JPS61167643A - 甲状腺ホルモンと類似した作用をする新規化合物 - Google Patents

甲状腺ホルモンと類似した作用をする新規化合物

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JPS61167643A
JPS61167643A JP61008800A JP880086A JPS61167643A JP S61167643 A JPS61167643 A JP S61167643A JP 61008800 A JP61008800 A JP 61008800A JP 880086 A JP880086 A JP 880086A JP S61167643 A JPS61167643 A JP S61167643A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、甲状腺ホルモン作用を有する新規化合物、そ
の製造方法、その製造ｆこ有用な中間体、該化合物を含
有する医薬組成物およびその治療、こおける便用１こ関
する。
発明の背景 天然の甲状腺ホルモン、３．５．３’−トリヨード−Ｌ
−チロニン（Ｔ３）および３．５．３’　、　５’−テ
トラヨード−Ｌ−チロニン（丁、）は、ヒトにおいて甲
状腺が欠失しでいる場合の置換療法１こ用いられる。
さら１こ、甲状腺ホルモンおよびその甲状腺様類似体か
他の症状の治療Ｊこ関して示されている〔ブロク、シー
・エヌ、「サイロイド・ホルモン・セラピー・イン・ノ
ン・サイロイド・デイスオーダーズ」ザ・サイロイド、
ベルナー、ニス・シーおよびイングバー、ニス・エイチ
編（Ｂｕｒｒｏｗ、　Ｇ。
Ｎ、、　”　ｒｈｙｒｏｉｄ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｔｈｅ
ｒａｐｙ　　ｉｎ　ｎｏｎ−Ｔｈｙｒｏｉｄ　Ｄｉｓｏ
ｒｄｅｒｓ、”　Ｔｈｅ　　Ｔｈｙｒｏｉｄ、　Ｅｄｓ
Ｗｅｒｎｅｒ、　Ｓ　、　Ｃ，ａｎｄ　■ｎｇｂａｒ、
　Ｓ、Ｈ，）　、第４版、バー　バー　、　７　ンド−
ロー　（Ｈａｒｐｅｒ　ａｎｄ　Ｒａｗ　）　。
９７４　（１９７８）参照〕。例えば、Ｔ３およびＴ４
は、肥満の治療１こ用いられ（グイナツプ、ジーおよび
ボーチャー、アール、アメリカン・ジャーナル・オブ・
メディカル・サイエンシズ（Ｇｗｉｎｕｐ。
Ｇ、　ａｎｄ　Ｐｏｕｃｈｅｒ、Ｒ，、Ａｍ、　Ｊ２Ｍ
ｅｄ、Ｓｃｉ、　）。
２５４．４１６、（１９７６）　、アッシャ−、ダブリ
ュー・エル、カレント・セラビューティック・リサーチ
（Ａｓｈｅｒ、　Ｗ、Ｌ　、　、　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＲｅｓ、）、１４．５２５　（１
９７２）参照）、Ｔ４およびある種の甲状腺様ｇＪ質は
、アテローム性動脈硬化症の患者１こおいて、低い血清
コレステロール濃度を示す（ザ・コロナシー・ドラッグ
・プロジェクト・リサーチ・グループ、ジャーナル・オ
ブアメリカン・メディカル・アソシエインヨ／（Ｔｈｅ
　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｄｒｕｇ　Ｐｒｏｊｅｃｔ　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈＧｒｏｕｐ、　Ｊ　ＡＭＡ　）、２２０．
９９６　（１９７２）　膠原）。しかし、置換療法Ｊこ
おいて用いられる以上の投与ｌで起こる直接的な心臓へ
の影響のため１こ、治療薬としで用いられる甲状腺ホル
モンおよびその甲状腺様類似体の広範囲ｉこ及ふ便用か
制限される。
本発明の化合は、Ｔ３およびＴ４と構造的ｌこ類似し、
選択的甲状腺様活性を示すことか判明した。
被験動物；こ投与した場合、該化合物は特定の組織Ｉこ
おいで、心臓（こ直接的甲状腺様作用を殆んど、または
全く示さない投与量で、甲状腺ホルモンの作用を模倣す
る。
本発明は、第１１乙構造式（Ｉ） Ａｒ 〔式中。
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＲ２Ｒ３ＮＲ’Ｒ５またはＹＣＯＲ
６：に２は水素または炭素数１〜４のアルキル：に３は
水素または−ＣＯＲ６： に４は水素または炭素数１〜４のアルキル：Ｒ５は水素
、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルカ
ノイル； Ｒ６はヒドロキノ、炭素数１〜４のアルコキンまたは−
ＮＲＲ。
Ｙは単結合または炭素数１〜４のアルキレン：に７およ
びＲ８は、同一または異ｒ；って、各々水素、ハロゲン
、炭素数１〜４のアルキル、ニトロまたはアミノ； Ｘは酸素、硫黄またはＣＨ２： Ｒ９はヒドロキンまたはその生物学的前駆体：ＲＩＯは
水素または炭素数１〜４のアルキル：およびＡｒは４−
ヒドロキンフェニル、５−ヒドロキン−２−ピリジル、
６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジルまたは６−オキソ−
３（ＩＨ）−ピリダジニル基を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩ｆ−提
供する。
適当１こは、λ　は水素であり、好ましくは、Ｒ３はＣ
ＯＲである。適当には、Ｋ　は炭素数１〜４のアルキル
、ｋ　は水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１
〜４のアルカノイルであり、好ましくは、Ｒ４およびＲ
５は両方とも水素である。
適当には、Ｒ６は炭素数１〜４のアルコキシまたはＮＲ
’Ｒ５であり、好ましくは　Ｒ６はヒドロキノである。
適当１こは、Ｙは単結合である。好ましくは、Ｙは炭素
数１〜４のアルキレンであり、最も好ましくは、Ｙはメ
チレン、プロピレンまたはブチレンである。
適当１こは、ＲおよびＲは同一または異なって、各々水
素、ニトロまたはアミンである。好ましくは、Ｒ７およ
びＲ８は両方とも炭素数１〜４のアルキルであり、最も
好ましくは、ｋ　およびＲ８は同一て、各々ハロゲンで
ある。
適当１こは、ＸはＣＨう　である。好ましくは、Ｘは硫
黄であり、最も好ましくは、Ｘは酸素である。
９゜ 適当１こは、Ｒ，，４、例えば、炭素数１〜４のアルコ
キン、アリールアルコキ／（アルフキンノ炭素数１〜４
）（例え；ｆＯｃＨ２Ｐｈ　）、炭素数１〜４のアルカ
ノイ・レオキノ（ｆｌｌえ＋１０ｃＯｃＨ３）、マリー
ルアルカノイルオキシ（アルカノイルオキノの炭素数１
〜４）（例えば、０ＣＯＣＨ２Ｐｈ　）、アリールスル
ホニルオキン（例えば、トルエンスルホニルオキシ）、
アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニル
オキシ）、またはＯ−グルクロニド等のヒドロキシ基の
生物学的前駆体であり、好ましくは、Ｒ９はヒドロキシ
である。
適当番こは、ＲＩＯは炭素数１〜４のアルキルであり、
好ましくは、ｋ　は水素である。
適当；こは、Ａｒは４−ヒドロキンフェニル基または、
５−ヒドロキシ−２−ピリジル基である。
好ましくはＡｒは６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジル基
であり、最も好ましくは、八ｒは６−オキソ−３（ＩＨ
）−ピリダジニル基である。
単独または他の基、例えば炭素数１〜４のアルコキノま
たは炭素数１〜４のアルカノイルの一部としての炭素数
１〜４のアルキル基は、メチル、エチル、プロピルまた
ｉｔブチルてあり、好ましくは、メチルまたはエチルで
ある。
ハロゲン原子は、臭素、塩素またはヨウ素てあリ、好ま
しくは、臭素またはヨウ素である。
構造式（Ｉ）で示される化合物は、ラセミまたはジアス
テレオマー混合物、または個々の異性体またはその混合
物として得られる。例えば、艮　が水素、Ｒ３が−Ｃ０
Ｒ６、Ｒ１基が購造式：構造式（Ｉ）で示される化合物
（こおいて、かかるに１基を有する構造式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、Ｄ一体、Ｌ一体またはＤＬ−混合物の形
態で存在する。
適当１こは、かかる構造式（Ｉ）で示される化合物はＤ
Ｌ−混合物であり、好ましくは、実質的に他の異性体を
含まないＤ一体またはＬ一体である。
本発明は、構造式（Ｉ）で示される化合剛の分割および
未分割の全ての異性体を包含する。
構造式（Ｉ）で示される化合物としては、式中、方とも
ハロゲン、艮　がヒドロキシ、ｋ　が水素、およびＡｒ
が６−オキソ−３−（ＩＨ）−ピリジルまたは６〜オキ
ノー３　（Ｉ　Ｉ＋　）−ピリダジニルである化合物、
例えば、 ３．５−ショート−３’−［６’−オキソ−３（ＩＨ）
−ピリジルメチル〕チロニン、 ３．５−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（ＩＨ）−
ピリジルメチル〕チロニン、 ３．５−ジクロロ−３’−［６−オキソ−３（ＩＨ）−
ピリジルメチル〕チロニン、 ３．５−ショート−３’−（６−オキソ−３（ＩＨ）−
ビリグジニルメチル」チロニン、 ３．５−ジブａモー３’−［６−オキンー３（ＩＨ）−
ピリダジニルメチル〕チロニン、 ３．５−ジクロロ−３’−（６−オキソ−３（ＩＨ）−
ピリダジニルメチル〕チロニン、 ４−　（４’−ヒドロキノ−３’−（６−オキソ−３（
ＩＨ）−ピリジルメチル）フェニルチオ）−３，５−ジ
ヨードフエニルアラニン、 ４−　（４’−ヒトａキ７−３’−（６−オキンー３（
ＩＨ）−ピリジルメチル）フェニルチオ）−３，５−ジ
ブロモフェニルアラニン およびＲ１基がＬ一体である前記化合物、例えば。
Ｌ−３，５−ショート−３’−［６−オキンー３（ＩＨ
）−ピリジルメチル」チロニン、 Ｌ−３，５−ジブロモ−３’−（６−オキンー３（ＩＨ
）−ピリジルメチル〕チロニン、 Ｌ−３，５−ジクロロ−３’−［６−オキソ−３（ＩＨ
）−ピリジルメチル〕チロニン、 Ｌ−３，５−ショート−３’−［６−オキンー３（ＩＨ
＞−ピリダ、；ニルメチル〕チロニン、Ｌ−３，５−ジ
ブロモ−３’−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリダジニ
ルメチル〕チロニン、Ｌ−３，５−ジクロロ−３’−［
６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリダジニルメチル］チロニ
ンが含まれる。
さら１こ、本発明の化合物の例としては、３．５−ショ
ート−３’−［４−ヒドロキシベンジル］チロニン、 ３．５−ショート−３’−［５−ヒドロキシ−２−ピリ
ジルメチル〕チロニン、 ４−　（４’−ヒドロキン−３’−（４−ヒドロキシベ
ンジル）−フェニルチオ）−３，５−”ヨードフェニル
アラニン、 ３．５−ジブロモ−３’　−［６−オキソ−３（ＩＨ）
−ピリジルメチル〕チロニンエチルエステノペ３．５−
ジブロモ−３’−（６−オキンー３　（Ｌ　Ｈ）−ピリ
ジルメチル〕チロニンアミド、 ３．５−ショート−３’−（６−オキンー３（ＩＨ）−
ピリジルメチル）チロペンタン酸、 ３．５−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（ＬＨ）−
ピルジルメチル）チロエタン酸、 ３．５−ショート−３’−（６−オキソ−３（ＬＨ）−
ピリジルメチル）チロブタン酸、 ３．５−ツメチル−３’−［６−オキソ−３（ＩＨ）−
ピリジルメチル〕チロニン、 Ｎ−アセチル−３，５−ショート−３’−（６−オキソ
−３（ＩＨ）〜ピリジルメチル）チロニン、３．５−ジ
ブロモ−３’−（６−オキソ−３（ＬＨ）−ピリジルメ
チル）チロプロパン酸が挙けられる。
Ｒ４およびＲ５か同一または異なっで、各々水素または
炭素数１〜４のアルキルである構造式ｆＩ＋で示される
化合物は、例えば、塩酸、臭化水素酸、臭化ヨウ素酸、
メタンスルホン酸またはスルホ７酸と酸付加塩を形成す
ることができる。酸付加塩は、Ａｒが窒素を含有する複
素環である場合、新星とでも形成され得る。Ｒ６および
／またはＲ９がＯＨである構造式（Ｉ）で示される化合
物は、例えば、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ
金属、またはカルシウムまたはマグネシウム等のアルカ
リ土類金属等の金属イオンと塩を形成することができる
。さら１こ、存在するいかなるカルボキン基も所望ｒこ
より塩化され得る。酸付加塩および／または金属塩を形
成する能力は、当業者１こｇ易１こ理解できる様に、関
連化合物の性質１こよる。
である構造式（Ｉ）で示される化合物は、双性イオンと
して存在し得る。本発明は、構造式（Ｉ）で示される化
合物の全てのかかる双性イオンの形態を包含する。同様
Ｉこ、本発明は、Ａ「基か双性イオンの形態である構造
式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
本発明は、また、Ａｒ基が、互変異性体の形態）基であ
るその互変異性体を含み、同様ｆこ、Ａｒか６−オキソ
−３（ＩＨ）−ピリダジニルである場合、本発明は、Ａ
ｒが６−ヒドロキラー３−ピリグジニル基であるその互
変異性体を含む。
さら１こ、本発明は、構造式（■）： Ａｒ’ 〔式中、 Ｇ′は保護されたｋ　基； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＸは、構造式（Ｉ）で定義し
たとおり： Ｇ２は、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基：お
よび Ａｒ’は、６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジル、６−オ
キンー３（ＩＨ）−ピリダジニルまたは保護されたＡｒ
基を意味する〕 て示される化合物を脱保護し、次いで要すれば、医薬上
許容される塩を形成することからなる、構造式（Ｉ）で
示される化合物またはその医薬上許容される塩の調製方
法を提供する。
「保護されたＲ１基」なる語は、いかなる第１級または
第２級アミンも保護された形態であり、いかなるヒドロ
キシ基も、適当ならば、保護された形態である構造式（
Ｉ）で示される化合物１こ関しで定義したに１基を意味
する。例えば、適当な保護Ｋ基としでは、構造式： 〔式中、Ｒ６はヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ
またはＮＲＲ，Ｒは水素または大素数１〜４のアルキル
、およびｋ　は炭素数１〜４のアルカノイル、トリフル
オロアセチル、アリールアルカノイル（アルカノイルの
炭素数１〜４λ次素数１〜４のアルコキシカルボニル、
アリールアルコキシカルボニル（アルコキンカルボニル
の大素数１〜４）またはフタルイミドである〕で示され
る基が挙げられる。好ましくは、Ｒ４は水素、Ｒ１１は
トリフルオロアセチル、およヒＲ６はメトキシである。
他の適当な保護Ｒ１基としでは、構造式： 〔式中、Ｒ４およびＲ１＋は前記定義のとおりてあり、
艮　は炭素数１〜４のアルコキノである」で示される基
か挙げられる。構造式：　ＹＣＯＲ６で示される適当な
保ｎｆＲ１基１こは、Ｒ６が炭素数１〜４のアルコキシ
であるものが含まれる。他の適当な保護基は、［アミノ
酸、ペグチドおよびタン”）’ＪＫＪスペンヤリスト・
ペリオディヵル・レボーツ、ロイヤルソサイエティ・オ
ブ・ケミストリー　（’　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ、　
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　　ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　”５
ｐｅｃｉａｌｉｓｔ　　Ｐｒ１ｏｄｉｃａｌ　　Ｒｅｐ
ｏｒｔｓ、　ＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙ　　ｏｆ　　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　　）　　（１９６９〜）Ｉこ記載の
とおりである。
適当な保護ヒドロキシ基し　としては、例えば炭素数１
〜４のアルコキノ、アリールアルコキ／（アルコキシの
炭素数１〜４）（例えば、０Ｏ−１２Ｐｈ）、０−アル
カノイル（アルカノイルの炭素数１〜４）（例えば、０
ＣＯＣＨ３）、０−アルカノイルアリール（アルカノイ
ルの炭素数１〜４）（例えば、ＣＯ□ＣＨ２Ｐｈ）、ア
リールスルホニルオキン（例エバ、トルエンスルホニル
オキソ）、マタハアルキルスルホニルオキソ（例えば、
メタンスルホニルオキソ）が挙げられ、好ましくは、炭
素数１〜４のアルコキシ、例えばメトキシである。他の
適当な保護基は、「有機合成１こおける保護基」、グリ
ーン、ティー・ダブりニー、ジョン・ウィリー・アンド
・サンズ（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　”、　Ｇｒｅ
ｅｎｅ、　　Ｔ、Ｗ、。
Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ｋ　　５ｏｎｓ　）、８７　（
１９８１）に記載されている。
保護されたＡｒ基なる語は、酸素が保護された形態であ
るＡｒ基を意味し、例えば、構造式：〔式中、Ｇ　は炭
素数１〜４のアルコキン、アリールオキシ、アリールア
ルコキシ（アルコキンの炭素数１〜４）、塩素または臭
素であるＪで示される基、または、構造式： 〔式中、Ｇ　は炭素数１〜４のアルコキシ、アリールオ
キシまたはアリールアルコキン（アルコキノの大素数１
〜４）である〕 で示される基である。
適当なＧ３は、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）
またはアリールアルコキシ（アルコキンの炭素数１〜４
）（例えば、ベンジルオキシ）である。好ましくは、Ｇ
　は、炭素数１〜４のアルコキシ（例えば、メトキシ）
またはハロゲン（例えば、塩素または臭素）である。
適当には、Ｇ４はアリールアルコキシ（アルコキシの炭
素数１〜４）（例えば、ベンジルオキシ）またはアリー
ルオキシ（例えば、フェノキシ）である。好ましくは、
Ｇ　は炭素数１〜４のアルコキシ（例えば、メトキシ）
である。
構造式（ＩＩ）のに１．（，２およびＡｒ’　　におけ
る保護基の除去は、除去されるべき保護基の性質；こ応
じた標準的方法Ｊこより達成されｂＪ 一般的Ｉこ、保護されたヒドロキシ基Ｇ　は、好ましく
は、ジクロロメタン中三臭化ホウ素または酢酸中具化水
素で処理することｌこより除去することかできるメトキ
ン基である。
る保護されたＲ′基は、好ましくは、Ｒ４が水素、Ｒ１
１がトリフルオロアセチル、およびＲ６がメトキシであ
る基である。かかるＲ１１基およびλ６基は、酢酸中具
化水素または塩化水素、またはエタノール中水性水酸化
ナトリウムで処理すること１こより脱保護することがで
きる、 一般１こ、保護されたＡｒ基は、好ましくは、Ｇ３がメ
トキシまたは塩素等の）１０ゲンであり、Ｇ４がメトキ
シである基である。Ｇ　またはＧ　かメトキシである保
護されたＡｒ基を脱保護しで対応するＡｒ基にすること
は、ジクロロメタン中三臭化ホウ素で処理すること（こ
より達成される。Ｇ３が塩素である保護されたＡｒ基の
脱保護は、酢酸中酢酸ナトリウムで処理することｌこよ
り達成される。
一連の脱保護工程は、保護基の選択（こよって異なる。
例えば、以下のとおりである： ｉ１）　（Ｊ　　かｋ　か水素、Ｒかトリフルオロアセ
チルおよびλ　かメトキンである保護されたｋ　基でア
Ｉ、）、Ｇ　かメトキシであり、Ａｒ　　かＧ　または
Ｇ４かメトキノである保護されたＡｒ基である構造式（
ＩＩ）で示される化合物を、まずジクロロメタン中三臭
化ホウ素で処理すること１こより保護されたＡｒ基を脱
保護し、Ｇ２をヒドロキシ基Ｉこ変え、次いで、酢酸生
塩酸で処理しで保護されたＲ１基を脱保護することＩこ
より、脱保護することができる。
（２１Ｇ’およびＧ２が前記（１）（こ記載したとおり
てあり、Ａｒ’が、６−クロローピリグジン等のＧ　が
塩素である保護されたＡｒ基である構造式（Ｉりで示さ
れる化合物を、まず酢酸中酢酸ナトＩＪウムて処理して
Ａｒ基を脱保護して、対応する６−オキソ−３（ＩＨ）
−ピリダジンを形成し、次いて、ジクロロメタン甲三臭
化ホウ素で処理して、Ｇ２をヒドロキシ基に変え、最後
基こ、水酸化ナトリウムで処理しで、保護されたＲ１　
基を脱保護する。
別の試薬、保護基の組合せおよび順序または反応は公知
である。
さら１こ別の態様（こおいで、本発明は、（ａ）　　構
造式（■）： Ａｒ’ 〔式中、艮１°およびＡｒ’は構造式（ＩＩ）で定義し
たとおりであり、Ｘは酸素または硫黄、Ｇ　は保護され
たフェノール性ヒドロキシ基である」て示される化合物
と、構造式（ｒＶ）　二〔式中、Ｇ′はＣＨＯ，ＣＮ、
　ＣＨ−Ｈａｌ　、Ｒ’基または保護されたＲ　基であ
り、ＲＩ２はハロゲンまたはヒドロキシであり、λ　お
よびＲ８のうちの一方がニトロであり、他方がブロモま
たはニトロであり、Ｈａｌ　　はハロゲンである〕で示
される化合物の反応： （ｂ）　　構造式（■）： 〔式中、Ｇ２およびＲＩＯは、構造式（ＩＩ［）で定義
したとおりであり、Ａｒ’は保護されたＡｒ基であり、
Ａ−は強酸のアニオンである〕 で示される化合物と、構造式（ＩＶＡ）ニア 〔式中、Ｇ１は、構造式（■）１こ関して記載したとお
りてあり、Ｒ７およびに８は、同一または異ｒｊって、
各々、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキルまたは
ニトロである〕 で示される化合物との反応： ＨＣＲＩＯ（Ｖ　Ａ） Ａｒ’ 〔式中、艮　およびＧ２は、構造式（■）１こ関して定
義したとおりであり、Ａｒ’は保護されたＡｒ基であり
、Ｈａｌ　はハロゲンである〕 で示される化合物と、構造式（■Ｃ）：ｌｋ ｌｋ 〔式中、ｋｌｋ　　は炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｇ１は構造式（■）１こ関して定義したとおりである〕
て示される化合物との反応； （ｄ）構造式（［）で示される化合物と、構造式（ｒＶ
Ｄ） Ｒ８ 〔式中、Ｈａ　／１２ハロゲン、Ｇ１はＮＯ２またはＣ
Ｎ、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、各々、水素
、ハロゲンまたは炭素数１〜４のアルキルである〕 で示される化合物との反応： （ｅ）構造式（■）： 〔式中、Ａｒ’は保護されたＡｒ基、ｋ　は構造式（Ｉ
ＩＩ）に関して定義したとおりてあり、Ｈａｌ　　はハ
ロゲンである〕 で示される化合吻と、構造式（ＩＶＥ　）　：〔式中、
Ｇ１は構造式（ＩＶ）に関して記載したとおりであり、
Ｋ　およびＫ　は同一または異なって、各々、水素、ハ
ロゲンまたは炭素数１〜４のアルキルである〕 で示される化合物との反応： （ｆ）構造式（ＶＩ）で示される化合物と、構造式（ｒ
ＶＦ）　： に７ 〔式中、ＲおよびＲは同一または異なって、各々、水素
または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｇ１は構造式（
■）１こ関して定義したとおりである〕で示される化合
物との反応： （ｇ）構造式（■）： 〔式中、（、ｌはＮＯ２、Ｃ８０％ＣＮ　、　ＣＨ２Ｈ
ａ　ｌ　。
Ｒ１基または保護されたＲ１基、Ｈａｌ　　はハロゲン
；Ｇ２はヒドロキ７または保護されたヒドロキシ基；Ｒ
１ｃ′ハＣＮ、ＣＨＯマタハＣＯ２アルキル（アルキル
の炭素数１〜４）；Ｘ、ＲおよびＫ　は構造式（■）１
こ関して定義したとおりである〕で示される化合物と、
構造式（■）で示される化合吻または構造式（ＩＸ）で
示される化合吻との反応・〔式中、Ｇ３およびＧ４は前
記定義のとおりてあり、Ｇ５は塩素または臭素である〕
； （ｈ）構造式（Ｘ）： ＨＣＲ”　　　　　Ｒ７ Ａｒ’ 〔式中、Ｇ１は保護されたＲ１基；Ｒ７およびＲ８は同
一または異なって、各々、水素または／Ｘロゲン；Ｘは
酸素または硫黄、ＲＩＯは水素または炭素数１〜４のア
ルキル、Ａｒ’は６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジル、
６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリダジニルまたは保護され
たＡ「基であるＪて示される化合物を酸と反応させ、 その後、所望ｌこより、 （ｉ）　Ｇ’基をＲ１基または保護されたＲ１基１こ変
える； （Ｉｔ）　Ｇ　　基を、ヒドロキシ基または保護された
ヒドロキン基ｊこ変える： （ｉｌｌ）　ＲＩＯ’基をＲ基１こ変える：（ｌｖ）　
Ｒ７またはに８基を、別のに７　またはに８基１こ変え
る： （Ｖ）いかｆｌる保護基も除去する； （ｖｌ）医薬上許容される塩を形成することからなる、
構造式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容さ
れる塩の製造方法を提供する。
構造式（Ｉ［Ｉ）で示される化合物と、ｋ　およびＲ８
か両方ともＮ０２でありＫ　がヒドロキシである構造式
（ＴＶ）で示される化合物との反応は、有機溶媒中、ア
ルキルまたは塩化メタンスルホニルまたハ塩化トルエン
スルホニル等の塩化アラルキルスルホニルの存在下で行
なうことができる。好ましくは、反応は塩化メタンスル
ホニルの存在下で、溶媒としでピリジン中、還流下で行
なう。構造式（ＩＩＩ）で示される化合物と、Ｒ１２が
ハロゲンである構造式（ｒＶ）で示される化合物との反
応は、ジクロロメタンまたはメチルエチルケトン等の適
当な有機溶媒中で好ましくは、例えば炭酸カリウム等の
塩基の存在下で加熱すること１こより行なうことができ
る。
Ａｒ’が保護されたＡｒ基である構造式（ＩＩＩ）で示
される化合物は、構造式（ＩＩＩＡ）　：ＨＯＣＲ’Ｏ
（［ＩＩＡ） Ａｒ１ 〔式中、ｋは水素または、例えば０ＣＨ２Ｐｈ等の保護
された０２基の存在下で選択的除去１こ対して感受性の
保護されたヒドロキシ基、Ａｒ’は保護されたＡｔ基、
Ｇ２およびＲＩＧは構造式（ＩＩＩ）で定義したとおり
である〕 で示される化合物から製造することかできる。、３Ｊ４
当な反応工程としては、例えば、Ｘか酸素であり、Ａｒ
１が保護されたＡｒ基である構造式（［１）　ｌこおい
ては、ｋが０ＣＨ２Ｐｈ　である構造式（ｌ［ｒＡ）で
示される化合物をアシル化し１次いで水素化分解する。
構造式（ＩＩＩＡ）で示される化合物は、構造式（■Ｂ
）： ＣＯＲ” 〔式中、ｋはヒドロキシまたは保護されたＧ　基の存在
下で選択的除去Ｉこ関して感受性の保護されたヒドロキ
シ基であり、Ｇ２およびＲ１０は、構造式（ＩＩ［Ａ）
に関しで定義したとおりである〕で示される化合物から
、例えば、ｋがＨまたは保護されたヒドロキシ基である
構造式（ＩＩＩＢ）で示される化合物を、 （１）ｎ−ブチルリチウムの存在下で２−アルコキン−
５−ハローピリジンと反応させて、Ａｒ’か６−アルコ
キン−３−ピリジンである構造式（ＩＩ［Ａ）で示され
る化合物を得る： １ｔ）ｎ−ブチルリチウムの存在下で５−アルコキン−
２−ハロピリジンと反応させで、Ａｒ１が５−アルコキ
シ−２−ピリジンである構造式（ＩＩＩＡ）で示される
化合物を得る： （１）　４−アルコキシフェニルマグネシウム臭化物と
反応させて、Ａｒ’が４−アルコキシフェニルである構
造式（ＩＩ［Ａ）で示される化合物を得ることにより製
造することができる。
Ｘが酸素であり、Ａｒ’が６−オキンー３（ＩＨ）−ピ
リダジニル基である構造式（ｎｒ）で示される化合物は
、ｋが保護されたヒドロキシ基である構造式（ＩＩｒＢ
）で示される化合物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウ
ム等で還元し、次いで、三臭化リン、シアン化ナトリウ
ム、および３．６−ジクロロ−ピリダジン等の構造式（
Ｖａｔ）で示される化合物と反応させること１こより、
構造式（ＩＩＩＣ）：ＮＣＣＲＩ　Ｏ Ａｒ’ 〔式中、ｋは保護されたヒドロキシ基であり、Ｋ１０お
よびＧ　は構造式（ＩＩｒＡ）ｉこ関して定義したとお
りてあり、Ａ　、　／は６−クロロ−３−ピリダジンで
ある〕 で示される化合物を得ることにより製造することができ
る。この様にしで形成された構造式（ｍｃ）で示される
化合物を、例えば、酢酸中塩酸、あるいは、酢酸中酢酸
ナトリウム、次いて酢酸中塩酸等で酸性または塩基性加
水分解し、ｋ基を脱保護すること（こより、Ｘが酸素で
あり、Ａｒが６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリダジニル基
である構造式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る。
Ａｒが６−オキソ−３（ＬＨ）−ピリジルである構造式
（Ｉ）で示される化合物は、Ａｒが６−アルコキシ−３
−ピリジル基である構造式（Ｉ）で示される化合物の変
換により製造することができる。
Ｋが、例えば０ＣＨ２Ｐｈである構造式（ＩＩＩＢ）で
示される化合物は、Ｒがヒドロキシである構造式（ＩＩ
ＩＢ）で示される化合物のベンジル化１こより製造する
ことかできる。
Ｒかヒドロキシである構造式（ＮＢ）で示される化合物
は、標準的方法、例えば、エイチ・ウルリンチら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミス　ト　リ　−　（
ＩＩ、　　Ｕｌｒｉｃｈ　　　ｅＬ　　　ａｌ　　、　
　Ｊ、　　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、）、３９，２４３
７、（１９７４）＋こより記載されでいる様１こして、
製造することができる。
Ｘが硫黄である構造式（［）で示される化合物は、ｋが
水素である構造式（ＨＡ）で示される化合物を、例えば
、塩素およびメタノール中チオソアン酸鉛またはチオノ
アン酸カリウムと反応させ、次いで、トリフェニルホス
フィンおよび水性酸と反応させることにより調製するこ
とができる。
構造式（ＩＶ）で示される化合物は、例えば、「甲状腺
ホルモンおよび類似体Ｉ、合成、物性および理論的計算
値」、イー・シー・ジョーゲンセン、ホルモンのタンパ
ク質およびペプチド（”ＴｈｙｒｏｉｄＨｏｒｍｏｎｅ
ｓ　　ａｎｄ　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ、ＩＩ５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ。
Ｐｈｙｓｉｃａｌ　　ＰｒｏｐｅｒＬｉｅｓ　　ａｎｄ
　ＴｈｅｏｒｅｔｉｃａｌＣａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ＝
Ｅ、Ｃ，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ、　ＨｏｒｍｏｎａｌＰｒ
ｏｔｅｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　）、第■巻
、１９７８、アカデミツク・プレスにューヨーク）（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、Ｙ、）に記載され
ている様な公知の方法Ｉこより製造することができる。
構造式（ｒＶＡ）で示される化合物の構造式（Ｖ）で示
される化合物との反応は、有機溶媒中、塩基および銅触
媒の存在下、および所望ｌこよりクラウンエーテルの存
在下で行なうことができる。適当な有限溶媒としては、
メタノールまたはエタノール等ノアルコール、ジクロロ
メタンまたはクロｏホルム等のハロゲン化溶媒、ジメチ
ルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが挙げられ
る。好ましくは、反応は溶媒としてジクロロメタン中で
行なう。適当な塩基としては、トリエチルアミン等の第
三級アミン、および水素化ナトリウムまたはカリウム−
【−ブトキシド等のアルカリ金属水素化物またはアルコ
キシドが挙げられる。好ましくは、トリエチルアミンま
たはカリウム−ｔ−プトキ７ドを１基として用いる。適
当な銅触媒としては、銅、／青銅または銅（Ｉ）塩、例
えば、安息香酸銅（Ｉ）またはハロゲン化銅（Ｉ）が挙
げられる。好ましくは、反応は銅／青銅の存在下て行な
う。塩基がアルカリ金属水素化物またはアルコキシドの
場合、反応はクラウンエーテルの存在下で行なう。
好ましくは、反応は１８−クラウン−６の存在下で行な
う。反応は好ましくは室温（こて行なう。従って、反応
は、好ましくは、トリエチルアミンまたはカリウム−１
−ブトキシドおよび銅／青銅の存在下、溶媒としてジク
ロロメタン中、室温１こて行ない、塩基がカリウム−【
−ブトキシドの場合、所望ｆこより、１８−クラウン−
６の存在下で行なう。
適当１こは、構造式（Ｖ）におけるＡ−″は、例えば過
塩素酸、トリフルオロ酢酸、ハロゲンまたは硫酸イオン
である。好ましくは、八−はトリフルオロ酢酸または過
塩素酸イオンである、Ａ−がトリフルオロ酢酸である構
造式（Ｖ）の化合物は、ｋか水素である構造式（！１１
Ａ）で示される化合物を、無水トリフルオロ酢酸および
トリフルオロ酢酸中ヨウ素トリスートリフルオロアセテ
ートと反応させること；こより調製することができる、
八−がトリフルオロ酢酸である構造式（〜りで示される
化合物を水性過塩素酸ナトリウムで処理することメこよ
り、八−が過塩素酸である構造式（Ｖ）で示される化合
物が得られる。
構造式（Ｖ）で示される化合物は、ｋが水素である構造
式（ＩＩＩＡ）で示される化合物から、例えば、ジー・
エフ・コーサー、「官能基の化学」補遺Ｄ（Ｇ、Ｆ、Ｋ
ｏｓｅｒ　　ｉｎ　’Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏ
ｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ　　Ｇｒｏｕｐｓ″、　Ｓｕｐ
ｐｌｅｍｅｎｔ　Ｄ、　）、Ｐ　１２６５（１９８３）
、ニス・パタイおよびゼット・ラバボート編、ジョン・
ウィリー・アンド・サンズ社（Ｓ、Ｐａｔａｉ　ａｎｄ
　Ｚ、Ｒａｐｐａｐｏｒｔ。
Ｅｄｓ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　Ｌｔ
ｄ、）＋Ｃより記載されでいる様な、ヨードニウム塩の
標準的ｍ製法１こより調製することができる。
構造式（ＶＡ）の化合物と（ＩＶＣ）の化合物との反応
は、銅触媒の存在下、有機溶媒中、昇温下１こで、所望
１こより、塩基の存在下で行なう。好ましくは、反応は
、還流下、ピリジン中、炭酸カリウムおよび銅の存在下
で行なう。
構造式（Ｉｌｒ）および（■Ｄ）の化合物の反応ｌこ関
しでは１式（ｒＶＤ）中、Ｇ　がニトロである場合１反
応は昇温下、有機溶媒中、塩基の存在下で行なうことが
できる。好ましくは、反応は、還流下、メチルエチルケ
トン中、炭酸カリウムの存在下で行なう。式ＤＶＤ）に
おいて０１がンアノである場合、反応は有機溶媒中、昇
温下、塩基の存在下で、所望番こより銅触媒の存在下で
行なうことかできる。
好ましくは、反応は４０〜５０’Ｃの温度１こて、溶媒
としてジメチルホルムアミド中、塩基として水素化ナト
リウムの存在下で行なうことができる。
構造式（Ｖｌ）および（ＩＶＥ）の化合物間の反応は、
昇温下、有機溶媒中、塩基の存在下で行なうことができ
る。
適当な有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシドが挙げられる。適当な塩
基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメ
トキシドまたは炭酸カリウムが挙げられる。適当１こは
、反応は１００〜１４０゜の温度にて、ジメチルホルム
アミド中、水素化ナトリウムの存在下で行なう。あるい
は、反応は、９０°〜１４００　の温度にて、ジメチル
スルホキシド中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムの存在下で、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｍｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３３．１２４５　（１９６８
）に記載されているのと同様の方法を用いて行なうこと
ができる。
構造式（■）および（ＴＶＦ）の化合物間の反応は、塩
基の存在下、有機溶媒中で行なうことができる。
構造式（■）および（■）または（ＩＸ）の化合物間の
反応は、塩基性条件下、適当な反応溶媒中、室温〜溶媒
の還流温度の範囲内の温度にて行なうことができる。例
えば、適当な塩基および溶媒としでは、ジメチルホルム
アミド中水素化ナトリウム、またはジクロロメタン中カ
リウム−【−ブトキシド（所望１こより、クラウンエー
テルの存在下）が挙げられる。他の適当な塩基および溶
媒は公知である。
構造式（■）で示される化合物は、公知の方法と同様の
方法（こより、特１こ前記（す〜（りおよび（ｈ）ｉこ
記載した反応を用いて行なうことができる。
構造式（Ｘ）の化合物および酸量の反応は、通常溶媒中
、昇温下１こで行なわれる。酸は、例えば。
三塩化アルミニウム等のルイス酸、または臭化水素酸等
の【−ブチル基を除去することかできるものでなければ
ならない。適当には、反応は、例えハ、トルエン、アニ
ソールまたはＮ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機溶媒中
、所望１こより、ニトロメ浴 タン等の捕りｊの存在下で行なうことができる。
好ましくは、反応は、トルエンおよびニトロメタン中、
三塩化アルミニウムの存在下；または、酢酸中、臭化水
素酸の存在下で行なう。
構造式（Ｘ）の化合物は、構造式（ＸＡ）：ｔＢｕ　　
　　　　Ｒ７ Ａ　、　ｒ 〔式中、Ｇ１、Ｒ７，Ｒｓ、　ＲＩＯおよびＡ　ｒｔは
、構造式（ｘ）に関して記載したとおりである〕の化合
物から、ルイス酸で処理すること番こより。
エーテル結合に隣接するｔ−ブチル基を除去してＡＩＪ
することができる。適当なルイス酸は公知であり１例え
ば、トルエン等の適当な溶媒中、三塩化アルミニウムま
たは四塩化チタンが挙げられる。
構造式（ＸＡ　）の化合物は、例えば、構造式（ＸＩ）
の化合物を構造式（ＮＧ）の化合物と反応させること番
こより製造することができる： へｒ′ 〔式中、Ｇ１、ｋ７．Ｒ８、Ｒ１０およびＡｒ１は、構
造式（Ｘ）　　の化合物に関して記載したとおりてめる
〕。
反応は、ジフェニルエーテルの形成各こ関して公知の条
件下、例えば、有機溶媒中、適当な酸化剤の存在下で行
なう。適当には１反応は、エーテル中、酸化剤として二
酸化マンガンの存在下で行なう。
あるいは、構造式（ＸＡ）の化合物は、構造式（ＩＩＡ
）： Ａｒ１ 〔式中、λ１０およびＡ　ｒ　／は、構造式（ＸＩ）ｌ
こ関して記載したのと同様である〕 の化合物を、構造式（ＩＶＧ）の化合物と反応させるこ
とにより調製することができる。反応は、エーテル等の
有機溶媒中、銅、水銀またはメタ過ヨウ素酸ナトリウム
等の適当な触媒の存在下で行なうことができる。
構造式（ＸＩＡ）の化合物は、標準的方法による構造式
（ＸＩ）　　の化合物の臭素化により製造することがで
きる。
構造式（ｆＶ）、　（ＩＶＡ）、（ＩＹＣ）、（ＩＹＤ
）、（ｆｆＥ）および（■Ｆ）の化合物は公知であるか
、または公知の方法により製造することができる。
構造式（ＩＩＩ）、　（Ｖ）、　（ＶＡ）、（Ｖｌ）、
（■）、（１）。
（ＸＡ）、０］）および（ＸＩＡ）の化合物は、構造式
１）の化合物を調製するための新規かつ有用な中間体で
あり、本発明のさらに別の態様である。
構造式（ＩＩＩ）、（ＶＡ）、（■）および（ＸＩ）　
　の中間体は、ともに、構造式： 〔式中、Ｇ６はｔ−ブチル、ハロゲンまたは鉗；Ｘは酸
素または硫黄；Ｇ７は水素またはｔ−ブチル、Ｇ″はヒ
ドロキシ、保護ヒドロキシまたはニトロ；Ｒ１０は水素
または炭素数１〜４のアルキル、およびＡｒ１は６−オ
キ７−３（ＬＨ）−ピリジル。
６−オキンー３　（ＩＨ）−ピリダジニルまたは保護さ
れたＡｒ基である。但し、Ｇ６がｔ−ブチルの場合、Ｇ
７はｔ−ブチルである〕 で示される。
構造式（ＸＡ）および（Ｘ［Ａ）の中間体は、とも番こ
構造式： Ｇ１は保護されたＲ１基、Ｒ７およびＲ８は水素または
ハロゲン、Ｒ１０は水素または炭素数１〜４のアルキル
、およびＡ　ｒｒは保護されたＡｒ基、６−オキソ−３
（ＩＨ）−ピリジルまたは６−オキソ−３（ＩＨ）−ピ
リダジニルである〕 で示される。
ＸがＣＨ２である構造式（１）の化合物は、ジョーゲン
セン（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ）の研究論文総説およびその
引用文献に記載されている様な公知の方法と類似の方法
により製造され得る。
反応（ａｌ〜（ｈ）の生成物は、全て構造式（ＩＩＡ）
：λ８ 〔式中、Ｇ１はＮｏ　　ＣＨＯ，ＣＮ、ＣＨ２Ｈａｌ、
Ａｌ基２・ または保護されたＲ１基；Ｈａｌ！　はハロゲン、Ｒ７
、Ｒ８およびＸは構造式（１）ｌこ関して記載したとお
り；Ｒ１０は水素、炭素数１〜４のアルキル。
−ＣＩＩＯｌ−００２アルキル（アルキルの炭素数１〜
４）またはシアノ、Ｇ２はＮＯ２，ヒドロキシまたは保
護されたヒドロキシ基、Ａｒ１は保護されたＡｌ基、６
−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジル基または６−オキソ−
３（ＩＨ）−ピリダジニル基である。
ただし　ＧｌがＮ　Ｏ２の場合、Ｇ２はＯＨまたは保護
されたＯＨである〕 で示される化合物である。
構造式（口Ａ）の化合物は、新規かつ有用な中間体であ
り１本発明のざら番こ別の態様である。
構造式（ＨＡ）の化合物は、公知の標準的反応により、
構造式（Ｉ）の化合物憂こ変えることができる。
Ｇ１がＮｏ　２、ＣＮ、ＣＨ２Ｈａ　ｅまたはＣＨＯで
ある構造式（［ＩＡ）の化合物は、バリントン、シー・
アール、ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｈａ
ｒｉｎｇｔｏｎ、　Ｃ，Ｒ６，Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ　
、　）、４３，４３４（１９４８）；およびロシエ、ジ
エイ、ミシェル、アール、ヌネッッ、ジエイおよびジャ
ケミン、シー、シー・アール・エブドマダール・セアー
ンス・アカデミツク・サイｘ　ンｘ　（Ｒｏｃｈｅ、Ｊ
、、　Ｍｉｃｈｅｌ、Ｒ１゜Ｎｕｎｅｚ、Ｊ、ａｎｄ　
Ｇａｃｑｕｅｍｉｎ、Ｃ１Ｈｅｂｄ　　５ｅａｎｃｅｓ
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）、２４４．１５０７　（１９５
６）および同書２４５．７７〜８０（こ記載されている
様な標準的技術により、Ｇ・１が保護されたＲ１　　基
である構造式（［ｌＡ）の化合物に変えることができる
。例えば、Ｇ１がＮＯ２である構造式（ＩＩＡ）の化合
物をＨＣ１中５ｎＣ１２で還元し、次いで亜硝酸アンモ
ニウムおよびシアン化銅（Ｉ）　　と反応させることに
より、Ｇ１がＣＮである構造式（ｕＡ）の化合物れる。
この様番こして形成されたアルデヒド基の保護されたＲ
１基への変換は、例えば、 （ｉｌ　　Ｘが酸素の場合、Ｎ−アセチルグリシンで処
理して、アズラクトン中間体を得、これを加水分解およ
び還元に付し、Ｇ１が構造式：（式中、Ｒ６はヒドロキ
シ　Ｒ４は水素、Ｒ１１はアセチルである）で示される
保護されたＲ１基である構造式（［［Ａ）の化合物を得
るか、あるいは、中間体アズラクトンのアルコーリシス
および還元１コヨリ、Ｒ６が炭素数１〜４のアルコキン
である所望の構造式（ＩＩＡ）の化合物を得るか、また
は、（ｉｉ）水素化ホウ素ナトリウムで処理し、次いで
三臭化リンで処理して、Ｈｌｌが臭素であるＣ　Ｈ２１
（ａｉを形成し、これをエチルアセトアミドマロネート
等のアルキルアセトアミドマロネートと反応させて、Ｇ
１が構造式： Ｒ１基である構造式（［ＩＡ）の化合物を得るととＩこ
より達成される。標準的方法を用いた脱保護１こより、
Ｒ、よびＲ５が水素であり、Ｒ６がヒドロキシである所
望の構造式（１）の化合物が得られる。
保護されたＲ１基を調製するための池の化学的修飾は、
例えば、「アミノ酸、ペプチドおよびりンパク質」、ス
ペシャリスト・ペリオデイカル・レポーツ、ロイヤル・
ソサイエテイー・オブ・ケミストリー（“Ａｍｊｎｏ　
Ａｃ１ｄｓ、　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄＰｒｏｔｅｉ
ｎｓ＃、５ｐｅｃｉａｌｉｓｔ　ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌ
　Ｒｅｐｏｒｔｓ。
Ｒｏｙａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　）　（１９６９〜）；「フンプリヘンシブ・オーガ
ニック・ケミストリー」、イー・ハスラム編、パーガモ
ン・プレス（“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”　。
Ｅ、Ｈａｓｌａｍ、　Ｅｄ、　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒ
ｅｓｓ）、５．１８７（１９７９）；　ｒ　　ジェネラ
ル・アンド・シンセテイック・メソツズ・スペシャリス
ト・ペリオデイカル・レポーツ」、ロイヤル・ソサイエ
テイー・オブ・ケミストリー（“Ｇｅｎｅｒａｌ　ａｎ
ｄ　ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ　５ｐｅｃｉａ
ｌｉｓｔ　Ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ”。
Ｒｏｙａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｎ
ｙ　）（１９７８〜）（こ記載されている。
Ｇ１が構造式：　ＹＣＯＲ６または（ＣＨ）　　ＮＲ４
Ｒ１１で示される保護されたＲ１基である構造式（ＩＩ
Ａ）の化合物は、Ｇ１がＣＨＯである構造式（ＨＡ）の
化合物からｔｊＡ準的技術により調製することができる
。
Ｇ２がニトロである構造式（口Ａ）の化合物は２標準的
技術を用いて　Ｇ２がヒドロキシである構造式（口Ａ）
の化合物（こ変えることができる。例えば、ニトロ基を
還元してアミノ基警こし、次いてジアゾ化し、加水分解
すること番こより、ヒドロキシ基を形成する。
Ｒ７およびＲ８が両方ともニトロである構造式（口Ａ）
の化合物は、Ｒ７およびＲ８が両方ともニトロでない構
造式（口Ａ）の他の化合物１こ変えることができ、例え
ば、 （ｉ）　　λ７およびλ８　のうちの一方がニトロであ
り、他方がアミンである構造式（ＩＩＡ）の化合物は、
ＦＬ７およびＲ８が両方ともニトロである構造式（口Ａ
）の化合物を、例えば、酢酸中鉄および無水酢酸で選択
的に還元し、次いで、適当な時期に、この様苓こして形
成された中間体アシルアミノ基を脱保護するか、または
、好ましくは、シクロヘキサンおよびパラジウムを用い
た転移水素添加番こより、直接、Ｒ７およびＲ８の一方
がニトロであり、他方がアミノである構造式（口Ａ）の
化合物が得られる；（ｉｉ）　Ｒおよびλ８がともにア
ミノである構造式（口Ａ）の化合物は、適当番こは、λ
　およびに８がとも番こニトロである構造式（口Ａ）の
化合物を、例えば、酢酸中鉄または５ｎＣｌ！２　　で
化学的に還元するか、または好ましくは、かかる構造式
（口Ａ）の化合物を、例えば、白金またはパラジウム／
炭素等の適当な金属触媒の存在下で、例えば水素を用い
て接触還元すること番こより製造することかできる； （ｉｉｉ）　　Ｒ７およびＲ８が、ともに同一のハロゲ
ン原子である構造式（ＩＩＡ）の化合物は、Ｒ７および
Ｒ８がとも番こアミノである構造式（ＩＩＡ）の化合物
を、例えば、硫酸中皿硝酸す）　ＩＪウムおよび酢酸等
の適当なジアゾ化試薬でジアゾ化し、次いで。
この様にして形成された中間体ビス−ジアゾニウムイオ
ンを適当なハロゲン化試薬と反応させることｆこより調
製することができる。例えば、構造式（［１Ａ）Ｉこお
いてＲ７およびＲ８がとも↓こ臭素でるる場合、尿素の
存在下で臭化Ｅ（Ｉ）および臭化水素て処理する。構造
式（ＩＩＡ）のＲ７およびＲ８の性質シこ応じた池の適
当な試薬、例えば、ヨウ化カリウムおよびヨウ素で処理
することにより、Ｒ７およびＲ８がとも番こヨウ素であ
る式（ＩＩＡ）の化合物が得られる、； （ｉｖ）　Ｒ７およびに８　が異なるハロゲン原子であ
る構造式（ＨＡ）の化合物は、λ　およびに８　　の一
方がニトロであり、他方がアミノである構造式（ＩＩＡ
）の化合物から調製することができる。構造式（口Ａ）
の化合物のアミ７基を、前記（ｉｉｉ）に記載の如く、
ジアゾ化し、次いでハロゲン化することにより、Ｒ７お
よびＲ８の一方がハロゲンであり、他方がニトロである
化合物（ＩＩＡ）を得る。ニトロ基を、還元（Ｒ７およ
びＲ８の一方が／・ロゲンであり、他方がアミノである
構造式（ＩＩＡ）の化合物を形成する）、ジアゾ化およ
び最後番ｃノ１０ゲン化（最初のハロゲン化において用
いたのと異なるハロゲン化試薬を用いる）することによ
り変換して、Ｒ７Ｅよび艮８が異なるノ・ロゲン原子で
ある構造式（ｎＡ）の化合物を得る； （ｖ）　　Ｒ７およびＲ８の一方または両方が水素であ
る構造式（ＤＡ）の化合物は、（ｉ目）および（ｉｖ）
＋こ記載した如く、適当なノアゾニウムまたはビス−ジ
アゾニウム塩の還元番こより調製することができる。
Ｒ４およびＲ５がともに水素、および／またはＲ６がヒ
ドロキシである構造式ｔＩ）の化合物は、構造式（Ｉ）
の他の化合物番こ変えることができる。例えば、（ｉｌ
　　Ｒ’が水素または炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ５がアルカノイルである構造式（Ｉ）の化合物は、Ｒ
４が水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ５が
水素である構造式（Ｉ）の化合物のアシル化により製造
することができる。
（ｉｉ）λ６が炭素数１〜６のアルコキシである構造式
（Ｉ）の化合物は、Ｒ６がヒドロキシである構造式ｔＩ
）の化合物のエステル化により製造してもよい。
λ６が−ＮＲ４Ｒ５である構造式（Ｄの化合物は、Ｒ６
が炭素数１〜４のアルコキシである構造式（Ｉｌの化合
物を、アンモニアまたは適当なアミンと反応させること
により製造することができる。
構造式（Ｉ）の化合物は、生物学的活性を示し、これは
、以下の試験により実証することができる。
（１）　　ミトコンドリアのα−グリセロホスフェート
デヒドロゲナーゼの惹起（ＧＰＤＨ：ＥＣ１，１，９９
，５）特定の種１例えばラットにおいて、甲状腺ホルモ
ンおよび甲状腺擬似体により、投与量に関連して感受性
組織、例えば、肝臓、腎臓および心惺番こおいて、特異
的番こ惹起されるので、この分析法は特番こ有用である
（ウェスターフイールド・ダブリュー・ダブリュー、リ
チャート、ディー・エイおよびルーマガー、ダブリュー
・アール、エンドクリノ。シイ（Ｗｅｓｔｅｒｆｉｅｌ
ｄ、　Ｗ、Ｗ、　、　Ｒｉｃｈｅｒｔ、Ｄ。
Ａ、ａｎｄ　Ｒｕｅｍａｇｅｒ　、　Ｗ　、　Ｒ，、Ｅ
ｎｄｏｃｒ　ｉｎｏｌｏｇｙ。
７７．８０２（１９６５）　　参照）。この分析により
、ラットｆこおいて、化合物の甲状腺様効果を直接測定
することができ、特に、心臓に対する甲状腺ホルモン様
作用を直接測定することができる；（賃）生体の総酸素
消費１ｍ１Ｉこおける増加により測定される様な基礎代
謝率の上昇； （山）予め甲状腺擬似体を投与した動物から得た心房の
拍動数の増加： （ｉｖ）　　コレステロールオキシダーゼキット（例え
ば、メルクＣＨＯＤヨウ素比色キット）を用いて測定し
た総血漿コレステロールにおける変化；（Ｖ）超遠心に
より分離されたりボブロチインフラクションｆこおける
ＬＤＬ（低密度リボプロティン）およびＨＤＬ（高密度
リポプロティン）コレステロールの測定；および （ｖｌ）例えば、メルク・システムＧＰＯ−ＰＡＰ法等
の酵素着色試験を用いて測定される総血漿トリグリセリ
ドレベルにおけるｔ化。
構造式（Ｉ）の化合物は、これらの試験において、（ａ
ｌ　　心臓のＧ　ＰＤＨレベルを著しく修飾しない投与
量での被験動物の代謝率の増加および肝臓ＣＰＤＨレベ
ルの上昇、および。
（ｂ）　　心臓のＧＰＤＨレベルを著しく修飾しない投
与量での血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベ
ル、２よびＬＤＬのＨＤＬコレステロール（こ対する比
の低下 番こより、選択的擬似甲状腺活性を呈することが判明し
た。
構造式（１）の化合物は、従って、治療上、心臓には、
殆どまたは全く直接的擬似甲状腺作用を示さず、特定の
組織番こおいて、選択的番こ甲状腺ホルモンの作用を模
倣する化合物番こより緩和され碍る症状の治療ζこ用い
られる。例えば、心臓のＧＰＤＨレベルを著しく罎飾し
ｔ；い投与量で、肝臓のＧＰＤＨレベルおよび代謝率を
上昇させる構造式（１）の化合物は、肥満の治療番ご用
いられる。
心臓のＧＰＤＨレベルを著しく修飾しない投与量で、総
血漿コレステロール、ＬＤＬコレステロールのＨＤＬコ
レステロール；こ対する比およびトリグリセリドレベル
を低下させる構造式（１１の化合物は、−紛的な抗高脂
型皿症（抗高すポタンパク面症）剤として、即ち、高い
血東脂質（コレステロールおよびトリグリセリド）レベ
ルを有する患者の治療に用いられる。さらに、血漿コレ
ステロール２よびトリグリセリドに対する作用の観点か
ら、該化合物は、特異的抗高コレステロールおよび抗高
トリグリセリド面症剤としての使用も示されている。
商い血′９脂質レベルを有する患者は、心臓病または高
い、、ｍ２コレステロールおよび／またはトリグリセリ
ド譲変の結果として起こる他のアテローム性動脈硬化症
の症状が起こる危険性があると考えられる。更に、ＬＤ
Ｌコレステロールはアテローム性動脈硬化症を惹起する
りボタンバク質であると考えられ、ＨＤＬコレステロー
ルは、血管壁から旺５＆＋こコレステロールを移送し、
アテローム性！Ｉｌｌ脈硬化症状プラークの蓄積を防止
すると考えラレるので、ＬＤＬコレステロールのＨＤＬ
コレステロールに対する比を低下させる抗高脂質血症剤
は、抗アテローム性動脈硬化症剤として用いられる。
更に、構造式（Ｉ）の化合物は、心臓機能が弱体化した
患者における甲状腺ホルモン置換治療番ご用いられる。
治療上の使用において、本発明の化合物は、通常、標準
的医薬組成物で投与される。
従って、本発明は、さらに別の態様において、構造式（
Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬
上許容される担体からなる医４組成物を提供する。かか
る組成物にけ、経口、非経口または経直腸投与に適した
ものが包含される。
経口投与された場合に活性である構造式（Ｉｌの化合物
およびその医薬上許容される塩は、シロップ、懸濁液ま
たは乳濁液等の液体、錠剤、カプセルおよびロゼンジ番
こ処方される。
液体組成物は、一般蟇こ１例えばエタ／−ル、グリセリ
ン、ソルビトール、ポリエチレングリコール等の非水性
溶媒、油または水等の適当な液体担体中核化合物または
その医薬上許容される塩の懸濁液または溶液、および沈
殿防止剤、保存料、界面活性剤、湿潤剤、矯味矯臭剤ま
たは着色剤からなる。あるいは、液体処方物は、復元性
粉末から〜調製することもできる。例えば、活性化合物
、沈設防止剤、スクロースおよび甘味料を含有する粉末
を水で復元して懸濁液を形成することができ、また活性
成分、スクロースおよび甘味料を含有する粉末からシロ
ップを形成することもできる。
錠剤の形態の組成物は、固体組成物の調製に通常用いら
れるいかなる適当な医薬担体を用いても調製することが
できる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネ
シウム、デンプン、ラクトース、スクロース、微結晶性
セルロースおよびポリビニルピロリドン等の結合剤が挙
げられる。錠剤は、カラーフィルムコーティング、また
は担体の一部として含まれた着色料を含有していてもよ
い。
さらにこ、活性化合物は、親水性または疎水性マトリッ
クスからなる錠剤等の放出制砲投与形態に処方すること
ができる。
カプセルの形態の組成物は、活性化合物２よび賦形剤を
ハードゼラチンカプセルに混入するなど、通常のカプセ
ル調製法を用いて調製することができる。あるいは、活
性化合物および旨分子量ポリエチレングリコールの半固
体マトリックスを調製し、ハードゼラチンカプセルに充
填することができ、また活性化合物のポリエチレングリ
コール中ｚ８．、または液体パラフィンまたは分別した
ココナツツオイル等の食用油中懸濁液を調製して、ソフ
トゼラチンカプセル（こ充填することもできる。
非経口投与された場合に活性である構造式（Ｉ）の化合
物およびその医薬上許容される塩は、筋肉内および静脈
注射用に処方することができる。
典型的な筋肉内注射用組成物は、活性成分の落花生油ま
たは胡麻油等の油中懸濁液または溶液からなる。静脈内
注射用の典型的組成物は、例えば、活性成分、デキスト
ロース、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等の
補助溶剤、および、所望により、エチレンジアミン四酢
酸等のキレート化試薬、および、メタ亜硫酸水素ナトリ
ウム等の酸化防止剤を含有する滅菌等張水性溶液からな
る。
あるいは、溶液を凍結乾燥し、投与の直前に適当な溶媒
で復元することもできる。
経直腸投与した場合に活性である構造式（Ｉ）の化合物
およびその医薬上許容される塩は、坐剤に処方すること
ができる。典型的な坐剤処方は、一般；こ、活性成分お
よび結合剤および／または潤滑剤、例えばゼラチンまた
はカカオバターまたは他の低融点植物油または合成ワッ
クスまたは脂肪からなる。
１市所的に投与された場合活性な構造式（１）の化合物
およびその医薬上許容される塩は、経皮投与用組成物に
処方することができる。かかる組成物には１例えば、支
持体付き活性化合物リザーバー。
制御膜、基材および粘着剤が含まれる。
構造式（Ｉ）の化合物の典型的な１日の投与量は。
各々の必要性、治療される症状および投与経路によって
異なる。適当な投与量は、一般的に１日につき受容者の
体重１即あたり０．００１〜１０■の範囲である。
この一般的範囲内で、構造式（１）の化合物が血漿コレ
ステロールレベルを低下させ、心臓Ｉこ殆どまたは全く
直接的な影響を及ぼさずに代謝率を上昇させる投与量を
選択することができる。一般番こ、かかる投与量は０．
５〜１０ｑ／に９の範囲であるが、これメこ限定される
わけではない。
さら≦こ、一般的投与範囲内で、構造式（Ｉ）の化合物
が［ｆｎ漿コレステロールレベルを低下させ１代謝率を
上昇させることなく、心臓に殆どまたは全く影響を及ぼ
さない投与量を選択することができる。一般的１こかか
る役ｑ１１：はｏ、ｏｏｉ〜０．５η／ｋｙの範囲であ
るが、これに限定されるわけではない。
前記の２つの範囲は相互に排他的なものではなく、特定
の投与量で生じる活性は、用いた構造式（Ｉ）の化合物
の性質に依存する。
好ましくは、構造式（Ｉ）の化合物は、患者が自分で一
服量を投与できるように、例えば、錠剤またはカプセル
等の単位投与形態である。一般に、単位投与形態には０
．０５〜１００■の範囲の構造式（Ｉ）の化合物が含ま
れる。好ましい単位投与形態番こは１．０．０５〜１０
■の範囲の構造式（Ｉ）の化合物が含まれる。
活性成分は、１日番ごつき１〜６回投与される。
以下の実施例で本発明を説明する。
実施例Ｉ Ｌ　−３，５−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（Ｉ
Ｈ）−ピリジルメチル）−チロニン ｆａｌ　　乾燥テトラヒドロフラン５０ｒｎｅ中５−ブ
ロモ−２−メトキシピリジン４１．３６ｙ（アイ・コン
ビスら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メゾイカ／
Ｌ／−ケミストリー（１，Ｋｏｍｐｉｓ　ｅｔ　ａｔ。
Ｅｕｒｏｐｅａｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉ
ｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１２．５３１（１９７
７）の方法番こより調製）を、攪拌しながら、窒素雰囲
気下で一８５℃に冷却する。
乾燥テトラヒドロフラン５０−中ｎ−ブチルリチウム（
１，６Ｍヘキサン溶液１３７ｄ）を、温度を一８０″Ｃ
以下に保ちながら滴下する。５分間攪拌後、乾燥テトラ
ヒビ０フラン１５０ｍｅ中２−メトキシベンズアルデヒ
ド２５．０ｙを、攪拌し、温度を一７０″Ｃ以下に保ち
ながら滴下する。混合物を攪拌しながら室温まで加温し
、次いで飽和塩化アンモニウム溶液１５０−でクエンチ
する。有機層を分液し、水性層をさらに酢酸エチルで検
出する。
有機層を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾
固して、オレンジ色のガム状物質を得、これをジクロロ
メタン／ペトロリウムスピリット（６０〜８０℃）から
結晶化させて、淡黄色固体の１−（２−メトキシフェニ
ル）−１−（６−メドキシー３−ピリジル）−メタノー
ル２８．３９５’（６３％）を得る。
融点　８３〜８４℃ この反応は、試薬を添加する間、反応混合物の温度を一
３０℃以下に保ちながら、溶媒として乾燥ジエチルエー
テルを用いて行なうこともできる。
（ｂ）　　乾燥ピリジン１２０ｍ／中このカルビノール
２８．３０　ｙの溶液に、無水酢酸３３ｍｅを添加し、
溶液を蒸気浴上で２時間穏やか番こ加温する。溶媒を蒸
発させ、残ｆ４＋こ同容量の９４％エタノールを添加す
る。冷却して生成物を結晶化させ、淡黄色結晶性固体の
１−（２−メトキシフェニル）−１−（６−メドキシー
３−ピリジル）−メチルアセテート（９２％）を得る。
融点　７５〜７７℃ （Ｃ）　　このアセチル化カルビノール２２．０Ｏｆ？
ヲメタノ一ル１８０ｍｅ中、１０％パラジウム／木炭２
．０２上、パーの装置で室温Ｉごて水素添加する。濾過
および蒸発乾固後、碍られた油状物をシリカゲルカラム
を通して濾過し、酢酸エチル／ペトロリウムスピリット
（６０〜８０℃）で溶出（傾斜溶出法）すること番こよ
り、無色油状の２−（６−メトキシ−３−ピリジルメチ
ル）アニソール１５．８９　ｆ（９１％）を潟る。
（ｄ）　　このアニソール７２．９ｙをトリフルオロ酢
酸１００ｆｆＩｅおよび無水トリフルオロ酢酸１００＋
ｎｅの冷却混合物（こ、ゆっくり添加する。得られた溶
液を、ヨウ素トリストリフルオロアセテート７４，１７
（シュマイサーら（Ｓｃｈｍｅｉｓｓｅｒ　ｅｔ　ａｌ
、。
Ｂｅｒ、）、１００．１６３３（１９６７）の方法ｄこ
より調製）の無水トリフルオロ酢酸１２０ｍｅ中溶液番
こ、−１２℃〜−８℃番ごて添加する。反応混合物を一
夜室温番こ保ち、次いで内温を２５℃１２１丁に保ちな
がら真空下で溶媒を除去する。残渣をジクロロメタン５
００ｍｅｉζ溶かし、過塩素酸ナトリウム１００２およ
び酢酸ナトリウム２００ｙを含有するよく攪拌した溶液
８００Ｗｄ！に注ぐ。沈殿した結晶性生成物を回収しく
２４．０ｙ）、エーテル／テトラヒドロフランから再結
晶して、４．４′−ジメトキシ−３，３′−ビス−（６
−メドキシー３−ピリジルメチル）−ジフェニルヨード
ニウムバークロレートを得る。融点１６８〜１６９℃ ｔｅｌ　　ヨードニウムトリフルオロアセテートを以下
の採番こして調製する。ヨウ素８３．１ｙを無水トリフ
ルオロ酢酸３０Ｏｍｅ中に懸濁させ、窒素雰囲気下、４
０’にて攪拌しながら、外部から冷却して温度を４５°
１２ｉ下に保ちながら、発煙硝酸を４５分かけて添加す
る。全ての窒素酸化物が除去されるまで、混合物を窒素
気流下で４０”Ｃに保ち、その後、真空下で溶媒を除去
する。残渣を無水トリフルｔｃ７酢酸３００ｆｆｌｅ中
番こ懸濁させ、無水トリフルオロ酢酸３００＋ｎｅおよ
びトリフルオロ酢酸３ｏ。
ｍｅ中２−（６−メドキシー３−ピリジルメチル）−ア
ニソール３００ｙを、攪拌し、温度を一１５℃以下番こ
保ちながら添加する。反応混合物を室温番ごて２４時間
攪拌し、蒸発乾固し、ジクロロメタン２００ｒｎｌ中に
溶かし、ベトロリウムスピリット２７７および水５１中
酢酸ナトリウム１即の攪拌混合物憂こ注ぐ。さらに酢酸
ナトリウムを加えてｐＨを６１こ調節し、混合物を一夜
攪拌する。母液をガム状生成物から傾瀉し、生成物をジ
クロロメタン５００ｉに溶かし、激しく攪拌したエーテ
ル６／６ζ注ぐ。０．５時間後、混合物を濾過して、　
４．４’−ジメトキシ−３，３′−ビス−（６−メドキ
シー３−ピリジルメチル）−ジフェニルヨードニウムト
リフルオロアセテート３５（１（７７％）　ヲ［。
融点１３２〜１３４℃ （ｆ）　　Ｌ−３，５−ジブロモチロシン５００ｙをメ
タノール５１中に懸濁させ、攪拌懸濁液番こ５時間乾燥
塩化水素を通す。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水４
１中シこ懸濁させ、４０％水酸化ナトリウムでｐＨ５に
調節する。沈殿を集め、水で洗浄して、Ｌ−３，５−ジ
ブロモチロシンメチルエステル４６７？Ｃ９０％）を得
る。融点２０１〜２０３℃該エステル７６８ｙをクロロ
ホルム２．７１！および酢酸エチル２．７１中に懸濁さ
せ、次いで温度を３５°以下Ｉこ保ちながら、無水トリ
フルオロ酢酸５６５ｙを０．５時間かけて添加する。混
合物を一夜静置し、水２Ｉ！を添加し、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液を添加することによりｐＨ７＋こ調節する
。
有機層を分囃し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させる。残渣を水性メタノールから再結晶
して、Ｌ−３，５−ジブロモ−Ｎ−１−リフルオロアセ
チルチロシンメチルエステル７８６ｙ（８１％）を得る
。融点１３６〜１３７℃（ｇ）　　乾Ｊジクロロメタン
２１中ヨードニウムパークロレー）９１．３ｙ％Ｌ　−
３，５−ジブロモ−Ｎ−トリフルオロアセチルチロシン
メチルエステル７２．０ｙおよびトリエチルアミン２５
ＷＩｌ！の攪拌溶液番こ、銅／青銅１０．０ｐを添加す
る。混合物を室温番ごて１９時間攪拌し、濾過し、ｐ液
を連続して、水性酢酸、０．２Ｎ水酸化ナトＩＪウム、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付す。ジクロロメタンで溶出して、ま
ず、４−ヨード−２−（６−メドキシー３−ピリジルメ
チル）−アニソール３７９Ｃ７Ｂ％、融点６８〜７０℃
）を得、次いで、３，５−ジブロモ−３’−（６−メド
キシー３（ＬＨ）−ピリジル；１−ｆ−ル）−〇−メチ
ルーＮ　−）　ＩＪフルオロアセチルチロニンメチルエ
ステル３９．４５ｐ（４４％、融点１２５〜１２６℃）
を得る（ジクロロメタン／ペトロリウムスピリットから
再結晶）（ｈｌ　　このジニロチロシン２５．７７ｙを
乾燥ジクロロメタン２２５　ｍｅ中に溶かし、攪拌しな
から一５５°に冷却する。乾燥ジクロロメタン５０ｍｅ
中玉臭化ホウ素２３．０ｍｌ’の溶液を滴下し、次いて
混合物を室温に加温する。２時間後、紫色反応混合物を
、水４００ｍｅ中酢酸ナトリウム１００ｙの水冷溶液に
注ぐ。混合物を酢酸エチルで完全番こ抽出し、有機抽出
物を蒸発させ、残渣を氷酢酸１１および濃塩酸５００ｍ
ｅに溶かす。溶液を１６．５時間還流し、蒸発乾固させ
る。残渣を、氷酢酸を添加してｐＨ５＋こした水性エタ
ノール性水酸化ナトリウムから再結晶して、Ｌ−３，５
−ジブロモ−３′−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジ
ルメチル）チロニン１９．０ｙ（９３％）を得る。融点
２６９〜２７１℃（分解） あるいは、標記化合物を次の様にして調製する。
（ｉｌ　　ジクロロメタン６００−中５−ヒドロキシー
２−メトキシベンズアルデヒド３０６．６ｙ（’フルリ
ッヒら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ　ス　
ト　リ　−（Ｌｌｌｒｉｃｈ　　　ｅｔ　　　ａｌ、　
　　Ｊ、　　Ｏｒ　ｇ、　　Ｃｈｅｍ、）。
３９．２４３７（１９７４）の方法により調製）、臭化
ベンジル３５５．８　ｙおよびアドゲン４６４　４８．
５ｙの攪拌＠濁液番こ、水５００ｒｎｌ！中水酸化ナト
リウム１２３．５　ｙ溶液を添加する。ｌ昆合物は昇温
し、懸濁液は溶解する。ベンジル化生戎物の結晶化を防
ぐため番こ、さらにジクロロメタン３００ｍｅを添加す
る。２時間後、有機層を分離し、水で２回、飽和塩化す
）　ＩＪウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶液を譲縮し、ペトロリウムスピリットで
処理して、５−ベンジルオキシ−２−メトキシベンズア
ルデヒド４４５．７９１　（９１％）を得る。融点９９
〜１００℃ （ｊ）５−ブロモ−２−メトキシピリジン１５．８７２
を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｅに溶かし、溶液を機
械的に攪拌しながら窒素雰囲気下で一１００℃に冷却す
る（エーテル／液体窒素）。ヘキサン中ｎ−ブチルリチ
ウム溶液（１，６Ｍ溶液５３　ｍｅ　）を、温度を一９
０℃以下に保ちながら滴下し、白色沈殿を得る。５分後
、温度を一９５℃以下番こ保ちながら乾燥テトラヒドロ
フラン１５０ｍｅ中５−ベンジルオキシ−２−メトキシ
ベンズアルデヒド１７．０４　ｙを滴下する。滴下が完
了した後、混合物を攪拌して、５℃番こする。褐色溶液
を過剰の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、有機層を
分離し、水性層を酢酸エチルで抽出し、合した有機層を
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。
残渣をエーテル／ペトロリウムスピリットから結晶化し
て、１−（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル
）−１−（６−メドキシー３−ピリジル）メタノール１
７．８３ｙ（７２％）を得る。融点８０〜８２℃ （ｋ）　　カルビノール１７．８３ｐの乾燥ピリジン６
０ｍｅ中溶液に、無水酢酸７０ｍｅを添加する。溶液を
９０℃ｆこ加熱し、５分後、蒸発乾固させる。残渣をエ
ーテル／ペトロリウムスピリットから結晶化して、１−
（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）＝１−
（６−メドキシー３−ピリジル）−メチルアセテート１
９．０８Ｐ（９６％）を得る。
融点９４℃ ＜１）１０％パラジウム／木炭３．０ｙを含有するメタ
／−ル１５〇−中該アセテート１９．０ｙの懸濁液を、
バーの装置で水素添加する。２モルの水素が消費された
ら、混合物を濾過し、蒸発乾固させる。残渣をクロロホ
ルム／ペトロリウムスヒリットから結晶化して％４−メ
トキシー３−（６−メドキシー３−ピリジルメチル）−
フェノール１０．９１ｙ（９２％）を得る。融点１２１
−１２４℃（ｍ）　Ｌ　−３，５−ジニトロチロシン９
６０ｙを乾燥エタノール７．５１に溶かし、還流溶液に
乾燥塩化水素を通す。溶液を冷却し、固体沈殿物を回収
し、Ｐ液をａ絹して、第２収量を得る。合した生成物を
攪拌により水１０ｆ中番こ懸濁させ、酢酸ナトリウムを
添加してｐＨ３＋こする。沈殿を回収し。
洗浄し、乾燥して、Ｌ　−３，５−ジニトロチロシンエ
チルエステル７６０ｙを得、これヲクロロホルム２．５
１！および酢酸エチル２．５１中（こ懸濁させる。
攪拌懸濁液に酢酸エチル５００ｍＣ中無水トリフルオロ
酢酸ＩＫ９を１時間かけて添加する。溶液を４絹し、潟
られた沈殿を回収し、ペトロリウムスピリフト（４０〜
６０°　）で洗浄して、Ｌ−３，５−ジニトロ−Ｎ−）
リフルオロアセチルチロシンエチルエステル７８８ｙ（
７８％）を得る。融点１１５〜１１６℃ （ｎｌ　　Ｌ−３，５−ジニトロ−Ｎ−トリフルオロア
セチルチロシンエチルエステル１３２．５８ｙの乾燥ピ
リジン３００ｔｎｔ’中暗橙色懸濁液に、激しく攪拌し
ながら塩化メタンスルホニル３８．３１’ヲ添加する。
該褐色溶液を攪拌し、１０分間還流し、次いで、乾燥ピ
リジン３０Ｏｍｅ中４−メトキシ−３−（６−メドキシ
ー３−ピリジルメチル）−フェノール７５．００　ｙを
添加し、得られた混合物を攪拌し、１時間還流する。ピ
リジンを蒸発させ。
残渣をクロロホルム番こ溶かし、水、２Ｎ塩酸、水、飽
和炭酸水素す）　ＩＪウム（２回）、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム（２回）、水（２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶液を約２５０−に濃縮し、第２パツ
チ（同じスケールで行なう）の母液と合する。この合し
たクロロホルム溶液番こ活性炭を添加し、混合物を蒸気
浴上で約１０分間加温し、冷却し、　ｔＪ−ｉ過し、蒸
発乾固して、暗橙色ガム状物質２４６．４０ｙを得、こ
れを水性エタノールから結晶化して、暗橙色固体のＬ　
−３，５−ジニトロ−３′〜（６−メドキシー３−ピリ
ジルメチル）−〇−メチルーＮ）リフルオロアセチルチ
ロシンエチルエステル１７６．１０　ｆ；！　（４８％
）　をｌ！６゜紹典、１２３〜１２４℃ ０）　このジニトロチロニンを氷酢酸３０　ｍｅ中１０
九パラジウム／木炭（１，５１上、パーの水素添加装置
を用いて、水素添加する。混合物を濾過し、温度を一１
０℃以下に保ちながら、該溶液を窒素雰囲気下で、ａ硫
酸９０−および氷酢酸４０ｍｅ中亜硝酸ナトリウム２．
１４ｙのよく攪拌した溶液に添Ｉする。反応混合物を４
８％水性臭化水素酸１２０ｍＣ２よびクロロホルム１２
０ｄ中臭化銅４．４８ｐおよび尿素２ｙの激しく攪拌し
た溶液番こ注ぐ。２時間後、水（約８０ＴｎＩりを添加
し、を概要を分液し、水性層をざらにクロロホルムで抽
出する。合したクロロホルム抽出物を、水（４回）、飽
和炭酸γ素ナトＩＪウム溶液（３回）、水、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させて、オレンジ色ガム状物質５１１ｙを得る。
シリカゲル上刃ラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル
／ペトロリウムスピリット（６０〜８０°）　［１：５
）で溶出して積装することにより、Ｌ　−３，５−ジブ
ロモ−３’−（６−メドキシー３−ピリジルメチル）−
〇−メチルーＮ−）リフルオロアセチルチロシンエチル
エステルヲ得、これを酢酸エチル／ペトロリウムスピリ
ット（６０〜８０℃）から再結晶する（３１２ｙ、４４
％）。
融点１２９〜１３０℃、この化合物は、水性条件下で、
ビスジアゾニウム塩を形成すること番こよっても調製さ
れる。
＋ｐ＋　　このジブロモ化合物３．０２ｐを氷酢酸１５
０ｍｅおよび４８％水性臭化水素酸８０ｒｎｅｊこ溶か
し、溶液を５時間還流する。溶媒を真空下で除去し、残
渣を酢酸を添加してｐＨ５＋こした水性エタノール性水
酸比ナトリウムから２回再結晶して、Ｌ−３，５−ジブ
ロモ−３’−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチ
ル）−チロニン１．４１ｙ（６０％）を得る。これは、
あらゆる点−こついて、　９＋１゜己（ｈｌて得たサン
プルと同一である。
実地例２ Ｌ　−３，５−ショート−３’−（６−オキソ−３（Ｉ
Ｈ）−ピリジルメチル）−チロニン ａ＋　　Ｌ−３，５−ショートチロシンを実施例１と間
優１こして遂次エステル化し、トリフルオロアセチμ化
して、Ｌ　−３，５−ショート−、Ｎ−１−リフルオロ
アセチルチロシンエチルエステルを得る。融点１７５〜
７゜ ０）　このエステル１１．３ｙを銅／青銅２．０ｙおよ
びジクロロメタン２００＋＋＋Ｃ中トリエチルアミン６
、Ｏｙの存在下、実施例１（ｄｌ）こ記載したヨードニ
ウムパークロレー）１１．３ｙで、実施例１（ｇ）の方
法・二従って処理して、Ｌ　−３，５−ショート−３′
−（６−メドキシー３−ピリジルメチル）−〇−メチノ
ーＮ−トリフルオロアセチル）−チロニンメチ・・エス
テル６．３１５６％）を得る。融点１２３〜４゜ Ｃ）　このジョードチロニン５．７５ｙを、実施例１ｉ
ｈ）１こ記載した如く、順次、三臭化ホウ素、塩酸およ
び酢酸で処理して、Ｌ〜３，５−ショート−３′−（６
−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチル）−チロシン４
．５ｙ（９５％）を碍る。融点２５３〜２５５℃（分解
）。
あるいは、標記化合物は、次の採番こして調製される： （ｄ）　　Ｌ−３，５−ジニトロ−３’−（６−メドキ
シー３−ピリジルメチル）−〇−メチルーＮ−）リフル
オロアセチルチロシンエチルエステル６．２３ｙ（実施
例１（ｎ）と同様にして調製）を、氷酢酸３０ｍｅ中、
１０％パラジウム／木炭１．５ｙの存在下で水素添加す
る。水素の取り込みが終わったら、混合物を濾過し、水
５０Ｗｄ！中硫酸３．９４ｙの冷溶液（０℃）に添加す
る。溶液を一１０℃〜−１５℃にて攪拌しながら、水５
〇−中亜硝酸ナトリウム１．７３ｙ溶液を滴下する。得
られた黒色半固体混合物を水２００ｍｅおよびクロロホ
ルム２００−中ヨウ化カリウム２０２、ヨウ素４ｙおよ
び尿素１２の攪拌混合物に添加する。混合物を１時間攪
拌し、次いで過剰のメタ亜硫酸水素す）　ＩＪウムて処
理する。有機ｊ−を分離し、連続して、水、飽和炭酸水
素す）　ＩＪウム、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄する
。溶夜を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、残
渣をシリカゲル２００ｙ上クロマトグラフイーに付す。
酢酸エチル／ベトロリウムスピリット（６０〜８０℃）
［１：６）で溶出し、次いで酢酸エチル／ペトロリウム
スピリット（６０〜８０”Ｃ）から再結晶して、Ｌ−３
，５−ショート−３’　−（６−メドキシー３−ピリジ
ルメチル）−〇−メチルーＮ−トリフルオロアセチルチ
ロニンエチルエステル２．７２ｙ（３５％）を得る。融
点１０５〜１０９℃、補助溶削として過剰の硫酸を用い
、水性条件下、または実施例１　（ｏｆと同様の無水条
件下で、ジアゾ化を行なうことができる。
（ｅ）　　このショート化合物２．６４ｙを実施例１（
Ｐ）と同様にして、４８％水性臭化水素１３５ｍｅおよ
び氷酢酸２７０ｍｅで処理して、Ｌ−３，５−ショート
−３’−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチル）
−チロシン１．７６ｙ（８２％）を得る（前記ｆｃｌて
得た生成物とあらゆる点で一致）。
実施例３ Ｌ−３，５−ジクロロ−３’−（６−オキソ−３（ＩＨ
）−ピリジルメチル）−チロシン （ａｌＬ　−３，５−ジクロロチロシンを、実施例１（
【）と同様にして連続してエステル化およびトリフルオ
ロアセチル化して、Ｌ　−３，５−ジクロロ−Ｎ−トリ
フルオロアセチルチロシンメチルエステルを得る。融点
１２３〜１２４℃ （ｂ）このエステル７．６７を、実施例１（ｇ）の方法
に従って、銅７′青銅３．０９およびトリエチルアミン
３７の存在下で、ヨードニウムバークロレート１３、’
ｌ（実施例１　（ｄｌ　）で処理して、Ｌ　−３，５−
ジクロロ−Ｊ−（６−メドキンー３−ピリジルメチル）
−〇−メチルーＮ−）リフルオロアセチルチロシンメチ
ルエステル７．３Ｆ（６２％）ラミ８ル。
融点１２７〜１２８℃ （Ｃ１このジクロロチロシン５．８７Ｆを実施例１（ｈ
）に記載の如く連続して三臭化ホタ素、塩酸および酢酸
で処理して、Ｌ　−３，５−ジクロロ−３’−（６−オ
キソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチル）−子口ニン４．２
２５２（９４％）を冴る。融点２３５℃（分解） あるいは、以下の様にして標記化合物を調製する： ｊｄ）　Ｌ　−３，５−ジニトロ−３’−（６−メドキ
ンー３−ピリジルメチル）−〇−メチルーＮ−トリフル
オロアセチルチロニンエチルエステル４．６０ｙ（実施
例１（ｎ）と同様にして調製）を、パーの水素添加装置
を用い、氷酢酸３０ｒｎｌ中１０％パラジクム／木炭１
．０７上で水素添加する。混合物を沖過し、実施例１（
０）と同様にして、ビスジアゾニクム塩を調製する。こ
の反応混合物を、激しく攪拌した塩化銅２．２８５’お
よび尿素の濃塩酸８５−およびクロロホルム８５．ｄ中
溶液に注ぐ。２時間後、この反応混合物を実施例１（０
）と同様に処理する。
ソリカゲル上刃ラムクロマトグラフィーで、酢酸二チル
／ベトロリクムスピリット（６０〜８０℃）Ｃ１：５：
ｌで溶出して精製することにより、Ｌ−３，５−ジクロ
ロ−３’−（６−メドキシー３−ピリジルメチル）−〇
−メチルーＮ−）リフルオロアャチルチロニンエチルエ
ステルを得、これヲ酢酸エチル／ペトロリクムスピリッ
ト（６０〜８０　’Ｃ）（１：８）から再結晶する（０
．４２Ｆ、９％）。
融点１２７〜１３２℃ （ｅ）このジクロロ化合物０．４０９を、実施例１（ｈ
）番こ記載の如く、三臭化ホク素、次いで酢酸中濃塩酸
を用いて脱保護して、Ｌ　−３，５−ジクロロ−３′−
（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチル）チロニン
を得る。これは、前記（ｃ）で調製した生成物と同様の
分析およびスペクトル特性を有する。
実施例４ Ｌ　−４−（４′−ヒドロキシ−３’−（６−オキソ−
３（ＩＨ）−ピリジルメチル）フェニルチオ）−３，５
−ショートフェニルアラニン ｆａ）乾燥した酢酸２５０．／（５％無水酢酸とともに
４．５時間還流することにより乾燥）に、乾燥塩素１６
．０（ｌを添加する。チオシアン酸鉛３６．４８７を、
激しく攪拌しながら数回に分けて添加し、４０分後、乾
燥酢酸１７５−中２−（６−メドキシー３−ピリジルメ
チル）−丁ニソール４５．８５７を滴下ロトからゆっく
り添加する。混合物を電源にて２０時間攪拌し、−過し
、水（約２ｉ）中１こ注き、クロロホルムで抽出する。
合したクロロホルム抽出物を、水、２Ｎ水酸化す）　Ｉ
Ｊクム、水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発乾固して、オレンジ色のガム状物質を得、こ
レヲクロロホルム／ベトロリクムスヒリット（６０〜８
０’）から結晶化して黄色固体の４−メトキシ−３−（
６−メドキンー３−ピリジルメチル）−フェニルチオン
アネート３９．８（１（５５％）ヲ辱る。融点５６〜５
８°Ｃ ｆｂ）水１２〇−中水酸化ナトリクム１７．７６５’を
１．４−ジオキサン１２０ｉ中チオシアネート３１．７
１７の懸濁液に添加し、混合物を窒素雰囲気下で攪拌し
ながら５時間還流する。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ
約４に酸性化し、次いでクロロホルム（約３００−）お
よび水（約３００．／）を添加する。有機１鳴を分液し
、水で洗浄し、無水硫酸マグ不ソクムで乾燥し、蒸発さ
せて、黄色ガム状物質２８．７１５２を得る。これは、
所望のチオールおよび対応するジスルフィドの混合物で
ある。混合物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル／ペトロリクムスピリット（
６０〜８０℃）で溶出して単離する。４−メトキシ−３
−（６−メドキシー３−ピリジルメチル）−チオフェノ
ール２．５５５’がまず単離される。
その後、４，４′−ジメトキシ−３，３′−ビス−（６
−メドキシー３−ピリジルメチル）−ジフェニル−ジス
ルフィド２３．０４９が単離される。融点５９〜６２℃ （Ｃ）ジスルフィド１９．４１を１，４−ジオキサン１
００−に溶かし、水２５−１次いでトリフェニルホスフ
ィン９．７９Ｆおよび濃塩酸４滴を添加する。混合物を
攪拌しながら４５℃（油浴温度）（こて０．５時間加熱
する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し
て無色油状物２７．４０７を得、これをシリカゲル上ク
ロマトグラフィーに付す。５％酢酸エチル／ペトロリク
ムスピリット（６０〜８０℃）で溶出して、無色油状の
４−メトキ／−３−（６−メドキ／−３−ピリジルメチ
ル）−チオフェノール１５．５１５’を得る。これは、
前記生成物と同様のスペクトルおよびクロマトグラフィ
ー特性を有する。
（ｄ）乾燥ピリジン４〇−中Ｌ　−３，５−ジニトロ−
Ｎ−トリフルオロアセチルチロシンエチルエステル１４
．３３５２（実施例ＩＮ）に、激しく攪拌しながら塩化
メタンスルホニル２．８−を添加し、溶液を攪拌しなが
ら１０分間還流する。乾燥ピリジン４０−中４−メトキ
シ−３−（６−メドキシー３−ピリジルメチル）−チオ
フェノール８．６７９を添加し、混合物を攪拌しながら
２０分間還流する。
実施例１　（ｎ）の方法を用いて反応生成物を処理して
、黄色固体のＬ　−３，５−ジニトロ−４−（４’−メ
トキシ−３’−（６−メドキシー３−ピリジルメチル）
−フェニルチオ）−Ｎ−１−リフルオロアセチルフェニ
ルアラニンエチルエステル１４．３５ｙ（６８％）を得
る。融点１１５〜１１９℃（エタノール／水から結晶化
）。
（ｅ）ジニトロ化合物３．６５９を、実施例２（ｄ）の
方法を用いてヨウ素化し、白色粉末状固体のし−３゜５
−ショート−４−（４’−メトキン−３’−（６−メド
キンー３−ピリジルメチル）−フェニルチオ）−Ｎ−ト
リフルオロアセチルフェニルアラニンエチルエステル１
．１１’（２６％）を得る。融点１４４〜１　４　５　
’Ｃ （ｆ）ｔｉ２拌ｔ、−７４℃に冷却したこのショート化
合物１．１６Ｆの乾燥ジクロロメタン２ｏ−中溶液に、
三臭化ホウ素１．４０−を添加する。混合物を攪拌しな
がら室温に加温し、３時間後、氷／水上に注ぐ。酢酸エ
チル５０−を添加し、有機層を分液し、水で洗浄しく２
回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、
オフホワイトの固体の粗生成物１．０９を得る。これを
別のバッチ０．６２７と合し、溶出液としてトルエン／
酢酸〔２ｏ：１、その後１０：１）を用いてシリカゲル
上中圧クロマトグラフィーに付して、オフホワイト固体
のＬ　−３，５−ショート−４−（４’−ヒドロキン−
３’−（６−メドキシー３−ピリジルメチル）フェニル
チオ）−Ｎ−トリフルオロアセチルフェニルアラニン１
．１５５１（６６％）を得る。融点１５７〜１６２℃ （ｇ）このショート化合物０．９５Ｐを氷酢酸２〇−お
よび濃塩酸２０−に溶かし、溶液を攪拌しながら１６時
間還流する。溶媒を蒸発させ、得られた固体を集めて水
性エタノール性水酸化す）　ＩＪクムに溶かし、押通し
、氷酢酸で酸性化してｐＨ５にする。水を添加すること
により固体の沈殿を促進させ、この固体を回収し、水、
エタノールおよびエーテルで洗浄する。この生成物を、
別の小規模なバッチの生成物０．１３　Ｐと合し、前記
方法でさらに再結晶して、クリーム色固体のＬ　−４−
（４’−ヒドロキン−３’−（６−オキソ−３（ＩＨ）
−ピリジルメチル）−フェニルチオ）−３，５−ショー
トフェニルアラニン０．７８５’（７９％）ヲ得ル。
融点２７０〜２７３℃（分解） 実施例５ Ｌ　−３，５−ジブロモ−４−（４’−ヒドロキノ−３
’−（６−オキンー３　（ＩＨ）−ピリジルメチル）−
フェニルチオ）−フェニルアラニン （−１）実施例１（０）の方法を用いてＬ−３，５−ジ
ニトロ−４−（４’−メトキシ−３’−（６−メドキシ
ー３−ピリジルメチル）−７エニルチオーＮ−トリフル
オロアセチルフェニルアラニンエチルエステル４．００
１実施例４（ｄ）と同様にして調製）を臭素化して、ク
リーム色固体のＬ　−３，５−ジブロモ−４−（４’−
メトキノ−３’−（６−メドキシー３−ピリジルメチル
）−フェニルチオ）−Ｎ−トリフルオロアセチルフェニ
ルアラニンエチルエステル０．７Ｆｌ（１７％）を得る
。融点１１１〜１１３℃この化合物は、実施例４（ｅ）
の如く、水性媒体中でビスジアゾニクム塩を形成するこ
とによっても調製される。
（ｂ）このジブロモ化合物１．１２　Ｆを、実施例１に
記載の如く、三臭化ホウ素、次いで酢酸中謹塩酸を用い
て脱保護して、オフホワイト固体のＬ　−３゜５−ジブ
ロモ−４−（４′−ヒドロキン−３’−（６−オキソ−
３（ＩＨ）−ピリジルメチル）−フェニルチオ）−フェ
ニルアラニン０．７１９（８１％）を得る。融点２８７
〜２８９℃ 実施例６ Ｌ　−３，５−ジニトロ−３’−（６−オキソ−３（１
１１）−ピリジルメチル）−チロニン臭化水素酸塩 Ｌ　−３，５−ジニトロ−３’−（６−メドキ／−３−
ピリジルメチル）−〇−メチルーＮ−トリフルオロアセ
チルチロニンエチルエステル２．５０５’（実施例１（
ｎ）と同様にして調製）を攪拌し、氷酢酸１５−および
４８％水性臭化水素１５−中、４時間還流する。溶媒を
蒸発させ、得られた赤色ガム状物質を水で摩砕し、冷却
する。粗生成物を押通により回収し、水／酢酸／濃臭化
水素（６：２：１）から５回再結晶して、淡黄色固体の
Ｌ　−３，５−ジニトロ−３’−（６−オキソ−３（Ｉ
Ｈ）−ピリジルメチル）−チロニン臭化水素酸塩１．０
４９を得る。融点１９５℃（分解） 実施例７ Ｌ−３−アミノ−５−ニトロ−３’−（６−オキソ−３
（ＩＨ）−ピリジルメチル）−チロニン（ａ）　Ｌ　−
３，５−ジニトＯ−３’−（６−メドキシー３−ピリジ
ルメチル）−〇−メチルーＮ−トリフルオロアセチルチ
ロニンエチルエステル８．５０９（実施例１（ｎ）と同
様にしてツ製）を、無水酢酸３．２３−および鉄粉７．
５０９を含有する氷酢酸８〇−中で１００（油浴）にて
１．５時間攪拌する。混合物を冷却し、′Ｆ３過し、蒸
発乾固して褐色ガム状物質を得、これをクロロホルムに
溶かし、水（３回）、飽和塩化ナトリクム溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、オレン
ジ色ガム状物質１０．１１９を得る。これをトルエン／
酢酸を用いた傾斜溶出法で７す力ゲル上刃ラムクロマト
グラフィーに付し、からし色固体２．６５７を得、これ
を酢酸二チル／ペトロリクムスピリット（６０〜８０℃
）〔１：４）から結晶化して、白色固体のＬ−３−アセ
トアミド−３’−（６−メドキノー３−ピリジルメチル
）−〇−メチルー５−ニトローＮ　−トＩＪフルオロア
セチルチ口ニンエチルエステル２．３３９（２７％）を
得る。融点１４２〜１４４℃ （ｂｌこのアセトアミド化合物２．２２５’を４８％水
性臭化水素１０−および氷酢酸２０−に溶かし、溶液を
７．５時間還流する。溶媒を蒸発させ、得られたガム状
物質を水性エタノールに溶かし、溶液を濾過し、冷却し
、次いで０．８８アンモニアを添加してｐＨを約８にす
る。氷酢酸を滴下してｐＨを約６にし、得られた黄色固
体を回収し、水性エタノール性アンモニア（ｐＨ約８）
から、氷酢酸を添加してｐＨ約６にし、再結晶して、黄
色固体のＬ−３−アミノ−５−二トロー３’−（６−オ
キソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチル）−チロニン０．８
５２（５５％）を得る。融点２３０〜２３５℃実施例８ ＯＬ−３，５−ジメチル−３’−（６−オキソ−３（Ｉ
Ｈ）−ピリジルメチル）−チロニン（ａ）２−メトキシ
−５−（２−メトキノ−５−（２１６−ジメチル−４−
ホルミルフェノキシ）ベンジル）ピリジ／を２種類の方
法により合成する：（ｉ）４−ヨード−２−（６−メド
キシー３−ピリジルメチルアニソール７．２（１（実施
例１（ｇ）と同様にして得る）および２，６−ンメ千ル
ー４−ホルミルフェノール３．３５９の乾燥ピリジン２
５−中攪拌溶液に、無水炭酸カリタム１．５６９を添加
し、混合物を窒素雰囲気下で１５０℃（油浴温度）に加
熱する。酸化銅２５２を添加し、黒色混合物を１５０±
２℃にて６時間攪拌する。混合物を冷却し、２番めの反
応混合物（ヨード化合物４．００ｙおよびフェノール１
．７３５２を使用）と合する。この混合物を水中に注ぎ
、クロロホルムで抽出する。合したクロロホルム抽出物
を、連続して、水、２Ｎ塩酸（２回）、水、２Ｎ水酸化
ナトリクム（２回）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発乾固して、暗褐色ガム状物質７．４
７９を得、これをシリカゲル上刃ラムクロマトグラフィ
ー１こより精製する。酢酸エチル／ペトロリクムスピリ
ット６０〜８０℃（１：１０）で溶出して、所望の生成
物２．３２９（１９％）を得る。融点１０４〜１０５℃
（エーテル／ペトロリクムスピリット（６０〜８０℃）
（１：５：！つ）ら再結晶）＋＋＋）４．４１−ジフト
キノ−３，３′−ビス−（６−メドキシー３−ピリジル
、メチル）−ジフェニルヨードニクムパークロレート２
．８（１（実施例１　（ｄ）と同様にして鮨製）、２，
６−シメチルー４−ホルミルフェノール０．６１Ｆ、カ
リウムｔ−ブトキシド０．４５７、ジシクロへキサノー
１８−クラクン−６約１０■および活性化銅／青ｇ４５
０〜の混合物を、乾燥ジクロロメタン１〇−中で４時間
攪拌する。クロロホルムを混合物に添加し、この混合物
ヲｆ５過し、蒸発させて、オレンジ／褐色ガム状物質２
．６９ｙを得、これを別の反応（ヨードニクム塩０．１
０　Ｆおよびフェノール０．０２１９を使用）の生成物
と合する。この粗混合物をクロロホルムに溶７１）シ、
水、２Ｎ水酸化ナトリクム（２回）、水で洗浄し、次い
で無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させて、オ
レンジ色ガム状物質２．２５９を得る。
シリカゲル上刃ラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／
ペトロリクムスピリット（６０〜８０℃）（１：１０）
で溶出することにより精製して、淡黄色固体を得る。融
点１０３〜１０４℃（エーテル／ベトロリクムスピリッ
ト（６０〜８０’Ｃ）〔１：５〕から再結晶） 分析値およびスペクトルデータは、前記方法（１）によ
り合成した生成物と同じである。
（ｂ）２−ノドキノ−５−（２−メトキ：／−５−（２
，６−シメチルー４−ホルミルフェノキノ）ベンジル）
−ピリジン１０．８４５’、Ｎ−アセチルグリンン５．
３８５’、酢酸ナトリ゛クム３．７７Ｐおよび無水酢酸
７０ｒｎｌを１００±５（油浴温度）にて２４時間攪拌
する。溶液を冷却し、蒸発させて、褐色ガム状物質を爵
、これを水、次いでメタノールで摩砕して、黄色固体の
２−メチル−４−（３，５−ジメチル−４−（４−メト
キン−３−（６−メドキノー３−ピリジルメチル）−フ
ェノキシ）−ベンザル）−５−オキサシロン８．２７７
（６４％）を得る。融点１６４〜１６５℃ （Ｃ１２Ｎ水酸化ナトリクム５０−およびエタノール５
０−中アザラクトン８．２０ｙの溶液を、６５゜（油浴
温度）にて０．５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、得ら
れたガム状物質を水性エタノールから結晶化して、褐色
固体８．０２５’を得る。水性酢酸から再結晶して、ベ
ージュ色固体のび一アセトアミドーβ−〔３，５−ジメ
チル−４−（４−メトキシ−３−（６−メドキシー３−
ピリジルメチル）−フエノキシ）−フェニルシー１−プ
ロペノン酸６．８４ｙ（８０呪）を得る。融点２００〜
２０２℃（ｄ）この酸５．９２Ｆを、氷酢酸８〇−中１
０％パラジクム／木炭０．５２上、４５にてパーの装置
で、８時間水素添加する。混合物を押通し、蒸発乾固し
、得られた褐色固体をシリカゲル上刃ラムクロマトクラ
フィーで、トルエン／酢酸Ｃ５：　１　：ｌテ溶出して
精製する。まず淡褐色固体の出発酸３．２３２が単離さ
れ、次いでオフホワイト固体の所望の生成物２．２：ｌ
が得られる。さらにクロマトグラフィーで精製すること
により、オフホワイト固体のＤＬ−Ｎ−アセチル−３，
５−ジメチル−０−メチル−３’−（６−メドキシー３
−ピリジルメチル）−チロニン０．９１’をｊ斗る。融
点１８６〜１８８℃ （ｅ）この酸０．８８　Ｆを、４８惑水性臭化水素８−
および氷酢酸１６−１こ溶かし、溶液を攪拌しなから５
時間還流する。溶媒を蒸発させて褐色固体を得、これを
他の３つの小規模なバッチの生成物と合し、酢酸を添加
することによりｐＨを約６にした水性エタノール性水酸
化ナトリクムから再結晶して、クリーム色固体のＤＬ−
３，５−ジメチル−３′−（６−オキソ−３（ＩＨ）−
ピリジルメチル）−チロニン１．１１Ｐを得る。融点２
５０〜２５３℃ 実施例９ Ｌ　−３，５−ショート−３’−（１−（６−オキソ−
３（１ｉ−ｉ　）−ピリジル）−エチル〕−チロニン（
ａ）２，５−ジメトキンアセトフェノン３４１ｙを窒素
雰囲気下で、冷却し、攪拌した硫酸２Ｅに添加する・該
溶液をｔｐｔ拝しながら５０±５℃にて７２時間加熱し
、冷却し、粉砕した氷７．　ｓ　Ｋｇ上：こ注く。
混合物をエーテルで抽出しく１ｅで２回、０．５ｆで１
回）、次いて合した有機層を２Ｎ水酸化ナトリクムで抽
出する（１ｅで３回）。合したアルカリ性抽出液を１塩
酸で酸性１こし、得られた沈殿を集め、水で洗浄し、乾
燥して、５−ヒドロキン−２−メトキンアセトフェノン
１３２．４５２（４２％）を得る。、融点８２〜８３℃ （ｂ）このフェノール６６．５２９　ヲ、臭化ベンジル
８２．１５’およびアドデン４６４　１８．６Ｐを含有
したジクロロメタン８００−に溶かす。水８０〇−中水
酸化す）　ＩＪクム４８．ＯＦの溶液を１５加し、混合
物を室温にて２．５時間ｔｒｌ拌する。有機層を分離し
、水で洗浄しく３回）、次いで無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させる。残渣をベトロリクムスピリットから
結晶化させて、５−ペンジルオキソ−２−メトキシアセ
トフェノン９４．３３　Ｐ　（９２％）を得る。融点４
９〜５０℃ （Ｃ）窒素雰囲気下、−１００℃（液体窒素／エーテル
）の乾燥テトラヒドロフラン１８０−中５−ブロモー２
−メトキンピリジン４２．３１９の攪拌溶液に、温度を
一９５以下に保ちながら、乾燥テトラヒドロフラン１１
〇−中ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液１４１−（
１，６Ｍ溶液）を添加する。乾燥テトラヒドロフラン１
２０ｉ中５−ベンジルオキシ−２−メトキシアセトフエ
ノンア、４４りの７８腹を、温度を一９５以下に保ちな
から添加する。添加終了後、反応温度を一７°まて上昇
させ、次いて、過剰の飽和塩化ア／モニクム溶液を添加
する。有機層を分離し、水性、１を酢酸エチルで抽出す
る。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
て油状物を得、これをジクロロメタン／ペトロリクムス
ピリット（６０〜８０℃）から結晶化させて、１−（５
−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−１−（６
−メドキシー３−ピリジル）−エタノール３６．１２Ｆ
（６６％）を得る。融点５３〜５４°Ｃ （ｄ’ｌこのカルヒ゛ノール３５．９Ｅｌをメタノール
１４５−に溶かし、１０％パラジクム／木炭５．９２を
添加し、混合物をバーの装置で水素添加する。
水素の取り込みか完了したら、濃塩酸１−を添加し、混
合物を一過し、沖液を蒸発乾固させる。残渣を酢酸１５
０ｒｎｌにとρ）し、新しい１０％パラジクム／木炭６
．０７を添加し、混合物を水素の取り込みか終わるまで
（５時間）、３気圧の水素雰囲気下、６０℃にてパーの
装置で水素添加する。冷却した混合物をＦ５ｄし、次い
で蒸発乾固させ、残渣をクロロホルムに溶かす。該クロ
ロホルム耐液を飽和炭酸水素す）　ＩＪクム溶液で洗浄
し、次いで無水硫酸す）　ＩＪクムで乾燥し、蒸発乾固
させる。
残渣をシリカゲル３００７上刃ラムクロマトグラフイー
：こ付す。クロロホルムで溶出して、ワックス様ガラス
伏の４−メトキシ−３−（１−（６−メドキシー３−ピ
リジルエチルツーフェノール６．１７（２４呪）を得る
。この物質は結晶化しない。
元素分析値 測定値（旬：Ｃ；６９．５４、Ｈ；６．９３、Ｎ；５．
５１ 計算値（Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３として）（爾：　Ｃ；　６
９．４８、）−１ｉ６．６１、Ｎｉ５．４０ （ｅ）実り′阻例１（ｎ）に記載したのと同様（こして
、０のフェノール６．０ｙとＬ　−３，５−ジニトロ−
Ｎ−トリフルオロアセチルチロシンエチルエステルヲ反
応させ、シリカゲル上刃ラムクロマトグラフィーに付し
た後、黄色泡状のＬ　−３，５−ジニトロ−３′−（１
−（６−メドキンー３−ピリジル）−エチル〕−〇−メ
チル−Ｎ−）リフルオロアセチルチロニンエチルエステ
ル５．２９（３５％）　ヲｉ号ル。
この物質は結晶化しない。
元素分析値 測定値（飼：Ｃ；５２．００、Ｈｉ４．２４、Ｎｉ８．
４９ 計算値（Ｃ２８Ｆ！２７Ｆ３Ｎ４０□ｏとして）（％）
：Ｃ１５２，８３、Ｈ；４．２８、Ｎｉ８．８０（【）
実施例２（ｄ）に記載したのと同様にして、このジニト
ロ化合物５．１７を水素添加に付し、ビスジアゾ化し、
ヨウ素化して、無色泡状のＬ　−３，５−ショート−３
’−（１−（６−メドキンー３−ピリジル）−エチル〕
−〇−メチル−Ｎ　−）　ＩＪフルオロアセチルチロニ
ンエチルエステル３．８５ｙ（５６％）を得る。この物
質は結晶化しない。
元素分析値 測定値（’％３：Ｃ；４２．５９、Ｈｉ３．５４、Ｎ；
３．３７．１，３１．６１ 計算値（Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３■２Ｎ２０６として）（輪：
Ｃ；４２１２、Ｈｉ３．４１、Ｎ；３．５１、Ｉ　ｉ　
３１．８０ｆｇ）実施例１　ｆｐ）に記載したのと同様
にして、このショート化合物を臭化水素酸および酢酸で
処理して、Ｌ　−３，５−ショート−３−（１−（６−
オキソ−３（ＩＨ）−ピリジル）−エチル〕−チロニン
２．１４５２（７７％）を得る。融点２２０〜２３０（
分解） 実施例１０ Ｌ　−３，５−ショート−０−メチル−３’−（６−オ
キソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチル）−チロニア Ｌ−３，５−ショート−３’−（６−メドキシー３−ピ
リジルメチル）−〇−メチルーＮ−トリフルオロアセチ
ルチロニンエチルエステル１．９０５２（実施例２（ｄ
）と同様にして調製）の氷酢酸４０−および濃塩酸４〇
−中間液を、攪拌しながら１７時間還流する。溶媒を蒸
発させ、得られたガム状物質を水で摩砕する。混合物を
冷却し、沈殿を回収し、水性水酸化ナトリクムから、氷
酢酸を加えてｐＨを約６にすることにより数回再結晶し
て、淡褐色固体のＬ−３，５−ショート−〇−メチルー
３′−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチル）チ
ロニアＬ０２９（６５％）を得る。融点２２８゛（分）
Ｗ）。
実施例１１ ■−−Ｎ−アヤチルー３，５−ンヨード−３’−（６−
オキソ−３（ｌ　Ｈ）−ピリジルメチル）−チロニア Ｌ　−３，５−ショート−３’−（６−オキンー３（１
ト■）−ピリジルメチル）−チロニア０．９Ｃ１（実施
例２と同様にして調製）の２Ｎ水酸化すｌ−ＩＪクム１
５−中冷溶液（４℃）（こ、無水酢酸０．６８−を添加
する。溶液を塩基性に保つために、十分な２Ｎ水酸化ナ
トリクムを定期的に添加しなから、溶成を室温にて２時
間攪拌する。濃塩酸で酸性化し、水２０．．ｌ／で希釈
した後、得られた沈殿を回収し、水で洗浄し、水性エタ
ノール注水酸化ナトリクムから氷酢酸を加えること１こ
より２回再結晶して、灰色固体のＬ−Ｎ−アセチル−３
，５−ショート−３’−（６−オキソ−３（ＬＨ）−ピ
リジルメチル）−チロニア０．７２Ｆ（７６％）を得る
。融点２２８〜２３１℃（分解） 実施例１２ Ｌ　−３，５−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（Ｉ
Ｈ）−ピリジルメチル）−チロニアエチルエステル Ｌ　−３，５−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３−（
ＩＨ）−ピリジルメチル）−チロニア４．０２（実施例
１に記載したのと同様にして調製）を乾燥無水エタノー
ル６０−に懸濁させ、乾燥塩化水素ガスを３時間通す。
溶媒を蒸発させ、残渣を水性飽和炭酸水素ナトリクムで
摩砕して、白色固体を得、これを回収してノリ力ゲル上
クロマトグラフィーに付す。アセトニトリル／エタノ−
シフ３３％エタノール中メチルアミン（２５：５：２）
で溶出して、Ｌ　−３，５−ジブロモ−３’−（６−オ
キソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチル）チロニアエチルエ
ステル３．０９（７１％）を得る。融点１５３〜１５５
℃ 実施例１３ Ｌ　−３，５−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（Ｉ
Ｈ）−ピリジルメチル）−チロニアアミドＬ　−３，５
−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（ｌ　Ｈ）−ピリ
ジルメチル）−チロニアエチルエステル２．０５’（実
施例１２に記載したのと同様にして調製）を無水アルコ
ール３０−（こ溶かす・アンモニアガスを溶液に２時間
通し、次いて、ボンベ中で８０℃にて合計７時間加熱す
る。反応混合物をａＭＩ、−ｃ、Ｌ−３，５−ジブｏモ
ー３’−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチル）
−チロニアアミド０．６３５９　（３９％）を得る。融
点２３８〜２４０℃（分解）。
実施例１４ ＤＬ−４−（４’−ヒドロキン−３’−（６−オキソ−
３（ＩＨ）−ピリジルメチル）フェニルチオ）−３，５
−ジクロロフェニルアラニン ｆａ）１６℃の２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリン
２００７の氷酢酸１．３ｉ中曵拌溶欣に、反応混合物を
２２゛Ｃ以下に保ちながら、亜硝酸ナト＋Ｊクム９３．
８４９の濃硫酸５００／中溶液を滴下する。
反応混合物を攪拌し、この己度以下１こ０．５時間保ち
、次いて混合物を２３°Ｃ以下に保ちなから、粉砕した
氷／水２．５／（尿素３１．７１５’含ａ）上にゆっく
り注ぐ。攪拌しなから水６０〇−中ヨク化カリクム２２
５．７７Ｆをゆっくり添加し、混合物を室温にて３時間
攪拌する。生成物を戸数し、水で洗浄し、熱エタノール
で摩砕して、黄褐色固体の３．５−ジクロロ−４・ヨー
ドニトロベンゼン２６３．１’（８６％）を得る。融点
１４７〜１５０℃ｆｂ）水酸化之トリクム５．８０Ｆの
水ｌ〇−中溶液を、撹拌しながら１，４−ジオキサン１
０〇−中３゜５−ジクロロ−４−ヨードニトロベンゼン
４６．１０２および４−メトキン−３−（６−ノトキノ
ー３−ピリジルメチル）チオフェノール３８、ｏｏ９（
実施例４（Ｃ）と同様にして調製）の混合物にゆっくり
添加し、混合物を２０分間攪拌し、次いで水３０〇−中
に注ぎ、クロロホルムで抽出する（３回）。
合した抽出物を水で洗浄しく３回）、無水硫酸゛７グネ
シクム上で乾燥し、蒸発させて、オレンジ色ガム状物質
６６．８Ｅｌを得、これを溶出液として酢酸エチル／ペ
トロリクムスピリット（６０〜８０°Ｃ、傾；ｒ４　ｍ
Ｅｕ法）を用いて、ノリ力ゲル上クロマトグラフィーに
付ス。
３．５−ジクロロ−４−（４−〆トキ／−３ｔ−（６−
メドキ／−３−ピリジルメチル）フェニルチオ）−二ト
ロベンゼンかオレンジ色固体３０．０８２（４６％）と
して単離される。融点１１５〜１１６℃（酢酸二チル／
ペトロリクムスピリット（６０〜８０℃）（１：４）か
ら再結晶）。
ＦＣ）３．５−ジクロロ−４−（４’−メトキン−３′
−（６−メドキンー３−ピリジルメチル）フェニルチオ
）−二トロペノゼン２８．６０　ｙおよび鉄粉３５ノを
氷酢酸２５０％を中９０℃にて加熱しながら鉛分間攪拌
する。該混合物を冷却し、押通し、次いで蒸発乾固させ
て、得られたガム状物質をクロロホルムに再溶解させ、
水で洗浄しく２回）、無水硫酸マグネンクム上で乾燥し
、蒸発させて、淡褐色ガム状の粗生成物２７．１７９を
得る。このガム状物質を、溶出液として酢酸エチル／ペ
トロリクムスヒリット（６０〜８０℃、傾ｆＡｔＧａ法
）を用いて、シリカゲル上クロマトグラフィーに付す。
３．５−ジクロロ−４−（４’−メトキン−３’−（６
−メドキンー３−ピリジルメチル）フェニルチオ）アニ
リンか淡黄色固体２１．２９５’（７９％）として単離
される。融点１１４〜１１５℃ （ｄ）亜硝駿ナトリウム２．１９５’の水２〇−中溶液
を、３，５−ジクロロ−４−（４’−メトキシ−３′−
（６−メドキシー３−ピリジルメチル）フェニルチオ）
アニリン８．９４９の冷却した（１０℃）氷酢酸５０−
および濃硫酸２．６ｄ中溶液に、攪拌しながら滴下する
。１０分後、尿素１．０９を添加し、この冷溶液を滴下
ロトから混合物の温度を１０℃以下１こ保ちながら、水
２６〇−中ノアノ化銅１９．０７および／アン化ナトリ
クム１０．４９の冷却した（５）懸濁液に添加する。こ
の混合物を激しく攪拌しながら室温まで加温し、次いで
６０°にて０５時間加熱する。冷却後、クロロホルム２
５０ｉおよび酢酸ナトｉＪクム１０５２を添加する。有
機層を分液し、水性層をクロロホルムで再抽出する。合
した有機抽出物を水で洗浄しく４回）、無水硫酸マグネ
／タムで乾燥し、蒸発させて赤色固体を得、これを溶出
液として酢酸エチル／ペトロリクムスピリット（６０〜
８０℃、傾！＋溶蛙法）を用いてノリ力ゲル上クロマト
グラフィーに付ｆ、　３．５−ジクロロ−４−（４’−
メトキシ−３’−（６−メドキンー３−ピリジルメチル
）フェニルチオ）ベンゾニトリルが淡黄色固体４．２（
１（４６％）として得られる。融点１４７〜１５０　ｃ ｆｅ）水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍヘキサン
溶液６８．４，７）を、５０℃にて、窒素雰囲気下で３
，５−ジクロロ−４−（４’−ノトキ／−３′−（６−
ノドキノーピリジルメチル）フェニルチオ）ベンゾニト
リル７．３６５’の乾燥トルエン８ｏ−中摂拌溶液に滴
下し、この反応混合物をこの温度（ごて２．５時間攪拌
する。混合物を冷却し、激しく攪拌しながら２　ＮＭＣ
Ｉ　２５０　ｍ１ｌｃ注ぐ。２０分後、ｉｐ＆層を分液
し、水性層をトルエンで再抽出する。
耳桟抽出物を合し、水で、売子しく３回）、無水硫酸゛
７グネシクムで乾燥し、蒸発させ、オレンジ色ガム状物
質を得、これをシリカゲル上刃ラムクロマトグラフィー
により精製する。１０％酢酸二チル／ベトロリウムスピ
リット（６０〜８０℃）で溶出して、淡黄色固体の３，
５−ジクｏロー４−（４′−メトキシ−３’−（６−メ
ドキシー３−ピリジルメトキシ）フェニルチオ）−ベン
ズアルデヒド３．００５ｉ’（４０％）を得る。融点１
０２〜１０４℃（ｆ）このアルデヒド２．６２９のメタ
ノール２５−および１，４−ジオキサン４−中５に冷却
した攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリクム０．４６５’
を数回に分けて添加する。冷却浴をはずし、溶液を０．
５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残存する灰色ガム状
物質を酢酸エチルに名刀）し、水で洗浄しく３回）、無
水硫酸マグネシウムで乾燥して、白色固体の３，５−ジ
クロロ−４−（４′−メトキシ−３′−（６−メドキシ
ー３−ピリジルメチル）フェニルチオベンジルアルコー
ル２．４６９　（−９３％）ヲ得る。融点１１５〜１１
７℃ （ｇ）冷却しく−５）攪拌した、このベンジルアルコー
ル２．３９９の乾燥ジクロロメタン１〇−中懸濁液に、
トリエチルアミン１．２５４を添加し、続いてトルエン
−４−スルホニルクロリド１．１４ｙを数回に分けて添
加する。反応混合物を攪拌しながら５まで加温し、この
温度にて１．５時間攪拌する。水３０−およびクロロホ
ルム３０−を添加し、有機層を分液し、水で洗浄しく３
回）、無水＠酸マグ不ンクムで乾燥し、蒸発させて、黄
色ガム状の粗トシレート３．０６７を得る。
窒素雰囲気下で、乾燥エタノール２〇−中ナトリウム０
．１１（ｌの溶液に、マロン酸ジエチルアセトアミド１
．０４７を添加し、透明溶液を５℃に冷却する。乾燥１
．４−ジオキサン４−を含有する乾燥エタノール２〇−
中粗トシレー）２．８２２（前記調製物）を滴下ロトか
ら添加する。反応混合物を攪拌しながら室温にまで加温
し、１時間攪拌する。水１６０−および酢酸エチル１０
０−を添加し、有機層を分液する。水性層を酢酸エチル
で再抽出し、有機層を合し、水で洗浄しく３回）、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、黄色ガム状物
質を得、これをシリカゲル上刃ラムクロマトグラフィー
により精製する。トルエン／氷酢酸（１０：１）で溶出
すること番こより、白色固体のＮ−アセチル−３，５−
ジクロロ−４−（４’−メトキシ−３’−（６−メドキ
シー３−ピリジルメチル）フェニルチオ）−α−カルベ
トキシ−フェニルアラニンエチルエステル０．４２９　
（（［）かう１３％）を得る。融点１７０〜１７１℃ ｆｈ）冷却した（−７４℃）乾燥ジクロロメタン１〇−
中Ｎ−アセチルー３，５−ジクロロ−４−（４’−メト
キシ−３’−（６−メドキシー３−ピリジルメチル）フ
ェニルチオ）−σ−カルベトキシーフェニルアラニンエ
チルエステル０．３９５’の溶液に、攪拌しながら三臭
化ホウ素０．５８−を添加する。
混合物を攪拌しながら室温に加温し、５時間攪拌する。
反応混合物を実施例１に記載したのと同様の方法で仕上
処理し、米酢酸中濃塩酸とともに還流して、クリーム色
固体のＤＬ−４−（４’−ヒドロキン−３’−（６−オ
キソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチル）フェニルチオ）−
３，５−ジクロロフェニルアラニア０．２０５’（７０
％）を得る。融点２６１〜２６４°Ｃ 実施例１５〜３２ 前記の方法により以下の化合物を調製する。化合物は全
て十分な基本的分析値およびスペクトルデータを示す。
λ８ 実　　　　　λ１　　　　　　　　　Ｒ７Ｒ８融点（℃
）施 例 １５　Ｌ−Ｇ（２Ｃ１（（ＮＯ２）Ｃｏ２ＨＩ　　　Ｈ
２２７−３０（分解）１６Ｄ−Ｑ（２Ｃ１ｌ（ＮＯ２）
Ｃｏ２ＨＢｒ　　Ｂｒ　　　２５９−６０（分解）１’
ｔ　　　　　　１ｌｌＩ　　　　２４５−８扮解）１８
−０−（２■２ＨＣＩ　　Ｃ１２７３−４１ｃ＋　　　
　　ｔＩ　　　　　　　　　　　Ｂｒ　　Ｂｒ　　　２
５８−９（分解）２ｏ／／１Ｉ２２７−９（分解） ２□　−（ＣＨ２）２Ｃｏ、ＨＣＩ　　Ｃ１ｚｓｏ　　
（分解）２２ｔｔ　　　　　　　　　　　Ｂｒ　　Ｂｒ
　　　２７６−７（分解）２３１１Ｉ１１７５−６ ２４−（０４２）３°０．ＨＣＩ　　ＣＩ　　２２８−
３０２５　　　１ｌＢｒ　　Ｂｒ　　２８０−１、　−
（ＣＨ２）４ＣＯ２ＨＩ　　　Ｉ　　　２４９−５３、
　−（ＣＨ２）２ＮＨ２−ＨＣＩ　　　　Ｉ　　Ｉ　　
　２０９−１０２９Ｌ−Ｃ）′１２ＣＨ（ＮＩ（２）α
）、ＨＢｒ　　ＮＯ２２２０（分解）３０ｔｔ　　　　
　　　　　　　　Ｉ　　　Ｃｌ　　　２５３−５（分解
）３、　　Ｌ−Ｑ−１２ＣＨ（ＮＯ２）Ｃｏ２Ｅｔ　　
ＣＩ　　Ｃ１１００（分解）実施例１５．１６および１
８〜３０および３２の化合物は、実施例１（ｇ）の条件
下でヨードニクムイオン（実施例１（ｄ）および１（ｅ
）で調製）を艮□か保護された形態（エステル化および
／またはアンル化）である適当なフェノールと反応させ
、次いて実施例１（ｈ）および１（Ｐ）の方法を用いて
脱保、獲することにより調製する。実施例１７，１９お
よび２０の化合物は、実施例１（ｎ）の条件下で、Ｒ１
か適当に保護された（エステル化および／またはアンル
化）ジニトロフェノールと実施例１（りのフェノールを
反応させ、続いて実施例１（Ｏ）および２（ｄ）と同様
にしてニトロ基をハロゲンに変換し、次いで実施例１（
１１）および１（Ｐ）の方法により脱保護することによ
り調製する。
実施例３３ Ｌ　−３，５−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（Ｉ
Ｈ）−ピリダジニルメチル）チロニン（ａ）　Ｏ−メト
キシフェニルアセトニトリル２３．６４２および３，６
−ジクロロピリダジン２３．９３９を乾燥ジメチルホル
ムアミド５０−Ｉこ溶かし、水素化ナトリウム（５０％
油中分散液１６．２３５’）を該攪拌溶液に数回に分け
て２時間かけてゆっくりと添加する。該混合物を過剰の
粉砕した氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機
層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、木炭で処理して蒸発乾固させる。残渣をジクロロメ
タン／ペトロリクムスピリットから結晶化させて、１−
（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−（２−メトキ
シフェニル）−アセトニトリル３５．５５！（８５％）
を得る。融点９１〜９２℃Ｆｂ）このニトリル３３．５
Ｆを濃塩酸２００−１酢酸１００−および水１００−に
溶かし、溶液を攪拌しながら還流する。６時間後、溶媒
を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ペトロリクムスピリッ
トから再結晶して、２−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピ
リダジニルメチル）−アニソール２１．４５２（７７％
）を得る。融点１４２〜１４３°Ｃ （Ｃ）このピリダジノン１５．７５’を塩化ホスホリル
２２ｒｎｌに溶かし、溶液を攪拌しながら５５℃（油浴
）にて１時間加熱する。冷却した混合物をゆつくりと粉
砕した氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層
を分離し、飽和炭酸水素ナトリクム溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を小規模
のバッチの生成物（ピリダジノン２．１６５’から調製
）と合し、沸騰ペトロリクムスピリット（６０〜８０℃
）で数回抽出する。合した抽出物を木炭で処理し、蒸発
させて、２−（６−クロロ−３−ピリダジニルメチル）
−アニソール１６．９５Ｐ（８７％）を得る。融点６３
℃ Ｆｄ）　−１５℃のヨク素トリストリフルオロアセテー
ト（実施例１（Ｃ）に記載したのと同様にして、ヨク素
２．５４９から調！’＆りの無水トリフルオロ酢酸２５
ｒｎｌ中攪拌溶液に、温度を一１５℃以下に保ちながら
トリフルオロ酢酸２０−および無水トリフルオロ酢酸２
５−中前記クロロビリグジン９．３９２を添加する。混
合物を室温にて一夜攪拌し、崖萌し、次いで水２００Ｗ
ＬＩ中酢酸す）　ＩＪクム２５２および過塩素酸ナトリ
ウム１５９の溶液を添加する。混合物をクロロホルムで
抽出し、有機溶液を無水硫酸マグ不ノクムで乾燥し、５
０−に濃縮し、攪拌エーテル２５〇−中に注ぐ。沈殿を
回収し、乾燥して粗４，４′−ジメトキシ−３，３′−
ビス−（６−クロロ−３−ヒ’）９−’；ニルメチル）
−シフェニルヨードニクムパークロレート１４ＦをＮる
。δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８０　（３）（、ｓ、−Ｑ
Ｃ見、）、４．２０（２Ｈ，Ｓ、−Ｃ１（２Ａｒ）、７
．０５（ＩＨｌｍＳＡｒ−５８）、７．６５　（２Ｈ，
ｍ、　ＰＹ！ｌ！　）、８．００　（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−
２，６Ｈ）ｔｅ）前記ヨードニウム塩１２．４５９、Ｌ
　−３，５−シフロモーＮ−トリフルオロアセチルチロ
シンメチルエステルｓ、９ｓＰ（実施例１　（ｆ）　）
、トリエチルアミン４．０５５’および銅／青銅１．０
２をジクロロメタン５０Ｉ？Ｉ／中で１８時間攪拌する
。混合物を一過し、水性酢酸、２Ｎ水酸化ナトリクム、
次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させる。残渣を小規模のバッチの生成物（ヨードニウ
ム塩０．７２９から調製）と合し、シリカゲル４００７
上刃ラムクロマトグラフイーにヨリ隋製する。酢酸二チ
ル／ベトロリクムスピリット（６０〜３０℃）（１：３
：Ｉて溶出して、黄ル）色１包状のＬ　−３，５−ジブ
ロモ−３’−（６−クロロ−３−ピリダジニルメチル）
−〇−メチルーへ一トリフルオロアヤチルーチロニンメ
チルエステル４０７を得る。δ（ＣＤＣ１３）　３．０
６　（２ＨＳｍ　％Ａｒ　（ＩＩ！２ＣＨ）、３．８４
．３．９３（６Ｈ１２ｓ　、　　−０ＣＲ３）、４、１
９　（２ＨＳｓ　５ＡｒＣＨ２Ｐｙ　）、４．７５（Ｉ
ＩＩ、胛、Ａ　ｒ　ＣＨ２ＣＱ　）、６．６２　（３Ｉ
−１、ｍ、Ａｒす）、７．１７　（２Ｈ，ｍ、ＰＹＨ＞
、７．２３（２Ｈ，Ｓ、ＡｒＨ） （【）前記ジブロモ化合物３．２７９を酢酸す）　ＩＪ
ウム０．７９９を含有する酢酸２０−に溶かす。該溶液
を１．２５時間還流し、十分な水（約２−）を添加して
沈殿した塩化ナトリウムを溶かし、溶液を蒸発乾固させ
る。残渣を水および酢酸エチル間で分配し、有機層を分
離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで無水硫
酸マグ不シクムで乾燥し、蒸発乾固させる。残渣を酢酸
二チル／ペトロリクムスピリット（６０〜８０°）から
結晶化して、Ｌ　−３，５−ジブロモ−〇−メチルー３
’−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリダジニルメチル）
−Ｎ−トリフルオロアセチルチロニンメチルエステル２
．５２９（７９％）を得る。融点１７６〜１７８℃（ｇ
）このピリダジノン２．４５５’を乾燥ジクロロメタン
４０−に溶かし、攪拌しなから０に冷却する。
ジクロロメタン３−中玉臭化ホク素６．４６Ｆを添加す
る。赤褐色沈殿が形成される。混合物を室温にて１．５
時間撹拌し、次いで粉砕した氷を添加する。混合物を一
過し、沈殿を回収し、２Ｎ水酸化す）　ＩＪクム３０−
に溶２１１１）す。該溶液を蒸気浴上で１５分間加熱し
、酢酸を添加してｐＨ５にし、混合物を冷却する。得ら
れた沈殿を回収し、洗浄し、乾燥して、Ｌ　−３，５−
ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリダジ
ニルメチル）−チロニン１．７４５’（８８％）を得る
。融点２７８〜２７９゛Ｃ（分解）。
あるいは、反応工程（ｅ）１こ関して、（ｄ）で調製し
た過塩素酸塩を用いるかわりに、以下の様１こして調製
したヨードニフムトリフルオロ酢酸塩を用いることがで
きる。
ヨウ素１５９５２を無水トリフルオロ酢酸１１に懸濁し
、窒素雰囲気下で攪拌しながら、温度を３６〜４０の間
に保ち、１．５時間かけて発煙硝酸３５〇−を添加する
。無水トリフルオロ酢酸３００−を添加し、窒素酸化物
か全部除去されるまで混合物を窒素気流下で４０℃に保
ち、室温にて一夜静工する。次いで減圧下で溶媒を除去
し、残存する溶媒を無水トリフルオロ酢酸を用いて共沸
蒸留（２Ｘ３００−）することにより除去する。淡黄色
の残渣固体を、攪拌しなから無水トリフルオロ酢酸１．
２１に溶かし、−２０°Ｃ（こ冷却する。２−（６−ク
ロロ−３−ピリダジニルメチル）アユソール６００９の
トリフルオロ酢酸１．２ｉ中溶液を、温度を−１０〜−
２０の間に保ちなから滴下する。
該混合物を−１０にて１時間、室温にて一夜攪拌し、次
いで減圧下で溶媒を除去し、残渣をＷｉ拌しなから硫酸
ナトリウム３．５に９の水２０／中溶殴に注ぐ。希求性
水酸化ナトリクムを用いてこの混合物のｐＨを約２にＲ
節し、ジクロロメタンで抽出しく２Ｘ３／、ｌＸ２ｊ）
、有機抽出物を合し、乾燥しく〜４　ｇ　Ｓ　０４　）
、沖遇し、容積を２１こ減少させ、激しく攪拌したジエ
チルエーテル１２１に添加する。暗灰色の沈殿した固体
を沖取し、エーテルで洗浄し、真空オーブン中、４０　
にて６時間乾燥して、４，４′−ジメトキシ−３，３′
−ビス−（６−クロロ−３−ピリダジニルメチル）シフ
ェニルヨードニクムトリフルオロアセテート８１４９（
９０％）を得る。融点１４５〜１４７℃的記３３Ｃ）、
ｉｆ’ｌおよびｌ　ｇ）に記載したのと同様の方法を用
いて、この塩をさらに反応させて、所望のＬ−３，５−
ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリダジ
ニルメチル）チロシンを得る。
実施例３３Ａ Ｌ−３，５−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（ＩＨ
）−ピリダジニルメチル）−チロシン＋ａ＋２−（６−
クロロ−３−ピリダジニルメチル）アニソール（実施例
３３（Ｃ１に記載したのと同様１こしてｍＦ　）　２．
３５　ｙを乾燥ジクロロメタン２〇−に溶かし、攪拌し
ながら一５０℃に冷却する。三臭化ホウ素ｉ滴下し、溶
液を室温まで昇温させる。
０．５時間゛後、オレンジ色反応混合物を氷／水２０〇
−中に注き、アセトンを添加して沈殿した固体を溶かす
。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を分離
し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸エチ
ルおよびペトロリウムスピリットから再結晶して、２−
（６−クロロ−３−ピリダジニルメチル）−フェノール
１．７５Ｐ（８０％）を得る。融点１３２〜１３２．５
℃元素分析値 測定値圀ｊ：ｃ；５９．６１、Ｈ；４．１３、Ｎ；１２
．４７、Ｃｚ；１６．０９ 計算値（Ｃ工、Ｈ９ＣＩＮ２０として）（ト）：Ｃ；５
９．８７、Ｈ；４．１１、Ｎ；１２．７０、Ｃ／；１６
．０７（ｂ）このフェノール２．４２および尿素１４ｙ
の７５％硫酸１００ｄ中攪拌溶液に、【−ブタノール１
７ｄをゆっくり添加する。この混合物をよく攪拌し、さ
らに（−ブタノールを、４時間後（ｔ８．Ｉ／）、２４
時間後（５，／）および２８時間後（２０，／）に添加
する。１２０時間後、混合物を水中に注ぎ、有機層を分
液して除去し、水性層をエーテルで完全に抽出する。合
したエーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸
発させる。残渣をエーテルおよびペトロリウムスピリッ
トから再結晶して、２．４−ジ−ｔ−ブチル−６−（６
−クロロ−３−ピリダジニルメチル）フェノール３．４
３Ｆ（９４％）を得る。融点１４３．０〜１４３．５℃
元素分析値 測定値剪：Ｃ；６ｓ、３２、Ｈ；７．５１、Ｎ：８．３
６、Ｃ／；１０．８９ 計算値（Ｃ０９Ｈ２５ＣＩＮ２０として）（矧：Ｃ；６
８．５６、Ｈ；７．５７、Ｎ；８．４１、Ｃ／；１０．
６５（Ｃ）このフェノール１．９５ｙ％　Ｌ−３，５−
ジブロモ−Ｎ−）リフルオロアセチルチロシンメチルエ
ステル３２４ｙのジエチルエーテル１００ｄ中溶液をア
ルゴン雰囲気下、室温にて攪拌し、次いで活性二酸化マ
ンガンで処理する（３Ｘ５ｙ）。４時間後、混合物を押
通し、四塩化チタン５ｄを添加する。２分後、褐色溶液
を水で処理し、酢酸エチルで十分ｉこ抽出する。有機抽
出物を合し、飽和食塩水で氏浄し、乾燥し、蒸発させる
。残渣をシリカゲル上、溶出液としてペトロリウムスピ
リットおよびエーテルを用いてクロマトグラフィーに付
し、Ｌ−３，５−ジブロモ−５１−【−ブチル−３′−
（６−クロロ−３−ピリダジニルメチル）−Ｎ−トリフ
ルオロアセチルチロシンメチルエステル２．３１　ｙ　
Ｃ５５Ｑ６）ｆ：得る。融、占、８４〜８６℃・、ｄ）
このジブロモチロシン２．７６２および無水酢酸す）　
ＩＪウム０．７８？の酢酸２５　ｒｔ中溶痰を１０時間
還眞加熱し、次いて冷却し、氷／水中１こ注く。
沈殿した固体をρ取し、酢酸エチル番こ溶かし、乾燥し
、蒸発させて、Ｌ−３，５−ジブロモ−５−【−ブチル
−３’−（６−オキソ−３（ｔＨ）−ピリダジニルメチ
ル）−Ｎ−）リフルオロアセチルチロニンメチルエステ
ル２．４９（５５％）を得ル。
融点１１２〜１１５℃ （ｅ）コのピリダジノン０．２００ｙおよヒＨＢｒ１．
／の氷酢酸２０．／中溶液を、３日間還流加熱する。
該溶液を次いで冷却し、水で希釈し、２Ｎ水性水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にし、酢酸を添加すること１こよ
りＰＨ６にする。沈殿した固体を一過し、洗浄し、乾燥
して、Ｌ−３，５−ジブロモ−３−（６−オキソ−３（
ＩＨ）−ピリダジニルメチル）チロニン０．１ＯＯｙ（
６５％）を得る。融点２４５ｉ　４７°（分解）。この
生成物は、前記単離物（実施例３：Ｎｇｌ）とスペクト
ルが一致する。
実施例３３Ｂ Ｌ−３，５−ジブロモ−３’−（６−オキンー３（１１
４）−ピリダジニルメチル）−チロニン（ａ）ヨウ素ト
リストリフルオロアセテート（ヨウ素１００ｙを無水酢
酸およびトリフルオロ酢酸中発煙硝酸２０．９５−て処
理することにより調製）の−１０°門こ冷却した無水酢
酸５〇−中溶液に、シアン化２−メトキシベンジル３ｏ
、ｏｙのトリフルオロ酢酸６０ｄおよび無水酢酸３０１
１／中溶液を滴下する。添加中、混合物の温度を０℃以
下に保ち、次いで一夜室温にて静置する。混合物を次い
てよく攪拌し、水冷した酢酸ナトリウム１ｏｏ２および
過塩素酸す）　ＩＪウム１３．Ｏｙの水６０〇−中溶液
に注ぐ。沈殿した固体を戸数し、水およびジエチルエー
テルで洗浄して、淡黄褐色固体の３．３’　−ジシアノ
メチル−４，４−ジメトキシ−ジフェニルヨードニウム
バークロレート２３．６ｐ（５７％）を得る。融点１８
３〜１８４℃（メタノール／ジエチルエーテルから再結
晶）。
（ｂｌこのヨードニウム塩２２．６ｆ、Ｌ−３，５−ジ
ブロモ−Ｎ−トリフルオロアセチルチロシンメチルエス
テル（実施例１（【））、トリエチルアミン６．１２の
ジクロロメタン３００ｄ中溶液を、青銅１ｙで処理し、
該混合物を室温にて２０時間攪拌する。
混合物を次いで濾過し、炉液を２Ｎ水性塩酸（２Ｘ２０
０．／）、水（２×２００ｄ）および２Ｎ水性水酸化す
）　ＩＪウム溶液（３Ｘ２００．／）で洗浄し、次いて
有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発さ
せる。油状残渣をジクロロメタン３０−に溶かし、ペト
ロリウムスピリット中に注ぐ。固体か沈殿し、これを戸
数し、ジクロロメタン／ペトロリウムスピリットから再
結晶して、無色結晶性固体のＬ−３，５−ジブロモ−３
−シアンメチル−〇−メチルーＮ−）リフルオロアセチ
ルチロニンメチルエステルを得る。融点１４８〜１４９
℃　母液をシリカゲル上クロマトグラフィーに付して、
さらにこの化合物を得る（合計８，０５２．３１％）。
ｆｃ）このジブロモチロニン１２０Ｆ４および３．６−
ジクロロピリダジン３１〜の乾燥ジメチルホルムアミド
２？！中溶液に、水素化ナトリウム（５ＱＱ６油中暦濁
液３Ｏ−ｖ）を添加し、反応混合物を室温１こて５０分
間静置する。これを次いて氷で処理し、該水性混合物を
ジクロロメタンで抽出し、有機溶液を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させる。
残渣を調製的シリカゲルクロマトグラフィープレート上
クロマトグラフィーに付し、これより３，５−ジブロモ
−３’−（１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１
−シアノメチル）−〇−メチルーＮ−）リフルオロアセ
チルチロニンメチルエステル５　岬ヲ単離ｔ　ル。δ（
ＣＤＣ／３）３．１２（ＬＨ，ｍ）、３．２７（ＬＨ，
ｍ）、３．７９（３Ｈ，Ｓ）、３．８６（３Ｈ。
Ｓ）、４．８６（１）１．ｍ）、５．８０（１）１．Ｓ
）、６．７２（ｌＨ，ｄｄ）、６．８３（ＬＨ，ｄ）、
７．０４（ＩＨ，ｄ）、７．１５（ＩＨ，ブロード、ｍ
）、７．３７（２Ｈ，Ｓ）、７．５０　（２Ｈ、ｄｄ） この中間体を標準的方法により精製して、標記化合物を
得る。
実施例３４ Ｌ−３，５−ショート−３−（６−オキソ−３（ＩＨ）
−ピリダジニルメチル）−チロニン（ａ）５−ベンジル
オキシ−２−メトキシベンズアルデヒド１５０．４ｐを
メタノール６００．／中に懸濁させ、穏やか番こ加温し
、攪拌した該混合物に、水素化ホウ素ナトリウム１５．
Ｏｆを数回番こ分けて添加する。メタノールを蒸発させ
、残渣をジクロロメタンおよび水量で分配する。有機層
を水、次いで飽和塩化す）　ＩＪウムで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残渣をジク
ロロメタン／ペトロリウムスピリット（４０〜６０°）
から結晶化させて、５−ベンジルオキシ−２−メトキシ
ベンジルアルコール１４３．８ｙ（９５％）を得る。融
点５０〜５１℃ （ｂ）前記ベンジルアルコールｘ４３．８ｇＩを乾燥ジ
クロロメタンに溶かし、該攪拌冷却（−５’）溶液に、
温度を００以下に保ちながら、三臭化リン５８．５２の
ジクロロメタン１００−中溶液を滴下する。
攪拌を容易にするために、さらにジクロロメタン１００
−を添加する。混合物を１０’にて攪拌し、水５００ｇ
ｅｔを添加し、有機層を分液して、水で十分に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残渣
をジクロロメタン／ペトロリウムスピリット（６０〜８
０°）から再結晶して、臭化５−ペンジルオキシ−２−
メトキンベンジル１４６．８ノ（８１％）を得る。融点
８８〜９０℃（０シアン化ナトリウム１６．１２ｙを熱
ジメチルスルホキシド２５〇−中に溶かす。該温溶液に
、前記臭化ベンジル１００ｙを数回に分けて攪拌しなが
ら添加すると、沈殿が生成する。冷却した固体を過剰の
水（合計１．２７）で処理し、混合物を激しく攪拌し、
沈殿を回収し、メタノールから水を添加して再結晶して
、５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニルアセトニ
トリル７２．２２（８７％）を得る。融点６３〜６５℃ （ｄ）前記ニトリル１４．８４ｙを、実施例３３（ａｋ
ニ記載したのと同様にして、３．６−ジクロロピリダジ
ンおよび水素化ナトリウムで処理して、１−（５−ベン
ジルオキシ−２−メトキシフェニル）＝１−（６−クロ
ロ−３−ピリダジニル）−アセトニトリル１３．８ｙ（
６４％）を得る。融点１５２〜１５６℃（分解）（クロ
ロホルム／ベトロールから再結晶）。
ｔｅ）前記クロロピリダジン１２．８３ｙを酢酸ナトリ
ウム５．７６ｆを含有する酢酸７０−に溶かす。
該溶液を１時間還流し、該熱混合物に水７０／を添加す
る。混合物を冷却し、沈殿を回収し、洗浄し、乾燥して
、１−（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）
−１−（６−オキソ−ＸＩＨ）−ピリダジニル）−アセ
トニトリル１１．４３ｙ（９４％）を得る。融点１９４
〜１９５℃（ｆ）前記ニトリル１１．００Ｆを濃塩酸５
０−および酢酸１００−に溶かし、混合物を２０分間還
流し、次いで蒸発乾固させる。残渣を濃塩酸５〇−およ
び水５０．／に溶かし、攪拌しながら６時間還流する。
冷却した溶液を摩砕して、４−メトキシ−３−（６−オ
キソ−３（ｌ　Ｈ）−ピリダジニルメチル）−フェノー
ル塩酸塩２．３６ｙを得る。融点１７５〜１８２℃　母
液を濃縮して、生成物の第２収量４．６ｙを得る。全収
率８２％ ｆｇ）前記フェノール６．９４ｙを、実施例１（ｎ）に
記載シたのと同様にして、Ｌ−３，５−ジニトロ−Ｎ１
トリフルオロアセチルチロシンエチルエステル（実施例
１（（ロ））で処理して、Ｉ、−３，５−シ＝）ロー〇
−メチル−３−（６−オキソ−３（ＬＨ）−ピリダジニ
ルメチル）−Ｎ−トリフルオロアセチルチロニンエチル
エステルｅ、５６ｙＣ３６％）ヲ得る。融点１７０〜１
７２℃（酢酸エチル／ペトロリウムスピリット（６０〜
８０℃）から再結晶）。
（ｈ）前記の如く得られたジニトロ化合物を、実施例２
（ｄ）に記載の如く、順次、還元し、ビスジアゾ化し、
ヨウ素化し、カラムクロマトグラフィーおよび水性エタ
ノールから再結晶してＬ−３，５−ショート−０−メチ
ル−３’−（６−オキンー３（ＩＨ）−ピリダジニルメ
チル）−Ｎ−トリフルオロアセチルチロニンエチルエス
テル２．００２（２４％）を得る。融点２２０〜２２３
℃（分解）。
（ｉ）前記ショート化合物１．８２ｙを、実施例３３（
ｇ）に記載の如く、三臭化ホウ素で処理し、次いで、水
酸化ナトリウムで処理して、Ｌ−３，５−ショート−３
’−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリダジニルメチル）
−チロニン１．ｏｏｐ（ｓ７％）を得る。
融点２５８〜２６２℃（分解）。
実施例３５ Ｌ　−３，５−ジクロロ−３’−（６−オキソ−３（Ｉ
Ｈ）−ピリダジニルメチル）−チロシン（ａ）実施例３
３（ｅ）に記載したのと同採番こして、Ｌ−３，５−ジ
クロロ−Ｎ−トリフルオロアセチルチロシンメチルエス
テル（実施例３　（ａ）　）を実施例３３（ｄ）（７）
ヨードニウムバークロレートと反応させる。
生成物を実施例３３（［）に記載したのと同採番こして
酢酸中酢酸ナトリウムで処理して、Ｌ−３，５−ジクロ
ロ−〇−メチルー３’−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピ
リダジニルメチル）−Ｎ−）リフルオロアセチルチロシ
ンメチルエステルを得る。融点１５７〜１６０℃（酢酸
エチル／ペトロリウムスピリット（６０〜８０℃）から
再結晶）。
（ｂ）ジクロロ化合物１．０４ｙを実施例３３（ｇ）に
記載の如く、三臭化ホウ素で処理し、次いで水酸化ナト
リウムで処理して、Ｌ−３，５−ジクロロ−３′−（６
−オキソ−３（ｌ　Ｈ）−ピリダジニルメチル）−チロ
シン０．６９ｇ（８５％）を得る。融点２４５℃（分解
）。
実施例３６ Ｌ−３，５−ショート−３’−（５−ヒドロキン−２−
ピリジルメチル）−チロシン （λ）２−アミノ−５−メトキシピリジン１４．８ｙ（
ジエイ・ジー・ロンパルジノ、ジャーナル・オブ　メゾ
イカ／Ｌ／−ケミストリー（Ｊ　、Ｇ、ＬＯｍｂａｒｄ
ｉｎＯ。
Ｊ　、　Ｍｅｄ　、Ｃｈｅｍ、　）、２４．３９（１９
８１）の方法により調製）を６０９６臭化水素酸１５０
．Ｉ／に溶かし、該冷却（−１Ｏ°）攪拌溶液に臭素４
７．４７ｆを添加する。得られた黄色懸濁液Ｉこ、扇車
を一５°以下に保ちながら、水４〇−中硝酸ナトリウム
２０．５３２を滴下する。混合物を室温にて攪拌し、０
．５時間後０℃に冷却し、水酸化す）　ＩＪウム１２０
２の水１００−を中溶液をゆっくり添加する。混合物を
エーテルで完全に抽出し、合したエーテル抽出物を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。
残渣をシリカゲル１５０ｙ上クロマトグラフイーに付す
。ジクロロメタンで溶出して黄色油状物１４．１２（６
３％）を得、これを小規模のバッチの生成物３．４ｙと
合し、減圧蒸留して２−ブロモ−５−メトキシピリジン
１６．４ｙを得る。沸点７６〜７８℃／　Ｑ、　５　　
Ｌｏｒｒ（ｂ）２−ブロモ−５−メトキシピリジン１５
．３５２を実施例１（ｊ）の条件下で、連続して、ｎ−
ブチルリチウムおよび５−ベンジルオキシ−２−メトキ
シベンズアルデヒド１６．４７　ｙ　（実施例１（ｉ）
）で処理する。粗カルビノール１９．４ｙを、実施例１
　（ｋ）　ニ記載の如く、無水酢酸およびピリジンで処
理する。生成物をシリカゲル５５０ｙ上カラムクロマト
グラフイーにより精製する。ペトロリウムスピリット（
６０〜８０℃）／酢酸エチル（２：１）で溶出し、次い
て、ジクロロメタン／ぺ十ロリウムスピリットから再結
晶して、１−（３−ベンジルオキシ−６−メトキシフェ
ニル）−１−（５−メトキシ−２−ピリジル）−メチル
エステル１３．２９Ｆ（５０Ｑ６）を得る。融点１０５
〜１１０”Ｃ（Ｃ）該酢酸塩１１．７１ｙを１０％パラ
ジウム／木炭３．０ｙを用いて、氷酢酸６ｏ−および濃
塩酸ｏ５ｄ中で水素添加下る。水素の取り込みが完了し
たら、混合物を一過し、蒸発乾固し、クロロホルムおよ
び飽和炭酸水素カリウム溶液間で分配する。
有ＦＢ、ｔを分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発乾固させる。残渣をペトロリウムスピリット／エー
テルて摩砕して、４−メトキシ−３−（５−メトキシ−
２−ピリジルメチル）−フェノール４．７２ｙ（６４％
）を得る。融点１１５〜１２２℃（ｄ）前記フェノール
を、実施例１（ｎ）に記載したのと同様（こして、Ｌ−
３，５−ジニトロ−Ｎ−トリフルオロアセチルチロシン
エチルエステル（実施例１（＠）で処理し、カラムクロ
マトグラフィーに付して、黄色泡状のＬ−３，５−ジニ
トロ−３’−（５−メトキシ−２−ピリジルメチル）−
〇−メチルーＮ−トリフルオロアセチルチロニンエチル
エステル８．０４Ｐ（６８％）を得る。
元素分析値 測定鎖国：Ｃ；５１．８９、Ｈ；４．１３、Ｎ＋８．４
７計算値（Ｃ２７Ｈ２ｓ　Ｆ　３　Ｎ４０□。とじて）
１％：Ｃ；５２．０９、Ｈ；４．０５、Ｎ；９．００（
Ｃ）ジニトロ化合物７．７０ｙを実施例２（ｄ）に記載
の如く、連続して、還元し、ビスジアゾ化し、ヨウ素化
する。中圧カラムクロマトグラフィーにより精製して、
Ｌ−３，５−ショート−３’　−（５−メトキシ−２−
ピリジルメチル）−〇−メチルーＮ−トリフルオロアセ
チルチロニンエチルエステル０．８５ｙ（９％）を得る
。融点１０８〜１１０℃（水性エタノールから再結晶）
。
（ｆ＞該ショート化合物０．７２９をジクロロメタン１
０、／に溶かし、三臭化ホウ素２７．６ｙおよびジクロ
ロメタン４＠ｌの冷却した（０°）攪拌溶液に滴下する
と、褐色沈殿が生成する。混合物を室温にて１７時間攪
拌し、ジクロロメタン５０．７で希釈し、攪拌した氷／
水３００−に慎重に添加する。
水性混合物のｐＨを４に調節し、混合物を酢酸エチルで
完全に抽出する。合した有機抽出物を蒸発乾固し、２Ｎ
水酸化ナトリウム２０−および水３゜−に溶かす。該溶
液を蒸気浴上で１０分間加熱し、木炭で処理し、一過し
、酢酸で処理してｐＨ５にする。沈殿を回収し、洗浄し
、乾燥して、Ｌ−３゜５−ショート−３’−（５−ヒド
ロキシ−２−ピリジルメチル）−チロシン０．４３Ｆ（
７４％）ヲ得る。融点２７７℃（分解）。
実施例３７ Ｌ−３，５−ショート−３’−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−チロシン （２’ｌ　）　ＩＪフルオロ酢酸７０ｍおよび無水酢酸
１５〇−中２．４’−ジメトキシジフェニルメタン１０
３ｙ（エイ　エム・チョウドフリーら、ジャーナルオブ
・ケミカル・ソサイエテイー・コミュニケーションズ（
ＡｏＭ、Ｃｈｏｕｄｈｕｒｙ　ｅｔ　ａｌ　１Ｊ　、Ｃ
ｈｅｍ。
Ｓｏｃ、　Ｃ，）、２５４３　（１９７０）の方法番こ
より調製）を１時間でヨウ素トリストリフルオロアセテ
ート１０５ｙの無水酢酸１５〇−中攪拌懸濁液に１８〜
２０℃（こで添加する。４０分後、溶媒を蒸発させ、残
渣をメタノール１５０ｄに溶かし、臭化カリウム１５０
ｙの水６０〇−中攪拌溶液に注ぐ。
沈殿した固体を回収し、乾燥して、粗菓化４．４’−ジ
メトキシ−３，３′−ビス−（４−メトキシベンジル）
−ジフェニルヨードニウム５６Ｆ（３７％）を得る。融
点１１０℃（分解）。
（ｂｌ前記臭化ヨードニウム２５２、Ｌ−３，５−ショ
ート−Ｎ−トリフルオロアセチルチロシンメチルエステ
ル２０．５２Ｆ（実施例２　（ａ）　）、トリエチルア
ミン１２−および青銅１ｆをメタノール中室温にて１９
時間攪拌する。該混合物を一過し、蒸発乾固させて、ト
ルエンに再溶解し、順次、ＩＮ水酸化カリウムおよび水
で洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発乾固させる。
残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにより、クロロ
ホルムで溶出して精製し、Ｌ−３，５−ショート−３’
−（４−メトキシベンジル）−〇−メチルーＮ−）リフ
ルオロアセチルチロシンメチルエステル３．５１ｙ（１
２％）を得る。融点８９〜９２℃（クロロホルム／ペト
ロリウムスピリットから再結晶）。
（０シヨ一ト化合物３．３７Ｆを実施例３３（ｇｌｉこ
記載の如く、順次、三臭化ホウ素および水酸化ナトリウ
ムで処理して、Ｌ−３，５−ショート−３′−（４−ヒ
ドロキシベンジル）チロシン１．３Ｆ（６４％）を得る
。融点２５１〜２５３℃ あるいは、標記化合物は次の様にして調製される： （ｄ）乾燥テトラヒドロフラン４８０１＋／中４−プロ
モアニンール２８６ｙおよびマグネシウム３８．５２か
ら調製したグリニヤ試薬に、激しく攪拌しながら５−ヒ
ドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド１００ｙの乾
燥テトラヒドロフランｌｌ中溶液を滴下する。混合物を
蒸気浴上で３時間加熱し、冷却し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液で分解する。
有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する（２回
）。合した有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固させる。残渣を水とともに攪拌し、
黄褐色固体を回収し、乾燥して、ｆｆ１ｌ　−（５−ヒ
ドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）メタノール＋７０ｙ（９９％）を得る。融
点６２〜６８℃このカルビノール８５ｙをエタノール７
００　ｒｙｅに溶かし、１０％パラジウム／木炭１０２
を添加する。該混合物を水素の取り込みが終わるまで、
パーの装置て４５°１こて水素添加すす。該混合物を一
過し、炉液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルを充填し
たカラムを通して一過し、ジクロ口メタン」ネ≠章で溶
出して、２，４′−ジメトキシ−５−ヒドロキシジフェ
ニルメタン４６ｙ（５８％）を得る。融点５６〜５８℃
（ペトロリウムスピリット（６０〜８０℃）から再結晶
）。
（ｅ）前記で得られたフェノールを、実施例１（ｎ）に
記載の如く、Ｌ−３，５−ジニトロ−Ｎ−）リフルオロ
アセチルチロシンエチルエステル（実施例１（ｒｎ　）
で処理し、得られたジニトロチロニン（融点９８〜１０
０℃）を実施例２（ｄ）に記載の如く、ショート化合物
（融点９４〜９７℃）に変える。このショート化合物を
実施例３３（ｇ）に記載の如く脱保護して、前記（Ｃ）
で得られたサンプルとあらゆる点で同等であるＬ−３，
５−ショート−３’−（４−ヒドロキシベンジル）−チ
ロニンヲ得ル。
実施例３８ Ｌ　−３，５−ショート−４−（４’−ヒドロキシ−３
’　−（４−ヒドロキシベンジル）−フェニルチオ）−
フェニルアラニン （ａ）実施例４（ａ）に記載の如く、２．４′−ジメト
キシジフェニルメタンをチオシアン酸鉛および塩素で処
理して、油状の２．４′−ジメトキシ−５−チオシアノ
ジフェニルメタンを得る。これは結晶化しない。
元素分析 測定値（矧：Ｃ；６７．１６、）ｉ；５．３１、Ｎ：５
．０１、Ｓ；１０．９１ 計算値（Ｃ１ｓ　８１５　Ｎ０２Ｓとして）（＠：Ｃ；
ｓ７．４ｓ、）ｉｎｓ、：３ｏ、　Ｎ；４．９１．　Ｓ
；１１．２１（ｂ）チオシアン酸）４０．８２ｐおよび
水酸化ナトリウム２１Ｆの水１２０−およびジオキサン
１２〇−中溶液を、窒素雰囲気下で７時間還流する。該
混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ３にし、クロロホルムで
抽出する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させて、ジスルフィドを得、これを酢酸１５０ｄお
よび濃塩酸１５．／に溶かす。
粉末亜鉛２３２を添加し、混合物を攪拌しながら２時間
還流する。混合物を押通し、水１１で希釈し、クロロホ
ルムで抽出し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
して、４−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−
チオフェノール３６．３ｙ（９７％）を得る。融点７８
℃ ＦＣ）該チオフェノールを実施例４（ｄ）に記載の如く
、Ｌ−３，５−ジニトロ−Ｎ−）リフルオロアセチルチ
ロシン（実施例１（ｒｒ４）で処理して、Ｌ−３，５−
ジニトロ−４−（４’−メトキシ−３’　−（４−メト
キシベンジル）−フェニルチオ）−Ｎ−）ＩＪフルオロ
アセチルフェニルアラニンエチルエステル（７３％）を
得る。融点１００−１１０℃（エーテル／ペトロリウム
スピリットから再結晶）。
（ｄ）該ジニトロ化合物５．０２を、実施例４（Ｃ）に
記載の如く、還元し、ビスジアゾ化し、ヨウ素化する。
シリカゲル上刃ラムクロマトグラフィーにより完全に精
製して、Ｌ−３，５−ショート−４−（４−メトキシ−
３’−（４−メトキシベンジル）−フェニルチオ）　−
Ｎ−）リフルオロアセチルフェニルアラニンエチルエス
テル２．７２を得る。融点１２２〜１２３℃ （ｅ）該ショート化合物２．２ｙを実施例３３（ｙｉに
記載の如く、順次、三臭化ホウ素、次いで水酸化ナトリ
ウムで処理して、Ｌ−３，５−ショート−４−（４′−
ヒドロキシ−３’　−（４−ヒドロキシベンジル）−フ
ェニルチオ）−フェニルアラニン１．４５１を得る。融
点２８１〜２８２℃ 実施例３９ Ｌ−３，５−ショート−３’−（１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−エチル）−４０ニン （ａ）テトラヒドロ７ラン９０．／中毒−ブロモアニソ
ール２９．５８ｐおよびマグネシウム３．８９Ｆから調
製したグリニヤ試薬の攪拌溶液に、２０℃にて３時間か
けて、乾燥テトラヒドロフラン１２０ｊ中５−ベンジル
オキシ−２−メトキシアセトフェノン１６．２１Ｐ（実
施例９（ｙ））を添加する。１時間後、飽和塩化アンモ
ニウム溶液２００ｄを添加し、有機油を分離し、水性層
を酢酸エチルで抽出する。合した有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残渣を沸騰ぺ）　口
ＩＪウムスピリット（６０〜８００）で抽出しく３Ｘ２
００−）、冷却して、１−（５−ベンジルオキシ−２−
メトキシフェニル）−１−（４−メトキンフェニル）エ
タノール１２．１９ｙ（５３％）を得る。
融点９７〜１００℃ （ｂ）１０％パラジウム／木炭１．０ｙを含有するエタ
ノール７５ｄ中カルビノール１２．０４ｙの懸、濁液を
パーの装置で水素添加する。水素の取り込みが完了した
ら、混合物を押通し、蒸発乾固させ、残渣ヲジクロロメ
タン／ペトロリウムスピリット（６０〜８０°）で摩砕
して、４−メトキシ−５−（１−（４−メトキシフェニ
ル）エチル）フェノール７．１２Ｆ（８５％）を得る。
融点８１〜８３℃（Ｃ）このフェノール８．４０ｙを実
施例１（ｎ）に記載の如く、Ｌ−３，５−ジニトロ−Ｎ
−）リフルオロアセチルチロシンエチルエステル（実施
例１（ｍ）と反応させる。生成物をシリカゲル上クロマ
トグラフィーでクロロホルムで溶出することにより精製
して、非結晶性ガラス状のＬ−３，５−ジニトロ−３’
−（１−（４−メトキシフェニル）−二チル）−〇−メ
チルーＮ−）リフルオロアセチルチロシンエチルエステ
ル９．６Ｆ（４５％）ヲ得ル。
元素分析 測定値−：Ｃ；５３．７６、Ｈ；４．４４、Ｎ；６．１
４計算値（Ｃ２９１１２８Ｆ３Ｎ３０□ｏとして）　ｆ
？、Ｓ）　：Ｃ；５４．８０、Ｈ；４．４０．Ｎ；６．
６１［ｄ）該ジニトロ化合物９．２ｙを、実施例２　（
ｄ）　＋こ記載の如く、還元し、ビスジアゾ化し、ヨウ
素化する。シリカゲル上刃ラムクロマトグラフィーによ
り得た粗生成ｃｖＪ４．８４９を乾燥ジクロロメタン７
〇−に溶かし、実施例１　（ｈ）に記載の如く三臭化ホ
ウ素で処理する。生成物をシリカゲル２３０ｙ上刃ラム
クロマトグラフイーで、トルエン／アセトン（８：１）
で溶出することにより精製して、Ｌ−３，５−ショート
−３’−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル）
−Ｎ−トリフルオロアセチルチロシンエチルエステル１
．６２ｙを得ル。融点１２８〜１３８℃ ｆｅ）前記で得られたショートフェノール１．４８ｙを
エタノール６−に溶かし、水酸化ナトリウム０．５０ｐ
の水１−中溶液を添加する。溶液を２時間室温に保ち、
−過し、蒸気浴上で１０分間加熱し、氷酢酸で該溶液を
ｐＨ約５に調節する。水を添加しく総容積１００．／）
、冷却すると沈殿が生成し、これを回収し、洗浄して、
Ｌ−３，５−ショート−３’−（１−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチル）−チロシン０．８０５１（６５％）
を得る。融点２０４〜２０８℃ また、前記方法により、以下のものを調製する：実施例
４０ Ｌ−Ｎ−アセチル−３，５−ショート−３’−（４−ヒ
ドロキシベンジル）−チロシン　融点１３３〜１３５℃ 実施例４１ ３．５−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（ＬＨ）−
ピリダジニルメチル）チロエタノン酸ナトリウム　融点
２０５〜２０７℃（分解） 実施例４２ Ｄ−３，５−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（ｌＨ
）−ピリダジニルメチル）−チロシン　融点２５３〜２
５５℃ 実施例４３ Ｄ　Ｌ　−３，５−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３
（ＩＨ）−ピリダジニルメチル）−α−メチルチ口二ン
　融点２８８℃（分解）。
元素分析 測定値−：Ｃ；４４．６３、Ｈ：３．４５、卜；７．４
１、Ｃ１：２８．７４ 計算値（０２１Ｈ１９Ｂｒ２Ｎ３°５゛０・６Ｈ２°と
しＣ）（矧：Ｃ；４４．７７、Ｈ；３．６０、Ｎニア、
４６、Ｃ／；２８．３７実施例４４ Ｉ）Ｌ−３，５−ジブロモ−３’−（６−オキソ−３（
１ｌ−１）−ピリダジニルメチル）−チロシン＋ａ）ｌ
）実施例１４（ａ）に記載した方法により、４−アミノ
−３，５−ジブロモベンゾニトリルから３゜５−ジブロ
モ−４−ヨードベンゾニトリル（融点１７０〜１７５℃
）を調製する。
＋＋）粗４−メトキシ−３−（６−オキンー３（ＩＨ）
−ピリダジニルメチル）フェノール塩酸塩（実施例３４
（ｆ））の水性溶液から４−メトキシ−３−（６−オキ
ンー３（ＩＨ）−ピリダジニルメチル）フェノールを沈
殿させる。これを洗浄し、乾燥して、黄褐色固体を得る
。融点９５〜９８℃ｌ１ｌ）　このフェノール２．５５
ｐを、４０°の水素化ナトリウム（５０％油中懸濁液ｘ
、ｏｏｙ）の乾燥ジメチルホルムアミド中攪拌懸濁液に
添加スル。
次いで該混合物を室温に冷却し、３．５−ジブロモ−４
−ヨードベンゾニトリル４．００ｙを添加し、反応混合
物を６０℃にて１．５時間攪拌し、冷却して水中に注く
。次いで水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物
を合し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、褐色油状物
質を得、これをジクロロメタンおよびペトロリウムスピ
リットで摩砕して固化させる。この固体をメタノール／
水から再結晶して、３，５−ジブロモ−４−（４−メト
キシ−３−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリダジニルメ
チル）フェノキシ）ベンゾニトリル２．５３ｙ（４６，
５％）を得る。融点２１４〜２１６℃ ｌｖ）　　−７０℃に冷却したこのニトリル０．５０ｐ
の乾燥ジクロロメタン１０．／中溶液に、水素化ジイソ
ブチルアルミニウムのトルエン中溶１（２５ｗ／ｗ％溶
液）３−を添加し、得られた混合物を４５分間攪拌する
。次いで、これを激しく攪拌しながら氷冷した２Ｎ水性
塩酸中に注ぐ。２０分後、クロロホルム５０−を添加し
、混合物を押通して、不溶物を除去する。該相をクロロ
ホルムで２回抽出し、有機抽出物を合し、水で洗浄し、
乾燥し、蒸発させる。トルエンおよび酢酸（２５：１）
を溶出液として用いて、残渣をシリカゲル上クロマトグ
ラフィー薔こ付す。フラクションを蒸発乾固し、水を用
いて共沸し、残渣を酢酸エチル／ペトロリウムスピリッ
トから再結晶して、３．５−’２１０モー４−（４−メ
トキシ−３−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリダジニル
メチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド０．２１ｙ（４
２％）を得る。融点１８３〜１８４℃ ■）このベンズアルデヒド０．３５ｙ、無水酢酸ナトリ
ウムｏ、ｏｃｚ＋およびＮ−アセチルグリシン０．１３
ｙの無水酢酸５ｄ中溶液を、窒素雰囲気下、１００℃に
て１９時間攪拌する。該暗褐色溶液を蒸発乾固し、水で
摩砕して、淡褐色固体を得る。
この固体を２Ｎ水性水酸化ナトリウム５ｄおよびエタノ
ール１０−で５０℃↓ごて３０分間処理する。
混合物を次いで冷却し、氷酢酸を添加することによりｐ
Ｈ５にする。溶液を濃縮してエタノールを除去し、水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合し、水
で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。溶出液としてクロロ
ホルム／氷酢酸（２０：１）を用いて、残渣をシリカゲ
ル上クロマトグラフィーに付し、黄褐色固体のα−γセ
トアミドーβ−（３，５−ジブロモ−４−（４−メトキ
シ−３−（６−オキンー３　（ＬＨ）−ピリダジニルメ
チル）フェノキシ）フェニル−１−プロピオン酸０．１
２０ｙ（３０％）を得る。融点２４０〜２４３℃この中
間体（または１１１）の中間体）を標準的方法１こより
ｆｉｔ製して、標記化合物を得る。
（ｂ）塩化メタンスルホニル３．６ｙを３−ブロモ−４
−ヒドロキシ−５−二トロベンズアルデヒド７．７２の
乾燥ピリジン１０〇−中溶液に添加し、混合物を１０分
間還流加熱する。４−メトキシ−３−（６−オキソ−３
（ＩＨ）−ピリダジニルメチル）フェノール（実施例４
４（ａ）と同様にして調製）６．６２の乾燥ピリジン５
０．／中溶液を添加し、得られた暗色溶液を１．５時間
還流加熱し、次いで室温に放冷する。次いで溶媒を蒸発
させ、残渣をジクロロメタン１５０ｄに溶かし、水性２
Ｎ塩酸１００−１水１００ｄ、水性飽和炭酸水素ナトＩ
Ｊウム溶液（２ｘｔｏｏ−ｃ）および水（４ｘｘｏｏ−
ｚ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させる。オレンジ色残
渣をＩＭＳに溶かし、木炭で処理して押通する。
水２００．７を添加し、冷却すると、沈殿か生成し、こ
れを戸数し、乾燥する。この固体を酢酸二チル／ペトロ
リウムスピリットから再結晶して、黄色固体の３−ブロ
モ−５−二トロー４−（４−メトキシ−３−（６−オキ
ソ−３（ＬＨ）−ピリダジニルメチル）フェノキシ）−
ベンズアルデヒド５．２２（４０％）を得る。融点１８
８〜１９０”ｃこの中間体を標準的方法により精製して
、標記化合物を得る。
実施例３３〜４４で合成した化合物の構造式を以下に示
す。
Ｎ−ＮＨ ３４〃　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｌ　　　　　０Ｈ３５Ｃｔ　　　０Ｈ ３８〃　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｉ　　　　　５Ｈ３９・　　　　　　　・　　　　　
ｌ０Ｑ（３４ｏＩ／Ｌ−ａ−（２ａ（（ｒｌｌｌｌ−Ｉ
ｃ■旧３）ｃｏ２ＨＩｏＨ４２’／　　　　Ｄ−０（２
Ｑ−１（ＮＨ２）Ｃｏ、ＨＢｒ　　　０Ｈ４３〃ＤＬ−
０（２Ｃ（ＣＨ３）（ｒｌａ−（２）ＣＯ２ＨＢｒＯＨ
４４ＤＬ−ＣＨ２０−１（ＮＨ２）Ｃｏ２ＨＢｒ　　ｏ
ｉ−を実施例Ａ 実施例３３の化合物　　　　　　　　　１０呵プロピレ
ングリコール　　　　　　　　１０ｙメチルパラヒドロ
キシベンゾエ−１−０，ＩＰプロピルパラヒドロキシベ
ンゾエート　２０岬ソルビトール溶液＜　７０　Ｗ／ｖ
％）　　　　２０．１フレーバー　　　　　　　　　　
　　　０．５〜サツカリンナトリウム　　　　　　　　
　５．０〜水　　　　　　　　　　　　　全量を１００
−にする量 前記成分から、活性成分および保存料をプロピレングリ
コールに溶かし、ソルビトール、フレーバー、甘味料を
添加し、水で容積を１００−に調節することにより、経
口投与用シロップ処方剤を調製する。
実施例Ｂ 以下の成分より注射用溶液（０，５ｑ／、ｚ）を調製す
る： 実施例３３の化合物　　　　　　　　　５ｏ岬水酸化ナ
トリウム（０，ＩＮ）　　　　　　　４．ｚ塩酸（０，
ＩＮ）　　　　　　　　ｐＨを１０にする置場化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　　０．９２水　　　　　　　
　　　　　全量を１００−にする量 活性成分を水酸化す）　ＩＪウムに溶かし、水で容積を
８０〜９０ｄに調節し、塩酸を滴下して、ｐＨを１０に
調節する。最後に塩化ナトリウムを添加し、水で容積を
１００−に調節し、押退した溶液をアンプルまたはバイ
アルに充填する。最終製品を押退またはオートクレーブ
により滅菌することができる。
実施例Ｃ 以下の成分から、経口投与用の錠剤０．１呵を調製する
： 岬／錠 実施例３３の化合物　　　　　　　　　０．１微結晶法
セルロース　　　　　　　　８１．９グリコール酸デン
プンナトリウム　　　４ラクトース　　　　　　　　　
　　　　４５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　ｌ
〔フィルムコート（着色料およびポリマー）３〕活性成
分を粉砕し、微結晶性セルロース、グリコール酸デンプ
ンナトリウムおよびラクトースと適当な混合機で混合す
る。ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を均一
になる様に混合し、該混合物を錠剤に圧縮成形する。所
望により、次いで錠剤に着色料を含有する水性フィルム
コーティングを付与する。
実施例り 実施例３３の化合物１００呵および５ｕｐｐｏｃｉｒｅ
Ａ、Ｍ、１９００−Ｆの溶融物を形成し、該溶融物を適
当な型に注き、冷却することにより、経直腸投与用全開
を調製する。
生物学的データ ｆａｌ投与用溶液 構造式（Ｉ＋の化合物をできるたけ少量のＮａ　ＯＨに
溶かし、０．０１　Ｍ　ＮａＱＨ／　ｏ、　１５４　ｋ
ｉ　ＮａＣｌ　または５０％ポリエチレングリコール（
コツ　ライト、分子、１４００　）／蒸留水中に希釈す
る。最終濃度は、筋肉内注射１こ関しては、所望の投与
量／に９／１−／、経口投与に関しては所望の投与量／
呻１５−である。
（ｂ）ミトコンドリアのａ−グリセロホスフェートデヒ
ドロゲナーゼ（ＧＰＤＨ；　ＥＣ１，１，９９，５）測
定 希釈した組織ホモジネートのアリコート１００μｌのＣ
ＰＤＨの活性を、フリート、シイ・エイチ、グリーンベ
ルク、エヌおよびアントポール、ダブリュー、プロシー
デイングズ・オブ・ソサイエテイー・フォア・エクスペ
リメンタル・バイオロジー・アンド・メジシフ　（Ｆｒ
１ｅｄ、　Ｇ、Ｈｌ、　Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ。
Ｎ、　ａｎｄ　Ａｎｔｏｐｏｌ、　Ｗ、、　Ｐｒｏｃ、
Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ。
Ｍｅｄ、）、１０７．５２３−５　（１９６１）（７）
方法ｉＣ従って、３７℃にて測定する。この分析におい
て、ＧＰＤＨはｓｎ−グリセロールホスフェートによる
２−Ｐ−ヨード−３−ニトロ−５−フェニルテトラゾリ
ウムクロリド（１，Ｎ、Ｔ、　）の対応するホルマザン
への還元を触媒するために用いられる。該ホルマザンを
酢酸エチルで抽出し、その４９０　ｎｍにおける吸収を
測定する。各組織の活性を２種の希釈液について２回測
定し、ｓｎ−グリセロール−３−ホスフェートの非存在
下でみられるＩ、Ｎ、Ｔ、の非特異的還元に関して補正
する。
（Ｃ）代謝率 代謝率を、校正した圧力−活性化装置であって、余剰の
ＣＯ３を吸収するために石灰ソーダを入れた密閉室内の
ラットに少量で既知の容量の酸素を送る装置により測定
する。温度を２９±０．３℃に維持する。あるいは、動
物を入れた室に流す空気流中の酸素濃度を、既知の割合
で低下させて、動物１こよる酸素消費量を測定する。
（ｄ）血漿コレステロールに対する影響総血漿コレステ
ロールレベルヲ、例工ば、メルクＣＨＯＤヨウ素比色キ
ット等のコレステロールオキシダーゼキットを用いるこ
とにより測定する。
（ｅ）血漿トリグリセリドレベルに対する影響酵素のカ
ラーテスト（メルクシステムＧＰＯ−ＰＡＰ法）を用い
て、血漿トリグリセリドレベルを測定する。
結果 （１）ＧＰＤＨレベルおよび代謝率に対する影響７日間
毎日０．１〜５０ｖ／１ｗの経口または筋肉内注射投与
後、実施例１〜４．８．１２．１６〜１８．２０．２５
．３３〜３８および４２の化合物は、甲状腺機能が正常
なラットの基礎代謝率を約２０％上昇させ、心臓のＧＰ
ＤＨレベルに著しい影響を及ぼさずに、肝臓のＣＰＤＨ
レベルを３〜５倍上昇させる。これらの試験期間中、著
しく有害な副作用は見られなかった。
（１１）総血漿コレステロールおよびトリグリセリドレ
ベルに対する影響 実施例１の化合物、即ちＬ　−３，５−ジブロモ−３’
−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチル）−チロ
ニンは、７日間１日につき１〜ＩＣ１ｖ／Ｋｆの静脈内
注射を適用した後、心拍数に影響を及ぼすこトｆＡ＜イ
ヌの血漿総コレステロールレベルを最高４２％減少させ
、代謝率を１０〜２０％上昇させる。
実施例３の化合物、即ちＬ−３，５−ジクロロ−３’　
−（６−オキソ−３（ＩＨ）−ピリジルメチル）−チロ
ニンは、７日間１日につき８．５岬／に９の静脈内注射
を適用した後、代謝率および心拍数に影響を及ぼすこと
なくイヌの血漿総コレステロールレベルを最高５５％減
少させる。
実施例３３の化合物、即ち、Ｌ−３，５−ジブロモ−３
’−（６−オキソ−３（ＬＨ）−ピリダジニルメチル）
−チロニンは （２）甲状腺機能が正常なネコの血清総コレステロール
を、７日間１日につき０．１ｑ／Ｋｐの静脈内注射を適
用した後、代謝率および心拍数に影響を及ぼすことなく
、４０％減少させる； （ｂ）７日間１日につき０．０２＋ｖ／ＫＦの筋肉内注
射を適用した後、甲状腺機能減退症のネコの心拍数また
は代謝率に影響を及ぼさない； （Ｃ）コレステロール食を与えた甲状腺機能正常のラッ
トの総血漿コレステロールを、７日間１日につき０．１
　ｗｑ　／　ＫＦ経口投与した後に１３％、７日間１日
につき０．１岬／Ｉ１９経口投与した後に２８％減少さ
せる； ｊｄｌコレステロール食を与えた甲状腺機能減退症のラ
ットの血漿総コレステロールを、１４日間１日につき０
．０１−ｗ／−経口投与した後に６０％減少させる； （ｅ）コレステロール食を与えた甲状腺機能正常のラッ
トの血漿トリグリセリド濃度を、２１日間１日につき０
．１−ｙ／−経口投与した後に７１％減少させる； （【）正常食を与えた甲状腺機能正常のラットの血漿ト
リグリセリド濃度を、２１日間１日につき１岬／即経口
投与した後に、７１％減少させる。
（ｇ）コレステロール食を与えた甲状腺機能減退症のラ
ットの血漿トリグリセリド濃度を、２１日間１日につき
０．ｌｑ／Ｉ＋経口投与した後に７３％減少させる。
実施例２．７０．３４．３６．３７および４２の化合物
を連続して毎日経口投与した場合の、コレステロール食
を与えた甲状腺機能減退症のラットの総血漿コレステロ
ールに対する影響を次表に示す： ２　　　　　０．１０　　　　　　　　７　　　　　　
　　６４２０　　　　　０．０１　　　　　　　１４　
　　　　　　　２７３４　　　　　０．１０　　　　　
　　　７　　　　　　　　７４３６　　　　　０．０１
　　　　　　　　７　　　　　　　　６８３７　　　　
　０．１０　　　　　　　７　　　　　　　６０４２　
　　　　０．０１　　　　　　　７　　　　　　　８３
前記のどの試験においても、明らかな有害性はみられな
かった。
ｖｆＪ’Ｆ出ａ人　　スミス・クツイン・アンド・フＶ
ンナ・ラボヲトリース・リミテッド

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）構造式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１は、−ＣＨ＿２ＣＲ＾２Ｒ＾３ＮＲ＾４Ｒ＾５ま
    たはＹＣＯＲ＾６；Ｒ＾２は水素または炭素数１〜４の
    アルキル；Ｒ＾３は水素または−ＣＯＲ＾６； Ｒ＾４は水素または炭素数１〜４のアルキル；Ｒ＾５は
    水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のア
    ルカノイル； Ｒ＾６はヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシまたは
    −ＮＲ＾４Ｒ＾５、 Ｙは単結合または炭素数１〜４のアルキレン；Ｒ＾７お
    よびＲ＾８は、同一または異なつて、各々水素、ハロゲ
    ン、炭素数１〜４のアルキル、ニトロまたはアミノ； Ｘは酸素、硫黄またはＣＨ＿２； Ｒ＾９はヒドロキシまたはその生物学的前駆体；Ｒ＾１
    ＾０は水素または炭素数１〜４のアルキル；およびＡｒ
    は４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシ−２−ピリ
    ジル、６−オキソ−３（１Ｈ）−ピリジルまたは６−オ
    キソ−３（１Ｈ）−ピリダジニル基を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. （２）Ａｒが６−オキソ−３（１Ｈ）−ピリジルまたは
    ６−オキソ−３（１Ｈ）−ピリダジニル基である前記第
    （１）項の化合物。
  3. （３）Ｒ′が▲数式、化学式、表等があります▼あり、
    Ｒ＾２、Ｒ＾４ およびＲ＾６が前記第（１）項で定義したとおりである
    前記第（１）項または第（２）項の化合物。
  4. （４）３，５−ジヨード−３′−〔６−オキソ−３（１
    Ｈ）−ピリジルメチル〕チロニン、 ３，５−ジブロモ−３′−〔６−オキソ−３（１Ｈ）−
    ピリジルメチル］チロニン、 ３，５−ジクロロ−３′−〔６−オキソ−３（１Ｈ）−
    ピリジルメチル］チロニン、 ３，５−ジヨード−３′−〔６−オキソ−３（１Ｈ）−
    ピリダジニルメチルチロニン、 ３，５−ジブロモ−３′−〔６−オキソ−３（１Ｈ）−
    ピリダジニルメチルチロニン、または、 ３，５−ジクロロ−３′−〔６−オキソ−３（１Ｈ）−
    ピリダジニルメチル］チロニン である前記第（１）項〜第（３）項いずれか１つに記載
    の化合物。
  5. （５）実質的にＤ−体を含まないＬ−体の形態である前
    記第（４）項の化合物。
  6. （６）前記第（１）項の化合物、および医薬上許容され
    る担体からなることを特徴とする医薬組成物。
  7. （７）前記第（５）項の化合物、および医薬上許容され
    る担体からなることを特徴とする医薬組成物。
  8. （８）構造式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｇ＾１は保護されたＲ＾１基； Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾０およびＸは、構造式（ I
    ）で定義したとおり； Ｇ＾２は、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基；
    および Ａｒ′は、６−オキソ−３（１Ｈ）−ピリジル、６−オ
    キソ−３（１Ｈ）−ピリダジニルまたは保護されたＡｒ
    基を意味する〕 で示される化合物を脱保護し、次いで要すれば、医薬上
    許容される塩を形成することを特徴とする構造式（ I
    ）で示される化合物の製造方法。
  9. （９）（ａ）構造式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１＾０およびＡｒ′は構造式（II）で定義
    したとおりであり、Ｘは酸素または硫黄、Ｇ＾２は保護
    されたフェノール性ヒドロキシ基である〕で示される化
    合物と、構造式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｇ＾１はＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ＿２−Ｈａｌ、Ｒ
    ＾１基または保護されたＲ＾１基であり、Ｒ＾１＾２は
    ハロゲンまたはヒドロキシであり、Ｒ＾７およびＲ＾８
    のうちの一方がニトロであり、他方がブロモまたはニト
    ロであり、Ｈａｌがハロゲンである〕 で示される化合物との反応； （ｂ）構造式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｇ＾２およびＲ＾１＾０は、構造式（III）で
    定義したとおりであり、Ａｒ′は保護されたＡｒ基であ
    り、Ａ＾−は強酸のアニオンである〕 で示される化合物と、構造式（IVＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVＡ） 〔式中、Ｇ＾１は、構造式（IV）に関して記載したとお
    りであり、Ｒ＾７およびＲ＾８は、同一または異なって
    、各々、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキルまた
    はニトロである〕 で示される化合物との反応： （ｃ）構造式（ＶＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＡ） 〔式中、Ｒ＾１＾０およびＧ＾２は、構造式（III）に
    関して定義したとおりであり、Ａｒ′は保護されたＡｒ
    基であり、Ｈａｌはハロゲンである〕 で示される化合物と、構造式（IVＣ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVＣ） 〔式中、Ａｌｋは炭素数１〜４のアルキルであり、Ｇ＾
    １は構造式（IV）に関して定義したとおりである〕で示
    される化合物との反応； （ｄ）構造式（III）で示される化合物と、構造式（IV
    Ｄ）・▲数式、化学式、表等があります▼（IVＤ） 〔式中、Ｈａｌはハロゲン、Ｇ＾１はＮＯ＿２またはＣ
    Ｎ、Ｒ＾７およびＲ＾８は同一または異なつて、各々、
    水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のアルキルである〕 で示される化合物との反応： （ｅ）構造式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ａｒ′は保護されたＡｒ基、Ｒ＾１＾０は構造
    式（III）に関して定義したとおりであり、Ｈａｌはハ
    ロゲンである〕 で示される化合物と、構造式（IVＥ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVＥ） 〔式中、Ｇ＾１は構造式（IV）に関して記載したとおり
    であり、Ｒ＾７およびＲ＾８は同一または異なつて、各
    々水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のアルキルである
    〕 で示される化合物との反応； （ｆ）構造式（VI）で示される化合物と、構造式（IVＦ
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVＦ） 〔式中、Ｒ＾７およびＲ８は同一または異なつて、各々
    、水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｇ＾１は
    構造式（IV）に関して定義したとおりである〕で示され
    る化合物との反応； （ｇ）構造式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｇ＾１はＮＯ＿２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ＿２Ｈ
    ａｌ、Ｒ＾１基または保護されたＲ＾１基；Ｈａｌはハ
    ロゲン；Ｇ＾２はヒドロキシまたは保護されたヒドロキ
    シ基、Ｒ＾１＾０はＣＮ、ＣＨＯまたはＣＯ＿２アルキ
    ル（アルキルの炭素数１〜４）；Ｘ、Ｒ＾７およびＲ＾
    ８は構造式（II）に関して定義したとおりである〕で示
    される化合物と、構造式（VIII）で示される化合物また
    は構造式（IX）で示される化合物との反応：▲数式、化
    学式、表等があります▼（VIII）▲数式、化学式、表等
    があります▼（IX） 〔式中、Ｇ＾３およびＧ＾４は前記定義のとおりであり
    、Ｇ＾５は塩素または臭素である〕； （ｈ）構造式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中、Ｇ＾１は保護されたＲ＾１基；Ｒ＾７およびＲ
    ＾８は同一または異なつて、各々、水素またはハロゲン
    ；Ｘは酸素または硫黄、Ｒ＾１＾０は水素または炭素数
    １〜４のアルキル、Ａｒ′は６−オキソ−３（１Ｈ）−
    ピリジル、６−オキソ−３（１Ｈ）−ピリダジニルまた
    は保護されたＡｒ基である〕 で示される化合物と酸との反応を行ない、 その後、所望により、 （ｉ）Ｇ＾１基をＲ＾１基または保護されたＲ＾１基に
    変える； （ｉｉ）Ｇ＾２基を、ヒドロキシ基または保護されたヒ
    ドロキシ基に変える； （ｉｉｉ）Ｒ＾１＾０基をＲ＾１＾０基に変える；（ｉ
    ｖ）Ｒ＾７またはＲ＾８基を、別のＲ＾７またはＲ＾８
    基に変える： （ｖ）いかなる保護基も除去する； （ｖｉ）医薬上許容される塩を形成する ことを特徴とする構造式（ I ）で示される化合物の製
    造方法。
  10. （１０）構造式（IIＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＡ） 〔式中、Ｇ＾１はＮＯ＿２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ＿２Ｈ
    ａｌ、Ｒ＾１基または保護されたＲ＾１基；Ｈａｌはハ
    ロゲン；Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＸは構造式（ I ）に関
    して記載したとおり；Ｒ＾１＾０は水素、炭素数１〜４
    のアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ＿２アルキル（アルキル
    の炭素数１〜４）またはシアノ；Ｇ＾２はＮＯ＿２、ヒ
    ドロキシまたは保護されたヒドロキシ基；Ａｒ′は保護
    されたＡｒ基、６−オキソ−３（１Ｈ）−ピリジル基ま
    たは６−オキソ−３（１Ｈ）−ピリダジニル基である。 ただし、Ｇ＾１がＮＯ＿２の場合、Ｇ＾２はＯＨまたは
    保護されたＯＨを意味する〕 で示される化合物。
  11. （１１）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｇ＾６はｔ−ブチル、ハロゲンまたはＸＨ；Ｘは酸素ま
    たは硫黄；Ｇ＾７は水素またはｔ−ブチル；Ｇ＾２はヒ
    ドロキシ、保護されたヒドロキシまたはニトロ；Ｒ＾１
    ＾０は水素または炭素数１〜４のアルキル：Ａｒ′は６
    −オキソ−３（１Ｈ）−ピリジル、６−オキソ−３（１
    Ｈ）−ピリダジニルまたは保護されたＡｒ基である。た
    だし、Ｇ＾６がｔ−ブチルの場合、Ｇ＾７はｔ−ブチル
    である〕 で示される化合物。
  12. （１２）構造式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｇ＾２はヒドロキシまたは保護されたヒドロキ
    シ；Ｒ＾１＾０は水素または炭素数１〜４のアルキル；
    Ａｒ′は構造式（ I ）に関して記載した保護されたＡ
    ｒ基；Ａ＾−は強酸のアニオンを意味する〕で示される
    化合物。
  13. （１３）構造式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｇ＾１はＮＯ＿２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ＿２Ｈ
    ａｌ、Ｒ＾１基または保護されたＲ＾１基；Ｈａｌはハ
    ロゲン；Ｇ＾２はヒドロキシまたは保護されたヒドロキ
    シ基、Ｒ＾１＾０′はＣＮ、ＣＨＯまたはＣＯ＿２アル
    キル（アルキルの炭素数１〜４）；Ｘは酸素、硫黄また
    はＣＨ＿２；Ｒ＾７およびＲ＾８は、同一または異なつ
    て、各々、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、
    ニトロまたはアミノを意味する〕 で示される化合物。
  14. （１４）構造式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中、Ｇ＾１は保護されたＲ＾１基；Ｒ＾７およびＲ
    ＾８は同一または異なつて、各々、水素またはハロゲン
    ；Ｘは酸素または硫黄、Ｒ＾１＾０は水素または炭素数
    １〜４のアルキル；Ａｒ′は６−オキソ−３（１Ｈ）−
    ピリジル、６−オキソ−３（１Ｈ）−ピリダジニルまた
    は保護されたＡｒ基を意味する〕で示される化合物。
  15. （１５）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｇ＾８は臭素または▲数式、化学式、表等があ
    ります▼基： Ｇ＾１は保護されたＲ＾１基：Ｒ＾７およびＲ＾８は水
    素またはハロゲン；Ｒ＾１＾０は水素または炭素数１〜
    ４のアルキル；Ａｒ′は保護されたＡｒ基、６−オキソ
    −３（１Ｈ）−ピリジルまたは６−オキソ−３（１Ｈ）
    −ピリダジニルを意味する〕 で示される化合物。
JP61008800A 1985-01-18 1986-01-18 甲状腺ホルモンと類似した作用をする新規化合物 Expired - Lifetime JPH07103070B2 (ja)

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