HU194807B - Process for preparing derivatives of tyronine and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing derivatives of tyronine and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU194807B
HU194807B HU86244A HU24486A HU194807B HU 194807 B HU194807 B HU 194807B HU 86244 A HU86244 A HU 86244A HU 24486 A HU24486 A HU 24486A HU 194807 B HU194807 B HU 194807B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
oxo
compound
protected
Prior art date
Application number
HU86244A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40401A (en
Inventor
Paul D Leeson
John C Emmett
Anthony H Underwood
David Ellis
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of HUT40401A publication Critical patent/HUT40401A/hu
Publication of HU194807B publication Critical patent/HU194807B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya: eljárás új tironin-származékok és az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A természetben előforduló tiroid hormonokat, a 3,5,3’-trijód-L-tironint (T3) és a 3,5,3’, 5’-tetrajód-L-tironint (T4) a helyettesítési terápiában alkalmazzák, a pajzsmirigy elégtelen működése esetén, emberben.
Ezen kívül tiroid hormonokat és tiromimetikus analógjaikat más betegségek kezelésére is alkalmazzák (G.N. Burrow, Thyroid Hormoné Therapy in non-Thyroid Disorders, The Thyroid, Eds Werner and Ingbar, 4. Edition, Harper and Row, 1987,p.974).ígypl.aT3-at és a T4-et alkalmazzák az elhízás kezelésében (G. Gwinup, R. Poucher, Am.J.Med.Sci. 254, .5' 416, í'976; W. L. Asher, Current Therapeutic
Rés. 14,525,1972),ésaT4-rőlésegyes tiromimetikumokról kimutatták, hogy csökkentik a szérum-koleszterin koncentrációt ateroszklerotikus betegekben (The Coronary Drug Project Research Group, JAMA, 200, 996, 1972). Azok a szívet érő közvetlen hatások azonban, amelyekkel a helyettesítési terápiában alkalmazottaknál nagyobb dózisok bevitele esetén találkozunk, korlátozták a tiroid hormonok és tiromimetikus analógjaik gyógyszerként való kiterjedt felhasználását.
A atlálmány szerinti vegyületek szerkezetileg hasonlók a T3-hez és a T4-hez és azt találtuk, hogy ezek szelektív tiromimetikus hatást fejtenek ki. Kísérleti állatoknak való bevitel esetén egyes szövetekben olyan dózisokban utánozzák a tiroid hormonok hatását, amelyek a szívre közvetlenül csak kismértékben vagy egyáltalán nem fejtenek ki aktivitást.
A találmány tárgya tehát elsősorban eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására; e képletben
R1 jelentése -CH2CR2R3NR4R5 vagy-YCOR6 általános képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy -COR6 általános képletű csoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport,
R6 jelentése hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy NH2 csoport,
Y jelentése vegyérték kötés vagy 1—4 szénatomos alkiléncsoport,
R7 és R8 egyike hidrogénatom vagy R7 és R8 egymástól függetlenül halogénatom,
1—4 szénatomos alkil-, nitro-,vagy aminocsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
R9 jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport,
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; és
Árjelentése 4-hidroxil-fenil-, 5-hidroxil-2-piridil-, 6-oxo-3 (1H)-pirídil- vagy 6-oxo-3 (1H) -piridazinil-csoport.
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom, még előnyösebben R3 jelentése -COR6 általános képletű csoport, és R5 jelentése célszerűen hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport; előnyösen R4 és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom. R6 jelentése célszerűen 1 — 4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport; előnyös, ha R6 jelentése hidroxilcsoport.
Y jelentése célszerűen közvetlen vegyérték kötés. Y jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkiléncsoport, legelőnyösebben Y jelentése metilén-, propilén- vagy butiléncsoport.
R7 és R8 jelentése célszerűen azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom, nitrovagy aminocsoport. R7 és R8 jelentése előnyöser egyaránt 1—4 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben R7 és R8 jelentése azonos, mégpedig egyaránt halogénatom.
X jelentése előnyösen kénatom, legelőnyösebben X jelentése oxigénatom.
R9 jelentése célszerűen 1—4 szénatomos alkoxiesoport. R9 jelentése azonban előnyösen hidroxilcsoport.
R10 jelentése célszerűen 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyös azonban az is, ha R10 jelentése hidrogénatom.
Ar jelentése célszerűen 4-hidroxil-fenilvagy 5-hidroxi-2-piridil-csoport. Ar jelentése előnyösen 6-oxo-3(lH)-piridil-csoport, legelőnyösebben Ar jelentése 6-oxo-3(1H)-piridazinil csoport.
Az „1—4 szénatomos alkilcsoport jelentése — akár önmagában áll, akár egy másik csoport, pl. egy 1—4 szénatomos alkoxivagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport részét képezi — metil-, etil-, propil- vagy butilcsopo't, előnyösen metil- vagy etilcsoport.
A „halogénatom bróm-, klór- vagy jódatomot, előnyösen bróm- vagy jódatomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek ra'cé n vagy diasztereomer keverékek vagy egyedi izomerek vagy ezek keverékei alakjában ál íthatók elő. így pl. az olyan (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése -COR6 általános képletű csoport, R' jelenthet egy -CH2-CH (NR6R4) (COR6) általános képletű csoportom Az ilyen R1 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek a D-izomer, L-izomer vagy a DL-izomer-elegy alakjában fordi Ihatnak elő. Az ilyen (I) általános képletű vegyületeket célszerűen DL-izomerkeverék alakjában állítjuk elő; előnyösen a másik izomertől mentes D- vagy L-izomer alakjában állítjuk elő ezeket.
A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek. valamennyi izomer alakjának rezolvált vagy nem-rezolvált alakban való előállítását.
A konkrét (I) általános képletű vegyülitek közé tartoznak azok, amelyekben R1 jelentése -CH2-C(R2) (NR4R5) (COR6) általános képletű csoport, R7 és R8 jelentése egyaránt halogénatom, R9 jelentése hidroxilcsoport, R 0 jelentése hidrogénatom és Ar jelentése
-2194807
6-οχο-3(1H)-piridil- vagy 6-oxo-3(lH)-piridazinil-csoport, pl. a következők:
3.5- dijód-3’- (6-oxo-3) IH (-piridil-metil) - tironin,
3.5- dibróm-3’- (6-oxo-3) 1H (-piridil-metil) -tironin,
3.5- diklór-3’- (6-oxo-3) 1H (-piridil-metil) - tironin,
3.5- dijód-3’- (6-oxo-3) lH(-piridazinil-metil) -tironin,
3.5- dibróm-3’- (6-oxo-3) lH(-piridazini!-metil) -tironin,
3.5- diklór-3’- (6-oxo-3) 1H (-piridazinil-metil) -tironin,
4- [4 hid roxi-3’- (6-oxo-3) 1H (-piridil-metil) -fenil-tio] -3,5-dijód-fenilalanin,
4- [4’-hid roxi-3’- (6-oxo-3) IH (-piridil - metil) -fenil-tio] -3,5-dibróm-feniIalanin, valamint az olyan előbbi vegyületek, amelyekben az R1 csoport az L-izomer alakban fordul elő, amilyenek pl. a következők: L-3,5-dijód-3’- (6-oxo-3) 1 H (-piridil-metil) -tironin,
L-3,5-dibróm-3’- (6-oxo-3) IH (-piridil-metil) -tironin,
L-3,5-diklór-3’- (6-oxo-3) 1H (-piridil-metil) -tironin,
L-3,5-dijód-3’- (6-oxo-3) lH(-piridazinil-metil)-tironin,
L-3,5-dibróm-3’- (6-oxo-3) 1H (-pirid az ini I - metil ) -tironin,
L-3,5-diklór-3’- (6-oxo-3) lH(-piridazinil-metil) -tironin.
További példák’a találmány szerinti vegyületekre:
3.5- dijód-3’-(4-hid rox i-benzil) -tironin,
3.5- di jód-3’- (5-hidroxi-2-piridil-metiI) -tironin, 4- [4’-hid roxi-3’- (4-hidroxi-benzil) -fenH-tio] -3,5-dijód-fen ilal anin,
3.5- di bróm-3’-(6-oxo-3) IH (-piridil-metil) -tironin-etilészter,
3.5- dibróm-3’- (6-oxo-3) IH (-piridil-metil) -tironin-amíd,
3.5- díjód-3’- (6-ΟΧΟ-3) ÍH (-piridil-metil)-tiropentánsav,
3.5- dibróm-3’-(6-oxo-3)lH (-piridil - metil ) -tíroetánsav,
3.5- di jód-3’- (6-oxo-3) 1H (-piridil-metil) -1 i robutánsav,
3.5- dimetiI-3’-(6-oxo-3)lH (-piridil-metil ) -tironin,
N-acetil-3,5-dijód-3’- (6-oxo-3) 1H (-piridil-metil) -tironin,
3.5- dibróm-3’-(6-oxo-3) IH (-piridil-metil) -tiropropánsav.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben íc és R5 jelentése hidrogénatom, savaddíciós sókat képezhetnek pl. a sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, metánszulfonsavval vagy szulfonsavakkal. Savaddíciós sók képezhetők azoknak a vegyületeknek az esetében is, amelyekben az Ar csoport nitrogéntartalmú heterociklusos csoport. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R6 és/vagy R9 jelentése -OH, sókat képezhetnek fémionokkal, amilye4 nek pl. az alkálifémek — pl, a nátrium vagy a kálium — vagy az alkáliföldfémek — pl. a kálcium vagy a magnézium — ionjai. Ezenkívül só képezhető bármely jelenlevő karboxilcsoport átalakításával. A savaddíciós és/vagy a fém-sók képzésére irányuló képesség függ a szóbanforgó vegyületek jellegétől, amint ez a szakember számára könnyen érthető.
Ezenkívül megfelelő pH-viszonyok mellett azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése -CH2(R2) (NH2) (OOOH) általános képletű csoport, ikerionként fordulhatnak elő. A találmány kiterjed az (I) áltaiános képletű vegyületek minden ilyen ikerionos alakjára is. Hasonlóképpen, a találmány magában foglalja mindazokat az (I) általános képletű vegyületeket is, amelyekben az Ar csoport ikerionos alakban jelenik meg.
A találmány magában foglalja azokat az (I) általános képletű vegyületeket is, amelyekben az Ar csoport a másik tautomer alakban van jelen. így pl. ha Ar jelentése 6-oxo-3(1H)-piridil-csoport, a találmány magában foglalja ennek tautomer alakját is, amelyben Ár jelentése 6-hidroxi-3-piridil-csoport; hasonlóképpen, ha Ar jelentése 6-oxo-3(1H)-piridazinil-csoport, a találmány kiterjed ennek tautomer alakjára is, amelyben Ar jelentése 6-hidroxi-3-piridazínil-csoport.
A találmány tárgya tehát: eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, amely abból áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületből — e képletben
G1 jelentése védett R1 csoport,
R7, R8, R10 és X jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott,
Gz jelentése hidroxil- vagy védett hidroxil-csoport és
Árjelentése 6-oxo-3(lH)-piridil-, 6-oxo-3 (1H)-piridazinil- vagy — egy, a későbbiekben részletezett módon —védett Ar csoport eltávolítjuk a védőcsoportot és szükséges1 esetben egy gyógyászati szempontból elfogadható sót képzünk.
A „védett R1 csoport” kifejezés olyan, az (I) általános képlettel kapcsolatban meghatározott jelentésű R1 csoportra vonatkozik, amelyben valamely primer vagy szekunder aminocsoport védett alakban van jelen és amelyben adott esetben minden hidroxil-csoport védett. A célszerűen védett R1 csoportok közé tartoznak pl. a -CH2-C(R2) (NR4R11 )(COR6) általános képletűek, amelyekben R6 jelentése hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxivagy -NR4RH általános képletű csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R11 jelentése 1—4 szénatomos alkanoil-, trifluor-acetil-, aril-(1—4 szénatomos)-alkanoil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, aril-(l—4 szénatomos)-alkoxikarbonil- vagy ftálimido-csoport. Előnyösen R4 jelentése hidrogénatom, R jelentése tri3
-3194807 fluor-acetil- és Re jelentése metoxicsoport. Ugyancsak a célszerűen védett R1 csoportok közé tartoznak a -CH2-C(COR®)2(NR4Rl!) általános képletüek, amelyekben R4 és R jelentése az előbbiekben megadott és R6 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport. A célszerűen védett R1 csoportok magukban foglalják az olyan, -YCOR6 általános képletű csoportokat, amelyekben R6 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport. További megfelelő védőcsoportok találhatók leírva a következő helyen: Amino Acids, Peptides and Proteins, Speciálist Periodical Reports, Royal Society of Chemistry, 1969 és az ezt követő évfolyamok.
A megfelelő védett G2 hidroxilcsoportok közé tartoznak pl. a következők: 1—4 szénatomos alkoxi-, aril-(l—4 szénatomos)-alkoxi-(pl. -OCH2-fenil), -O-(í—4 szénatomos)-alkanoil (pl. -O-CO-CH3), -O-(l—4 szénatomos)-alkanoil-aril (pl. -CO2-CH2-fenil), aril-szulfoniloxi- (pl. toluolszulfoniloxi-) vagy a 1 kil-szu If oni loxi- (pl. metil-szulfonil-oxi-) csoport; G2 jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi-, pl. metoxicsoport. Más megfelelő védőcsoportokat ismertet a következő irodalmi hely: Protektive Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, J. Wiley & Sons, 1981, p. 87.
A „védett1' Ar csoport*1 kifejezés olyan Ar csoportot jelent, amelyben az oxigénatomot tartalmazó funkciós csoport védett alakban van jelen; az A, vagy A2 általános képletű csoport — amelyekben G3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, aril-oxi-, aril-(I—4 szénatomos) alkoxicsoport, klór- vagy brómatom — vagy egy A3 vagy A4 általános képletű csoport — amelyekben G4 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, aril-oxi- vagy aril-(l—4 szénatomos) alkoxi-csoport pl. ilyen csoport.
G3 jelentése célszerűen aril-oxi- (pl. fenoxi-) vagy aril-(1—4 szénatomos) alkoxi- (pl.benziloxi-)-csoport. G3 jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi- (pl. metoxi-)-csoport vagy halogénatom (pl. klór- vagy brómatom).
G4 jelentése célszerűen aríl-(l—4 szénatomos) alkoxi- (pl. benzil-oxi-) vagy aril- oxi- (pl. fenoxi-)-csoport. G4 jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi- (pl. metoxi-)-csoport.
A (II) általános képletű vegyületek G‘, G2 és Ar’ általános képletű csoportjaiból a védőcsoportok eltávolítása a szokásos módszerekkel végezhető, az eltávolítandó védőcsoportok minősége függvényében.
A G2 képletű védett hidroxilcsoportok általában előnyösen metoxicsoportok, amelyek bór-tribromiddal diklór-metánban vagy hidrogén-bromiddal ecetsavban végzett kezeléssel távolíthatók el.
' A -CH2-C(R2)(NR4R11) (COR6) általános képletű védett R1 csoportok előnyösen általában azok, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, R jelentése trifluor-acetil- és R® jelentése metoxicsoport. Az ilyen R11 és R6 csoportból a védőcsoport hidrogén-bromiddal vagy só4 savval ecetsavban vagy vizes nátrium-hjdroxiddal etanolban végzett kezeléssel távolítható el.
A védett Ar csoportok közül általában előnyösek azok, amelyekben G3 jelentése metoxicsoport vagy halogénatom, pl. klóratom és G4 jelentése metoxicsoport. Az olyan védett Ar csoportok megfelelő, védőcsoportot nem tartalmazó Ar csoportokká való átalakítása, amelyekben G3 vagy G4 jelentése metoxicsoport, bór-tribromiddal diklór-metánban végzett kezeléssel történhet. A védőcsoport eltávolítását az olyan védett Ar csoportokból, amelyekben G3 jelentése klóratom, nátrium-acetáttal ecetsavban végzett kezeléssel érhetjük el.
\ védőcsoport-eltávolitási lépések sorrendje a védőcsoportok minőségétől függ, pl.:
(1) az olyan (II) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben G’-ielentése védett R1 csoport — amelyben R4 jelentése hidrogénatom, R11 jelentése trifluor-acetil-csoport és R6 jelentése metoxicsoport —, G2 jelentése metoxicsoport és Ar’ olyan védett Ar csoportot jelent, amelyben G3 vagy G4 jelentése metoxicsoport, a védőcsoportok eltávolítása úgy történhet, hogy először bór-tríbromidos kezelést végzünk diklór-metánban — így eltávolítjuk a 'rédőcsoportot a védett Ar csoportból és G2-t hidroxilcsoporttá alakítjuk át —, majd a vegyületet sósavval kezeljük ecetsavban — így eltávolítjuk a védőcsoportot a védett R1 csoportból — és (2) az olyan (II) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben G1 és G2 jelentése az előbbi (1) pontban megadott és Ar’ jelentése védett Ar csoport, amelyben G3 jelentése klóratom (pl. 6-klór-piridazinil-csoport), először nátríum-acetátos kezelést végezhetünk ecetsavban az Ar csoport védőcsoport-mentesítésére (a megfelelő 6-oxo-3(lH)-piridazin keletkezése mellett), majd a vegyületet bór-tribromiddal kezelhetjük diklór-metánban — G2 hidroxilcsoporttá való átalakítására —, végül nátrium-hidroxidos kezelést hajthatunk végre a védőcsoport eltávolításéra a védett R1 csoportból.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy más reagensek, védőcsoport-kombinációk és reakció-sorrendek is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására abban áll, hogy (a) egy (IN) általános képletű vegyületet — e képletben
R10 jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott,
Ar’ jelentése 6-oxo-3 (1H) -piridil-, 6-oxo-3 (1H)-piridazinil- vagy védett Ar csoport, ahol az Ar csoport oxigén-funkciója (A,) vagy (A2) csoport formájában van védve, ezekben a csoportokban G3 jelentése
-4194807
1—4 szénatomos alkoxi-, ariloxi-, aril- (1—4 szénatomos) alkoxi-csoport, klóratom vagy brómatom; vagy a védett forma (A3) vagy (A4) csoportnak telel meg, ahol G3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, ariloxi- vagy aril-(1—4 szénatomos) alkoxiesoport,
X jelentése oxigén vagy kénatom és
G2 jelentése védett fenolos hidroxilcsoport, éspedig 1—4 szénatomos alkoxi-, aril-(l—4 szénatomos) alkoxi, (1 — —4 szénatomos) alkanoil-oxi-, aril-(1—4 szénatomos) alkanoil-oxi, aril-szulfonil-oxi- vagy alkil-szulfonil-oxicsoport, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletben G1 jelentése -CHO, -CN, -CH2Hal csoport, G2 hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport, egy — a fentiekben definiált — R1 vagy egy védett R1 általános képletű csoport, melyben a primer vagy szekunder aminocsoport van védett formában, és a véNR4R dett R' csoport a -CH2CR2 általános ^COR6 képletnek felel meg, ahol R6 hidroxil csoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport vagy egy -NR4RH általános képletű csoport, R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R11 1—4 szénatomos alkanoil-, trifluor-acetil-, aril-(l—4 szénatomos) alkanoil-, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-, aril-(l—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- vagy ftálimidcsoport,
R12 jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport,
R7 és R8 közül az egyik jelentése nitrocsoport és a másiké brómatom vagy nitrocsoport és
Hal jelentése halogénatom —, vagy (b) egy (V) általános képletű vegyületet — e képletben
G2 és R10 jelentése a (III) általános képlettel kapcsolatban megadott,
Ar’ jelentése a fentiek szerinti védett
Ar csoport és
A jelentése egy erős sav anionja — egy (IVA) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; e képletben
G1 jelentése a (IV) általános képlettel kapcsolatban megadott és
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy nitrocsoport, vagy R7 és R8 egyike hidrogénatom, vagy (c) egy (VA) általános képletű vegyületet — e képletben
R'° és G2 jelentése a (III) általános képlettel kapcsolatban megadott,
Ar’ jelentése a fentiek szerinti védett
Ar csoport és
Hal jelentése halogénatom — egy (IVC) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletben
Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és
G1 jelentése a (IV) általános képlettel kapcsolatban megadott - vagy (d) egy (III) általános képletű vegyületet — e képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott — egy (ÍVD) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; e képletben
Hal jelentése halogénatom,
G1 jelentése -NO2 vagy -CN csoport és
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R7 és R8 egyike hidrogénatom, vagy (e) egy (VII) általános képletű vegyületet — e képletben
G1 jelentése -NO2, -CHO, -CH2Hal csoport, egy R1 vagy a fentiekben megadott védett R1 általános képletű csoport,
Hal jelentése halogénatom,
G2 jelentése hidroxil- vagy az előzőekben megadott védett hidroxilcsoport,
R10’ jelentése -CN, és
X, R7és R8 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott — egy (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletben G3 1—4 szénatomos alkoxi-, ariloxi-, aril-(l—4 szénatomos) alkoxi-csoport, klór- vagy brómatom,
G4 1—4 szénatomos alkoxi-, ariloxivagy aril-(1—4 szénatomos) alkoxiesoport és
G5 jelentése klór-vagy brómatom-, vagy (f) egy (X) általános képletű vegyületet — e képletben
G1 jelentése egy, az előzőekben meghatározott védett R1 csoport,
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig halogénatom, vagy R7 és R8 egyike hidrogénatom,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
R'° jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
Ar’ jelentése 6-oxo-3 (1H)-piridil-, 6-oxo-3(1H)-piridazinil- vagy a fentiekben megadott védett Ar csoport — egy savval reagáltatunk, és ezt követően, kívánt esetben (i) egy G1 csoportot egy R1 csoporttá vagy egy, a fentiek szerinti védett R1 csoporttá alakítunk át;
(ii) egy G2 csoportot hidroxilcsoporttá alakítunk át;
(iii) egy R10’csoportot egy R10 csoporttá alakítunk át;
-5194807 (iv) egy R7 vagy R8 csoportot egy másik R7 vagy R8 csoporttá alakítunk át;
(v) eltávolítjuk bármely védőcsoportot;
(vi) gyógyászati szempontból el fogadható sót képzőnk.
A (III) általános képletű vegyület reakciója egy olyan (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben R12 jelentése halogénatom, oly módon végezhető, hogy a reaktánsokat egy megfelelő szerves oldószerben — pl. diklór-metánban vagy metil-etil-ketonban — melegítjük, előnyösen egy bázis — pl. kálium-karbonát — jelenlétében.
Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar’ jelentése védett Ar csoport, (IIIA) általános képletű vegyületekből állíthatók elő; e képletben
R jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport, amely szelektív módon eltávolítható a védett G2 csoport jelenlétében, amilyen pl. az -O-CH2-fenil-csoport,
Ar’ jelentése védett Ar csoport és G2 és R10 jelentése a (III) általános képlettel kapcsolatban megadott.
A megfelelő reakciólépések pl. olyan (III) általános képletű vegyüiet esetében, amelyben X jelentése oxigénatom és Ar’ jelentése védett Ar csoport, egy olyan (IIIA) általános képletű vegyület acilezése, amelyben R jelentése -O-CH2-fenil-csoport, majd ezt követően hidrogenolízis.
A (IIIA) áttalános képletű vegyületek (IIIB) általános képletű vegyületekből állíthatók elő — e képletben
R jelentése hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport, amely egy védett G2 csoport jelenlétében szelektív módon eltávolítható, és
G2 és R10 jelentése a (IIIA) általános képlettel kapcsolatban megadott —, pl. oly módon, hogy egy (ΪΙΙΒ) általános képietű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport, (i) egy 2-alkoxi-5-halogén-piridinnel reagáltatunk n-butil-lítium jelenlétében, olyan (IIIA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar’ jelentése 6-a!koxi-3-piridil-csoport;
(ii) egy 5-alkoxi-2-halogén-piridinnel reagáltatunk n-butil-lítium jelenlétében, olyan (IIIA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar’ jelentése 5-alkoxi-2- pirid il-csoport;
(iii) egy 4-alkoxi-fenil-magnézium-bromiddal reagáltatunk olyan (IIIA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar’ jelentése 4-alkoxi-fenil-csoport.
Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése oxigénatom és Ar’ jelentése 6-oxo-3(lH)-piridazini!-csoport, oly módon állíthatók elő, hogy egy (IIIB) általános képletű vegyületet — amelyben R jelentése védett hidroxilcsoport — pl. nátrium-bór-hidriddel redukálunk, majd a terméket 6 foszfor-tribromiddal, nátrium-cianiddal és ezt követően egy (VIII) általános képletű vegyülettel — pl. 3,6-diklór-piridazinnal — reagáitatjuk (IIIC) általános képletű vegyületek előállítására; e képletben
R jelentése védett hidroxilcsoport,
R10 és G2 jelentése a (IIIA) általános képlettel kapcsolatban megadott és
Ar’ jelentése 3-klór-3-pírídaziníl-csoport.
Az így kapott (IIIC) általános képletű vegyidet savas vagy bázisos hidrolízise — pl. sósavval ecetsavban vagy nátrium-acetáttal ecetsavban és ezt követően sósavval ecetsavban —, majd a védőcsoport eltávolítása az R csoportból olyan (III) általános képletű vegyületet eredményez, amelyben X jelentése oxigénatom és Ar jelentése 6-oxo-3(lH)-piridazin 1-csoport.
Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése 6-oxo-3(lH)-piridil-csoport, az olyan (III) általános képletű vegyületek átalakításával állíthatók elő, amelyekben Ar jelentése 6-alkoxi-3-piridil-csoport. , Az olyan (IIIB) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése pl. -O-CH2-fenil-csoport, az olyan (IIIB) általános képletű vegyületek benzilezésével állíthatók elő, amelyekben R jelentése hidroxilcsoport.
Azok a (IIIB) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidroxilcsoport, a szokásos módszerekkel állíthatók elő (pl.
H. Ulrich és munkatársai szerint, J. Org. Chem. 1974, 39, 2437).
Azoka (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése kénatom, oly módon állíthatók elő, hogy egy (IIIA) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, pl. klórral és ólom-tiocianáttal vagy kálium-tiocianáttal reagáltatunk metanolban, majd trifenilfoszfinnal és vizes savval kezeljük a reakcióterméket.
A (IV) általános képletű vegyületek a szakember által ismert módon állíthatók elő. Ilyen módszereket ismertet pl. a következő kézikönyv: Thyroid Hormones and Analogues.
I. Synthesis, Physical Properties and Theoretical Calculations. E.C. Jorgensen, Hormonál Proteins and Peptides, Vol., VI. 1978, Acadenic Press, New York, valamint az ebben ideiéit hivatkozások.
Egy (IVA) és egy (V) általános képletű vegyület reakcióját szerves oldószerben végezhetjük bázis, egy réz-katalizátor és előnyösen egy gyűrűs éter jelenlétében. Megfelelő oldószerek pl. az alkoholok — pl. a metanol vagy az etanol —, a halogénezett oldószerek — pl. a diklór-metán vagy a kloroform —, a dimetil-formamid vagy a dimetil-szulfoxid. A reakciót előnyösen diklór-metán oldószerben hajtjuk végre. Megfelelő bázisok a tercier aminok — pl. a trietil-amin — és az alkálifém-hidridek és alkálifém-alkoxidok, pl. a nátrium-hidrid vagy a kálium-terc-butilát. Bázisként előnyösen tri-6194807 etil-amin vagy kálium-terc-butilát alkalmazható. Megfelelő réz-katalizátor pl. a rézbronz vagy a réz(I)-sók, pl. a réz(I)-benzoát vagy a réz(I)-halogenidek. A reakciót előnyösen rézbronz jelenlétében hajtjuk végre. Ha bázisként alkalifém-hidridet vagy -alkoholátot alkalmazunk, a reakciót gyűrűs éter jelenlétében végezhetjük. A reakciót előnyösen „18-korona-6 éter jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. így tehát a reakciót előnyösen trietil-amin vagy kálium-terc-butilát és rézbronz jelenlétében végezzük diklór-metán oldószerben szobahőmérsékleten, és, ha a bázis kálium-terc-butilát, „18-korona-6 éter jelenlétében.
Az (V) általános képletben A jelentése célszerűen pl. perklorát, trifluor-acetát, halogenid vagy szulfát anion. A jelentése előnyösen trifluor-acetát vagy perklorát anion. Az olyan (V) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése trifluor-acetát anion, úgy állíthatók elő, hogy egy (IIIA) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, jód-trisz-trifluor-acetáttal reagáltatjuk trifluor-ecetsavanhidridben és trifluor-ecetsavban. Ha egy olyan _(V) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése trifluor-acetát anion, vizes nátrium-perkloráttal kezelünk, olyan (V) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben A jelentése perklorát anion.
Az (V) .általános képletű vegyületek, a jodónium-sók előállítására ismert szokásos módszerekkel állíthatók elő olyan (III) általános képletű vegyületekből, amelyekben R jelentése hidrogénatom. Ilyen módszereket ismertet pl. G.F. Kóser (The ChemistryofFunctionál Groups, Supplement D., p. 1265, 1983, J. Wiley & Sons).
Az (VA)· és (IVC) általános képletű vegyületek reakcióját réz katalizátor jelenlétében végezhetjük szerves oldószerben, magasabb hőmérsékleten, és előnyösen bázis jelenlétében. A reakciót előnyösen visszafolyató hűtő alatt való forralással végezzük piridinben, kálium-karbonát és réz jelenlétében.
A (III) és a (ÍVD) általános képletű vegyületek reakcióját, ha G1 (ÍVD)-ben nitrocsoportot jelent, magasabb hőmérsékleten végezhetjük, szerves oldószerben, bázis jelenlétében. A reakciót előnyösen visszafolyató hűtő alatt való forralással végezzük metil-etil-ketonban, kálium-karbonát jelenlétében. Ha a (ÍVD) általános képletű vegyületben G1 jelentése cianocsoport, a reakciót szerves oldószerben végezhetjük magasabb hőmérsékleten bázis, és előnyösen réz katalizátor jelenlétében. A reakciót előnyösen 40—50°C-on végezzük dimetil-formamid oldószerben, bázisként nátriumhidrid jelenlétében.
A (VII) és (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületek bázisos körülmények között reagáltathatók megfelelő oldószerben, a szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Meg12 felelő bázis és oldószer pl. a nátrium-hidrid dimetil-formamidban, vagy a kálium-terc-butilát diklór-metánban, előnyösen egy gyűrűs éter jelenlétében. A szakember számára nyíl5 vánvaló, hogy más megfelelő bázisok és oldószerek is alkalmazhatók.
A (VII) általános képletű vegyületek a szakember számára ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő, közelebbről az előb10 bi (a)-(d) és (f) pontokban leirt reakciók felhasználásával.
A (X) általános képletű vegyületek és egy sav reakcióját általában oldószerben végezzük/magasabb hőmérsékleten. A savnak képesnek kell lennie a terc-butil-csoport eltávolítására. Ilyenek pl. a Lewis savak, amilyen az alumínium-triklorid, vagy a hidrogénbromid. A reakciót előnyösen szerves oldószerben — pl. toluolban, anizolban vagy
N,N-dimetil-anilinban — végezzük, előnyösen egy társ-oldószer, pl. nitrometán jelenlétében. A reakciót előnyösen toluolban és nitrometánban hajtjuk végre alumínium-triklorid jelenlétében, vagy ecetsavban hidrogénbromid jelenlétében.
A (X) általános képletű vegyületeket (XA) általános képletű vegyületekből állítjuk elő — e képletben'
G1, R7, R8, R10 és Ar’ jelentése a (X) álta30 lános képlettel kapcsolatban megadott — egy Lewis savval való kezeléssel, az éter-kötéssel szomszédos terc-butil-csoport eltávolítására. A megfelelő Lewis savak a szak35 ember számára ismertek; ilyen pl. az alumínium-triklorid vagy a titán-tetraklorid megfelelő oldószerben, pl. toluolban.
A (XA) általános képletű vegyületek pl. úgy állíthatók elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet egy (IVG) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; e képletekben Gl, R7, R\ R10 és Ar’ jelentése a (X) általános képlettel kapcsolatban megadott. A reakciót a szakember számára a difeniléterek előállí45 tásával kapcsolatban jól ismert körülmények között hajtjuk végre, pl. szerves oldószerben, megfelelő oxidálószer jelenlétében. A reakciót célszerűen éterben végezzük, oxidálószerként mangándioxid jelenlétében.
Egy másik megoldás szerint a (XA) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy (XIA) általános képletű vegyületeket — a képletben R10 és Ar’ jelentése a (XI) általános képlettel kapcsolatban megadott — (IVG) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk. A reakciót szerves oldószerben, pl. éterben végezhetjük, egy megfelelő katalizátor, pl. réz, higany vagy nátrium-metaperjodát jelenlétében.
A (XIA) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy (XI) általános képletű vegyületeket a szokásos módszerekkel brómozunk.
A (IV), (IVA), (IVC), (ÍVD) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.
-7194807
A (III), (V), (VA), (VII), (X), (XA), (XI) és (XIA) általános képletű vegyületek újak, és hasznos közti termékek az (I) általános képletű vegyületek előállításához.
A (ΠΙ), (VA), (VI) és (XI) általános képletű közti termékek a (B) általános képlettel foglalhatók össze; e képletben
G6 jelentése terc-butil-csoport, halogénatom vagy -XH csoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
G7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport,
G2 jelentése hidroxil-, védett hidroxil-vagy nitrocsoport,
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
Ar’ jelentése 6-oxo-3(1H)-piridiI-, 6-oxo-3(1H)-piridazinil- vagy egy védett Ar csoport, azzal a feltétellel, hogy ha G6 jelentése terc-butil-csoport, G7 jelentése terc-butil-csoport.
A (XA) és (XIA) általános képletű közti termékek a (C) általános képlettel foglalhatók össze; e képletben
G8 jelentése brómatom vagy egy (C,) általános képletű csoport,
G1 jelentése védett R1 csoport,
R7 és R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
Ar’ jelentése védett Ar, 6-oxo-3( IH) -píridil- vagy 6-oxo-3(lH)-piridazinil-csoport.
Az (a)-(e) reakciók termékei valamenynyien (IIA) általános képletű vegyületek; e képletben
G1 jelentése -CHO, -CN, -CH2Hal, R1 vagy védett R1 csoport,
Hal jelentése halogénatom,
R7, R8 és X jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott,
R10’jelentése cianocsoport,
G2 jelentése hidroxil- vagy védett hidroxil-csoport,
Ár’ jelentése védett Ar csoport, 6-oxo-3(IH)-piridil- vagy 6-oxo-3(1H)-piridazinilcsoport.
A (IIA) általános képletű vegyületek újak és hasznos közti termékek.
A (HA) általános képletű vegyületek a szakember számára jól ismert szokásos reakciókkal alakíthatók át (I) általános képletű vegyületekké.
Azok a (IIA) általános képletű vegyületek, amelyekben G1 jelentése -CN, -CH2Hal vagy -CHO csoport, a szokásos módszerekkel alakíthatók át olyan (IIA) általános képletű vegyületekké, amelyekben G1 jelentése védett R1 csoport. Ilyen eljárásokat ismertetnek a következő irodalmi helyek: C.R. Harington, Biochem. J. 43, 434, 1948; J. Roche, R. Michel és munkatársai, C.R. Hebd. Sceances Acad. Sci. 244, 1507, 1956 és 245, 77—80, 1956. Ha G, jelentése -CN csoport, SnCl2-vel 8
HCl-ban végzett reakció olyan (IIA) általános képletű vegyületet eredményez, amelyben G1 jelentése -CHO csoport. Az így keletkezett aldehid-csoport átalakítása védett R1 csoporttá pl. a következő módon végezhető:
(i) ha X jelentése hidrogénatom, N-acetil-glicinnel való kezeléssel. így azlakton közti termék keletkezik, amely hidrolízis és redukció következtében olyan (HA) általános képletű közti terméket eredményez, amelyben G' jelentése -CH2-C(R2) (NR4R11) (COR6) általános képletű védett R‘ csoport (e képletben R6 jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom és R jelentése acetilcsoport). Egy másik megoldás szerint az azlakton közti termék alkoholízise és redukciója olyan keresett (IIA) általános képletű közti termékeket eredményez, amelyekben R6 jelentése
1—4 szénatomos alkoxiesoport; vagy (ii) nátrium-bórhidrides kezeléssel, amelyet foszfor-tribromiddal való reagáltatás követ. így -CH2Hal csoport keletkezik — ebben Hal jelentése brómatom —, amely reagáltatható egy alkil-acetamido-malonáttal (pl. acetamido-malonsav-etilészterrel) olyan (IIA) általános képletű vegyületek keletkezése közben, amelyekben G1 jelentése -CH2-C(CO2Et)2(NH-COCH3) általános képletű védett R1 csoport. A védőcsoportok szokásos módszerekkel végzett eltávolításával olyan keresett (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben R4 és R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése hidroxilcsoport.
A védett R' csoportok előállításával kapcsolatban további kémiai változatokat ismertetnek a következő irodalmi helyek: Amino Acids, Peptides and Proteins, Speciálist Periodical Reports, Royal Society of Chemistry, 1969 és az ezt követő évfolyamok; Comprehensive Organic Chemistry, E. Hasiam, Ed., Pergamon Press, 1979, 5, p. 187; General and Synthetic Methods, Speciálist Periodical Peports, Royal Society of Chemistry, 1978 és az ezt követő évfolyamok stb.
Az olyan (HA) általános képletű vegyületeket, amelyekben G1 jelentése -Y-COR6 vagy -(CH2)2-NR4R általános képletű védett R1 csoport, a szokásos módon állíthatjuk elő olyan (IIA) általános képletű vegyületekből, amelyekben G1 jelentése -CHO csoport.
Az olyan (IIA) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és R8 jelentése egyaránt nitrocsoport, más olyan (IIA) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyekben pl. R7 és R8 közül az egyik jelentése nitrocsoporttól eltérő. Ilyen módszerek pl. a következők:
(i) az olyan (IIA) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és R8 közül az egyik nitro-, a másik pedig aminocsoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (IIA) általános képletű vegyületet, amelyben R7 és R8 jelentése egyaránt nitrocsoport, szelektív módon redukálunk, pl. vassal, ecetsav-ecetsavanhidrid elegyben. Ezt a közti termék acil-amino-csoport megfelelő időben végzett védőcsoport-men-8ί 94807 tesítése követi. Egy másik — és előnyös — megoldás szerint a transzfer-hidrogénezés, ciklohexén és palládium felhasználásával, közvetlenül olyan (IIA) általános képletű vegyületet eredményez, amelyben R7 és R8 közül az egyik jelentése nitro-, és a másiké aminocsoport;
(ii) az olyan (HA) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és Rs jelentése egyaránt aminocsoport, célszerűen az olyan (IIA) általános képletű vegyületek kémiai redukciójával állíthatók elő, amelyekben R7 és R8 jelentése egyaránt' nitrocsoport. A redukció végezhető pl. vassal ecetsavban, vagy SnCl2-dal, vagy előnyösen egy ilyen (IIA) általános képletű vegyület katalitikus redukciójához folyamodhatunk, pl. hidrogénnel, megfelelő fém-katalizátor — pl. platina vagy palládium/szén — jelenlétében;
(iii) az olyan (IIA) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és R8 jelentése azonos halogénatom, úgy állíthatók elő, hogy (IIA) általános képletű vegyületeket,amelyekben R7 és R8 jelentése egyaránt aminocsoport, megfelelő diazotálószerrel — pl. nátrium-nitritteil kénsavban és ecetsavban — diazotálunk, majd az így képződött átmeneti bisz-diazónium-iont egy megfelelő halogénezőszerrel reagáltatjuk. Ha pl. a (IIA) általános képletben R7 és R8 jelentése brómatom, a kezelést réz (I) bromiddal és hidrogén-bromiddal végezzük karbamid jelenlétében. Más megfelelő halogénezőszerek megválasztása a (IIA) általános képlet R7 és R® helyettesítőjének minőségétől függ. így pl. a kálium-jodiddal és jóddal végzett kezelés olyan (HA) általános képletű vegyületeket eredményez, amelyekben R7 és R8 jelentése jódatom;
(iv) az olyan (ΊΪΑ) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és R8 jelentése különböző halógénatom, olyan (IIA) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, amelyekben R7 és R8 közül az egyik nitro-, a másik pedig aminocsoport. A (IIA) általános képletű vegyületben jelenlevő aminocsoport diazotálható, majd az (iii) pontban leírtak szerint halogénezhető, olyan (IIA) általános képletű vegyület keletkezése közben, amelyben R7 és Rs közül az egyik jelentése halogénatom, a másiké pedig nitrocsoport. A nitrocsoport redukcióval történő átalakításával — olyan (IIA) általános képletű vegyület keletkezése mellett, amelyben R7 és R8 közül az egyik jelentése halogénatom és a másiké aminocsoport —, dlazotálássai és végül halogénezéssel — az első lépésben alkalmazottól eltérő halogénezőszer felhasználásával — olyan (IIA) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R7 és R8 jelentése különböző halogénatom;
(v) azok a (HA) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és R8 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a (iii) és (iv) pontban leírtak szerint előállított megfelelő diazónium vagy bisz-diazónium sók redukciójával állíthatók elő.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R* és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom és/vagy R8 jelentése hidroxilcsoport, más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át.
Az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitást mutatnak, amely a következő tesztekkel mutatható ki:
(i) mitokondriális alfa-glicerofoszfát-dehidrogenáz (GPDH; EC 1.1.99.5) indukció. Ez a vizsgálat különlegesen hasznos, mivel bizonyos fajtákban — pl. patkányokban — ezt az enzimet tiroid hormonok és tiromímetikumok specifikusan indukálják dózistól függő módon, érzékeny szövetekben, azaz májban, vesében és a szívben (W.W. Westerfild és munkatársai, Endocrinology, 1965,77,802). A vizsgálat lehetővé teszi a vegyületek tiroid hormon szerű hatásának patkányokban való közvetlen mérését és közelebbről lehetővé teszi a szívre irányuló közvetlen tiroid hormonszerű hatás mérését;
(ii) a metabolizmus alap-sebességének növekedése, amely az egész test oxigénfogyasztása növekedése alapján mérhető;
(iii) az olyan állatokból elkülönített pitvar verési frekvenciájának emelkedése, amelyeknek előzetesen tiromimetikumokat adagoltunk;
(iv) a teljes plazma koleszterinszintjének változása; ezt koteszterinoxidáz kit felhasználásával határozzuk meg (ilyen pl. a Merck CHOD jodid kolorimetriás kit);
(v) az LDL (kissűrűségű lipoprotein) és a HDL (nagysűrűségű lipoprotein) koleszterin meghatározása az ultracentrifugálással elválasztott lipoprotein frakciókban, és (vi) a teljes plazma triglicerid szintjének változása, amelyet kolorimetriás enzimes vizsgálatokkal határozhatunk meg; ilyen pl. a Merck System GPO-PAP módszer.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek szelektív tiromimetikus aktivitást fejtenek ki ezekben a tesztekben, oly módon, hogy (a) fokozzák a vizsgált állatok anyagcsere-sebességét és emelik a máj GPDH szintjét olyan dózisokban, amelyek nem módosítják lényegesen a szív GPDH szintjét, és (b) csökkentik a plazma koleszterin- és trigliceridszintjét és az LDL koleszterin/HDL koleszterin arányt olyan dózisokban, amelyek nem módosítják lényegesen a szív GPDH szintjét.
Az (I) általános képletű vegyületek ennélfogva a gyógyászatban olyan betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyek előnyösen befolyásolhatók a tiroid hormonok hatását egyes szövetekben szelektíve utánozni képes vegyületek bevitelével, mimellett ezek a vegyületek csak kevéssé, vagy közvetlenül egyáltalán nem befolyásolják a szívet. így pl. az elhízás kezelésére javasolható olyan (I) általános képletű vegyületek alkalmazása, amelyek emelik a máj GPDH szintjét és az anyagcsere sebességét olyan dózisokban, 9
-9194807 amelyek nem módosítják lényegesen a szív GPDH szintjét.
Egyes (I) általános képletű vegyületek csökkentik a teljes plazma koleszterin szintet, az LDL koleszterin/HDL koleszterin arányt 5 és a triglicerid szintet olyan dózisokban, amelyek nem módosítják lényegesen a szív GPDH szintjét. Ezek esetében javasolható az antihiperlipidémiás (antihiper lipoproteinémiás) szerként való alkalmazás, azaz az olyan be- 10 tegek kezelésében való felhasználás, akiknek plazma lipid (koleszterin és triglicerid) szintje magas. Ezenkívül, a plazma koleszterinre és trigliceridre kifejtett hatásuk folytán javasolható antihiperkoleszterinémiás és anti- 15 hipertrigliceridémiás szerként való alkalmazásuk is.
A magas plazma lipid szinteket mutató betegek vezsélyeztetettnek tekinthetők annak következtében, hogy a magas plazma kole- 20 szterin és/vagy triglicerid koncentrációk következtében létrejöhet a szívkoszorúér elváltozása vagy az ateroszklerózis egyéb tünetei jelenhetnek meg. Továbbá: mivel feltételezzük, hogy az LDL koleszterin az a lipoprotein, 25 amely indukálja az ateroszklerózist, és a HDL koleszterinről feltételezhető, hogy a koleszterint a véredények falairól a májba viszi át és megelőzi az ateroszklerotikus vérlemezke kialakulását, anti-ateroszklerotikus szerek- 30 ként javasolható olyan antihiperlipidémiás szerek alkalmazása, amelyek csökkentik az LDL koleszterin/HDL koleszterin arányt.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása ezenkívül javasolható a tiroid hor- 35 mon helyettesítéses terápiában olyan betegek esetében, akik szívműködési zavarokat mutatnak.
A találmány szerinti vegyületeket a gyógyászati alkalmazás során rendszerint a szó- 40 kásos gyógyszerkészítmények alakjában viszszük be.
A találmány egy további tárgya ezért olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek 45 egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját és egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. Ezek a készítmények az orális, parenterális vagy 50 rektális bevitelre alkalmas készítményeket foglalják magukban.
Azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyek orális bevitel esetén aktívak, fo- 55 lyadék — pl. szirup, szuszpenzió vagy emulzió —, tabletta, kapszula és pasztilla alakjában készíthetők ki.
Egy folyékony készítmény általában a vegyület vagy gyógyászati szempontból elfő- θθ gadható sója szuszpenzióját vagy oldatát jelenti , amelyet megfelelő cseppfolyós vivőanyaggal vagy ilyen anyagokkal (amilyen pl. az etanol, glicerin, szorbit, nem-vizes oldószerek, pl. a polietilénglikol, olajok vagy víz) készítettünk el és amely szuszpendálószert, χ 10 tartósítót, felületaktív anyagot, nedvesítőszert, ízanyagot és színezéket tartalmaz. Egy másik megoldás szerint egy cseppfolyós készímény előállítható egy oldható porból is. Egy olyan por pl., amely az aktív vegyületet, a szuszpendálószert, szacharózt és egy édesítőszert tartalmaz, víz hozzáadásával .szuszpenzióvá alakítható. Hasonlóképpen szirup állítható elő egy olyan porból, amely aktív komponenst, szacharózt és egy édesítőszert tartalmaz.
Egy tabletta alakú készítmény előállítható bármely olyan megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag(ok) felhasználásával, amelyek a szilárd gyógyszerkészítmények előállításában rutinszerű alkalmazásra találnak. Ilyen vivőanyagok pl. a következők: magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, szacharóz, mikrokristályos cellulóz és a kötőanyagok, pl. a polivinilpirrolidon. A tabletta előállítható színes filmbevonattal is, vagy a színezék szerepelhet a vivőanyag (ok) részeként. Az aktív komponens ezenkívül ellenőrzött felszabadulást biztosító adagolási alakban is kikészíthető, olyan tablettaként, amely hidrofil vagy hidrofób mátrixot tartalmaz.
A kapszula alakú készítmény a szokásos kapszulázási eljárások felhasználásával álllítható elő, pl. oly módon, hogy az aktív komponenst és a hígítókat egy kemény zselatin kapszulába visszük be. Egy másik megoldás szerint előállíthatunk egy, az aktív komponenst és nagymolekufasúlyú polietilénglíkolt tartalmazó félig szilárd mátrixot és ez tölthető be egy kemény zselatin kapszulába, vagy előállíthatjuk az aktív vegyület polietilénglikolos oldatát vagy egy ehető olajjal (pl. folyékony parafinnal, yagy frakcionált kókuszdióolajjal) elkészített szuszpenzióját és ez tölthető egy lágy zselatin kapszulába.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat, amelyek parenterális bevitel mellett aktívak, intramuszkuláris vagy intravénás adagolási alakban készíthetjük ki.
Az intramuszkuláris bevitelhez egy jellegzetes készítmény az aktív komponens szuszpenziója vagy oldata, amelyet egy olajjal, pl. földimogyoróolajjal vagy szezámolajjal állítottunk elő. Az intravénás bevitelhez jellegzetes készítmény egy steril izotóniás vizes oldat, amely pl. a következőket tartalmazza: az aktív komponens, dextróz, nátriumklorid, társ-oldószer (pl. polietilénglikol) és adott esetben egy kelátképzőszer (pl. etiléndiamin-tetraecetsav) és egy antioxidáns (pl. nátrium-metabiszulfit). Egy másik megoldás szerint az oldat fagyasztva szárítható, majd megfelelő oldószerrel közvetlenül a bevitel előtt az oldat újra előállítható.
Azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyek rektális bevitel mellett aktívak, kúp alakban készíthetők ki. Egy jellegzetes kúp készítmény általában az aktív kompo-10194807 nensből és egy kötő-(és)vagy kenőanyagból — amilyen pl. a zselatin, a kakaóvaj vagy más, alacsony olvadásponttá növényi vagy szintetikus viasz vagy zsír — áll.
Azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyek helyi alkalmazás mellett aktívak, transzdermális készítmény alakjában készíthetők ki. Az ilyen készítmények pl. a következőkből állnak: egy hatásfokozó szer, az aktív vegyületet tartalmazó tartály, egy kontrollmembrán, töltőanyag és egy kontakt ragasztó.
Egy (I) általános képletű vegyület tipikus napi adagja változik az egyéni szükségletek, a kezelendő betegség és a beviteli mód függvényében. A megfelelő dózis általában a 0,001 — 10 mg/a beteg testsúly-kg-ja/nap.
Ezen a dózistartományon belül kiválaszthatók azok a dózisok, amelyek mellet az (I) általános képletű vegyületek csökkentik a plazma koleszterinszintjét és fokozzák az anyagcsere sebességét anélkül, hogy közvetlen hatást fejtenének ki a szívre, vagy amelyek mellett csak kismértékű ilyen hatás mutatkozik. Általában, de nem kizárólagos jelleggel az mondható, hogy ezek a dózisok a 0,5—10 mg/kg tartományba esnek.
Ezenkívül, az általános dózistartományon belül kiválaszthatók olyan dózisok, amelyek mellett az (I) általános képletű vegyületek csökkentik a plazma koleszterinszintjét és csak kismértékben vagy egyáltalán nem befolyásolják a szívet anélkül, hogy fokoznák az anyagcsere sebességét. Ezek a dózisok általában, de nem kizárólagos jelleggel aO,001 — 0,5 mg/kg tartományban helyezkednek el.
Magától értetődik, hogy a két másodlagos dózistartomány, amelyeket az előbbiekben jellemeztünk, kölcsönösen nem zárja ki egymást és hogy az egy adott dózis alkalmazása mellett tapasztalható konkrét aktivitás függ az alkalmazott (I) általános képletű vegyület minőségétől.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen egység-dózis alakban készítjük ki, pl. tabletta vagy kapszula alakjában, úgy, hogy a beteg maga képes legyen egyszeri dózis bevételére. Az egységnyi dózisok általában 0,05—100 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A kitüntetett egység-dózisok. 0,05—10 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
Az aktív komponens napi 1—6 alkalommal vihető be.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük. A hőmérsékletekét°C-ban adjuk meg.
1. példa
L-3,5-Dibróm-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridil-metil) -tironin (a) 41,36g5-bróm-2-metoxi-piridint (amelyet I.Kompis és munkatársai módszere szerint állítottunk elő, 1. European Journal .of Medicina! Chemistry 1977, 12, p. 531) 50 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenziót kevertetés közben, nitrogén atmoszférában -85°C-ra hűtjük le. Csepegtetve, a hőmérsékletet -80°C alatt tartva 50 ml száraz tetrahidrofuránnal elkészített n-butil-lítium oldatot (l,6Mhexánosoldatból 137ml) adagolunk hozzá. 5 percen át való kevertetés után csepegtetve, kevertetés közben, a hőmérsékletet -70°C alatt tartava 25,0’ g 2-metaxi-benzaldehid 150 ml száraz tetrahidrofuránnal elkészített oldatát adagoljuk be. Az elegyet tovább kevertetjük, miközben a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd a reakciót 150 ml telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget a továbbiakban etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Narancsszínű gumiszerű anya‘got kapunk, amelyet diklór-metán/petroléter (60—80°C) elegyből kristályosítunk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 28,39 g (63%) Γ- (2-metoxi-fenil) -1- (6-metoxi-3-piridil) -metanolt kapunk, o.p. 83—84°C.
Ezt a reakciót végrehajthatjuk úgy is, hogy oldószerként száraz dietilétert alkalmazunk, és a reakcióelegy hőmérsékletét a reagensek hozzáadása közben —30°C alatt tartjuk.
(b) 28,30 g ilyen karbinolt 120 ml száraz piridinben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 33 ml ecetsavhidridet, majd enyhén melegítjük, 2 órán át vízfürdőn. Az oldószereket eltávolítjuk és a maradékhoz azonos térfogatú 94%-os etanolt adunk. Lehűlés közben a termék kikristályosodik. Halványsárga kristályos szilárd anyag alakjában 92%-os kitermeléssel 1 - (2-metoxi-fenil) -1 - (6-metoxi-3-piridil)-metil-acetátot kapunk, o.p. 75—77°C.
(c) 22,00 g ilyen acetilezett karbinolt 180ml metanolban hidrogénezünk 2,0 g 10%-os palládium/szén katalizátorral, Parr készülékben, szobahőmérsékleten. Szűrés és szárazra párolás után a kapott olajat szilikagél oszlopon szűrjük át. Grádiens elúciót végzünk etil-acetát/petroléter (60—80°C) eleggyel; így 15,89 g (91%) 2- (6-metoxi-3-piridil-metil)-anizolt kapunk színtelen olaj alakjában.
(d) 72,9 g ilyen anizolt lassan hozzáadunk 100 ml tirfluor-ecetsav és 100 ml trifluorecetsavanhidrid hütött elegyéhez. A kapott oldatot csepegtetve hozzáadjuk 74,1 g jód-trisz (trifluor-acetát) (előállítási módszerét I.: Schmeisser és munkatársai, Bér. 1967, 100, p. 1633) 120 ml trifluor-ecetsavanhidriddelelkészített oldatához, (-12)- (-8) °C-on. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, miközben a belső hőmérsékletet 25°C alatt tartjuk. A maradékot 500 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot beöntjük egy 800 ml térfogatú, erőteljesen kevertetett oldatba, amely 100 g nátrium-perklorátot és 200 g nátrium-acetátot tartalmaz. A leülepedő kristályos terméket összegyűjtjük (súlya 24 g) és éter-tetrahidrofuránelegyből átkris11
-11194807 tályosít j uk. 4,4’-dimetoxi-3,3’-bisz (6-metoxí-3-piridil-metil) -difenil-jodónium-perklorátot kapunk,o.p. 168—169°C.
(e) A jodónium-trifluor-acetátot a következőképpen állítjuk elő. 83,1 g jódot 300 ml trifluor-ecetsavanhidridben szuszpendálunk és a szuszpenziót nitrogén alatt 40°C-on kevertetjük, miközben 45 perc alatt 92,4 ml füstölgő salétromsavat adagolunk hozzá és a hőmérsékletet külső hűtéssel 45°C alatt tartjuk. A keveréket 40°C-on tartjuk, nitrogén-áram alatt, amíg valamennyi nitrogén-oxid eltávozik. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 300 ml trifluor-ecetsavanhidridben szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz kevertetés közben, a hőmérsékletet -15°C alatt tartva hozzáadunk 300 g 2-(6-metoxi-3-piridil-metil)-anizolt 300 ml trifluor-ecetsavanhidrid és 300 ml trifluor-ecetsav elegyében oldva. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot — kevertetés közben — beleöntjük 2 liter petroléter és 5 liter (1 kg nátrium-acetátot tartalmazó) víz elegyébe. A pH-t nátrium-acetát adagolásával 6-ra állítjuk be és az elegyet egy éjjelen át kevertetjük. Az anyalúgokat dekantáljuk a gumiszeríí termékről, amelyet 500 ml diklór-metánban felveszünk, és ezt az oldatot erőteljes kevertetés közben beleöntjük 6 liter éterbe. 0,5 óra elteltével a keveréket szűrjük. 350 g (77%) 4,4’-dimetoxi-3,3’-bisz(6-metoxi-3-piridil-metil) -difen 11-jodóniumot kapunk, trifluor-acetát alakban; o.p. 132—134°C.
(f) 500 g L-3,5-dibróm-tirozint 5 liter metanolban szuszpendálunk és kevertetett szuszpenzión 5 órán át száraz sósavat vezetünk át. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 4 liter vízben szuszpendáljuk és a pH-t 40%-os nátrium-hidroxiddal 6-ra állítjuk be. A csapadékot összegyűjtjük és vízzel mossuk. 467 g (90%) L-3,5-dibróm-tirozin-metilésztert kapunk, o.p. 201—203°C. 768 g észtert 2,7 liter kloroformés2,71iteretil-acetát elegyében szuszpendálunk, majd 0,5 óra alatt 565 g trifluor-ecetsavhidridet adunk a szuszpenzióhoz, miközben a hőmérsékletet35°C alatt tartjuk. A keveréket egy éjjelen át állni hagyjuk, majd 2 liter vizet adunk hozzá és a pH-t telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával 7-re állítjuk be. A szerves réteget eltávolítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. 786 g (81%) L-3,5-dibróm-N-trif luor-acetil-tirozin-metil észtert kapunk, o.p. 136—137°C.
(g) 91,3 g jodónium perklorátot, 72,0 g L-3,5-dibróm- N-trif luor-acetil -tirozin- metil észtert és 25 ml trietil-amint 2 liter száraz diklór-metánban oldunk, kevertetés közben és további kevertetés közben hozzáadunk 10,0 g réz-bronzot. Az elegyet 19 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük és a szurletet egymás után vizes ecetsavval, 0,2N nát12 rium-hidroxiddal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. A diklór-metánnal végzett elúcióval először 4-jód-2- (6-metoxi-3-piridil-metil)-anizolt kapunk (37 g, 78%, o.p. 68—10°C), amelyet
3,5-dibróm-3’- (6-metoxi-3(IH) -piridil-metil)-O-metil-N-trif luor-acetil-ti ronin-metilész tér követ (39,45 g, 44%, o.p. 125—126°C diklór-metán/petroléter elegyből).
(h) 25,77 g ilyen dibróm-tironint 225 ml száraz diklór metánban oldunk és az oldatot kevertetés közben -55°C-ra hűtjük. Csepegtetve hozzáadunk 23,0mIbór-tribromidot50ml száraz diklór-metánban oldva, majd a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 2 óra elteltével a bíborszínű reakcióelegyet beleöntjük 100 g nátrium-acetát 400ml vízzel elkészített, jéghideg oldatába. Az elegyet intenzíven extraháljuk etil-acetáttal, a szerves kivonatokat bepároljuk, majd a maradékot 1 liter jégecet és 500 ml cc sósav elegyében oldjuk. Az oldatot 16,5 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vizes etanolos nátrium-hidroxid oldatból kristályosítjukát, jégecet pH 4-ig való hozzáadásával. 19,0 g (93%) L-3,5-dibróm-3’- (6-oxo-3 (1H) - piridil-metil) -tironint kapunk, o.p. 269—271°C (bomlik).
Egy másik megoldás szerint a cím szerinti vegyületet a következőképpen állítjuk elő.
(1) 306,6 g 5-hidroxi-2-metoxi-benzaldehidet (amelyet Ulrich és munkatársai módszerével állítottunk elő: J. Org. Chem. 1974, 39, p. 24—37), 355,8 g benzil-bromidot és
48,5 g Adogen 464-et 600 ml diklór-metánban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz kevertetés közben hozzáadunk 123,5 g nátrium-hidroxidot 500 ml vízben oldva. A keverék felmelegszik és a szuszpenzió oldattá alakul át. A benzilezett termék kristályosodásának megelőzésére újabb 300 ml diklór-metánt adagolunk. 2 óra elteltével a szerves réteget eltávolítjuk, kétszer mossuk vízzel, egyszer telített nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az aldatot betöményítjük, majd petroléterrel kezeljük. 445,7 g (91%) 5-benziloxi-2-metoxibenzaldehidet kapunk, o.p. 99—100°C.
(j) 15,87 g 5-bróm-2-metoxi-piridint 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot mechanikai kevertetés közben nitrogén alatt (éter-cseppfolyós nitrogén eleggyel) -100°C-ra hűtjük le. Csepegtetve hexános n-butil-lítium oldatot (1,6M oldatból 53 ml-t) adagolunk hozzá, a hőmérsékletet -90°C alatt tartva. Fehér csapadék jelenik meg. 5 perc elteltével csepegtetve hozzáadjuk 17,04 g 5-benziloxi-2-metoxi-benzaIdehid 150 ml száraz tetrahidrofuránnal elkészített oldatát, a hőmérsékletet -95°C alatt tartva. Az adagolás befejezése után az elegyet addig kevertetjük, amíg hőmérséklete 5°C-ra emelkedik. A sötétszínű oldatban a reakciót fölös mennyiségű ammónium-kloriddal állítjuk le; a szer-12194807 vés réteget eltávolítjuk, a vizes réteget etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves rétegeket vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter/petroléter elegyből kristályosítjuk. 17,83g
- (5-benziloxi-2-metoxi-fenil) -1 - (6-metoxi-3-piridil-)-metanolt kapunk (72%), o.p. 80— 82°C.
(k) Ezt a karbinolt(l7,83 g) 60 ml száraz piridinben oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 70 ml ecetsavhidridet. Az oldatot 90°C-ra melegítjük fel és 5 perc elteltével szárazra pároljuk. A maradékot éter/petroléter elegyből kristályosítjuk. így 19,08 g (96%) l-(5-benziIoxi-2-metoxi-fenil) -1 - (6-metoxi-3-piridil)-metil-acetátot kapunk, o.p. 94°C.
(l) 19,0 g acetátot 150 ml metanolban szuszpendálunk és 3,0 g 10%-os palládium/ /szén felett Parr készülékben hidrogénezzük.
mól hidrogén felvétele után a keveréket szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot kloroform/petroléter elegyből kristályosítjuk. 10,91 g (92%) 4-metoxi-3-(6-metoxi-3-piridil-metil)-fenolt kapunk, o.p. 121 — 124°C.
(m) 960 g L-3,5-dinitro-tirozint 7,5 liter száraz etanolban szuszpendálunk és az oldat visszafolyató hűtő alatt való forralás közben száraz hidrogén-kloridot vezetünk át. Az oldatot lehűtjük, a szilárd csapadékot összegyűjtjük és a szűrletet betöményítjük, egy második frakció kinyerésére. Az egyesített frakciókat 10 liter vízben kevertetés közben szuszpendáljuk és pH 3-ig nátrium-acetátot adunk az oldathoz. A csapadékot összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk. 760 g L-3,5-dinitro-tirozin-etilésztert kapunk, amelyet 2,5 liter kloroform és 2,5 liter etil-acetát elegyében szuszpendálunk. A kevertetett oldathoz 1 óra alatt hozzáadunk 1 kg trifluor-ecetsav-hidridet, 500 ml' etil-acetátban oldva. Az oldatot betöményítjük, a keletkezett csapadékot öszszegyűjtjük és petroléterrel mossuk (40— 60°C). így 788 g (78%) L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetil-tirozin-etilésztert kapunk, o.p. 115—116°C.
(n) 132,58 g L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetil-tirozin-etilésztert 300 ml száraz piridinben szuszpendálunk és a sötét narancsszínű szuszpenzióhoz intenzív kevertetés közben 38,38 g metil-szulfonilkloridot adunk. A sötét oldatot 10 percen át kevertetjük, visszafolyatás közben. Ezután 75,00 ^g 4-metoxi-3- (6-metoxi-3-piridil-metil)-fenolt adagolunk, 300 ml száraz piridinben oldva, és a kapott oldatot 1 órán át visszafolyatás közben kevertetjük. A piridint ledesztilláljuk és a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel, 2N sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (kétszer), 2N nátrium-hidroxid oldattal (kétszer) és vízzel (kétszer) mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldatot kb. 250 ml-re töményítjük be és ezt egyesítjük egy második sarzs anyalúgja'ival (amelynek előállítását ugyanilyen léptékben végeztük). Ehhez az egyesített kloro24 formos oldathoz aktívszenet adagolunk és a keveréket kb. 10 percen át gőzfürdőn melegítjük, lehűtjük, szűrjük és szárazra pároljuk. 246,40 g sötét narancsszínű gumiszerű anyagot kapunk, amelyet vizes etanolból· kristályosítunk. 176,10 g L-3,5-dinitro-3’-(6-metoxi-3-pirid i 1 -met i 1) -O-metil-N-triíluor-acetil-tironin-etilésztert kapunk sötét narancsszínű szilárd anyag alakjában (kitermelés 48%), o.p. 123—124 °C.
(o) Ezt a dinitro-tironint 30 m! jégecetben 1,50 g 10%-os palládium/szén fölött Parr hidrogénező készülékben hidrogénezzük. A keveréket szűrjük és az oldatot erőteljes kevertetés közben hozzáadjuk 2,14 g nátrium-nitrit 90 ml cc. kénsav és 40 ml jégecet elegyével elkészített oldatához, nitrogén alatt, a hőmérsékletet -10°C alatt tartva. Ezt a reakcióelegyet ráöntjük egy olyan oldatra, erőteljes kevertetés közbén, amely 120 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid és 120 ml kloroform elegyében 4,48 g réz(I)bromidot és 2 g karbamidot tartalmaz. 2 óra elteltével kb. 80 ml vizet adunk hozzá, a szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget tovább extraháijuk kloroformmal. Az egyesített kloroformos kivonatokat négyszer mossuk vízzel, háromszor mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ezután vízzel, majd tejített nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 5,71 g narancsszínű gumit kapunk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálással történő tisztítás — az eluálást etil-acetát/petroléter (60—80°C)eIeggyel végezve — L-3,5-dibróm-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil ) -0-metil-N-1rif 1 uor-acetil-tironin-etilésztert eredményez. A terméket etil-acetát/petroléter (60— 80°C) elegyből átkristályosítva 3,12 g vegyületet (44%) kapunk, o.p. 129—130°C. Ezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy vizes közegben a bisz-diazóniumsót képezzük.
(p) 3,02 g dibróm-vegyületet 150 ml jégecet és 80 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid elegyében oldunk és az oldatot 5 órán át viszszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kétszer átkristályosítjuk vizes etanolos nátrium-hidroxid oldatból úgy, hogy pH 6-ig ecetsavat adagolunk. 1,41 g (60%) L-3,5-dibróm-3’-(6-oxo-3(lH) -piridil-metil)-tironint kapunk, amely minden vonatkozásban azonos az előbbi (h) lépésben kapott mintával.
2. példa
L-3,5-Dijód-3’- (6-oxo-3(IH)- piridil-metil)- tironin (a) L-3,5-dijód-tirozint az I (f) példában leírt módon egymás után észterezünk és trifluor-acetilezünk. így L-3,5-dijód-N-trifluor-acetil-tironin-metilésztert kapunk, o.p. 175— 177°C.
(b) 11,3 g ilyen észtert 11,3 g jodónium-perkloráttal kezelünk az l(d) példában leírt módon, majd 2,0 g réz-bronz és 6,0 g trietil-amin jelenlétében 200 ml diklór-metánbah
-13194807 az l(g) példa szerinti reakciót hajtjuk végre.
6,3 g (56%) L-3,5-dijód-3’-(6-metoxi-3-piridil-metil) -O-metil -N-trif luor-acetil-tironin-metilésztert kapunk, o.p. 123—124°C.
(c) 5,75 g ilyen dijódtironint egymás után bór-tribromiddal, majd sósavval és ecetsavval kezelünk, az 1 (h) példában leírt módon.
4,5 g (95%) L-13,5-dijód-3’-(6-oxo-3(lH)-piridil-metil)-tironint kapunk, o.p. 253— 255°C (bomlik).
A cím szerinti vegyületet egy másik megoldás szerint a következőképpen is előállíthatjuk:
(d) 6,23 g — az 1 (n) példa szerint előállított — L-3,5-dinitro-3’-(6-metoxi-3-piridil- metil) - O-metil- N-trif luor-ace til -ti róni n-etil-észtert 30 ml jégecetben hidrogénezünk 1,5 g 10%-os palládium/szén jelenlétében. A hidrogénfelvétel befejeződése után a keveréket szűrjük és hozzáadjuk 3,94 g kénsav 50 ml vízzel elkészített hideg (0°C) oldatához. Az oldatot (-10) - (-15) °G-on kevertetjük és közben csepegtetve hozzáadjuk 1,73 g nátrium-nitrit 50 ml vízzel elkészített oldatát. A kapott íeketeszínű, félig szilárd keveréket kevertetés közben hozzáadjuk egy oldathoz, amely 200 ml kloroformban 20 g kálium-jodidot, 4 g jódot és 1 g karbamidot tartalmaz. Az elegyet 1 órán át kevertetjük, majd fölös mennyiségű nátrium-metabiszulfittal kezeljük. A szerves réteget eltávolítjuk és egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 1:6 etil-acetát/petrolétcr (60—80°C) eleggyel végezzük, majd a terméket etil - acetát/petrol éter (60—80°C) elegyből átkristályosítjuk.2,72 g (35%) L-3,5-dijód-3’-(6-metoxi-3-piridil-me· til) -O-metil- N-trif luor-acetil-tironin-etilész· tertkapunk,o.p. 105—109°C. Adiazotálásttársoldószerként fölös mennyiségű kénsav alkalmazásával vizes vagy vízmentes körülmények között végezhetjük, az 1 (o) példa szerint.
(e) 2,64 g ilyen dijód vegyületet 135 ml vizes hidrogén-bromid és 270 ml jégecet elegyével kezelünk, az 1 (p) példában leírt módon. 1,76 g (82%)L-3,5-dijód-3’-(6-oxo-3(lH)- pi rid i 1 - metil)-tironint kapunk, amely minden tekintetben azonos az előbbi (c) pont szerint előállított termékkel.
3. példa
L-3,5-Diklór-3’- (6-oxo-3 (1H) - pirid il-metil) -tironin (a) L-3,5-diklór-tirozint az 1 (f) példában leírt módon egymás után észterezünk és trifluor-acetilezünk. így L-3,5-diklór-N-trifluor-acetil-tirozin-metilésztert kapunk,o.p. 123— 124°C.
(b) 7,6 g ilyen észtert 13,7 g jodónium-perkloráttal (1 (d) példa) kezelünk, 3,0 g réz-bronz és 3 g trietil-amin jelenlétében, 200 ml diklór-metánban, az 1 (g) példa mód14 szere szerint. 7,3 g (62%) L-3,5-diklór-3’-(6-metoxi-3-piridil-metil) -O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-metilésztert kapunk.
(c) 5,87 g ilyen diklór-tironint egymás után bór-tribromiddal, majd sósavval és ecetsavval kezelünk, az 1 (h) példában leírt módon. 4,22 g (94%) L-3,5-diktór-3’-(6-oxo-3 (1H)-piridil-metil)-tironint kapunk, o.p. 235°C (bomlik).
A cím szerinti vegyületet egy másik megoldás szerint a következőképpen állítjuk elő:
(d) 4,60 g — az 1 (n) példa szerint előállított — L-3,5-dinitro-3’-(6-metoxi-3-piridil-metil) -O-metil-N-trif luor-acetil-tironin-eti lészter 30 ml jégecetben hidrogénezünk 1,0 g 10%-os padádium/szén felett, Parr hidrogénezőkészülék alkalmazásával. A keveréket szűrjük és az 1 (o) példában leírt módon előállítjuk a bisz-diazóniumsót. Ezt a reakcióelegyet erőteljes kevertetés közben ráöntjük egy oldatra, amely 2,28 g réz (I) kloridot és 1,6 g karbamidot tartalmaz 85 ml cc. sósav és 85 ml kloroform elegyében. 2 óra elteltével ezt a reakcióelegyet az 1 (o) példában leírt módon dolgozzuk fel. A tisztítást oszlopkromatográfiásan végezzük,szilikagélen,ésazeluálást 1:5 etil-acetát/petroléter (60—80°C) eleggyel hajtjuk végre. így L-3,5-diklór-3’- (6-metoxi-3· pirid i I-metil) -O-metil-N-trif luor-acetil-tiroiin-etilésztert kapunk, amelyet etil-acetát/ /petroléter (60—80°C) 1:8 elegyből átkristá'yosítunk (0,42 g, 9%). O.p. 127—132°C.
(c) 0,40 g ilyen diklór vegyületből eltávolítjuk a védőcsoportot, bórtribromid, majd ecetsavas cc. sósav alkalmazásával, az 1 (h) példában leírt módon. így L-3,5-diklór-3’-(6-oxo- 3(1H) -piridil-metil) - tironint kapunk, amelynek analitikai és spektrális jellemzői az előbbi (c) pont szerint előállított termékeivel hasonlíthatók össze.
4. példa
L 4- [4’-Hidroxi-3’-(6-oxo-3(lH)-piridil-meti1) - fenil-tio] -3,5-dijód-fenil-alanin (a) 250 ml száraz ecetsavba — amelyet úgy szárítottunk, hogy 4,5 órán át 5% ecetsavanhidriddel visszafolyató hűtő alatt forraltunk — 16,00 g száraz klórt vezetünk be. Erőteljes kevertetés közben 36,48 g ólom-tiocianátc t adagolunk hozzá részletekben, majd40perc elteltével lassan, csepegtetőtölcsérből 45,85 g 2 (6-metoxi-3-piridil-metil)-anizol 175 ml száraz ecetsavval elkészített oldatát adjuk a reaxcióelegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át kevertetjük, szűrjük, (kb. 2 liter) vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel, 2N nátrium-hidroxiddal, és vízzel mossuk, majd vízszintes magnézium-szulfát fölött szántjuk és szárazra pároljuk. Narancsszínű gumiszerü anyagot kapunk, amelyet kloroform/petroléter (60—80°C) elegyből átkristályosítunk. Sárgaszínű szilárd anyag alakjában 39,89 g (55%) 4-metoxi-3- (6-metoxi-3- piridil-metil)-fenil-tiocianátot kapunk, o.p. 56—58°C.
-14194807 (b) 17,76 g nátrium-hidroxidot 120 ml vízben oldunk és az oldatot hozzáadjuk 31,71 g tiocianát 120 mi 1,4-dioxánnal elkészített szuszpenziójához, majd az elegyet kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk nitrogén atmoszférában, 5 órán át. A keveréket lehűtjük és cc. sósav hozzáadásával kb. pH 4-ig megsavanyítjuk, majd kb. 300 mi kloroformot és kb. 300 ml vizet adunk hozzá. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 28,71 g sárgaszínü gumiszerü anyagot kapunk; ez a keresett tiol és a megfelelő diszulfid keveréke. A keveréket oszlopkromatográfiásan, szilikagél alkalmazásával választjuk szét; az eluálást 60—80°C f.p.-u petroléter és etil-acetát elegyével végezzük. Először a 4-metoxi-3-(6-metoxi-3-piridil-metil)-tiofenolt különítjük ei (2,55 g).
Ezt követően a 4,4’-dimetoxi-3.3’-bisz(6-metoxi-3-piridil-metil)-difeniI-diszuIfidót különítjük el, o.p. 59—62°C.
(c) 19,44 g diszulfidot 100 ml 1,4-dioxán és 25 ml víz elegyében oldunk, majd 9,79 g trifenil - fősz f int és 4 csepp cc. sósavat adagolunk. Az elegyet 0,5 órán át kevertetés közben 45°C-on (az olajfürdő hőmérséklete) tartjuk. Az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. 27,40 g színtelen olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 5%-os etil-acetát/petroléter (60—80°C) eleggyel végezzük. Színtelen olaj alakjában 15,51 g 4-metoxi-3- (6-metoxí-3-piridi I-meti I) -tiofenolt kapunk, amelynek spektrálís és kromatográfiás jellemzői az előbbi hiteles termékeivel hasonlíthatók össze.
(d) 14,33 g L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetil-tirozin-etilészterhez (1 (m) példa), amelyet 40 ml száraz piridinben oldunk, erőteljes kevertetés közben hozzáadunk 2,8 ml metil-szulfoni 1 kloridot és az oldatot kevertetés közben 10 percen át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez hozzáadjuk 8,67 g 4-metoxi-3- (6-metoxi-3-piridil-metil) -tiofenol 40 ml száraz piridinnel elkészített oldatát, majd az elegyet kevertetés közben 20 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet az 1 (m) példa szerinti eljárással dolgozzuk fel. Így sárgaszínü szilárd anyag alakjában 14,35 g (68%) L-3,5-dinitro-4-]4’- metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil) - fen i 1- tio] -N-trif 1 uor-aceti 1 -fenil-alanin-etilésztert kapunk, o.p. 115—119°C (etanol/víz elegyből).
(e) 3,65 g dinitro-vegyületet a 2(d) példa szerinti eljárással jódozunk. Így fehér, porszerü szilárd anyag alakjában 1,18 g (26%) L-3,5-dijód-4- [4’-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridiI-metil) - feni 1-t io] - N-trif luor-acetil -fenil -a I a nin-etilésztert kapunk, o.p. 144—145°C.
(f) 1,16 g ilyen dijód-vegyületet 20 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldathoz kevertetés közben hozzáadunk 1,40 ml bór28
-tribromidot, -74°C-ra való lehűtés után. Az elegyet addig kevertetjük, amíg szobahőmérsékletre melegszik fel és 3 óra elteltével jeges vízre öntjük. 50 ml etil-acetátot adunk a rendszerhez és a szerves réteget elkülönítjük, kétszer mossuk vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Fehéres színű szilárd anyag alakjában 1,0 g nyersterméket kapunk. Ezt egyesítjük egy másik kísérletből származó 0,62 g termékkel és közepesnyomású kromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 20:1, majd 10:1 arányú toluol/ecetsav elegy alkalmazásával. Fehéres színű szilárd anyag alakjában 1,15 g (66%) L-3,5-dijód-4-[4’-hidroxi-3'- (6-metoxi-3-piridil-metil) - fenil-tio] - N-tr if I uor-aceti 1 -feni 1-a 1 a π in t kapunk, o.p. 157—162°C.
(g) 0,95 g ilyen dijód-vegyületet 20 ml jégecet és 20 ml cc. sósav elegyében oldunk és az oldatot 16 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket ledesztilláljuk és a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük vizes etanolos nátrium-hidroxidban oldjuk, szűrjük és az oldat pH-ját jégecettel 6-ra állítjuk be. Kismennyiségű víz hozzáadása elősegíti egy szilárd anyag kicsapódását, amelyet összegyűjtünk és vízzel, etanollal és végül éterrel mosunk. Ezt a terméket egyesítjük egy másik kísérletből származó kismennyiségű (0,13 g) termékkel és az előbbiekben leírt módon kristályosítjuk. Krémszínű szilárd anyag alakjában 0,78 g (79%) L-4- [4’-hidroxi-3’- (6-oxo-3 (1 H) - piridil-me, ti I) - feni 1 - tio]-3,5-dijód-f en il-a 1 an int kapunk,
o.p. 270—273°C (bomlik).
5. példa
L-3,5-Dibróm-4- ]4’-hidroxi-3’- (6-oxo-3 (IH) -piridi 1 -metil) -fenil-tio] -feniialanin (a) 4,00 g — a 4(d) példa szerint előállított — L-3,5-dinitro-4-[4’-metoxi-3’-(6-metoxi-3-pirídil-metil) - fenil-tio] -N-trifluor-acetil-fenilalanin-etilésztert az 1 (o) példa szerinti eljárással brómozunk. így krémszínű szilárd anyag alakjában 0,75 g (17%) L-3,5-dibróm-4- [4’-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridil -metil) -fenil-tio] - N-t rif I uor-acetií-fenil-a la nin-etilésztert kapunk, o.p. 111 — 113°C. Ezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a 4(e) példa szerinti módon vizes közegben bisz-diazóniumsót képzünk.
(b) 1,12 g ilyen dibróm-vegyületből az
1. példában leírt módon eltávolítjuk a védőcsoportokat, bór-tribromid, majd ecetsav cc. sósav alkalmazásával. így fehéres színű szilárd anyag alakjában 0,71g (81%) L-3,5-dibróm-4- ]4’-hidroxi-3’- (6-oxo-3 (1 H) -piridil-metil) -fenil-tio] - feni 1 - a lanin t kapunk, o.p. 287—289°C.
6. példa
L-3,5-Dinitro-3’- (6-oxo-3(1H)-piridil-metil)-tironin-hidrobromid
2,50 g — az 1 (n) példa szerint előállított — L-3,5-dinitro-3’ - (6-metoxi-3-piridil-metil) -O15
-15194807
-metil-N-t rifluor-acetil-tironin-etilész tért 15 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid elegyében 4 órán át visszaíotyató hűtő alatt forralunk és kevertetünk. Az oldószereket ledesztilláljuk és a kapott vörösszínű gumiszerű anyagot 5 vízzel dörzsöljük el, majd az elegyet lehűtjük.
A nyersterméket szűréssel összegyűjtjük és ötször átkristályosítjuk 6:2:1 víz: ecetsav.cc. hidrogén-bromid elegyből. így 1,04 g L-3,5-dinitro-3’- (6-oxo-3(IH)-píridil-metil) -tironín-hidrobromidot kapunk, halványsárga szilárd anyag alakjában. O.p. 195°C (bomlik).
7. példa
L-3-Amino-5-nitro-3’- (6-oxo-3 (1H) - pirid il- 15 -metil) -tironin (a) 8,50 g — az 1 (n) példa szerint előállított — L-3,5-dinitro-3’-(6-metoxi-3-piridil- metil) -O-metil-N-t rifluor-acetil-tironin-etilésztert 80 ml, 3,23 ml ecetsavhidridet és 7,50 g 20 vasport tartalmazó jégecetben 1,5 órán át 100°C-on (olajfürdő) kevertetünk. A keveréket lehűtjük, szűrjük és szárazra pároljuk.
így barnaszínű gumiszerü anyagot kapunk, amelyet kloroformban oldunk, majd az oldatot háromszor mossuk vízzel, ezután pedig telített nátrium-klorid oldattal. Vízmentes magnézium-szulfát fölött való szárítás és bepárlás után 10,11 g narancsszínű gumiszerű anyagot kapunk. Ezt szilikagélen végzett ősz- 30 lopkromatografálással tisztítjuk, toluol/ecetsav eleggyel mint eluálószerrel, grádiens elúciót alkalmazva. 2,65 g mustárszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/petroiéter (60—80°C) elegyből kristályosítunk. Fe- 35 hérszínü szilárd anyag alakjában 2,33 g (27%) L-3-acetamido-3’- (6-metox i-3-pirid il-metil) -0-me til-5-nitro-N-t rifluor-acetil-ti ronin-etilésztert kapunk, o.p. 142—144°C.
(b) 2,22 g ilyen acetamido-vegyületet 10ml 40 48%-os vizes hidrogén-bromid és 20 ml jégecet elegyében oldunk és az oldatot 7,5 órán át visszaíolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket ledesztilláljuk, a maradék gumiszerü anyagot vizes etanolban oldjuk, az olda- 45 tót szűrjük és lehűtjük, majd kb. pH 8-ig 0,88M ammónia-oldatot adagolunk. Csepegtetve kb. pH 6 eléréséig jégecetet adagolunk, a kivált sárgaszínű szilárd anyagot összegyűjtjük és vizes etanolos ammóniából (pH 50 kb. 8) jégecet kb. pH 6-ig való adagolásával átkristólyosítjuk. 0,85 g (55%) L-3-amino-5-nitro-3’- (6-oxo-3 (1H)- piridii-meíil) - tironint kapunk, o.p. 230—235°C.
8. példa
DL-3,5-Dimetil-3’- (6-oxo-3 (1H) - piridil-metil) -tironin (a) 2-metoxi-5- [2-metoxi-5- (2,6-dimetíl-4-formil-fenoxi]-benzil-piridint állítunk elő, a 60 következő módszerek valamelyikével:
(i) 7,20 g — az 1 (g) példa szerint előállított — 4-jód-2-(6-metoxi-3-piridil-metil)-anizolt és 3,35 g 2,6-dimetil-4-formil-fenolt 25 ml száraz piridinben oldunk, az oldathoz kever- gg tetés közben hozzáadunk 1,56 g vízmentes 16 kálium-karbonátot és az elegyet nitrogén atmoszféra alatt 150°C-ra melegítjük (olajfürdő-hőmérséklet). 2 g réz(II)oxidot adagolunk hozzá és a fekete elegyet 6 órán át 150±2°C-on kevertetjük. A keveréket lehűtjük és egyesítjük egy másik reakcióeleggyel (amelynek előállításához 4,00 g jód-vegyületfet és .1,73 g fenolt használtunk fel). Ezt a keveréket vízbe öntjük és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat egymás után vízzeí, 2N sósavval (kétszer), vízzel, 2N nátrium-hidroxid oldattal (kétszer) mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Sötétbarna gumiszerü anyagot kapunk (7,47 g), amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk. Etíl-acetát/petroléter (60—80°C) 1:10 eleggyel végzett elúcióval a keresett termékei kapjuk (2,32g, 19%; o.p. 104—105°C éter: petroiéter (60—80°C) 1:5 elegyből kristályosítva), (ii) 2,80 g — az 1 (d) példa szerint előállítót· — 4,4’-dimetoxi-3,3’-bisz(6-metoxi-3-piridil-metil)-difenil-jodónium-perklorát, 0,61 g
2,6 dimetil-4-formil-fenoI, 0,45 g kálium-terc-butilát, kb. 10 rng diciklohexano-18-korona-6 és 50 mg aktíváit réz-bronz keveréket 10 ml száraz diklór-metánban 4 órán át kevertetjü,k Az elegyhez kloroformot adunk, majd szűrjük és bepóroljuk. 2,69 g barnás narancsszínű gumiszerü anyagot kapunk, amelyet egyesítünk egy további reakció termékével (ennek előállításához 0,10 g jodónium-sót és 0,021 g fenolt használtunk fel). Ezt a nyers keveréket kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel, 2N nátrium-hidroxiddal (kétszer), és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk.
2,25 g narancsszínű gumiszerü terméket kapunk. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítással, amelynek során az elúciót etíl-acetát/petroléter (60—80°C) 1:10 elegygyel végeztük — halványsárga szilárd anyagot kapunk; o.p. 103—104°C éter/petroléter (60—80°C) 1:5 elegyből végzett kristályosítás után). Az analitikai és spektrális adatok az előbbi (i) pont szerinti módszerrel előállított termékeihez hasonlók.
(b) 10,84 g 2-meíoxi-5-[2-metoxi-5-(2,6-dimetil-4-formil-fenoxí) - benzil] - piridint, 5,38 g N-acetil-glicint és 3,77 g nátrium-acetátot 70 ml ecetsavanhidridben 24 órán át 100±5°C-on (olajíürdő-hőmérsékiet) kevertetünk. Az oldatot lehűtjük és bepároljuk. Barnaszínü gumiszerü anyag marad vissza, amelyet vízzel eldörzsöiünk, majd metanollal kezelünk. Sárgaszinü szilárd anyag alakjában 8,27 g (64%) 2-metil-4-[3,5-dimetil-4- (4-metoxi-3-(6-metoxi-3-piridil -metil) - fen oxi)-benzál]-5-oxazolont kapunk, o.p. 164— I65°C.
(cí 8,20 g azlaktont 50 ml 2N nátriumhidroxid és 50 ml etanol elegyében oldunk és az oldatot 0,5 órán át 65°C-on (olajfürdő-hőmérséklet) kevertetjük. Az oldószereket ledesztilláljuk és a visszamaradó gumiszerű
-16194807 anyagot vizes etanolból kristályosítjuk.8,02 g barnaszínű szilárd anyagot kapunk. Vizes ecetsavból végzett átkristályosítással 6,84 g (80%) bézsszíníí szilárd anyag alakjában alfa-acetamido-beta- [3,5-dimetil-4- (4-metoxi-3- (6-metoxi-3-piridi!-metil) - fenoxi) - fenil] -1 -propénsavat kapunk, o.p. 200—202°C.
(d) 5,92 g ilyen savat 80 ml jégecetben 0,5 g palládium/szén (10%-os) fölött 45°C-on Parr készülékben 8 órán át hidrogénezünk. A keveréket szűrjük, a szürletet szárazra pároljuk és a kapott barna szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, toluokecetsav 5:1 eleggyel végezve az eluálást Először a kiindulási savat különítjük el világosbarna szilárd anyag (3,23 g) alakjában. Ezt követi a keresett termék, fehéres színű szilárd anyagként (2,23 g). További kromatográfiás tisztítás 0,94 g DL-N-acetil-3,5-dimetil-O-metil-3’ - (6-metoxí-3-piridil-metil) -tironint eredményez, o.p. 186—188°C.
(e) 0,88 g ilyen savat 8 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid és 16 ml jégecet elegyében oldunk és az oldatot 5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószerek eltávolítása után barnaszínű szilárd anyag marad vissza, amelyet egyesítünk három egyéb kisebb tételből származó anyaggal és kétszer átkristályosítunk vizes etanolos nátrium-hidroxid oldatból oly módon, hogy kb. pH 6-ig ecetsavat adagolunk. 1,11 g DL-3,5-dimetil-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridil-metil) -tironint kapunk krémszínű szilárd anyag alakjában, o.p. 250—253°C.
9. példa
L-3,5-Dijód-3’- [1- (6-oxo-3 (1H) -piridil) -etil] -tironin (a) 341 g 2,5-dimetoxi-acetofenont nitrogén alatt hozzáadunk 2 liter hütött kénsavhoz, kevertétés közben. Az oldatot kevertetés közijén 72 órán át 50±5°C-on tartjuk, lehűtjük és 7,5 kg darált jégre öntjük. A keveréket kétszer extraháljuk 1 — 1 liter éterrel, majd egyszer 0,5 literrel. Az egyesített szerves kivonatokat háromszor extraháljuk 1 — 1 liter 2N nátrium-hidroxiddal. Az egyesített lúgos kivonatokat cc. sósavval megsavanyítjuk és a kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 132,4 g 5-hidroxi-2-metoxi-acetofenont kapunk, o.p. 82—83°C.
(b) 66,52 g ilyen fenolt 800 ml diklór-metánban oldunk, amely 82,1 g benzil-bromidot és 18,6 g Adogen 464-et tartalmaz. Hozzáadjuk 48,0 g nátrium-hidroxid 800 ml vízzel elkészített oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. A szerves réteget eltávolítjuk, háromszor mossuk vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. 94,33 g (92%) 5-benzil-oxi-2-metoxi-acetofenont kapunk; o.p. 49—50°C.
(c) 42,31 g 5-bróm-2-metoxi-piridint 180ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz nitrogén alatt -100°C-on (folyékony nitrogén/éter) kevertetés közben hozzáadunk — a hőmérsékletet -95°C alatt tartva — 110 ml száraz tetrahidrofuránnal elkészített hexános n-butii-lítium oldatot (1,6M oldatból 141 ml-t véve). Az elegyhez hozzáadjuk 38,44 g 5-benziloxi-2-metoxi-acetofenon 120 ml száraz tetrahidrofuránnal elkészített oldatát és a hőmérsékletet eközben ismét -95°C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét -7°C-ra hagyjuk emelkedni, majd fölös mennyiségű telített ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá. A szerves réteget eltávolítjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így egy olajat kapunk, amelyet diklór-metán/petroléter (60—80°C) elegyből kristályosítunk. 36,12 g 1 - (5-benziloxi-2-metoxi-fenil) -1 - (6-metoxi-3-piridil)-etanolhoz jutunk (66%),o.p. 5354°C.
(d) 35,98 g ilyen karbinolt 145 ml metanolban oldunk; az oldathoz hozzáadunk 5,9 g 10%-os palládium/szenet és a keveréket Rarr készülékben hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után 1 ml cc. sósavat adagolunk, az elegyet szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml ecetsavban felvesszük, további 6,0 g 10%-os palládium/szenet adagolunk hozzá és a keveréket Parr készülékben 60 °C-on 3 atmoszféra hidrogén-nyomáson hidrogénezzük, a hidrogénfelvétei befejeződéséig (5 órán át). A lehűlt keveréket szűrjük, majd a szürletet szárazra pároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás kezelésnek vetjük alá, 300 g szilikagélen. Kloroformos eluálással
6,1 g (24%) 4-metoxi-3- [ 1-(6-metoxi-3-piridil)-etil]-fenolt kapunk, viaszos üvegszerű anyag alakjában, amely nem kristályosodik. CI5H17NO3 képletre talált : C 69,54 H 6,93 N 5,51%; számított: C 69,48 H 6,61 N 5,40%.
(e) 6,0 g ilyen fenolt az 1 (n) példa szerinti módon L-3,5-dinitro-N-trif 1 uor-acetil-tirozin-éti lészterrel reagáltatunk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után 5,2 g (35%) L-3,5-dinitro-3’- [l-(6-metoxi-3-piridil) -etil] -O-metil-N-trifluor-acetil-tironín-etilésztert kapunk sárga hab alakjában, amely nem kristályosodik.
C28H27F3N4O10 képletre találát C 52,00 H 4,24 N 8,49%; . számított: C 52,83 H 4,28 N 8,80%.
(f) 5,1 g ilyen dinitro-vegyületet a 2 (d) példában leírt módon hidrogénezünk, bisz-diazotálunk és jódozunk. 3,85 g (56%) L-3,5-dijód-3’- [ 1 - (6-metoxi-3-piridil) -etil] -O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-etilésztert kapunk színtelen hab alakjában, amely nem kristályosodik.
-17194807
Ε28Η27Ε3Ι2Ν2Ο6 képletre talált : C 42,59 H 3,54 N 3,71 I 31,61%; számított: C 42,12 H 3,41 N 3,51 I 31,80%.
(g) Ezt a dijód-vegyületet az l.(p) példában leírtak szerint hidrogén-bromiddal és ecetsavval kezeljük. 2,14 g (77%) L-3,5-dijód-3- [l-(6-oxo-3(lH)-piridil)-etil] -tironint kapunk, o.p. 220—230°C (bomlik).
10. példa
L-3,5-Dijód-O-metil-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridil-metil) - tironin
1,90 g, a 2(d) példa szerint előállított L-3,5-dijód-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil) -0-metil-N-trif luor-acetil-tironin-etilésztert 40 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 40 ml cc. sósavat és kevertetés közben 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet. Az oldószereket ledesztilláljuk és a visszamaradó gumiszerű anyagot vízzel eldörzsöljük. A keveréket lehűtjük, a csapadékot összegyűjtjük és többször átkristályositjuk vizes nátrium-hidroxid oldatból, jégecetnek pH kb. 6-ig való hozzáadásával. Világosbarna szilárd anyag alakjában 1,02 g (65%) L-3,5-dijód-O-metil-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridil-metil) - tironint kapunk, o.p. 228°C (bomlik).
11. példa
L-N-Acet i 1 -3,5-di jód-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridil-metil) -tironin
0,90 g, a 2. példa szerint előállított L-3,5- díj ód-3’- (6-oxo-3( 1H) -piridil-metil) -tironint 15 ml 2N nátrium-hidroxidban oldunk, az oldatot 4°C-ra hűtjük le és hozzáadunk 0,68 ml ecetsavanhidridet. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, miközben időnként megfelelő mennyiségű 2N nátrium-hidroxidot adagolunk annak érdekében, hogy az oldat lúgosságát biztosítsuk. Cc. sósavval való megsavanyítás és 20 ml vízzel való hígítás után a kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és kétszer átkristályositjuk vizes etanolos nátrium-hidroxid oldatból, jégecet hozzáadásával. Szürkeszínü szilárd anyag alakjában 0,72 g (76%) L-N-acetil-3,5-di jód-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridil-metil) - tironint kapunk, o.p. 228—231 °C (bomlik).
12. példa
L-3,5-Dibróm-3’- (6-oxo-3 (1H) - piridil-metil) -t i ron ín-éti lészter
4,0 g, az 1. példa szerint előállított L-3,5-dibróm-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridil-metil) - tironint 60 ml száraz absz. etanolban szuszpendálunk és a szuszpenzión 3 órán át száraz sósavgázt vezetünk át. Az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal dörzsöljük el. Fehérszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet összegyűjtünk és szilíkagélen kromatografálunk. Acetonit rí 11 :etanol :33%-os etanolos metil-amin oldat 25:5:2 arányú elegyével végzett eluálással 3,0 g (71%) L-3,5-dibróm-3’-(6-oxo-3 (1H) -piridil-metil) - ti ron ín-et i lésztgrt kapunk, o.p. 153—155°C.
13. példa
L-3,5-Dibróm-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridil-metil) -tironin-amid
2,0 g, a 12. példa szerint előállított L-3,5-dibróm-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridil-metil) -tironin-etilésztert 30 ml absz. alkoholban oldunk. Az oldaton 2 órán át ammóniagázt vezetünk át, majd a reakcióelegyet összesen 7 órán át bombacsőben tartjuk, 80°C-on. A reakcióelegyet betöményítjük; így 0,635 g (39%) L-3,5dibróm-3’- (6-oxo-3( 1H) - piridil-metil) - ti rolin-amidot kapunk, o.p. 238—240°C (bomlik).
14. példa
DL-4- [4’-Hidroxi-3’- (6-oxo-3( 1H) -piridil-me1il)-fenil-tio] -3,5-diklór-fenil-alanin (a) 200 g 2,6-diklór-4-nitro-anÍlint 1,3 litert jégecetben oldunk és a kevertetett oldathoz 16°C-on csepegtetve hozzáadjuk93,84g nátrium-nitrit 500 ml cc. kénsavval elkészített oldatát, a reakcióelegy hőmérsékletét 22°C alatt tartva. A reakcióelegyet 0,5 órán át kevertetjük, a hőmérsékletet ez alatt az érték alatt tartva, majd lassan ráöntjük 2,5 liter jeges vízre, amely 31,71 g karbamidot tartalmaz és eközben a hőmérsékletet 23°C alatt .tartjuk. Lassan, kevertetés közben 600 ml vízben oldva 225,77g kálium-jodidot adagolunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A terméket szűrjük, vízzel mossuk, majd forró etanollal dörzsöljük el. 263,4 g (86%) 3,5-diklór-4-jód-nitrobenzolt kapunk barnássárga szilárd anyag alakjában, o.p. 147—150°C.
(b) 46,10 g 3,5-diklór-4-jód-nitrobenzolt és 38,00 g — a 4(c) példa szerint előállított — 4-metoxi-3- (6-metoxi-3-piridil-metil) -tiofenolt 130 ml 1,4-dioxánban szuszpendálunk és a keverékhez lassan hozzáadjuk 5,80 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel elkészített oldatát, kevertetés közben. Az elegyet 20 percen át kevertetjük, majd 300 ml vízbe öntjük és háromszor extraháljuk kloroformmal.
Az egyesített kivonatokat háromszor mossuk vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Narancsszínű, gumiszerű anyagot kapunk (66,88 g), amelyet szilíkagélen kromatografálunk, eluá'ószerként (gradiens elúció) etil-acetát:petroléter (60—80°C) elegyet alkalmazva.
Narancsszínű szilárd anyag alakjában 30,08 g (46%) 3,5-diklór-4-[4’-metoxi-3’-(6-netoxi-3-piridil-metil) - feni 1-tio] -nitrobenzolt izolálunk; o.p. etil-acetát:petroléter (60— —80°C) 1:4 elegyből kristályosítva 115—116°C (c) 28,60 g 3,5-diklór-4- [4’-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil) -feni I-tio] -nitrobenzolt és 35 g vasport 250 ml jégecetben kevertetés közben 40 percen át 90°c-on tartunk. A keveréket lehűtjük, szűrjük, majd szárazra pároljuk és a kapott gumiszerű anyagot kloroformban újra feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk (kétszer), vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Nyerstermékként világosbarna gumiszerű anyagot kapunk (27,17 g). Ezt a gumiszerű anyagot szilika-18I94807 gélen kromatografáljuk, eluálószerként (gradiens elúció) etil-acetát/petroléter (60—80°C) elegyet alkalmazva. Halványsárga szilárd anyag alakjában 21,29 g (79%) 3,5-diklór-4- [4'-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridtl-metil) -fenil-tio]-anilint izolálunk, o.p. 114—115 °C.
(d) 2,19 g nátrium-nitritet 20 mi vízben oldunk és ezt az oldatot csepegtetve, kevertetés közben hozzáadjuk 8,94 g 3,5-diklór-4-[4’-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil) -fenil-tioj-anilin 50 ml jégecettel és 2,6 ml cc. kénsavval elkészített oldatához, amelyet 10°C-ra hütöttünk le. 10 perc elteltével 1,0 g karbamidot adagolunk hozzá, és ezt a hideg oldatot csepegtetőtölcsér segítségével — a keverék hőmérsékletét 10°C alatt tartva — hozzáadjuk 19,0 g réz(I)cianid és 10,4 g nátrium-cianid 260 ml vízzel elkészített oldatához. Ezt az elegyet erőteljesen kevertetjük, miközben az szobahőmérsékletre melegszik fel, majd 0,5 órán át 60°C-on tartjuk. Lehűlés után 250 ml kloroformot és 10 g nátrium-acetátot adagolunk. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget kloroformmal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat négyszer mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Vörösszínü szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként (grádiens elúció) éti I - acélát: petroléter (60—80°C) elegyet alkalmazva. Halványsárga szilárd anyag alakjában 4,20 g (46%) 3,5-diklór-4- [4’-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil) - fenil-tio] -benzonitrilt kapunk; o.p. 147—150°C.
(e) Diízobutil-alumínium-h;dridet (1M hexánosöldatból 68,4ml-t) csepegtetve hozzáadunk egy kevertetett oldathoz, amely 7,36 g
3,5-diklór-4- [4’-metoxi-3’- (6-metoxi-piridiI-metil)-fenil-tio]-benzonitrilt tartalmaz 80 ml száraz toluolban, 50°C-on, nitrogén atmoszférában és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. A keveréket lehűtjük és erőteljes kevertetés közben 250 ml 2N HCL-ra öntjük. 20 perc elteltével a szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget újra extraháljuk toluollal. A szerves kivonatokat egyesítjük, háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Narancsszínű gumiszerű anyagot kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk. 10%-os etil-acetát/petroléter (60—80°C) „eleggyel végzett elúcióval halványsárga szilárd anyag alakjában 3,00 g (40%) 3,5-diklÓT-4- [4’-metoxi-3’-(6-metoxi-3-piridil-metoxi) -fenil-tio] -benzaldehidet különítünk el; o.p. 102—104°C.
(f) 2,62 g ilyen aldehidet 25 ml metanol és 4 ml 1,4-dioxán elegyében oldunk, az oldatot 5°C-ra hűtjük le és részletekben hozzáadunk 0,46 g nátrium-bórhidridet. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot 0,5 órán át kevertetjük. Az oldószereket ledesztilláljuk és a visszamaradó szürke gumiszerű anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Fehérszínű szilárd anyag alakjában 2,46 g (93%) 3,5-diklór-4- [4’-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridiI-me5 til)-fenil-tio]-benzila! koholt kapunk o.p. 115— 117°C.
(g) 2,39 g ilyen benzilalkoholt 10 ml száraz diklór-metánban szuszpendálunk, a szuszpenziót -5°C-ra hűtjük le és kevertetés köz1θ ben hozzáadunk 1,25 ml trietil-amint, majd részletekben toluol-4-szulfonilkloridot. A reakcióelegyet kevertetjük, miközben 5°C-ra melegítjük fel és 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. 30 ml vizet és 30 ml kloro15 formot adunk hozzá és a szerves réteget elkülönítjük, háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Sárga gumiszerű anyag alakjában 20 3,θθ g nyers tozilátot kapunk.
0,110 g nátriumot 20 ml száraz etanolban oldunk, az oldathoz nitrogén alatt hozzáadunk 1,04 g acetamidomalonsav-dietilésztert és a tiszta oldatot 5°C-ra hűtjük. Csepeg25 tetőtölcsérből hozzáadjuk a fentiek szerint előállított 2,82 g nyers tozilát 20 ml etanollal és 4 ml 1,4-dioxánnal elkészített oldatát. A reakcióelegyet kevertetjük, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és ezt követően 1 órán át kevertetjük. 160 ml vizet és 100 ml etil-acetátot adagolunk az elegyhez és a szerves réteget elkülönítjük. A vizes réteget ismét extraháljuk etil-acetáttal és a szerves rétegeket egyesítjük, háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Sárga gumiszerű anyagot kapunk, amelyet szilikagélen kimerítő oszlopkromatografálá.ssal (isztítunk. Toluol/jégecet 10:1 eleggyel végzett eluálás után fehér szilárd anyag alakjában 0,42 g, (f) 13%-a N-acetil-3,5-diklór-4-[4’-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil) -fenil-tio]-alfa-etoxi-karbonil-fenil-alanin-etilésztert kapunk, o.p. 170— 171°C.
. /h) θ ,39 g ilyen észtert 10 mi diklórmetánban oldunk, az oldatot -74°C-ra hütjük le és kevertetés közben 0,58 ml bór-tribromidot adunk hozzá. Az elegyet kevertetjük, miközben szobahőmérsékletre melegít50 jük fel és további 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet cc. sósavval jégecetben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az 1. példában leírthoz hasonló módon. Krémszínű szilárd anyag alakjában 0,20 g (70%) DL-4-[4'55 -hidroxi-3’- (6-oxo-3(l H) -pír idil-metil) -fenil -tio] 3,5-diklór-fenil-alanint kapunk, o.p. 261—264°C.
15.—32. példa
Az előbbiekben ismertetett eljárásokkal előállítottuk a következő olyan (I) általános képletű vegyületeket is, amelyekben X jelentése oxigénatom, R9 jelentése hidroxilcsoport, R’° jelentése hidrogénatom és Ar jelentése
Q5 6-oxo-3( 1H)-piridil-csoport.
-19194807
38
Példa R1 R7 R8 o.p., °C
15. l-ch2ch/nh2/co2h I H 227-30 /boml
16. d-ch2ch/nh2/co2ii Br Br 259-60 /boml
17. 11 I I 245-8 /boml
18. -CH2C02H Cl Cl 273-4
19. 11 Br Br 258-9 /boml
20. II I I 227-9 /boml
21. -/ch2/2cooh Cl Cl 250 /boml./
22. Π Br Br 276-7 /boml
23. 11 I I 175-6
24. -/ch2/3co2h Cl Cl 228-30
25. II Br Br 280-1
26. II I I 257
27. -/ch2/1íco2h I I 249-53
28. -/ch2/2nh2 HCI I I 209-10
29. l-ch2-ch/nh2/co2h Rr NOj 220 /boml./
30. Tí I Cl 253-5 II
31. L-CHzCH/NH2/CO2Et Cl Cl 100 11
32. co2h I I 277-84 11
A 15., 16., 18.—30. és 32. példa szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az 1 (d) és 1 (e) példa szerint előállított jodónium-sókat a megfelelő fenollal — amely R'-et védett alakban tartalmazza — (ez észterezett 30 vagy acilezetí alakot jelent) — az 1 (g) példa körülményei szerint reagáltatjuk, majd az 1 (h) és 1 (p) példa szerinti eljárásokkal eltávolítjuk a védőcsoportot. A 17., 19. és 20. példa szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, 35 hogy az 1 (1) példa szerinti fenolt a megfelelő,
R1- t védett (észterezett vagy acilezett) alakban tartalmazó dinitrofeno 1 laI reagáltatjuk az 1 (n) példa szerinti körülmények között, majd a nitrocsoportot halogénatommá ala- 40 kítjuk át — az 1 (o) és 2(d) példa szerint és eltávolítjuk a védőcsoportokat, az 1 (h) és 1 (p) példa szerint.
33. példa 45
L-3,5-Dibróm-3’-(6-oxo-3 (1H) - piridazinil-metil) - tironin (a) 23,64 g o-metoxi-fenil-acetonitrilt és
23,93 g 3,6-diklór-piridazint 50 ml száraz dimetil-formamidban oldunk és lassan, rész- 50 letekben nátrium-hidridet (16,23 g 50%-os olajos diszperzió) adagolunk a kevertetett oldathoz, 2 órán át. A keveréket fölös mennyiségű darált jégre öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves réteget eltávolítjuk 55 és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán/petroléter elegyből kristályosítjuk. 35,5 g (85%) '1 - (6-klór-3-pindazinil)-1 - (2-metoxi- θθ
-fenil)-acetonitrilt kapunk, o.p. 91—92°C.
(b) Ezt a nitrilt teljes mennyiségében 200 ml cc. sósav, 100 ml ecetsav és 100 ml víz elegyében oldjuk és az oldatot kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 6 óra elteltével az oldószereket ledesztilláljuk és 20 a maradékot etil-acetát/petroléter elegyből kristályosítjuk. 21,4 g (77%) 2-(6-oxo-3(lH)-piridazinil-metil-anizolt kapunk, o.p. 142— - 143°C.
(c) 15,7 g ilyen piridazinont 22 ml foszfor-oxi-kloridban oldunk és az oldatot kevertetés közben 1 órán át 55°C-on (olajfürdő) tartjuk. A lehűlt keveréket lassan zúzott jégre öntjük és a keveréket diklór-metánnal extraháliuk. A szerves réteget elkülönítjük és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy kisebb adagból (2,16 g piridazinonból) kapott termékkel és többször extraháljuk forró petroléterrel (60—80°C). Az egyesített kivonatokat aktív szénnel kezeljük és bepároljuk. 16,95 g 2- (6-klór-3-piridazin i I - met i 1) - an izol t kapunk; o.p. 63°C, kitermelés 87%.
(d) 2,54 g jódból az 1 (e) példa szerint jód-trisz-trifluor-acetátot állítunk elő, ezt 25 ml trifluor-ecetsav-anhidridben szuszpendá^juk és a szuszpenzióhoz kevertetés közben -15°C-on hozzáadunk 9,39 g előbbi klór-pirida rint, 20 ml trifluor-ecetsav és 25 ml trifluor-ecetsav-anhidrid elegyében szuszpendálva, miközben a hőmérsékletet -15°C alatt tartjuk. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, betöményítjük, majd hozzáadjuk 25 g nátrium-acetát és 15 g nátrium-perklorát 200 ml vízzel elkészített oldatát A keveréket kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölölt szárítjuk, majd 50 ml-re töményítjük be és kevertetés közben 250 ml éterbe öntjük. A csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk. 14 g nyers 4,4’-dimetoxi-3,3’-bisz (6-klór-3-piridazinil-metil) -difenil-jodónium-perklorátot kapi nk.
-20194807 delta (DMSO-d6): 3,80 (3H, s, -OCH3), 4,20 (2H, s, -CH2Ar), 7,05 (1H, m, Ar-5H), 7,65 (2H, m, PyH), 8,00 (2H, m, Ar-2,6H).
(e ) 12,45 g előbbi jodónium-sót, 8,98 g — az 1 (f) példa szerint előállított — L-3,5-dibróm-N-trifluor-acetil-tirozin-metil-észtert, 4,05 trietil-amint és 1,0 g réz-bronzot 50 ml diklór-metánban 18 órán át kevertetünk. A keveréket szűrjük, vizes ecetsavval, 2N nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy kisebb mennyiségből (0,72 g jodónium-sóból) előállított termékkel és 400 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Etil-acetát/petroléter (60—80°C) 1:3 eleggyel végzett eluálással 4,0 g L-3,5-dibróm-3’- (6-klór-3-piridazinil-metil) -O-metil-N-trif luor-acetil-tironin-metilésztert kapunk cserszínű hab alakjában.
delta (CDC13) :3,06 (2N, m, Ar-CH2-CH), 3,84 és 3,93 (6H, 2s, -OCH3), 4,19 (2H, s, Ar-CH2-Py), 4,75 (1H, m, Ar-CH2-CH), 6,62 (3H, m, ArH), 7,17 (2H, m, PyH), 7,23 (2H, s, ArH).
(í) 3,27 g előbbi dibróm-vegyületet 20 ml ecetsavban oldunk, amely 0,79 g nátrium-acetátot tartalmaz. Az oldatot 1,25 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, a kicsapódott nátrium-klorid feloldására elegendő mennyiségű (kb. 2 ml) vizet adagolunk hozzá és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves réteget eltávolítjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/ /petroléter (60—80°C) elegyből kristályosítjuk. 2,52 g (79%) L-3,5-dibróm-O-metil-3’- (6-oxo-3 (1 H) -piridazinil-metii-N-trif luor-acetii-tirontn-metilésztert kapunk, o.p. 176— —178°C.
(g) 2,45 g piridazinont 40 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldatot kevertetés közben 0°C-ra hütjük. Hozzáadunk 6,46 g, 3 ml diklór-metánban oldott bór-tribromidot. Ekkor vörösesbarna csapadék keletkezik. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük, majd zúzott jeget adagolunk hozzá. A keveréket szűrjük, a csapadékot összegyűjtjük és 30 ml 2N nátrium-hidroxidban oldjuk. Az oldatot 15 percen át gázfürdőn tartjuk, majd pH 5-ig ecetsavat adagolunk hozzá és a keveréket lehűtjük. A kapott csapadékot összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk. 1,74 g (88%) L-3,5-dibróm-3’- (6-oxo-3( 1H) -piridazinil-metii)-tironint kapunk, o.p. 278—279°C (bomlik).
Egy másik megoldás szerint ahelyett, hogy a (d) lépés szerint előállított perklorátot használnánk fel az (e) reakciólépésben, a jodónium-trifluor-acetát használható, amelyet a következőképpen állítunk elő:
159 g jódot 1 liter trifluor-ecetsav-anhidridben szuszpendálunk és a szuszpenziót nitrogén alatt kevertetjük, miközben 1,5 óra alatt 350 ml füstölgő salétromsavat adagolunk, a hőmérsékletet 36 és 40°C között tartva. Ezután 300 ml trifluor-ecetsav-anhidrídet adunk az elegyhez és a hőmérsékletet 40°C alatt tartjuk nitrogénáram alatt, amíg minden nitrogénoxid eltávozik, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet. Ekkor az oldószert csökkenteti: nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó oldószert azeotróp deszti 11 ációva 1, triíluor-ecetsav-anhidriddel (2x300 ml) távolitjuk el. A halványsárga maradék szilárd anyagot kevertetés közben 1,2 liter trifluor-ecetsav-anhidridben szuszpendáljuk és a szuszpenziót -20°C-ra hűtjük le. Csepegtetve beadagoljuk 600 g 2- (6-k lór-3-piridazini 1-metil) -anizol 1,2 liter trifluor-ecetsavval elkészített oldatát, a hőmérsékletet -I0°C és -20°C között tartva. Az elegyet 1 órán át -10°C-on, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük; ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot beleöntjük 3,5 kg nátrium-szulfát 20 liter vízzel elkészített oldatába. Énnek a keveréknek a pH-ját kb. 2-re állítjuk be híg vizes nátrium-hidroxid felhasználásával, majd (2x3 liter, 1x2 liter) diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, szárítjuk (MgSOJ, szűrjük és térfogatát 2 literre csökkentjük, majd hozzáadjuk 12 liter erőteljesen kevertetett dietil-éterhez. A sötétszürke szilárd anyagot, amely kif' zipódik, szűrjük, éterrel mossuk és vákuumkemencében 6 órán át 40°C-on szárítjuk. 814 g (90%) 4,4’- dimetoxi-3,3’-bisz (6-klór-3-piridazini I-meti l) -difenil-jodónium-trifluor-acetátot kapunk, o.p. 145—147°C.
Ha ezt a sót az előbbi 33 (e), (f) és (g) lépésben leírtakhoz hasonló eljárások szerint tovább reagáltatjuk, a keresett L-3,5-dibróm-3’- (6-oxo-3 (1H)-piridazinil-metii) - tironint kapjuk.
33A példa
L-3,5-Dibróm-3’-(6-oxo-3(IH)-piridazinil-metil)-tironin (a) 2,35 g, a 33(c) példa szerint előállított 2- (6-k Iór-3-piridaz íní 1 - meti I) - anizol 120 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldatot kevertetés közben -50°C-ra hűtjük. Ekkor csepegtetve 3 ml bór-tribromidot adagolunk és az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 0,5 óra elteltével a narancsszínű reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük és a kicsapódott szilárd anyag oldására acetont adunk hozzá. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk, a szerves kivonatokat elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/petroléter elegyből kristályosítjuk át 1,75 g (80%) 2-(6-klór-3-piridazinil-metiI)-fenolt kapunk, o.p. 132— —132,5°C.
CnHgCl^O képletre talált : C 59,61 H 4,13 N 12,47 Cl 16,09%; számított: C 59,87 H 4,11 N 12,70 Cl 16,07%;
(b) 2,4 g iíyen fenolt és 14 g karbamidot 100 ml 75%-os vizes kénsavban oldunk és az
-21194807 oldathoz kevertetés közben lassan 17 ml terc-butanolt adunk. Az elegyet intenzíven kevertetjük és 4 óra elteltével további 18 ml, 24 óra elteltével 5 ml és 28 óra után 20 ml terc-butanolt adagolunk. 120 óra elteltével a keveréket vízbe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük és elvetjük, míg a vizes fázist alaposan extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat telített sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből és petroléterből kristályosítjuk át. 3,43 g (94%) 2,4-di (terc-butil) 6- (6-klór-3-piridazinil-metil)-fenolt kapunk, o.p. 143,0—143,5°C. C19H25ClN2O képletre talált : C 68,32 H 7,51 N 8,36 Cl 10,89 %; számított: C 68,56 H 7,57 N 8,41 Cl 10,65 %.
(c) 1,95 g ilyen fenolt, 3,24 g L-3,5-dibróm-N-trifluor-acetil-tirozin-metilészterrel együtt 100 ml dietil-éterben oldunk, az oldatot argon alatt szobahőmérsékleten kevertetjük és ezt követően 3x5 g aktív mangán-dioxiddal kezeljük. 4 óra elteltével a keveréket szűrjük és 5 ml títán-tetrakloridot adunk a szűrleihez. 2 perc elteltével a sötétszínű oldatot vízzel kezeljük és alaposan extraháljuk etil-ácetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként petroléterrel és éterrel.
2,31 g (55%) L-3,5-dibróm-5’-terc-butil-3’- (6-klór-3-piridazinil-metil) -N-trifluor-acetil-tironin-metilésztert kapunk, o.p. 84—86°C.
(d) 2,76 g ilyen dibróm-tironint és 0,78 g vízmentes nátrium-acetátot 25 ml ecetsavban oldunk és az oldatot 10 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd csapadékot szűrjük, etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot szárítjuk és bepároljuk. 2,4 g (55%) L-3,5-dibróm-5’- terc-butil-3’- (6-oxo-3(lH)-piridazinil-metil) -N-trifluor-acetil-tironin-metilésztert kapunk, o.p. 112—115°C.
(e) 0,200 g ilyen piridazinont és 1 ml HBr-t 20 ml jégecetben oldunk és az oldatot 3 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, vízzel hígítjuk, vizes 2N nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk és pH-ját ecetsav hozzáadásával 6-ra állítjuk be. A kivált szilárd csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. 0,100 g (65%) L-3,5-dibróm-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridazinil-metil) -tironint kapunk, o.p. 245—247°C (bomlik). Ez spektroszkópiásan azonosnak bizonyul a 33(g) példa szerint előállított termékkel.
33B példa
L-3,5-Dibróm-3’- (6-oxo-3 (IH) -piridazinil-metil) -tironin (a) Jód-trifluor-acetátot állítunk elő oly módon, hogy 10,0 g jódot ecetsav és trifluor-ecetsav elegyében 20,95 ml füstölgő salétromsavval kezelünk. Ezt a jód-trifluor-acetátot 50 ml ecetsav-anhidridben oldjuk, -10°C-ra hütjük le és csepegtetve hozzáadjuk 30,0 g
2-metoxi-benzil-cianid 60 ml trifluor-ecetsav és 30 ml ecetsav-anhidrid elegyévei elkészített 22 oldatát. A keverék hőmérsékletét az adagolás közben 0°C alatt tartjuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet. A keveréket ezután intenzív keverés közben beleöntjűk egy jéghideg oldatba, amely 600 ml vízben 100 g nátrium-acetátot és 13,0 g nátrium-perklorátot tartalmaz. A kicsapódó szilárd anyagot szűrjük és vízzel, majd dietiléterrel mossuk. Finomeloszlású barnássárga színű anyag alakjában 23,6 g (57%) 3,3’ di (ciano-metil) -4,4’-dimetoxi-difenil-jodóniurn-perklorátot kapunk, o.p.’ 183—184°C (metanol/dietiléter elegyből).
^b) 22,6 g ilyen jodónium sót, az 1 (f) példa szerint előállított L-3,5-dibróm-N-trifluor-acetil-tirozin-metilésztert és 6,1 g trietil-amint 300 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 1 g réz-bronzot és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket szűrjük és a szürletet 2x200 ml 2N vizes sósavval, 2x200 ml vízzel és 3x200 ml vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, majd a szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az cdajos maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk és petroléterbe öntjük az oldatot. Szilárd anyag csapódik ki; ezt szűrjük és diklór-metán/petroléter elegyből átkristályosítjuk. Színtelen kristályos szilárd anyag alakjában L-3,5-dibróm-3’-ciano-metil-O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-metilésztert kapunk, o.p. 148-149°C. Az anyalúgokat szilikagélen kromatografáljuk. így további anyagmennyiségekhez (összesen 8,05. g, 31%) jutunk.
(i) 120 mg ilyen dibróm-tironint és 31 mg
3,6-diklór-piridazínt 2 ml száraz dimetil-formamidban oldunk, ehhez az oldathoz nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzióból 30 mg) adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percen át állni hagyjuk. Ezután jéggel kezeljük, majd a vizes keveréket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív szilikagél kromatográfiás lemezen kromatografáljuk. 5 mg 3,5-dibróm-3’-[1-(6-klór-piridazinil) -1 -ciano-metil] -O-metil-N-trif luor-acetil-tironin-metilésztert különítünk el. delta (CDC13): 3,12 (IH, m), 3,27 (IH, m), 3,79 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,86 (IH, m), 5,80 (IH, s), 6,72 (IH, dd), 6,83 (IH, d), 7,04 (IH, cl), 7,15 (IH, széles m), 7,37 (2H,s),7,50 (2H, dd).
Ennek a közti terméknek a szokásos módszerekkel való feldolgozása a cím szerinti vegyületet szolgáltatja.
34. példa
L-3,5-Dijód-3’ - (6-oxo-3(IH) -piridazinil-metil) -tironin (a! 150,4 g 5-benziloxi-2-metoxi-benzaldehidet 600 ml metanolban szuszpendálunk és az enyhén melegített, kevertetett elegyhez részletekben hozzáadunk 15,0 g nátrium-bórhidridet. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között.
-22194807
A szerves réteget vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán/petroléter (60—80°C) elegvből kristályosítjuk. 143,8 g (95%) 5-benziloxi-2-metoxi-benzilalkoholt kapunk, o.p. 50—51°C.
(b) 143,8 g előbbi benzilalkoholí száraz diklór-metánban oldunk, és a kevertetett, hűtött (-5°C) oldathoz csepegtetve hozzáadjuk
58,5 g foszfor-tribromid 100 ml diklór-metánnal elkészített oldatát, a hőmérsékletet 0°C alatt tartva. A kevertetés elősegítésére további 100 ml diklór-metánt adagolunk. Az elegyet addig kevertetjük, míg a hőmérséklet 10°C-t ér el; ekkor 500 ml vizet adagolunk hozzá. A szerves réteget elkülönítjük, alaposan mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán/petroléter elegy ből átkristályosítjuk. 146,8 g (81%) 5-benziloxi-2-metoxi-benzil-bromidot kapunk, o.p. 88—90°C.
(c) 16,12 g nátrium-cianidot 250 mi forró dimetil-szulfoxidban oldunk. A meleg oldathoz részletekben, kevertetés közben hozzáadunk 100 g előbbi benzil-bromidot; ekkor csapadék jelenik meg. A lehűlt szilárd anyagot fölös mennyiségű (összesen 1,2 liter) vízzel kezeljük; az elegyet erőteljesen kevertetjük, a csapadékot összegyűtjük és metanolból, víz hozzáadásával átkristályosítjuk. 72,2 g (87%) 5-benziloxi-2-metoxifenil-acetonitrilt kapunk, o.p. 63—65°C.
(d) 14,84 g előbbi nitrilt a 33(a) példában leírt módon 3,6-diklór-piridazinnal kezelünk, nátrium-hidrid alkalmazása mellett. 13,8 g (64%) l-(5-benziloxi-2-metoxi-fenil)-l- (6-klór-3-piridaziniI)-acetonitrilt kapunk, o.p. 152—156°C kloroform/petroléter elegyből (bomlik). .
(e) 12,83 g előbbi klór-piridazint 70 ml ecetsavban oldunk, amely 5,76 g nátrium-acetátot tartalmaz. Az oldatot 1 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, és a forró elegyhez 70 ml vizet adunk. A keveréket lehűtjük, a csapadékot összegyűjtjük és mossuk, majd szárítjuk. 11,43 g (94%) l-(5-benziloxi-2-metoxi-fenil) -1- (6-oxo-3 (1H) - piridazinil)-acetonitrilt kapunk, o.p. 194 —195°C.
(f) 11,00 g előbbi nitrilt 50 ml cc. sósav és 100 ml ecetsav elegyében oldunk és az elegyet 20 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml cc. sósav és 50 ml víz elegyében oldjuk és az oldatot kevertetés közben 6 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűlt oldatból dörzsöléssel 2,36 g (o.p. 175—182°C) 4-metoxi-3- (6-oxo-3 (1H) - piridazinil-metil) -fenol-hidrokloridot kapunk. Az anyalúgok betöményítésével egy második termék-frakciót (4,6 g, össz-kitermelés 82%) kapunk.
(g) 6,94 g előbbi fenolt az 1 (m) példa szerint előállított L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetil-tirozin-etilészterrel kezelünk, az 1 (n) példában leírt módon. 6,56 g (36%) L-3,5-dinitro44
-O-metiI-3’- (6-oxo-3( 1H) -piridazinil-metil)-N-trifluor-acetil-tironin-etil ész tért kapunk, o.p. 170—172°C (etil-acetát/petroléter (60— —80°C) elegyből).
(h) Az előbbiek szerint előállított dinitro-vegyületet a 2(d) példában leírt módon egymás után redukáljuk, bisz-diazotáljuk és jódozzuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás és vizes etanolból történő átkristályosftás után 2,00 g (24%) L-3,5-dijód-0-metil-3’-(6-oxo-3 (1H) - piridazinil-metil) -N-trif luor-acetil -tironin-etilésztert kapunk, o.p. 220—223°C (bomlik).
(i) 1,82 g előbbi dijód-vegyületet bór-tribromiddal, majd nátrium-hidroxiddal kezelünk, a 33(g) példában leírt módon. 1,00 g (67%) L-3,5-dijód-3’- (6-oxo-3(lH) -piridazinil-metil)-tironint kapunk, o.p. 258—262°C (bomlik).
35. példa
L'-3,5-Dijód-3’- (6-oxo-3 (1 H) -piridazinil-metil)-tironin (a) a 33(e) példában leírt módon a 3(a) példa szerint előállított L-3,5-diklór-N-trifluor-acetil-tirozin-metilészter a 33(d) példa szerint előállított jodónium-perkloráttal reagáltatunk. A terméket a 33 (f) példában leírt módon ecetsavas nátrium-acetát oldattal kezeljük. L-3,5-diklór-O-metil-3’- (6-oxo-3 (IH) -piridazinil-metil) - N-trif luor-acetil- tironin-metilésztert kapunk, o.p. 157—160°C (etil-acetát/petroléter (60—80°C) elegyből).
(b) 1,04 g diklór-vegyületet a 33(g) példában leírt módon bór-tribromiddal, majd nátrium-hidroxiddal kezelünk. 0,69 g (85%) L-3,5-diklór-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridazinil-metil)-tironint kapunk, o.p. 245°C (bomlik).
36. példa
L-3,5-Dijód-3’ - (5-hidroxi-2-piridil-metil) - tironin (a) 14,8 g 2-amino-5-metoxí-piridint (amelyet J.G. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, p. 39 módszerével állítunk elő) 150 ml 60%-os hidrogén-bromidban oldunk és a -10°C-ra lehűtött, kevertetett oldathoz 47,47 g brómot adagolunk, csepegtetve. A keletkező sárga szuszpenzióhoz csepegtetve hozzáadjuk 20,53 g nátrium-nitrit 40 ml vízzel elkészített oldatát, a hőmérsékletet -5°C alatt tartva. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, és fél óra elteltével 0°C-ra hűtjük le, majd lassan hozzáadjuk 120 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel elkészített oldatát. A keveréket alaposan extraháljuk éterrel, az egyesített éteres kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk. Diklór-metánnal végzett eluálással 14,1 g (63%) sárga olajat kapunk, amelyet egyesítünk egy kisebb tétel termékével (3,4 g) és csökkentett nyomáson desztillálunk. 16,4 g 2-bróm-5-metoxi-piridint kapunk, f.p. 76—78°C/0,6 tórr.
(b) 15,35 g 2-bróm-5-metoxi-piridint n-butil-lítiummal és 16,47 g — 1 (i) példa — 5-benziloxi-2-metoxi-benzaldehiddel kezelünk
-23194807 az I(j) példa szerinti körülmények között.
19,4 g nyers karbinolt kapunk, amelyet az 1 (k) példában leírt módon ecetsavanhidriddel és piridinnel kezelünk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 530 g szilikagélen. Petroléter (60—80°C) : etil-acetát 2:1 eleggyel végzett eluálással, majd diklórmetán/petroléter elegyből végzett átkristályosítással 13,29 g (50%) 1-(3-benziloxi-6-metoxi-ienil) -1 - (5-metoxi-2-piridil) - metil-acetátot kapunk, o.p. 105—110°C.
(c) 11,78 g acetátot 60 ml jégecet és 0,5 ml cc. sósav elegyében 3,0 g 10%-os palládium/ /szén hozzáadásával hidrogénezünk. A hidrogén-felvétel befejeződése után a keveréket szűrjük, szárazra pároljuk és megosztjuk kloroform és telített kálium-hidrogénkarbonát oldat között. A szerves réteget elkülönítjük; vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot petroléter/éter eleggyel dörzsöljük el. 4,72 g (64%)
4- metoxi-3- (5-metoxi-2-piridil-metil) -fenolt kapunk, o.p. 115—122°C.
(d) Ezt a fenolt L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetil-tirozin-etilészterrel — 1 (m) példa — kezeljük, az 1 (n) példában leírt módon. 8,04 g (68% ) L-3,5-dinitro-3’- (5-metoxi-2-piridil-metil) -O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-etilésztert kapunk oszlopkromatografálás után, sárga hab alakjában.
C27H25F3N4O|0 képletre talált : C 51,89 H 4,13 N 8,47%; számított : C 52,09 H 4,05 N 9,00%.
(e) 7,70 g dinitro-vegyületet a 2(d) példában leírt módon egymás után redukálunk, bisz-diazotá!unk és jódozunk. Kimerítő közepesnyomású oszlopkromatográfiás módszerrel 0,85 g (9%) L-3,5-dijód-3’-(5-metoxi-2-piridil-metil) -O-metil-N-trif 1 uor-acetil-tironin-etilésztert kapunk, o.p. 108—110°C (vizes etanolból).
(f) 0,72 g dijód-vegyületet 10 ml diklórmetánban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 27,6 g bór-tribromid 4 ml diklór-metánnal elkészített, kevertetett oldatához; ekkor barna csapadék keletkezik. Az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, 50 ml diklór-metánnal hígítjuk és óvatosan hozzáadjuk 300 ml kevertetett jeges vízhez. A vizes keverék pH-ját 4-re állítjuk be és a keveréket alaposan extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatokat szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml 2N nátrium-hidroxid és 30 ml víz elegyében oldjuk. Az oldatot 10 percen át gőzfürdőn tartjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és a pH-t ecetsavval
5- re állítjuk be. A csapadékot összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk. 0,43 g (74%) L-3,5-dijód-3'- (5-hidroxi-2-piridil-metil) -tironint kapunk, o.p. 277°C (bomlik).
37. példa
L-3,5-Dijód-3’- (4-hidroxi-benzil)-tironin (a) 103 g — A.M. Choudbury és munkatársai módszere szerint (J. Chem. Soc. C. 1970, p. 2543) előállított — 2,4’-dimetoxi-difenil24
-metánt 70 ml trifluor-ecetsav és 150 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk és ezt az oldatot 1 óra alatt 18—20°C-on hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 105 g jód-trisz(trifluor-acetátot) tartalmaz 150mlecetsavanhidridben, kevertetés közben. 40 perc elteltével az oldószreket ledesztilláljuk, a maradékot 150 ml metanolban oldjuk és kevertetés közben beleöntjük 150 g kálium-bromid 600 ml vízzel elkészített oldatába. A szilárd csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk. 56 g (37%) nyers 4,4’-dimetoxi-3,3’-bisz (4-metoxi-benzil) -difenil-jodónium-bromidot kapunk, o.p. 110°C (bomlik).
(b) 25 g ilyen jodónium-bromidot, 20,52 g L 3,5-dijód-N-trifluor-acetil-tirozin-metilésztert — 2(a) példa —, 12 ml trietil-amint és 1 g réz-bronzot 19 órán át metanolban keverte^ünk, szobahőmérsékleten. A keveréket szűrjük, szárazra pároljuk a szűrletet, a maradékét újra feloldjuk toluolban és az oldatot egymásután IN kálium-hidroxiddal és vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Az eluálást kloroformmal végezzük. 3,51 g (12%) L-3,5-dijód-3’-(4-metoxi-benzil) -O-metil -N-trif luor-acetil-tironin-metilésztert kapunk, o.p. 89—92°C (kloro;orm/petroléter elegyből).
(c) 3,37 g dijód-vegyületet a 33(g) példában leírt módon egymás után bór-tribromiddal kezelünk; így 1,3 g (64%) L-3,5-dijód-3’-(4-hidroxi-benzil)-tironint kapunk, o.p. 251—253°C.
A cím szerinti vegyületet egy másik megoldás szerint a következőképpen állíthatjuk elő:
(d) 286 g 4-bróm-anizolból és 38,5 g magnéziumforgácsból 480 ml száraz tetrahidrofuránban Grignard-reagenst állítunk elő és ehhez az oldathoz csepegtetve, erőteljes kevertetés közben hozzáadjuk 100 g 5-hidroxi-2-metoxi-benzaldehid 1 liter száraz tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. Az elegyet 3 órán át gőzfürdőn tartjuk, lehűtjük és telített ammónium-klorid oldattal elbontjuk. A szerves réteget eltávolítjuk és a vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 4 liter vízzel kevertetés közben felvesszük és a barnássárga színű szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. 170 g (99%) nyers l-(5-hidroxi-2-metoxi-fenil) -1- (4-metoxi-fenil) -metanolt kapunk, o.p. 62—68°C. E karbinolból 85 g-ot 700 ml etanolban oldunk és az oldathoz 10 g 10%-os palládium/szenet adunk. Akeveréket 45cC-on Parr készülékben hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. A keveréket szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélt tartalmazó oszlopon szűrjük át, eluálószerként diklór-metánt alkalmazva. 46 g (58%) 2,4’-dimetoxi-5-hidroxi-difcnil-metánt kapunk, o.p. 56—58°C (petroléterből — 60—80°C — ).
-24194807 (e) A kapott fenolt L-3,5-dinitro-N-trif!uor-acetil-tirozin-etilészterrel — l(m) példa — kezeljük, az 1 (n) példában leírt módon és a kapott dinitro-tironint (o.p. 98—100°C) a 2(d) példában leírt módon a dijód-vegyületté alakítjuk át (o.p. 94—97°C). Ebből a dijód-vegyületből a 33(g) példa szerinti eljárással eltávolítjuk a védőcsoportokat. így L-3,5-dijód-3’- (4-hidroxi-benzil) -tironint kapunk, amely minden tekintetben azonos az előbbi (c) pont szerinti eljárással előállított vegyülettel.
38. példa
L-3,5-Dijód-4- ]4’-hidroxi - 3’- (4-hidroxi-benzil)-fenil-tio] -fenil-alanin (a) 2,4’-Dimetoxi-difenil-metánt a 4(a) példában leírt módon ólom-tiocianáttalésklórral kezelünk. így olaj alakjában 2,4’-dimetoxi-5-tiociano-difenil-metánt kapunk, amely nem kristályosodik.
C,5H|5NO2S képletre talált : C 67,16 H 5,31 N 5,01 S 10,91 %; számította 67,34 H 5,30 N 4,91 S 11,21 %.
(b) 40,82 g tiocianátot és 21 g nátrium-hidroxidot 120 ml víz és 120 ml dioxán elegyében oldunk és az oldatot nitrogén alatt 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket lehűtjük, cc. sósavval pH 3-ra savanyítjuk meg és kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így a diszulfidot kapjuk, amelyet 150 ml ecetsav és 15 ml cc. sósav elegyében oldunk. 23 g cinkport adagolunk hozzá és az elegyet kevertetés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket szűrjük, 1 liter vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk és a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlással36,3g (97%) 4-metoxi-3-(4-metoxi-benzil)-tiofenolt kapunk, o.p. 78°C.
(c) A tiofenolt a 4(d) példában leírt módon L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetil-tirazinnal reagáitatjuk, amelyet az l(m) példa szerint állítottunk elő. így L-3,5-dinitro-4-]4’-metoxi-3’- (4-metoxi-benzil) -fenil-tio] -N-trifluor-aceti I-fen i l-a lan in-etilésztert kapunk; kitermelés 73%, o.p. 100—110°C (éter/petroléter elegyből).
(d) 5,0 g dinitro-vegyületet a 4(e) példában leírt módon redukálunk, bisz-diazotálunk és jódozunk. Oszlopkromatográfiásan, szilikagélen végzett kimerítő tisztítással 2,7 g (o.p. 122—123°C) L-3,5-dijód-4-]4’-metoxi-3’- (4-metoxi-benzil) - fenil-tio] - N-trifluor-acetil-fenil-alanin-etilésztert kapunk.
(e) 2,2 g dijód-vegyületet egymás után bór-tribromiddal, majd nátrium-hidroxiddal kezelünk, a 33(g) példában leírtak szerint.
1,45 g L-3,5-dijód-4- [4'-hidroxi-3’- (4-hidroxi-benzil)-fenil-tio]-fenil-alanint kapunk, o.p. 281—282°C.
39. példa
L-3,5-Dijód-3’- [ 1 - (4-hidroxi-fenil) -etil ] - tironin (a) 29,58 g 4-bróm-anizolbóI és 3,89 g magnéziumforgácsból 90 ml tetrahidrofuránban Grignard-reagenst állítunk elő és ehhez az oldathoz kevertetés közben hozzáadjuk 16,21 g — a 9(g) példa szerint előállított — 5-benziioxi-2-metoxi-acetofenon 120’ml száraz tetrahidrofuránnal elkészített oldatát, 20°C-on 3 óra alatt. 1 óra elteltével 200 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, a szerves réteget eltávolítjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 3x200 ml forró petroléterrel (60— 80°C) extraháljuk. Lehűlés közben 12,19 g (53%) 1 - (5-benziloxi-2-metoxi-feniI) -1 - (4-metoxi-fenil) -etanol válik ki, o.p. 97—100°C.
(b) 12,04 g karbinolt 75 ml etanolban szuszpendálunk, amely 1,0 g 10%-os palládium/szenet tartalmaz és a szuszpenziót Parr készülékben hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a keveréket szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metán/petroléter (60—80°C) eleggyel dörzsöljük el. így 7,12 g (85%) 4-metoxi-5- [1 - (4-metoxi-fenil)-etil]-fenolt kapunk, o.p. 81—83°C.
(c) 8,40 g ilyen fenolt — az 1 (m) példa szerint előállított — L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetil-tirozin-etilészterrel reagáltatunk, az 1 (n) példában leírtak szerint. A terméket szilikagélen, kromatografálással tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük. 9,6 g (45%) L-3,5-dinitro-3’- [1-(4-metoxi-fenil)-etil] -O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-eíilésztert kapunk nem-kristályos, üvegszerű anyag alakjában.
C,<,H2oF,N3Oin képletre talált · C 53,76 H 4,44 N 6,14%;
számított : C 54,80 H 4,44 Ν'6,61%.
(d) 9,2 g dinitro-vegyületet a 2(d) példában leírtak szerint redukálunk, bisz-diazotálunk és jódozunk. A szilikagélen végzett oszlopkromatografálással kapott, 4,84 g súlyú nyers terméket .70 ml száraz diklór-metánban oldjuk és az oldatot az 1 (h) példában leírtak szerint bór-tribromiddal kezeljük. A terméket 230 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást toluohaceton 8:1 eleggyel végezve. 1,62 g L-3,5-dijód-3’-[1- (4-hidroxifeni 1)-etil] -N-trifluor-acetil-tironin-etilésztert kapunk, o.p. 128—138°C.
(e) 1,48 g, az előbbiek szerint előállított dijód-fenolt 6 ml etanolban oldunk és hozzáadjuk 0,50 g nátrium-hidroxid 1 ml vízzel elkészített oldatát. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, szűrjük és a szűrletet 10 percen át gőzfürdőn tartjuk. A forró oldat pH-ját jégecettel kb. 5-re állítjuk be. összesen 100 ml vizet adunk hozzá; ekkor csapadék képződik, amelyet összegyűjtünk és mosunk. 0,80 g (65%) L-3,5-dijód-3’- [ 1 -(4-hidr25
-25194807 oxi-fenil) -etil]-tironint kapunk, o.p. 204—
- - 208°C.
Az előbbiekben leírt eljárások segítségével állítjuk elő a következő vegyületeket is:
40. példa
L-N-Aceti 1 -3,5-dijód-3’- (4-hidroxi-benzil) -tironin, o.p. 133—135°C.
41. példa _ 10
3.5- Dibróm-3’ - (6-oxo-3 (1H) -piridazinil-metil )-tiroetánsav-nátriumsó, o.p. 205—207°C (bomlik).
42. példa 15
D-3,5-Dibróm-3’- (6-oxo-3(lH) -piridazinil-metil)-tironin, o.p. 253—255°C.
43. példa 20
DL-3,5-Dibróm-3'- (6-oxo-3( lH)-piridazinil-metil)-alfa-metil-tironin, o.p. 288°C (bomlik). C21H,9Br3N3O5 képletre talált : C 44,63 H 3,45 N 7,41 Cl 28,74%; számított: C 44,77 H 3,60 N 7,46 Cl 28,37%.
44. példa
DL-3,5-Dibróm-3' - (6-oxo-3 (1H) - pirid az in il-metil)-tironin (a) i) A 14(a) példa szerinti eljárással 30 4-amino-3,5-dibróm-benzonitrilt — o.p. 170—
175 °C — állítunk elő 4-amino-3,5-dibróm-benzonítrilből.
ii) Nyers 4-metoxi-3-(6-oxo-3(IH)-pirid- 35 azinil-metil) -fenol-hidrokloríd — 34 (f) példa — vizes oldatából 4-metoxi-3- (6-oxo-3 (1H)-piridazinil-metil) -fenolt csapunk ki. Ezt mossuk és szárítjuk; így barnássárga színű szilárd anyagot kapunk, o.p. 95—98°C. 40 iii) 2,55 g ilyen fenolt 40°C-on hozzáadunk egy kevertetett szuszpenzióhoz, amely nátrium-hidridet (50%-os olajos diszpenzióból 1,00 g) tartalmaz száraz dimetilformamidban. A keveréket szobahőmérsékletre hütjük, 45 hozzáadunk 4,00 g 3,5-dibróm-4-jód-benzonitrilt és a reakcióelegyet 1,5 órán át 60°C-on kevertetjük. Ezután lehűtjük és vízbe öntjük.
A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük és vízzel mos- 50 suk, majd szárítjuk és bepároljuk. Barnaszínű olajat kapunk, amely diklór-metán/petroléter eleggyel való eldörzsölés hatására megszilárdul. A szilárd anyagot metanol/víz elegyből átkristályosítjuk. 2,53 g (46,5%) 55
3.5- dibróm-4- [4’-metoxi-3- (6-oxo-3(lH) -piridazinil-metil) -fenoxi] -benzonitrilt kapunk, o.p. 214—216°C.
iv) 0,50 g ilyen nitrilt 1 Oml száraz diklór-metánban oldunk, az oldatot 70°C-ra hűtjük le θθ és hozzáadjuk 3 ml, 25 tömeg/tömeg%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldathoz, majd a kapott elegyet 45 percen át kevertetjük. Ezután erős kevertetés közben jéghideg
2N vizes sósav-oldatba öntjük a reakcióelegyet. 20 perc elteltével 50 ml kloroformot ada- ® 26 gólunk hozzá és a keveréket szűrjük az oldhatatlan anyagok eltávolítására. A fázisokat kétszer extraháljuk kloroformmal, a szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol: .•ecetsav 25:1 elegyet alkalmazva. A frakciókat szárazra pároljuk, vízzel azeotróp desztíllációt végzünk és a maradékot etil-acetát/ /petroléter elegyből átkristályosítjuk. 0,21 g (42%) 3,5-dibróm-4- [4'-metoxi-3- (6-oxo-3( 1H) - pirid azinil-metil) -fenoxi] -benzaldehidet kapunk, o.p. 183—184°C.
v) 0,35 g ilyen benzaldehidet, 0,09 g vízmentes nátrium-acetátot és 0,13 g N-acetil-glicint 5 ml ecetsavanhidridben 100°C-on nit ogén alatt 19 órán át kevertetünk. A sötétbarna színű oldatot ekkor szárazra pároljuk, majd vízzel eldörzsöljük; ekkor világosbarna színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 50°C—on 30 percen át 5 ml 2N vizes nátrium-hidroxid és 10 ml etanol elegyével kezeljük. A keveréket ezután lehűtjük és pH-ját jégecet hozzáadásával 6-ra állítjuk be. Az oldatot az etanol eltávolítására betöményí’jük, a maradékot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform: :jégecet 20:1 elegy alkalmazásával. Barnássárga színű szilárd anyag alakjában 0,120 g (30%) alfa-acetamido-beta- [3,5-dibróm-4-(4’ metoxi-3- (6-oxo-3 (1H)-piridazinil-metil) -fenoxi]-fenil-1-propénsavat kapunk, o.p. 240—243°C.
Ennek a közti terméknek — vagy egy másik megoldás szerint a iii) lépés szerinti közti terméknek — a szokásos módszerrel való feldolgozása a cím szerinti vegyületet szolgáltatja.
(b) 7,7 g 3-bróm-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehid 100 ml száraz piridinnel elkészített oldatához 3,6 g metil-szulfonilkloridot adagolunk és a keveréket 10 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor hozzáadjuk6,6g — a 44(a) példa szerint előállított — 4-metoxi-3- (6-oxo-3 (1H) -piridazinil-metil) -fenol 50 ml száraz piridinnel elkészített oldatát és a kapott sötétszínű keveréket 1,5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Az oldószereket eltávolítjuk és a maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk, 100 ml vizes 2N sósavval, 100 ml vízzel, 2x100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 4x100 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. A narancsszínű maradékot TMS-ben oldjuk, az oldatot aktív szénnel keverjük és szűrjük. 200 ml víz hozzáadása után lehűtéskor csapadék képződik, amelyet szűrünk és szárítunk. Ezt a szilárd anyagot etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítjuk; így sárgaszínű szilárd anyag alakjában 5,2 g (40% ) 3-bróm-5-nitro-4- [4’-metoxi-3- (6-oxo-26194807
-3 (1H) - piridazinil-metil) - fenoxi] -benzaldehidet kapunk, o.p. 188—Í90°C.
Ennek a közti terméknek a szokásos módszerekkel való feldolgozásával a cím szerinti termékhez juthatunk.
A 33.—44. példák szerinti eljárásokkal előállított vegyületek az 1. általános képlettel ábrázolhatok (R9 = OH).
Példa Ar R1 R 7 = r8 X R10
33. C4 l-ch2ch/nh2/co2h Br 0 H
34. 11 11 I 0 H
35. n 11 Cl 0 II
36. C2 II I 0 H
37. c3 11 I 0 H
38. 11 TI I S II
39. 11 It I 0 -CH
40. 11 l-ch2ch/nhcoch3/co2ii I 0 H
41 . Ci -CH2C02Na Br 0 H
42. 11 d-ch2ch/nh2/co2h Br 0 H
43. n DL-CH2C/CH3//tTI2/CO2H Br 0 H
44. II dl-ch2ch/nh2/co2h Br 0 11
A. példa
Orális bevitelre a következő összetételű szirup-készítményt állítjuk elő:
a 33. példa szerinti vegyület 10 mg propilénglikol 10 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,1 g p-hidroxi-benzoesavpropilészter 20 mg tömeg/térf.%-os szorbitoldat 20 ml ízanyagok nátrium-szacharinát víz
0,5 mg 5,0 mg 100 ml-re.
3C
a 33. példa szerinti
vegyület 0,1 mg/tabletta
mikrokristályos */
cellulóz 81,9 ff
keményítő -glikolsav-nátriumsó 4 mg ff
laktóz 45 ff
magnézíum-sztearát (filmbevonat: l. ff
színezék & polimerek 3 )
Az aktív komponenst malomban kezeljük
Az aktív komponenst és a tartósítószereket feloldjuk a propilénglikolban, hozzáadjuk a szorbitot, az ízanyagokat és az édesítőszereket, összekeverjük és a térfogatot vízzel 100 ml-re állítjuk be.
B. példa
Injekció céljaira a következő összetételű (0,5 mg/ml) oldatot állítjuk elő:
a 33. példa szerinti vegyület 50 mg
0,lN nátrium-hidroxid 4 ml
0.1N sósav pHIO-re nátrium-klorid 0,9 g víz 100 ml-re.
Az aktív komponenst feloldjuk a nátrium- 55 -hidroxidban, a térfogatot vízzel 80—90-ml-re egészítjük ki és a pH-t a sósav cseppenkénti adagolásával 10-re állítjuk be. Végül hozzáadjuk a nátrium-kloridot, a térfogatot vízzel 100 ml-re állítjuk be és a szűrt oldatot am- βθ pullákba vagy fiolákba töltjük. A végtermék szűréssel vagy autoklávozással sterilezhető.
C. példa
Orális adagolásra 0,1 mg-os tablettát állí- gg tünk elő a következők szerint:
és megfelelő keverőben összekeverjük a mikrokristályos cellulózzal, a keményítő-glikolsav-nátriumsóval és a laktózzal. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, a keveréket homogenitás eléréséig kevertetjük és a keveréket tablettákká sajtoljuk. A tablettát ezután színezéket tartalmazó, vízoldható filmbevonattal láthatjuk el.
D. példa
Rektális bevitelre alkalmas kúpot állítunk elő oly módon, hogy 100 mg, a 33. példa szerint előállított vegyületet és 1900 mg suppocire A.M.-t megolvasztunk, az ömledéket megfelelő öntőformába öntjük és hagyjuk lehűlni. Biológiai adatok (a) Az adagolásra szolgáló adatok (í) általános képletű vegyületeket a lehető legkisebb térfogatú IN NaOH-ban oldunk és az oldatokat 0,01M NaOH/0,154M NaCI eleggyel vagy 50%-os, desztillált vizes poli(etilén-glikol) (Koch & Light, molekulasúly 100) oldattal hígítjuk. A végkoncentrációkat úgy állítjuk be, hogy a keresett dózis/kg érték njekciók esetében 1 ml-ben, orális bevitel esetén 5ml-ben legyen jelen.
,b) A mitokondriáiis alfa-glicerofoszfát-debidrogenáz (GPDH, EC 1.1.9.9.5) meghatározása *
-27194807
A GPDH aktivitást 100 μΐ hígított szövet-homogenizátumban 37°C-on határozzuk meg,
G.H. Fried és munkatársai módszere szerint (Proc, Soc. Exp. Bioi. Med. 1961, 107, 523— —525.). Ebben a vizsgálatban a GPDH-t arra használjuk fel, hogy katalizálja a 2-p-jód-3-n itro-5-fenil-tét razólium-klorid (I.N.T.) sn-glicerofoszfát által a megfelelő formazánná történő redukcióját. A formazánt etil-acetáttal extraháljuk és meghatározzukazextraktum 490nm-en mutatkozó abszorpcióját. Mindegyik szövet aktivitását két párhuzamos kísérletben és két hígításban határozzuk meg és korrigáljuk az I.N.T. nem-specifikus redukciója figyelembe vételével, amely az sn-glicero-3-foszfát távollétében mérhető.
(c) Anyagcsere-sebesség
Az anyagcsere sebességét kalibrált, nyomás által működtetett berendezéssel határozzuk meg, amely oxigént adagol kis, ismert térfogatokban patkányoknak, zárt kamrában, amely a kilégzett CO2 abszorpciójához nátronmeszet tartalmaz. A hőmérsékletet 29 + -j-0,3°C-on tartjuk. Egy másik megoldás szerint az állatot tartalmazó kamrán ismert sebességgel levegőt vezetünk át és az oxigén-koncentráció csökkenését használjuk fel az állat oxigén-fogyasztása mérésére.
(d) A plazma-koleszterinre kifejtett hatás
Az összes plazma-koleszterin szinteket valamely koleszterinoxidáz kit, pl. a Merck CHOD jodid kolorimetriás kit alkalmazásával határozzuk meg.
(e) A plazma-triglicerid szintre kifejtett hatás
A plazma-triglicerid szinteket enzimes kolorimetriás vizsgálatokkal (Merck System GPQ-PAP módszer) határozzuk meg. Eredmények (i) A GPDH szintekre és az anyagcsere-sebességre kifejtett hatás
Az 1,—4., 8., 12., 16,—18., 20., 25., 33.-38. és 42. példa szerinti vegyületeket 7 alkalommal visszük be orálisan vagy intramuszkulárisan, napi 0,1—50 mg/kg-os dózisban. Ezt követően azt találtuk, hogy az anyagcsere alap-sebessége eutiroid patkányokban kb. 20%-al emelkedett, a GPDH szintek pedig
3—5-szörösére növekedtek anélkül, hogy jelentős hatás érvényesült volna a szív-GPDH szintek vonatkozásában. Ezen vizsgálatok alatt nem volt megfigyelhető jelentős toxikus mellékhatás.
(ii) Az összes plazma koleszterin és triglicerid szintre kifejtett hatás
Az 1. példa szerinti vegyület — az L-3,5- dibróm-3’- (6-oxo-3 (1H) - piridil-metil) - tiro-
Példa Napi orális dózis, mg/kg
2. 0,10
20. 0,01
34. 0, 10
36. 0,01
37. 0,10
42. 0,01
nin — max. 42%-kal csökkenti kutyákban az összes koleszterin szintet és 10—20%-kal növeli az anyagcsere sebességéi anélkül, hogy befolyásolná a szívfrekvenciát. Ezeket azeredményeket 7, napi 1 —10 mg/kg-os i.v. adag bevitele után állapítottuk meg.
A 3. példa szerinti vegyület ’— az L-3,5-diklór-3’ - (6-oxo-3 (1H) -piridil-metil) -tironin — max. 55%-kal csökkenti az összes plazma koleszterin szintet kutyákban anélkül, hogy befolyásolná az anyagcsere sebességét vagy a szívfrekvenciát. Ez az eredmény 7, napi 8,5 mg/kg-os napi i.v. adag bevitele után mutatható ki.
A 33. példa szerinti vegyület — az L-3,5- dibróm-3’- (6-oxo-3 (IH) -piridazinil-metil) -tironin 'a) eutiroid macskákban 40%-kai csökkenti az összes szérum koleszterin szintet 7, napi 0,1 mg/kg-os i.v. dózis bevitele után anélkül, hogy befolyásolná az anyagcsere sebességét vagy a szívfrekvenciát. Ugyanebben a kísérletben a vegyület csökkenti az LDL koleszteιϊη szintet és az LDL/HDL koleszterin arányt;
(b) nem befolyásolja a szívfrekvenciát vagy az anyagcsere sebességét hipotiroid patkányokban 7, napi 0,02 mg/kg i.v. dózis bevitele után;
(c) eutiroid patkányokban 13%-kal csökkenti az összes plazma koleszterin szintet, miután a patkányokat koleszterinnel tápláltuk; ezt az eredményt 7, napi 0,01 mg/kg orális dózis bevitele után állapítottuk meg; 7, napi 0,1 mg/kg orálisan való bevitele után a csökkenés mértéke 28%;
d) koleszterinnel etetett hipotiroid patkányokban 60%-kal csökkenti az összes plazma koleszterin szintet 14, napi 0,01 mg/kg-os orális dózis bevitele után;
;e) koleszterinnel etetett eutiroid patkányokban 71 %-kal csökkenti a plazma triglicerid koncentrációt 21, napi 0,1 mg/kg-os orális dózis bevitele után;
<f) normális étrenden tartott eutiroid patkányokban 71 %-kal csökkenti a plazma triglicerid koncentrációt 21, napi 1 mg/kg-os orális dózis bevitele után;
íg) koleszterinnel etetett hipotiroid patkányokban 73%-kál csökkenti a plazma triglicerid koncentrációt 21, napi 0,1 mg/kg-os orális dózis bevitele után.
A következő Táblázatban mutatjuk be a 2., 20., 34., 36., 37. és 42. példa szerinti vegyület folyamatosan, több napon át orálisan való bevitele hatását koleszterinnel etetett hipotiroid patkányok összes plazma koleszterin szintjére.
\z összes plazma koleszterin koncentráció %-os csökkenése
-28194807
Egyik előbbi kísérletben sem figyeltük meg toxicitás nyilvánvaló jegyeit.

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására — e képletben
R1 jelentése -CH2CR2R3NR4R5 vagy
-YCOR6 általános képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoprt,
R3 jelentése hidrogénatom vagy -COR6 általános képletű csoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport,
R6 jelentése hidroxil, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy -NHa csoport,
Y jelentése vegyérték kötés vagy 1—4 szénatomos alkiléncsoport,
R7 és R8 egyike hidrogénatom vagy R7 és R8 egymástól függetlenül halogénatom,
1—4 szénatomos alkil-, nitro- vagy amino-csoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy különbözőek,
R9 jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
Ar jelentése 4-hidroxi-fenil-, 5-hidroxi-2-piridil-, 6-oxo-3 (1H)-piridil- vagy
6-oxo-3( 1H)-piridazin il-csoport — azzal jellemezve, hogy
a) egy (IN) általános képletű vegyületet — e képletben
R10 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott,
Ar’ jelentése 6-oxo-3( 1H)-piridil-, 6-oxo-3(IH)-piridazinil- vagy védett Ar csoport, ahol az Ar csoport oxigén-funkciója (A,) vagy (A2) csoport formájában van védve, ezekben a csoportokban G3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, ariloxi-, aril-(1—-4 szénatomos) alkoxi-csoport, klóratom vagy brómatom; vagy a védett forma (A3) vagy (A4) csoportnak felel meg, ahol G4 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, ariloxi- vagy aril-(l—4 szénatomos) alkoxi-csoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom és
G2 jelentése védett fenolos hidroxilcsoport, éspedig 1—4 szénatomos alkoxi-, arii-(l—4 szénatomos) alkoxi, (1—4 szénatomos) alkanoil-oxi-, aril- (1—4 szénatomos) -alkanoil-oxi, aril-szulfoniloxi- vagy alkil-szulfoniloxicsoport egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletben G1 jelentése -CHO, -CH, -CH2Hal csoport, G2 hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport, egy — a fentiekben definiált — R1 vagy védett R1 általános képletű csoport, melyben a premier vagy szekunder aminocsoport van védett formában, és a védett R’ csoport a /NR4R
-CH2CR2 általános képletnek felel meg, ^COR6 ahol R6 hidroxilcsoport,
1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy -NR4RU általános képletű csoport, R4 hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport és R'1 1—4 szénatomos alkanolil-, trifluor-acetil-, aril-(1—4 szénatomos) alkanoíl-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, aril- (1 —A szénatomos) alkoxi-karbonílvagy ftálimidocsoport,
R12 jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport,
R7 és R8 közül az egyik jelentése nitrocsoport és a másiké brómatom vagy nitrocsoport és
Hal jelentése halogénatom-, vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet — e képletben
G2 és R'° jelentése a (III) általános képlettel kapcsolatban megadott,
Ar’ jelentése a fentiek szerinti védett Ar csoport és
A~ jelentése egy erős sav anionja — egy (IVA) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; e képletben
G1 jelentése a (IV) általános képlettel kapcsolatban megadott és
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy nitrocsoport, vagy R7 és R8 egyike hidrogénatom, vagy
c) egy (VA) általános képletű vegyületet — e képletben
R10ésG2 jelentése a (III) általános képlettel kapcsolatban megadott,
Ar’ jelentése a fentiek szerinti védett Ar csoport és
Hal jelentése halogénatom — egy (1VC) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletben Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és
G1 jelentése a (ÍV) általános képlettel kapcsolatban megadott- vagy
d) egy (Hl) általános képletű vegyületet — e képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott — egy (ÍVD) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; e képletben
Hal jelentése halogénatom,
G1 jelentése -NO2 vagy -CN csoport és
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R7 és
R8 egyike hidrogénatom, vagy
e) egy (VII) általános képletű vegyületet — e képletben
-29194807
G1 jelentése -NO2, -CHO, -CN, -Ctf2Hal csoport, egy R1 vagy a fentiekben megadott védett R1 általános képletű csoport,
Hal jelentése halogénatom,
G2 jelentése hidroxil- vagy az előzőekben megadott védett hidroxilcsoport,
R10’ jelentése -CN, és
X, R7 és R8 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott — egy (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletben G3 1—4 szénatomos alkoxi-, ariloxi-, aril- (1—4 szénatomos)alkoxi-csoport klór- vagy brómatom,
G4 1—4 szén atomos alkoxi-, ári loxi- vagy aril-(l—4 szénatomos) alkoxicsoport és
G5 jelentése klór- vagy brómatom-, vagy
f) egy (X) általános képletű vegyületet — e képletben
G1 jelentése egy, az előzőekben meghatározott védett R1 csoport,
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig halogénatom, vagy R7 és R8 egyike hidrogénatom,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
R'° jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
Ar’ jelentése 6-oxo-3 (1H)-piridil-, 6-oxo-3(IH) piridazinil- vagy a fentiekben megadott védett Ar csoport — egy savval reagáltatunk, és ezt követően, kívánt esetben (i) egy G1 csoportot egy R1 csoporttá vagy egy, a fentiek szerinti védett R1 csoporttá alakítunk át;
(ii) egy G2 csoportot hidroxilcsoporttá alakítunk át;
(iii) egy R10’ csoportot egy R10 csoporttá alakítunk át;
(ív) egv R7 vagy R8 csoportot egy másik R7 vagy R8 csoporttá alakítunk át;
(v) eltávolítjuk bármely védőcsoportot;
(vi) gyógyászati szempontból elfogadható sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására — e képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti — azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületből — e képletben
G1 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban meghatározott védett R1 csoport,
R7, R8, R10 és X jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott,
G2 jelentése hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport és
Ar’ jelentése 6-oxo-3( 1H)-piridil-, 6-oxo-3(1H)-piridazinil- vagy az 1. igénypont szerinti védett Ar csoport — a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt eset5 ben egy gyógyászati szempontból elfogadható sót képzünk.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagot 10 alkalmazunk, amelyben A~ jelentése trifluor-acetát vagy perklorát anion.
4. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás, azzal jellemezve, hogy savként Lewis savat alkalmazunk.
15
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis savként alumínium-trikloridot alkalmazunk.
6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (1) általános képletű vegyület20 ként
3.5- dijód-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridil-metil) -tirorin,
3.5- dibróm-3’- (6-oxo-3 (IH)-piridil-metil) -tironin, 25 3,5-diklór-3’- (6-oxo-3( 1H) - piridil-metil) -tiror in,
3.5- dijód-3’- (6-oxo-3 (1H) -piridazinil-metil) -tironin,
3.5- dibróm-3’- (6-oxo-3 (lH)-piridaziniI-me30 t i)-tironin vagy
3.5- diklór-3’- (6-oxo-3 (IH) - piridazinil-metil) -tironin, vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
35 a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Eljárás főként a pajzsmirigy elégtelen működését befolyásoló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 40 valamely, az 1. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyület — R1, R7, R8, R9, R10 és Ar jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit gyógyászati szempontból el45 foga dható vivőanyagokkal keverjük össze.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyűletként
3.5- dijód-3’- (ő-oxo-3 (1H) -piridil-metil) - tiro50 nint,
3.5- dibróm-3’- (6-oxo-3 (IH) -piridil-metil) - tironint,
3.5- diklór-3’- (6-oxo-3 (IH) -piridil-metil) -tironint,
55 3,5-dijód-3’- (6-oxo-3(1H) -piridazinil-metil) -tironint,
3.5- di bróm-3’- (6-oxo-3(l H) - piridazinil-metil)-tironint vagy
3.5- diklór-3’- (6-oxo-3 (IH) - piridazinil-metil) 60 -tironint alkalmazunk.
4 lap rajz képletekkel
HU86244A 1985-01-18 1986-01-17 Process for preparing derivatives of tyronine and pharmaceutical compositions containing thereof HU194807B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858501372A GB8501372D0 (en) 1985-01-18 1985-01-18 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40401A HUT40401A (en) 1986-12-28
HU194807B true HU194807B (en) 1988-03-28

Family

ID=10573093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86244A HU194807B (en) 1985-01-18 1986-01-17 Process for preparing derivatives of tyronine and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (24)

Country Link
US (3) US4766121A (hu)
EP (1) EP0188351B1 (hu)
JP (1) JPH07103070B2 (hu)
KR (1) KR930011302B1 (hu)
CN (1) CN1010310B (hu)
AT (1) ATE61581T1 (hu)
AU (1) AU577917B2 (hu)
CA (1) CA1319148C (hu)
DE (1) DE3678000D1 (hu)
DK (1) DK164592C (hu)
ES (1) ES8800157A1 (hu)
FI (1) FI860229A (hu)
GB (1) GB8501372D0 (hu)
GR (1) GR860122B (hu)
HU (1) HU194807B (hu)
IE (1) IE58867B1 (hu)
IL (1) IL77605A (hu)
JO (1) JO1439B1 (hu)
NO (1) NO860159L (hu)
NZ (1) NZ214843A (hu)
PH (1) PH22691A (hu)
PT (1) PT81844B (hu)
ZA (1) ZA86319B (hu)
ZW (1) ZW886A1 (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5371284A (en) * 1987-09-03 1994-12-06 Schering Corporation Phenyl acetylenic acetals
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ATE159515T1 (de) * 1992-07-21 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-derivate als hypocholesterämische mittel
GB9401891D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
AU6277396A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US6266622B1 (en) * 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5883294A (en) * 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
HUP0200248A3 (en) 1999-03-01 2002-11-28 Pfizer Prod Inc Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them as active ingredient and their use
US6344481B1 (en) * 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
DK1033364T3 (da) 1999-03-01 2005-06-06 Pfizer Prod Inc Cyanholdige oxamidsyrer og -derivater som thyroideareceptorligander
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6627660B1 (en) 1999-11-16 2003-09-30 New River Pharmaceuticals Inc. Stabilized thyroxine compounds
EP1127882A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
EP1268422A1 (de) * 2000-03-23 2003-01-02 Bayer Aktiengesellschaft Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können
US6664291B2 (en) * 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
SK13762002A3 (sk) * 2000-03-31 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Malonámové kyseliny a ich deriváty ako ligandy tyreoideálnych receptorov
US6620830B2 (en) * 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
DE10024939A1 (de) * 2000-05-19 2001-11-29 Bayer Ag Neue Diphenylmethanderivate für Arzneimittel
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
JP2004517851A (ja) * 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
KR20040027927A (ko) 2001-08-24 2004-04-01 카로 바이오 아베 심장 및 대사 장애의 치료를 위해 주요 환이 치환된갑상선 수용체 길항근
GB0120691D0 (en) * 2001-08-24 2001-10-17 Karobio Ab Novel Compounds
ES2253495T3 (es) 2001-09-26 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Acidos indol carboxilicos como ligandos de receptores tiroideos.
EP1608629A1 (en) 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
WO2005051298A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US8779175B2 (en) 2004-10-25 2014-07-15 Synthonics, Inc. Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients
US20060141054A1 (en) * 2004-10-25 2006-06-29 Thomas Piccariello Metal coordinated compositions
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
JP4810862B2 (ja) * 2005-04-11 2011-11-09 Ｊｓｒ株式会社 オニウム塩、それを用いた感放射線性酸発生剤及びポジ型感放射線性樹脂組成物
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
MX2007014501A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico.
US20060292194A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Thomas Lavin Treatment for burns and adipose deposits using thyroid hormone compound in a human
JP5000649B2 (ja) 2005-07-21 2012-08-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのピリダジノン誘導体
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
EP2066800A2 (en) 2006-08-04 2009-06-10 Decode Genetics EHF Aryl amino acid derivatives as inhibitors of lta4h (leukotriene a4 hydrolase) for treating inflammation
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
US8076334B2 (en) 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
CN110198719A (zh) 2016-11-21 2019-09-03 维京治疗公司 治疗糖原贮积病的方法
AU2018280118B2 (en) 2017-06-05 2021-07-15 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CA3094167A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
JP2022510691A (ja) 2018-12-05 2022-01-27 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 線維症及び炎症の処置のための組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR289M (fr) * 1959-01-05 1961-02-24 Glaxo Lab Ltd Médicament utilisable dans le traitement de l'hypercholestérolémie et des états apparentés, a base de dérivés de la thyronine.
US3017428A (en) * 1959-08-18 1962-01-16 Univ California Antihypercholesterolemic thyronine derivatives
DE1200832B (de) * 1961-12-05 1965-09-16 Smith Kline French Lab Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dijodthyroninderivaten
US3149153A (en) * 1961-12-05 1964-09-15 Smith Kline French Lab 3'-substituted-3, 5-diiodothyronine and salts thereof
US3287396A (en) * 1963-01-11 1966-11-22 Smith Kline French Lab Phenyldesoxythyronines
GB1047082A (en) * 1963-02-01 1966-11-02 Pfizer & Co C Thyronine derivatives
US3477954A (en) * 1966-06-29 1969-11-11 Armour Pharma Phosphonium iodide complexes of thyroxine,methods of preparing same,and methods of preparing 3,5,3'-l-triiodothyronine therefrom
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US4826876A (en) 1989-05-02
IE860143L (en) 1986-07-18
PT81844A (en) 1986-02-01
IL77605A (en) 1990-02-09
FI860229A0 (fi) 1986-01-17
HUT40401A (en) 1986-12-28
DK164592B (da) 1992-07-20
CN86100894A (zh) 1986-09-03
JPH07103070B2 (ja) 1995-11-08
US4910305A (en) 1990-03-20
KR860005788A (ko) 1986-08-13
ATE61581T1 (de) 1991-03-15
EP0188351B1 (en) 1991-03-13
AU577917B2 (en) 1988-10-06
CN1010310B (zh) 1990-11-07
DK18586A (da) 1986-07-19
DE3678000D1 (de) 1991-04-18
NZ214843A (en) 1989-02-24
DK18586D0 (da) 1986-01-15
IL77605A0 (en) 1986-07-31
JPS61167643A (ja) 1986-07-29
IE58867B1 (en) 1993-11-17
EP0188351A3 (en) 1989-03-15
ES8800157A1 (es) 1987-11-01
PT81844B (pt) 1988-05-27
US4766121A (en) 1988-08-23
PH22691A (en) 1988-11-14
ES551005A0 (es) 1987-11-01
AU5221986A (en) 1986-07-24
ZW886A1 (en) 1987-05-13
EP0188351A2 (en) 1986-07-23
GB8501372D0 (en) 1985-02-20
NO860159L (no) 1986-07-21
GR860122B (en) 1986-05-19
FI860229A (fi) 1986-07-19
JO1439B1 (en) 1988-03-10
KR930011302B1 (ko) 1993-11-29
CA1319148C (en) 1993-06-15
ZA86319B (en) 1986-08-27
DK164592C (da) 1992-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194807B (en) Process for preparing derivatives of tyronine and pharmaceutical compositions containing thereof
US5061798A (en) Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
AU644016B2 (en) Phenylpyridinol derivatives as medicaments
TWI339121B (en) 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylate derivatives, preparation and therapeutic application thereof
KR101560844B1 (ko) 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물
JP3192228B2 (ja) 治療用アミド
KR860000847B1 (ko) 1,2,4-트리아진 및 피라진 유도체의 제조방법
JP2806954B2 (ja) ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体およびその製法
AU2017367086A1 (en) Compounds containing a sulfonic group as KAT inhibitors
JPH10506624A (ja) ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン及びその使用
JP4225791B2 (ja) 肝癌の予防または再発抑制剤
IE851260L (en) Bis-(4-aminophenyl) sulfone derivatives.
JP2003534313A (ja) ジフェニルメタン誘導体
US10406126B2 (en) ALDH2 activator
JPS6176433A (ja) 新規なカルコン誘導体
CN108084153A (zh) 吡啶基硫代乙酸化合物、组合物及其应用
FR2597865A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US9545387B2 (en) Composition and kit comprising piperazine derivatives and metformin, and use thereof in the treatment of diabetes
JPS5849369A (ja) 新規のイミダゾール化合物
EA018024B1 (ru) Фенантреноновые соединения, композиции и способы
US4446151A (en) Decarboxylase-inhibiting fluorinated pentane diamine derivatives
JPS61103874A (ja) アルキル置換ピリダジノン
US4514573A (en) Isoprenylamine derivatives
AU654051B2 (en) Pyridinol derivatives as medicaments
JPS6153270A (ja) 置換ピリダジノン、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤