JPS61103874A - アルキル置換ピリダジノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は６−フェニル−５−アルキル置換−４，５−ジ
ヒドロ−３−（２Ｈ）−ビリダジノン、その製法、該化
合物を含有する医薬組成物並びにそれらの使用して関す
る。 〔従来技術〕 ドイツ公開公＠２，２０７，５１７においては、フェニ
ル基のｐ−位において複素環によジ置換され更に抗高血
圧作用を有する、６−フェニル−４，５−ジヒドロ−３
−（２Ｈ）−ビリダジノンが記載されている。 更に英国特許２０９４３０２Ａ明細書においては、次式
： （式中、Ｒはハロゲン原子、又はアミノ、アセチルアミ
ノ、メチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、又はトリ
フルオロメチル基である）を有しかつ抗血栓作用を有す
る４、５−ノヒドロー３−（２Ｈ）−ビリダジノン、及
びその互変異性体及び塩が開示されかつ権利要求されて
いる。 〔発明の構成および効果〕 驚くべきことに、本発明者等は著るしく秀ｈｆｃ抗血栓
作用を有する、次式Ｉ： Ｒつ （式中、Ｒ１はハロケ・ン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロ、アミノ、ＮＨＣＯＲ５（基中、Ｒ３は水
素又は０１〜４アルキル、好ましくは０１〜２ア／Ｌ／
　−ＩＰ　／ｌ／　ｊあり・好ましくは８・は水素であ
る）・　　　　。 シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カル
バモイル、トリフルオロメチル又はヒドロキシであシ、
さらにＲ２は０１〜４アルキルである）で表わされる化
合物、その互変異性体および酸付加塩並びにそれらのラ
セミ化合物又は個々の光学活性化合物を見出した。 本発明の明細省及び將許請求の範囲において、語句「低
級」は、せいぜい４、更に好ましくはｌ又は２個の炭素
原子を有する基を表わす。 低級アルキルとしてのＲ１は、たとえばエチル、プロピ
ル、イングロビル、ブチル、インブチル、ｔ−ブチルで
あり、更に特

【メチルであり；低級アルコキシとしての
Ｒ１は、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシであシ特にメトキシであシ、更に 低級アルコキシカルボニルとしてのＲ，ｌｄ、たとえば
メトキシカルボニル又はエトキシカルブニルである。 ハロゲン原子Ｒ１はフッ素又はヨウ素であってよいが、
好ましくは塩素又は臭素原子である。 式■の好ましい化合物は、Ｒ２がメチル又はエチル、特
にメチルであシ更にＲ１が先に与えられた意味を有する
化合物並びにその互変異性体、酸付加塩及び光学異性体
である。本発明において特に興味がある化合物は、式■
（式中Ｒ１はアミノ、ＮＨＣＯＲ３（式中Ｒ３は水素又
は０１〜４、好ましくは０１〜２アルキル、特に水素で
ある）シアノ又はト　　・リフルオロメチルであシ更に
Ｒ２ｆｉメチルである）の化合物並びにその互変異性体
、酸付加塩及び光学異性体である。 非常に特に興味がある化合物は、式Ｉ（式中ＲはＮＨＣ
ＯＲ３（式中Ｒ５は水素又はＣ４〜２アルキルである）
又はシアノであシ更にＲ２はメチルである）の化合物並
びにその互変異性体及び光学異性体である。 最も特定の興味ある化合物は、式Ｉ（式中Ｒ４はシアノ
であり、Ｒ２はメチルである）の化合物並ひにその互変
異性体及び光学異性体である。 後記の実施例で硯明される式■の化合物は！涛に言及さ
れるべきである。 本発明に係る式ｌの化合物は、自体公知である方法によ
り調製でき更に所望により、たとえば光学的に活性な酸
、たとえば（＋）又は（−）酒石酸又はＤ＋ショウノウ
スルホン酸を用いて各々の光学異性体に分離される。 式■の化合物は、たとえば式■： ｃ１ （式中Ｒ１及びＲ２は先に与えられた意味を有する） のケトカルビン酸、又はその様なケトカルボン酸の反応
性誘導体をヒドラジンと反応させることによ）得ること
ができる。使用するヒドラジンは、好都合には水和物の
形態であシ、これは過剰を用いる場合、反応溶剤として
も利用できる。しかし、別ｆ１の溶剤を注力ｐすること
が更に好都合である。 適当な不活性、７８３！ｉＩＩは、アルコール、たとえ
はメタノール、エタノール、イソプロノそノール、ｎ−
ブタノール、イソアミルアルコール、グリコール及びグ
リコールエーテルたとえばエチレングリコール、ジエチ
レングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテ
ル（メチルグリコール、）又ハエチレングリコール七ノ
エチルエーテル（エチルグリコール）；又はエーテル、
特に水溶性エーテル、たとえばテトロヒドロフラン、ジ
オキサン又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジ
グリム）；又は水；又はそれらの溶剤混合物、特に水と
の混合物、たとえば水性エタノ−元である。反応温度は
好都合には２０〜２００℃、通常６０〜８０℃である。 式■の適当な反応性誘導体は、たとえばエステル、特に
Ｃ１〜６アルキルエステルたとえばメチルもしくはエチ
ルエステル；ヌは後記のごとき弐■を有するニトリルで
ある。他の反応性誘導体は式■の酸の酸アミド及び酸ハ
ロゲン化物、特に酸塩化物又は酸臭化物である。式■の
更に適当な反応性誘導体は、反応中その場で形成するこ
とができ　　　　　　。 る。これう１／ｌｔ、７’ｃトえば式Ｒ４−Ｃ（＝Ｎ−
ＮＨ２）−ｃＨ（Ｒ２）−ＣＨ２Ｃ０ＯＨのヒドラジン
、式Ｒ４−Ｃｏ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ２−ＣＯＮＨＮＨ
２のヒドラジン及び式Ｒ４−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）−ＣＨ
（Ｒ２）　−ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２のヒドラゾ／が含ま
れ、上記式においてＲ４は次式： で表わされる基である。 その楊で形成される出発物質は、酸■から生成され更に
反応混合物から単離されるよりもむしろ直接式Ｉの化合
物を与えるため反応せしめられる。 式■（式中Ｒ４及びＲ２は先に定義した意味である）の
化合物は、公知化合物であ邊、更に次の図式に従って、
式■のベンズアルデヒド誘導体から調製できる。 ■ｖ 更に、式Ｉの化合物は、式■： Ｒ２ （式中Ｒ１及びＲ２は先に定義した意味であう更にＹは
水素と共に分離可能な基、たとえばハロゲン又はチオア
ルキルである） で表わされる化合物を、たとえば英国特許２０９４３０
２Ａで記載される方法によシ、モルホリンと反応せしめ
て得ることができる。 式Ｉの化合物はまた式■： （式中Ｒ１及びＲ２は先に定義した意味を有する）で表
わされる化合物を、式■： （式中Ｙは先に定義した意味を有し、好ましくはハロゲ
ン、特に塩素又は臭素である）で表わされるジエチル誘
導体と、たとえば英国特許２０９４３０２Ａに記載され
た方法によシ反応せしめて得ることができる。 最終生成物の定義の範囲内において、置換基が得られた
式ｌの化合物において導入され、変形され又は分離され
得る。 式ｉ（式中８１はアミノである）の化合物は、たとえば
式Ｘ： （式中Ｒ２は先に定義した意味を有する）で表わされる
化合物のニトロ基をアミ７基に選択的に還元することに
より得ることができる。用いられる還元手法は、英国特
許２０９４３０２Ａに記載された方法である。 この様にして得られ次式Ｉのアミン化合物は、一方、確
立されたアミノ変換方法を適用することにより式Ｉ（式
中Ｒ１はアシルアミノ、シアン又はクロロである）の化
合物に変換できる。たとえは、式■（式中＆、は遊離ア
ミン基である）の化合物は、アシル化剤、たとえばハロ
ゲン化アセチル又は無水酢酸を用いて式■（式中Ｒ４は
アシルアミノ基である）の化合物に変換できる。アシル
化は好ましくは、有機塩基、たとえばピリジン、又は第
三アルキルアミンたとえばトリエチルアミン又はｎ−エ
チルジイソプロピルアミンの存在下に行なわれる。 式Ｉ（式中８１はアミン基である）の得られた化合物は
、定義されたごときアシルアミノ基、たとえばＮＨＣＯ
Ｒ３（式中Ｒ３は式■で定義きれた意味である）に、た
とえは英国特許２０９４３０２Ａに記載された手順を用
いて変換できる。 式■（式中Ｒ７はハロゲン原子又はシアン基である）の
化合物は、式Ｘ： ■ （式中Ｘ′ゞ°は鉱酸のアニオンである）で表わこれる
化合物を、たとえば銅又は第１銅塩たとえばハロゲン化
物又はシアン化物の存在下で加熱することによシ得るこ
とができる。鉱酸のアニオンは、たとえばヒドロノ・リ
ック酸のアニオンである。４人される基がフッ素である
場合、汐はフルオリド又はテトラフルオロボレートアニ
オンである。式ＸにおけるＸＯがフルオリド又はテトラ
フルオロボレートアニオンである場合、弐Ｘの加熱は、
フッ化水素酸又は四フッ化ホウ酸中で行なわれる。シア
ノ基Ｒを導入するため、ノアゾニウム塩ＸＩｔ−１たと
えば溶液中シアン化カリウムとの錯体として存在するシ
アン化第−銅と反応ぜせる。ノアゾニウム塩Ｘは、たと
えはシアン化カリウムとＷＬ＆第一銅との混合物と反応
せしめられる。ノアゾニウム塩は、フッ化ノアゾニウム
２つ：存在する場合には３０〜１５０℃の温度で、好都
合には３０〜４０℃の温度で熱的に分解され、更にジア
ゾニウムテトラフルオロゴレートが存在する場合１００
〜１５０℃の温度で熱的に分解される。 芳香族アミンのノアゾ化は、たとえば亜硝（浚アルカＩ
Ｊ　ｉ属、たとえば亜硝酸ナトリウム、特に無水亜硫酸
ナトリウムを用いて行なわれる。ノアゾ化は、たとえば
−１０〜＋１０℃、好都合には０〜５℃で行なわれる。 鉱酸との反応により、弐Ｘの化合物が得られ、ここにお
いてＸｅは鉱酸のアニオンである。 式Ｉ（式中Ｒ４はハロゲン原子であるンの化合１勿、た
とえば式ＸＩ［： （式中Ｒ２は先に定義した意味である）の化合物を、た
とえば英国特許２０９４３０２Ａに記載した手順を用い
たハロケ゛ン化により調製することかできる。 式■（式中Ｒ７は遊離ヒドロキシ基又はアミン基である
）の化合物は、式ｘｍ： （式中Ｒ２は先に定義した意味を有し、更にＲ５は容易
に加溶媒分解可能な、又は水添分解可能なエーテル基又
はアシルオキシ基、又は適当な保護基、たとえば第三ブ
トキシカルビニル基により保護されたアミノ基であるン で表わ嘔れる化合物を、たとえば英１％許２０９４３０
２Ａに記載した手ｊＩＩに従い加溶媒分解又は水添分解
することにより得ることができる。　　　　　　ｆ更に
、式Ｉ（式中Ｒ４はヒドロキシ基である）の化合物は、
自体公知の方法により、エステル交換又はエーテル化に
より式■（式中Ｒ４はハロゲン原子又はメトキシ基であ
る）の化合物に変換できる。 説明した方法、は、通常の方法により、室温で冷却もし
くは加熱しながら常圧又は昇圧下で更に必要により、希
釈剤、触媒もしくは縮合剤の存在もしくは非存在下に実
施することができる。必要ならば、反応はまた不活性が
ス雰囲気中、たとえばチッ素雰囲気中で行なうこともで
きる。 タイプ■及び■（式中Ｒ１及びＲ２は先に定義した意味
を有する）の新規な中間体は、Ｊ、Ｄ、アルプライト等
により説明された変形方法（ジャーナルオプメディカル
ケミストリイ（Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　）１５：
８８１（１９７８））を用いて調製きれた。 式■の化合物は価値ある薬学的性質を有する。 例えは、該化合物は１０　〜１０　　　モルの範囲内の
０度で選択的にタイプＦ［ｌヒト血小板サイクリックＡ
ＭＰホスホジェステラーゼを示す。ミケタおよびアサノ
ットの方法（バイオチミバイオフィスアクタ（Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　）　４２９巻
、４８５〜４９７頁（１９７６年））企イσ正して試験
した場合、該化合物は例えば明確な抗血栓作用全示す。 これは、例えば約３０〜３００Ｆ々／　ｋ＋９（ｐ−ｏ
　、）の投与量でラットにおいてＡＤＰ　’ｉ用いた誘
発（アテリー（Ａｒｔｅｒｙ）８（５）：　４５７−４
６９（１９８０））後の血小板減少の抑制より、更に約
０．１〜５０ｍｑ　／　ｋｇ（ｐ、ｏＪの投与量でラッ
トにおいて体外シャフトで綿糸に形成する血栓症（ブリ
トノエーファＡ／？　：７−ル（Ｂｒｉ　ｔ、　Ｊａ　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　）、７７巻、０２９頁（１９
８３年）に類似方法）の抑制全基準にし、並びに血症析
の凝集抑制によ＃）実圧できる。従って、式■の化合物
は、血栓の疾患の治療用に特に適当であり、更に抗血栓
医薬製剤における１丁効成分として使用できる。 式■の化合物はまた、動脈の血圧を低下させ筋変力陽注
作用を有する。該化合物は従って抗血圧症又は心不全の
治療に適当である。 本発明は又以下に明らかにするごとく、弐■及び式■を
有する中間化合物をも含むものである。 本発明はまた、式Ｉの化合物の抗血栓有効量並びに医薬
として許容され得る固体単体もしくは液体希釈剤を含ん
で成る医薬組成物をも含むものである。 式Ｉ（式中Ｒ１はアミ７基である）の化合物は、所望に
より自体公知の方法により酸付加塩に変換することがで
きる。酸付加塩の調製に対し特に使用できるものは、医
薬として適用できる塩を形成するのに適した酸である。 次に適当な酸を例示する；ヒドロハリツク酔、硫酔、リ
ン０、硝配、過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族もしく
はＩＮ素環式カルゼン酸もしくはスルホン酸、たとえば
ギ戯、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グ１１コール酸、
酪酸、リンゴ酸、酒Ｅｄ６、クエン酸、アスコルビン酸
、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、又はぎルピン酸
；フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミ７安、＠香酔、ア
ントラニル（Ｕｐ−フェニル−安息香Ｑ、サリチル、酸
もしくはｐ−アミンサリチル酸、エンポイ、り酔、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酢、ヒドロキシェタンス
ルホン酸もシくはエチレンスルホン０；ハロゲノベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン酸もしくけスルファイル酸；メチオニン、トリプトフ
ァン、リシン又はアルギニン。 プロセス条件に応じて、式Ｉ（式中Ｒ１はアミノ基であ
る）の化合物は酸付加塩として直接調製できる。 新規化合物の酸付加塩は、自体公知の方法により、たと
えば塩基試剤たとえばアルカリ又はイオン交換剤を用い
て遊離化合物に変換できる。一方、得られたＭ離塩基は
有機もしくは無磯酸と壇を形成し得る。 本発明に係る医薬組成物は、有効成分として少なくとも
一種の式Ｉの化合物並びに通常の医薬担体を含んで成る
。用いられる担体の性質は、適用　　　　Ｊ分野におい
て大きく左右される。有効成分として式■の化合物を含
有する、本発明に係る医薬組成物は経口的に、非経口的
にもしくは直渦内に投与できる。 血栓崩壊の経口投与に適したものは、特に固体の投与単
位のものでありたとえば錠剤、糖剤及びカプセル剤であ
り、これらは体重約７０ゆの温血動物に対し、日用ｔｔ
ｔ　０．０１〜１００　ｎ’９７ｋｇ、好ｔしくは０．
１〜１０ｍｑ／ｋｇ、特に０．１〜５ｍ９／ゆの投与を
可能にするため、式■の有効成分を１０〜９０チ含有す
るのが好ましい。錠剤及び糖剤のコアーは、式■の化合
物と、固体粉末担体、たとえばラクトース、サッカロー
ス、ソルビトール、トーモロコシ澱粉、じゃがいもυ分
又はアミロ被りチン、セルロース誘導体もしくはゼラチ
ンと配合し、好ましくはｉ；■滑剤、たとえばステアリ
ン酸マグネシウムもしくはカルシウム、適当な分子量の
ポリエチレングリコールを添加して調製される。引き続
き糖剤コアーは、たとえば濃糖液でコートされ、このＷ
ｆ液はまたたとえばアラビアゴム、タルク及び／又は二
酸化チタンを、又は容易に押売する有機溶剤もしくは溶
剤混合物に溶解したラッカーと共に含有し得る。着色剤
は、たとえば種々の投与債を特定するため添加できる。 軟ゼラチンカプセル剤及び他の密閉カプセル剤は、たと
えばゼラチン及びグリセリンの混合物から成り、四にた
とえば式■の化合物とポリエチレングリコールトノ混合
物を含有できる。硬ゼラチンカプセル剤は、たとえば有
効成分の顆粒と固体粉末担体、たとえばラクトース、サ
ッカロース、ソルビトールもしくはマニトール；≦紛、
たとえばじゃがいも穀粉、トーモロコシ澱粉もしくはア
ミロペクチン、セルロース誘導体並びにステアリン酸マ
グネシウム又はステアリン酸を含有する。 直ｌＪ４投与用の適当な用爪単位は、たとえば坐剤であ
り、これは有効成分並びに天然もしくは合成トリグリセ
リド（たとえばカカオ脂）、ポリエチレングリコール又
は適当な高級脂肪アルコールに基づく坐剤の基材物質と
の組み合わせから成り；更にゼラチン直腸カプセル剤で
あり、これは有効成分とポリエチレングリコールとの組
み合わせを含有する。 シロ、ｆ剤及びエリキシール剤のごとき、経口的に投与
できる液剤に対し、有効成分の儂度は、単−用ｒ１ｔが
、たとえば茶さじもしくは計量スプーン、たとえば５ゴ
の含量として、又はこれらの措の数倍縫として容易に計
量できることが確慄されるように週ばれる。 以下の例ａ）〜ｅ）は、いくつかの典型的な適用形態を
説明するためのものであるが、これらは決して唯一の具
体例を代表するものではない。 ａ）１００．０７の有効成分を、６１０．０　ｇのラク
トース及び４４２．０　ｇのじゃがいも澱粉と混合し、
次いで混合物を８ｇのゼラチンアルコール性ｍＷで湿ら
し、更に篩にかけて粒状化する。粒状物を乾燥し、次い
で６０．０ｇのタルク、１．Ｏ，Ｏｇのステアリン酸マ
グネシウム及び２０．０　、ｐのコロイド二酸化ケイ業
を混合し、次いで混合物を引き続き加圧し各各１２５ｍ
りを有しかつ１０Ｆ４の有効物質を含有する１　０．０
００個の錠剤に形成する。錠剤は、所望によりより正確
な容量に適合させるため音をもうけることもできる。 ｂ）粒質物を、１０　ｏ：ｏ　ｇの有効物質、３７９ｇ
のラクトース及び６．０９のゼラチンのアルコール性溶
液から調製する；乾燥後、粒質物を１０．０！！のコロ
イド二酸化ケイｌｉ、　　４０．０ｇのタルク、６０．
０．９のじゃがいも澱粉及び５０！９のステアリン酸マ
グネシウムと混合し、次いで混合物を加圧して１０．０
００個の糖剤コアーを得る。引き続き、５３３．５　ｇ
の結晶化サッカロース、２０．０．９のセラ、り、７５
．０ｇのアラビアゴム、２５０．０ｇのタルク、　　２
０．０．！９（Ｄコロイド二酸化ケイ素及び１、Ｏｇの
着色剤から調製した儂シロップでコートし次いで最終的
に乾・燥する。 得られた糖剤は各々１５０ηの型針を有し更に各々１０
ηの有効物質を含有する。 ｃ）　　ｔｏ、ｏｇの有効物質及び１９９０ｐの微粉砕
した平削基材（たとえばカカオ指）を、完全に混合し次
いで融解する。メルト全、攪拌により均質にに保持し、
各々２５ダの有効物質を含有する２、０ダの平削１００
０個が注型される。　　　　　　　　　　　　　１ｄ）
有効物質０．２５％含量を有するシロップを調製するた
め、３１の蒸留水に、１．５Ａ？のグリセリン、４．２
ｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、１８ｇの
ｐ−ヒドロキシ安息香酸−ｎ−プロピルエステル及び２
５．０９の有効物質を、わずかに加温しながら溶解し；
次いでこの溶液に、４！の７０係ソルビトール溶液、１
０００．’７の結晶化サッカロース、３５０９のグルコ
ース及び芳香物・１、たとえば２５０．９の「オレンノ
ピールソルブル７リノト」イーライリリー社、インディ
アナポリス、又は５ｇの天然芳香レモン及び５ｇの「ハ
ーフアンドハーフ」エキス（両者共ホフマンアンドライ
マー（ホルノミンデン、ドイツ国）から市販）を添加し
；得られた７容ｌりをろ過し、次いでろ液を引き続き】
Ｎ留水で１０４に、Ａ顎する。 ｅ）１．５％の有効物６を含有する点ｌＡ液を調製する
ため、１５０．０　ｇの有効物質及び３０ｇのナトリウ
ムシクラメートを、４ｅのエタノール（９Ｃ％）及び１
１のゾロピレングリコール混合物中に溶解する。３．５
１の７０チンルビトール溶液及び１１の水のｌ昆合物を
、別々に調１μｊ１シ次いで符効物質の上記溶液に添加
する。芳香物質、たとえばグレープフルーンエキス３０
ｑのコフースイートアコマ５９　（両者共ホフマンアン
ドライマー（ホルノミンデン、ドイツ国）から市販）を
添加し；全体を十分に混合し、ろ過し次いで蒸留水で１
０ｇにする。 以下に掲げる実施例は更に本発明の新規化合物のり法を
説明するものであるが、これは本発明の範囲を限足する
ものではない。′を関度のイ直は℃である。実施例中与
えられた部は特に言及しない限り、たとえば容尉部でな
い限り重は単位で表わされる。 〔実力例〕 例１ ６−（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル）−４，５
−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノン （１）　４−（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル）
−４−（シアノ）−４−（モルホリノ）−３−メチルブ
チロニトリル ２０容景部のテトラヒドロフランに溶解シた８、０部の
クロト／ニトリルの溶液を、１５０容景部のテトラヒド
ロフランに溶解した１６．５部のα−モルホリノ−α（
４−モルホリノ−３〜ニトロフエニル）−アセトニトリ
ル及び５容景部のメタノールに溶解した１、５部の水酸
化カリウムの攪拌混合物Ｋ、室温でかつ窒素算囲気下で
添刀口する。 反応混合物を更に６時間撹拌し、５００容景部の水で希
釈し次いで２５０容景部の酢酸エチルで四回抽出する。 −緒にした有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し更
に真空下で濃縮する。得られた粗製生成物を、酢酸エチ
ル及びヘキ酸の５０容量部の混合物で砕く。固体生成物
を集め、酢酸エチルで洗浄し次いで８０６で乾燥し融点
１７５〜１７７℃を有する４−（４−モルホリノ−３−
ニトロフェニル）−４−（シアン）−４−（モルホリノ
）−３−メチルブチロニトリルを得る。 Ｈ’ＮＭＲｐｐｍ　（ＤＭＳＯｄ６）　：　７．９　、
　ＩＨ、ｄ　（Ｊ＝２Ｈｚ）ニア、７．ＩＨ，ｄｄ（Ｊ
＝＝８Ｈｚ；２Ｈｚ）；７．４．ＩＨ，ｄ（Ｊ−＝：８
Ｈｚ　）　：３．７．８Ｈ＊ｍ；３．１　、４Ｈ＋ｍ：
２．７　＋２Ｈ，ｍ：２．４，４Ｈ１ｍ；２．２＋　Ｉ
Ｈ＋ｍ；０．９．３Ｈ。 ｄ（Ｊ＝７Ｈｚ）。 （ｉｉ）４（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル）−
４−オキソ−３〜メチルブチロニトリル。 ７０容量部の氷酢酸に溶解した１０．１部の４（４−モ
ルホリノ−３−ニトロフェニル）−４−シアノ−４−モ
ルホリノ−３−メチルブチロニトリルと８容景部の水と
の混合物を、蒸気浴で１８時間加熱す６・反応混合物を
真空下で濃縮し次“で残　　　　。 留オイルを、２００容景部のジクロロメタンに溶解し次
いで１００容量部のブラインでミロ洗浄し、更に１００
容量部の水でミロ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しろ
過し次いで真空下でｍ粗し４（４−モルホリノ−３−ニ
トロフェニル）−４−オキソ−３−メチルブチロニトリ
ルを得る。 Ｈ’ＮＭＲｐ　ｐｍ　（ＤＭＳ　Ｏｄ　ｂ）　：　８−
５　ｔ　Ｉ　Ｈｔ　ｄ　（Ｊ　＝２Ｈｚ　）　：８．１
　、　Ｉ　Ｈ、ｄｄ　（Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）　；７．
２．　ＩＨ，ｄ（Ｊ＝８Ｈｚ）：３．９，５Ｈ，ｍ：３
．３，４Ｈ，ｍ：２．７，２Ｈ。 ｄ　（Ｊ＝６Ｈｚ）　：１．４　、３Ｉ（、ｄ　（Ｊ＝
７Ｈｚ　）。 （ｉｉｉ）４（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル）
−４−オキソ−３−メチルブタン酸。 １２０容曾部の１８チ塩酸中の７，３部の４（４−モル
ホリノ−３−ニトロフェニル）−４−オキソ−３−メチ
ルブチロニドリレの混合物を、１００℃で１，５時間加
熱する。反応混合物を、５ｏＯ容青部の水で希釈し次い
で２００容景部の酢酸エチルでミロ抽出する。−緒にし
た有機抽出物を１００容量部のブラインでミロ洗浄し、
更に１００容景部の水でミロ洗浄し、硫沙マグネシウム
で転塾し、木炭処理し、ろ過し次いで真空下で濃縮し融
点１２７〜１２９℃を有する４（４−モルホリノ−３−
ニトロフェニル）−４−オキソ−３−メチルブタン酸を
得る。水性エタノールから再結晶すると０点は１２９〜
１３１℃に上昇する。 Ｃ１，Ｈ１８Ｎ２０６に対する理論値：％Ｃ５５，８９
：％Ｈ５，６３；％Ｎ８．６９：実験値：　　　　　チ
Ｃ５５，７７、チＨ５，４８：％Ｎ８．７４（功　６−
　（４’−モルホリノ−３−ニトロフェニル）　−４，
５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノン
。 １２．２部の４（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル
）−４−オキソ−３−メチルブタン酸並びに５０容量部
の無水エタノールに溶解した３、８部のヒドラジン水和
物の混合物を、４時間加熱還流し、冷却し次いでろ過す
る。固体生成物を集め、ヘキ酸で洗浄し次いで真空下８
０℃で乾燥し融点２２３〜２２５℃を有する６−（４−
モルホリノ−３−ニトロフェニル）　−４，５−ジヒド
ロ−５−メチル−３（２Ｈ）ビリダジノンを得る。エタ
ノール及びジメチルホルムアミドの混合物から再結晶す
ると、融点は２２５〜２２７℃に上昇する。 Ｃ４５Ｈ１８Ｎ４０４に対する理論値：チＣ５Ｇ、５９
；係Ｈ５，７０；％Ｎ１７．６０；実験値：　　　チＣ
５６，５２：チＨ５，４２：チＮ１７．６９例２ ６−（３−アミノフェニル−４−モルホリノ）−４，５
−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン ４００答ｔｆｒ部のジメチルホルムアミド中、８．２部
の６−（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル）−４，
５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
及び木炭に担持した５チノやラジウム１部を、室温でか
つ２．６バールの圧力下で水素添〃口する。反応混合物
をろ過し次いでろ液を濃縮乾固する。固体残留物を、酢
醒エチルで枠き、ろ過し。 ヘキ酸で洗浄し次いで８０℃で減圧下で乾燥し融点２０
１〜２０３℃を有する６−（３−アミノフェニル−４−
％ルホリノ）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２
Ｈ）−ピリダジンを得る。エタノール及びツメチルホル
ムアミド混合物から再結晶すると融点は２０４〜２０７
℃に上昇する。 Ｃ１５Ｈ２ｏＮ４０□に対する理論値：％Ｃ６２，４８
；％Ｉ（６，９９；％Ｎ　１９．４３実験値：　　　　
％Ｃ６２，０５；％Ｈ７，０９：％Ｎ１９．４０例３ ６−（３−アセトアミドフェニル−４−モルホリノ）　
−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン ６０容量部のジメチルホルムアミドに溶解した無水酢酸
０．８部、０．９部のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン及び２．０部の６−（３−アミノフェニル−４−モ
ルホリノ）　−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２
Ｈ）−ピリダジノンの混合物を、室温で２６時間攪拌す
る。反応混合物を真空下で濃縮し次いで残留固体を集め
、４０〜６６″の石油エーテルで洗浄し次いで８０６で
減真空下で乾燥し、融点２２６〜２２８℃を有する６−
（３−ア七ドアミドフェニルー４−モルホリノ）　−４
，５−ノヒゝＱ−５−）’ｆＪＬｔ弓（２Ｈ）−ゞすＩ
”）／７を得　　　　　。 る。無水エタノールから再結晶すると融点は２２８〜２
３０℃に上昇する。 Ｃ４７Ｈ２□Ｎ４０５に対する理論値：係Ｃ６１，８０
；％Ｈ６，７１；チＮ　１６．９６実験値：　　　チＣ
６１，８８；チＨ６，６１；チＮ　１６．９２例４ ６−（４−モルホリノ−３−プロピオニルアミノフェニ
ル）　−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−
ピリダジノン 表題化合物を、無水酢酸を用い、例３で記載した手順に
より調製した。この化合物は融点１９３〜１９６℃を有
する。無水エタノールから再結晶すると、融点は１９８
〜２０１℃に上昇する。 Ｃｌ８Ｈ２４Ｎ４０３に対する理論値：チＣ６２，７７
；％Ｈ７，０２；チＮ１６．２７実験値：　　　チＣ６
２，５４；％Ｈ７，１３；チＮ　１６．１７例５ ６−（３−＊ルミルアミノフェニルー４−モルホリノ）
　−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン ５容量部のギ酸に溶解した０、５部の６−（３−アミノ
フェニル−４−モルホリノ）−４，５−ジヒドロ−５−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを、３０分間加熱還
流し、冷却し次いで１ｏ容量部の水で希釈する。固体生
成物を集め水で洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄
し更に４０℃で減圧真空下で乾燥し融点１９２〜１９４
℃を有する６−（３−ホルミルアミノフェニル−４−モ
ルホリノ）−４，’５−ジヒドロー５−メチルー３（２
）−ビリダジノン金得る。無水エタノールから再結晶す
ると、融点Ｆｉ１９６〜１９８℃に上昇する。 Ｃ１５Ｈ２ｏＮ４０□に対する理論値：チＣ６０，７４
；チＨ６，３７；％Ｎ１７．７１：実験値：チＣ６０，
４９：％Ｈ６，３７：％Ｎ　ｌ　７．５４例６ ６−（３−クロロフェニル−４−モルホリノ）−４，５
−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン ｉｏ容量部の濃塩酸及び１０容量部の水中で、１、２　
部の６−（３−アミノフェニル−４−モルホリノ）−４
，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ンを５容量部の水に溶解した０、４部の亜硝酸ナトリウ
ム溶液を用い０〜５℃でソアゾ化する。１５分後未反応
の亜硝酸塩を尿素？添加して分解し欠いて反応混合物を
９容量部のａ塩酸及び９容量部の水に溶解した塩化第１
銅１．８部の溶液に添加する。反応混合物を室温で１．
５時間攪拌し、更に４０℃で２時間攪拌し次いでｐＨ１
０までアルカリ性にし、酢酸エチルで希釈し次いで・・
イフロでろ過する。有機相を分離し次いで水相を、２０
容量部の酢酸エチルでミロ抽出する。−緒にした有機抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いで真空下
で濃縮し融点２１８〜ｂ’＆有ｆル６−　（３−クロロ
フェニル−４−モルホリノ）−４，５−ジヒドロ−５−
メチル−３−（２Ｈ）−ビリダシリン金得る。 Ｃ１５Ｈ１８Ｃ１Ｎ３０２に対する理論値：％Ｃ５８，
５３：チＨ５，８７：チＮ１３．６６実験値：％Ｃ５８
，４０；チＨ６，１３：％Ｎ１３．７５例７ ６−（３−シアノフェニル−４−モルホリノ）−４，５
−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノン ２０容量部の水に溶解した５、０部の諏酸銅を、２０容
量部の水に溶解した６、５部のシアン化カリウム浴液に
６０℃で添加する。混合物を室温に冷却し次いで５容量
部の水に溶解した０、６部の亜硝酸ナトリウムの溶液を
用いて０〜５℃でジアゾ化すべき１５容に部の水及び濃
塩酸１５容債部中の２．２部の６−（３−アミノ−フェ
ニル−４−モルホリノ）−４，５−ジヒドロ−５−メチ
ル−３（２Ｈ）−ビリダジノンの混合物に滴下し、次い
で希水酸化ナトリウムでＰＨ７、Ｏに調節する。反応混
合物を室温で２時間攪拌し、更に８０Ｃで２時間攪拌し
、冷却し次いでろ過する。固体生成物をシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフィーで精製し、融点２２３〜
２２５０を有する６−（３−シアノフェニル−４−モル
ホリノ）−４，５−ジとドロー５−メチル−３（２Ｈ）
−ビリダジノンを得る。　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ＪＣ４６Ｈ１８Ｎ４
０２に対する理論値：チ’Ｃ６４，４１Ｓ％Ｈ６，０８
：係Ｎ１８．７８実験値：　　憾Ｃ６４，３３：％Ｈ６
，３６：％Ｎ１８．５６例８ ６−（３−シアノ−４−モルホリノフェニル）−４，５
−ジヒドロ−５−エチル−３（２Ｈ）−ビリダシリン １０５ｙの３−（３−シアノ−４−モルホリノベンゾイ
ル）パレリアン酸、２−のヒドラ・シン水和物及び１０
０−のエタノールを、還流しながら５時ｆ’ｊＪ　危拌
し、次いで室温で】６時間撹拌する。 反応混合物を、蒸発により濃縮し次１八で残留物を＠離
削としてトルエン／酢酸エチルの８：２混合物を用いた
シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー処理に委ね
る。分離後、６−（３−シアノ−４−モルホリノフェニ
ル）−４，５−ジとドロー５−エチル−３（２Ｈ）−ビ
リダジノンが溶出する。クロロホルム／ジエチルエーテ
ルから再結晶後の融点は２１７〜２１８℃である。 出発物質の３−（ｍ−シアノ−ｐ−モルホリノベンソイ
ル）パレリアン酸は次のごとく調製する：４、９　ｍｌ
のジイソグロビルアミン及びＩＯｇの３−（３−シアノ
−４−モルホリノベンゾイル）プｏｅオン酸を、３５−
のジメチルホルムアミドに懸濁した５０多分散水素化ナ
トリウム１．７ｇの懸濁液に添加し、次いで混合物を５
分間加熱還流する。次いでヘキ酸に溶解したブチルリチ
ウム１．２モル溶液２８．９　ｍｌを一７０’で滴下す
る。反応混合物を一３０°で１０分間更に攪拌し、次い
でヨウ化エチル２．８コを一７０’で添加する。パッチ
を最初から３時間後に５．６−のヨウ化エチルを更に添
加して室温で更に２０時間攪拌する。処理のため、水を
添加し次いでＰＨを、ＩＮの塩酸１２０７！で１に調節
する。水相をエーテルで抽出し次いでエーテル抽出物を
、２Ｎの炭酸ナトリウム溶液で抽出する。炭酸ナトリウ
ム抽出物を、Ｆ！′１１に調節し、次いでエーテル／酢
酸エチルの１：１混合物を用いて抽出する。これらの抽
出物をプラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次い
で蒸発凝縮し、１０．５．！ｉ’の粗′Ｍ３−　（３−
シアノ−４−モルホリノベンゾイル）バレリアン酸を得
、これは更に上述のごとく直接反応せしめる。 以下奈白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１はハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ニトロ、アミノ、ＮＨＣＯＲ＿３（基中、Ｒ＿３
   は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）、シアノ、
   カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル
   、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、さらにＲ
   ＿２はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）で表わされる化
   合物、その互変異性体および酸付加塩並びにそれらのラ
   セミ化合物又は個々の光学活性化合物。 ２、前記Ｒ＿２がメチル又はエチルであり、更にＲ＿１
   が特許請求の範囲第１項で与えられた意味を有する特許
   請求の範囲第１項記載の化合物及びその互変異性体、酸
   付加塩及び光学異性体。 ３、前記Ｒ＿２がメチルであり、更にＲ＿１が特許請求
   の範囲第１項で与えられた意味を有する、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物、及びその互変異性体、酸付加塩
   及び光学異性体。 ４、前記Ｒ＿１がＮＨ＿２、ＮＨＣＯＲ＿３（式中Ｒ＿
   ３は特許請求の範囲第１項で定義された意味である）、
   シアノ又はトリフルオロメチルであり更にＲ＿２がメチ
   ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物、その互
   変異性体、酸付加塩及び光学異性体。 ５、前記Ｒ＿１がＮＨＣＯＲ＿３（式中Ｒ＿３は特許請
   求の範囲第１項で定義された意味である）又はシアノで
   あり、更にＲ＿２がメチルである、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物及びその互変異性体並びに光学活性体。 ６、前記Ｒ＿１がＮＨＣＯＲ＿３（式中Ｒ＿３は水素又
   はＣ＿１〜Ｃ＿２アルキルである）又はシアノであり、
   更にＲ＿２がメチルである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物及びその互変異性体並びに光学異性体。 ７、６−（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル）−４
   ，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノ
   ンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物、および
   その互変異性体並びに光学異性体。 ８、６−（３−アミノフェニル−４−モルホリノ）−４
   ，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノ
   ンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物、および
   その互変異性体、酸付加塩並びに光学異性体。 ９、６−（３−アセタミドフェニル−４−モルホリノ）
   −４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダ
   ジノンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物、お
   よびその互変異性体並びに光学異性体。 １０、６−（４−モルホリノ−３−プロピオニルアミノ
   フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ
   ）−ピリダジノンである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、およびその互変異性体並びに光学異性体。 １１、６−（３−ホルミルアミノフェニル−４−モルホ
   リノ）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−
   ピリダジノンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物、およびその互変異性体並びに光学異性体。 １２、６−（３−クロロフェニル−４−モルホリノ）−
   ４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジ
   ノンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物、およ
   びその互変異性体並びに光学異性体。 １３、６−（３−シアノフェニル−４−モルホリノ）−
   ４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジ
   ノンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物、およ
   びその互変異性体並びに光学異性体。 １４、６−（３−シアノ−４−モルホリノ−フェニル）
   −４，５−ジヒドロ−５−エチル−３（２Ｈ）−ピリダ
   ジノンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物、お
   よびその互変異性体並びに光学性体。 １５、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１はハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ニトロ、アミノ、ＮＨＣＯＲ＿３（基中、Ｒ＿３
   は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）、シアノ、
   カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル
   ル、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、さらに
   Ｒ＿２はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）で表わされる
   化合物の少なくとも一種を含有する医薬組成物。 １６、ヒト又は動物の治療方法に用いる、特許請求の範
   囲第１項記載の式 I の化合物。 １７、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１はハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ニトロ、アミノ、ＮＨＣＯＲ＿３（基中、Ｒ＿３
   は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）、シアノ、
   カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル
   、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、さらにＲ
   ＿２はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）で表わされる化
   合物、互変異性体およびそれらの塩の製造方法であって
   、 ａ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は式 I で定義された意味
   である） で表わされるケトカルボン酸又は該ケトカルボン酸の反
   応性誘導体をヒドラジンと反応させるか、又は ｂ）式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は式 I で定義された意味
   であり、更にＹは水素と共に分離可能な基である）で表
   わされる化合物をモルホリンと反応させるか、又は ｃ）式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は先に定義された意味であ
   る） で表わされる化合物を式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｙは水素と共に分離可能な基である）で表わさ
   れるジエチルエーテルと反応させるか、又は ｄ）式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＿２は式 I で定義された意味である）で表
   わされる化合物のニトロ基をアミノ基に選択的に還元し
   、 ｅ）式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、Ｘ＾■は鉱酸のアニオンであり、更にＲ＿２は
   式 I で定義された意味である） で表わされる化合物に、銅又は第一銅塩の存在下Ｒ＿１
   としてハロゲン原子又はシアノ基を導入するか、又は ｆ）式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ｒ＾２は式 I で定義された意味である）で表
   わされる化合物をハロゲン化するか、又はｇ）式ＸIII
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ｒ＿２は式 I で定義された意味であり、更に
   Ｒ＿５は容易に加溶解分解可能な又は水素化分解可能な
   エーテル基又はアシルオキシ基であるか、又は適当な保
   護基により保護されたアミノ基である） で表わされる化合物を加溶媒分解するか又は水素化分解
   し、および／又は所望により、式 I （式中、Ｒ＿１は
   ヒドロキシ基である）の得られた化合物をエステル交換
   又はエーテル化により式 I （式中、Ｒ＿１はハロゲン原子又はメトキシ基であ
   る）の化合物に変換し、および／又は、所望により式
   I （式中、Ｒ＿１はアミノ基である）の得られた化合物
   の該基をアシルアミノ基ＮＨＣＯＲ＿５に変換し、およ
   び／又は式 I （式中、Ｒ＿１はアミノ基である）の得
   られた化合物を酸付加塩に変換し、および／又は、所望
   により、式 I の化合物の得られた酸付加塩を遊離アミ
   ノ基を有する化合物に変換し、および／又は所望により
   式 I の得られた化合物を個個の光学異性体に分離する
   ことを含んでなる、前記方法。