FR2483919A1 - Procede de production de derives de benzoguanamine, nouveaux produits ainsi obtenus et compositions pharmaceutiques a action anti-inflammatoire les contenant - Google Patents

Abstract

DE NOUVELLES 2-AMINO-4-NICOTINOYLAMINO-6-HALOGENOPHENYL-S-TRIAZINES ET LEURS SELS D'ADDITION AVEC LES ACIDES ONT LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU X ET Y SONT LES MEMES OU DIFFERENTS ET CHACUN REPRESENTE INDEPENDAMMENT L'HYDROGENE OU UN HALOGENE, MAIS X ET Y NE SONT PAS SIMULTANEMENT L'HYDROGENE; CES PRODUITS POSSEDENT UNE FORTE ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE QUAND LE GROUPE PHENYLE EST A SUBSTITUTION MONO- OU DIHALOGENEE; LES COMPOSES SONT FORMULES SOUS FORME DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A L'ETAT DE DOSES OU EN VRAC ET SONT ADMINISTRES AUX ETRES HUMAINS ET AUX ANIMAUX AYANT DES ETATS OU DES TROUBLES DUS AUX INFLAMMATIONS JUSQU'A CE QU'ILS SOIENT REDUITS OU SURMONTES; LES NOUVEAUX COMPOSES SONT PREPARES PAR DIVERS MODES OPERATOIRES TELS QUE PAR LA REACTION D'UNE BENZOGUANAMINE QUI EST A SUBSTITUTION HALOGENEE AVEC UN DERIVE ACTIF D'ACIDE NICOTINIQUE ET PAR RECUPERATION DES 2-AMINO-4-NICOTINOYLAMINO-6-HALOGENOPHENYL-S-TRIAZINES AINSI FORMEES.

Description

1. La présente invention se rapporte à des dérivés

de benzoguanamine, à leur procédé de production,à des com-

positions pharmaceutiques anti-inflammatoires les contenant

et à l'administration de ces compositions à des hôtes hu-

mains et animaux qui en ont besoin pour combattre des in- flammations.

On a trouvé que les 2-amino-4-nicotinoyl-6-phé-

nyl-s-triazines présentaient une action pharmacologique marquée, comme présenté dans la demande de brevet japonais Sho-51-34949 déposée le: 29 mars 1976, au nom de la société dite Nippon Shinyaku Co., Ltd., sous le titre: Nicotinamido-s-triazines par suite de recherches et d'études de la demanderesse sur divers dérivés de s-triazine, d'un point de vue chimique

et pharmacologique.

Selon la présente invention,la demanderesse a

maintenant découvert de nouvelles 2-amino-4-nicotinoylamino-

6-halogénophényl-s-triazines, et leurs sels d'addition

avec les acides, qui possèdent une forte action anti-inflam-

matoire quand le groupe phényle est à substitution mono-

ou dihalogénée. En outre, la demanderesse a trouvé des pro-

cédés de synthèse pour les préparer, qui sont avantageux d'un point de vue industriel et de production. La présente 2.

invention comprend également des compositions pharmaceuti-

ques anti-inflammatoires sous forme de doses ou en vrac, contenant des quantités anti-inflammatoires efficaces d'un ou de plusieurs de ces nouveaux composés, ou de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables,

et les excipients ou les supports ordinaires ou classi-

ques, ainsi que l'administration de ces compositions à des

êtres humains et à des animaux souffrant d'états ou de trou-

bles dus à des inflammations.

Des exemples de nouvelles N-nicotinoylhalogénoben-

zoguanamines selon la présente invention, sont indiqués ci-dessous. Toutes les guanamines de la présente invention répondent à la formule:

X N- Q.....NHEO(I)

Y Y

NH2

o X et Y sont les mêmes ou différents et chacun est indé-

pendamment l'hydrogène ou un halogène, mais X et Y ne sont

pas simultanément l'hydrogène.

TABLEAU I

Numéros de composé X et Y Point de fusion 1 1 (,(c) 1 4-chloro 266-268 2 3-chloro 260-262 3 2-chloro 224-226 4 4-bromo 259-263 3-bromo 240-243 6 2bromo 233-236 7 4-iodo 219-221 8 3-iodo 201-204 9 2-iodo 125-127 4-fluoro 257-260 11 3-fluoro 222-225 12 2-fluoro 233-235

3. 2483919

TABLEAU I (Suite.) 3,4-dichloro 2,4-dichloro 2,5-dichloro 3,5-dichloro 2, 6-dichloro 2,3-dichloro 2-fluoro-5-chloro 2-fluoro-4-chloro 2,5-dibromo 2bromo-5-chloro 2-fluoro-5-bromo 2-chloro-5-fluoro 2-bromo-5-fluoro 3chloro-4-bromo 2,5-difluoro 2-bromo-4-chloro 2-chlor o - 5-bromo

276-279.

250-252

239-241

261-264'

207-210

211-214

255-257

249-251

240-243

250-253

233-236

215-217

254-256

261-263

268-270

210-213

218-220

Tous les composés indiqués ci-dessus forment des sels avec divers genres d'acides. Des exemples de sels qui peuvent être utilisés comme produits pharmaceutiques ou dans des compositions pharmaceutiques sont des sels avec

l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfu-

rique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide tartri-

que, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide benzoique, l'acide salicylique,l'acide cinnamique,

l'acide méthanesulfonique,l'acide benzènesulfonique, l'aci-

de toluènesulfonique, l'acide nicotinique, etc. Les compo-

sés selon la présente invention présentent tous une action

anti-inflammatoire forte.

Dans le tableau II ci-dessous, I'activité d'inhi-

bition d'oedème dû à la carraghénine (sur les rats) pour des composés représentatifs de la présente invention est illustrée. 4.

TABLEAU II

Par opposition les composés non halogénés selon

la formule (I) o X et Y sont tous deux l'hydrogène présen-

tent une activité inhibitrice non supérieure à 28,3 %a et ,3 % par administration respectivement de 50 mg/kg et mg/kg. Cependant, les composés mono- et diphényliques

halogénés sont caractérisés par une action inhibitrice net-

tement et statistiquement plus importante à ces mêmes ni-

veaux de dose,comme présenté par le tableau II.

Les composés de la présente invention peuvent être synthétisés par divers procédés et le procédé le plus

facile et le plus efficace consiste à faire réagir une ben-

zoguanamine ayant divers substituants halogénés avec des dé-

rivés activés d'acide nicotinique. Comme dérivés activés

N0 des composés Inhibition (%) d'oedème dû à la car-

utilisés raghénine par administration de mg/kg voie 100 mg/kg voie intrapéritonéale intrapéritonéale

1 56,8 57,2

2 43,6 54,2

3 37,1 45,5

4 44,4 49,3

41,9 40,2

9 38,1 40,5

53,8 56,1

11 49,0 47,1

13 40,9 49,2

43,2 54,5

19 - 34,2 47,8

42,7 50,8

21 35,6 40,6

24 46,5 45,1

40,7 45,9

27 51,2 53,6

28 42,8 48,4

29 38,7 49,2

5.

d'acide nicotinique, il y a divers anhydrides d'acide sul-

fonique, tels que l'anhydride d'acide dichiorophosphorique, l'anhydride d'acide alkylcarbonique, etc., et des anhydrides d'acides classiques et des chlorures d'acides classiques.Les procédés peuvent être également réalisés de manière telle que les dérivés d'acide nicotinique activé soient amenés

à réagir avec un excès d'acide nicotinique et que l'anhy-

dride d'acide nicotinique résultant formé soit alors mis

à réagir avec une benzoguanamine.

Les composés de benzoguanamine selon la formule (I)

ont deux groupes amino et,lorsqu'une quantité presque équi-

molaire d'acide nicotinique activé est utilisée dans la réaction, on obtient des composés mononicotinoyliques comme produits réactionnels principaux. Quand la réaction est conduite en utilisant un excès de produit réagissant formé

d'acide nicotinique,on obtient alors des composés dinico-

tinoyliques avec un rendement élevé. Ces composés dinicoti-

noyliques peuvent être facilement transformés en composés mononicotinoyliques par traitement avec de l'ammoniac ou

avec diverses amines primaires ou secondaires et les compo-

sés de la présente invention peuvent être synthétisés de cette manière. Un procédé à titre de variante par lequel des 2-amino-4-chloro-6halophényl-s-triazines sont mises à réagir avec des sels de métaux alcalins de nicotinamide peut être également utilisé avantageusement ici. Dans ce

cas, le procédé ci-après modifié est suivi en faisant réa-

gir une 2,4-dichloro-6-halophényl-s-triazine et 2 moles d'un

sel de métal alcalin de nicotinamide et le composé dinico-

tinoylique résultant est soumis à l'aminolyse mentionnée ci-

dessus.

A titre d'exemples supplémentaires suivants, on il-

lustre la synthèse de composés représentatifs de la présen-

te invention.

EXEMPLE 1

Synthèse du composé du tableau I

Un mélange de 2,0 grammes de 2,4-diamino-6-p-chloro-

phényl-s-triazine ayant un point de fusion de 249 à 252 C et 6. de 2,2 grammes d'anhydride d'acide nicotinique est chauffé

au reflux avec agitation pendant 2 heures. Après refroidis-

sement de la solution réactionnelle,les cristaux insolubles résultants sont rassemblés par filtration et lavés avec du méthanol et puis avec du dioxane chaud. Le point de fusion

du produit est 266 à 2680C. Rendement: 2,11 grammes.

Par utilisation des halobenzoguanamines indiquées ci-dessous,les dérivés N-mononicotinoyliques correspondants peuvent être synthétisés par le même mode opératoire que

celui décrit ci-dessus.

N_<

Y (Il) NH2 Anhydride

d'acide ni-

cotinique NH2 NH2 N NH2 (1)

TABLEAU III

Points de fusion de matières de départ (II) X et Y Points de fusion Composés résultant

( C) I

2-chloro 4-bromo 3-bromo 2-bromo 4-iodo 3-iodo 2-iodo 3-fluoro 2-fluoro 2, 4-dichloro 3,5-dichloro 2,6-dichloro 2,3-dichloro 2-fluoro-5-chloro

227-229

264-265

231-233

247-248

262-264

251-254

256-259

252-254

247-249

201-203

supérieur à 300

270-277

240-242

249-250

il -12 7. TABLEAU III (Suite) 2-fluoro-4-chloro 303-307 20 2,5-dibromo 273-274 21 2-bromo-5-chloro 262-263 22 V2-fluoro-5-bromo 269-272 23 2chloro-5-fluoro 215-216 24 2-bromo-5-fluoro 220-225 25 3-chloro-4-bromo 269-272 26 2,5-difluoro 241-243 27 2-bromo-4-chloro 215-216 28 2-chloro-5bromo 281-282 29

EXEMPLE 2

Synthèse du composé 1 (procédé-à titre de variante) De la nicotinamide (1, 5 gramme) est dissoute dans 50 ml de dioxane anhydre, on y ajoute 0,6 gramme d'hydrure

de sodium et le mélange est chauffé au reflux avec agita-

tion pendant 30 minutes. Après que la solution réactionnel-

le a été refroidie jusqu'à la température ambiante, on y

ajoute 2,4 grammes de 2-amino-4-chloro-6-p-chlorophényl-s-

triazine (p.f. 273-275 C), et le mélange est agité avec chauffage pendant quatre heures. La solution réactionnelle

est refroidie, la matière insoluble est rassemblée par fil-

tration, lavée avec de l'eau et puis avec du méthanol et

recristallisée dans du dioxane. Point de fusion: 265-268 C.

Rendement: 2,51 grammes.

Le même mode opératoire que celui décrit ci-dessus

est réalisé, en utilisant de la 2-amino-4-chloro-6-m-chlo-

rophényl-s-triazine (p.f. 192-194 C),de la 2-amino-4-chloro-

6-(3,4-dichlorophényl)-s-triazine (p.f. 249-250 C) ou de la 2-amino-4chloro-6-(2,5-dichlorophényl)-s-triazine pour

donner respectivement les composés 2, 13 ou 15.

EXEMPLE 3

Synthèse du composé 1 (procédé encore modifié) De la 2,4-diamino-6-pchlorophényl-s-triazine (2,21 grammes) et de l'aeide nicotinique (1,5 gramme) sont

ajoutés à 30 ml de pyridine et puis on y ajoute, en une seu-

le fois, 2,0 grammes d'oxychlorure de phosphore en refroidis-

8. sant par de la glace et en agitant. Le mélange est chauffé avec agitationentre 70 et 80 C pendant une heure, évaporé sous vide à sec, de l'eau est ajoutée au résidu, la matière

insoluble est rassemblée par filtration, lavée avec du mé-

thanol et recristallisée dans un mélange de dioxane et d'isopropanol (1: 1). Le point de fusion du produit est

267 à 268 C. Rendement: 1,98 gramme.

EXEMPLE 4

Synthèse ducomposé O10 l0 De l'acide nicotinique (7,0 grammes) est dissous dans 150 ml de pyridine, on y ajoute 3,5 grammes de chlorure d'acide méthanesulfonique, et le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute 4,9 grammes de 2,4-diamino-6-p-fluorophényl-s- triazine (p.f. 280 à 283 C) et le mélange est chauffé au reflux avec agitation

pendant 3 heures. Après la réaction, le mélange est concen-

tré sous vide, de l'eau est ajoutée au concentré, la matiè-

re insoluble est rassemblée par filtration, dissoute dans 300 ml de méthanol, chauffée au reflux pendant 2 heures avec

agitation, concentrée et les cristaux résultants sont rassem-

blés par filtration. Le point de fusion du produit est 257

à 260 C. Rendement: 4,13 grammes.

EXEMPLE 5

Synthèse du composé 2 De la 2,4-diamino-6-m-chlorophényl-s-triazine (2,2 grammes) et 3,0 grammes d'acide nicotinique sont ajoutés à

ml de pyridine et 2,6 grammes de chlorure de méthanesulfo-

nyle y sont ajoutés goutte à goutte durant 10 minutes, avec agitation et chauffage au reflux. Après le mode opératoire d'addition goutte à goutte, le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et évaporé à sec, de l'eau est ajoutée au résidu, la matière insoluble est rassemblée par filtratien et lavée avec de l'eau, du méthanol et du dioxane chaud, dans cet

ordre. Le composé ainsi obtenu est la 2,4-dinicotinoylamino-

6-m-chlorophényl-s-triazine, à point de fusion de 253 à

2560C. Rendement: 3,81 grammes.

9.

Le composé dinicotinoylique résultant (3,80 gram-

mes) est mis en suspension dans 100 ml de dioxane et la

suspension est agitée pendant 4 heures avec 30 ml d'ammo-

niaque à 28 % entre 20 et 250C. Après la réaction qui se produit, la solution réactionnelle est concentrée sous vi- de en-dessous de 400C, de l'eau est ajoutée au concentré, la matière insoluble est rassemblée par filtration et rem cristallisée dans un mélange de dioxane et de méthanol

(1: 1). Le point de fusion du produit est 260 à 2621C.Ren-

dement 1,75 gramme.

Les composés anti-inflammatoires et leurs sels d'ad-

dition avec les acides,selon la présente invention, peuvent être formulés sous forme de compositions pharmaceutiques

avec les excipients ou les supports ordinaires ou classi-

ques,pharmaceutiquement acceptables, et les compositions peuvent être transformées en doses unitaires de n'importe quelle manière convenable ou connue, par exemple par

transformation en tablettes ou en comprimés,ou introduc-

tion dans des capsules de gélatine, ou amenés sous forme

de liquides ou d'élixirs, comme on le désire; les composi-

tions peuvent être administrées pour traiter des hôtes hu-

mains ou animaux ayant des états ou des troubles dus aux inflammations. La dose administrée est celle déterminée par un médecin, un clinicien ou autre technicien et on peut poursuivre le traitement jusqu'à ce que l'inflammation

soit réduite ou surmontée. Lès composés n'ont pas de toxi-

cité ou de contre-indication critiquable connue. La dose efficace utilisée est réglée de manière connue, selon la

gravité de l'état inflammatoire.

La présente invention n'est pas limitée aux exem-

ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications

qui apparaîtront à l'homme de l'art.

10. 2483919

Claims (4)

REVENDICATIONS

1 - Dérivé de nicotinoylbenzoguanamine, caractérisé en ce qu'il a la formule (I): NN (I).fOQNyNH CO o X et Y sont les mêmes ou différents et chacun représente indépendamment l'hydrogène ou un halogène, maix X et Y ne

sont pas simultanément l'hydrogène.

2 - A titre de produits industriels nouveaux, sels d'addition avec un acide d'un composé de formule (I),

o la partie formant le sel est l'acide chlorhydrique, l'aci-

de bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide citrique, l'aci-

de malonique, l'acide tartrique,l'acide malique,l'acide ma-

léique, l'acide fumarique,l'acide benzoïque,l'acide salicyli-

que, l'acide cinnamique,l'acide méthanesulfonique, l'acide

benzènesulfonique, l'acide toluènesulfonique ou l'acide ni-

cotinique.

3 - Composition pharmaceutique anti-inflammatoire caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace anti-inflammatoire d'un composé de la revendication 1 et un excipient ou un support pharmaceutiquement acceptable, sous

forme de dose ou sous forme en vrac.

4 - Procédé de synthèse d'un composé ayant la for-

mule indiquée dans la revendication l, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une benzoguanamine qui est à

substitution halogénée avec un dérivé actif d'acide nicoti-

nique et à récupérer la 2-amino-4-nicotinoylamino-6-halogéno-

phényl-s-triazine ainsi formée.