KR930011302B1 - 티로닌 유도체의 제조방법 - Google Patents

티로닌 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

티로닌 유도체의 제조방법
본 발명은 신규한 화학적 화합물, 이것의 제조방법, 이것의 제조에 유용한 중간체, 이것을 함유하는 제약 조성물 및 치료상 이 물질의 용도에 관한 것이다.
천연 갑상선 호르몬, 3,5,3'-트리요오드-L-티로닌(T3) 및 3,5,3',5'-테트라요오드-L-티로닌(T4)은 인간에 있어서 갑상선 결핍의 경우에 보결요법으로 이용된다.
이외에, 갑상선 호르몬과 이것의 갑상선 모형 동족체가 또 다른 상태를 치료할 목적으로 개인에게 투여되어 왔다. (Burrow, G. N, 비-갑성선 장애에서 ＂갑상선 호르몬 치료＂, 갑상선, Werner, S.C 및 Ingbar, S.H 출판, 제4판, Harper 및 Row 저, 1978.974). 예를 들면 T3와 T4는 비만증 치료에 사용되어 왔고(Gwinup, G., 및 Poucher, R. Am. 저널 메디신 소사이어티, 254, 416, 1976, Asher. W.L., 전류 치료학적 연구 14, 525, 1972)T4와 어떤 갑상선 모방체는 아데롬성 동맥경화증 환자에 있어서 혈청콜레스테롤 농도를 낮추는 것으로 나타났다. (관상의 약품투입연구 그룹, JAMA 220, 996, 1972). 그러나, 보결요법에서 사용된 것보다 더 많은 투여량에 의해서 심장에 직접 영향이 미치므로서 치료제로서 갑상선 호르몬과 이것의 갑상선 모방형 동족체의 폭넓은 사용을 제한하여 왔다.
본 발명 화합물들은 구조상으로 T3와 T4에 관련되는 것으로 선택적인 갑상선 모방작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 시험동물에 투여했을때 이 화합물들은 심장에 거의 또는 전혀 직접적인 갑상선 모방작용을 갖지 않는 투여량으로 어떤 조직에서 갑상선 호르몬의 효과를 유사하게 나타낸다. 그래서 본 발명은 한가지 첫번째 특징으로서 구조식(I)의 화합물 또는 이것의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure kpo00001
이식에서, R1은-CH2CR2R3NR4R5또는 YCOR6이고; R2는 수소이거나 C1-4알킬이며; R3는 수소이거나-COR5이고; R4는 수소이거나 C1-4알킬이며; R5는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알카노일이고; R6는 수소, C1-4알콕시, 또는 -NR4R5이며; Y는 하나의 결합이거나, C1-4알킬렌이고; R7와 R8은 동일하거나 상이하며 그 각이 수소, 할로겐, C1-4알킬, 니트로 또는 아미노이며; X는 산소, 유황, 또는 CH2이고; R9은 수산기 또는 이것의 생전구체이며; R10은 수소이거나 C1-4알킬이고; Ar은 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시-2-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리딜 또는 6-옥소-3(1H)-피리다지닐그룹이다.
적합한 R3는 수소이고; 바람직하기는 R3가 COR6이다. 적절한 R4는 C1-4알킬이고 R5는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알카노일이며; 좋기는 R4와 R5가 둘다 수소인 것이다. 적당한 R6은 C1-4알콕시 또는 NR4R5이며 바람직한 R6는 수산기이다.
적당한 Y는 하나의 결합이다. 바람직한 Y는 C1-4알킬렌이고; 가장좋기로는 Y가 메틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다.
적당한 R7과 R8은 같거나 다르며 각기 수소, 니트로 또는 아미노이다. 바람직한 R7과 R8은 둘다C1-4알킬이며; 가장좋기는 R7과 R8이 동일하고 각각 할로겐인 것이다.
적당한 X는 CH2이다. 좋기로는 X가 유황이고; 가장좋기는 X가 산소이다.
적당한 R9는 수산기의 생구체로서, 예를 들면, C1-4알콕시, 아릴 C1-4알콕시(예, OCH2Ph), C1-4알카노일옥시(예, OCOCH3), 아릴 C1-4알카노일옥시(예, OCOCH2Ph), 아릴슬포닐옥시(예, 톨루엔슬포닐옥시), 알킬슬포닐옥시(예, 메탄슬포닐옥시) 또는 0-글루쿠론산 화합물이며; 좋기는 R9가 수산기이다.
적당한 R10은 C1-4알킬이며; 바람직한 R10은 수소이다.
적당하게는, Ar가 4-하이드록시페닐그룹이거나 5-하이드록시-2-피리딜그룹이다. 좋기는 Ar이 6-옥소-3(1H)-피리딜그룹이고; 가장좋기는 Ar이 6-옥소-3(1H)-피리다지닐그룹이다.
C1-4그룹 단독이나 또 다른 그룹의 일부와 같은 것중 어느 하나인, 예를 들면, C1-4알콕시이거나 C1-4알카노일은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이며; 좋기는 메틸이거나 에틸이다.
할로겐원자는 취소, 염소 또는 요오드이며; 바람직하기는 취소이거나 요오드이다.
일반식(I)의 화합물들은 라세미체나 다이아스테레오 이성체 혼합물의 형태나 이것들 각각의 이성체 또는 혼합물로서 얻을 수 있다. 예를 들면, R2가 수소이고 R3가-COR6인 구조식(I)의 화합물에서, R1그룹은 구조식
Figure kpo00002
의 아미노산 잔기이며; 그 R1그룹을 가진 구조식(I)의 화합물은 D-이성체, L-이성체 또는 이성체들의 DL-혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 적당하기로는, 그 구조식(I)의 화합물은 이성체의 DL-혼합물로서 제공되고; 바람직하기로는 이것들의 다른 이성체와 대체로 유리되는 D-이성체나 L-이성체로서 주어진다.
본 발명은 구조식(I) 화합물의 분리된 상태 또는 미분리된 상태에서의 모든 이성체 형태를 포함한다.
특수한 구조식(I) 화합물은 R1이
Figure kpo00003
그룹이고 R7과 R8이 둘다 할로겐이며, R9가 수산기이고, R10이 수소이며 Ar이 6-옥소-3(1H)-피리딜이나 6-옥소-3(1H)-피리다지닐인 화합물로서, 예를 들면 다음과 같은 화합물들이 포함되고, 3,5-디요도-3'-[6-옥소-3-(1H)-피리딜메틸]티로닌, 3,5-디브로모-3'-[6-옥소-3(1H)-피리딜메틸]티로닌, 3,5-디클로로-3'-[6-옥소-3(1H)-피리딜메틸]티로닌, 3,5-디요드-3'-[6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸]티로닌, 3,5-디브로모-3'-[6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸]티로닐, 3,5-디클로로-3'-[6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸]티로닌, 4-(4'-하이드록시-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)페닐티오)-3,5-디요도페닐알라닌, 4-(4'-하이드록시-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)페닐티오)-3,5-디브로모페닐알라닌; 또 R1이 L-이성체의 형태인 전기화합물들, 예컨대, L-3,5-디요도-3'-[6-옥소-3(1H)-피리딜메틸]티로닌, L-3,5-디브로모-3'-[6-옥소-3(1H)-피리딜메틸]티로닌, L-3,5-디클로로-3'-[6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸]티로닌, L-3,5-디요도-3'-[6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸]티로닌, L-3,5-디브로모-3'-[6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸]티로닌, L-3,5-디클로로-3'-[6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸]티로닌. 이 포함된다.
본 발명 화합물의 또 다른 예들은 다음과 같다; 3,5-디요도-3'-[4-하이드록시벤질]티로닌, 3,5-디요도-3'-[5-하이드록시-2-피리딜메틸]티로닌, 4-(4'-하이드록시-3'-(4-하이드록시벤질)-페닐티오)3,5-디요도페닐알라닌, 3,5-디브로모-3'-[6-옥소-3(1H)-피리딜메틸]티로닌에틸에스테르, 3,5-디브로모-3'-[6-옥소-3(1H)-피리딜메틸]티로닌아미드, 3,5-디요도-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)티로펜탄산, 3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)티로에탄산, 3,5-디요도-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)티로부탄산, 3,5-디메틸-3'-[6-옥소-3(1H)-피리딜메틸]티로닌, N-아세틸-3,5-디요도-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)티로닌, 3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)티로프로판산.
R4과 R5가 동일하거나 다르고 각각이 수소이거나 C1-4 알킬인 구조식(I)의 화합물들은 예를 들어, 염산, 취화수소산, 요오드화수소산, 메탄슬폰사, 또는 슬폰산으로 산부가염을 형성할 수 있다. 산부가염은 또한 그것이 질소를 함유한 복소환일때 Ar그룹과 함께 형성될 수도 있다. R6와/또는 R9가 OH인 구조식(I)의 화합물은 예로서 나트륨이나 칼륨등의 알카리금속이나 예로서 칼슘이나 마그네슘등의 알카리토금속과 같은 금속이온과 함께 염을 형성할 수 있다. 더욱이, 어떤 카복시 그룹이 존재하면 임의로 염화시킬 수 있다. 산부가염 및/혹은 금속염을 형성할 수 있는 능력은 통상의 지식을 가진자가 쉽게 이해할 수 있는 것과 같이 관련 화합물의 성질을 나타낸다.
그외에도, 특유한 pH조건하에서, R1이
Figure kpo00004
인 구조식(I)의 화합물들이 쌍성이온으로 서 존재할 수도 있다는 것을 알 수 있다. 이와 유사하게, 본 발명은 Ar그룹이 쌍성이온 형태로 있는 구조식(I)의 화합물들을 포함한다.
본 발명은 또 Ar그룹이 호변이성체로 존재하는 구조식(I)의 화합물도 포함된다. 예를 들면, Ar이 6-옥소-3(1H)-피리딜일때, 본 발명은 이것의 호변이성체를 포함하고, Ar이 (6-하이드록시-3-피리딜)그룹일때; 유사하게는 Ar이 6-옥소-3(1H)-피리다지닐일때, 본 발명은 Ar가 6-하이드록시-3-피리다지닐 그룹인 이것의 호변이성체를 포함한다.
또 다른 특징으로서 본 발명은, G1이 보호된 그룹 R1이고; R7,R8,R10및 X가 구조식(I)에 관하여 정의한 바와 같고; G2가 수산기이거나 보호된 수산기이며; Ar'가 6-옥소-3(1H)-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리다지닐이거나 보호된 Ar 그룹인 구조식(II)의 화합물을 탈보호한후, 필요하면, 제약상 사용 가능한 염을 형성하는 것으로 구성되는 구조식(I)의 화합물이나 이것의 제약상 이용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00005
＂보호된 그룹 R1＂이란 용어는 어떤 일급이나 이급 아민그룹이 보호된 형태이고, 어떤 하이드록시 그룹은 특유하게 보호된 형태인, 구조식(I)에 대하여 정의한 것과 같은 R1그룹을 말하는 것이다. 예컨대, 적당하게 보호된 그룹 R1은 R6이 수신기, C1-4알콕시 또는 NR4R11이고 R4가 수소이거나 C1-4알킬이며 R11이 C1-4알카노일, 트리플루오로아세틸, 아릴 C1-4알카노일, C1-4알콕시카보닐, 아릴 C1-4알콕시카보닐 또는 프탈아미도인 구조식
Figure kpo00006
의 것들이 포함된다.
바람직하게는, R4가 수소이고, R11가 트리플루오로아세틸이며, R6가 메톡시이다. 또 다른 적당하게 보호된 그룹 R1은 R4와 R11가 앞서 정의한 바와 같고, R6가 C1-4알콕시인 구조식
Figure kpo00007
의 것들을 포함한다. 구조식 YCOR6의 적절하게 보호된 R1그룹은 R6가 C1-4알콕시인 그룹들을 포함한다. 또 다른 적당하게 보호되는 그룹은 1969과 이 이듬해에 왕립화학협회의, 전문가 정기 보고서인 ＂아미노산, 펩타이드 및 단백질 ＂에서 설명되어 있는 바와 같다. 적절하게 보호된 하이드록시 그룹 G2는 예컨대, C1-4알콕시, 아릴 C1-4알콕시(예, OCH2Ph), OC1-4알카노일(예, OCOCH3), OC1-4알카노일 아릴(예, CO2CH2Ph), 아릴슬포닐옥시(예, 톨루엔 슬포닐옥시), 또는 알킬 슬포닐옥시(예, 메탄 슬포닐옥시)를 포함하고; 바람직하기로는 C1-4알콕시, 예로서 메톡시이다. 또 다른 적당하게 보호되는 그룹은 1981년 John Wiley＆Sons에서 출판한 Greene, T. W의 ＂유기합성에서의 보호그룹＂87에 설명되어 있다.
보호된 그룹 Ar이란 용어는 산소 기능이 보호된 형태로서, 예를 들면 G3가 C1-4알콕시, 아릴옥시, 아릴C1-4알콕시, 클로로, 또는 브로모인 구조식
Figure kpo00008
의 그룹이거나; G4가 C1-4알콕시, 아릴옥시 또는 아릴 C1-4알콕시인 구조식
Figure kpo00009
의 그룹인 Ar 그룹을 말한다.
적당한 G3는 아릴옥시(예, 페녹시) 또는 아릴 C1-4알콕시(예, 벤질옥시)이다. 바람직한 G3는 C1-4알콕시(예, 메톡시), 또는 할로겐(예, 클로로 또는 브로모)이다.
알맞는 G4는 아릴C1-4알콕시(예, 벤질옥시), 또는 아릴옥시(예, 페녹시)이다. 바람직한 G4는 C1-4알콕시(예, 메톡시)이다.
구조식(II)의 G1, G2및 Ar'에서 보호된 그룹의 탈보호는 제거시킬 그 보호그룹의 바로 그 성질에 따라서 표준방법에 의해서 이루어질 수 있다.
일반적으로, 보호된 하이드록시 그룹 G2는 디클로로메탄(이염화메탄)중의 보론 트리브로마이드(삼취화보론) 용액이나 취화수소의 아세트산 용액으로 처리하여 제거시킬 수 있는 메톡시 그룹이 바람직하다.
일반적으로, 구조식
Figure kpo00010
의 보호된 그룹 R1은 R4가 수소이고, R11이 트리플루오로 아세틸이며, R6가 메톡시인 그룹들이 바람직하다.
그와 같은 그룹 R11과 R6는 취화수소나 염화수소의 아세트산 용액이나 수산화나트륨의 에타놀 수용액으로 처리하여 탈보호시킬 수 있다.
일반적으로, 보호된 그룹 Ar은 G3가 메톡시나 할로겐, 예로서 염소이고 G4가 메톡시인 것들이 바람직하다. G3나 G4가 메톡시인 보호된 그룹 Ar을 그에 상당하는 Ar 그룹으로 탈보호하는 것은 삼취화보론의 이염화메탄용액으로 처리하여 이루어질 수 있다. G3가 염소인 보호된 그룹 Ar의 탈보호는 초산 나트륨의 아세트산 용액으로 처리하여 성취할 수 있다.
연속적인 탈보호 과정은 보호그룹의 선택에 따라 달라진다.
예를 들면, (1) G1이 보호된 그룹 R1으로서 여기에서 R4는 수소이며, R11는 트리플루오로아세틸이며, R6는 메톡시이고, G2가 메톡시이고, AR'가 보호된 그룹 Ar로서, 여기에서 G3나 G4가 메톡시인 보호된 그룹 Ar인, 구조식(II)의 화합물은 먼저 삼취화보론의 이염화메탄으로 처리하여 탈보호시켜서 보호된 그룹 Ar을 탈보호하고 G2를 하이드록시 그룹으로 전환시킨 다음 염산의 아세트산 용액으로 처리하여 보호된 그룹 R1을 탈보호시키며; (2) G1과 G2가 위(1)에서 설명한 바와 같고, Ar'는 G2가 염소인 보호된 그룹 Ar, 예로서, 6-클로로-피리다진인 구조식(II)의 화합물은 먼저 초산나트륨의 아세트산용액으로 처리하여 Ar 그룹을 탈보호시켜 그에 상당하는 6-옥소-3(1H)-피리다진을 형성한 다음 삼취화보론의 이염화메탄으로 처리하여 G2를 하이드록시 그룹으로 전환시키고 마지막으로, 가성소다로 처리하여 보호된 그룹 R1를 탈보호시킬 수 있다.
대체되는 시약, 보호그룹의 혼합과 배열 또는 반응들은 기술적으로 통상의 지식을 가진자들은 알 수 있게 되어 있다.
본 발명은 또 하나의 특징으로, 구조식(I)의 화합물이나 이것의 제약상 허용 가능염을 제조하는 방법을 제공하는데 이 방법은 다음으로 구성되어 있다.
(a)R10과 Ar'가 구조식(II)에 대해 정의된 바와 같고, X는 산소이거나 유황이며, G2가 보호된 페놀성 하이드록시 그룹인 구조식(III)의 화합물을,
Figure kpo00011
G1이 CHO,CN,CH2Hal,R1그룹 또는 보호된 그룹 R1이며, R12가 할로겐이거나 하이드록시기이고, R7과 R8중의 하나가 니트로이면서 다른 하나는 브로모나 니트로기이고, Hal은 할로겐인 구조식(IV)의 화합물과 반응시키는 것;
Figure kpo00012
(b) G2와 R10구조식(III)에 대해 정의한 바와 같고, Ar'이 보호된 Ar 그룹이며, A-가 강산의 음이온인 구조식(V)의 화합물을,
Figure kpo00013
G1가 구조식(IV)에 대해 설명한 바와 같고, R7과 R8이 동일 또는 상이하며 그 각각은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 니트로일 수 있는 구조식(IVA)의 화합물과 반응시키는 것;
Figure kpo00014
(c) R10과 G2가 구조식(III)에 대한 정의한 바와 같고, Ar'가 보호된 그룹 Ar이며 Hal은 할로겐인 구조식(VA)의 화합물을,
Figure kpo00015
Alk가 C1-4알킬이고, G1이 구조식(IV)에 대해 정의한 바와 같은 구조식(IVC)의 화합물과 반응시키는 것;
Figure kpo00016
(d)구조식(III)의 화합물을 Hal이 할로겐이며, G'은 NO2이거나 CN이며, R7과 R8은 동일하거나 상이하며 그 각각은 수소, 할로겐이거나 C1-4알킬인 구조식(IVD)의 화합물과 반응시키는 것;
Figure kpo00017
(e) Ar'가 보호된 그룹 Ar이고, R10은 구조식(III)에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐인 구조식(VI)의 화합물을,
Figure kpo00018
G1이 구조식(IV)에 대해 정의한 바와 같고, R7과 R8은 동일하거나 상이하며 그 각각은 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬인 구조식(IVE)의 화합물과 반응시키는 것;
Figure kpo00019
(f) 구조식(VI)의 화합물을, R7과 R8이 동일하거나 상이하며 그 각각은 수소이거나 C1-4알킬이며, G1은 구조식(IV)에 대해 정의한 바와 같은 구조식(IVF)의 화합물과 반응시키는 것,
Figure kpo00020
(g) G1이 NO2, CHO,CN,CH2Hal,R1그룹 또는 보호된 그룹 R1이며, Hal은 할로겐이고; G2는 하이드록시기, 또는 보호된 하이드록시 그룹이며, R10'는 CN,CHO 또는 CO2C1-4알킬이고, X,R7과 R8은 구조식(II)에 대해 설명한 바와 같은 구조식(VII)의 화합물을,
Figure kpo00021
G3과 G4가 앞서 설명한 바와 같고, G5가 클로로이거나 브로모인 구조식(VIII)의 화합물이나 구조식(IX)의 화합물과 반응시키는것과,
Figure kpo00022
(h) G1이 보호된 그룹 R1이며; R7과 R8은 동일하거나 다르며, 그 각각은 수소이거나 할로겐이며; X는 산소나 유황이고, R10은 수소이거나 C1-4알킬이며, Ar'는 6-옥소-3(1H)-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리다지닐이거나 보호된 그룹 Ar인 구조식(X)의 화합물을,
Figure kpo00023
한가지 산과 반응시킨 다음, 필요하면, (i) 그룹 G1을 그룹 R1이나 보호된 그룹 R1으로 전환하는 것; (ii)그룹 G2를 하이드록시 그룹이나 보호된 하이드록시 그룹으로 전화하는 것; (iii) 그룹 R10'을 그룹 R10으로 전환하는 것; (iv) 그룹 R7이나 R8을 또다른 그룹 R7이나 R8로 전환하는 것; (v)어떤 보호그룹을 제거하는 것; (vi) 제약상 사용할 수 있는 염을 형성하는 것.
구조식(III)의 화합물과 R7과 R8이 둘다 NO2이고 R12가 수산기인 구조식(IV)의 화합물의 반응은 유기용매에서 알킬이나 알킬술포닐 클로라이드의 존재하에, 예로서, 메탄술포닐 클로라이드나 톨루엔술포닐 클로라이드의 존재하에 수행할 수 있다. 바람직하기로는, 이 반응은 용매로서 피리딘중에서 환류하에 메탄술포닐 클로라이드의 존재하에 수행할 수 있다. R12가 할로겐인 구조식(IV)의 화합물과 구조식(III)의 화합물의 반응은 적당한 유기용매중에서, 예를 들면, 이 염화메탄이나 메틸에틸케톤중에서, 좋기는 염기의 존재하에, 예로서, 탄산칼륨의 존재하에, 가열하여 실시할 수 있다.
Ar'가 보호된 그룹 Ar인 구조식(III)의 화합물은 R이 수소이거나 보호된 그룹 G2, 예로서 OCH2Ph의 존재하에 선택적으로 제거하기 쉬운 보호된 하이드록시 그룹이고, Ar'가 보호된 그룹 Ar이며, G2와 R10이 구조식(III)에 대해 정의한 바와 같은 구조식(IIIA)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00024
적당한 반응과정은 예컨대, 구조식(III)에서 X가 산소이고 Ar'가 보호된 그룹 Ar일때, 수소첨가 분해에 의해서 이루어지는 R이 OCH2Ph인 구조식(IIIA)의 화합물의 아실화 반응이 포함된다.
구조식(IIIA)의 화합물은, R이 수산이거나 보호된 그룹 G2의 존재하에 선택적으로 제거가 가능한 보호된 하이드록시 그룹이고, G2와 G10이 구조식(IIIA)에 대해 정의된 바와 같은 구조식(IIIB)의 화합물로부터 자체 제조할 수 있는데,
Figure kpo00025
예를 들면, R이 H이거나 보호된 하이드록시 그룹인 구조식(IIIB) 화합물을 (i) n-부틸 리튬의 존재하에 2-알콕시-5-할로-피리딘과 반응시켜서 Ar'가 6-알콕시-3-피리딘인 구조식(IIIA)의 화합물을 얻고; (ii) n-부틸리튬의 존재하에 5-알콕시-2-할로피리딘과 반응시켜서 Ar'가 5-알콕시-2-피리딘인 구조식(IIIA)의 화합물을 얻고; (iii) 4-알콕시페닐 취화마그네슘과 반응시켜 Ar'가 4-알콕시페닐인 구조식(IIIA)의 화합물을 얻는다.
X가 산소이고 Ar'가 6-옥소-3(1H)-피리다지닐 그룹인 구조식(III)의 화합물은 R이 보호된 하이드록시 그룹인 구조식(IIIB)의 화합물을, 예로서 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜서 제조하고 뒤이어 삼취하인 및 시안화나트륨과 반응시킨 다음 구조식(VIII)의 화합물, 예로서, 3,6-디클로로-피리다진과 반응시켜 R이 보호된 하이드록시 그룹이고 R10과 G2가 구조식(IIIA)에 대해 정의한 바와 같으며, Ar'가 6-클로로-3-피리다진인 구조식(IIIC)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00026
그렇게 형성된 구조식(IIIC)의 화합물을 예로서, 염산의 아세트산용액이나, 그 대신에, 초산소다의 아세트산용액으로 산성이나 염기성 가수분해시킨 다음 뒤이어 염산의 아세트산 용액으로 가수분해시키고 R 그룹을 탈보호시켜서 X가 산소이고 Ar이 6-옥소-3(1H)-피리다지닐 그룹인 구조식(III)의 화합물을 얻는다.
Ar이 6-옥소-3(1H)-피리딜인 구조(III)의 화합물은 Ar이 6-알콕시-3-피리딜 그룹인 구조식(III)의 화합물을 전환시켜서 제조할 수 있다.
R이 예로서 OCH2Ph인 구조식(IIIB)인 화합물을 벤질화시켜서 제조할 수 있다.
R이 수산기인 구조식(IIIB)의 화합물은 예로서, 1974년 판 H. Ulrich 등의 유기화학 잡지 39, 2437에서 설명된 표준방법 의해서 제조할 수 있다.
X가 유황인 구조식(III)의 화합물은 R이 수소인 구조식(IIIA)의 화합물을, 예로서, 메타놀에 염소와 티오시안산납이나 티오시안산칼륨을 녹인 용액과 반응시킨 다음 트리페닐포스핀과 산수용액을 반응시켜서 제조할 수 있다.
구조식(IV)의 화합물은 기술적으로 공지된 방법으로 제조할 수 있는데, 예컨대, ＂갑상선 호르몬과 그 동족체, I, 합성, 물리성질과 이론적계산＂ E.C.Jorgensen, 호르몬성 단백질과 펩타이드, VI권, 1978, 아카데미 프레스, 뉴욕 및 거기에 인용된 문헌에 설명된 것과 같은 방법이다.
구조식(V)의 화합물과 구조식(IVA)의 화합물의 반응은 유기용매에서 염기 및 구리촉매의 존재하에, 임의로는 크라운 에텔의 존재하에 실시할 수 있다.
적당한 유기용매는, 알콜, 예를 들면, 메타놀이나 에타놀, 할로겐화 용매, 예로서 디클로로메탄이나 클로로포름, 디메틸포름아미드나 디메틸술폭사이드가 포함된다. 바람직하기는 그 반응은 디클로로메탄을 용매로 하여 시행하는 것이다. 적절한 염기로는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민과 알카리 금속 수소화물이나 알콕사이드, 예를 들면, 수소화나트륨이나 포타슘-t-부톡사이드가 포함된다. 바람직하기는 트리에틸아민이나 포타슘-t-부톡사이드가 염기로서 사용될 수 있는 것이다. 적당한 구리촉매는 구리/청동이나 제1동염, 예를 들면, 안식향산 제1구리나 할로겐화제 1구리가 포함된다. 바람직하게는, 그 반응이 청동구리의 존재하에 수행되는 것이다. 염기가 할로겐화 알카리 금속이거나 알콕사이드일때, 그 반응은 크라운 에텔이 존재하에 수행될 수도 있다. 좋기는, 그 반응이 18-크라운-6의 존재하에 수행되는 것이다. 그 반응은 주변온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 그래서, 그 반응은 주위온도로 용매로서 트리에틸아민이나 칼륨-t-부톡사이드와 청동구리의 디클로로메탄의 존재하에 수행하는 것이 바람직하고, 또 염기의 포타슘-t-부톡사이드, 임의로는, 18-크라운-6의 존재하에 수행하는 것이 좋다.
적당하게는 구조식(V)의 A-가 예컨대 과염소산염, 트리플루오로아세테이트, 할로겐화물이나 황산염의 것이 좋다. 바람직하기로는 A-가 트리플루오로아세테이트나 과염소산염이다. A-가 트리플루오로아세테이트인 구조식(V)의 화합물은 트리플루오로아세테이트산 무수물과 트리플루오로아세트산중에 요오드 트리스-트리플루오로아세테이드의 용액과 R이 수소인 구조식(IIIA)의 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다. A-가 트리플루오로아세테이트인 구조식(V)의 화합물을 과염소산 소다 수용액으로 처리하여 A-가 과염소산인 구조식(V)의 화합물을 얻는다. 구조식(V)의 화합물은 예컨대, ＂기능그룹의 화학＂, 보정판 D, 1265면, 1983년판, S. Patai 및 E. Rappaport, Eds. Johhn Wiley＆Sons Ltd. 에서의 G. F. Koser에 의해 설명된 바와 같이 요오드 염의 표준 제조방법에 의해서 R이 수소인 구조식(IIIA)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
구조시(VA)와 (IVC)의 화합물간의 반응은 고온에서 유기용매중에 구리촉매의 존재하에 수행될 수 있고 임의로는, 염기의 존재하에 수행될 수도 있다. 좋기는 이반응은 탄산칼륨과 구리의 존재하에 피리딘으로 환류하면서 실시되는 것이 좋다.
구조식(IVD)에서의 G1이 니트로일때 구조식(III)과(IVD)의 반응에 대해서는, 이 반응은 염기의 존재하에 유기용매중에서 고온으로 실시할 수 있다. 바람직하기는 그 반응은 탄산칼륨의 존재하에 메틸에틸케톤으로 환류하면서 실시되는 것이다. 일반식(IVD)에서, G1이 시아노일때 이 반응은 염기의 존재하에 고온에서 유기용매중에서 실시할 수 있고 임의로는, 구리촉매하에 실시할 수 있다. 좋기는 이 반응이 염기로 수소화 나트륨의 존재하에 용매로는 디메틸포름아미드 중에서 40-50°의 온도로 실시하는 것이다.
구조식(VI)과 (IVE)의 화합물간의 반응은 염기의 존재하에 유기용매에서 고온으로 수행할 수 있다.
적절한 유기용매는 예컨대, 디메필포름아미드나 디메틸 술폭사이드가 포함된다. 적당한 염기로는 예컨대, 수소화나트륨, 소듐 메톡사이드 또는 탄산칼륨을 포함한다.
적당하기로는 이 반응은 수소화나트륨의 존재하에 디메틸포름아미드에서 100-140℃의 온도로 실시하는 것이다.
대신에, 이 반응은 1968년, 유기화학잡지 33건, 1245에서 설명되어 있는 것과 동일한 방법을 사용하여 수분화나트륨이나 칼륨의 존재하에 디메틸술폭사이드에서 90°-140°의 온도로 실시할 수 있다.
구조식(VI)과 (IVF)의 화합물간의 반응은 유기용매중에서 염기의 존재하에서 실시할 수 있다.
구조식(VII)과 (VIII)이나(IX)의 화합물간의 반응은 용매의 상온과 환류온도 사이의 온도로 알맞는 반응 용매 중에서 염기의 조건으로 실시할 수 있다. 예컨대, 적당한 염기 및 용매는 수소화 나트륨의 디메틸포름 아미드 용액 또는 포타슘 t-부톡사이드의 디클로로메탄 용액들과 임의로 크라운 에텔의 존재가 포함된다. 또 다른 적당한 염기와 용매들은 통상의 지식을 가진자들은 쉽게 알 수 있는 것이다.
구조식(VII)의 화합물은 공지되어 있는 기술과 동일한 공정으로 제조할 수 있는데, 특히, 상기(a) 내지(f)와 (h)항에서 설명한 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
구조식(X)의 화합물과 산의 반응은 일반적으로 고온에서 용매중에서 실시한다. 산은 t-부틸그룹, 예로서, 삼염화 알루미늄 또는 취화수소산과 같은 루이스산을 제거할 수 있는 능력이 있어야 한다. 적절하기는 이 반응을 유기용매, 예로서, 톨루엔, 아니솔 또는 N,N-디메틸 아닐린, 임의로 니트로메탄과 같은 공용매의 존재하에 실시하는 것이다. 좋기는 이 반응의 삼염화알루미늄의 존재하에 톨루엔과 니트로메탄중에서나; 취화수소산의 존재하에 아세트산에서 실시하는 것이다.
구조식(X)의 화합물은 G1,R7,R8,R10및 Ar'가 구조식(X)에 대하여 설명한 바와 같은 구조식(XA)의 화합물로부터 루이스산으로 처리하여 에텔고리에 인접한 t-부틸 그룹을 제거하여 제조할 수 있다. 적당한 루이스산은 통상의 지식을 가진자이면 알 수 있는 것들이고, 예를 들면 삼염화 알루미늄이나 사염과 티타늄의 적절한 용매, 예로서, 톨루엔과의 용액이 포함된다.
Figure kpo00027
구조식(XA)의 화합물은 예를 들어 G1,R7,R8,R10및 Ar'가 화합물(X)에 대하여 설명한 바와 같은 구조식의 화합물(IVG)과 구조식(XI)의 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00028
이 반응은 디페닐 에텔의 형성에 대해 잘 알려진 조건하에, 예컨대 적당한 산화제의 존재하에 유기용매중에서 실시한다. 알맞기로는 이 반응은 산화제로서 이산화마그네슘의 존재하에 에텔중에서 실시하는 것이다.
대신에, 구조식(XA)의 화합물은 R10과 Ar'가 구조식(XI)에 대하여 설명된 바와 같은 구조식(XIA)의 화합물을 구조식(IVG)의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 유기용매중에서 예로서 에텔중에서, 알맞는 촉매의 존재하에, 예로서 구리, 수은 또는 과요드산 나트륨의 존재하에 수행할 수 있다.
Figure kpo00029
구조식(XIA)의 화합물은 표준방법에 의하여 구조식(XI)의 화합물을 취화시켜서 제조할 수 있다.
구조식(IV), (IVA), (IVC), (IVD), (IVE) 및 (IVF)의 화합물은 공지되어 있거나 공지방법에 의해서 제조할 수 있다.
구조식(III), (V), (VA), (VI), (VII), (X), (XA), (XI) 및 (XIA)의 화합물은 신규한 것이고 구조식(I)의 화합물 제조에 유용한 중간체로서 이것은 본 발명의 또 다른 특징을 형성한다.
구조식(III), (VA), (VI) 및 (XI)의 중간체는 다같이, G6이 t-부틸일때 G7이 t-부틸인 것을 조건으로 G6가 t-부틸, 할로겐 또는 XH이고; X가 산소이거나 유황이며; G7가 수소이거나 t-부틸이며, G2가 수산기, 보호된 수산기 또는 니트로이고; R10가 수소이거나 C1-4알킬이며, Ar'가 6-옥소-3(1H)-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리다지닐이거나 보호된 그룹 Ar인 구조식
Figure kpo00030
으로 표시할 수 있다.
구조식(XA)과 (XIA)의 중간체는 다같이, G8이 브로모이거나,
Figure kpo00031
그룹이고, G1이 보호된 그룹 R1이며; R7과 R8이 수소이거나 할로겐이며, R10은 수소이거나 C1-4알킬이고, Ar'는 보호된 그룹 Ar, 6-옥소-3(1H)-피리딜이거나 6-옥소-3(1H)-피리다지닐인 구조식
Figure kpo00032
으로 표시할 수 있다.
X가 CH2인 구조식(I)의 화합물은 Jergensen의 조사 논문과 거기에 인용한 참고문헌에서 설명된 바와 같이 공지된 기술과 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
반응(a) 내지 (h)의 생성물들은 모두가 G1이 NO2, CHO, CN, CH2Hal, 그룹 R1이거나 보호된 그룹 R1이고; Hal은 할로겐이며; R7,R8과 X는 구조식(I)에 대해 설명된 바와 같으며; R10는 할로겐, C1-4알킬, -CHO, -CO2C1-4알킬이거나 시아노이고; G2가 NO2, 수산기이거나 보호된 옥산기이며; Ar'가 보호된 그룹 Ar, 6-옥소-3(1H)-피리딜 그룹이거나 6-옥소-3(1H)-피리다지닐 그룹이고; 이때, G1이 NO2이면, G2가 OH이거나 보호된 OH인 것을 조건으로 구조식(IIA)의 화합물이다.
Figure kpo00033
구조식(IIA)의 화합물은 신규한 것이고 본 발명의 또 다른 특징을 이루는 것으로 유용한 중간체들이다.
구조식(IIA)의 화합물들은 기술적으로 잘 알려진 표준 반응에 의해서 구조식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
G'이 NO2, CN, CH2Hal이거나 CHO인 구조식(IIA)의 화합물은 하링톤 씨. 알.(1948)의 생물화학 저널, 43, 434와 Roche J., Michel, R. Nunez J 및 Jacquemin C. R. Hebdseances 아카데미 소사이어티, 244,1507과 ibid245, 77-80에서 설명되어 있는 바와 같은 표준기술에 의해서 G1이 보호그룹 R1인 구조식(IIA)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면 G1이 NO2인 구조식(IIA)의 화합물을 SnCl2의 HCL용액으로 환원시킨 다음 아질산 암모늄과 시안화 제1동과 반응시켜서 G1이 CN인 구조식(IIA)의 화합물을 얻는다.
다시 SnCl2의 HCl 용액과 반응시켜서 G1이 CHO인 구조식(IIA)의 화합물을 얻는다. 그렇게 형성된 알데히드 그룹을 보호된 그룹 R1으로 전환하는 것은 예를 들어 다음과 같은 방법으로 성취할 수 있다.
(i) X가 산소일때, N-아세틸 글리신으로 처리하여 아즐락톤 중간체를 얻고 가수분해 및 환원을 시켜 G1이 R6는 수산기이고, R4는 수소이며 R11은 아세틸인 구조식
Figure kpo00034
의 보호된 그룹인 구조식(IIA)의 화합물을 형성하고; 대신에, 중간체 아즐락토의 알콜분해 및 환원으로 R6가 C1-4알콕시인 구조식(IIA)의 목적하는 화합물을 얻거나 또는, (ii) 수소화 붕산나트륨으로 처리하여 삼취화 아린산으로 처리하여 Hal이 취소인 CH2Hal 그룹을 형성하여 알킬아세트아미드 말론산염, 예컨대, 에틸아세트아미드 말론산염과 반응시켜서 G1이 구조식
Figure kpo00035
의 보호된 그룹 R1인 구조식(IIA)의 화합물을 얻는다. 표준공정을 이용하여 탈보호 시켜서 R4과 R5가 수소이고 R6가 수산기인 구조식(I)의 목적화합물을 얻는다.
보호된 그룹 R1을 제조하기 위한 또 하나의 화학적 변형은 예컨대, 1969년과 그 이듬해의 왕립 화학회의 전무가 정기보고서 ＂아미노산, 펩티드 및 단백질＂; 1979년의 E. Haslam 판 Pergamon Press의 ＂포괄적 유기화학＂ 5, 187 및 1978년과 그 이듬해의 왕립화학회의 ＂일반적이고 합성적인 방법 전문가 정기 보고서＂에서 설명되어 있다.
G1이 구조식 YCOR6나(CH2)2NR4R11의 보호된 R1그룹인 구조식(IIA)의 화합물은 G1이 CHO인 구조식(IIA)의 화합물로부터 표준방법에 의해서 제조할 수 있다.
G2가 니트로인 구조식(IIA)의 화합물은 G2가 수산기인 구조식(IIA)의 화합물로 표준기술에 의해서 전환시킬수 있다. 예를 들면, 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키고 뒤이어 디아조화 및 가수분해시켜서 수산기 그룹을 형성한다.
R7과 R8이 둘다 니트로인 구조식(IIA)의 화합물은 R7과 R8이 둘다 니트로가 아닌 다른 구조식(IIA)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, (i) R7과 R8중의 하나가 니트로이고 다른 하나가 아미노인 구조식(IIA)의 화합물은 R7과 R8이 둘다 니트로가 아닌 구조식(IIA)의 화합물을, 예컨대, 철의 아세트산 용액과 아세트산 무수물로 선택적으로 환원시키고 뒤이어 적당한 시간에 그렇게 형성된 중간체 아미노 그룹을 탈보호시켜서 제조할 수도 있고; 그 대신으로는, 사이클로헥산과 팔라듐을 사용하여 전이 수소 첨가시켜 R7과 R8중의 하나가 니트로이고 다른 하나가 아미노인 일반식(IIA)의 화합물을 직접 얻는다. (ii) R7과 R8이 둘다 아미노인 구조식(IIA)의 화합물은R7과 R8이 둘다 니트로인 구조식(IIA)의 화합물을, 예로서, 철의 아세트산 용액으로나 SnCl2로 화학적 환원을 시켜서; 또는 좋기는, 구조식(IIA)의 화합물을 예컨대, 적당한 금속촉매, 즉 플라티늄이나 카본상의 팔리듐의 존재하에 수소로 접촉 환원시켜서 알맞게 제조할 수 있다. (iii) R7과 R8이 둘다 동일한 할로겐 원자인 구조식(IIA)의 화합물은 R7과 R8이 둘다 아미노인 구조식(IIA)의 화합물을, 적당한 디아조화제로, 예컨대, 아질산소다의 황산 및 아세트산 용액에서 디아조화시키고 뒤이어 그렇게 형성된 중간체 비스-디아조늄 이온을 알맞는 할로겐화제와 반응시켜서 제조할 수 있다. 예를 들면, 구조식(IIA)에서 R7과 R8이 둘다 취소일때는, 취하 제1구리와 취화 수소로 요소의 존재하에서 처리한다. 구조식(IIA)의 R7과 R8의 성질에 의한 또 다른 적절한 할로겐화제는, 예로서 요오드화 칼륨과 요오드로 처리하여 R7과 R8이 둘다 요오드인 일반식(IIA)의 화합물을 얻는다. (iv) R7과 R8이 서로 다른 할로겐 원자들인 구조식(IIA)의 화합물은 R7과 R8중의 하나가 니트로이고 다른 하나가 아미노인 구조식(IIA)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 구조식(IIA)의 화합물에서 아미노 그룹은 앞에서 설명한 바와 같이 디아조화 시킨 다음 할로겐화 시켜서 R7과 R8중의 하나가 할로겐이고 다른 하나가 니트로인 화합물(IIA)를 형성할 수 있다(R7과 R8중의 하나가 할로겐이고 다른 하나가 아미노기인 화합물(IIA)를 형성하기 위한) 환원, 디아조화 및 최종적으로 할로겐화(첫번째 과정에서 사용한 것과 서로 다른 할로겐화제를 사용하여)하는 과정을 거쳐 니트로 그룹을 전환하여 R7과 R8이 서로 다른 할로겐 원자인 구조식(IIA)의 화합물을 얻는다. (v) R7과 R8중의 하나나 둘다가 수소인 구조식(IIA)의 화합물은 (iii)과 (iv)에서 설명한 것과 같이 제조된 적절한 디아조늄이나 비스-디아조늄염의 환원에 의해서 제조할 수 있다.
R4와 R5이 둘다 수소이고/또는 R6이 수산기인 구조식(I)의 화합물은 구조식(I)의 또 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, (i) R4가 수소이거나 C1-4알킬이고 R5가 C1-4알카노일은 구조식(I)의 화합물은 R4가 수소이거나 C1-4알킬이고 R5가 수소인 구조식(I)의 화합물을 아실화시켜서 제조할 수 있다. (ii) R6이 C1-4알콕시인 구조식(I)의 화합물은 R6가 수신기인 구조식(I)의 화합물을 에스텔화시켜서 제조할 수 있다.
R6이-NR4R5인 구조식(I)의 화합물은 R6가 C1-4알콕시인 구조식(I)의 화합물을 암모니아나 적당한 아민과 반응시켜서 제조할 수 있다.
구조식(I)의 화합물은 다음 시험에서 입증될 수 있는 생화학적 성능을 나타낸다: (i) 사립체형 α-글리세로포스페이트 탈수소효소의 유도(GPDH : EC 1.1.99.5)의 분석은 특히 유용한데 왜냐하면 어떤 종에서, 예로서 쥐들에 있어서, 이 분석은 반응조직, 예로서, 간, 신장 및 심장에서 일회복용량과 관련되는 방법으로 특히 갑상선 호르몬과 갑상선 모방물에 의해서 일어나기 때문이다(웨스트필드, W.W.Richert, D.A 및 Ruegamer, W.R., Endocrinology, 1965, 77, 802).
본 분석으로 화합물의 갑상선 호르몬과 유사한 효과를 쥐에서 직접 측정할 수 있고 특히 심장에서의 직접 갑상선 호르몬과 같은 효과를 측정할 수 있다.
(ii) 전체 신체의 산소 소모의 증가로 측정한 기초대사율의 높이.
(iii) 갑상선 모방체로 앞서 투여한 동물로부터 분리한 심방의 박동물의 자극.
(iv) 콜레스테롤 산화효소 용기(Kit)(예, Merck CHOD 요오드 비색용기)를 사용하여 판정한 총 혈장콜레스테롤 수준의 변화.
(v) 초원심분리에 의해 분리한 지방단백질 유분에서 LDL(저밀도 지방단백질)과 HDL(고밀도 지방단백질) 콜레스테롤의 측정.
(vi) 효소적 색상 시험 : 예로서 Merck System GPO-PAP 방법을 사용하여 결정한 총 플라스마 트리글리세라이드 수준의 변화.
구조식(I)의 화합물은 다음에 의하여 이들 시험에서 선택적인 갑상선 모방작용을 나타내는 것으로 알려져 있다.
(a) 심장의 GPDH 수준을 현저하게 변경시키지 않는 투여량으로 시험동물의 대사율을 증가시키면서 간장의 GPDH 수준을 높혀서, (b) 혈장 콜레스테롤과 트리글리세라이드 수준을 낮추고, 심장 GPDH 수준을 현저하게 변경시키지 않는 투여량으로, LDL 대 HDL 콜레스테롤의 율을 낮추어서, 그러므로 구조식(I)의 화합물은 어떤 조직내에서 갑상선 호르몬의 효과를 선택으로 나타내는 화합물에 의해서 고통을 덜어줄 수 있는 상태의 치료에서 치료제로서 이용될 수 있고, 이때 심장에는 거의 또는 전혀 직접 갑상선 모방효과를 갖지 않는다. 예를 들면, 심장 GPDH 수준을 현저하에 변경시키지 않는 투여량으로 간장의 GPDH 수준과 대사율을 높이는 구조식(I)의 화합물은 비만증의 치료에 바람직한 것이다.
심장의 GPDH 수준과 현저하게 변형시키지 않는 투여량으로 전체 혈장 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤대 HDL-콜레스테롤의 비 및 트리글리세라이드의 수준을 낮추는 구조식(I)의 화합물은 일반적인 항과 유지질혈증(항과 지방단백질)제로서, 즉 높은 혈장 지방(콜레스테롤과 트리글리세라이드) 수준을 갖는 환자의 치료에 사용하는 것이 좋다. 이외에도, 혈장 콜레스테롤과 트리글리세라이드에서 이것의 효과를 비추어보아 이 화합물을 또한 특수한 항-콜레스테롤증 및 항과 트리글리세라이드제로서 사용하는 것도 바람직하다.
높은 혈장 리피드 수준을 갖는 환자들은 그들의 높은 혈장 콜레스테롤과/혹은 트리글리세라이드 농도의 결과로 관상동맥성 심장병의 발전이나 다른 아테롬성 동맥경화증의 발현 위험이 우려된다. 더욱이, LDL-콜레스테롤은 아테롬성 동맥경화증을 일으키는 지방 단백질인 것으로 믿어지며 HDL-콜레스테롤은 혈관벽에서 부터 간에 까지 콜레스테롤을 운반하여 아테롬성 동맥경화로 혈소판의 형성을 방해하는 것으로 믿어지므로, LDL-콜레스테롤 대 HDL-콜레스테롤의 비를 낮추는 항-과 유지질 혈증제는 항-아테롬성 동맥경화증제로 바람직하다.
이외에도, 구조식(I)의 화합물은 손상된 심장기능을 가진 환자들에 의해 갑상선 호르몬 보결요법으로 필요할수도 있다.
치료 용도면에서는, 본 발명 화합물은 보통 표준 제약조성물로 투여된다.
그러므로, 본 발명은 구조식(I)의 화합물이나 이것의 제약상 사용가능한 염 및 제약에서 사용이 허용되는 담체로 이루어지는 또 하나의 특징적 제약 조성물을 제공한다. 이 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 또는 직장 투여용으로 적합한 것들이다.
경구로 투여시에 활성이 있는 구조식(I)의 화합물과 이것들의 제약상 허용염들은 액체, 예를 들면, 시럽, 현탁액 또는 유화액 정제, 캡슐 및 마름모형등으로 제거할 수 있다.
액체조성물은 일반적으로 적당한 액체담체(들)에 그 화합물이나 제약상 사용 가능한 염을 현탁 용해한 현탁액이나 용액으로 이루어지는데 그 담체들로서 예를 들면, 에타놀, 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌, 글리콜, 오일이나 물과 같은 비수용성 용매이며, 또한 이들 현탁액이나 용액은 현탁제, 보존제, 계면활성제, 습윤제, 향미제나 착색제와 함께 이루어져 있다. 그 대신으로는, 액체 제제가 재생 가능한 분말로 제조할 수 있는데, 예를 들면 활성화합물, 현탁제, 자당 및 감미제를 함유하는 분말은 물로 재생되어 현탁액을 형성할 수 있고; 시럽은 활성성분, 자당 및 감미제를 함유하고 있는 분말로부터 제조할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 조성물을 제조하는데 고정적으로 사용하는 어떤 적절한 제약용 담체(들)을 사용하여 제조할 수 있다. 그런 담체의 예로는 스테아린산 마그네슘, 전분, 유당, 자당, 미세결정성 셀루로즈 및 결합제, 예로서, 폴리비닐 피롤리돈이 포함된다. 정제는 또한 색체필름 피막이나 담체의 일부로서 포함된 색상으로 이루어질수도 있다. 그 밖에, 활성화합물은 친수성이나 소수성 기질로 이루어지는 정제로서 방출 투약량을 조절하는 형태로 제제할 수도 있다.
캡슐형태의 조성물은 기계적인 캡슐과 공정을 이용하여 제조할 수 있는데, 예를 들면, 활성화합물과 부형제를 단단한 젤라틴 캡슐에 넣는 것이다. 그 대신에, 활성화합물과 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 반-고형 기질은 제조한 다음 단단한 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있고; 또는 폴리에틸렌 글리콜에서의 활성화합물의 용액이나 식용유에서의 현탁액, 예를 들면, 액체 파라핀이나 분류된 코코넛 오일은 제조하여 연질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
비경구로 투여했을때 활성을 갖는 구조식(I)의 화합물과 이것들의 제약상 사용 가능염은 근육내나 정맥내 투여용으로 제제될 수 있다.
대표적인 근육내 투여용 조성물은 낙화생유나 참기름과 같은 오일에 활성성분을 현탁, 용해한 현탁액이나 용액으로 구성된다. 대표적인 정맥내 투여용 조성물은 살균 등장성 수용액으로, 예컨대, 활성요소, 덱스트로스, 염화나트륨, 공용매, 이를테면, 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 것으로 구성되며, 임의적으로는, 킬레이트화제, 예로서, 에틸렌 디아민 테트라아세트산과 항산화제, 예로서, 메타중 아황산 나트륨을 포함한다. 그 대신에, 용액은 냉동건조시킨 다음 투여직전에 적당한 용매로 재생시킬 수 있다.
직장투여로 활성을 나타내는 구조식(I)의 화합물과 그것들이 제약상 사용가능 염들은 좌약으로서 제제할 수 있다. 대표적인 좌약 제제는 일반적으로 결합제와/또는 젤라틴이나 코코아버터와 같은 윤활제나 다른 저융해 야채나 합성왁스나 지방으로 구성된다.
국부투여로 활성을 갖는 구조식(I)의 화합물과 이것들의 제약상 사용가능한 염들은 경피성 조성물로서 제제할 수 있다. 그런 조성물들은 예를 들면, 지지물, 활성화합물 저장통, 제어막, 내피 및 접촉 접착물이 포함된다.
구조식(I) 화합물의 대표적인 1일 복용량은 각개의 필요와, 치료해야할 상태 및 투여경로에 따라 여러가지로 변한다. 적절한 투여량은 일반적으로 1일에 수용체 체적 kg당 0.001 내지 10mg의 범위이다.
이러한 일반적인 투여량 범위내에서, 구조식(I)의 화합물이 혈장 콜레스테롤 수준을 낮추면서 거의 또는 전혀 심장에 직접 영향을 주지 않고 대사율을 높이는 투여량을 선택할 수 있다. 일반적이면서, 배타적이 아닌, 그런 투여량은 0.5 내지 10mg/kg의 범위일 것이다.
이외에도, 일반적인 투약 범위내에서, 투여량은 구조식(I)의 화합물이 혈장 콜레스테롤 수준을 낮추면서 대사율을 높이지 않고 심장에 거의 또는 전혀 영향을 주지 않는 량으로 선택될 수 있다. 일반적이면서 배타적이 아닌, 그런 투여량은 0.001-0.5mg/kg의 범위일 것이다.
상기한 아래의 두가지 범위는 서로 독점적이 아니며, 특수한 투여량으로 생긴 특수한 작용은 사용한 구조식(I) 화합물의 성질에 따라 달라진다.
바람직하기는, 구조식(I)의 화합물은, 예를 들면, 환자가 단일 복용량으로 자체 투여할 수 있도록 정제나 캡슐과 같은 단위 투여형태가 좋다. 일반적으로, 단위투여량은 0.05-100mg 범위의 구조식(I) 화합물을 함유하고 있다. 바람직한 단위 투여량은 0.05 내지 10mg의 구조식(I)의 화합물을 함유한다.
활성성분은 하루에 1-6회 투여할 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 실예를 들어 설명한 것이다.
온도는 섭씨 도수로 표시된 것이다.
[실시예 1]
L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌 (a) 5-브로모-2-메톡시피리딘(41.36g)(유럽의 약화학회지, 1977, 12, 531의 아이. 콤피스 등의 방법으로 제조된 것)의 건조 테트라하이드로푸란(50ml) 용액을 -85℃까지 질소 대기에서 교반하면서 냉각시켰다. n-부틸리튬(137ml의 1.6M 헥산용액)의 건조 테트라하이드로푸란(50ml) 용액을 -80℃이하의 온도를 유지하면서 적가하였다. 5분간 교반 후 2-메톡시벤즈알데히드(25.0g)의 건조 테트라하이드로푸란(150ml) 용액을 -70℃이하의 온도를 유지하고, 교반하면서 적가했다. 그 혼합물을 교반하는 동안 실온까지 따뜻하게 한 다음 포화된 염화 암모늄용액(150ml)으로 식혔다. 유기층을 분리하고 수층은 다시 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 합쳐서, 무수황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜서 건조하여 오렌지색 검을 얻고 디클로로메탄/석유정(60-80℃)으로 결정화시켜 연황색 고체인 1-(2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-메타놀(28.39g, 63%)을 얻었다. 융점 83-84℃.
이 반응은 또 용매로서 건조 디에틸에텔을 사용하여, 시약첨가중에 -30℃이하의 반응 혼합물의 온도를 유지하면서 실시할 수도 있다.
(b) 건조피리딘(120ml)에 이 카르비놀(28.30g)을 녹인 용액에 무수 초산(33ml)을 첨가하고 그 용약을 두시간 동안 증기 욕조에서 서서히 데웠다. 용매를 증발시키고 그 잔사물에 균등 체적의 94% 에타놀을 가했다. 냉각시켜서 그 생성물을 결정화하여 연황색의 결정성 고체인 1-(2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-메틸아세테이트(92%)를 얻었다. 융점 75-77°.
(c) 이 아세틸화된 카르비놀(22.00g)을 파르장치에서 메타놀(180ml)중에서 목탄상의 10% 팔라듐(2.0g)으로, 상온으로 수소 첨가시켰다. 여과후 증발시켜 건조하고 그 결과 오일을 에틸아세테이트/석유정(60-80°)으로 구배 용출에 의한 실리카겔 칼럼을 통하여 여과하고 무색의 오일인 2-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-아니솔(15.89g, 91%)을 얻었다.
(d) 이 아니솔(72.9g)을 냉각시킨 트리플루오로아세트산(100ml)와 트리플루오로아세트산 무수물(100ml)의 혼합물에 서서히 첨가했다. 그 결과 용액을 요오드 트리스-트리플루오로아세테이트(74.1g, Schmeisser 등의 Ber, 1967 100, 1633의 방법에 의해 제조된 것)를 트리플루오로아세트산 무수물(120ml)에 녹인 용액에 -12° 내지 -8°에서 적가했다. 그 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 둔 다음 용매를 진공사태에서 내부 온도 25°이하로 유지하면서 제거했다. 그 잔사물을 디클로로메탄(500ml)에 녹이고 과염소산소다(100g)과 초산소다(200g)를 함유하는 잘 교반된 용액(800ml)에 부었다. 침전된 결정성 생성물을 수거하고(24.0g), 에텔-테트라하이드로푸란으로 재결정시켜 4,4'-디메톡시-3,3,'-비스(6-메톡시-3-피리딜메틸)-디페닐화 과염소산염을 얻었다. 융점 168-9°.
(e) 요오드화 트리플루오로아세테이트를 다음과 같이 제조했다. 요오드(83.1g)을 트리플루오로아세트산 무수물(300ml)에 현탁시키고 40°에서 질소하에 교반하고 이때 발연성 질산(92.4ml)을 외부 냉각에 의해 45°이하의 온도를 유지하면서 45분에 결쳐 첨가하였다. 그 혼합물을 모든 산화 질소가 제거될때까지 질소를 흘려보내서 40°로 유지한 다음 용매를 진공상태에서 제거했다. 그 잔사물을 트리플루오로아세트산 무수물(300ml)에 분산시키고 트리플루오로아세트산 무수물(300ml)과 트리플루오로아세트산(300ml)에 2-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-아니솔(300g)이 든것을 -15°이하의 온도를 유지하고, 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켜 건조하고 디클로로메탄(200ml)에 녹여서, 석유정(2ℓ), 와 초산나트륨(1kg)을 물(5ℓ)에 교반한 혼합물에 부었다. 초산나트륨을 추가하여 PH를 6으로 조절하고 그 혼합물을 하룻밤 교반했다. 모액을 검같은 생성물에서 따라내서 디클로로메탄(500ml)에 넣고 격렬하게 교반한 에텔(6ℓ)에 부었다. 0.5시간 후 혼합물을 여과하여 4,4'-디메톡시-3,3'-비스-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-디페닐 요오화 트리플루오로-아세테이트(350g, 77%)을 얻었다. 융점 132-4°.
(f) L-3,5-디브로모티로신(500g)을 메타놀(5ℓ)에 분산시켜서 건조 염화 수소를 5시간동안 그 교반한 현탁액을 통과시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고, 잔사물을 물(4ℓ)에 분산시켜서 40% 수산화 나트륨으로 pH를 6으로 조절했다. 침전물을 수거하여 물로 세척하고 융점 201-203°인 L-3,5-디브로모티로신메틸 에스텔(467g, 90%)을 얻었다. 그 에스텔(768g)을 클로로포름(2.7ℓ)와 에틸아세테이트(2.7ℓ)에 현탁시킨다음 트리플루오로아세트산 무수물(565g)을 0.5시간에 걸쳐, 35°이하 온도를 유지하면서 첨가했다. 그 혼합물을 하룻밤 방치했다가 물(1ℓ)을 첨가하고 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7로 조절했다. 유기층을 제거하고 물로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 잔사물을 수성 메타놀로 재결정시켜 L-3,5-디브로모-N-트리플루오로-아세틸-티로신메틸에스텔(786g, 81%)을 얻었다. 융점 136-7°.
(g) 요오드화 과염소산염(91.3g), L-3,5-디브로모-N-트리플루오로 아세틸티로신 메틸에스텔(72.0g)과 트리에틸아민(25ml)을 건조 디클로로메탄(2ℓ)에 교반한 용액에 구리청동(10.0g)을 첨가했다. 혼합물을 19시간동안 실온에서 교반하고 여과하여, 그 여액을 아세트산 수용액과 0.2N 수산화나트륨으로 연속적으로 세척한 다음 포화된 염화나트륨 용액으로 계속하여 세척했다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켜 건조하고 실리카겔에서 색층 분석하였다. 디클로로메탄으로 용출시켜서 처음에는 융점 68-70°인 4-요오드-2-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-아니솔(37g, 78%)을 얻은 다음 뒤이어 융점 125-126°인 3,5-디브로모-3'-(6-메톡시3(1H)-피리딜메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸티로닌 메틸에스텔(39.45g, 44%)을 (디클로로메탄/석유정으로 용출시켜서)얻었다.
(h) 이 디브로모 티로닌(25.77g)을 건조디클로로메탄(225ml)에 녹이고 -55°까지 교반하면서 냉각시켰다. 3취화 붕산을 건조 디클로로메탄(50ml)에 녹인 용액을 적가한 다음, 그 혼합물을 실온까지 덥게 하였다. 2시간후 자주색 반응혼합물을 물에 초산나트륨(100g)을 녹인 얼음 냉각 용액에 부었다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 완전히 추출하고 유기 추출물을 증발시킨 다음, 그 잔류물을 빙초산 (1ℓ)과 농축된 염산(500ml)에 녹였다. 그 용액을 16.5시간 동안 환류시킨 다음 증발시켜 건조했다. 그 잔류물을 에타놀성 수산화나트륨 용액으로 재결정시키되 빙초산을 첨가하여 pH 5로 하고 융점 269-71°(분해)인 L-3,5,-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)티로닌(19.0g, 93%)을 얻었다.
그 대신에, 표제화합물을 다음과 같이 제조했다.
(i) 5-하이드록시-2-메톡시-벤즈알데히드(306.6g, 1794, 유기화학회지, 39, 2437, Ulrich등의 방법에 의해 제조된)와, 벤질브로마이드(355.8g) 및 아도젠(Adogen) 464(48.5g)을 디클로로메탄(600ml)에 현탁시켜 교반한 현택액에 수산화나트륨(123.5g)을 물(500ml)에 녹인 용액에 가했다. 그 혼합물을 덥게 하고 그 현탁액을 추가로 디클로로메탄(300ml)을 가하여 녹여서 벤질화 생성물의 결정화를 막도록 했다. 2시간후, 유기층을 제거하고 물로 두번 씻고 포화된 염화나트륨 용액으로 한번 씻은 다음 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용액을 농축한 다음 석유정으로 처리하여 5-벤질옥시-2-메톡시벤즈알데히드(445.7g, 91%)를 얻었다. 융점 99-100° (j) 5-브로모-2-메톡시피리딘(15.87g)을 건조 테트라하이드로푸란(50ml)에 녹이고 그 용액을 질소하(에텔/액체질소)에 기계적 교반을 하면서 -100°까지 냉각했다. n-부틸 리튬의 헥산용액(53ml의 1.6M 용액)을 -90°이하의 온도를 유지하면서 적가하여 백색침전이 나타나게 했다. 5분후, 5-벤질옥시-2-메톡시 벤즈알데히드(17.04g)의 건조 테트라하이드로푸란(150ml)용액을 -95°의 이하의 온도를 유지하면서 적가했다. 첨가 완료된후, 혼합물을 5°까지 교반했다. 그 질은 용액을 과잉의 포화된 염화암모늄으로 식히고 유기층을 제거하여, 수층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 그 잔사물을 에텔/석유정으로 결정화하여 융점 80-82°인 1-(5-벤질옥시-2-메톡시-페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딘)메타놀(17.83g, 72%)을 얻었다.
(k) 건조 피리딘(60ml)에 카비놀(17.83g)을 녹인 용액에 아세트산 무수물(70ml)을 가했다. 그 용액을 90°까지 가열하고 5분후 건조되게 증발시켰다. 그 잔사물을 에텔/석유정으로 결정화시켜 융점 94°의 1-(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-메틸아세테이트(19.08g, 96%)을 얻었다.
(1) 10% 목탄상의 팔라듐 (3.0g)을 함유하는 초산염(19.0g)을 메타놀(150ml)에 현탁시킨 현탁액을 파르장치에서 수소 첨가시켰다. 2몰의 수소가 소진됐을때, 그 혼합물을 여과하고 증발 건조시켰다. 그 잔사물을 클로로포름/석유정으로 결정화하여 융점 121-4°인 4-메톡시-3-(6-메톡시-피리딜메틸)-페놀(10.91g, 92%)을 얻었다.
(m) L-3,5-디니트로티로신(960g)을 건조 에타놀(7.5ℓ)에 분산시키고 건조 염화수소를 그 환류하는 용액에 통과시켰다. 용액을 냉각시켜서 고체 침전을 수거하고 여액은 농축시켜서 제2의 생성물을 얻었다. 생성물을 모아서 물(10ℓ)에 교반하면서 현탁시키고 초산나트륨을 가하여 pH 3으로 했다. 침전물을 수거하여, 세척 건조하여 L-3,5-디니트로티로신 에틸 에스테르(760g)을 얻고 클로로포름(2.5ℓ)과 에틸아세테이트(2.5ℓ)에 현탁시켰다. 교반한 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물(1kg)의 에틸아세테이트(500ml)용액에 1시간에 걸쳐 첨가했다. 용액을 농축시키고, 그 결과 침전물을 수거하여 석유정으로 세척하고 융점 115-6°인 L-3,5-디니트로-N-트리플루오로아세틸티로신 에틸에스텔(788g, 78%)을 얻었다.
(n) 진한 오렌지색인 L-3,5-디니트로-N-트리플루오로 아세틸티로신 에틸에스텐(132.58g)의 건조 피리딘(300ml)현탁액에 신속히 교반하면서 메탄술포닐 클로라이드(38.38g)를 첨가했다. 그 진한 용액을 교반하고 10분간 환류시킨 다음 4-메톡시-3-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-페놀(75.00g)의 건조 피리딘(300ml)용액을 가하고 그 결과 혼합물을 교반하고 1시간동안 환류시켰다. 피리딘을 증발시키고 그 잔사물을 클로로포름에 녹여서 물, 2N 염산, 물, 포화된 중탄산나트륨으로(두번) 세척하고 2N 수산화나트륨으로(두번), 물로(두번) 세척한 다음 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 용액을 대개 250ml까지 농축하고 두번째 배취의 모액과 합쳤다(동일수준으로 실시했음). 이 합쳐진 클로로포름용액에 활성탄을 첨가하고 그 혼합물 약 10분간 증기욕조에서 데우고, 냉각, 여과 및 증발 건조시켜 진한 오렌지색검(246.40g)을 얻고 에타놀 수용액으로 결정화시켜 융점 123-4°이고 어두운 오렌지색 고체인 L-3,5-디니트로-3'-(6-메톡시-3-피리딜-메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸티로닌 에틸에스텔(176.10g, 48%)을 얻었다.
(o) 이 디니트로티로닌을 파르 수소첨가기를 사용하여 10% 목탄상의 팔라듐(1.50g)으로 빙초산(30ml)중 에서 수소 첨가시켰다. 그 혼합물을 여과하고 그 용액을 -10°이하의 온도를 유지하면서, 질소하에, 아질산 나트륨(2.14g)을 농축시킨 황산(90ml)과 빙초산(40ml)에 잘 교반한 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 취하구리(4.4g)와 요소(2g)을 48% 취화수소산(120ml)과 클로로포름(120ml)에 격렬하게 교반한 용액에 부었다. 두시간후 물(약 80ml)을 가하고 유기층을 분리하여 수층을 다시 클로로포름으로 추출했다. 합한 클로로포름 추출물을 물로(4번) 세척하고, 포화된 중탄산나트륨으로 (3번), 물, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 무수황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜 오렌지색검(5.17g)을 얻었다. 실리카겔에 의한 칼럼 크로마토그라피로, 에틸 아세테이트/석유정(60-80°)[1:5]으로 용출시키면서 정제하여 L-3,5-디브로모-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸 티로닌 에틸에스텔을 얻고 에틸아세테이트/석유정(60-80°)(3.12g,44%)으로 재결정시켰다. 융점 129-130°.
이 화합물은 또 수분 조건하에 비스-디아조늄염을 형성시켜서도 제조했다.
(p) 이 디브로모 화합물(3.02 g)을 빙초산(150ml)과 48% 취화수소산(80ml)에 녹이고 그 용액을 5시간동안 환류시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사물을 아세트산을 가하면서 에타놀성 수산화나트륨 수용액으로 두번 재결정시켜서 pH 6으로 하여 상기(h)에서 얻은 샘플에 관한 것과 모두 동일한 L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌(1.41g, 60%)을 얻었다.
[실시예 2]
L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌 (a) L-3,5-디요오드티로신을 실시예 1(f)에서 설명한 바와 같이 연속적으로 에스텔화시키고 트리플루오로아세틸화시켜서 L-3,5-디요오드-N-트리플루오로아세틸티로닌 메틸 에스텔을 얻었다. 융점 175-7°(b) 이 에스텐(11.3g)을 청동구리(2.0g) 및 트리에틸아민(6.0g)의 디클로로메탄(200ml) 용액의 존재하에 실시예 1(g) 방법에 따라 실시예 1(d)에서 설명한 과염소산 요오드(11.3g)으로 처리하여 L-3,5-디요오드-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸)-티로닌 메틸 에스텔(6.3g, 56%)을 얻었다. 융점 123-4° (c) 이 디요오드티로닌(5.75g)을 실시예 1(h)에서 설명한 바와 같이 삼취화붕산으로 처리한 다음 염산과 초산으로 연속적으로 처리하여 L-3,5-디요오드-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)티로닌(4.5g,95%)을 얻었다. 융점 253-5°(분해).
그 대신에, 표제화합물을 다음과 같이 제조했다.
(d) (실시예 1(n)에서 설명된 바와 같이 제조된) L-3,5-디니트로-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸티로닌 에틸에스텔(6.23g)을 10%의 목탄상의 팔라듐(1.5g)의 존재하에 빙초산(30ml)에서 수소 첨가 반응을 시켰다. 수소 첨가가 중지됐을때 그 혼합물을 여과하고 물(50ml)에 황산(3.94g)을 탄 찬(0℃)용액에 첨가했다. 그 용액을 -10°내지-15°로 교반하는 한편 물(50ml)에 아질산 나트륨(1.73g)을 탄 용액을 적가했다. 그 결과 생긴 검은 반고형의 혼합물을 물(200ml) 및 클로로포름(200ml)에 요오드칼륨(20g), 요오드(4g) 및 요소(1g)를 혼합 교반한 혼합물에 첨가했다. 그 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 과잉의 이성중아황산 나트륨(소듐메타 비슬파이트)으로 처리했다. 유기층을 제거하고, 물 포화된 중탄산 나트륨, 물로 연속적으로 세척하고 그 다음 포화된 염화나트륨으로 처리했다. 그 용액을 무수황산나트륨으로 건조하고 증발, 건조시켜서 그 잔사물을 실리카겔(200g)로 색층 분석했다. 에틸아세테이트/석유정(60-80°)(1:6)으로 용출시킨 다음 에틸아세테이트/석유정(60-80°)으로 재결정시켜 L-3,5-디요오드-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸 티로닌 에틸에스텔(2.72g, 35%)을 얻었다. 융점 105-9°디아조화는 실시예 1(o)에서와 같이 수용액상태나 무수상태하에 보조용매로서 과잉의 황산을 사용하여 실시할 수 있다.
(e) 이 디요오드 화합물(2.64g)을 48% 취화수소 수용액(135ml)와 빙초산(270ml)으로 실시예 1(p)에서 설명한 것처럼 처리하여 L-3,5-디요오드-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌(1.76g, 82%)을 상기 (c)에서 얻은 생성물에 관한 것과 모든점에서 동일하게 얻었다.
[실시예 3]
L-3,5-디클로로-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌
(a) L-3,5-디클로로티로신을 실시예 1(f)에서 설명한 것처럼 연속적으로 에스텔화 및 트리플루오로아세틸화시켜서 L-3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸티로신 메틸에스텔을 얻었다. 융점 123-4°
(b) 이 에스텔(7.6g)을 과염소산 요오드(실시예 1(d), 13.7g)로 실시예 1(g) 방법에 따라 디클로로메탄(200ml)에 청동구리(3.0g)와 트리메틸아민(3g)을 탄 용액의 존재하에 처리하여 L-3,5-디클로로-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸티로닌 메틸에스텔(7.3g, 62%)을 얻었다. 융점 127-8°
(c) 이 디클로로티로닌(5.87g)을 실시예 1(h)에서 설명한 것처럼 삼취화붕산으로 처리한 다음 염산과 초산으로 연속적으로 처리하여 L-3,5-디클로로-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)티로닌(4.22g, 94%)을 얻었다. 융점 235°(분해)
대신에, 표제화합물을 다음과 같이 제조했다.
(d) 실시예 1(n)에서 제조된 L-3,5-디니트로-3'-(6-메톡시-3-피리딜)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸티로닌 에틸에스텔(4.60g)을 파르 수소첨가기를 사용하여 10%의 목탄상의 팔라듐(1.0g)으로 빙초산(30ml)중에서 수소 첨가 반응시켰다. 그 혼합물을 여과하고 비스-디아조늄염을 실시예 1(o)에서 설명한 것처럼 제조했다. 이 반응 혼합물을 농축된 염산(85ml)와 클로로포름(85ml)에 염화구리(2.28g)과 요소(1.6g)을 격렬하게 교반한 용액에 부었다. 2시간후, 이 반응 혼합물을 실시예 1(o)에서와 같이 실시했다. 실리카겔에 의한 칼럼크로마토그라피로, 에틸아세테이트/석유정(60-80°)[1:5]으로 용출하여 정제하고 L-3,5-디클로로-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸 티로닌 에틸에스텔을 얻어서, 에틸아세테이트/석유정(60-80°)[1:8]으로 재결정시켰다. (0.42g, 9%), 융점 127-132°
(e) 이 디클로로화합물(0.40g)을 실시예 1(h)에서 설명한 것처럼 삼취화붕산을 사용하고 뒤이어 초산에 농축염산을 탄것을 사용하여 탈보호시켜서 상기(c)에서 제조한 생성물과 비교할 수 있는 분석적, 분광특성을 갖는 L-3,5-디클로로-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜-메틸)티로닌을 얻었다.
[실시예 4]
L-4-(4'-하이드록시-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)페닐티오)-3,5-디요오드페닐알라닌 (a) 건조 아세트산(250ml, 5% 무수아세트산으로 4.5시간 동안 환류시켜서 건조한 것)에 건조 염소(16.00g)을 가했다. 티오시안산염(36.48g)을 신속하게 교반하면서 일부씩 가한 다음 40분후, 건조 아세트산(175ml)에 2-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-아니솔(45.85g)을 탄것을 적가 깔때기에서 서서히 가했다, 그 혼합물을 실온에서 20시간 교반하고, 여과하여, 물(대개 2ℓ)에 부어서 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름추출물을 모아서 물, 2N 수산화나트륨, 물로 세척한 다음, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 증발 건조시켜서 오렌지색검을 얻어서 클로로포름/석유정(60-80°)으로 결정화시켜서 황색고체인 4-메톡시-3-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-페닐티오시아네이트(39.89g, 55%)를 얻었다. 융점 56-58°
(b) 물(120ml)에 수산화나트륨(17.76g)을 타서 티오시아네이트(31.71g)의 1,4-디옥산(120ml) 현탁액에 첨가하고 그 혼합물을 질소 분위기하에, 5시간 교반하면서 환류시켰다. 그 혼합물을 냉각시켜 농염산으로 약 pH 4로 산성화한 다음 클로로포름(약 300ml)와 물(약 300ml)을 가했다. 유기층을 분리하고 물로 세척하여, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 필요로 하는 타올 및 그것에 상응하는 이 황산염의 혼합물인 황색검(28.71g)을 얻었다.
그 혼합물을 에틸아세테이트/석유정(60-80°)로 용출하고 실리카겔을 사용하여 칼럼크로마토그라피로 분리했다. 먼저 4-메톡시-3-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-티로페놀(2.55g)을 분리해냈다.
뒤에 4,4'-디메톡시-3,3'-비스-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-디페닐-디슬파이드(23.04g)을 분리해냈다. 융점 59-62° (c) 이 황산염(19.44g)을 1,4-디옥산(100ml)에 용해하고 물(25ml)을 가한 다음 트리페닐포스핀(9.79g)과 농축염산(4방울)을 가했다. 혼합물을 45°(오일욕조 온도)에서 4시간 동안 교반하면서 가열했다. 용매를 증발시키고 그 잔사물을 에틸 아세테이트에 용해하여 물로 씻고, 무수황산 마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 건조하고 무색오일(27.40g)을 얻고 실리카겔로 색층 분석했다. 5% 에틸아세테이트/석유정(60-80°)으로 용출시켜서 상기 진짜 생성물과 비교될 수 있는 분광 및 색층분석 특성을 가진 4-메톡시-3-(6-메톡시-3-피리딜-메틸)-티오페닐(15.51g)을 무색 오일로서 얻었다.
(d) 건조 피리딘(40ml)에 L-3,5-디니트로-N-트리플루오로아세틸티로신 에틸에스텔(14.33g, 실시예 1(m)을 탄 것에 메탄슬포닐 클로라이드(2.8ml)를 신속하게 교반하면서 가하고 그 용액을 10분간 교반하면서 환류시켰다. 4-메톡시-3-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-티오페닐(8.67g)의 건조피리딘(40ml) 용액을 가하고 그 혼합물을 20시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 실시예 1(n)의 공정을 이용하여 반응을 실시하고 황색 고체인 L-3,5-디니트로-4-(4'-메톡시-3'-(6-메톡시-3-피리딜-메틸)-페닐티오)-N-트리플루오로 아세틸페닐 알라닐 에틸에스텔(14.35g, 68%)을 얻었다. 융점 115-119°(에타놀/물로 용출).
(e) 실시예 2(d)의 공정을 이용하여 디니트로 화합물(3.65g)을 요오드화시켜서 백색 분말상 고체인 L-3,5-디요오드-4-(4'-메톡시-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-페닐티오)-N-트리플루오로아세틸 페닐 알라닌 에틸에스텔(1.18g, 26%)을 얻었다. 융점 144-145° (f) 건조 디클로로메탄(20ml)에 이 디요오드화합물(1.16g)을 교반하고 -74。로 냉각한 용액에 삼취화붕산(1.40g)을 가했다. 그 혼합물을 교반하면서 실온까지 가온하고 3시간 후 얼음/물에 부었다. 에틸아세테이트(50ml)을 가하고, 유기층을 분리하여 물로(두번) 씻은 다음 무수황산 마그네슘으로 건조하여 증발 건조시켜서 희색을 띤 백색 고체인 거친 생성물(1.0g)을 얻었다. 이것을 또 다른 배취(0.62g)과 합치고 용출제로 톨루엔/초산[20:1], 다음[10:1]을 사용하는 실리카겔에 의한 중간 압력의 크로마토그라피로 정제하여 희색을 띈 백색 고체인 L-3,5-디요오드-4-(4-하디드록시-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)페닐티오)-N-트리플루오로아세틸 페닐알라딘(1.15g, 66%)을 얻었다. 융점 157-162° (g) 이 디요오드 화합물(0.95g)을 빙초산(20ml)과 염산(20ml)에 녹이고 그 용액을 16시간 교반하면서 환류시켰다. 용매를 증발시키고 그 결과 생긴 고체를 수거하여 에타놀성 가성소다 수용액에 용해시켜 여과한 다음, 빙초산으로 pH6으로 산성화시켰다. 약간의 물을 첨가하여 고체의 침전을 돕고 이것을 수거하여 물로 씻은 다음 에타놀로 씻고 마지막으로 에텔로 세척했다. 이 생성물을 또다른 소량의 배취(0.13g)과 합쳐서 다시 상기 설명한 바와 같은 방법으로 재결정시켜 크림색의 고체인 L-4-(4'-하디드록시-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-페닐티오)-3,5-디요오드페닐 알라닌(0.78g, 79%)을 얻었다. 융점 270-273°(분해).
[실시예 5]
L-3,5-디브로모-4-(4'-하이드록시-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-페닐티오)-페닐알라닌 (a) 실시예 1(O)의 공정을 이용하여(실시예 4(d)에서와 같이 제조한) L-3,5-디니트로-4-(4'-메톡시-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-페닐티오-N-트리플루오로아세틸페닐알라닌 에틸 에스텔(4.00g)을 취화시켜서 크림색의 고체인 L-3,5-디브로모-4-(4'-메톡시-3'-(6-메콕시-3-피리딜메틸)-페닐티오)-N-트리플루오로아세틸 페닐알라닌 에틸에스텔(0.75g, 17%)을 얻었다. 융점 111-113℃, 이화합물을 또 실시예 4(e)에서와 같이 수용성 매질중에서 비스-디아조늄을 형성시켜서 제조한다.
(b) 이 디브로모 화합물(1.12g)을 실시예1에서 설명한 바와 같이 삼취화 붕산을 사용한 다음 농축 염산을 아세트산에 탄 용액을 사용하여 탈보호시켜서 회색을 띤 백색 고체인 1-3,5-디브로모-4-(4'-하이드록시-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-페닐티오)-페닐알라닌(0.71g, 81%)을 얻었다. 융점 287-289°.
[실시예 6]
L-3,5-디니트로-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌취화수소 (실시예 1(n)에서 제조한 것과같은) L-3,5-디니트로-3'-6-메톡시-3-피리딜메틸)-O-메틸-N-트리플루오로아세틸티로닌 에틸에스텔(2.50g)을 교반하고 빙초산(15ml)와 48% 취화 수소 수용액(15ml)에서 4시간 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 그 결과 생긴 적색검을 물로 파괴하여 냉각시켰다. 조잡한 생성물을 여과하여 수거하고 물/아세트산/농축된 취화수소(6:2:1)로 다섯번 재결정화하여 연황색 고체인 융점 195°(분해)의 -3,5-디니트로-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌 취화수소(1.04g)을 얻었다.
[실시예 7]
L-3-아미노-5-니트로-3'-(6-옥소-3-(1H)-피리딜메틸)-티로닌 (a) (실시예 1(n)에서 제조한 바와 같은) L-3,5-디니트로-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸티로닌 에틸 에스텔(8.50g)을 무수초산(3.23ml)과 철분말(7.50g)을 함유하는 빙초산(80ml)에서 100。(오일욕조)로 1.5시간 교반했다. 그 혼합물을 냉각하고 여과하여 증발 건조시켜서 갈색검을 얻고 클로로포름에 용해하고 물로 세척(세번)하여, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 무수황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜서 오렌지색검(10.11g)을 얻었다. 이것을 톨루엔/아세트산을 사용하여 구배용출시키는 실리카겔의 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 겨자색을 띤 고체(2.65g)을 얻고 에틸아세테이트/석유정(60-80°)[1:4]으로 결정화시켜 백색 고체인 L-3-아세트아미도-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-0-메틸-5-니트로-N-트리플루오로아세틸티로닌 에틸에스텔(2.33g, 27%)을 얻었다. 융점 142-144° (b) 이 아세트아미도 화합물(2.22g)을 48% 취화수소(10ml)수용액과 빙초산(20ml)에 녹여 그 용액을7.5시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 그 잔류한 검을 에타놀 수용액에 녹이고 그 용액을 여과하여 냉각시킨 다음 0.88암모니아를 가하여 pH를 약 8로 했다. 빙초산을 적가하여 pH 약 6으로 하고 그때 생긴 황색 고체를 수거하여 빙초산을 첨가하여 pH 약6으로 하면서 에타놀성 암모니아 수용액(pH 약8)으로 재결정화시켜 황색고체로서 융점 230-235°인 L-3-아미노-5-니트로-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌(0.85g, 55%)을 얻었다.
[실시예 8]
DL-3,5-디메틸-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌 (a) 2-메톡시-5-(2-메톡시-5-(2,6-디메틸-4-포밀-페녹시)벤질)-피리딘을 두가지 방법으로 합성했다. (i) 건조 피리딘(25ml)에 실시예 1(g)에서 설명한 바와 같이 얻어진 4-요오드-2-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-아니솔(7.20g)과 2,6-디메틸-4-포밀페놀(3.35g)을 교반한 용액에 무수 탄산칼륨(1.56g)을 가하고 그 혼합물을 질소 분위기에서 150°(오일욕조 온도)까지 가열하였다. 산화구리(2g)을 가하고 흑색혼합물을 6시간 150±2'에서 교반했다. 그 혼합물을 냉각시켜 제2의 반응 혼합물(사용한 4.00g의 요오드 화합물과 1.73g의 페놀이 들어있는)과 합쳤다. 이 혼합물을 물에 부어 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름추출물을 합쳐서 물, 2N 염산으로 (두번) 연속적으로 세척하고 물, 2N 가성소다로(두번) 연속 세척한 다음 무수황산 마그네슘으로 건조하고 증발 건조시켜 진한 갈색의 검(7.47g)을 얻고 실리카겔의 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 에틸아세테이트/석유정 (60-80°)[1:10]으로 용출시켜 필요로 하는 생성물(2.32g, 19%)을 얻었다. 융점 104-105°(에틸/석유정(60-80°)[1:5]로 용출).
(ii) (실시예 1(d)에서와 같이 제조한) 4,4'-디메톡시-3,3'-비스-(6-메톡시-3-피리딜메틸-디페닐 과염소산 요오드(2.80g)와 2,6-디메틸-4-포밀페놀(0.61g), 포타슘 t-부톡사이드(0.45g), 디사이클로헥사노-18-크라운-6(약 10mg) 및 활성 청동구리(50mg)의 혼합물을 4시간 동안 건조 디클로로메탄(10ml)중에서 교반했다. 클로로포름을 그 혼합물에 첨가하여 여과한 다음 증발시켜서 오렌지색/갈색검(2.69g)을 얻고(사용한 0.10g의 요오드염과 0.021g의 페놀이 들어있는)또다른 반응에서 얻은 생성물과 합쳤다. 이 조잡한 혼합물을 클로로포름에 녹이고, 물, 2N가성소다(2회), 물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시켜서 오렌지색검(2.25g)을 얻었다. 에틸아세테이트/석유정(60-80°)[1:10]으로 용출시키는 실리카겔의 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 연황색의 고체를 얻었다. 융점 103-104°(에틸/석유정(60-80°)[1:5]로 용출). 분석적, 분광 데이타는 상기 방법(i)에 의해 합성된 생성물의 것과 비교할 수 있었다.
(b) 2-메톡시-5-(2-메톡시-5-(2,6-디메틸-4-포밀-페녹시)벤질)-피리딘(10.84g), N-아세틸글라신(5.38g), 소듐아세테이트(3.77g) 및 무수초산(70ml)을 100±5°(오일욕조 온도)에서 24시간 동안 교반했다. 그 용액을 냉각시키고 증발시켜서 갈색검을 얻고 물로 분쇄한 다음 메타놀로 분쇄하여 황색고체인, 융점 164-165°의 2-메틸-4-(3,5-디메틸-4-(4-메톡시-3-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-페녹시)-벤질)-5-옥사졸론(8.27g, 64%)을 얻었다.
(c) 2N 가성소다(50ml)와 에타놀(50ml)에 아잘락톤(8.20g)을 녹인 용액을 0.5시간 동안 65°(오일욕조온도)에서 교반했다. 용액을 증발시켜서 잔류한 검을 에탄놀 수용액으로 결정화시켜 갈색고체(8.02g)을 얻었다. 아세트산 수용액으로 재결정화하여 베이지색 고체인 융점 200-202°의 α-아세트아미도-β-[3,5-디메틸-4-(4-메톡시-3(6-메톡시-3-피리딜메틸)-페녹시)-페닐]-1-프로페논산(6.84g)을 얻었다.
(d) 이 산(5.92g)을 10% 목탄상의 팔라듐(0.5g)으로, 빙초산(80ml)중에서, 45°로 파르장치내에서 8시간동안 수소첨가 반응시켰다. 그 혼합물을 여과, 증발 건조시켜 그 결과 생긴 갈색 고체를, 톨루엔-초산[5:1]으로 용출시키면서 실리카겔의 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 출발산을 먼저 옅은 갈색고체(3.23g)로서 분리한 다음 목적하는 생성물을 회색을 띈 백색 고체(2.23g)으로 분리했다. 다시 크로마토그라피로 정제하여 DL-N-아세틸-3,5-디메틸-O-메틸-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-티로닌(0.94g)을 회색을 띈 백색 고체로서 얻었다. 융점 186-188°
(e) 이 산(0.88g)을 48%의 취화 수소 수용액(8ml)과 빙초산(16ml)에 녹이고 그 용액을 5시간 교반하면서 환류시켰다. 용매를 증발시켜서 갈색 고체를 얻고 세개의 다른 소량의 배취와 합쳐서 초산을 첨가하여 pH 약 6으로 하면서 에타놀성 가성소다 수용액으로 두번 재결정화하여 크림색 고체인 융점 250-253°의 DL-3,5-디메틸-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌을 얻었다.
[실시예 9]
L-3,5-디요오드-3'-[1-(6-옥소-3(1H)-피리딜)-에틸]티로닌 (a) 2,5-디메톡시아세토페논(341g)을 질소하에 냉각 교반한 황산(2ℓ)에 첨가하였다. 그 용액을 72시간 50±5°에서 교반하면서 가열하고, 냉각시켜서 부스러기 얼음(7.5kg)에 부었다. 혼합물을 에텔로 추출(1ℓ로 두번한 다음 0.5ℓ로 한번)한 다음 유기물을 합쳐서 2N 가성소다로 추출(1ℓ로 3회)했다. 알카리성 추출액을 합쳐서 농축 염산으로 산성화하고 그 결과 생긴 침전물을 수거하여 물로 세척하고 건조하여 융점 82-83°의 5-하이드록시-2-메톡시-아세토페논(132.4g, 42%)을 얻었다.
(b) 이 페놀(66.52g)을 취화 벤질(82.1g)과 아도젠(Adogen) 464(18.6g)을 함유하고 있는 디클로로메탄(800ml)에 녹였다. 물(800ml)에 가성소다(48.0g)을 녹인 용액을 가하고 그 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반했다. 유기층을 제거하고 물로 씻은(3회) 다음, 무수황산 나트륨으로 건조하여 증발시켰다. 그 잔사물을 석유정으로 결정화시켜서 융점 49-50°인 5-벤질옥시-2-메톡시아세토페논(94.33g, 92%)을 얻었다.
(c)-100°에서 질소하에(액체질소/에텔) 건조 테트라하이드로푸란(180ml)에 5-브로모-2-메톡시-피리딘(42.31g)을 교반한 용액에 -95°이하의 온도를 유지하면서 건조 테트라하이드로푸란(110ml)에 n-부틸리튬의 헥산용액(141ml의 1.6M 용액)을 탄 용액을 첨가했다. 다시 -35°이하의 온도를 유지하면서 건조 테트라하이드로푸란(120ml)에 5-벤질옥시-2-메톡시 아세토페논(38.44g)을 녹인 용액을 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 온도가 -7°로 올라가게 한 다음 과잉의 포화된 염화 암모늄 용액을 가했다. 유기층을 제거하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 합쳐서 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜서 오일을 얻고 이것을 디클로로메탄/석유정(60-80°)으로 결정화시켜 융점 53-4°인 1-(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-에타놀(36.12g, 66%)을 얻었다.
(d) 이 카비늘(35.98g)을 메타놀(145ml)에 녹여, 10% 목탄상의 팔라듐(5.9g)을 가하고 그 혼합물을 파르 장치에서 수소를 첨가시켰다. 수소첨가가 완료됐을때 농축염산(1ml)을 가하고, 그 혼합물을 여과하여 그 여액을 건조되도록 증발시켰다. 그 잔사물을 초산(150ml)에 취하고 새로운 10% 목탄상 팔라듐(6.0g)을 첨가하여 그 혼합물을 파르장치에서 60°로, 수소 첨가가 중지될때까지(5시간) 수소의 3상 분위기하에 수소를 첨가했다. 혼합물을 냉각시켜 여과한 다음 증발 건조시켜 그 잔사물을 클로로포름에 용해했다. 클로로포름 용액을 포화된 중탄산소다 용액으로 씻은 다음 무수 황산나트륨으로 건조하여 증발시켜 건조했다. 잔사물을 실리카겔(300g)에 의한 칼럼 색층분석을 행했다. 클로로포름으로 용출시켜서 왁스상의 유리로서 4-메톡시-3-[1-(6-메톡시-3-피리딜-에틸]페놀(6.1g, 24%)을 얻어서 결정화시키지 않았다.
C15H17NO3
설측지(%) : C; 69. 54, H; 6.93, N; 5.51'
요구치(%) : C; 69.48, H; 6.61, N; 5.40
(e) 이 페놀(6.0g)과 L-3,5-디니트로-N-트리플루오로아세틸 티로신 에틸 에스텔의 반응을 실시예 1(n)에서 설명한 바와 같이 실시하여 실리카겔에 의한 칼럼 크로마토그라피후, 황색 포말인 L-3,5-디니트로-3'-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-에틸]-O-메틸-N-트리플루오로아세틸티로신 에틸 에스텔(5.2g, 35%)을 얻고 결정화하지 않았다.
C28H27F3N4O10
실측치(%) : C; 52.00, H; 4.24, N; 8.49.
요구치(%) : C; 52.83, H; 4.28, N; 8.80
(f) 이 디니트로화합물(5.1g)을 실시예 2(d)에서 설명한 것처럼 수소첨가 반응, 비스 디아조화 및 요오드화 반응을 시켜 무색의 포말인 L-3,5-디요오드-3'-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-에틸]-O-메틸-N-트리플루오로아세틸 티로닌 에틸 에스텔(3.85g, 56%)을 얻어서 결정화하지는 않았다.
C28H27F3I2N2O6
실측치(%) : C; 42.59, H; 3.54, N; 3.37, I; 31.61
요구치(%) : C; 42.12, H; 3.41, N; 3.51, I; 31.80
(g) 이 디요오드 화합물을 실시예 1(p)에서 설명한 것처럼 취화수소산과 초산으로 처리하여 융점 220-230°(분해)의 L-3,5-디요오드-3-[1-(6-옥소-3(1H)-피리딜)-에틸]-티로닌(2.14g, 77%)을 얻었다.
[실시예 10]
L-3,5-디요오드-O-메틸-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)티로닌 빙초산(40ml)과 농축염산(40ml)에 L-3,5-디요오드-3'-(6-메톡시-3-피리딜-메틸)-O-메틸-N-트리플루오로아세틸 티로닌 에틸 에스텔(1.90g)(실시예 2(d)에서와 같이 제조한)을 녹인 용액을 17시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 용매를 증발시켜서 그 결과 생긴 껌을 물로 분쇄하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 그 침전을 수거하여 가성소다 수용액으로 수번 재결정시켜 빙초산을 가하여 pH 약 6으로 하여 옅은 갈색고체인 융점 228°(분해)의 L-3,5-디요오드-N-메틸-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌을 얻었다.
[실시예 11]
L-N-아세틸-3,5-디요오드-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌 2N 가성소다(15ml)에 (실시예 2에서 제조한) L-3,5-디요오도-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌(0.09g)을 녹여 냉각한 용액에 초산무수물(0.68ml)을 첨가했다. 그 용액을 실온에서 두시간 동안 용액의 염기성을 유지하기 위해 주기적으로 2N 가성소다를 충분히 가하면서 교반했다. 농축 염산으로 산성화시키고 물(20ml)로 희석시킨후, 그 결과 생긴 침전물을 수거하여 물로 씻은 다음 빙초산을 가하면서 에타놀성 가성소다 수용액으로 두번 재결정시켜 회색 고체인 융점 228-231°(분해)의 L-N-아세틸-3,5-디요오드-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌(0.72g, 76%)을 얻었다.
[실시예 12]
L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌 에틸에스텔 L-3,5,-디브로모-3'-(6-옥소-3-(1H)-피리딜메틸)-티로닌(4.0g, 실시예 1에서 설명한 것처럼 제조한)을 건조한 순수 에타놀(60ml)에 현탁시켜서 건조 염화수소 가스를 3시간 동안 통과시켰다. 용매를 증발시키고 그 잔사물을 포화된 중탄산 소다로 분쇄하여 백색 고체를 얻고 이것을 수거하여 실리카겔로 색층 분석했다. 아세트니트릴/에타놀/33% 메탈아민의 에타놀 용액(25:5:2)으로 용출시켜서 L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)티로닌 에틸에스텔(3.0g, 71%)을 얻었다. 융점 153-55°
[실시예 13]
L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌아미드 L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)티로닌 에틸에스텔(2.0g, 실시예 12에서 설명한 바와 같이 제조)을 순수 에타놀(30ml)에 녹였다. 암모니아가스를 2시간 동안 그 용액에 통과시켜 총 7시간 동안 80°로 통내에서 가열했다. 반응 혼합물을 농축시켜서 융점 238-240°(분해)의 L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌아미드(0.635g, 39%)을 얻었다.
[실시예 14]
DL-4-(4'-하이드록시-3'(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)페닐티오)-3,5-디클로로페닐 알라닌 (a) 16°에서 빙초산(1.3ℓ)에 2,6-디클로로-4-니트로아닐린(200g)을 교반한 현탁액에, 농축황산(500ml)에 아질산 나트륨(93.84g)을 녹인 용액을 22°이하로 반응혼합물을 유지하면서 적가하였다. 그 반응 혼합물을 교반하고 이 온도이하로 0.5시간 유지한 다음, 요소(31.7g)를 함유하는 부서진 얼음/물(2.5ℓ)에 23°이하로 그 혼합물을 유지하면서 서서히 부었다. 물(600ml)에 요오드칼륨(225.77g)을 녹인것을 교반하면서 서서히 가하고 그 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반했다. 생성물을 여과해내고 물로 세척한 다음 뜨거운 에타놀로 분쇄하여 담황색고체인 융점 147-150°의 3,5-디클로로-4-요오드니트로벤젠(263.4g, 86%)을 얻었다.
(b) 물(10ml)에 가성소다(5.80g)를 녹인 용액을 3,5-디클로로-4-요오드니트로벤젠(46.10g)과 4-메톡시-3-(6-메톡시-3-피리딜메틸)티오페놀(38.00g)(실시예 4c에서와 같이 제조된)의 1,4-디옥산(100ml)용액의 혼합물에, 교반하면서 서서히 가하고 그 혼합물을 20분간 교반한 다음 물(300ml)에 붓고 클로로포름으로 추출(3회)했다. 추출물을 합하여 물로 세척(3회)한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 오렌지색검(66.88g)을 얻고 용출액으로서 에틸아세테이트-석유정(60-80°, 구배용출)을 사용하여 실리카겔에 의한 색층분석을 했다. 3,5-디클로로-4-(4'-메톡시-3'-(6-메톡시-3-피리딜-메틸)페닐티오)-니트로벤젠을 오렌지색 고체(30.08g, 46%)로서 분리했다. 융점 115-116°(에틸아세테이트-석유정(60-80)[1:4]로 용출).
(c) 3,5-디클로로-4-(4'-메톡시-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-페닐티오)-니트로벤젠(28.60g)과 철분말(35g)을 빙초산(250ml)중에서 90°로 가열하면서 40분간 교반했다. 그 혼합물을 냉각, 여과한 다음 증발 건조시켜 그 결과 생긴 검을 클로로포름에 녹이고 물로 세척(2회)하여 무수황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜 옅은 갈색검인 거친 생성물(27.17g)을 얻었다. 이 검을 용출제로서 에틸아세테이트-석유정(60-80°, 구배용출)을 사용하여 실리카겔에 의한 색층분석을 했다. 3,5-디클로로-4-(4'-메톡시-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)페닐티오)아닐린을 연한 황색고체(21.29g, 79%)로서 분리했다. 융점 114-115° (d) 물(20ml)에 아질산나트륨(2.19g)을 녹인 용액을 빙초산(50ml)와 농축황산(2.6ml)에 3,5-디클로로-4-(4'-메톡시-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)페닐티오) 아닐린(8.94g을 녹여서 냉각시킨(10°)용액에 교반하면서 적가했다. 10분후 요소(1.0g)을 가하고 이 찬용액을 적가 깔때기에서 냉각(5°)시킨 시안화동(19.0g)과 시안화나트륨(10.4g)을 물(260ml)에 현탁시킨 현탁액에 10°이하의 온도를 유지하면서 첨가했다. 이 혼합물을 격렬하게 교반하는 한편 실온까지 따뜻하게 하고 60°로 0.5시간 동안 가열했다. 클로로포름(250ml)와 초산나트륨(10g)을 냉각후 첨가했다. 유기층을 분리하고 수층을 클로로포름으로 재추출했다. 유기추출물을 합쳐서 물로 세척(4번)하고 무수황산 마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 적색 고체를 얻고 용출제로서 에틸 아세테이트-석유정(60-80°, 구배용출)을 이용하는 실리카겔에 의해서 색층분석을 했다. 3,5-디클로로-4-(4'-메톡시-3'-(6-메톡시-3-피리딜-메틸)페닐티오)벤조니트릴을 연한 황색고체(4.20, 46%)로서 얻었다. 융점 147-150°
(e) 수소화 디이소부틸 알루미튬(68.4ml의 1M 헥산용액)을 건조한 톨루엔(80ml)에 3,5-디클로로-4-(4°-메톡시-3'-(6-메톡시-피리딜메틸)페닐티오)벤조니트릴(7.36g)을 교반한 용액에 50°에서 질소 분위기하에 적가하고, 이 반응 혼합물을 2.5시간 동안 이 온도로 교반했다. 그 혼합물을 냉각시키고 2N HCl(250ml)에 격렬하게 교반하면서 부었다. 20분후 유기층을 분리하고 수층을 톨루엔으로 재추출했다. 유기층을 합쳐서, 물로 세척(3번)하고 무수황산 마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 오렌지색 검을 얻고 실리카겔에 의한 칼럼크로마토그라피로 정제했다. 3,5-디클로로-4-(4'-메톡시-3-'-(6-메톡시-피리딜메톡시)페닐티오)-벤즈알데히드를 10% 에틸 아세테이트-석정유(60-80°)로 용출시켜 연한황색 고체(3.00g, 40%)로서 분리했다. 융점 102-104°
(f) 이 알데히드(2.62g)을 메타놀(25ml)와 1,4-디옥산(4ml)에 교반 용해시켜 5°로 냉각한 용액에 수소화 붕산나트륨(0.46g)을 일부씩 첨가했다. 냉각욕조를 제거하고 용액을 0.5시간 동안 교반했다. 용매를 증발시켜 남은 회색 검을 에틸아세테이트에 용해하고 물로 세척(3번)하여, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜 백색 고체인 융점 115-117°의 3,5-디클로로-4-(4'-메톡시-3'-(6-메톡시-피리딜메틸)페닐티오벤질알콜(2.46g, 93%)을 얻었다.
(g) 건조한 디클로로메탄(10ml)에 이 벤질알콜(2.39g)을 교반하여 냉각(-5°)시킨 현탁액에 트리에틸아민(1.25ml)을 가한 다음 톨루엔-4-술포닐클로라이드(1.14g)을 일부씩 첨가했다. 그 반응혼합물을 교반하면서 5°로 따뜻하게 하고 이 온도로 1.5시간 교반했다. 물(300ml)과 클로로포름(30ml)을 가하고 유기층을 분리하여 물로 세척(3번)하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 황색검인 불순한 토실레이트(3.06g)을 얻었다. 질소하에, 건조한 에타놀(20ml)에 나트륨(0.110g)을 녹인 용액에 디에틸 아세트아미도-말로레이트(1.04g)을 가하고 그 맑은 용액을 5°로 냉각시켰다. 건조한 1,4-디옥산(4ml)을 함유하는 건조한 에타놀(20ml)에 (상기에서 제조된) 불순한 토실레이트(2.82g)을 녹인것을 적정 깔때기로 첨가했다. 그 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 덥게한 다음 1시간 교반했다. 물(160ml)와 에틸 아세테이트(100ml)를 가하고 유기층을 분리했다. 수층을 에틸아세테이트로 재추출하고 유기층을 합쳐서 물로 씻고 (3번) 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜서 황색검을 얻고 이것을 실리카겔에 의한 소모성 칼럼 크로마토그라피로 정제했다.
N-아세틸-3,5-디클로로-4-(4'-메톡시-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)페닐티오-
Figure kpo00036
-카르에톡시-페닐알라닌 에틸 에스텔을 톨루엔: 빙초산(10:1)으로 용출시켜서 백색고체(0.42g, 13%)로 분리하였다. (f로부터), 융점 170-171°
(h) 건조한 디클로로메탄(10ml)에 N-아세틸-3,5-디클로로-4-(4'-메톡시-3'-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-페닐티오)-
Figure kpo00037
-카브에톡시-페닐알라닌 에텔에스텔(0.39g)을 녹여 냉각시킨(74°)용액에 삼취하붕산(0.58ml)을 교반하면서 첨가했다. 그 혼합물을 교반하는 한편 실온까지 따뜻하게 하고 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방법으로 빙초산에 농축 염산으로 실험을 실시하고 환류시켜서 크림상 고체인 융점 261-264°의 DL-4-(4'-하이드록시-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)페닐티오)-3,5-디클로로페닐알라닌(0.20g, 70%)을 얻었다.
[실시예 15-32]
다음 화합물들도 위에서 설명한 방법에 의해 제조한다.
모든 화합물은 만족스러운 원소분석과 분광자료를 갖는다.
Figure kpo00038
Figure kpo00039
실시예 15,16 및 18-30과 32는 실시예 1(g)의 조건하에, 보호된 형태로 R1을 가진 적절한 페놀(에스텔화 와/또는 아실화된)로 요오드염(실시예 1(d)와 1(e)에서 제조된)을 반응시킨 다음 실시예 1(h)와 1(p)의 방법을 이용하여 탈보호시켜서 제조한다. 실시예 17,19 및 20은 실시예 1(1)의 페놀을 실시예 1(n)의 조건에 의해서 적절한 R1이 보호된(에스텔 및/혹은 아실화)디니트로페놀과 반응시킨 다음 실시예 1(o) 및 2(d)에서와 같이 니트로 그룹을 할로겐으로 전환시켜서 실시예 1(h) 및 1(p)의 방법으로 탈보호시켜서 제조한다.
[실시예 33]
L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-티로닌 (a) 0-메톡시페닐아세토니트릴(23.64g) 및 3,6-디클로로피리다진(23.93g)을 건조한 디메틸포름아미드(50ml)에 녹이고 수소화나트륨(16.23g의 오일에 50%를 분산시킨 분산액)을 2시간 이상 그 교반된 용액에 일부씩 서서히 가했다. 그 혼합물을 과잉의 분쇄된 얼음에 붓고 디클로로 메탄으로 추출했다. 유기층을 제거하고 물로 씻어서, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 목탄으로 걸러서 증발 건조했다. 그 잔사물을 디클로로메탄/석유정으로 결정화시켜 융점 91-92°인 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-(2-메톡시페닐)-아세토니트릴(35.5g, 85%)을 얻었다.
(b) 이 니트릴(33.5g)을 농축 염산(200ml), 초산(100ml)와 물(100ml)에 녹이고 그 용액을 교반하면서 환류시켰다. 6시간 후 용매를 증발시키고 잔사물을 에틸아세테이트/석유정으로 재결정화시켜 융점 142-3°인 2-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-아니솔(21.4g, 77%)을 얻었다.
(c) 이 피리다지논(15.7g)을 옥시염화인(22ml)에 녹이고 그 용액을 교반하면서 55°(오일욕조온도)에서 1시간 가열했다. 냉각한 혼합물을 부서진 얼음에 서서히 붓고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 분리하고 포화된 중탄산소다 용액으로 씻어서, 무수황산 마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 이 잔사물을 더 작은 배취(2.16g의 피리다지논에 의한)와 합치고 끓는 석유정(60-80°)으로 수차 추출했다. 이 추출물을 합쳐서 목탄으로 여과하고 증발시켜 융점 63°인 2-(6-클로로-3-피리다지닐메틸)-아니솔(16.95g, 87%)을 얻었다.
(d) -15°에 트리플루오로아세트산 무수물(25ml)에 (실시예1(e)에서 설명한 바와 같이 2.54g의 요오드로 제조한) 요오드 트리스-트리플루오로 아세테이트를 교반한 현탁액에 트리플루오로아세트산(20ml) 및 트리플루오로아세트산 무수물(25ml)에 상기 클로로피리다진(9.39g)을 넣은 것을 -15°이하의 온도를 유지하면서 가했다. 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 농축한 다음 초산소다(25g)과 과염소산소다(15g)을 물(200ml)에 녹인 용액을 가했다. 그 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기용액을 무수황산 마그네슘으로 건조한 다음 50ml까지 농축시켜 교반된 에텔(250ml)에 부었다. 침전물을 수거하고 건조하여 불순한 4,4'-디메톡시-3,3'-비스(6-클로로-3-피리다지닐-메틸)-디페닐 과염소산 요오드(14g)을 얻었다.
δ(DMSO-d6) 3.80(3H,s-OCH3), 4.20(2H,s-CH2Ar), 7.05(1H,m,Ar-5H), 7.65(2H,m,PyH) and 8.00(2H,m,Ar-2.6H).
(e) 상기 요오드염(12.45g), L-3,5-디브로모-N-트리플루오로아세틸 티로신 메틸에스텔(8.98g, 실시예 1(f), 트리에틸아민(4.05g) 및 청동구리(1.0g)을 디클로로메탄(50ml)에서 18시간 동안 교반했다. 그 혼합물을 여과하고, 초산수용액, 2N 가성소다, 다음은 물로 세척한 다음 무수황산 마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 그 잔사물을 작은 배취(0.72g의 요오드염으로 제조한)와 합쳐서 실리카겔(400g)의 칼럼크로마토그라피로 정제했다. 에틸 아세테이트/석유정(60-80°)[1:3]으로 용출시켜 황갈색의 포말인 L-3,5-디브로모-3'-(6-클로로-3-피리다지닐메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸-티로닌메틸 에스텔(4.0g)을 얻었다.
δ(CDCl3) 3.06(2H,m,ArCH2CH), 3.84 and 3.93(6H,2s, -OCH3), 4.19(2H,s,ArCH2Py), 4.75(1H,m,ArCH2CH), 6.62(3H,m,ArH), 7.17(2H,m,PyH) and 7.23(2H,s,ArH).
(f) 상기 디브로모 화합물(3.27g)을 초산소다(0.79g)을 함유하는 초산(20ml)에 녹였다. 그 용액을 1.25 시간 환류시키고 충분한 물(대개 2ml)을 가하여 침전된 염화나트륨을 녹이고, 그 용액을 증발시켜서, 건조 했다. 그 잔사물을 물과 에틸아세테이트로 분액시켜서, 그 유기층을 제거하고 포화된 중탄산소다로 씻은 다음, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜서 건조했다. 잔사물을 에틸아세테이트/석유정(60-80°)로 결정화하여 L-3,5-디브로모-0-메틸-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-N-트리플루오로아세틸-티로닌메틸에스텔(2.52g, 79%)을 얻었다. 융점 176-8°
(g) 이 피리다지논(2.45g)을 건조한 디클로로메탄(40ml)에 녹여 0°로 교반하면서 냉각시켰다. 디클로로메탄(3ml)에 삼취화붕산(6.46g)이 든 것을 가했다. 적-갈색 침전을 형성했다. 그 혼합물을 1.5시간 동안 실온으로 교반한 다음 부순 얼음을 가했다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 수거하여 2N 가성소다(30ml)에 녹였다. 그 용액을 15분간 증기 욕조에서 가열했다. 그다음 초산을 가하여 PH5로 하고, 그 혼합물을 냉각 시켰다. 그때 생긴 침전물을 수거하여 세척하고 건조하여 L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-티로닌(1.74g, 88%)을 얻었다. 융점 278-9°(분해)
이와 대치되는 방법으로는, 반응과정(e)를 위해 (d)에서 제조한 과염소산염을 사용하는 대신 요오드 트리플루오로아세테이트염을 사용할 수 있고, 다음과 같이 제조할 수 있다.
요오드 (159g)을 트리플루오로초산 무수물(1ℓ)에 현탁시키고 질소하에 교반하는 동안 발연질산(350ml)을 36°및 40°사이의 온도를 유지하면서 1.5시간에 걸쳐 가했다. 그다음 트리플루오로초산 무수물(300ml)을 가하고 모든 산화질소가 제거될때까지 질소 유입하에 40°로 그 혼합물을 유지한 다음 실온으로 하룻밤 방치했다. 그때 용매를 감압하에 제거하고 잔류한 용매를 트리플루오로 초산무수물(2×300ml)로 공비 혼합시켜서 제거한다. 그때 연한황색 잔류고체 트리플루오로초산 무수물(1.2ℓ)에 교반하면서 분산하고 -20°까지 냉각시켰다. 트리플루오로초산(1.2ℓ)에 2-(6-클로로-3-피리다지닐메틸)아니솔(600g)을 녹인 용액을 -10°과 -20°사이의 온도를 유지하면서 적가했다. 그 혼합물을 1시간 동안 -10°에서 교반하고 하룻밤 실온으로 교반한 다음 용매를 감압하에 제거하고 그 잔사물을 물(20ℓ)에 황산나트륨(3.5kg)을 녹인 용액에 교반하면서 부었다. 이 혼합물의 pH를 희석한 가성소다 수용액을 사용하여 약 pH7까지 조절한 다음 디클로로메탄(2×3ℓ, 1×2ℓ)로 추출하고 유기추출물을 합쳐서, 건조(MgSo4)여과하고 2ℓ로 체적을 줄인 다음 격렬하게 교반한 디에틸 에텔(12ℓ)에 가했다. 진한 희색의 침전된 고체를 여과해내고 물로 세척하여, 진공오븐에서 40°로 6시간 건조하여 융점 145-147°의 4,4'-디메톡시-3,3'-비스-(6-클로로-3-피리다지닐메틸)디페닐 요오드 트리플루오로아세테이트(814g, 90%)을 얻었다.
상기 33(e), (f) 및 (g)에서 설명한 공정과 동일한 공정을 사용하여 이 염을 다시 반응시켜 목적하는 L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)티로닌을 얻는다.
[실시예 33A]
L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-티로닌 (a) (실시예 33(c)에서 설명된 것처럼 제조한) 2-(6-클로로-3-피리다지닐메틸)아니솔(2.35g)을 건조한 디클로로메탄(20ml)에 녹여서 -50°까지 교반하면서 냉각시켰다. 삼취화 붕산(3ml)을 적가하고 그 용액을 실온까지 따뜻하게 했다. 0.5시간후, 오렌지색 반응혼합물을 얼음/물(200ml)에 붓고 아세톤을 가하여 그 침전된 고체를 녹였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기추출물을 분리하여 물로 씻고, 건조, 증발시켰다. 잔사물을 에틸아세테이트와 석유정으로 재결정시켜 융점 132-132.5° 2-(6-클로로-3-피리다지닐메틸)-페놀(1.75g, 80%)을 얻었다.
실측치 : C; 59.61, H; 4.13, N; 12.47, Cl; 16.09 : C11H9ClN2O.
요구치 : C; 59.87, H; 4.11, N; 12.70, Cl; 16.07%.
(b) 75% 황산 수용액(100ml)에 이 페놀(2.4g)과 요소(14g)을 교반한 용액에 t-부타놀(17ml)을 서서히 가했다. 혼합물을 잘 교반하고 다시 부타놀량을 4시간후(18ml), 24시간후(5ml), 와 28시간후(20ml)로 하여 첨가했다. 120시간후 혼합물을 물에 붓고, 유기상을 분리하여 버리고 수상을 에텔로 완전히 추출했다. 에텔 추출물을 합쳐서 포화된 염수로 씻은 다음 건조, 증발시켰다. 잔사물을 에텔 및 석유정으로 재결정시켜 융점 143.0-143.5°인 2,4-디-t-부틸-6-(6-클로로-3-피리다지닐메틸)페놀(3.43g, 94%)을 얻었다.
실측치 : C; 68.32, H; 7.51, N; 8.36, Cl; 10.89 : C19H25ClN2O.
요구치 : C; 68.56, H; 7.57, N; 8.41, Cl; 10.65%.
(c) 이 페놀(1.95g), L-3,5-디브로모-N-트리플루오로아세틸 티로신 메틸에스텔(3.24g)을 디에틸에텔(100ml)에 녹인 용액을 실온에서 알곤 존재하에 교반한 다음 활성 이산화망간(3×5g)으로 처리했다. 4시간 후 혼합물을 여과하고, 4염화티타늄(5ml)을 가했다. 2분후, 진한 용액을 물로처리하고 에틸아세테이트로 잘 추출했다. 유기층을 합쳐서 포화된 염수로 씻고 건조, 증발시켰다. 잔사물을 용출액으로 석유정과 에텔을 사용하여 실리카겔에 의한 색층분석을 하여 융점 84-86°의 L-3,5-디브로모-5'-t-부틸-3'-(6-클로로-3-피리다지닐메틸)-N-트리플루오로아세틸 티로닌 메닐에스텔(2.31g, 55%)을 얻었다.
(d) 이 디브로모티로닌(2.76g)과 무수 초산나트륨(0.78g)을 초산 (25ml)에 녹인 용액을 10시간 동안 환류하면서 가열하고 그 다음 냉각하여 얼음-물에 부었다. 침전된 고체를 여과해내고, 에틸아세테이트에 녹여서 건조, 증발시켜 융점 112-115°의 L-3,5-디브로모-5'-t-부틸-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐에틸)-N-트리플루오로아세틸 티로닌 메틸에스텔(2.4g, 55%)을 얻었다.
(e) 이 피리다지논(0.200g)과 HBr(1ml)을 빙초산(20ml)에 녹인 용액을 3일간 환류하면서 가열했다. 그 다음 용액을 냉각하고 물로 희석시켜 2N 가성소다 수용액으로 염기화하고 초산을 가하여 pH6이 되게 하였다. 침전한 고체를 여과, 세척하고 건조하여 앞서 분리한 것(실시예 33(g)과 분광 분석학적으로 동일한 융점 245-247°(분해)인 L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)티로닌 (0.100g, 65%)을 얻었다.
[실시예 33B]
L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐에틸)-티로닌 (a) (초산 무수물과 트리플루오로초산중에서 발연질산(20.95ml)으로 요오드(10.0g)를 처리하여 제조한 요오드 트리스 트리플루오로아세테이트를 초산 무수물(50ml)에 녹여서, -10°까지 냉각시킨 용액에 트리플루오로초산(60ml)과 초산무수물(30ml)에 2-메톡시벤질 시아나이드(30.0g)을 녹인 용액을 적가하였다. 혼합물의 온도를 첨가중에 0°이하로 유지시킨 다음 실온으로 하룻밤 방치시켰다. 혼합물을, 초산나트륨(100g)과 과염소산/나트륨(13.0g)을 물(600ml)에 잘 교반한 얼음-냉 용액에 부었다. 침전된 고체를 여과해서 물과 디에틸 에텔로 세척하고 미세한 담황색 고체인 3,3'-디시아노메틸-4,4'-디메톡시-디페닐과염소산 요오드를 얻었다.
융점 183-4°(메타놀/디에틸에텔로)
(b) 이 요오드염(22.6g), L-3,5,-디브로모-N-트리플루오로아세틸 티로신 메틸 에스텔(실시예 1(f)), 트리에틸아민(6.1g)을 디클로로메탄(300ml)에 녹인 용액을 청동구리(1g)으로 처리하고 그 혼합물을 20시간 실온에서 교반했다. 그다음 그 혼합물을 여과하고 그 여액을 2N염산 수용액(2×200ml), 물(2×200ml) 및 2N 가성소다 수용액(3×200ml)으로 세척한 다음 유기용액을 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에 증발시켰다. 오일상의 잔사물을 디클로로메탄(30ml)에 녹이고 석유정에 부었다. 침전고체를 여과해서 디클로로메탄/석유정으로 재결정시켜 무색 결정성 고체인 융점 148-149°의 L-3,5,-디브로모-3'-시아노메틸-0-메틸-N-트리플루오로아세틸티로닌 메틸 에스텔을 얻었다. 그 모액을 실리카겔에 의한 색층 분석을 하여 또 다른 량의 이 화합물을 얻었다(총=8.05g, 31%).
(c) 건조된 디메틸포름아미드(2ml)에 이 디브로모티로닌(120mg)과 3,6-디클로로피리다진(31mg)을 녹인 용액에, 수소화나트륨(50% 오일분산액 30mg)을 가하고 그 반응 혼합물을 50분간 실온에서 방치시켰다. 그다음 얼음으로 처리하고 그 혼합물 수용액을 디클로로메탄으로 추출하여 유기용액을 포화 염수로 세척한 다음 건조, 증발시켰다. 잔사물을 예비 실리카겔 크로마토그라피판에서 색층 분석하여 3,5-ㄷ브로모-3'-(1-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-시아노메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸티로닌 메틸 에스텔(5mg)을 분리했다.
δ(CDCl3) 3.12(1H,m), 3.27(1H,m), 3.79(3H,s), 3.86(3H,s), 4.86(1H,m), 5.80(1H,s), 6.72(1H,dd), 6.83(1H,d), 7.04(1H,d), 7.15(1H,broad m), 7.37(2H,s), 7.50(2H,dd).
표준 방법에 의해 이 중간체를 정성드려 만들어서 표제화합물을 얻는다.
[실시예 34]
L-3,5-디요오드-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-티로닌 (a) 5-벤질옥시-2-메톡시벤즈알데히드(150.4g)을 메타놀(600ml)에 현탁시켜, 서서히 따뜻하게 교반한 그 혼합물에 수소화 붕산소다(15.0g)을 일부씩 가했다. 메타놀을 증발시키고 잔사물을 디클로로메탄과 물로 분액했다. 그 유기층을 물로 씻은 다음, 포화염화나트륨으로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조하여 증발 건조하였다. 그 잔사물을 디클로로메탄/석유정(40-60°)으로 결정화시켜 5-벤질옥시-2-메톡시 벤질알콜(143.8g, 95%)를 얻었다. 융점 50-51°
(b) 상기 벤질알콜(143.8g)을 건조한 디크로롤메탄에 녹이고 그것을 교반하여 냉각(-5°)한 용액에, 삼취화인(58.5g)을 디클로로메탄(100ml)에 녹인 용액을, 0°이하의 온도로 유지하면서 적가했다. 추가로 디클로로메탄(100ml)을 가하여 교반을 쉽게 했다. 혼합물을 10°로 교반하고 물(500ml)을 가하여 유기층을 분리하고 물로 완전히 씻어서, 무수황산 마그네슘으로 씻어서 증발시켜 건조했다. 잔사물을 디클로메탄/석유정(60-80°)으로 재결정화하여 융점 88-90°인 5-벤질옥시-2-메톡시-벤질브로마이드(146.8g, 81%)을 얻었다.
(c) 소듐 시안화나트륨(16.12g)을 뜨거운 디메틸틸슬폭사이드(250ml)에 녹였다. 더운 용액에 상기 벤질 브로마이드(100g)을 교반하면서 일부씩 가해서, 침전을 발생시켰다. 냉각시킨 고체 덩어리를 과잉의 물(총체적 1.21)로 처리하고 그 혼합물을 격렬하게 교반하여 침전물을 수거하고 물을 가하면서 메타놀로 재결정시켜 융점 63-5°의 5-벤질옥시-2-메톡시페닐아세트니트릴(72.2g, 87%)을 얻었다.
(d) 상기 니트릴(14.84g)을 실시예 33(a)에서 설명한 바와 같이 3,6-디클로로피리다진과 수소화나트륨으로 처리하여 융점 152-6°(분해) 1-(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-1-(6-클로로-3-피리다지닐)-아세토니트릴(13.8g, 64%)을 얻었다(클로로포름/석유정으로).
(e) 상기 클로로피리다진(12.83g)을 초산나트륨(5.76 g)을 함유하는 초산(70ml)에 녹였다. 그 용액을 1시간 환류시키고 그 뜨거운 혼합물에 물(70ml)을 가했다. 혼합물을 냉각하고 침전물을 수거하여 세척하고 건조하여 융점 194-5°인 1-(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-1-(6-옥소-3(1H)-피리다지질)-아세토니트릴(11.43g, 94%)을 얻었다.
(f) 상기 니트릴(11.00g)을 농축염산(50ml)과 초산 (100ml)에 녹여서 그 혼합물을 20분간 환류시킨 다음 증발, 건조시켰다. 잔사물을 농축염산(50ml)와 물(50ml)에 녹여서 6시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 냉각된 용액을 분쇄하여 4-메톡시-3-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-페놀염화수소(2.36g)을 얻었다. 융점 175-82°두번째 생성물(4.6g, 총수율82%)의 수확은 모액을 농축시켜서 얻는다.
(g) 상기 페놀(6.94g)을 실시예 1(n)에서 설명한 바와 같이 L-3,5-디니트로-N-트리플루오로아세틸-티로신에틸에스텔(실시예 1(m)로 처리하여 L-3,5-디니트로-0-메틸-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-N-트리플루오로아세틸티로닌 에틸 에스텔(6.56g, 36%)을 얻었다. 융점 170-2°(에틸아세테이트/석유정(60-80°))
(h) 위에서 얻은 디니트로 화합물을 실시예 2(d)에서 설명한 바와 같이 환원, 비스-디아조화, 및 요오드화를 연속적으로 행하여, 칼럼크로마토그라피로 정제한 후, 에타놀 수용액으로 재결정화하여 L-3,5-디요오드-0-메틸-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐 메틸) N-트리플루오로아세틸 티로닌 에틸 에스텔(2.00g, 24%)을 얻었다. 융점 220-3°(분해).
i) 앞서 디요오드 화합물(1.82g)을 삼취화붕산으로 처리한 다음 실시예 33(g)에서 설명한 바와 같이 수산화나트륨으로 처리하여 L-3,5-디요오드-3'-16-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-티로닌(1.00g, 67%)을 얻었다. 융점 258-62°(분해).
[실시예 35]
L-3,5-디클로로-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-티로닌
(a) L-3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸 티로신 메틸에스텔(실시예 3(a))와 실시예 33(d)의 과염소산 요오드의 반응은 실시예 33(e)에서 설명한 것과 같이 실시했다. 그 생성물을 실시예 33(f)에서 설명한 바와 같이 초산에 초산나트륨을 녹인 것으로 처리하여 L-3,5-디클로로-0-메틸-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐)-메틸-N-트리플루오로아세틸-티로닌 메틸에스텔을 얻었다. 융점 157-60°(에틸아세테이트/석유정(60-80°)로).
(b) 디클로로화합물(1.04g)을 실시예 33(g)에서 설명한 바와 같이 삼취화붕산으로 처리한 다음 가성소다로 처리하여 L-3,5-디클로로-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-티로닌(0.69g, 85%)을 얻었다. 융점 245°(분해)
[실시예 36]
L-3,5-디요오드-3'-(5-하이드록시-2-피리딜메틸)-티로닌
(a) 2-아미노-5-메톡시피리딘(14.8g, 제이.쥐.롬 바르디노의 방법, 저널메티칼 케미스트리, 1981. 24, 29에 의해 제조된)을 60% 취화수소산(150ml)에 녹이고 그것을 냉각(-10°)교반한 용액에, 취소(47.47g)을 적가했다. 그 결과 생긴 황색 현탁액에, 아질산 나트륨(20.53g)을 물(40ml)에 녹여서, -5°이하의 온도를 유지하며서 적가하였다. 그 혼합물을 실온으로 교반하고 0.5시간 후, 0°로 냉각시켜 가성소다(120g)을 물(100ml)에 탄 용액을 서서히 가했다. 그 혼합물을 에테르로 완전히 추출하고 그 에텔 추출물을 합쳐서 무수 황산나트륨으로 건조하여 증발시켰다. 잔사물을 실리카겔(150g)으로 색층 분석했다. 디클로로메탄으로 용출시켜서 황색오일(14.1g, 63%)을 얻고 소량의 배취(3.4g)과 합쳐서 감압하에 증류시켜서 2-브로모-5-메톡시 피리딘(16.4g)을 얻었다. 비점, 76-78°/0.6토르.
(b) 2-브로모-5-메톡시피리딘(15.35g)을 실시예 1(j)에 조건으로 n-부틸리튬과 5-벤질옥시-2-메톡시벤즈알데히드(16.47g, 실시예 1(i))으로 연속적으로 처리했다. 그 불순한 카비놀(19.4g)을 실시예 1(K)에서 설명한 바와 같이 무수 초산과 피리딘으로 처리했다. 그 생성물을 실리카겔(550g)으로 칼럼 색층분석하여 정제했다. 석유층(60-80°)에틸 아세테이트(2:1)로 용출시킨 다음 디클로로메탄/석유정으로 재결정화하여 1-(3-벤질옥시-6-메톡시페닐)-1-(5-메톡시-2-피리딜)-메틸아세테이트(13.29g, 50%)을 얻었다. 융점 105-110°
(c) 아세테이트(11.78g)을 빙초산(60ml)과 10% 목탄상의 팔라듐(3.0g)이 들어 있는 농염산(0.5ml)수소첨가 했다. 수소첨가가 끝났을 때 그 혼합물을 여과, 증발시켜 건조하고 클로로포름과 포화된 중탄산칼륨 용액으로 층을 분리했다. 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켜 건조했다. 잔사물을 석유정/에텔로 분쇄하여 4-메톡시-3-(5-메톡시-2-피리딜메틸)-페놀(4.72g, 64%)을 얻었다. 융점 115-22°
(d) 앞서 페놀을 실시예 1(n)에서 설명한 바와 같이 L-3,5-디니트로-N-트리플루오로아세틸-티로신 에틸에스텔(실시예 1(m))로 처리하여 칼럼 크로마토그라피후 황색 포말인 L-3,5-디니트로-3'-(5-메톡시-2-피리딜메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸 티로닌 에틸에스텔(8.04g, 68%)을 얻었다.
C27H25F3N4O10
설측치(%) : C; 51.89, H; 4.13, N; 8.47
요구치(%) : C; 52.09, H; 4.05, N : 9.00
(e) 디니트로화합물(7.70g)을 실시예 2(d)에서 설명한 바와 같이 환원, 비스-디아조화 및 요오드화를 연속적으로 실시했다. 소모성 중간압력의 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 L-3,5-디요오드-3'-(5-메톡시-2-피리딜메틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸 티로닌 에틸에스텔(0.85g, 9%)을 얻었다. 융점 108-10°(에타놀 수용액으로).
(f) 디요오드 화합물(0.72g)을 디클로로메탄(10ml)에 녹여 삼취화중산(27.6g)과 디클로로메탄(4ml)을 냉각(0°) 교반한 용액에 적가하여; 갈색 침전을 형성시켰다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고 디클로로메탄(50ml)로 희석시켜 교반한 얼음/물(300ml)에 주의깊게 첨가했다. 그 혼합물 수용액의 pH를 4로 조절하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 완전히 추출해냈다. 유기추출물을 합쳐서 증발시켜 건조하고 2N가성소다(20ml)와 물(30ml)에 녹였다. 용액을 10분간 증기욕조에서 가열하고, 목탄으로 걸러서, 여과하여 초산을 가하여 pH 5로 했다. 침전물을 수거하고 세척, 건조하여 L-3,5-디요오드-3'-(5-하이드록시-2-피리딜메틸)-티로닌(0.43g, 74%)을 얻었다. 융점 277°(분해).
[실시예 37]
L-3,5-디요오드-3'-(4-하이드록시벤질)-타로닌
(a) 2,4'-디메톡시디페닐메탄(103g, J. Chem. Soc. C', 1970. 2543 A. M. choudhury 등의 방법으로 제조된)을 트리플루오로아세트산(70ml)와 초산무수물(150ml)에 녹여 초산 무수물(150ml)에 녹여 초산 무수물(150ml)에 요오드 트리스-트리플루오로아세테이트(105g)을 교반한 현탁액에 18-20°에서 1시간 동안 첨가했다. 40분 후, 용매를 증발시키고 그 잔사물을 메타놀(150ml)에 녹여서 취화칼륨(150g)을 물(600ml)에 교반한 용액에 부었다. 고체 침전물을 수거하여 건조하고 융점 110°(분해)의 불순한 4,4'-디메톡시-3,3'-비스-(4-메톡시벤질)-디페닐취화요드(56g, 37%)을 얻었다.
(b) 앞서의 취화요오드(25g), L-3,5-디요오드-N-트리플루오로아세틸 티로신 메틸 에스텔(20.52g, 실시예 2(a))에, 트리에틸아민(12ml)와 청동구리(1g)을 19시간 동안 실온에서 메타놀중에서 교반했다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 건조하고, 톨루엔에 다시 녹여 1N 수산화칼륨과 물로 연속적으로 세척했다. 유기용액을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 건조했다. 그 잔사물을 클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔에 의한 칼럼크로마토그라피에 의해서 정제하여 L-3,5-디요오드-3'-(4-메톡시벤질)-O-메틸-N-트리플루오로아세틸 티로닌 메틸에스텔(3.51g, 12%)을 얻었다. 융점 89-92°(클로로포름/석유정으로)
(c) 디요오드 화합물(3.37g)을 삼취화붕산과 수산화나트륨으로 실시예 33(g)에서 설명한 바와 같이 연속적으로 처리하여 L-3,5-디요오드-3'-(4-하이드록시벤질)티로닌(1.3g, 64%)을 얻었다. 융점 251-3°이와 대치되게는, 표제화합물을 다음과 같이 제조했다.
(d) 건조한 테트라하이드로푸란(286g)에 4-브로모아니솔(286g)과 마그네숨 부스러기(38.5g)을 넣어 제조한 그리냐르 시약에, 5-하이드록시-2-메톡시-벤즈알데히드(100g)을 건조된 테트라하이드로푸란(11)에 녹인 용액을, 격렬하게 교반하면서 적가했다. 혼합물을 3시간 동안 증기욕조에서 가열하고 냉각하여 포화된 염화암모늄 용액으로 분해시켰다. 유기층을 제거하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출(2번)했다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 건조했다. 잔사물을 물(41)로 교반하고, 담황색의 고체를 수거하여 건조하고 융점 62-68°의 불순한 1-(5-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-메타놀(170g, 99%)을 얻었다. 이 카비놀(85g)을 에타놀(700ml)에 녹이고 10% 목탄상의 팔라듐(10g)을 가했다. 혼합물을 수소 첨가가 끝날때 까지 45°에서 파르 장치에서 수소첨가시켰다. 그 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 건조하고 그 잔사물을 디클로로메탄으로 용출시켜서, 실리카겔이 들어 있는 칼럼을 통하여 여과하여 융점 56-58°인 2,4-디메톡시-5-하이드록시페닐메탄(45, 58%)을 얻었다.(석유정)(60-80°)으로).
(e) 상기에서 얻은 페놀을 실시예 1(n)에서 설명한 바와 같이 L-3,5-디니트로-N-트리플루오로아세틸 티로신 에틸 에스텔(실시예 1(m))으로 처리하고 그 결과 생긴 디니트로티로닌(융점 98-100°)을 실시예 2(d)에서 설명한 바와 같이 디요오드 화합물(융점 94-97°)로 전환시켰다. 실시예 33(g)에서 설명한 바와 같이 이 디요오드 화합물을 탈보호시켜 상기 (c)에서 얻은 시료에 관한 모든 것과 일치하는 L-3,5-디요오드-3'-(4-하이드록시벤질)-티로닌을 얻었다.
[실시예 38]
L-3,5-디요오드-4-(4'-하이드록시-3'-(4-하이드록시벤질)-페닐-티오)-페닐알리닌
(a) 실시예 4(a)에서 설명한 바와 같이 티오시안산납과 염소로 2, 4-디메톡시디페닐 메탄을 처리하여 오일인 2,4'-디메톡시-5-티오시아노디페닐메탄을 얻어써 결정화 하지 않았다.
C15H15NO2S
실측치(%) : C; 67.16, H; 5.31, N : 5.01, S; 10.91
요구치(%) : C; 67.34, H; 5.30, N; 4.91, S; 11.21
(b) 물(120ml)과 디옥산(120ml)에 티오시아네이트(40.82g)과 수산화나트륨(21g)을 녹인 용액을 7시간 동안 질소하에서 환류시켰다. 그 혼합물을 냉각하고 농염산으로 pH 3으로 산성화하고 클로로포름으로 추출했다. 유기성 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜 건조하여 이 황산염(디슬파이드)를 얻고 초산(150ml)와 농염산(15ml)에 녹였다. 분말화된 아연(23g)을 가하고 그 혼합물을 2시간 교반하면서 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 물(1ℓ)로 희석하여, 클로로포름으로 추출하고 유기용 용액을 무수황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜서 융점 78°인 4-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-티오페닐(36.3g, 97%)을 얻었다.
(c) 티오페놀을 실시예 4(d)에서 설명한 대로 L-3,5-디니트로-N-트리플루오로아세틸-티로신 (실시예 1(m))과 반응시켜서 융점 100-110°의 3L-3,5-디니트로-4-(4'-메톡시-3'-(4-메톡시벤질)-페닐티오)-N-트리플루오로아세틸 페닐알라닌 에틸에스텔(73%)을 얻었다(에텔/석유정으로).
(d) 디니트로 화합물(5.0g)을 환원, 비스-디아조화 및 요오드화를 실시예 4(e)에 설명한 대로 시켰다. 실리카겔에 의한 칼럼크로마토그라피로 소모성 정제를 하여 융점 122-3°의 L-3,5-디요오드-4-(4'-메톡시-3'-(4-메톡시벤질)-페닐티오-N-트리플루오로아세틸 페닐알라닌 에틸에스텔(2.7g)을 얻었다.
(e) 디요오드 화합물(2.2g)을 실시예 33(g)에서 설명한 대로 삼취화 붕산, 다음에는 가성소다로 연속 처리하여 융점 281-2°인 L-3,5-디요오드-4-(4'-하이드록시-3'-(4-하이드록시벤질)-페닐티오)-페닐알라닌(1.45g)을 얻었다.
[실시예 39]
L-3,5-디요오드-3'-(1-(4-하이드록시페닐)-에틸)-티로닌
(a) 테트라하이드로푸란(90ml)에 4-브로모아니솔(29.58g)과 마그네슘 부스러기(3.89g)을 넣어서 제조한 그리나르시약을 교반한 용액에, 건조된 테트라하이드로푸란(120ml)에 5-벤질옥시-2-메톡시아세토페논(16.21g, 실시예 9(g))을 넣은 것을 3시간 이상 20°에서 가했다. 1시간후, 포화된 염화암모늄 용액(200ml)을 가하고 유기층을 제거하여, 수층은 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 모아서 무수황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜서 건조했다. 잔사물을 끓는 석유정(60-80°, 3×20ml)로 추출하여 냉각시켜서 융점 97-100°인 1-(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)에타놀(12.19g, 53%)을 얻었다.
(b) 10% 목탄상의 팔라듐(1.0g)이 들어있는 에타놀(75ml)에 카비놀(12.04g)을 현탁시킨 현탁액을 파르장치에서 수소 첨가시켰다. 수소첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 여과하고 증발시켜서 건조하여 잔사물을 디클로로메탄/석유정(60-80°)로 분쇄하여 융점 81.83°의 4-메톡시-5-(1-(4-메톡시페닐)에틸)페놀(7.12g, 85%)을 얻었다.
(c) 이 페놀(8.40g)의 실시예 1(n)에서 설명한 대로 L-3,5-디니트로-N-트리플루오로아세틸 티로신에틸 에스텔(실시예 1(m))과 반응시켰다. 클로로포름으로, 응출시켜서 실리카겔에 의한 크로마토그라피로 그 생성물을 정제하여 비 결정성 유지상인 L-3,5-디니트로-3'-(1-(4-메톡시-페닐)-에틸)-0-메틸-N-트리플루오로아세틸 티로닌 에틸 에스텔(9.6g, 45%)을 얻었다.
C29H28F3N3O10
실측치(%) : C; 53.76, H; 4.44, N : 6.14
요구치(%) : C; 54.80, H; 4.44, N; 6.61
(d) 디니트로 화합물(9.2g)의 환원, 비스-디아조화 및 요오드화를 실시예 2(d)에서 설명한 대로 실시했다. 실리카겔에 의한 칼럼 크로마토그라피후 얻은 불순한 생성물(4.84g)을 실시예 1(h)에서 설명한 대로 건조된 디클로로메탄(70ml)에 녹여서 삼취화붕산으로 처리한다. 생성물을 톨루엔/아세톤(8 : 1)로 용출시켜서 실리카겔(230g)에 의한 칼럼크로마토그라피로 정제하여 융점 128-138°의 L-3,5-디요오드-3'-(1-(4-하이드록시페닐)-에틸)-N-트리플루오로아세틸 티로닌 에틸에스텔(1.62g)을 얻었다.
(e) 상기에서 얻은 디요오드 페놀(1.48g)을 에타놀(6ml)에 녹여서 가성소다(0.50g)을 물(1ml)에 녹인 용액을 가했다. 그 용액을 실온에서 2시간 유지했다가 여과하고 10분간 증기 욕조에서 가열하여 그 뜨거운 용액을 빙초산으로 pH를 약 5로 조절했다. 물을 첨가하여 전체 체적 100ml 냉각시켜서 침전을 형성시키고 이를 수거하여 세척하고 융점 204-8°의 L-3,5-디요오드-3'-(1-(4-하이드록시페닐)-에틸)-티로닌(0.80g, 65g)을 얻었다.
또한 위에서 설명한 방법에 의해서 제조된 것으로는 다음과 같은 것도 있다.
[실시예 40]
L-N-아세틸-3,5-디요오드-3'-(4-하이드록시벤질)-티로닌 융점 133-135°
[실시예 41]
소듐 3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)티로에타노에이트, 융점 205-207°(분해).
[실시예 42]
D-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-티로닌 융점 253-255°
[실시예 43]
DL-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-α-메틸티로닌, 융점 288°(분해).
C21H19Br2N2O50.6H2O
실측치(%) : C; 44.63, H; 3.45, N : 7.41, Cl : 28.74
요구치(%) : C; 44.77, H; 3.60, N; 7.46, Cl : 28.37
[실시예 44]
DL-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-티로닌
(a) i) 3,5-디브로모-4-요오드벤조니트릴(융점 170-175°)을 실시예 14(a)에서 설명한 방법으로 4-아미노-3,5-디브로모벤조니트릴로 제조했다.
ii) 4-메톡시-3-(6-옥소-3(1H)-피디라지닐메틸)-페놀을 불순한 4-메톡시-3-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)페놀 염산염(실시예 34(f))의 수용액으로부터 침전시켰다. 그 다음 그것을 세척하고 건조시켜서 담황색의 고체를 얻었다. 융점 95-98°
iii) 이 페놀(2.55g)을 건조된 디메틸포름아미드에 수소화나트륨(50% 오일 분산액의 1.00g)을 교반한 현탁액에 40°에서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 3,5-디브로모-4-요오드 벤조니트릴(4.00g)을 첨가하고 그 반응혼합물을 1.5시간 동안 60°에서 교반하여 그것이 냉각되었을 때 물에 부었다. 그 다음 그 혼합물 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고 건조하고 증발시켜서 갈색 오일을 얻고 디클로로메탄과 석유정으로 분쇄하여 고체화 했다. 이 고체를 메타놀/물로 재결정시켜 융점 214-216°인 3,5-디브로모-4-(4-메톡시-3-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)페녹시)벤조니트릴(2.53g, 46.5%)을 얻었다.
iv) -70°까지 냉각시킨 건조된 디클로로메탄(10ml)에 이 니트릴(0.50g)을 녹인 용액에 톨루엔(3ml, 25% w : w 용액)에 수소화 디이소부틸알루미늄을 녹인 용액을 가하고 그 결과 혼합물을 45분간 교반했다. 그때 그것을 격렬하게 교반하면서 얼음-냉각된 2N 염산 수용액에 부었다. 20분 후, 클로로포름(50ml)를 가하고 혼합물을 여과하여 불용성물질을 제거했다. 그 상들을 클로로포름으로 두번 추출하고 유기 추출물을 합쳐서 물로 씻고, 건조하여 증발시켰다. 그 잔사물을 용출액으로 톨루엔과 초산(25:1)으로 실리카겔에 의한 색층 분석을 했따. 유분들도 증발시켜 건조하고, 물과 공비 혼합하여 잔사물을 에틸 아세테이트/석유정으로 재결정시켜 융점 183-184°의 3,5-브로모-4-(4-메톡시-3-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)페녹시)벤즈알데히드(0.21g, 42%)을 얻었다.
iv) 초산무수물(5ml)에 이 벤즈알데히드(0.35g), 무소초산나트륨(0.09g) 및 N-아세틸글리신(0.13g)을 녹인 용액을 19시간 질소하에 100°에서 교반했다. 짙은 갈색 용액을 증발시켜 건조하고 물로 분쇄하여 연한 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 2N 가성소다 수용액(5ml)과 에타놀(10ml)로 50°에서 30분간 처리하였다. 그 다음 혼합물을 냉각시키고 빙초산을 첨가하여 pH 6으로 했다. 용액을 농축시켜서 에타놀을 제거하고 물로 희석시켜 에틸 아세테이트로 추출했다.
유기추출물을 모아서 물로 씻은 다음 건조하여, 증발시켜서 건조했다. 잔사물을 용출액으로 클로로포름/빙초산(20 : 1)으로 실리카겔로 색층 분석하여 담황색을 띤 고체인 융점 240-243°의 α-아세트아미도-β-(3,5-디브로모-4-(4-메톡시-3-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)페녹시)페닐-1-프로페논산(0.120g, 30%)을 얻었다.
표준 방법에 의해서 이 중간체(또는 택일적으로 iii)의 중산 생성물)를 정교하게 하여 표제화합물을 얻는다.
(b) 메탄 슬포닐 클로라이드(3.6g)을 건조한 피리딘(100ml)에 3-브로모-4-하이드록시-5-니트로벤즈 알데히드(7.7g)을 녹인 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 10분간 환류하면서 가열했다. 건조된 피리딘(50ml)에 (실시예 44(a)에서와 같이 제조한) 4-메톡시-3-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)페놀(6.6g)을 녹인 용액을 가하고 그 결과 생긴 진한 혼합물을 1.5시간 환류하면서 가열한 다음 실온에서 냉각되게 했다. 다음에 그 용매를 증발시키고 잔사물을 디클로로메탄(150ml)에 녹이고 2N-염산 수용액(100ml), 물(100ml), 포화된 중탄산나트륨 수용액(2×100ml)로 세척한 다음 건조하여 증발시켜서 건조했다. 유기 잔사물을 1MS에 녹이고, 목탄으로 처리하여 여과했다. 물(200ml)을 추가하고 냉각시켜서 침전을 형성시키고 여과해내서 건조했다. 이 고체를 에틸아세테이트/석유정으로 재결정시키고 황색 고체인 융점 188-190°의 3-브로모-5-니트로-4-(4-메톡시-3-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)페녹시)-벤즈알데히드(5.2g, 40%)를 얻었다.
표준 방법으로 이 중간체를 정교하게 하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 33-44에서 합성한 화합물의 구조식들은 아래와 같이 주어진다.
Figure kpo00040
Figure kpo00041
[실시예 A]
경구 투여용 시험제제는
실시예 33의 화합물 10mg
플로필렌 글리콜 10g
메틸 파라하이드록시벤조에이트 0.1g
프로필 파라하이드록시벤조에이트 20mg
솔비톨 용액(70% w : v) 20ml
방향제 0.5mg
사카린나트륨 5.0mg
물 100ml까지
로부터, 프로필렌 글리콜에 활성성분과 방부제를 용해시켜서, 솔비톨, 향료, 감미료를 첨가하여 혼합하고 물로 체적을 100ml로 조절하여 제조한다.
[실시예 B]
주사용 용액(0.5mg/ml)은
실시예 33의 화합물 50mg
수산화나트륨(0.1N) 4ml
염산(0.1N) pH 10까지
염화나트륨 0.9g
물 100ml까지
로 제조한다.
활성성분을 수산화나트륨에 용해하고 체적을 물로 80-90ml로 조절하여 염산을 적정 추가하여 pH를 10까지 조절한다. 마지막으로 염화나트륨을 가하고 부피를 물로 100ml로 조절하고 여과한 용액을 앰플이나 병에 채운다. 최종 생성물은 여과나 내압 멸균기에 의해서 살균시킬 수 있다.
[실시예 C]
경구 투여용 0.1mg 정제는 다음으로부터 제조한다.
mg/정제
실시예 33의 화합물 0.1
미세결정성 셀루로즈 81.9
전분 글리콜산 나트륨 4
유당 45
스테아린산 마그네슘 1
[필름피복(색상과 중합체) 3]
활성성분을 갈아서 미세결정성 셀루로즈, 전븐 글리콜산 나트륨과 유당을 적당한 배합제와 함께 혼합한다. 스테아린산 마그네슘을 가하고 혼합물을 배합하여 균일 형태로 얻고 혼합물을 압착하여 정제로 만든다. 임의로, 정제를 색상이 있는 피복용 필름 수용액으로 피복한다.
[실시예 D]
직장 투여용 좌약은 실시예 33의 혼합물(100mg)과 슈포시어 에이. 엠(suppocire A. M)(1900mg)의 용융물을 형성하여 그 용융 덩어리를 적당한 금형에 부어서 냉가시켜서 제조한다.
[생물학적 자료]
(a) 투여용액
구조식(I)의 화합물을 최소한 가능한 체적의 N NaOH에 녹여서 0.01M/0.154M NaCl이나 50% 폴리프로필렌 글리콜(Koch-Light; 분자량=400)의 증류수 용액으로 희석했다. 최종적으로 농축시켜 근육내 주사용으로는 1ml 경구 투여용으로는 5ml로 하여 필요한 투여량/kg을 얻었다.
(b) 사상체의 α-글리세로 포스페이트 탈수소효소(GPDH : EC 1.1.9,9.5)측정
100㎕의 희석한 조직 균등질의 표본에서 GPDH의 활성을 프라이드, 쥐. 에이취. 그린버그, 엔 및 안토폴, 더블유.,(Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1961, 107, 523-5)의 방법에 따라 37°에서 측정했다. 이 분석에서 GPDH는 2-P-요오드-3-니트로-5-페닐 염화테트라졸(I. N. T)의 Sn-글리세롤-포스페이트에 의해서 그에 상당하는 포르마잔으로 환원을 촉진하기 위해서 사용했다. 포르마잔은 에틸아세테이트로 추출했으며 그것의 흡수성을 490mn에서 측정했다. 각 조직의 작용은 두가지 희석액에서 이중으로 측정하고 Sn-글리세롤-3-포스페이트의 부재시에 찾아낸 I. N. T의 비-특성적 환원을 교정했다.
(c) 대사율
대사율은 눈금이 그어진 압력이-작용하는 장치에 의해서 측정했는데 그 장치는 배출된 CO2를 흡수하도록 소다회가 포함되어 있는 밀폐된 용기에 있는 쥐에게 소량의 공지된 량의 산소를 유도하게 되어 있다. 택일적으로는, 공지된 비율로 동물실을 통하는 공기의 유출에서 산소의 농도를 낮추어서 동물에 의한 산소의 소모량을 측정하는데 이용된다.
(d) 혈장 콜레스테롤에 의한 영향
전체 혈장 콜레스테롤 수준을 콜레스테롤 산화효소통을 사용하여, 예를 들면 메르크 CHOP 요오드 비색통을 사용하여 측정했다.
(e) 혈장 트리글리세라이드 수준에 의한 영향
플라스마트리글리세라이드 수준은 효소적 색체시험(메르크 시스팀 GPO-PAP 방법)을 이용하여 측정했다.
결과
(i) GPDH 수준과 대사율에 의한 영향
매일 0.1 내지 500mg/kg 사이로 경구나 근육내로 투여후 7일만에, 실시예 1 내지 4, 8, 12, 16 내지 18, 20, 25, 33 내지 38 및 42의 화합물들은 갑상선 기능 정상의 쥐들의 기초대사율을 약 20%까지 증가시키고 심장의 GPDH 수준에 의한 현저한 영향이 없이 3 내지 5배까지 간의 GPDH 수준을 상승시킨다는 것을 알았다. 이들 시험중에 어떤 현저한 독성 부작용도 관찰되지 않았다.
(ii) 전체 혈장 콜레스테롤과 트리글리세라이드 수준에 의한 영향
실시예 1의 화합물, 즉 L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리딜메틸)-티로닌은 개혈장의 전체 콜레스테롤 수준을 42%까지 감소시켰고 매일 1 내지 10mg/kg의 정맥내 투여 7일후 심장박동에 영향을 미치지 않고 대사율을 10 내지 20% 상승시켰다.
실시예 3의 화합물, 즉, L-3,5-디클로로-3'-(6-옥소-3(1H)-피리디메틸)-티로닌은 1일 정맥내로 8.5mg/kg씩 투여하여 7일후 개혈장의 총 콜레스테롤 수준을 대사율이나 심박도수에 영향을 주지 않고 55%까지 감소시켰다.
실시예 33의 화합물, 즉, L-3,5-디브로모-3'-(6-옥소-3(1H)-피리다지닐메틸)-티로닌은; (a) 매일 0.1mg/kg의 투여량으로 정맥내에 7일 투여후 대사율이나 심박도수에 영향을 주지 않고 갑상선 기능 정상인 고양이의 혈청 전체 콜레스테롤을 40%까지 감소시켰다. 동일한 실험에서 그 화합물은 LDL 콜레스테롤과 LDL 대 HPL 콜레스테롤의 비율을 낮추었다.
(b) 매일 0.02mg/kg 투여량으로 근육내에 7일 투여후 갑상선 기능에 감퇴한 쥐의 심박도수나 대사율에 아무런 영향도 미치지 않았다.
(c) 갑상선 기능 정상의 쥐에 공급한 콜레스테롤중의 총혈장 콜레스테롤을 매일 0.01mg/kg씩 경구 투여하여 7일후에는 13%까지; 매일 0.1mg/kg씩 경구 투여하여 7일후에는 28%까지 감소시켰다.
(d) 갑상선 기능이 감퇴된 쥐에게 공급한 콜레스테롤중의 총혈장 콜레스테롤을 매일 0.01mg/kg 투여량으로 경구 투여하여 14일 후에는 60%까지 감소시켰다.
(e) 매일 0.1mg/kg씩 경구 투여한 21일 후 갑상선 기능 정상의 쥐에 공급한 콜레스테롤 중의 혈장 트리글리세라이드 농도를 71%까지 감소시켰다.
(f) 매일 1mg/kg씩 경구 투여한 21일 후 갑상선 기능 정상의 쥐에 공급한 정상적인 음식물(규정식)의 혈장 트리글리세라이드 농도를 71%까지 감소시켰다.
(g) 매일 0.1mg/kg씩 경구 투여한 21일 후 갑상선 기능이 감퇴한 쥐에 공급한 콜레스테롤 중의 혈장 트리글리세라이드 농도를 73%까지 감소시켰다.
갑상선 기능이 감퇴한 쥐들에게 공급한 콜레스테롤중의 전체 혈장 콜레스테롤에 의한 실시예 2, 20, 34, 36, 37 및 42의 화합물들을 연속적으로 매일 경구 투여하는데 따른 여러가지 영향은 다음 표에 나타나 있다.
Figure kpo00042
독성에 관한 명백한 징조는 앞서 시험 어디에서도 관찰되지 않았다.

Claims (30)

  1. 일반식(X)의 화합물을 산과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00043
    Figure kpo00044
    상기식에서, R1은 -CH2CR2R3NR4R5또는 YCOR6이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이며; R3는 수소 또는 -COR6이고; R4는 수소 또는 C1-4알킬이며; R5는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알카노일이고; R6은 수산기, C1-4알콕시, 또는 -NR4R5이며; Y는 하나의 결합이거나, C1-4알킬렌이고; R7와 R8은 동일하거나 서로 다르며, 그 각각이 수소 또는 할로겐이고; X는 산소 또는 유황이고; R9는 수산기이며; R10은 수소 또는 C1-4알킬이고; Ar은 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시-2-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리딜, 또는 6-옥소-3-(1H)-피리다지닐그룹이며; G1은 보호된 그룹 R1이고; Ar'는 6-옥소-3(1H)-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리다지닐 또는 보호된 그룹 Ar이다.
  2. 일반식(II)의 화합물을 탈보호시켜 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00045
    Figure kpo00005
    상기식에서, R1은 -CH2CR2R3NR4R5또는 YCOR6이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이며; R3는 수소 또는 -COR6이고; R4는 수소 또는 C1-4알킬이며; R5는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알카노일이고; R6은 수산기, C1-4알콕시, 또는 -NR4R5이며; Y는 하나의 결합이거나, C1-4알킬렌이고, R7와 R8은 동일하거나 서로 다르며, 그 각각이 수소, 할로겐, C1-4알킬, 니트로, 아미노이고; X는 산소 또는 유황 또는 CH2이고; R9는 수산기 또는 이것의 생전구체이며; R10은 수소 또는 C1-4알킬이고; Ar은 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시-2-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리딜, 또는 6-옥소-3-(1H)-피리다지닐그룹이며; G1은 보호된 그룹 R1이고; G2는 수소 또는 보호된 수산기이며; Ar'는 6-옥소-3(1H)-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리다지닐 또는 보호된 그룹 Ar이다.
  3. 제1항에 있어서, 산이 루이스산인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 루이스산이 삼염화알루미늄인 방법.
  5. 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 생성물이 3,5-디요오드-3'-[6-옥소-3-(1H)-피리딜메틸]티로닌, 3,5-디브로모-3'-[6-옥소-3-(1H)-피리딜메틸]티로닌, 3,5-디클로로-3'-[6-옥소-3-(1H)-피리딜메틸]티로닌, 3,5-디요오드-3'-[6-옥소-3-(1H)-피리다지닐메틸]타로닌, 3,5-디브로모-3'-[6-옥소-3-(1H)-피리다지닐메틸]타로닌, 또는 3,5-디클로로-3'-[6-옥소-3-(1H)-피리다지닐메틸]타로닌인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 보호그룹을 제거하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제약상 허용가능한 염을 형성하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  8. 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00045
    Figure kpo00011
    Figure kpo00047
    상기식에서, R1은 -CH2CR2R3NR4R5또는 YCOR6이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이며; R3는 수소 또는 -COR6이고; R4는 수소 또는 C1-4알킬이며; R5는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알카노일이고; R6은 수산기, C1-4알콕시, 또는 -NR4R5이며; Y는 하나의 결합이거나, C1-4알킬렌이고; R7와 R8중 하나는 니트로이고, 다른 하나는 브로모 또는 니트로이며; X는 산소 또는 유황 이고; R9는 수산기 또는 이것의 생전구체이며; R10은 수소 또는 C1-4알킬이고; Ar은 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시-2-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리딜, 또는 6-옥소-3-(1H)-피리다지닐그룹이며; Ar'는 6-옥소-3(1H)-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리다지닐 또는 보호된 그룹 Ar이며; G2는 보호된 페놀성 수산기이고; G1은 CHO,CN,OH2,Hal, 그룹 R1또는 보호된 그룹 R1이고; R12는 할로겐 또는 수산기이며; Hal은 할로겐이다.
  9. 제8항에 있어서, 보호그룹을 제거하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 제약상 허용가능한 염을 형성하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  11. 일반식(V)의 화합물을 일반식(IVA)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법;
    Figure kpo00048
    상기식에서, R1은 -CH2CR2R3NR4R5또는 YCOR6이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이며; R3는 수소 또는 -COR6이고; R4는 수소 또는 C1-4알킬이며; R5는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알카노일이고; R6은 수산기, C1-4알콕시, 또는 -NR4R5이며; Y는 하나의 결합이거나 C1-4알킬렌이고; R7와 R8은 동일하거나 서로 다르며, 그 각각이 수소, 할로겐, C1-4알킬; 니트로이고; X는 산소이고; R9는 수산기 또는 이것의 생전구체이며; R10은 수소 또는 C1-4알킬이고; Ar은 4-하이드록시페닐 또는 5-하이드록시-2-피리딜이며; G2는 보호된 페놀성 수산기이고; Ar'는 보호된 그룹 Ar이며; A-는 강산의 음이온이고; G1은 CHO, CN, CH2Hal, 그룹 R1또는 보호된 그룹 R1이다.
  12. 제11항에 있어서, 보호그룹을 제거하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 제약상 허용 가능한 염을 형성하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, A-트리스트리플루오로아세테이트 또는 피클로레이트인 방법.
  15. 일반식(VA)의 화합물을 일반식(IVC)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법;
    Figure kpo00001
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1은 -CH2CR2R3NR4R5또는 YCOR6이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이며; R3는 수소 또는 -COR6이고; R4는 수소 또는 C1-4알킬이며; R5는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알카노일이고; R6은 수산기, C1-4알콕시, 또는 -NR4R5이며; Y는 하나의 결합이거나, C1-4알킬렌이고, R7와 R8은 동일하거나 서로 다르며, 그 각각이 C1-4알킬이고, X는 산소이고; R9는 수산기 또는 이것의 생전구체이며; R10은 수소 또는 C1-4알킬이고; Ar은 4-하이드록시페닐 또는 5-하이드록시-2-피리딜이며; G2는 보호된 페놀성 수산기이고; Ar'는 보호된 그룹 Ar이며; Hal은 할로겐이고; Alk는 C1-4일킬이며; G1은 CHO, CN, CH2Hal, 그룹 R1또는 보호된 그룹 R1이다.
  16. 제15항에 있어서, 보호그룹을 제거하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 제약상 허용가능한 염을 형성하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  18. 일반식(III)의 화합물을 일반식(IVD)의 화합물과 반응시킨 후 그룹 G1을 그룹 R1또는 보호된 그룹 R1으로 전환시켜 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법;
    Figure kpo00001
    Figure kpo00011
    상기식에서, R1은 -CH2CR2R3NR4R5또는 YCOR6이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이며; R3는 수소 또는 -COR6이고; R4는 수소 또는 C1-4알킬이며; R5는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알카노일이고; R6은 수산기, C1-4알콕시, 또는 -NR4R5이며; Y는 하나의 결합이거나, C1-4알킬렌이고; R7와 R8은 동일하거나 서로 다르며, 그 각각이 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬이고; X는 산소 또는 유황이고; R9는 수산기 또는 이것의 생전구체이며; R10은 수소 또는 C1-4알킬이고; Ar은 4-하이드록시페닐, 5-하이드록시-2-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리딜, 또는 6-옥소-3(1H)-피리다지닐 그룹이며; Ar'는 6-옥소-3(1H)-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리다지닐 또는 보호된 그룹 Ar이고; G2는 보호된 페놀성 수산기이며; G1은 NO2또는 CN이다.
  19. 제18항에 있어서, 보호그룹을 제거하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 제약상 허용가능한 염을 형성하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  21. 일반식(VI)의 화합물을 일반식(IVE)의 화합물과 반응시킨 후 그룹 G2를 수산기 또는 보호된 수산기로 전환시켜 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법;
    Figure kpo00050
    Figure kpo00051
    Figure kpo00052
    상기식에서, R1은 -CH2CR2R3NR4R5또는 YCOR6이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이며; R3는 수소 또는 -COR6이고; R4는 수소 또는 C1-4알킬이며; R5는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알카노일이고; R6은 수신기, C1-4알콕시, 또는 -NR4R5이며; Y는 하나의 결합이거나; C1-4알킬렌이고; R7와 R8은 동일하거나 서로 다르며, 그 각각이 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬이고, X는 산소, 유황, 또는 CH2이고; R9는 수산기 또는 이것의 생전구체이며; R10은 수소 또는 C1-4알킬이고; Ar은 4-하이드록시페닐 또는 5-하이드록시-2-피리딜이며; G2는 니트로이고, Ar'는 보호된 그룹 Ar이며; Hal은 할로겐이고; G1은 CHO, CN, CH2Hal, 그룹 R1또는 보호된 그룹 R1이다.
  22. 제21항에 있어서, 보호그룹을 제거하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 제약상 허용가능한 염을 형성하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  24. 일반식(VI)의 화합물을 일반식(IVF)의 화합물과 반응시킨 후 그룹 G2를 수산기 또는 보호된 수산기로 전환시켜 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법;
    Figure kpo00053
    Figure kpo00054
    Figure kpo00055
    상기식에서, R1은 -CH2CR2R3NR4R5또는 YCOR6이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이며; R3는 수소 또는 -COR6이고; R4는 수소 또는 C1-4알킬이며; R5는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알카노일이고; R6은 수산기, C1-4알콕시, 또는 -NR4R5이며; Y는 하나의 결합이거나; C1-4알킬렌이고; R7와 R8은 동일하거나 서로 다르며, 그 각각이 수소 또는 C1-4알킬이고; X는 산소, 유황, 또는 CH2이고; R9는 수산기 또는 이것의 생전구체이며; R10은 수소 또는 C1-4알킬이고; Ar은 4-하이드록시페닐 또는 5-하이드록시-2-피리딜이며; G2는 니트로이고; Ar'는 보호된 그룹 Ar이며; Hal은 할로겐이고; G1CHO, CN, CH2Hal, 그룹 R1또는 보호된 그룹 R1이다.
  25. 제24항에 있어서, 보호그룹을 제거하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 제약상 허용가능한 염을 형성하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  27. 일반식(VII)의 화합물을 일반식(VIII)의 화합물 또는 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00056
    Figure kpo00057
    Figure kpo00058
    상기식에서, R1은 -CH2CR2R3NR4R5또는 YCOR6이고; R2는 수소 또는 C1-4알킬이며; R3는 수소 또는 -COR6이고; R4는 수소 또는 C1-4알킬이며; R5는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알카노일이고; R6은 수산기, C1-4알콕시, 또는 -NR4R5이며; Y는 하나의 결합이거나, C1-4알킬렌이고; R7와 R8은 동일하거나 서로 다르며, 그 각각이 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬, 니트로 또는 아미노이고; X는 산소, 유황, 또는 CH2이고; R9는 수산기 또는 이것의 생전구체이며; R10은 수소 또는 C1-4알킬이고; Ar은 5-하이드록시-2-피리딜, 6-옥소-3(1H)-피리딜, 또는 6-옥소-3(1H)-피리다지닐 그룹이며; G1은 NO2, CHO, CN, CH2HaL, 그룹 R1또는 보호된 R1이고; Hal은 할로겐이며; G2는 수산기 또는 보호된 수산기이고; R10은 CN, CHO 또는 CO2C1-4알킬이며; G3는 C1-4알콕시, 아릴옥시, 아릴C1-4알콕시, 클로로 또는 브로모이고; G4는 C1-4알콕시, 아릴옥시 또는 아릴 C1-4알콕시이며; G5는 클로로 또는 브로모이다.
  28. 제27항에 있어서, 보호그룹을 제거하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 제약상 허용가능한 염을 형성하는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 그룹 f10를 그룹 R10으로 전환시키는 추가의 단계를 연속하여 수행하는 방법.
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