TW201813970A - 用於合成3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物及其光學異構物的方法 - Google Patents

用於合成3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物及其光學異構物的方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201813970A
TW201813970A TW106133241A TW106133241A TW201813970A TW 201813970 A TW201813970 A TW 201813970A TW 106133241 A TW106133241 A TW 106133241A TW 106133241 A TW106133241 A TW 106133241A TW 201813970 A TW201813970 A TW 201813970A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
branched
straight
substituted
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
TW106133241A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI641610B (zh
Inventor
劉相九
鄭晉旭
曹仁根
金智英
林正浩
姜球錫
金鎮瑛
Original Assignee
南韓商格雷森伍股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南韓商格雷森伍股份有限公司 filed Critical 南韓商格雷森伍股份有限公司
Publication of TW201813970A publication Critical patent/TW201813970A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI641610B publication Critical patent/TWI641610B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本發明係關於一種用於合成3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物及其光學異構物的方法，以及一種可使用於該合成方法的中間體化合物，當使用該方法和該中間體化合物時，可以有效地合成3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物及其光學異構物。

Description

用於合成3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3- f ]色烯衍生物及其光學異構物的方法
本發明係關於一種用於合成3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物及其光學異構物的方法，以及一種可使用於該合成方法的中間體化合物。
在人體內存在大約200億或更多的脂肪細胞，並且當比需要更多的能量供給人體時，能量被儲存為人體脂肪細胞中的甘油三酯，當能量消耗時，甘油三酯被分解為游離脂肪酸和葡萄糖，因此被用作能量來源。約30-40%的現代人患有肥胖症，發生在由於程序不平衡而累積過多能量的情況下，並且顯示為脂肪細胞的大小或其數量增加的現象。
代謝症候群概念化各種心血管疾病與第二型糖尿病之危險因子的群集現象為一個疾病群。該代謝症候群是一種可廣泛解釋各種代謝異常和臨床方面的觀念，並且視為一種將例如肥胖、糖尿病、脂肪肝、以及高三酸甘油脂症的危險因子同時提高的症候群。因此，在代謝症候群的情形下，心血管疾病或第二型糖尿病的發病率風險被提高了。
胰島素抗性是指即使胰島素在體內正常分泌，但由胰島素進行將葡萄糖供給至細胞仍不能正常運作的現象。由於血液中的葡萄糖不能進入細胞，所以出現高血糖症，並且由於葡萄糖不足，細胞不能正常發揮功能，結果表現為代謝症侯群症狀。
因此表現出的糖尿病症狀稱為第二型糖尿病(非胰島素依賴型糖 尿病：NIDDM)，其與胰島素不足導致的第一型型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)不同。因為這個原因，治療第二型糖尿病最佳的方法為藉由改善胰島素抗性來誘導胰島素以使其執行正常的功能。然而，到目前為止，幾乎沒有發展減輕胰島素抗性的治療劑。
目前使用或開發的大多數第二型糖尿病治療劑旨在增加胰島素分泌量，以補充因胰島素抗性所損失的胰島素的功能。然而，當胰島素分泌量從我們的身體增加時，不僅引起肥胖和炎症，還伴隨著諸如癌症發病率增加的各種副作用，因此除非胰島素抗性問題得到緩解，否則可預期雖然血糖暫時正常化，但健康受到更多的負面影響。基此原因，社會上極需一種能夠藉由減輕胰島素抗性，而使血糖正常化的第二型糖尿病治療劑。
同時，專利文獻1中揭示一種吡喃色烯基苯酚(pyranochromenyl phenol)衍生物用於預防和治療包括高脂血症，脂肪肝，糖代謝異常，糖尿病，肥胖等的代謝症侯群是有效的，且具有抗炎作用等功效。
因此，即使一種用於有效且經濟地合成吡喃色烯基苯酚衍生物的方法是非常有用的，但是直到現在為止，除了根據本發明人開發之用於合成(±)-光甘草啶((±)-Glabridin)(非專利文獻1)的方法所建立的方法之外，很少人知道合成吡喃色烯基苯酚衍生物的方法。
《參考文獻》 《專利文獻》
1.韓國專利申請公開第10-2015-0075030號。
《非專利文獻》
1. Sang-Ku Yoo, Keepyung Nahm；韓國化學學會公報，2007(28) 481 ~ 484。
本發明的目的係提供一種用於合成3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物及其光學異構物的方法，以及一種可在該方法中使用的3-苯基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物。
為了達成本發明的目的，本發明的一實施態樣係提供一種用於合 成化學式(I)之3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的方法，該方法包括：a)使化學式1表示的化合物與化學式2表示的化合物進行偶合反應，以形成化學式3的化合物；b)使化學式3的化合物進行還原反應，以形成化學式4的化合物；以及c)使化學式4的化合物進行環化反應，以形成化學式5的化合物：
其中，R1和R2各自獨立地為氫原子；羥基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷基；鹵素原子；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支 鏈C1至C6烷氧基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4硫烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙氧基；或未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芳氧基；R3為氫原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4和R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P為選自未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芐基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙基；第三丁基二甲基矽烷基；第三丁基二苯基矽烷基；甲基苯基矽烷基；三甲基苯基矽烷基；以及MeSO2和p-TsSO2的保護基；n為1至3；以及兩個或更多個OP彼此相同或不同。
本發明的另一實施態樣係提供一種由以下化學式3表示的化合物或其溶劑化物：
其中，R1和R2各自獨立地為氫原子；羥基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷基；鹵素原子；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支 鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4硫烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙氧基；或未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芳氧基；R3為氫原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4和R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P為選自未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芐基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙基；第三丁基二甲基矽烷基；第三丁基二苯基矽烷基；甲基苯基矽烷基；三甲基苯基矽烷基；MeSO2和p-TsSO2的保護基；n為1至3；以及兩個或更多個OP彼此相同或不同。
本發明的又一實施態樣係提供一種由以下化學式4表示的化合物或其溶劑化物：
在化學式4中之R1至R5、P和n與在化學式3中所定義的那些相同。
此外，本發明的又一實施態樣係提供一種由以下化學式5表示的3-苯基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯化合物或其溶劑化物： [化學式5]
在化學式5中之R1至R5、P和n與化學式3中所定義的那些相同。
此外，本發明的又一實施態樣係提供一種用於合成化學式(I)之3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的光學異構物的方法，該方法包括：A)使化學式1表示的化合物與化學式2表示的化合物進行偶合反應，以形成化學式3的化合物；B)使化學式3的化合物進行還原反應，以形成化學式4的化合物；C)使化學式4的化合物進行環化反應，以形成化學式5的化合物；以及D)使化學式5表示的化合物進行不對稱氫化反應，以形成化學式6a(R-型)或6b(S-型)的光學異構物化合物：
[反應式2]
在化學式中之R1至R5、P和n與在反應式1中所定義的那些相同。
此外，本發明的又一實施態樣係提供一種由以下化學式6a(R-型)或6b(S-型)表示的光學異構物化合物或其溶劑化物：
在化學式6a或6b中之R1至R5、P和n與在反應式1中所定義的那些相同。
根據本發明的合成方法，藉由使用3-苯基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物，可以有效地合成3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]色烯衍生物以及其光學異構物。
以下將對本發明作更詳細的說明。
除非另有定義，本文使用的所有技術術語與本發明所屬技術領域相同的熟悉此技藝者通常理解的術語具有相同的含義。此外，本說明書中，說明了較佳的方法或材料，但是與本發明相似或均等的方法或材料亦落於本發明的範疇內。將本說明書中作為參考文獻的所有公開內容以引用的方式併入本說明書中作為參考。
本發明的一實施態樣係提供一種用於合成化學式(I)之3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的方法，該方法包括：a)使化學式1表示的化合物與化學式2表示的化合物進行偶合反應，以形成化學式3的化合物；b)使化學式3的化合物進行還原反應，以形成化學式4的化合物；以及c)使化學式4的化合物進行環化反應，以形成化學式5的化合物：
其中，R1和R2各自獨立地為氫原子；羥基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷基；鹵素原子；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4硫烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙氧基；或未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芳氧基；R3為氫原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基； R4和R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P為選自未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芐基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙基；第三丁基二甲基矽烷基；第三丁基二苯基矽烷基；甲基苯基矽烷基；三甲基苯基矽烷基；以及MeSO2和p-TsSO2的保護基；n為1至3；以及兩個或更多個OP彼此相同或不同。
根據本發明的一示例性實施例，用於合成化學式(I)之3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的方法可以進一步包括使化學式5的化合物進行還原反應的步驟。具體而言，通過兩個氫的加成反應和一個脫除保護基的步驟，可以有效地合成化學式(I)之3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物，其係具有優異的抗肥胖、抗糖尿病和抗炎等功效的吡喃色烯酚衍生物。
化學式(I)之3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的實例包括下列化合物：
根據一示例性實施例，較佳的是，在步驟a)中之化學式1的化合物與化學式2的化合物的偶合反應係在鹼性條件下進行，更佳的是，藉由使用弱鹼性化合物作為催化劑來進行化學式1的化合物與化學式2的化合物的偶合反應。在這種情況下，可以防止藉由分子內醛醇縮合反應而合成不需要化合物的發生。
此外，根據一示例性實施例，弱鹼性化合物可以是選自由碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鋰(Li2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)、三乙胺和吡啶所組成的組群的一種或多種。
根據一示例性實施例，在步驟b)中使化學式3的化合物進行還原反應是藉由在酮的羰基(-CO-)被安全地保留的條件下僅選擇性地還原醛基(-COH)而製備化學式4的化合物的步驟。選擇性還原反應可以藉由添加一種或多種選自由三仲丁基硼氫化鋰(L-selectride，{Li[CH(CH3)CH2CH3]3BH})、三仲丁基硼氫化鈉(N-Selectride，{NaB[CH(CH3)C2H5]3H})、三仲丁基硼氫化鉀(K-Selectride，{K[CH(CH3)CH2CH3]3BH})和三戊基硼氫化鋰(LS-Selectride，{LiB[CH(CH3)CH(CH3)2]3H})所組成的組群的還原劑來進行。還原反應較佳在-10℃以下，更佳在-60℃以下，最佳在-78℃以下進行。
根據一示例性實施例，在步驟c)中的環化反應是分子內環化反應，可以藉由將化學式4的化合物溶解在乙腈(CH3CN)中，並添加三苯基溴化鏻(Ph3P‧HBr)的步驟開始，並且可以是由濃縮所得產物的步驟和溶解所得濃縮物並添加乙醇鈉(NaOEt)的步驟所組成。
[反應式3]
根據一示例性實施例，較佳的是，使用乙醇來進行所得產物的濃縮或所得濃縮物的溶解。
根據一示例性實施例，當在反應式1或3中使用芐基或其類似物作為化學式5的化合物的保護基(P)時，化學式(I)的化合物可以藉由同時進行使用Pd/C(鈀碳)作為催化劑將氫加成至雙鍵的還原反應和脫保護基反應來獲得。如果需要，可以合成具有保護基的吡喃色烯基苯酚衍生物，並且可以在任意時間將保護基移除。
此外，本發明的又一實施態樣係提供一種由以下化學式3表示的化合物或其溶劑化物：
其中，R1和R2各自獨立地為氫原子；羥基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷基；鹵素原子；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4硫烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙氧基；或未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取 代之芳氧基；R3為氫原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4和R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P為選自未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芐基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙基；第三丁基二甲基矽烷基；第三丁基二苯基矽烷基；甲基苯基矽烷基；三甲基苯基矽烷基；MeSO2和p-TsSO2的保護基；n為1至3；以及兩個或更多個OP彼此相同或不同。
根據本發明的一示例性實施例，化學式(I)的3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物可以藉由使用化學式3的化合物來製備。具體而言，化學式(I)的化合物可以通過包括藉由使本發明化學式3的化合物進行還原反應而合成化學式4的化合物的步驟及使化學式4的化合物進行環化反應的步驟的方法來合成。在這種情況下，化學式3的化合物可以使用藉由使化學式1的化合物與化學式2的化合物進行偶合反應而合成的化合物，或藉由其它方法而製備的化合物。
此外，本發明的又一實施態樣係提供一種由以下化學式4表示的化合物或其溶劑化物：
在化學式4中之R1至R5、P和n與在化學式3中所定義的那些相同。
根據本發明的一示例性實施例，化學式(I)的3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物可以藉由使用化學式4的化合物來製備。具體而言， 化學式(I)的化合物可以通過包括使化學式4的化合物進行環化反應的方法來合成。在這種情況下，化學式4的化合物可以使用藉由使化學式3的化合物進行還原反應的化合物，或藉由其它方法而製備的化合物。
根據本發明化學式3或4的化合物可以包括藉由典型的方法而製備的全部溶劑化物，其包括全部的鹽和水合物。
此外，本發明的又一實施態樣係提供一種由以下化學式5表示的3-苯基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯化合物及其溶劑化物：
在化學式5中之R1至R5、P和n與在化學式3中所定義的那些相同。
根據一示例性實施例，化學式5的3-苯基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯化合物可以是一種或多種下列化合物：
根據本發明的一示例性實施例，化學式(I)表示的3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物可以藉由使用化學式5的化合物來製備。具體而言，化學式(I)的化合物可以藉由對化學式5的化合物的雙鍵進行還原反應和脫除其保護基來合成。在這種情況下，化學式5的化合物可以使用藉由反應式1的方法合成的化合物或由其它方法製備的化合物。
根據本發明化學式5的3-苯基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯化合物可以包括藉由典型的方法而製備的全部溶劑化物，其包括全部的鹽和水合物。
此外，本發明的又一實施態樣係提供一種用於合成化學式(I)之3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的光學異構物的方法，該方法包括：A)使化學式1表示的化合物與化學式2表示的化合物進行偶合反應，以形成化學式3的化合物；B)使化學式3的化合物進行還原反應，以形成化學式4的化合物；C)使化學式4的化合物進行環化反應，以形成化學式5的化合物；以及D)使化學式5表示的化合物進行不對稱氫化反應，以形成化學式6a(R-型)或6b(S-型)的光學異構物化合物：
[反應式2]
在化學式中的R1至R5、P和n與在化學式3中所定義的那些相同。
根據本發明的一示例性實施例，用於合成化學式(I)表示的3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的光學異構物的方法可進一步包括從化學式6a或6b的化合物中脫除保護基的步驟。具體而言，通過一個脫除保護基的步驟，可以從化學式6a或6b的光學異構物化合物來有效地合成化學式(I)的3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的光學異構物。
化學式(I)的3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的光學異構物的實例包括以下化合物：
根據本發明的一示例性實施例，在步驟A)至C)中的反應與在反應式1(亦即，在合成化學式(I)之3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的方法)中的步驟a)至c)相同。
根據本發明的一示例性實施例，在步驟D)中的不對稱氫化反應係使用作為催化劑的掌性配位基。由於掌性配位基與化學式5的化合物之間的立體因子或電子因子造成反應位置被特定化，因此可以進行不對稱氫化反應。
該掌性配位基較佳是選自由磷雜環戊烷(phospholane)配位基、SimplePHOX配位基、PHOX配位基和UbaPHOX所組成的組群，最佳為UbaPHOX。
較佳的是，當化學式(I)的化合物的R異構物被合成時，UbaPHOX係使用[((4S,5S)-Cy2-UbaPHOX)Ir(COD)]BARF，亦即，1,5-環辛二烯{[聯苄基(4S,5S)-5-甲基-2-苯基-4,5-二氫-4-噁唑基)甲基]二環己基次磷酸酯κN：κP}銥(I)四(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸鹽。此外，較佳的是，當化學式(I)的化合物的S異構物被合成時，UbaPHOX係使用[((4R,5R)-Cy2-UbaPHOX)Ir(COD)]BARF，亦即，1,5-環辛二烯{[聯苄基(4R,5R)-5-甲基-2-苯基-4,5-二氫-4-噁唑基)甲基]二環己基次磷酸酯κN：κP}銥(I)四(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸鹽。
根據一示例性實施例，當使用芐基或其類似物作為在反應式2中之化學式6a或6b的光學異構物化合物的保護基(P)時，可以藉由使用Pd/C(鈀碳)作為催化劑，將保護基脫除。
此外，本發明的又一實施態樣係提供一種由以下化學式6a或6b表示的光學異構物化合物或其溶劑化物：
在化學式6a或6b中之R1至R5、P和n與在化學式3中所定義的那些相同。
根據本發明一示例性實施例，化學式6a或6b的光學異構物化合 物可以是一種或多種下列化合物：
根據本發明的一示例性實施例，化學式(I)之3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的光學異構物化合物可以藉由使用化學式6a或6b的化合物來製備。具體而言，化學式(I)的光學異構物可以藉由從化學式6a或6b的化合物中脫除保護基來合成。在這種情況下，化學式6a或6b的化合物可以使用藉由反應式2的方法合成的化合物或由其它方法製備的化合物。
根據本發明化學式6a或6b的光學異構物化合物可以包括藉由典型的方法而製備的全部溶劑化物，其包括全部的鹽和水合物。
在下文中，將通過製備例和實施例更詳細地描述一個或多個具體實施例。然而，該些製備例和實施例僅用以示例性說明本發明的一個或多個具 體實施例，然而本發明之範圍並不因該些製備例和實施例而有所限制。
除非另有特別說明，下述製備例和實施例所使用的試劑係購自Sigma-Aldrich公司(USA)。
製備例1：3-(2-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)-8,8,-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯)(化合物5-1)的合成
1-1：製備5-(2-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
將4.08g(20.0mmol)的5-羥基-2,2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛和6.70g(20.0mmol)的1-(2-(芐氧基)-4-甲氧基苯基)-2-溴乙酮溶於20ml丙酮(CH3COCH3)中，將2.76g(20.0mmol)的碳酸鉀(K2CO3)添加至該溶液中，然後將所得的混合物在室溫下劇烈地攪拌12小時。藉由過濾反應混合物而除去固體組分，將所得的混合物濃縮，將得到的濃縮物再次溶於20ml乙酸乙酯(CH3COOC2H5)中，所得的溶液用飽和鹽水洗滌，並分離有機溶液層，然後用硫酸鎂(MgSO4)乾燥。接著，藉由過濾有機溶液層來除去硫酸鎂，然後將溶液濃縮並用異丙醇(IPA)再結晶，從而得到7.46g(16.3mmol)的5-(2-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(產率：81.4%)。所得的化合物的1H-NMR和13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：10.152(s,1H),8.066(d,1H,J=8.8Hz),7.618(d,1H,J=8.4Hz),7.280(m,5H),6.629(d,1H,J=8.8Hz),6.582(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.562(d,1H,J=10.0Hz),6.500(d,1H,J=2.4Hz),5.567(d,1H,J=10.0Hz),5.084(s,2H),5.070(s,2H),3.846(s,3H),1.406(s,6H)。
13C-NMR(CDCl3)：192.083,188.584,165,281,160.344,159.600,158.640,135.146,133.140,130.319,129.751,128.704,128.574,127.759,122.578,117.958,116.116,114.234,113.234,106.271,99.133,82.035,77.319,71.020,55.632,28.108。
1-2：製備1-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-2-((6-羥甲基-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)氧基)乙酮
在氮氣氛圍下，將在製備例1-1中所得到的4.61g(10.0mmol) 的5-(2-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛溶於50ml四氫呋喃(THF)中，然後將該溶液冷卻至-78℃。劇烈地攪拌冷卻的反應溶液，並在反應溫度保持在-78℃的狀態下，以30分鐘將10ml的1.0M L-Selectride®-THF溶液緩慢地添加至冷卻的反應溶液中。將反應溶液在-78℃下另外攪拌30分鐘，接著在反應溶液緩慢加熱至室溫的狀態下另外劇烈地攪拌30分鐘。然後，在反應溶液冷卻至0℃的狀態下，緩慢地添加20ml的濃縮鹽水來終止反應，分離有機層，然後用20ml的乙酸乙酯再一次萃取水層，並與有機溶液層混合。藉由用硫酸鎂除去水分來濃縮有機溶液層，然後在減壓下進行蒸餾。將所得的濃縮物用矽膠乾淨地分離，得到3.43g(7.45mmol)的1-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-2-((6-羥甲基-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)氧基)乙酮(產率：74.5%)。所得的化合物的1H-NMR和13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：8.074(d,1H,J=8.8Hz),7.32~7.39(b,5H),7.010(d,1H,J=8.0Hz),6.599(d,1H,J=8.8,2.0Hz),6.533(d,1H,J=8.0Hz),6.506(d,1H,J=2.0Hz),6.384(d,1H,J=10.0Hz),5.467(d,1H,J=10.0Hz),5.132(s,2H),5.097(s,2H),4.523(d,2H,J=6.4Hz),3.844(s,3H),3.520(t,1H,J=6.4Hz),1.368(s,6H)。
13C-NMR(CDCl3)：194.139,165.340,160,469,154.230,153.719,135.322,133.295,130.284,129.700,128.760,128.571,127.896,126.099,117.908,117.245,114.330,112.064,106.223,99.169,80.718,75.488,70.941,61.432,55.627,27.528。
1-3：製備3-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯
將在製備例1-2中所得到的3.43g(7.45mmol)的1-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-2-((6-羥甲基-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)氧基)乙酮溶於25ml乙腈(CH3CN)中，在其中逐漸地添加2.81g(8.20mmol)的三苯基溴化鏻(Ph3P．HBr)，並同時在室溫下劇烈地攪拌所得的溶液。將製備的反應溶液在室溫下劇烈地攪拌10小時，然後藉由減壓蒸餾進行濃縮，藉由在濃縮物中添加20ml乙醇來溶解所得的濃縮物。然後，藉由減壓蒸餾再次濃縮溶液，藉由在濃縮物中添加20ml乙醇來溶解所得的濃縮物。
接著，在室溫下於其中添加0.24g(35mmol)的乙醇鈉(NaOEt)， 同時劇烈地攪拌反應溶液，然後在溶液加熱至35℃的狀態下將所得的溶液攪拌過夜，使固體沉澱。過濾沉澱的固體，再次於其中添加20ml乙醇，在劇烈地攪拌下將所得混合物進行回流1小時，然後在將混合物冷卻至室溫的狀態下另外攪拌1小時。將產生的固體過濾，並將過濾的固體在0℃下用冰乙醇洗滌。
將固體在真空中徹底地乾燥，從而得到2.34g(5.47mmol)的3-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯(產率：73.5%)。所得的化合物的1H-NMR和13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.25~7.43(m,5H),7.248(d,2H,J=8.8Hz),6.807(d,1H,J=8.0Hz),6.625(d,1H,J=10.0Hz),6.521(s,1H),6.520(d,1H,J=2.4Hz),6.512(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.364(d,1H,J=8.0Hz),5.573(d,1H,J=10.0Hz),5.043(s,2H),4.991(s,2H),3.789(s,3H),1.415(s,6H)。
13C-NMR(CDCl3)：160.484,157.297,153.356,149.196,136.496,129.335,129.254,128.603,128.559,127.994,127.410,126.520,121.591,121.314,116.947,116.641,109.521,109.211,105.064,99.963,76.038,70.414,68.490,55.402,27.826。
製備例2：3-(2-(芐氧基)-4-乙氧基苯基)-8,8,-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯)(化合物5-2)的合成
2-1：製備5-(2-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛
利用與製備例1-1相同的方法，使5-羥基-2,2-二甲基-2H-6-甲醛和1-(2-(芐氧基)-4-乙氧基苯基)-2-溴乙酮進行反應，從而得到5-(2-(2-(芐氧基)-4-乙氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛。所得的化合物的1H-NMR和13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：10.151(s,1H),8.053(d,1H,J=8.8Hz),7.617(d,1H,J=8.8Hz),7.30(m,5H),6.627(d,1H,J=8.8Hz),6.585(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.562(d,1H,J=10.0Hz),6.495(d,1H,J=2.4Hz),6.556(d,1H,J=10.0Hz),5.566(d,1H,J=10.0Hz),5.082(s,2H),5.062(s,2H),4.077(q,2H,J=7.2Hz),1.421(t,3H,J=7.2Hz),1.404(s,6H)。
13C-NMR(CDCl3)：192.036,188.581,164,708,160.366,159.592, 158.671,135.191,133.108,130.304,129.706,128.690,128.550,127.742,122.585,117.759,116.122,114.235,113.226,106.728,99.482,82.060,77.320,70.986,63.973,28.105,14.578。
2-2：製備1-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-2-((6-羥甲基-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)氧基)乙酮
利用與製備例1-2相同的方法，使在製備例2-1中所得到的5-(2-(2-(芐氧基)-4-乙氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛反應，由此得到1-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-2((6-羥甲基-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)氧基)乙酮。所得的化合物的1H-NMR和13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：8.063(d,1H,J=8.8Hz),7.28~7.42(b,5H),7.008(d,1H,J=8.0Hz),6.586(d,1H,J=8.8,2.0Hz),6.532(d,1H,J=8.0Hz),6.503(d,1H,J=2.0Hz),6.383(d,1H,J=10.0Hz)5.464(d,1H,J=10.0Hz),5.130(s,2H),5.092(s,2H),4.522(s,2H),4.078(q,2H,J=6.8Hz),3.502(b,1H),1.424(t,3H,J=6.8Hz),1.367(s,6H)。
13C-NMR(CDCl3)：194.136,164.785,160,506,154.276,153.734,135.384,133.298,130.280,129.713,128.772,128.570,127.905,126.120,117.735,117.273,114.343,112.067,106.684,99.536,80.734,75.497,70.927,63.988,61.479,27.543,14.594。
2-3：製備3-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯
利用與製備例1-3相同的方法，使在製備例2-2中所得到的1-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-2((6-羥甲基-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)氧基)乙酮反應，由此得到3-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯。所得的化合物的1H-NMR和13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.25~7.43(m,5H),7.236(d,1H,J=8.8Hz),6.807(d,1H,J=8.0Hz),6.625(d,1H,J=10.0Hz),6.48~6.55(m,3H),6.363(d,1H,J=8.0Hz),5.575(d,1H,J=10.0Hz),5.045(s,2H),4.990(s,2H),4.023(q,2H,J=6.8Hz),1.417(s,6H),1.408(t,3H,J=6.8Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：159.850,157.304,153.334,149.196,136.543, 129.306,129.250,128.615,128.602,127.980,127.406,126.503,121.516,121.140,116.980,116.655,109.523,109.199,105.670,100.370,76.037,70.391,68.508,63.596,27.829,14.790。
下文利用與製備例1相同的方法合成下表1所示之各種3-苯基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物。
實施例1
實施例1：製備3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]色烯(化合物I-1)
將6.98g(16.4mmol)之在製備例1中所得到的3-(2-芐氧基-4-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物5-1)溶於20ml THF中，以所得的溶液填充高壓反應器，並於其中添加500mg之10%Pd/C(鈀碳)。在反應器的溫度保持在50℃的狀態下加入5個大氣壓的氫氣，然後將所得的混合物劇烈地攪拌48小時。然後，從高壓反應器中除去氫氣，且反應器中用氮氣置換，然後用矽鈣石墊過濾反應溶液以除去Pd/C催化劑。藉由減壓蒸餾將過濾的溶液充分濃縮，然後用IPA再結晶，從而得到5.27g(15.5mol)的白色粉末3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(產率：94.5%)。
1H-NMR(CDCl3)：7.022(d,1H,J=8.8Hz),6.838(d,1H,J=8.4Hz),6.488(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.388(d,1H,J=8.8Hz),6.364(d,1H,J=2.4Hz),5.059(s,1H),4.392(m,1H,J=10.4,2.4,0.8Hz),4.024(t,1H,J=10.4Hz),3.768(s,1H),3.488(m,1H),3.017(dd,1H,J=15.6,10.4Hz),2.875(ddd,1H,J=15.6,5.2,2.4Hz),2.646(m,2H),1.778(t,2H,J=5.8Hz),1.335(s,3H),1.321(s,3H)。
13C-NMR(CDCl3)：159.257,154.516,152.772,152.160,128.184,127.546,120.182,112.994,109.394,109.340,105.957,102.118,73.917,70.069,55.340,32.391,31.811,30.671,26.833,26.459,17.187。
實施例2：製備3-(2-羥基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]色烯(化合物I-2)
利用與實施例1相同的方法，使用在製備例2中所得到的3-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物5-2)，由此得到3-(2-羥基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯。
1H-NMR(CDCl3)：7.029(d,1H,J=8.0Hz),6.834(d,1H,J=8.0Hz),6.766(dd,1H,J=8.0,1.2Hz),6.596(d,1H,J=1.2Hz),6.389(d,1H,J=8.0Hz),4.909(s,1H),4.415(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.041(t,1H,J=10.4Hz),3.542(m,1H),3.034(dd,1H,J=15.6,10.4Hz),2.875(ddd,1H,J=15.6,5.2,2.0Hz),2.647(m,2H),2.574(q,2H,J=7.6Hz),1.774(t,2H,J=6.8Hz),1.332(s,3H),1.318(s,3H),1.208(t,3H,J=7.6Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：153.373,152.716,152.102,144.205,127.472,127.415,124.773,120.499,114.963,112.898,109.310,109.248,73.795,69.897,32.308,32.054,30.532,28.276,26.784,26.374,17.120,15.308。
根據實施例1的方法，藉由使用表1中的3-苯基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物來合成下表2中所顯示之3-苯基-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物：
合成例1：製備(R)-3-(2-羥基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-2a)和(S)-3-(2-羥基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-2b)
1-1：製備(R)-3-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-2a)和(S)-3-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-2b)
將20.0g(43.8mmol)之在製備例2中所得到的3-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物5-2)溶於50ml二氯甲烷(CH2Cl2)中，並於其中添加400mg UbaPHOX[((4S,5S)-Cy2-UbaPHOX)Ir(COD)]BARF。接著，於其中加入7個大氣壓的氫氣，然後在反應器的溫度保持在35℃的狀態下將所得的混合物攪拌12小時。反應終止，然後將溶劑濃縮，從而得到19.68g(產率98%)的(R)-3-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-2a)。
利用相同的方法，使用UbaPHOX[((4R,5R)-Cy2-UbaPHOX)Ir(COD)]BARF，由此得到(S)-3-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-2b)。所得的化合物的1H-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.30~7.45(m,5H),7.026(d,1H,J=8.4Hz),6.824(d,1H,J=8.4Hz),6.545(d,1H,J=2.0Hz),6.466(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.373(d,1H,J=8.4Hz),5.075(s,2H),4.371(m,1H,J=10.4,3.6,2.0Hz),4.002(t,1H,J=10.4Hz),3.991(q,2H,J=7.0Hz),3.652(m,1H),2.983(dd,1H,J=15.6,10.8Hz),2.866(m,1H,J=15.6,5.2,1.6Hz),2.628(t,2H,J=6.8Hz),1.762(t,2H,J=6.8Hz),1.388(t,2H,J=7.0Hz),1.322(s,3H),1.313(s,3H)。
製備1-2：(R)-3-(2-羥基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-2a)和(S)-3-(2-羥基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-2b)
在19.68g(42.9mmol)之合成例1-1中所得到的(R)-3-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-2a) 溶於50ml THF中之後，以所得的溶液填充高壓反應器，並於其中添加400mg之10%Pd/C。在反應器的溫度保持在50℃的狀態下加入5個大氣壓的氫氣，然後將所得的混合物劇烈地攪拌15小時。然後，從高壓反應器中除去氫氣，且反應器中用氮氣置換，然後用矽鈣石墊過濾反應溶液以除去Pd/C催化劑。藉由減壓蒸餾將過濾的溶液充分濃縮，然後用IPA再結晶，從而得到14.96g(40.6mmol)的白色粉末(R)-3-(2-羥基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-2a)(產率：94.5%)。
利用相同的方法，由(S)-3-(2-芐氧基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-2b)得到(S)-3-(2-羥基-4-乙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-2b)。所得的化合物的1H-NMR、13C-NMR、旋光度和MP結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：6.989(d,1H,J=8.4Hz),6.825(d,1H,J=8.0Hz),6.458(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.387(d,1H,J=8.4Hz),6.324(d,1H,J=2.4Hz),5.355(s,1H),4.386(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.007(t,1H,J=10.4Hz),3.954(q,2H,J=7.2Hz),3.484(m,1H),3.006(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.852(m,1H,J=15.6,4.8,1.6Hz),2.641(m,2H),1.770(t,2H,J=6.8Hz),1.378(t,2H,J=6.8Hz),1.331(s,3H),1.316(s,3H)。
13C-NMR(CDCl3)：158.552,154.340,152.719,152.091,128.075,127.465,119.882,112.909,109.305,109.248,106.572,102.504,73.798,70.018,63.450,32.311,31.749,30.614,26.776,26.390,17.116,14.781。
旋光度數據
R型鏡像異構物：：-6.2°(c=0.025，乙醇)；以及S型鏡像異構物：：+6.0°(c=0.025，乙醇)。
M.P.
R型鏡像異構物：132.5℃；以及S型鏡像異構物：132.0℃。
合成例2：製備(R)-3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-3a)和(S)-3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-3b)
由20.0g之利用與合成例1相同的方法而在製備例3得到之3-(2-芐氧基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物5-3)來得到19.68g(產率98%)的(R)-3-(2-芐氧基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-3a)。此外，利用與合成例1-1相同的方法得到(S)-3-(2-芐氧基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-3b)。所得的化合物的1H-NMR、和13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.30~7.45(m,5H),7.031(d,1H,J=8.4Hz),6.828(d,1H,J=8.4Hz),6.558(d,1H,J=2.4Hz),6.476(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.373(d,1H,J=8.4Hz),5.082(s,2H),4.371(m,1H,J=10.4,3.6,2.0Hz),4.002(t,1H,J=10.4Hz),3.886(q,2H,J=7.0Hz),3.647(m,1H),2.949(dd,1H,J=15.6,10.8Hz),2.868(m,1H,J=15.6,5.2,1.6Hz),2.628(t,2H,J=6.8Hz),1.796(t,2H,J=6.8Hz),1.764(m,2H),1.325(s,3H),1.316(s,3H),1.024(t,2H,J=7.6Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：158.989,157.253,152.783,152.207,136.917,128.581,127.827,127.600,127.430,127.132,122.230,112.913,109.236,109.120,105.244,100.336,73.614,70.224,70.004,69.541,32.315,31.317,30.807,26.790,26.482,22.553,17.127,10.536。
另外，使用與合成實施例1-2相同的方法由(R)-和(S)-3-(2-芐氧基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-3a和化合物6-3b)分別得到(R)-和(S)-3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯。所得的化合物的1H-NMR、13C-NMR、旋光度和M.P.結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：6.976(d,1H,J=8.4Hz),6.817(d,1H,J=8.4Hz),6.452(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.391(d,1H,J=8.4Hz),6.316(d,1H,J=2.0Hz),5.600(s,1H),4.385(d,1H,J=10.0Hz),4.000(t,1H,J=10.0Hz),3.812(t,2H,J=6.4Hz),3.488(m,1H),2.997(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.837(dd,1H,J=15.6,4.4Hz),2.640(m,2H),1.782(t,2H,J=6.8Hz),1.765(m,2H),1.329(s,3H),1.314(s,3H),0.994(t,3H,J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：158.678,154.412,152.596,152.054,128.015,127.483,119.827,113.016,109.299,109.226,106.588,102.460,73.888,70.014, 69.537,32.287,31.702,30.552,26.728,26.349,22.453,17.096,10.458。
旋光度數據
R型鏡像異構物：：-5.3°(c=0.025，乙醇)；以及S型鏡像異構物：：+5.8°(c=0.025，乙醇)。
M.P.
R型鏡像異構物：153.6℃；以及S型鏡像異構物：153.4℃。
合成例3：製備(R)-3-(2-羥基-4-丁氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-5a)和(S)-3-(2-羥基-4-丁氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-5b)
利用與合成例1相同的方法，並使用在製備例6中所合成的3-(2-芐氧基-4-丁氧基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物5-6)來分別合成具有>96%ee之(R)-和(S)-3-(2-羥基-4-丁氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯。所得的化合物的1H-NMR、13C-NMR、旋光度和M.P.結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：6.995(d,1H,J=8.0Hz),6.831(d,1H,J=8.0Hz),6.469(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.384(d,1H,J=8.0Hz),6.342(d,1H,J=2.4Hz),5.029(s,1H),4.387(m,1H,J=10.4Hz),4.011(t,1H,J=10.4Hz),3.901(t,2H,J=6.4Hz),3.478(m,1H),3.012(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.879(m,1H,J=15.6,4.4Hz),2.642(m,2H),1.68~1.81(m,4H),1.468(m,2H),1.331(s,3H),1.316(s,3H),0.962(t,3H,J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：158.793,154.331,152.721,152.092,128.047,127.461,119.777,112.909,109.299,109.248,106.628,102.511,73.786,70.023,67.738,32.317,31.756,31.227,30.626,26.777,26.390,19.193,17.117,13.807。
旋光度數據
R型鏡像異構物：：-5.3°(c=0.025，乙醇)；以及S型鏡像異構物：：+5.1°(c=0.025，乙醇)。
M.P.
R型鏡像異構物：115.9℃；以及S型鏡像異構物：114.6℃。
合成例4：製備(R)-3-(2-羥基-4-異戊氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-7a)和(S)-3-(2-羥基-4-異戊氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-7b)
利用與合成例1相同的方法，並使用在製備例9中所合成的3-(2-芐氧基-4-異戊氧基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物5-9)來分別合成具有>96%ee之(R)-和(S)-3-(2-羥基-4-異戊氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯。所得的化合物的1H-NMR、13C-NMR、旋光度和M.P.結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：6.991(d,1H,J=8.4Hz),6.827(d,1H,J=8.4Hz),6.468(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.385(d,1H,J=8.4Hz),6.335(d,1H,J=2.4Hz),5.083(s,1H),4.387(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.011(t,1H,J=10.4Hz),3.918(t,2H,J=6.4Hz),3.484(m,1H),3.008(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.857(m,1H,J=15.6,3.6,1.6Hz),2.642(m,2H),1.806(m,1H),1.772(t,2H,J=6.4Hz),1.643(q,2H,J=6.4Hz),1.331(s,3H),1.316(s,3H),0.949(d,6H,J=6.4Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：158.881,154.197,152.861,152.137,128.120,127.459,119.736,112.789,109.288,109.284,106.724,102.561,73.700,70.031,66.431,37.940,32.345,31.805,30.710,26.836,26.434,25.031,22.573,17.150。
旋光度數據
R型鏡像異構物：：-1.7°(c=0.001，二氯甲烷)；以及S型鏡像異構物：：+1.5°(c=0.001，二氯甲烷)。
M.P.
R型鏡像異構物：164.7℃；以及S型鏡像異構物：164.1℃。
合成例5：製備(R)-3-(2,4-二羥基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-9a)和(S)-3-(2,4-二羥基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-9b)
利用與合成例1相同的方法，並使用在製備例11中所合成的3-(2-芐氧基-4-二羥基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物5-11)來分別合成具有>96%ee之(R)-和(S)-3-(2,4-二羥基苯基)-8,8-二甲基 -2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯。所得的化合物的1H-NMR、13C-NMR和旋光度結果如下。
1H-NMR(DMSO-d6)：9.372(b,1H),9.117(b,1H),6.854(d,1H,J=8.4Hz),6.774(d,1H,J=8.4Hz),6.321(d,1H,J=2.4Hz),6.233(d,1H,J=8.4Hz),6.183(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),4.226(m,1H,J=10.4,2.8,20Hz),3.894(t,1H,J=10.4Hz),3.288(m,1H),2.897(dd,1H,J=15.6,11.6Hz),2.673(ddd,1H,J=15.6Hz),2.520(t,2H,J=6.8Hz),1.698(t,2H,J=6.8Hz),1.233(s,6H)。
13C-NMR(DMSO-d6)：156.832,155.862,152.311,151.702,127.543,127.368,117.543,112.893,108.621,108.464,106.286,102.499,73.216,69.717,31.705,30.978,30.132,26.442,26.249,16.839。
13C-NMR(CDCl3)：155.094,154.575,152.696,152.038,128.285,127.498,120.023,112.956,109.343,107.765,103.055,73.881,70.000,32.285,31.619,30.477,26.783,26.403,17.103。
旋光度數據
R型鏡像異構物：：-7.0°(c=0.025，乙醇)；以及S型鏡像異構物：：+7.9°(c=0.025，乙醇)。
合成例6：製備(R)-3-(2-羥基-4-乙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-13a)和(S)-3-(2-羥基-4-乙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-13b)
利用與合成例1-1相同的方法，並使用在製備例18中所合成的3-(2-芐氧基-4-乙基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物5-18)來分別合成(R)-和(S)-3-(2-芐氧基-4-乙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-13a和6-13b)。所得的化合物的1H-NMR和13C-NMR結果如下。
此外，利用與合成例1-2相同的方法，由(R)-和(S)-3-(2-芐氧基-4-乙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-13a和6-13b)來分別合成具有>96%ee之(R)-和(S)-3-(2-羥基-4-乙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯。所得的化合物的1H-NMR和13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.28~7.45(m,5H),7.063(d,1H,J=8.0Hz),6.827(d,1H,J=8.0Hz),6.817(s,1H),6.906(d,1H,J=8.0Hz),6.376(d,1H,J=8.0Hz),5.104(s,2H),4.395(m,1H,J=10.4,3.6,2.0Hz),4.024(t,1H,J=10.4Hz),3.710(m,1H),3.004(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.876(m,1H,J=15.6,5.2,1.6Hz),2.650(t,2H,J=7.2Hz),2.632(t,2H,J=7.2Hz),1.763(t,2H,J=7.2Hz),1.323(s,3H),1.313(s,3H),1.226(t,2H,J=7.6Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：156.350,152.801,152.217,144.082,137.160,128.558,127.778,127.436,127.331,127.159,127.107,120.322,112.897,111.702,109.250,109.147,73.611,70.132,70.015,32.328,31.619,30.780,28.802,26.793,26.488,17.133,15.483。
合成例7：製備(R)-3-(2-羥基-4-丙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-14a)和(S)-3-(2-羥基-4-丙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物I-14b)
利用與合成例1-1相同的方法，並使用在製備例21中所合成的3-(2-芐氧基-4-丙基苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物5-21)來分別合成(R)-和(S)-3-(2-芐氧基-4-丙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-14a和6-14b)。所得的化合物的1H-NMR和13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.28~7.45(m,5H),7.052(d,1H,J=8.0Hz),6.828(d,1H,J=8.0Hz),6.791(s,1H),6.784(d,1H,J=8.0Hz),6.375(d,1H,J=8.0Hz),5.102(s,2H),4.395(m,1H,J=10.4,3.6,2.0Hz),4.023(t,1H,J=10.4Hz),3.713(m,1H),3.003(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.876(m,1H,J=15.6,5.2,1.6Hz),2.632(t,2H,J=6.8Hz),2.554(t,2H,J=7.6Hz),1.766(t,2H,J=6.8Hz),1.626(m,2H,J=7.6Hz),1.325(s,3H),1.315(s,3H),0.937(t,2H,J=7.6Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：156.242,152.786,152.210,142.542,137.154,128.549,127.766,127.435,127.295,127.154,126.979,120.981,112.917,112.244,109.247,109.128,73.617,70.139,69.992,38.015,32.319,31.605,30.779,26.793,26.481,24.489,17.132,13.892。
此外，利用與合成例1-2相同的方法，由(R)-和(S)-3-(2- 芐氧基-4-丙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(化合物6-14a和6-14b)來分別合成10g的(R)-3-(2-羥基-4-丙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯和10g的(S)-3-(2-羥基-4-丙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯(>96%ee)。所得的化合物的1H-NMR、13C-NMR和旋光度結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.029(d,1H,J=8.0Hz),6.842(d,1H,J=8.0Hz),6.755(d,1H,J=8.0Hz),6.597(s,1H),6.390(d,1H,J=8.4Hz),4.804(s,1H),4.423(m,1H,J=10.4,2.4Hz),4.046(t,1H,J=10.4Hz),3.537(m,1H),3.042(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.886(m,1H),2.652(m,2H),2.518(t,2H,J=7.6Hz),1.781(t,2H,J=6.8Hz),1.612(m,2H,J=7.2Hz),1.338(s,3H),1.323(s,3H),0.947(t,3H,J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：153.296,152.802,152.143,142.679,127.463,127.331,124.838,121.188,115.572,112.888,109.322,109.286,73.749,69.933,37.502,32.366,32.149,30.605,26.809,26.411,24.276,17.141,13.846。
旋光度數據
R型鏡像異構物：：-3.9°(c=0.025，乙醇)；以及S型鏡像異構物：：+2.4°(c=0.025，乙醇)。
當利用製備例、實施例和合成例中所揭示的方法時，可以經由氫加成反應和脫保護步驟而由3-苯基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物簡單地製備3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物或其光學異構物。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何該技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
本申請案主張2016年10月4日在韓國智慧財產權局提交之韓國專利申請第10-2016-0127805號的優先權權益，其全部內容以引用的方式併入本文中。

Claims (19)

  1. 一種用於合成化學式(I)之3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的方法，該方法包括：a)使化學式1表示的化合物與化學式2表示的化合物進行偶合反應，以形成化學式3的化合物；b)使化學式3的化合物進行還原反應，以形成化學式4的化合物；以及c)使化學式4的化合物進行環化反應，以形成化學式5的化合物： 其中，R1和R2各自獨立地為氫原子；羥基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷基；鹵素原子；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈 C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4硫烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙氧基；或未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芳氧基；R3為氫原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4和R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P為選自未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芐基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙基；第三丁基二甲基矽烷基；第三丁基二苯基矽烷基；甲基苯基矽烷基；三甲基苯基矽烷基；以及MeSO2和p-TsSO2的保護基；n為1至3；以及兩個或更多個OP彼此相同或不同。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，進一步包括：使化學式5的化合物進行還原反應。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，在步驟a)中的偶合反應係在鹼性條件下進行。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中，該鹼性條件是藉由添加一種或多種選自由碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鋰(Li2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)、三乙胺和吡啶所組成的組群的弱鹼性化合物來造成。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，在步驟b)中的還原反應是藉由添加一種或多種選自由三仲丁基硼氫化鋰(L-selectride)、三仲丁基 硼氫化鈉(N-Selectride)、三仲丁基硼氫化鉀(K-Selectride)和三戊基硼氫化鋰(LS-Selectride)所組成的組群的還原劑來進行。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中，該還原劑係在-10℃以下添加。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，在步驟c)中的環化反應包括以下步驟：i)將化學式4的化合物溶解在乙腈中，並於其中添加溴化三苯基鏻(Ph3P‧HBr)ii)將在步驟i)中得到的產物進行濃縮；以及iii)將在步驟ii)中得到的濃縮物溶解，並於其中添加乙醇鈉(NaOEt)。
  8. 一種由以下化學式3表示的化合物或其溶劑化物， 其中，R1和R2各自獨立地為氫原子；羥基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷基；鹵素原子；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4硫烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙氧基；或未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芳氧基； R3為氫原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4和R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P為選自未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芐基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙基；第三丁基二甲基矽烷基；第三丁基二苯基矽烷基；甲基苯基矽烷基；三甲基苯基矽烷基；MeSO2和p-TsSO2的保護基；n為1至3；以及兩個或更多個OP彼此相同或不同。
  9. 一種由以下化學式4表示的化合物或其溶劑化物， 其中，R1和R2各自獨立地為氫原子；羥基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷基；鹵素原子；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4硫烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙氧基；或未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芳氧基； R3為氫原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4和R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P為選自未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芐基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙基；第三丁基二甲基矽烷基；第三丁基二苯基矽烷基；甲基苯基矽烷基；三甲基苯基矽烷基；以及MeSO2和p-TsSO2的保護基；n為1至3；以及兩個或更多個OP彼此相同或不同。
  10. 一種由以下化學式5表示的3-苯基-2,8-二氫吡喃並[2,3-f]色烯化合物及其溶劑化物， 其中，R1和R2各自獨立地為氫原子；羥基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷基；鹵素原子；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4硫烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙氧基；或未經取 代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芳氧基；R3為氫原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4和R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P為選自未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芐基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙基；第三丁基二甲基矽烷基；第三丁基二苯基矽烷基；甲基苯基矽烷基；三甲基苯基矽烷基；以及MeSO2和p-TsSO2的保護基；n為1至3；以及兩個或更多個OP彼此相同或不同。
  11. 一種用於合成化學式(I)之3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物的光學異構物的方法，該方法包括：A)使化學式1表示的化合物與化學式2表示的化合物進行偶合反應，以形成化學式3表示的化合物；B)使化學式3的化合物進行還原反應，以形成化學式4的化合物；C)使化學式4的化合物進行環化反應，以形成化學式5的化合物；以及D)使化學式5表示的化合物進行不對稱氫化反應，以形成化學式6a(R-型)或6b(S-型)的光學異構物化合物： [反應式2] 其中，R1和R2各自獨立地為氫原子；羥基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷基；鹵素原子；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4硫烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙氧基；或未經取 代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芳氧基；R3為氫原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4和R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P為選自未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芐基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙基；第三丁基二甲基矽烷基；第三丁基二苯基矽烷基；甲基苯基矽烷基；三甲基苯基矽烷基；以及MeSO2和p-TsSO2的保護基；n為1至3；以及兩個或更多個OP彼此相同或不同。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，在步驟A)中的偶合反應係在鹼性條件下進行。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中，該鹼性條件是藉由添加一種或多種選自由碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鋰(Li2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)、三乙胺和吡啶所組成的組群的弱鹼性化合物來造成。
  14. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，在步驟B)中的還原反應是藉由添加一種或多種選自由三仲丁基硼氫化鋰(L-selectride)、三仲丁基硼氫化鈉(N-Selectride)、三仲丁基硼氫化鉀(K-Selectride)和三戊基硼氫化鋰(LS-Selectride)所組成的組群的還原劑來進行。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中，該還原劑係在-10℃以下添加。
  16. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，在步驟C)中的環化反應包括以下步驟： i)將化學式4的化合物溶解在乙腈中，並於其中添加溴化三苯基鏻(Ph3P．HBr)ii)將在步驟i)中得到的產物進行濃縮；以及iii)將步驟ii)中得到的濃縮物溶解，並於其中添加乙醇鈉(NaOEt)。
  17. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，在步驟D)中的不對稱氫化反應是藉由添加掌性配位基所引起的反應。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之方法，其中，該掌性配位基是選自由磷雜環戊烷(phospholane)配位基、SimplePHOX配位基、PHOX配位基和UbaPHOX所組成的組群。
  19. 一種由以下化學式6a(R-型)或6b(S-型)表示的光學異構物化合物或其溶劑化物， 其中， R1和R2各自獨立地為氫原子；羥基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷基；鹵素原子；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4硫烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙氧基；或未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芳氧基；R3為氫原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4和R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P為選自未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之直鏈或支鏈C1至C4烷基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之芐基；未經取代或經鹵素原子、直鏈或支鏈C1至C5烷基、直鏈或支鏈C1至C5烷氧基、或直鏈或支鏈C1至C3硫烷基取代之烯丙基；第三丁基二甲基矽烷基；第三丁基二苯基矽烷基；甲基苯基矽烷基；三甲基苯基矽烷基；以及MeSO2和p-TsSO2的保護基；n為1至3；以及兩個或更多個OP彼此相同或不同。
TW106133241A 2016-10-04 2017-09-27 用於合成3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物及其光學異構物的方法 TWI641610B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160127805 2016-10-04
??10-2016-0127805 2016-10-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201813970A true TW201813970A (zh) 2018-04-16
TWI641610B TWI641610B (zh) 2018-11-21

Family

ID=61831886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106133241A TWI641610B (zh) 2016-10-04 2017-09-27 用於合成3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物及其光學異構物的方法

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10669282B2 (zh)
EP (1) EP3524609B1 (zh)
JP (1) JP6810275B2 (zh)
KR (2) KR20180037584A (zh)
CN (1) CN109863152B (zh)
AR (1) AR109735A1 (zh)
AU (1) AU2017338514B2 (zh)
BR (1) BR112019006736A8 (zh)
CA (1) CA3039326C (zh)
DK (1) DK3524609T3 (zh)
ES (1) ES2881000T3 (zh)
HU (1) HUE055701T2 (zh)
IL (1) IL265706B (zh)
MX (1) MX2019003818A (zh)
PL (1) PL3524609T3 (zh)
PT (1) PT3524609T (zh)
TW (1) TWI641610B (zh)
WO (1) WO2018066872A1 (zh)
ZA (1) ZA201902760B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI804600B (zh) * 2018-04-03 2023-06-11 南韓商格雷森伍股份有限公司 3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-ƒ]苯并哌喃衍生物的合成方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017287746B2 (en) 2016-06-29 2020-04-09 Glaceum, Inc. Optically active pyranochromenyl phenol derivative and pharmaceutical composition comprising same
EP3524609B1 (en) * 2016-10-04 2021-05-26 Glaceum, Inc. Process for the preparation of 3-phenyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene derivatives, optical isomers thereof, and intermediates of the process
WO2020071818A1 (ko) * 2018-10-02 2020-04-09 주식회사 글라세움 탄소 이중결합 함유 화합물의 비대칭 수소첨가 반응용 촉매
KR20200038182A (ko) * 2018-10-02 2020-04-10 주식회사 글라세움 탄소 이중결합 함유 화합물의 비대칭 수소첨가 반응용 촉매
KR20200105198A (ko) * 2019-02-28 2020-09-07 주식회사 글라세움 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20210014521A (ko) 2019-07-30 2021-02-09 주식회사 글라세움 2-((6-(히드록시메틸)크로멘-5-일)옥시)-1-페닐에타논 유도체의 합성 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100565423B1 (ko) 2003-10-20 2006-03-30 빅 바이오 주식회사 이소플라반 유도체 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법
JP2006008604A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Kuraray Co Ltd イソフラバン誘導体の製造方法
WO2007058480A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Md Bioalpha Co., Ltd. Composition having effect on treatment and prevention of diseases syndrome treatment with glabridin
WO2009111428A2 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods for synthesizing glycinols, glyceollins i and ii, compositions of selected intermediates, and therapeutic uses thereof
CN101555259B (zh) * 2009-05-15 2012-06-27 中国科学院上海有机化学研究所 螺环骨架膦噁唑啉配体、合成方法及其在不对称氢化反应中的应用
CN103030647B (zh) 2013-01-16 2014-10-29 山东省分析测试中心 一种光甘草定的合成方法
KR102344479B1 (ko) 2013-12-24 2021-12-29 주식회사 글라세움 피라노크로메닐페놀 유도체, 및 대사증후군 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물
AU2017287746B2 (en) 2016-06-29 2020-04-09 Glaceum, Inc. Optically active pyranochromenyl phenol derivative and pharmaceutical composition comprising same
EP3524609B1 (en) * 2016-10-04 2021-05-26 Glaceum, Inc. Process for the preparation of 3-phenyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene derivatives, optical isomers thereof, and intermediates of the process

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI804600B (zh) * 2018-04-03 2023-06-11 南韓商格雷森伍股份有限公司 3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-ƒ]苯并哌喃衍生物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT3524609T (pt) 2021-07-15
AU2017338514B2 (en) 2020-05-14
CN109863152B (zh) 2021-12-03
US20200199142A1 (en) 2020-06-25
MX2019003818A (es) 2019-08-12
KR20180091803A (ko) 2018-08-16
BR112019006736A2 (zh) 2019-07-23
EP3524609A4 (en) 2020-04-08
KR101893393B1 (ko) 2018-08-30
WO2018066872A1 (ko) 2018-04-12
CN109863152A (zh) 2019-06-07
US10947250B2 (en) 2021-03-16
ZA201902760B (en) 2021-09-29
DK3524609T3 (da) 2021-07-26
AR109735A1 (es) 2019-01-16
TWI641610B (zh) 2018-11-21
PL3524609T3 (pl) 2021-12-27
CA3039326C (en) 2022-09-20
BR112019006736A8 (pt) 2022-08-23
EP3524609B1 (en) 2021-05-26
IL265706B (en) 2021-06-30
HUE055701T2 (hu) 2021-12-28
KR20180037584A (ko) 2018-04-12
CA3039326A1 (en) 2018-04-12
US20200048272A1 (en) 2020-02-13
AU2017338514A1 (en) 2019-05-23
JP6810275B2 (ja) 2021-01-06
JP2019529577A (ja) 2019-10-17
US10669282B2 (en) 2020-06-02
EP3524609A1 (en) 2019-08-14
ES2881000T3 (es) 2021-11-26
NZ753171A (en) 2021-05-28
IL265706A (en) 2019-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI641610B (zh) 用於合成3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]色烯衍生物及其光學異構物的方法
EP3590924B1 (en) Novel isoindoline derivative, and pharmaceutical composition and application thereof
CN110627724A (zh) 吡唑衍生物钙释放激活钙通道调节剂及非小细胞肺癌的治疗方法
RU2712163C2 (ru) Активатор kcnq2-5 каналов
JP7222590B2 (ja) ３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン誘導体及びこれを含む薬学的組成物
HUE031248T2 (en) New bicyclic pyridinones
WO2006112313A1 (ja) インダゾール誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤
WO2022060812A1 (en) Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
EP3228615B1 (en) Dihydronaphthalene derivatives useful in the treatment of s1p5-mediated diseases
CA3147082A1 (en) (hetero)aryl-methyl-thio-beta-d-galactopyranoside derivatives
CN102781924A (zh) 用作过氧化物酶体增殖剂激活受体的配体的硒唑衍生物、其制备方法及其化合物的用途
CN110240539A (zh) 一种氟取代二苯乙烷类化合物及制备方法和应用
CN106939002B (zh) 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
TW202225153A (zh) 新穎聯芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途
JP2016514714A (ja) 尿素誘導体及びその脂肪酸結合タンパク質（ｆａｂｐ）阻害剤としての使用
JP7350771B2 (ja) ３－フェニル－２，８－ジヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体の合成方法
TWI811901B (zh) 一種嘧啶甲醯胺類化合物及其應用
TW201422611A (zh) □□衍生物
WO2022053014A1 (en) Process for preparing alkynyl-containing compound and intermediate thereof
NZ753171B2 (en) 3-phenyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene derivative and method for synthesizing optical isomer thereof