CN109863152B - 3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氢吡喃并[2,3-f]色烯衍生物以及用于合成其光学异构体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及3‑苯基‑2，3，4，8，9，10‑六氢吡喃并[2，3‑f]色烯衍生物，用于合成其光学异构体的方法，以及可用于该合成方法的中间体化合物。使用所述方法和中间体化合物可有效合成3‑苯基‑2，3，4，8，9，10‑六氢吡喃并[2，3‑f]色烯衍生物或其光学异构体。

Description

3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氢吡喃并[2,3-f]色烯衍生物以及 用于合成其光学异构体的方法
技术领域
本说明书要求2016年10月4日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2016-0127805的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。
本发明涉及合成3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物及其光学异构体的方法，以及用于该方法的中间体化合物。
背景技术
人体内存在约200亿或更多的脂肪细胞，并且当向人体提供比所需能量多得多的能量时，能量以甘油三酯存储在人体的脂肪细胞中，并且当能量耗尽时，甘油三酯分解成游离脂肪酸和葡萄糖，并因此用作能量来源。约30％至40％的现代人患有肥胖症，其在由于该过程失衡而累积过多的能量时发生，并且表现为脂肪细胞的尺寸增大或其数量提高的现象。
代谢综合征将多种心血管疾病和2型糖尿病的风险因素的聚类现象概念化为一个疾病组。代谢综合征是可以综合解释多种代谢异常和临床方面的概念，并且是指例如肥胖、糖尿病、脂肪肝和高甘油三酯血症等风险因素共同提高的综合征。因此，在代谢综合征的情况下，心血管疾病或2 型糖尿病的发病风险提高。
胰岛素抵抗是指其中即使体内胰岛素正常分泌，但由胰岛素执行的向细胞内供给葡萄糖仍不能正常工作的现象。由于血液中的葡萄糖不能进入细胞，因此表现出高血糖，并且由于葡萄糖不足，细胞不能发挥其正常功能，结果表现出代谢综合征症状。
由此表现出的糖尿病症状被称为2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病：NIDDM)，其与由胰岛素缺乏引起的1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)不同。因此，治疗2型糖尿病的最优选方法是通过减轻胰岛素抵抗来诱导胰岛素能够发挥其正常功能。然而，迄今为止，几乎没有开发出减轻胰岛素抵抗的治疗剂。
目前使用或开发的大多数2型糖尿病治疗剂旨在提高分泌的胰岛素的量以弥补胰岛素抵抗所损失的胰岛素功能。然而，当提高从我们的身体分泌的胰岛素的量时，不仅引起肥胖和炎症，而且还伴随着多种副作用，例如癌症发病率升高，因此除非胰岛素抵抗问题减轻，否则可以预期虽然血糖暂时正常化，但健康受到更多的负面影响。因此，对于能够通过减轻胰岛素抵抗使血糖正常化的2型糖尿病治疗剂存在更迫切的社会需求。
同时，专利文献1公开了吡喃并色烯基苯酚衍生物对于预防和治疗包括高脂血症、脂肪肝、糖代谢异常、糖尿病和肥胖症的代谢综合征是有效的，并且具有例如抗炎作用的效果。
因此，即使有效且经济地合成吡喃并色烯基苯酚衍生物的方法非常有用，但迄今为止，除了本发明人开发的基于(±)-光甘草定((±)-glabridin) 合成方法(非专利文献1)的建立的方法之外，对合成吡喃并色烯基苯酚衍生物的方法知之甚少。
[相关技术的参考]
[专利文件]
1.韩国专利申请公开No.10-2015-0075030
[非专利文献]
1.Sang-Ku Yoo，Keepyung Nahm；Bull.Korean Chem.Soc.2007(28) 481～484
[发明详述]
[技术问题]
本发明的一个目的是提供用于合成3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并 [2，3-f]色烯衍生物及其光学异构体的方法，以及可用于该方法的3-苯基 -2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物。
[技术方案]
为了实现该目的，本发明的一个方面提供了用于合成化学式(I)的 3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的方法，所述方法包括：
a)使化学式1所示的化合物与化学式2所示的化合物偶联，以形成化学式3的化合物；
b)使化学式3的化合物还原，以形成化学式4的化合物；以及
c)使化学式4的化合物环化，以形成化学式5的化合物：
Figure BDA0002018050120000031
[反应式1]
Figure BDA0002018050120000032
(其中，
R1和R2各自独立地为：氢原子；羟基；直链或支链C1至C6烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；卤素原子；直链或支链C1至C6烷氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；直链或支链C1至C4硫代烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链 C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；烯丙氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；或芳氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；
R3为氢原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1至C6烷基；
P为保护基，其选自：直链或支链C1至C4烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；苄基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至 C3硫代烷基取代；烯丙基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；甲基苯基甲硅烷基；三甲基苯基甲硅烷基；MeSO2和p-TsSO2；
n为1至3；并且
两个或更多个OP彼此相同或不同。
本发明的另一方面提供了由以下化学式3所示的化合物或其溶剂合物：
[化学式3]
Figure BDA0002018050120000041
其中，
R1和R2各自独立地为：氢原子；羟基；直链或支链C1至C6烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；卤素原子；直链或支链C1至C6烷氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；直链或支链C1至C4硫代烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链 C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；烯丙氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；或芳氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；
R3为氢原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1至C6烷基；
P为保护基，其选自：直链或支链C1至C4烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；苄基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至 C3硫代烷基取代；烯丙基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；甲基苯基甲硅烷基；三甲基苯基甲硅烷基；MeSO2和p-TsSO2；
n为1至3；并且
两个或更多个OP彼此相同或不同。
此外，本发明的又一方面提供由以下化学式4所示的化合物或其溶剂合物：
[化学式4]
Figure BDA0002018050120000051
化学式4中的R1至R5、P和n与化学式3中定义的那些相同。
此外，本发明的另一方面提供由以下化学式5所示的3-苯基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物或其溶剂合物：
[化学式5]
Figure BDA0002018050120000061
化学式5中的R1至R5、P和n与化学式3中定义的那些相同。
此外，本发明的又一方面提供了用于合成化学式(I)的3-苯基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的光学异构体的方法，所述方法包括：
A)使化学式1所示的化合物与化学式2所示的化合物偶联，以形成化学式3的化合物；
B)使化学式3的化合物还原，以形成化学式4的化合物；
C)使化学式4的化合物环化，以形成化学式5的化合物；以及
D)使化学式5所示的化合物进行不对称氢化反应，以形成化学式6a (R-型)或6b(S-型)的光学异构体化合物：
Figure BDA0002018050120000062
[反应式2]
Figure BDA0002018050120000071
化学式中的R1至R5、P和n与反应式1中定义的那些相同。
此外，本发明的另一方面提供由以下化学式6a(R-型)或6b(S-型) 所示的光学异构体化合物或其溶剂合物：
[化学式6a]
Figure BDA0002018050120000072
[化学式6b]
Figure BDA0002018050120000081
化学式6a和6b中的R1至R5、P和n与化学式3中定义的那些相同。
[有益效果]
根据本发明的合成方法，可以通过使用3-苯基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f] 色烯衍生物有效地合成3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物及其光学异构体。
[发明方式]
在下文中，将更详细地描述本发明。
除非另外定义，否则本发明中使用的所有技术术语以与本发明相关领域的技术人员通常理解的含义相同的含义使用。此外，在本说明书中，描述了优选的方法或样品，但它们的那些类似或等同物的也属于本发明的范围。作为本说明书中的参考文献描述的所有出版物的内容通过引用结合到本说明书中。
本发明的一个方面提供用于合成化学式(I)的3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的方法，所述方法包括：
a)使化学式1所示的化合物与化学式2所示的化合物偶联，以形成化学式3的化合物；
b)使化学式3的化合物还原，以形成化学式4的化合物；以及
c)使化学式4的化合物环化，以形成化学式5的化合物：
Figure BDA0002018050120000082
[反应式1]
Figure BDA0002018050120000091
其中，
R1和R2各自独立地为：氢原子；羟基；直链或支链C1至C6烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；卤素原子；直链或支链C1至C6烷氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；直链或支链C1至C4硫代烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链 C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；烯丙氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；或芳氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；
R3为氢原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1至C6烷基；
P为保护基，其选自：直链或支链C1至C4烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；苄基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至 C3硫代烷基取代；烯丙基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；甲基苯基甲硅烷基；三甲基苯基甲硅烷基；MeSO2和p-TsSO2；
n为1至3；并且
两个或更多个OP彼此相同或不同。
根据本发明的一个示例性实施方案，用于合成化学式(I)的3-甲基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的方法可以进一步包括：使化学式5的化合物还原的过程。具体地，通过两个加氢反应和一个脱保护基过程，可以有效地合成化学式(I)的3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f] 色烯衍生物，其为具有优异的抗肥胖、抗糖尿病和抗炎功效的吡喃并色烯基苯酚衍生物。
化学式(I)的3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的实例包括以下化合物：
Figure BDA0002018050120000111
Figure BDA0002018050120000121
Figure BDA0002018050120000131
Figure BDA0002018050120000141
Figure BDA0002018050120000151
Figure BDA0002018050120000161
Figure BDA0002018050120000171
根据一个示例性实施方案，优选地步骤a)中的化学式1化合物与化学式2化合物的偶联在碱性条件下进行，并且进一步优选地化学式1化合物与化学式2化合物的偶联通过使用弱碱性化合物作为催化剂进行。在这种情况下，可以防止通过分子内醛醇缩合反应合成不需要的化合物。
此外，根据一个示例性实施方案，弱碱性化合物可以是选自以下的一种或更多种：碳酸钠(Na2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、三乙胺和吡啶，并且优选碳酸钾或碳酸钠。
根据一个示例性实施方案，步骤b)中化学式3的化合物的还原是通过在酮的羰基(-CO-)被安全维持的状态下选择性还原仅甲酰基(-COH) 来制备化学式4化合物的步骤。选择性还原可以通过添加选自以下的一种或更多种还原剂来进行：三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride) {Li[CH(CH3)CH2CH3]3BH}、三仲丁基硼氢化钠(N-Selectride) {NaB[CH(CH3)C2H5]3H}、三仲丁基硼氢化钾(K-Selectride) {K[CH(CH3)CH2CH3]3BH}和三戊基硼氢化锂(LS-Selectride) {LiB[CH(CH3)CH(CH3)2]3H}。还原优选在-10℃或更低，更优选在-60℃或更低，最优选在-78℃或更低的温度下进行。
根据一个示例性实施方案，步骤c)中的环化是分子内环化反应，其可以通过将化学式4的化合物溶解在乙腈(CH3CN)中并添加溴化三苯基
Figure BDA0002018050120000172
(Ph3P·HBr)的步骤开始，并且包括浓缩所得产物的步骤和溶解所得浓缩物并添加乙醇钠(NaOEt)的步骤。
[反应式3]
Figure BDA0002018050120000181
根据一个示例性实施方案，优选地所得产物的浓缩或所得浓缩物的溶解使用乙醇。
根据一个示例性实施方案，当苄基或其类似物用作反应式1或3中的化学式5化合物的保护基(P)时，可以通过同时进行通过氢加成反应(其使用Pd/C(碳载钯)作为催化剂)的双键还原过程和脱保护基过程来获得化学式(I)的化合物。如果需要，可以合成具有保护基状态的吡喃并色烯基苯酚衍生物，并且可以在任意时间除去保护基。
此外，本发明的另一方面提供了由以下化学式3所示的化合物或其溶剂合物：
[化学式3]
Figure BDA0002018050120000182
其中，
R1和R2各自独立地为：氢原子；羟基；直链或支链C1至C6烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；卤素原子；直链或支链C1至C6烷氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；直链或支链C1至C4硫代烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链 C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；烯丙氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；或芳氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；
R3为氢原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1至C6烷基；
P为保护基，其选自：直链或支链C1至C4烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；苄基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至 C3硫代烷基取代；烯丙基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；甲基苯基甲硅烷基；三甲基苯基甲硅烷基；MeSO2和p-TsSO2；
n为1至3；并且
两个或更多个OP彼此相同或不同。
根据本发明的一个示例性实施方案，可以通过使用化学式3的化合物制备化学式(I)的3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物。具体地，可以通过包括以下步骤的方法合成化学式(I)的化合物：通过还原本发明的化学式3化合物来合成化学式4化合物的步骤，以及使化学式 4化合物环化的步骤。在这种情况下，化学式3的化合物可以使用通过将化学式1的化合物与化学式2的化合物偶联合成的化合物，或通过另一种方法制备的化合物。
此外，本发明的又一方面提供由以下化学式4所示的化合物或其溶剂合物：
[化学式4]
Figure BDA0002018050120000191
化学式4中的R1至R5、P和n与化学式3中定义的那些相同。
根据本发明的一个示例性实施方案，可以通过使用化学式4的化合物制备化学式(I)的3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物。具体地，可以通过包括使化学式4化合物环化的步骤的方法来合成化学式(I) 的化合物。在这种情况下，化学式4的化合物可以使用通过还原化合物化合物合成的化合物，或通过另一种方法制备的化合物。
根据本发明化学式3或4的化合物可包括可通过常规方法制备的所有溶剂合物，包括所有盐和水合物。
此外，本发明的另一方面提供了由以下化学式5所示的3-苯基-2，8- 二氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物或其溶剂合物：
[化学式5]
Figure BDA0002018050120000201
化学式5中的R1至R5、P和n与化学式3中定义的那些相同。
根据一个示例性实施方案，化学式5的3-苯基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f] 色烯化合物可以是以下化合物中的一种或更多种：
Figure BDA0002018050120000211
Figure BDA0002018050120000221
Figure BDA0002018050120000231
Figure BDA0002018050120000241
Figure BDA0002018050120000251
Figure BDA0002018050120000261
Figure BDA0002018050120000271
根据本发明的一个示例性实施方案，可以通过使用化学式5的化合物制备化学式(I)的3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物。具体地，可以通过在化学式5的化合物中还原双键并除去保护基来合成化学式(I)的化合物。在这种情况下，化学式5的化合物可以使用通过反应式1的方法合成的化合物或通过另一种方法制备的化合物。
根据本发明的化学式5的3-苯基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物可包括可通过常规方法制备的所有溶剂合物，包括所有盐和水合物。
此外，本发明的又一方面提供了用于合成化学式(I)的3-苯基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的光学异构体的方法，所述方法包括：
A)使化学式1所示的化合物与化学式2所示的化合物偶联，以形成化学式3的化合物；
B)使化学式3的化合物还原，以形成化学式4的化合物；
C)使化学式4的化合物环化，以形成化学式5的化合物；以及
D)使化学式5所示的化合物进行不对称氢化反应，以形成化学式6a (R-型)或6b(S-型)的光学异构体化合物：
Figure BDA0002018050120000281
[反应式2]
Figure BDA0002018050120000291
化学式中的R1至R5、P和n与反应式1中定义的那些相同。
根据本发明的一个示例性实施方案，合成化学式(I)的3-炔基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的光学异构体的方法可以进一步包括从化学式6a或6b的化合物中除去保护基的过程。具体地，通过一个去保护基过程，可以有效地由化学式6a或6b的光学异构体化合物合成化学式(I)的3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的光学异构体。
化学式(I)的3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的光学异构体的实例包括以下化合物：
Figure BDA0002018050120000301
Figure BDA0002018050120000311
Figure BDA0002018050120000321
根据本发明的一个示例性实施方案，步骤A)至C)中的反应与反应式1中的步骤a)至c)相同，即，在合成化学式(I)的3-苯基-2，3，4，8，9，10- 六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的过程中相同。
根据本发明的一个示例性实施方案，步骤D)中的不对称氢化反应使用用作催化剂的手性配体，并且可以进行不对称氢化反应是因为手性配体和化学式5的化合物之间的立体因素或电子因素导致的反应位置是特异性的。
手性配体优选选自磷杂环戊烷配体、SimplePHOX配体、PHOX配体和UbaPHOX，最优选UbaPHOX。
当合成化学式(I)化合物的R异构体时，UbaPHOX优选使用 [((4S，5S)-Cy2-UbaPHOX)Ir(COD)]BARF，即1，5-环辛二烯{[二苄基 ((4S，5S)-5-甲基-2-苯基-4，5-二氢-4-
Figure BDA0002018050120000322
唑基)甲基]二环己基次膦酸盐κN：κP} 铱(I)四(3，5-双(三氟甲基)苯基)硼酸盐。此外，当合成化学式(I)化合物的S异构体时，UbaPHOX优选使用 [((4R，5R)-Cy2-UbaPHOX)Ir(COD)]BARF，即1，5-环辛二烯{[二苄基((4R，5R)-5-甲基-2-苯基-4，5-二氢-4-
Figure BDA0002018050120000334
唑基)甲基]二环己基次膦酸盐κN：κP} 铱(I)四(3，5-双(三氟甲基)苯基)硼酸盐。
根据一个示例性实施方案，当苄基或其类似物用作反应式2中的化学式6a或6b的光学异构体化合物的保护基(P)时，可以通过使用Pd/C(碳载钯)作为催化剂除去保护基。
此外，本发明的另一方面提供由以下化学式6a或6b所示的光学异构体化合物，或其溶剂合物：
[化学式6a]
Figure BDA0002018050120000331
[化学式6b]
Figure BDA0002018050120000332
化学式6a和6b中的R1至R5、P和n与化学式3中定义的那些相同。
根据本发明的一个示例性实施方案，化学式6a或6b的光学异构体化合物可以是以下化合物中的一种或多种：
Figure BDA0002018050120000333
Figure BDA0002018050120000341
Figure BDA0002018050120000351
根据本发明的一个示例性实施方案，可以通过使用化学式6a或6b的化合物制备化学式(I)的3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的光学异构体。具体地，可以通过从化学式6a或6b的化合物中除去保护基来合成化学式(I)的光学异构体化合物。在这种情况下，化学式6a 或6b的化合物可以使用通过反应式2的方法合成的化合物或通过另一种方法制备的化合物。
根据本发明的化学式6a或6b的光学异构体化合物可包括可通过常规方法制备的所有溶剂合物，包括所有盐和水合物。
在下文中，将通过制备例和实施例更详细地描述一个或更多个具体实例。然而，提供这些制备例和实施例仅用于示例性地解释一个或更多个具体实例，并且本发明的范围不受这些制备例和实施例的限制。
作为以下制备例和实施例中使用的试剂，除非另有说明，否则使用购自Sigma-Aldrich，Inc.(USA)的那些试剂。
制备例1：3-(2-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物5-1)的合成
1-1∶5-(2-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛的制备
将4.08g(20.0mmol)5-羟基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛和6.70g(20.0 mmol)1-(2-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-2-溴乙酮溶解在20ml丙酮 (CH3COCH3)中，向该溶液中添加2.76g(20.0mmol)碳酸钾(K2CO3)，然后将所得混合物在室温下剧烈搅拌12小时。通过过滤反应混合物除去固体组分，浓缩所得混合物，并将得到的浓缩物再次溶解在20ml乙酸乙酯(CH3COOC2H5)中，所得溶液用饱和盐水洗涤，分离有机溶液层，然后用硫酸镁(MgSO4)干燥。然后，通过过滤有机溶液层除去硫酸镁，然后将溶液浓缩并用异丙醇(IPA)重结晶，从而得到7.46g(16.3mmol) 的5-(2-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛(产率：81.4％)。所得化合物的1H-NMR和13C-NMR结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：10.152(s，1H)，8.066(d，1H，J＝8.8Hz)，7.618(d，1H，J＝8.4Hz)，7.280(m，5H)，6.629(d，1H，J＝8.8Hz)，6.582(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.562(d，1H， J＝10.0Hz)，6.500(d，1H，J＝2.4Hz)，5.567(d，1H，J＝10.0Hz)，5.084(s，2H)，5.070(s， 2H)，3.846(s，3H)，1.406(s，6H).
13C-NMR(CDCl3)∶192.083，188.584，165，281，160.344，159.600，158.640，135.146， 133.140，130.319，129.751，128.704，128.574，127.759，122.578，117.958，116.116， 114.234，113.234，106.271，99.133，82.035，77.319，71.020，55.632，28.108.
1-2：1-(2-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-2-(-(6-羟甲基-2，2-二甲基-2H-色烯-5-基) 氧基)乙酮的制备
在氮气氛下将制备例1-1中得到的4.61g(10.0mmol)5-(2-(2-苄氧基 -4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛溶解在50ml四氢呋喃(THF)中，然后将溶液冷却至-78℃。剧烈搅拌冷却的反应溶液，并且在反应温度保持在-78℃的状态下，经过30分钟向其中缓慢添加10ml 的1.0M三仲丁基硼氢化锂
Figure BDA0002018050120000361
-THF溶液。将反应溶液在-78℃下另外搅拌 30分钟，然后在将反应溶液缓慢加热至室温的状态下另外剧烈搅拌30分钟。然后，通过在将反应溶液冷却至0℃的状态下缓慢添加20ml浓盐水终止反应，分离有机溶液层，然后将水层再用20ml乙酸乙酯萃取一次，并与有机溶液层混合。通过用硫酸镁除去水分浓缩有机溶液层，然后在减压下进行蒸馏。将所得浓缩物用硅胶清洁分离，得到3.43g(7.45mmol) 1-(2-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-2-(-(6-羟甲基-2，2-二甲基-2H-色烯-5-基)氧基) 乙酮(产率：74.5％)。所得化合物的1H-NMR和13C-NMR结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：8.074(d，1H，J＝8.8Hz)，7.32～7.39(b，5H)，7.010(d，1H，J＝8.0Hz)， 6.599(d，1H，J＝8.8，2.0Hz)，6.533(d，1H，J＝8.0Hz)，6.506(d，1H，J＝2.0Hz)，6.384(d， 1H，J＝10.0Hz)5.467(d，1H，J＝10.0Hz)，5.132(s，2H)，5.097(s，2H)，4.523(d，2H， J＝6.4Hz)，3.844(s，3H)，3.520(t，1H，J＝6.4Hz)，1.368(s，6H).
13C-NMR(CDCl3)：194.139，165.340，160,469，154.230，153.719，135.322，133.295， 130.284，129.700，128.760，128.571，127.896，126.099，117.908，117.245，114.330， 112.064，106.223，99.169，80.718，75.488，70.941，61.432，55.627，27.528.
1-3：{3-(2-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯的制备
将制备例1-2中得到3.43g(7.45mmol)1-(2-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-2-(-(6-羟甲基-2，2-二甲基-2H-色烯-5-基)氧基)乙酮溶解在25ml乙腈 (CH3CN)中，并在室温下在剧烈搅拌所得溶液的同时向其中逐渐添加 2.81g(8.20mmol)溴化三苯基
Figure BDA0002018050120000371
(Ph3P·HBr)。将制备的反应溶液在室温下剧烈搅拌10小时，然后通过在减压下蒸馏来浓缩，并通过向浓缩物中添加20ml乙醇溶解浓缩物。然后，通过在减压下进行蒸馏将溶液再次浓缩，并通过向浓缩物中添加20ml乙醇来溶解所得浓缩物。
接下来，在剧烈搅拌反应溶液的同时，在室温下向其中添加0.24g(35 mmol)乙醇钠(NaOEt)，然后通过在将溶液加热至35℃的状态下搅拌所得溶液过夜来使固体沉淀。过滤沉淀的固体，然后再向其中添加20ml乙醇，并将所得混合物在剧烈搅拌下回流1小时，并在将混合物冷却至室温的状态下另外搅拌1小时。过滤产生的固体，并在0℃下用冰乙醇洗涤过滤的固体。
将固体在真空下彻底干燥，从而得到2.34g(5.47mmol)3-(2-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯(产率：73.5％)。所得化合物的1H-NMR和13C-NMR结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.25～7.43(m，5H)，7.248(d，2H，J＝8.8Hz)，6.807(d，1H，J＝8.0Hz)， 6.625(d，1H，J＝10.0Hz)，6.521(s，1H)，6.520(d，1H，J＝2.4Hz)，6.512(dd，1H，J＝8.8， 2.4Hz)，6.364(d，1H，J＝8.0Hz)，5.573(d，1H，J＝10.0Hz)，5.043(s，2H)，4.991(s，2H)， 3.789(s，3H)，1.415(s，6H).
13C-NMR(CDCl3)：160.484，157.297，153.356，149.196，136.496，129.335，129.254， 128.603，128.559，127.994，127.410，126.520，121.591，121.314，116.947，116.641， 109.521，109.211，105.064，99.963，76.038，70.414，68.490，55.402，27.826.
制备例2：3-(2-(苄氧基)-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物5-2)的合成
2-1∶5-(2-(2-(苄氧基)-4-乙氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6- 甲醛的制备
使用与制备例1-1中相同的方法使5-羟基-2，2-二甲基-2H-6-甲醛和 1-(2-(苄氧基)-4-乙氧基苯基)-2-溴乙酮反应，从而获得5-(2-(2-(苄氧基)-4- 乙氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛。所得化合物的1H-NMR和13C-NMR结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：10.151(s，1H)，8.053(d，1H，J＝8.8Hz)，7.617(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30(m，5H)，6.627(d，1H，J＝8.8Hz)，6.585(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.562(d，1H， J＝10.0Hz)，6.495(d，1H，J＝2.4Hz)，6.556(d，1H，J＝10.0Hz)，5.566(d，1H，J＝10.0Hz)，5.082(s，2H)，5.062(s，2H)，4.077(q，2H，J＝7.2Hz)，1.421(t，3H，J＝7.2Hz)，1.404(s，6H).
13C-NMR(CDCl3)：192.036，188.581，164，708，160.366，159.592，158.671，135.191， 133.108，130.304，129.706，128.690，128.550，127.742，122.585，117.759，116.122， 114.235，113.226，106.728，99.482，82.060，77.320，70.986，63.973，28.105，14.578.
2-2：1-(2-(苄氧基)-4-乙氧基苯基)-2-((6-羟甲基-2，2-二甲基-2H-色烯-5-基)氧基)乙酮的制备
使用与制备例1-2中相同的方法使制备例2-1中获得的5-(2-(2-(苄氧基)-4-乙氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛反应，从而获得1-(2-苄氧基-4-乙氧基苯基)-2-((6-羟甲基-2，2-二甲基-2H-色烯-5-基)氧基)乙酮。所得化合物的1H-NMR和13C-NMR结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：8.063(d，1H，J＝8.8Hz)，7.28～7.42(b，5H)，7.008(d，1H，J＝8.0Hz)， 6.586(d，1H，J＝8.8，2.0Hz)，6.532(d，1H，J＝8.0Hz)，6.503(d，1H，J＝2.0Hz)，6.383(d， 1H，J＝10.0Hz)5.464(d，1H，J＝10.0Hz)，5.130(s，2H)，5.092(s，2H)，4.522(s，2H)， 4.078(q，2H，J＝6.8Hz)，3.502(b，1H)，1.424(t，3H，J＝6.8Hz)，1.367(s，6H).
13C-NMR(CDCl3)：194.136，164.785，160，506，154.276，153.734，135.384，133.298， 130.280，129.713，128.772，128.570，127.905，126.120，117.735，117.273，114.343， 112.067，106.684，99.536，80.734，75.497，70.927，63.988，61.479，27.543，14.594.
2-3：3-(2-(苄氧基)-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯的制备
使用与制备例1-3中相同的方法使制备例2-2中获得的1-(2-苄氧基-4- 乙氧基苯基)-2-((6-羟甲基-2，2-二甲基-2H-色烯-5-基)氧基)乙酮反应，从而获得3-(2-苄氧基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯。所得化合物的1H-NMR和13C-NMR结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.25～7.43(m，5H)，7.236(d，1H，J＝8.8Hz)，6.807(d，1H，J＝8.0Hz)， 6.625(d，1H，J＝10.0Hz)，6.48～6.55(m，3H)，6.363(d，1H，J＝8.0Hz)，5.575(d，1H， J＝10.0Hz)，5.045(s，2H)，4.990(s，2H)，4.023(q，2H，J＝6.8Hz)，1.417(s，6H)，1.408(t， 3H，J＝6.8Hz).
13C-NMR(CDCl3)：159.850，157.304，153.334，149.196，136.543，129.306，129.250， 128.615，128.602，127.980，127.406，126.503，121.516，121.140，116.980，116.655， 109.523，109.199，105.670，100.370，76.037，70.391，68.508，63.596，27.829，14.790.
然后，使用与制备例1中相同的方法合成下表1中的多种3-苯基-2，8- 二氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物。
[表1]
Figure BDA0002018050120000401
Figure BDA0002018050120000411
Figure BDA0002018050120000421
Figure BDA0002018050120000431
Figure BDA0002018050120000441
Figure BDA0002018050120000451
Figure BDA0002018050120000461
Figure BDA0002018050120000471
Figure BDA0002018050120000481
Figure BDA0002018050120000491
Figure BDA0002018050120000501
Figure BDA0002018050120000511
Figure BDA0002018050120000521
Figure BDA0002018050120000531
Figure BDA0002018050120000541
Figure BDA0002018050120000551
Figure BDA0002018050120000561
Figure BDA0002018050120000571
Figure BDA0002018050120000581
Figure BDA0002018050120000591
Figure BDA0002018050120000601
Figure BDA0002018050120000611
Figure BDA0002018050120000621
实施例1：3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-1)的制备
将制备例1中得到的6.98g(16.4mmol)3-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物5-1)溶解在20ml THF 中，将所得溶液装入高压反应器，并向其中添加500mg 10％Pd/C(碳载钯)。在将反应器的温度保持在50℃的状态下向其中加入5atm的氢气，然后将所得混合物剧烈搅拌48小时。然后，从高压反应器中除去氢气，将反应器替换成氮气氛，然后通过用硅藻土垫过滤反应溶液除去Pd/C催化剂。通过在减压下进行蒸馏充分浓缩过滤的溶液，然后用IPA重结晶，从而得到5.27g(15.5mol)白色粉末3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-8，8-二甲基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(产率：94.5％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.022(d，1H，J＝8.8Hz)，6.838(d，1H，J＝8.4Hz)，6.488(dd，1H， J＝8.4，2.4Hz)，6.388(d，1H，J＝8.8Hz)，6.364(d，1H，J＝2.4Hz)，5.059(s，1H)，4.392(m，1H，J＝10.4，2.4，0.8Hz)，4.024(t，1H，J＝10.4Hz)，3.768(s，1H)，3.488(m，1H)， 3.017(dd，1H，J＝15.6，10.4Hz)，2.875(ddd，1H，J＝15.6，5.2，2.4Hz)，2.646(m，2H)， 1.778(t，2H，J＝5.8Hz)，1.335(s，3H)，1.321(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)：159.257，154.516，152.772，152.160，128.184，127.546，120.182， 112.994，109.394，109.340，105.957，102.118，73.917，70.069，55.340，32.391，31.811， 30.671，26.833，26.459，17.187.
实施例2：3-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-2)的制备
通过与实施例1相同的方法使用制备例2中获得的3-(2-苄氧基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物5-2)，从而得到 3-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯。
1H-NMR(CDCl3)：7.029(d，1H，J＝8.0Hz)，6.834(d，1H，J＝8.0Hz)，6.766(dd，1H， J＝8.0，1.2Hz)，6.596(d，1H，J＝1.2Hz)，6.389(d，1H，J＝8.0Hz)，4.909(s，1H)，4.415(m，1H，J＝10.4，3.2，2.0Hz)，4.041(t，1H，J＝10.4Hz)，3.542(m，1H)，3.034(dd，1H，J＝15.6，10.4Hz)，2.875(ddd，1H，J＝15.6，5.2，2.0Hz)，2.647(m，2H)，2.574(q，2H，J＝7.6Hz)，1.774(t，2H，J＝6.8Hz)，1.332(s，3H)，1.318(s，3H)，1.208(t，3H，J＝7.6Hz).
13C-NMR(CDCl3)：153.373，152.716，152.102，144.205，127.472，127.415，124.773， 120.499，114.963，112.898，109.310，109.248，73.795，69.897，32.308，32.054，30.532， 28.276，26.784，26.374，17.120，15.308.
根据实施例1中的方法使用表1中的3-苯基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物合成下表2中所示的3-苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并 [2，3-f]色烯衍生物：
Figure BDA0002018050120000631
[表2]
Figure BDA0002018050120000651
Figure BDA0002018050120000661
Figure BDA0002018050120000671
Figure BDA0002018050120000681
Figure BDA0002018050120000691
Figure BDA0002018050120000701
Figure BDA0002018050120000711
合成例1：(R)-3-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并 [2，3-f]色烯(化合物I-2a)和(S)-3-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-2b)的制备
1-1：(R)-3-(2-苄氧基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物6-2a)和(S)-3-(2-苄氧基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物6-2b)的制备
将制备例2中得到的20.0g(43.8mmol)3-(2-苄氧基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物5-2)溶解在50mg二氯甲烷(CH2Cl2)中，向其中添加400mg UbaPHOX [((4S，5S)-Cy2-UbaPHOX)Ir(COD)]BARF。接下来，向其中加入7atm的氢气，然后在将反应器的温度保持在35℃的状态下将所得混合物搅拌12小时。终止反应，然后浓缩溶剂，从而获得19.68g(产率98％)的(R)-3-(2- 苄氧基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物6-2a)。
以相同的方法使用UbaPHOX [((4R，5R)-Cy2-UbaPHOX)Ir(COD)]BARF，从而获得(S)-3-(2-苄氧基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物6-2b)。所得化合物的1H-NMR结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.30～7.45(m，5H)，7.026(d，1H，J＝8.4Hz)，6.824(d，1H，J＝8.4Hz)， 6.545(d，1H，J＝2.0Hz)，6.466(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.373(d，1H，J＝8.4Hz)，5.075(s， 2H)，4.371(m，1H，J＝10.4，3.6，2.0Hz)，4.002(t，1H，J＝10.4Hz)，3.991(q，2H，J＝7.0Hz)，3.652(m，1H)，2.983(dd，1H，J＝15.6，10.8Hz)，2.866(m，1H，J＝15.6，5.2，1.6Hz)，2.628(t，2H，J=6.8Hz)，1.762(t，2H，J＝6.8Hz)，1.388(t，2H，J＝7.0Hz)，1.322(s，3H)，1.313(s，3H).
1-2：(R)-3-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f] 色烯(化合物I-2a)和(S)-3-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-2b)的制备
在将合成例1-1中获得的19.68g(42.9mmol)(R)-3-(2-苄氧基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃[2，3-f]色烯(化合物6-2a)溶解在 50ml THF中后，将所得溶液装入高压反应器，并向其中添加400mg 10％ Pd/C。在将反应器的温度保持在50℃的状态下向其中加入5atm的氢气，然后将所得混合物剧烈搅拌15小时。然后，从高压反应器中除去氢气，将反应器替换成氮气氛，然后通过用硅藻土垫过滤反应溶液除去Pd/C催化剂。通过在减压下进行蒸馏充分浓缩过滤的溶液，然后用IPA重结晶，从而得到14.96g(40.6mmol)白色粉末(R)-3-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-8，8- 二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-2a)(产率：94.5％)。
通过相同的方法从(R)-3-(2-苄氧基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃[2，3-f]色烯(化合物6-2b)得到(S)-3-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-2b)。所得化合物的1H-NMR、13C-NMR、旋光度和M.P.结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：6.989(d，1H，J＝8.4Hz)，6.825(d，1H，J＝8.0Hz)，6.458(dd，1H， J＝8.0，2.4Hz)，6.387(d，1H，J＝8.4Hz)，6.324(d，1H，J＝2.4Hz)，5.355(s，1H)，4.386(m，1H，J＝10.4，3.2，2.0Hz)，4.007(t，1H，J＝10.4Hz)，3.954(q，2H，J＝7.2Hz)，3.484(m，1H)，3.006(dd，1H，J＝15.6，11.2Hz)，2.852(m，1H，J＝15.6，4.8，1.6Hz)，2.641(m，2H)， 1.770(t，2H，J＝6.8Hz)，1.378(t，2H，J＝6.8Hz)，1.331(s，3H)，1.316(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)∶158.552，154.340，152.719，152.091，128.075，127.465，119.882， 112.909，109.305，109.248，106.572，102.504，73.798，70.018，63.450，32.311，31.749， 30.614，26.776，26.390，17.116，14.781.
旋光数据
R-对映体-[α]D 20：-6.2°(c＝0.025，乙醇)；和
S-对映体-[α]D 20：+6.0°(c＝0.025，乙醇)。
M.P.
R-对映体：132.5℃；和
S-对映体：132.0℃。
合成例2：(R)-3-(2-羟基-4-丙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-3a)和(S)-3-(2-羟基-4-丙氧基苯基)-8，8-二甲基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-3b)的制备
通过使用与合成例1相同的方法，由制备例3中获得的20.0g 3-(2- 苄氧基-4-丙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物5-3) 得到19.68g(产率98％)(R)-3-(2-苄氧基-4-丙氧基苯基)-8，8-二甲基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物6-3a)。另外，通过使用与合成例1-1中相同的方法得到(S)-3-(2-苄氧基-4-丙氧基苯基)-8，8-二甲基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物6-3b)，所得化合物的1 1H-NMR和13C-NMR结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.30～7.45(m，5H)，7.031(d，1H，J＝8.4Hz)，6.828(d，1H，J＝8.4Hz)， 6.558(d，1H，J＝2.4Hz)，6.476(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.373(d，1H，J＝8.4Hz)，5.082(s， 2H)，4.371(m，1H，J＝10.4，3.6，2.0Hz)，4.002(t，1H，J＝10.4Hz)，3.886(q，2H，J＝7.0Hz)，3.647(m，1H)，2.949(dd，1H，J＝15.6，10.8Hz)，2.868(m，1H，J＝15.6，5.2，1.6Hz)，2.628(t，2H，J＝6.8Hz)，1.796(t，2H，J＝6.8Hz)，1.764(m，2H)，1.325(s，3H)，1.316(s，3H)，1.024(t，2H，J＝7.6Hz).
13C-NMR(CDCl3)：158.989，157.253，152.783，152.207，136.917，128.581，127.827，127.600，127.430，127.132，122.230，112.913，109.236，109.120，105.244，100.336， 73.614，70.224，70.004，69.541，32.315，31.317，30.807，26.790，26.482，22.553， 17.127，10.536.
此外，通过使用与合成例1-2中相同的方法，分别从(R)-和(S)-3-(2- 苄氧基-4-丙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物6-3a和化合物6-3b)获得(R)-和(S)-3-(2-羟基-4-丙氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯。所得化合物的1H-NMR、13C-NMR、旋光度和M.P.结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：6.976(d，1H，J＝8.4Hz)，6.817(d，1H，J＝8.4Hz)，6.452(dd，1H， J＝8.4，2.0Hz)，6.391(d，1H，J＝8.4Hz)，6.316(d，1H，J＝2.0Hz)，5.600(s，1H)，4.385(d，1H，J＝10.0Hz)，4.000(t，1H，J＝10.0Hz)，3.812(t，2H，J＝6.4Hz)，3.488(m，1H)， 2.997(dd，1H，J＝15.6，11.2Hz)，2.837(dd，1H，J＝15.6，4.4Hz)，2.640(m，2H)，1.782(t， 2H，J＝6.8Hz)，1.765(m，2H)，1.329(s，3H)，1.314(s，3H)，0.994(t，3H，J＝7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3)：158.678，154.412，152.596，152.054，128.015，127.483，119.827， 113.016，109.299，109.226，106.588，102.460，73.888，70.014，69.537，32.287，31.702， 30.552，26.728，26.349，22.453，17.096，10.458.
旋光数据
R-对映体-[α]D 20∶-5.3°(c＝0.025，乙醇)；和
S-对映体-[α]D 20∶+5.8°(c＝0.025，乙醇)。
M.P.
R-对映体：153.6℃；和
S-对映体：153.4℃。
合成例3：(R)-3-(2-羟基-4-丁氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并 [2，3-f]色烯(化合物I-5a)和(S)-3-(2-羟基-4-丁氧基苯基)-8，8-二甲基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-5b)的制备
通过分别使用制备例6中合成的3-(2-苄氧基-4-丁氧基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物5-6)和合成例1中的方法，合成＞ 96％ee的(R)-和(S)-3-(2-羟基-4-丁氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯，所得化合物的1H-NMR、13C-NMR、旋光度和M.P.结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：6.995(d，1H，J＝8.0Hz)，6.831(d，1H，J＝8.0Hz)，6.469(dd，1H， J＝8.0，2.4Hz)，6.384(d，1H，J＝8.0Hz)，6.342(d，1H，J＝2.4Hz)，5.029(s，1H)，4.387(m，1H，J＝10.4Hz)，4.011(t，1H，J＝10.4Hz)，3.901(t，2H，J＝6.4Hz)，3.478(m，1H)， 3.012(dd，1H，J＝15.6，11.2Hz)，2.879(m，1H，J＝15.6，4.4Hz)，2.642(m，2H)， 1.68～J.81(m，4H)，1.468(m，2H)，1.331(s，3H)，1.316(s，3H)，0.962(t，3H，J＝7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3)：158.793，154.331，152.721，152.092，128.047，127.461，119.777， 112.909，109.299，109.248，106.628，102.511，73.786，70.023，67.738，32.317，31.756， 31.227，30.626，26.777，26.390，19.193，17.117，J3.807.
旋光数据
R-对映体-[α]D 20：-5.3°(c＝0.025，乙醇)；和
S-对映体-[α]D 20：+5.1°(c＝0.025，乙醇)。
M.P.
R-对映体：115.9℃；和
S-对映体：114.6℃。
合成例4：(R)-3-(2-羟基-4-异戊氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-7a)和(S)-3-(2-羟基-4-异戊氧基苯基)-8，8-二甲基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-7b)的制备
通过分别使用制备例9中合成的3-(2-苄氧基-4-异戊氧基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物5-9)和合成例1中的方法，合成＞ 96％ee的(R)-和(S)-3-(2-羟基-4-异戊氧基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯，所得化合物的1H-NMR、13C-NMR、旋光和M.P.结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：6.991(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82/(d，1H，J＝8.4Hz)，6.468(dd，1H， J＝8.4，2.4Hz)，6.385(d，1H，J＝8.4Hz)，6.335(d，1H，J＝2.4Hz)，5.083(s，1H)，4.387(m，1H，J＝10.4，3.2，2.0Hz)，4.011(t，1H，J＝10.4Hz)，3.918(t，2H，J＝6.4Hz)，3.484(m，1H)，3.008(dd，1H，J＝15.6，11.2Hz)，2.857(m，1H，J＝15.6，3.6，1.6Hz)，2.642(m，2H)， 1.806(m，1H)，1.772(t，2H，J＝6.4Hz)，1.643(q，2H，J＝6.4Hz)，1.331(s，3H)，1.316(s， 3H)，0.949(d，6H，J＝6.4Hz).
13C-NMR(CDCl3)∶158.881，154.197，152.861，152.137，128.120，127.459，119.736， 112.789，109.288，109.284，106.724，102.561，73.700，70.031，66.431，37.940，32.345， 31.805，30.710，26.836，26.434，25.031，22.573，17.150.
旋光数据
R-对映体-[α]D 20：-1.7°(c＝0.001，二氯甲烷)；和
S-对映体-[α]D 20：+1.5°(c＝0.001，二氯甲烷)。
M.P.
R-对映体：164.7℃；和
S-对映体：164.1℃。
合成例5：(R)-3-(2，4-二羟基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f] 色烯(化合物I-9a)和(S)-3-(2，4-二羟基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-9b)的制备
通过分别使用制备例11中合成的3-(2-苄氧基-4-二羟基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物5-11)和合成例1中的方法，合成＞96％ee的(R)-和(S)-3-(2，4-二羟基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯，所得化合物的1H-NMR、13C-NMR和旋光结果如下。
1H-NMR(DMSO-d6)：9.372(b，1H)，9.117(b，1H)，6.854(d，1H，J＝8.4Hz)，6.774(d，1H，J＝8.4Hz)，6.321(d，1H，J＝2.4Hz)，6.233(d，1H，J＝8.4Hz)，6.183(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，4.226(m，1H，J＝10.4，2.8，20Hz)，3.894(t，1H，J＝10.4Hz)，3.288(m，1H)， 2.897(dd，1H，J＝15.6，11.6Hz)，2.673(ddd，1H，J＝15.6Hz)，2.520(t，2H，J＝6.8Hz)， 1.698(t，2H，J＝6.8Hz)，1.233(s，6H).
13C-NMR(DMSO-d6)：156.832，155.862，152.311，151.702，127.543，127.368，117.543，112.893，108.621，108.464，106.286，102.499，73.216，69.717，31.705， 30.978，30.132，26.442，26.249，16.839.
13C-NMR(CDCl3)：155.094，154.575，152.696，152.038，128.285，127.498，120.023， 112.956，109.343，107.765，103.055，73.881，70.000，32.285，31.619，30.477，26.783， 26.403，17.103.
旋光数据
R-对映体-[α]D 20：-7.0°(c＝0.025，乙醇)；和
S-对映体-[α]D 20：+7.9°(c＝0.025，乙醇)。
合成例6：(R)-3-(2-羟基-4-乙基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-13a)和(S)-3-(2-羟基-4-乙基苯基)-8，8-二甲基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-13b)的制备
通过分别使用制备例18中合成的3-(2-苄氧基-4-乙基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物5-18)和合成例1-1中的方法，获得(R)-和(S)-3-(2-苄氧基-4-乙基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并 [2，3-f]色烯(化合物6-13a和化合物6-13b)。所得化合物的1H-NMR和13C-NMR结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.28～7.45(m，5H)，7.063(d，1H，J＝8.0Hz)，6.827(d，1H，J＝8.0Hz)， 6.817(s，1H)，6.906(d，1H，J＝8.0Hz)，6.376(d，1H，J＝8.0Hz)，5.104(s，2H)，4.395(m， 1H，J＝10.4，3.6，2.0Hz)，4.024(t，1H，J＝10.4Hz)，3.710(m，1H)，3.004(dd，1H，J＝15.6， 11.2Hz)，2.876(m，1H，J＝15.6，5.2，1.6Hz)，2.650(t，2H，J＝7.2Hz)，2.632(t，2H， J＝7.2Hz)，1.763(t，2H，J＝7.2Hz)，1.323(s，3H)，1.313(s，3H)，1.226(t，2H，J＝7.6Hz).
13C-NMR(CDCl3)：156.350，152.801，152.217，144.082，137.160，128.558，127.778， 127.436，127.331，127.159，127.107，120.322，112.897，111.702，109.250，109.147， 73.611，70.132，70.015，32.328，31.619，30.780，28.802，26.793，26.488，17.133， 15.483..
此外，通过使用与合成例1-2中相同的方法，分别由(R)-和(S)-3-(2- 苄氧基-4-乙基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物6-13a和化合物6-13b)合成了＞96％ee的(R)-和(S)-3-(2-羟基-4-乙基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯，所得化合物的1H-NMR、13C-NMR和旋光结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.054(d，1H，J＝8.0Hz)，6.860(d，1H，J＝8.0Hz)，6.789(d，1H， J＝8.0Hz)，6.616(s，1H)，6.421(d，1H，J＝8.0Hz)，5.097(s，1H)，4.443(m，1H)，4.069(t，1H，J＝10.4Hz)，3.567(m，1H)，3.059(dd，1H，J＝15.6，11.2Hz)，2.901(m，1H)，2.596(q，2H，J＝6.8Hz)，1.802(t，2H，J＝6.8Hz)，1.809(t，2H，J＝6.8Hz)，1.362(s，3H)，1.347(s，3H)，1.231(t，3H，J＝6.8Hz).
13C-NMR(CDCl3)：153.373，152.716，152.102，144.205，127.472，127.415，124.773， 120.499，114.963，112.898，109.310，109.248，73.795，69.897，32.308，32.054，30.532， 28.276，26.784，26.374，17.120，15.308.
旋光数据
R-对映体-[α]D 20：-4.9°(c＝0.025，乙醇)；和
S-对映体-[α]D 20：+4.5°(c＝0.025，乙醇)。
合成例7：(R)-3-(2-羟基-4-丙基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-14a)和(S)-3-(2-羟基-4-丙基苯基)-8，8-二甲基 -2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物I-14b)的制备
通过分别使用制备例21中合成的3-(2-苄氧基-4-丙基苯基)-8，8-二甲基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物5-21)和合成例1-1中的方法，获得(R)-和(S)-3-(2-苄氧基-4-丙基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并 [2，3-f]色烯(化合物6-14a和化合物6-14b)。所得化合物的1H-NMR和13C-NMR结果
1H-NMR(CDCl3)：7.28～7.45(m，5H)，7.052(d，1H，J＝8.0Hz)，6.828(d，1H，J＝8.0Hz)， 6.791(s，1H)，6.784(d，1H，J＝8.0Hz)，6.375(d，1H，J＝8.0Hz)，5.102(s，2H)，4.395(m， 1H，J＝10.4，3.6，2.0Hz)，4.023(t，1H，J＝10.4Hz)，3.713(m，1H)，3.003(dd，1H，J＝15.6， 11.2Hz)，2.876(m，1H，J＝15.6，5.2，1.6Hz)，2.632(t，2H，J＝6.8Hz)，2.554(t，2H， J＝7.6Hz)，1.766(t，2H，J＝6.8Hz)，1.626(m，2H，J＝7.6Hz)，1.325(s，3H)，1.315(s，3H)， 0.937(t，2H，J＝7.6Hz).
13C-NMR(CDCl3)：156.242，152.786，152.210，142.542，137.154，128.549，127.766， 127.435，127.295，127.154，126.979，120.981，112.917，112.244，109.247，109.128， 73.617，70.139，69.992，38.015，32.319，31.605，30.779，26.793，26.481，24.489， 17.132，13.892.
此外，通过使用与合成例1-2中相同的方法，分别由(R)-和(S)-3-(2- 苄氧基-4-丙基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(化合物6-14a和化合物6-14b)合成了10g的(R)-3-(2-羟基-4-丙基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯和10g的(S)-3-(2-羟基-4-丙基苯基)-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯(＞96％ee)，所得化合物的1H-NMR、13C-NMR和旋光结果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.029(d，1H，J=8.0Hz)，6.842(d，1H，J＝8.0Hz)，6.755(d，1H， J＝8.0Hz)，6.597(s，1H)，6.390(d，1H，J＝8.4Hz)，4.804(s，1H)，4.423(m，1H，J＝10.4，2.4Hz)，4.046(t，1H，J＝10.4Hz)，3.537(m，1H)，3.042(dd，1H，J＝15.6，11.2Hz)， 2.886(m，1H)，2.652(m，2H)，2.518(t，2H，J＝7.6Hz)，1.781(t，2H，J＝6.8Hz)，1.612(m， 2H，J＝7.2Hz)，1.338(s，3H)，1.323(s，3H)，0.947(t，3H，J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3)：153.296，152.802，152.143，142.679，127.463，127.331，124.838， 121.188，115.572，112.888，109.322，109.286，73.749，69.933，37.502，32.366，32.149， 30.605，26.809，26.411，24.276，17.141，13.846.
旋光数据
R-对映体-[α]D 20：-3.9°(c＝0.025，乙醇)；和
S-对映体-[α]D 20：+2.4°(c＝0.025，乙醇)。
当使用制备例、实施例和合成例中公开的方法时，可以通过氢加成反应和脱保护过程，由3-苯基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物衍生的色烯衍生物简单地制备3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃[2，3-f]色烯衍生物或其光学异构体。
综上所述，本发明主要基于其优选实施例进行了综述。本发明所属领域的普通技术人员将能够理解，在不脱离本发明的本质特征的情况下，本发明可以以修改的形式实现。因此，所公开的实施例不应从限制性观点考虑，而应从说明性观点考虑。本发明的范围不是在上述说明中限定，而是在权利要求中限定，并且应该解释为在与其等效的范围内的所有差异都包括在本发明中。

Claims (11)

1.用于合成化学式(I)的3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的方法，所述方法包括：
a)使化学式1所示的化合物与化学式2所示的化合物偶联，以形成化学式3的化合物；
b)使化学式3的化合物还原，以形成化学式4的化合物；以及
c)使化学式4的化合物环化，以形成化学式5的化合物：
Figure FDA0003276869380000011
[反应式1]
Figure FDA0003276869380000012
其中步骤a)中的所述偶联在碱性条件下进行，
其中步骤b)中的所述还原通过添加选自以下的任何一种或更多种还原剂来进行：三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾和三戊基硼氢化锂，
其中步骤c)中的所述环化包括以下步骤：
i)将化学式4的化合物溶解在乙腈中并向其中加入溴化三苯基
Figure FDA0003276869380000021
(Ph3P·HBr)；
ii)浓缩步骤i)中的所得产物；以及
iii)溶解步骤ii)中获得的浓缩物并向其中加入乙醇钠(NaOEt)，
其中，
R1和R2各自独立地为：氢原子；羟基；直链或支链C1至C6烷基，其未被取代或者被直链或支链C1至C5烷基、或直链或支链C1至C5烷氧基取代；卤素原子；直链或支链C1至C6烷氧基，其未被取代或者被直链或支链C1至C5烷基、或直链或支链C1至C5烷氧基取代；直链或支链C1至C4硫代烷基，其未被取代；或烯丙氧基，其未被取代；
R3为氢原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1至C6烷基；
P为保护基，其选自：直链或支链C1至C4烷基，其未被取代或者被直链或支链C1至C5烷基、或直链或支链C1至C5烷氧基取代；苄基，其未被取代或者被卤素原子、或直链或支链C1至C5烷基取代；烯丙基，其未被取代；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；MeSO2和对甲苯磺酰基；
n为1至3；并且
两个或更多个OP彼此相同或不同。
2.权利要求1所述的方法，其还包括：
使化学式5的化合物还原。
3.权利要求1所述的方法，其中所述碱性条件通过添加选自以下的一种或更多种弱碱性化合物产生：碳酸钠(Na2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、三乙胺和吡啶。
4.权利要求1所述的方法，其中所述还原剂在-10℃或更低温度下添加。
5.由以下化学式3所示的化合物：
[化学式3]
Figure FDA0003276869380000031
其中，
R1和R2各自独立地为：氢原子；羟基；直链或支链C1至C6烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；卤素原子；直链或支链C1至C6烷氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；直链或支链C1至C4硫代烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；或烯丙氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；
R3为氢原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1至C6烷基；
P为保护基，其选自：直链或支链C1至C4烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；苄基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；烯丙基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；MeSO2和对甲苯磺酰基；
n为1至3；并且
两个或更多个OP彼此相同或不同。
6.由以下化学式4所示的化合物：
[化学式4]
Figure FDA0003276869380000041
其中，
R1和R2各自独立地为：氢原子；羟基；直链或支链C1至C6烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；卤素原子；直链或支链C1至C6烷氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；直链或支链C1至C4硫代烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；或烯丙氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；
R3为氢原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1至C6烷基；
P为保护基，其选自：直链或支链C1至C4烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；苄基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；烯丙基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；MeSO2和对甲苯磺酰基；
n为1至3；并且
两个或更多个OP彼此相同或不同。
7.由以下化学式5-1所示的3-苯基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物：
[化学式5-1]
Figure FDA0003276869380000051
其中，
R1和R2各自独立地为：氢原子；羟基；直链或支链C1至C6烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；卤素原子；直链或支链C1至C6烷氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；直链或支链C1至C4硫代烷基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；或烯丙氧基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；
R3为氢原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1至C6烷基；
P为保护基，其选自：苄基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；烯丙基，其未被取代或者被卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基、或直链或支链C1至C3硫代烷基取代；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；MeSO2和对甲苯磺酰基，或者
其中所述3-苯基-2，8-二氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物包括化合物5-34，
[化合物5-34]
Figure FDA0003276869380000061
8.用于合成化学式(I)的3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物的光学异构体的方法，所述方法包括：
A)使化学式1所示的化合物与化学式2所示的化合物偶联，以形成化学式3的化合物；
B)使化学式3的化合物还原，以形成化学式4的化合物；
C)使化学式4的化合物环化，以形成化学式5的化合物；以及
D)使化学式5所示的化合物进行不对称氢化反应，以形成化学式6a(R-型)或6b(S-型)的光学异构体化合物：
Figure FDA0003276869380000062
[反应式2]
Figure FDA0003276869380000071
其中步骤A)中的所述偶联在碱性条件下进行，
其中步骤B)中的所述还原通过添加选自以下的任一种或更多种还原剂来进行：三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾和三戊基硼氢化锂，
其中步骤C)中的所述环化反应包括以下步骤：
i)将化学式4的化合物溶解在乙腈中并向其中加入溴化三苯基
Figure FDA0003276869380000072
(Ph3P·HBr)；
ii)浓缩步骤i)中的所得产物；以及
iii)溶解步骤ii)中获得的浓缩物并向其中加入乙醇钠(NaOEt)，
其中步骤D)中的所述不对称氢化反应是通过添加手性配体引起的反应，
其中，
R1和R2各自独立地为：氢原子；羟基；直链或支链C1至C6烷基，其未被取代或者被直链或支链C1至C5烷基、或直链或支链C1至C5烷氧基取代；卤素原子；直链或支链C1至C6烷氧基，其未被取代或者被直链或支链C1至C5烷基、或直链或支链C1至C5烷氧基取代；直链或支链C1至C4硫代烷基，其未被取代；或烯丙氧基，其未被取代；
R3为氢原子或C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1至C6烷基；
P为保护基，其选自：直链或支链C1至C4烷基，其未被取代或者被直链或支链C1至C5烷基、或直链或支链C1至C5烷氧基取代；苄基，其未被取代或者被卤素原子、或直链或支链C1至C5烷基取代；烯丙基，其未被取代；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基；MeSO2和对甲苯磺酰基；
n为1至3；并且
两个或更多个OP彼此相同或不同。
9.权利要求8所述的方法，其中所述碱性条件通过添加选自以下的一种或更多种弱碱性化合物产生：碳酸钠(Na2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、三乙胺和吡啶。
10.权利要求8所述的方法，其中所述还原剂在-10℃或更低温度下添加。
11.权利要求8所述的方法，其中所述手性配体是选自以下的任一种：磷杂环戊烷配体、SimplePHOX配体、PHOX配体和UbaPHOX。
CN201780061809.7A 2016-10-04 2017-09-27 3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氢吡喃并[2,3-f]色烯衍生物以及用于合成其光学异构体的方法 Active CN109863152B (zh)

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