PL125109B1 - Process for preparing 1-/2,6-dimethylphenoxy/-2-azidepropane - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2- azydopropanu o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym A oznacza grupe azydowa.Wytwarzany zwiazek jest nowy. Jest on cennym pólproduktem do wytwarzania l-/2,6-dwumetylofeno- ksy/-2-aminopropanu.Zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe aminowa, i jego dopuszczalne farmaceutycznie addycyjne sole z kwasami na przyklad znany pod nazwa Mexiletina chlorowodorek l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2- aminopro- panu, maja korzystne dzialanie w stanach niemiarowosci komorowej a moga byc szczególnie korzystnie stosowa¬ ne w leczeniu zaburzen wynikajacych z niedokrwienia serca, zawalów miesnia sercowego, migotania komór i cze¬ stoskurczu (Brit. Heart J. 35, 558, 559 (1973), Lancet 1973/11, 339-403, 404-407; Brit. J.Clin. Pharmacol. 1, 86-87,229-232(1974)).Podobne dzialanie farmakologiczne wykazuje nowy zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe azydo¬ wa tzn. l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2-azydopropan.Zwiazek o wzorze 1 wykazuje ponadto dzialanie przeciw arytmii. Dzialanie tego zwiazku przeciwwlókni- ste zmierzone metoda B. Vargaftig i J.D. Coignet (Eur. J. of Pharmacol. 6, 49-55 (1969)) przy podaniu do¬ ustnym wynosi ED50 = 150 mg/kg jest wiec takie same jak zmierzone w identycznych warunkach dla znanego chlorowodorku l-/2,2-dwumetylofenoksy/-2-aminopropanu. Nowy zwiazek azydowy wykazuje równiez dzialanie uspokajajace mierzone np. metoda S. Irvin (Science, 136, 123 (1962)).Sposobem wedlug wynalazku zwiazek azydowy, otrzymuje sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym A oznacza grupe acyloksylowa, alkilosulfonyloksylowa lub arylosulfony- loksylowa, z azydkiem metalu alkalicznego korzystnie z azydkiem sodu, w obecnosci wody i rozpuszczalnego w wodzie rozpuszczalnika organicznego, korzystnie eteru jednometylowego glikolu etylenowego albo dwumetylo- formamidu lub eteru jednoetylowego glikolu etylenowego. Otrzymany l-/2,6-dwumetylofenoksy/-^-azydopropan jest nieoczekiwanie trwaly, mozna go destylowac, przy czym nie ulega rozkladowi, nawet jezeli zostanie ogrzany do temperatury 200°C, a przy tym tworzy sie z dobra wydajnoscia 83-89%. W razie potrzeby zwiazek ten mozna stosowac bezposrednio, bez zadnego dalszego oczyszczania, do wytwarzania odpowiedniej pochodnej aminowej.2 125 109 Aminozwiazek, czyli l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2-aminopropan, otrzymuje sie przez redukcje odpowied¬ niej pochodnej azydowej, przy czym redukcje prowadzi sie w sposób znany opisany w Houben-Weyl;Methoden der organischen chemie, Georg Thieme Verlag, 1597, tom 11/1 str. 262, 539 i 1002, zwlaszcza na drodze katalitycznego wodorowania.Sposób wedlug wynalazku objasniaja blizej ponizsze przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2-azydopropanu W 50 ml eteru jednometylowego glikolu etylenowego rozpuszcza sie 8,36 g (0,025 mola) surowego 1-/2,6- dwumetylofenoksy/-2-/4-metylofenylosulfonyloksy/propanu i dodaje sie jednorazowo roztwór 3,25 g (0,05 mo¬ la) azydku sodu w 15 ml wody, po czym otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Mieszaninie pozwala sie ostygnac, miesza sie ja ze 100 ml wody i 100 ml chloroformu i oddzie¬ la sie faze organiczna. Roztwór chloroformowy przemywa sie 200 ml wody, suszy siarczanem sodu i odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem (5,33 kPa - 8 kPa) z lazni parowej. Otrzymuje sie 4,6 g (89,6%) surowego l-/2,6rdwumetylofenoksy/-2- azydopropanu. Produkt mozna oczyscic przez destylacje, temperatura wrzenia 106°C/Ó,7 mm Hg.Rf = 0,75 (chromatografia na warstwie zelu krzemionkowego firmy Merck o grubosci 0,1—0,3 mm prowa¬ dzona w mieszaninie 6 : 1 benzenu i pirydyny; chromatogram wywolywano o-toluidyna po chlorowaniu).Analiza Obliczono dla Cj t H! 5N30 (ciezar czasteczkowy = 205,25): C:Ó4,37% H: 7;3.7%' ¦, N: 20,47% Znaleziono: C: 64,65% H: 7,48% N: 20,30%.Przyklad II. Wytwarzanie l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2-azydopropanu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I z ta róznica, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zamiast l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2-/4- metylofenylosulfonyloksy/propanu 6,46 g (0,025 mola) surowego l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2-metanosulfonyloksy propanu. Mieszanine reakcyjna poddaje sie przeróbce opisanej w przykladzie I i otrzymuje sie 4,3 g (83,8%) surowego l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2-azydopropanu, identyczne¬ go z produktem otrzymanym w przykladzie I.Przyklad III. Wytwarzanie l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2-azydopropanu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I z ta róznica, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zamiast l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2-/4-metylofenylosulfonyloksy/ propanu 8,14 g (0,025 mola) surowego l-/2,6-dwumetylofenoksy/- 2-trójchloroacetylopropanu. Mieszanine reakcyjna poddaje sie przeróbce opisanej w przykladzie I i otrzymuje sie 4,5 g (87,7%) surowego l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2- azydopropanu, identyczne¬ go z produktem otrzymanym w przykladzie I.Przyklad IV.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, stosujac jednak 4,05 g (0,05 mola) azydku potasu, otrzymu¬ je sie 4,7 g, co stanowi 91,5% wydajnosci teoretycznej, l-/2,6-dwumetylofenoksy/ -2-azydopropanu. Jest on identyczny ze zwiazkiem otrzymanym wedlug przykladu I.Przyklad V.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I stosujac jednak zamiast eteru jednometylowego glikolu etylenowego, 50 ml n-propanolu, otrzymuje sie 4,55 g, co stanowi 88,6% wydajnosci teoretycznej, surowego l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2- azydopropanu. Jest on identyczny ze zwiazkiem otrzymanym wedlug przykladu I.Przyklad VI.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I stosujac jednak zamiast eteru jednometylowego glikolu etylenowego, dwumetyloformamid, otrzymuje sie 4,7 g, co stanowi 91,5% wydajnosci teoretycznej, surowego produktu, który jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym wedlug przykladu I.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania l-/2,6-dwumetylofenoksy/-2-azydopropanu o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym A oznacza grupe azydowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze przedstawionym na rysun¬ ku, w którym A oznacza grupe acyloksylowa, alkilosulfonyloksylowa lub arylosulfonyloksylowa poddaje sie reakcji z azydkiem metalu alkalicznego, korzystnie z azydkiem sodu w obecnosci wody i rozpuszczalnego w wo¬ dzie rozpuszczalnika organicznego korzystnie eteru jednometylowego glikolu etylenowego albo dwumetyloforma- midu.125 109 PH3 ^-0-CH2—CH—CH3 A CH3 PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.