PT1509525E

PT1509525E - Processo para preparação de xantinas inibidoras da fosfodiesterase v e de seus precursores

Info

Publication number: PT1509525E
Application number: PT03734281T
Authority: PT
Inventors: Vilas H Dahanukar; Hoa N Nguyen; Cecilia A Orr; Fucheng Zhang; Ilia A Zavialov
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-30
Publication date: 2006-12-29
Also published as: CY1105774T1; EP1509525B1; US7786301B2; ES2270047T3; DK1509525T5; WO2003101992A1; CN100497336C; CN1668618A; US20030232987A1; HK1068139A1; ATE336494T1; MXPA04011862A; AU2003238822A1; AR040232A1; EP1509525B9; US7074923B2; CA2483923A1; DE60307628D1; JP2005529934A; ZA200408719B

Description

ΡΕ1509525 1 DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE XANTINAS INIBIDORAS DE FOSFODIESTERASE V E DE SEUS PRECURSORES" 1. Campo da Invenção A invenção relaciona-se com um processo para preparação de policiclicos de xantina, inibidores da fosfo-diesterase V ("PDE V"). A invenção relaciona-se também com compostos úteis para preparação de inibidores da PDE V. 2. Antecedentes

Os processos para preparação de compostos inibidores da PDE V podem ser encontrados nas US 6 207 829, US 6 066 735, US 5 955 611, US 5 939 419, US 5 393 755, US 5 409 934, US 5 470 579, US 5 250 534, WO 02/24698, WO 99/24433, WO 93/23401, WO 92/05176, WO 92/05175, EP 740 668 e EP 702 555. Um dos tipos de composto inibidor da PDE V contém uma funcionalidade xantina na sua estrutura. As xantinas podem ser preparadas como descrito por Peter K. Bridson e Xiaodong Wang em 1-Substituted Xanthines, Synthesis, 855 (Julho de 1995), que é integralmente incorporado por referência. A WO 02/24698, que é aqui integralmente incorporado por referência, divulga uma classe de compostos 2 ΡΕ1509525 de xantina inibidores da PDE V, úteis para o tratamento de impotência. Um processo geral ai revelado para preparação de compostos de xantina inibidores da PDE V, de fórmula (I), é o que se segue:

(i) reacção de um composto possuindo a fórmula (III) com um halogeneto de alquilo, em presença de uma base (introdução de R11 ou de uma forma protegida de R11) ; (ii) (a) desbenzilação e depois (b) alquilação do composto resultante do passo (i), com um halogeneto de alquilo, XCPRR111; (iii) (a) desprotonação e depois (b) halogena-ção do composto resultante do passo (ii); (iv) reacção do composto resultante do passo (iii) , com uma amina possuindo a fórmula RivNH2 ; e (v) remoção da porção protectora de R11, se presente, no composto resultante do passo (iv) , para formar o composto possuindo a fórmula (I). 3 ΡΕ1509525 R1, R11, R111 e RIV, correspondem a Rl, R2, R3 e R4, respectivamente, na WO 02/24698, e são aí definidos. A WO 02/24698 (páginas 44 e 68-73) também ensina a síntese dos compostos xantina seguintes (aí identificados como Composto 13 ou Composto 114 da Tabela II): l-etil-3,7-di-hidro-8-[(IR,2R)-(hidroxiciclopentil)amino]-3-(2-hidro-xietil) -7- [ (3-bromo-4-metoxifenil) metil] -lH-purino-2, 6-diona:

Br

Composto 13

Será benéfico proporcionar um processo melhorado para preparação de compostos policíclicos de xantina, ini-bidores da PDE V. Também será benéfico se o processo proporcionar rendimentos elevados sem necessidade de purificação cromatográfica. Será ainda benéfico se o processo proporcionar compostos com elevada estabilidade termodinâmica. Seria adicionalmente benéfico proporcionar compostos intermediários que possam ser utilizados no processo melhorado. A invenção procura proporcionar estes e outros benefícios, que se tornarão aparentes com o progreso da descrição. 4 ΡΕ1509525

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um aspecto da invenção consiste num método para preparação de um Composto 13, compreendendo: (a) a reacção de um ester etilico de glicina ou um seu sal, com r.—\ NChfeCC^Et /.—\

R1^V Ri^Q^CHO para formar em que Et é CH3CH2-, (b) redução de

R

1—/ W ,NCH2CQ>Et para formar um Composto 1: NHCH2CQ>Et

R (c) reacção de cianamida com um excesso de ortoformato de trietilo para formar um Composto 2:

H NC—N=C—OEt 2 5 ΡΕ1509525 (d) reacção do Composto 2 com o Composto 1, para formar um Composto 3:

EtO^C^^N.

N (e) reacção do Composto 3 com uma base para formar um Composto 4:

R (f) reacção do Composto 4 com R2NHC02R1, em presença de uma base metálica, para formar um Composto Sal 5K:

5K onde M+ é um ião metálico, 6 ΡΕ1509525 (g) opcionalmente, reacção do Composto Sal 5K com um ácido para formar um Composto 5:

(h) reacção do Composto Sal 5K, ou do Composto 5, com BrCH2L, em presença de um catalisador de transferência de fase, para formar um Composto 6:

em que L é R3, ou uma forma de R3 protegida com um substituinte protector seleccionado do grupo que consiste em acetato, propionato, pivaloílo, ou um grupo -0C(0)R5, - NC(0)R5 e -SC(0)R5, em que R5 é H ou C1-12 alquilo; ΡΕ1509525 7 (i) di-halogenação do Composto 6 para formar um

Composto 7:

Hal

R1 (j) reacção do Composto 7 com R4NH2, e adição de uma base, para formar um Composto 9:

Hal

(k) (i) quando L é R3, o Composto 9 é um

Composto 13, e (ii) quando L é uma forma protegida de R3, reacção do Composto 9 com uma base para formar o Composto 13: ΡΕ1509525

em que, R1, R2 e R3 são, cada um deles, independentemente seleccionados do grupo que consiste em: H, alquilo, alce-nilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alilo, -OR5, -C (0) 0R5, -C (0) R5, -C (0)N(R5)2, -NHC(0)0R5, sendo cada R5, independentemente, H ou alquilo; desde que R2 e R3 não sejam ambos -H; R4 é um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalceni-lo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo; em que R1, R2, R3 e R4 são opcionalmente substi tuídos com um ou mais grupos independentemente seleccionados do grupo que consiste em: alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halogénio, tio, nitro, oximino, acetato, propionato, pivaloílo, -0C(0)R5, -NC(0)R5 ou -SC(0)R5, -OR50, -NR50R51, -0C(0)0R50, -C(0)Rso, -SO-o-2R5°, -so2nr50r51, -NR52S02R5°, =C (R50R51) , =NOR50, =NCN, =C(halo)2, =S, =0, 9 ΡΕ1509525 -C (O)N (R50R51) , -OC (O) R50, -OC (O)N (R50R51) , -N (R52) C (O) (R50) , -N (R52) C (O) OR50 e -N (R52) C (O) N (R50R51) , em que cada R5 é, independentemente, H ou alquilo, e R50, R51 e R52 são, cada um deles, independentemente seleccionados do qrupo que consiste em H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo e arilo, e quando quimicamente possível, R50 e R51 podem juntar-se para formar um anel carbociclico ou heterocíclico;

Et é CH3CH2-;

Hal é um grupo halogénio; e L é uma forma protegia de R3, que inclui R3 com um substituinte de protecção seleccionado do grupo que consiste em acetato, propionato, pivaloilo, grupo -0C(0)R5, -NC(0)R5 e -SC(0)R5, em que R5 é H ou C1-12 alquilo.

Compreender-se-à melhor a invenção a partir da descrição detalhada da invenção, que se segue. DESCRIÇÃO DETALHADA Definições e Utilização de Termos

As definições e termos que se seguem são aqui utilizados ou são conhecidos pelos técnicos experientes. A menos que indicado de outro modo, as definições aplicam-se nas especificações e reivindicações. Os nomes quimicos, 10 ΡΕ1509525 nomes vulgares e estruturas químicas podem ser utilizadas alternadamente para descrever a mesma estrutura. Estas definições aplicam-se indiferentemente quer um termo seja utilizado por si só ou em combinação com outros termos, a menos que indicado de outro modo.Assim, a definição de "alquilo" aplica-se a "alquilo", assim como às porções "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc. A menos que conhecido de outro modo ou declarado ou mostrado como sendo contrário, o ponto de ligação de um substituinte com termos múltiplos (dois ou mais termos que são combinados para identificar uma entidade única) para uma estrutura, é através do do último termo nomeado do substituinte com termos múltiplos. Por exemplo, um substituinte cicloalquilalquilo liga-se a uma estrutura alvo através da última porção "alquilo" do substituinte (e.g., estrutura-alquilo-cicloalquilo). A identidade de cada variável, aparecendo mais do que uma vez numa fórula, pode ser independentemente selec-cionada da definição dessa variável, a menos que indicado de outro modo. A menos que conhecido de outro modo ou declarado ou mostrado como sendo contrário, todos os átomos ilustrados nas fórmulas químicas para compostos covalentes, possuem valências normais. Assim, átomos de hidrogénio, ligações duplas, ligações triplas e estruturas em anel não 11 ΡΕ1509525 necessitam de ser expressamente representadas numa fórmula química geral.

As ligações duplas, quando apropriado, podem ser representadas pela presença de parêntesis num átomo numa fórmula química. Por exemplo, uma funcionalidade carbonilo, -C0-, também pode ser representada numa fórmula química por -C(0)- ou —C(=0)-. De igual modo, uma ligação dupla entre um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio pode ser representado numa fórmula química por -S0-, -S(O)- ou -S(=0)-. Um técnico da matéria será capaz de determinar a presença ou ausência de ligações duplas (e triplas) numa molécula ligada covalentemente. Por exemplo, é facilmente reconhecível que uma funcionalidade carboxilo pode ser representada por -C00H, -C(0)0H, -C(=0)0H ou -CO2H. 0 termo "substituído", tal como aqui utilizado, significa a substituição de um ou mais átomos ou radicais, geralmente átomos de hidrogénio, numa dada estrutura, por um átomo ou radical seleccionado de um grupo especificado. Nas situações em que mais do que um átomo ou radical podem ser substituídos com um substituinte seleccionado do mesmo grupo especificado, os substituintes podem ser, a menos que indicado de outro modo, iguais ou diferentes em qualquer posição. Os radicais de grupos especificados, tais como alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e grupos heteroarilo, independentemente de, ou conjuntamente uns com os outros, podem ser substituintes em qualquer dos grupos especificados, a menos que indicado de outro modo. 12 ΡΕ1509525 O termo "opcionalmente substituído" significa, alternativamente, não substituído ou substituído com os grupos, radicais ou entidades especificados. Deve ser notado que qualquer átomo com valências não satisfeitas no texto, esquemas exemplos e tabelas, é assumido como tendo o átomo(s) de hidrogénio para satisfazer as valências. 0 termo "quimicamente possível" é geralmente aplicado a uma estrutura em enel presente num composto e significa que é esperado por um técnico da matéria, que a estrutura em anel (e.g., um anel de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por...) seja estável. O termo "heteroátomo", tal como aqui utilizado, significa um átomo de azoto, enxofre ou oxigénio. Heteroátomos múltiplos no mesmo grupo podem ser iguais ou diferentes.

Tal como aqui utilizado, o termo "alquilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático, que pode ser linear ou ramificado e compreende de 1 a cerca de 24 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo preferidos compreendem de 1 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo mais preferidos compreendem de 1 a 6 átomos de carbono na cadeia. "Ramificado" significa que um ou mais grupos alquilo inferior, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia linear alquilo. O alquilo pode ser substituído por um ou mais substituintes 13 ΡΕ1509525 independentemente seleccionados do grupo que consiste em halogénio, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), N(alquilo)2 (podendo os alquilo ser iguais ou diferentes), carboxilo e -C(O)O-alquilo. Exemplos não limitantes de grupos alquilo adequados, incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo e ciclopropilmetilo. "Alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático (com cadeia de carbono linear ou ramificada) compreendendo uma ou mais ligações duplas na cadeia e que pode ser conjugada ou não conjugada. Os grupos alcenilo úteis podem compreender de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia, preferencialmente de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia, e mais preferencialmente, de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. O grupo alcenilo pode ser substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em halogénio, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano e alcoxi. Exemplos não limitantes de grupos alcenilo adequados , incluem etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-enilo e n-pentenilo.

Quando uma cadeia alquilo ou alcenilo liga duas variáveis, e é, por isso, bivalente, são utilizados os termos alquileno e alcenileno, respectivamente. "Alcoxi" significa um grupo alquil-O- em que o 14 ΡΕ1509525 grupo alquilo é como anteriormente descrito. Grupos alcoxi úteis podem compreender de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de grupos alcoxi adequados incluem metoxi, etoxi e isopropoxi. O grupo alquilo do alcoxi liga-se a uma entidade adjacente através do oxigénio do éter. 0 termo "cicloalquilo", tal como aqui utilizado, significa um anel carbociclico não substituído ou substituído, saturado, estável, não aromático, quimicamente possível, possuindo preferencialmente de três a quinze átomos de carbono, mais preferencialmente de três a oito átomos de carbono. 0 anel carbonado cicloalquilo é saturado e pode estar fundido, por exemplo, benzofundido, com um ou dois anéis aromáticos, heterociclicos ou heteroaromáticos. 0 cicloalquilo pode estar ligado a qualquer átomo endoci-clico de carbono que resulte numa estrutura estável. Os anéis carbociclicos preferidos possuem de cinco a seis carbonos. Exemplos de radicais cicloalquilo incluem ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e outros do mesmo tipo. O termo "hidrocarboneto", tal como aqui utilizado, significa um composto, radical ou cadeia consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogénio, incluindo os hidrocarbonetos alifáticos, aromáticos, normais, saturados e não saturados. 15 ΡΕ1509525 O termo "alcenilo", tal como aqui utilizado, significa uma cadeia hidrocarbonada, não substituída ou substituída, não saturada, linear ou ramificada, possuindo pelo menos uma ligação dupla presente e, preferencialmente, de dois a quinze átomos de carbono e, mais preferencialmente, de dois a doze átomos de carbono. 0 termo "cicloalcenilo", tal como aqui utilizado, significa um anel carbociclico não substituído ou substituído, não saturado, possuindo presente pelo menos uma ligação dupla e, preferencialmente, de três a quinze átomos de carbono, mais preferencialmente de cinco a oito átomos de carbono. Um grupo cicloalcenilo é um grupo carboxilico não saturado. Exemplos de grupos cicloalcenilo incluem ciclopentilo e ciclo-hexenilo. "Alcinilo" significa um grupo hidrocarbonado alifático possuindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, podendo ser linear ou ramificado e compreendendo desde cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcinilo preferidos possuem cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono na cadeia; e mais preferencialmente cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo inferior, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia alcinilo linear.Exemplos não limitantes de grupos alcinilo adequados incluem etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo e decinilo. Os grupos alcinilo podem ser substituídos por um ou mais subs- 16 ΡΕ1509525 tituintes, que podem ser iguais ou diferentes, sendo cada substituinte independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo e cicloalquilo. O termo "arilo", tal como aqui utilizado, significa um sistema em anel carbociclico, substituído ou não substituído, aromático, mono ou bicíclico, quimicamente possível, possuindo de um a dois aneis aromáticos. A entidade arilo possuirá geralmente de 6 a 14 átomos de carbono, sendo todos os átomos de carbono da entidade arilo passíveis de substituição, entendidos como possíveis pontos de ligação. Exemplos representativos incluem fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, indenilo, ou outros do mesmo tipo. Se desejado, a entidade carbocíclica pode ser substituída com de um a cinco , preferencialmente um a três, entidades tais como mono a penta halo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidro-xi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino ou outros do mesmo tipo. "Heteroarilo" significa um sistema aromático em anel, com cerca de 5 a cerca de 14 átomos no anel, preferencialmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no sistema em anel, não é/são carbono, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre. Os grupos heteroarilo mono e policíclicos (e.g., bicíclicos) , podem ser não substituídos ou substituídos com uma pluralidade de substituintes, preferencialmente, um a cinco substituintes, 17 ΡΕ1509525 mais preferencialmente, um, dois ou três substituintes (e.g., mono a penta-halo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquil-amino ou outros do mesmo tipo) . Tipicamente, um grupo heteroarilo representa grupo ciclico quimicamente possivel de cinco ou seis átomos, ou um grupo biciclico quimicamente possivel de nove ou dez átomos, sendo pelo menos um deles carbono, e possuindo pelo menos um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto a interromper o anel carbociclico possuindo um número sificiente de electrões pi (π) para proporcionar o carácter aromático. Grupos heteroarilo (heteroaro-máticos) representativos são grupos piridinilo, pirimidi-nilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazo-lilo, pirazolilo, triazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, 1,3,5-triazinilo e indolilo. O termo "heterocicloalquilo", tal como aqui utilizado, significa um sistema ciclico em anel, não substituído ou substituído, saturado, quimicamente possivel, possuindo de três a quinze membros, preferencialmente de de três a oito membros, e compreendendo, como parte do anel, átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. 0 termo "anel heterocíclico" ou "heterociclo", tal como aqui utilizado, significa um anel não substituído ou substituído, saturado, não saturado ou aromático, 18 ΡΕ1509525 quimicamente possível, composto por átomos de carbono e um ou mais heteroátomos no anel. Os aneis heterocíclicos podem ser monocíclicos ou policíclicos. Os aneis monocíclicos contêm, preferencialmente, de três a oito átomos na estrutura em anel, mais preferencialmente de cinco a sete átomos. Os sistemas policíclicos em anel, consistindo em dois aneis, contêm preferencialmente de seis a dezasseis átomos, mais preferencialmente, dez a doze átomos. Os sistemas policíclicos em anel, consistindo em três aneis contêm preferencialmente de treze a dezassete átomos, mais preferencialmente, quatorze ou quinze átomos. Cada anel heterocíclico possui pelo menos um heteroátomo. A menos que indicado de outro modo, os heteroátomos podem ser independentemente seleccionados do qrupo que consiste em átomos de azoto, enxofre e oxigénio. O termo "anel carbocíclico" ou "carbociclo", tal como aqui utilizado, significa um anel hidrocarbonado não substituído ou substituído, saturado, não saturado ou aromático (e.g., arilo) , quimicamente possível, a menos que especificado de outro modo. Os carbociclos podem ser monocíclicos ou policíclicos. Os aneis monocíclicos contêm, preferencialmente, de três a oito átomos, mais preferencialmente de cinco a sete átomos. Os aneis policíclicos possuindo dois aneis, contêm, preferenciamente, de seis a dezasseisátomos, mais preferencialmente, dez a doze átomos, e os possuindo três aneis, contêm, preferencialmente, de treze a dezassete átomos, mais preferencialmente, quatorze ou quinze átomos. 19 ΡΕ1509525 O termo "hidroxialquilo", tal como aqui utilizado, significa uma cadeia hidrocarbonada substituída, preferencialmente um grupo alquilo, possuindo pelo menos um substituinte hidroxi (-alquil-OH). Também podem estar presentes substituintes adicionais ao grupo alquilo. Grupos hidroxialquilo representativos incluem grupos hidroxime-tilo, hidroxietilo e hidroxipropilo.

Os termos "Hal", "halo", "halogéneo" e "halo-geneto", tal como aqui utilizados, significam um átomo radical de cloro, bromo, flúor ou iodo. Cloretos, brometos e fluoretos são halogenetos preferidos. O termo "tio", tal como aqui utilizado, significa um radical ácido orgânico em que o enxofre divalente substituiu alguns ou todos os átomos de oxigénio do grupo carboxilo. Exemplos incluem -R53C (O) SH, -R53C(S)OH e -R53C(S)SH, em que R53 é um radical hidrocarbonado. O termo "nitro", tal como aqui utilizado, significa o radical -N(0)2. O termo "alilo", tal como aqui utilizado, significa o radical -C3H5. 0 termo "catalisador de transferência de fase", tal como aqui utilizado, significa um material que catalisa 20 ΡΕ1509525 uma reacção entre uma entidade que é solúvel numa primeira fase, e.g., uma fase alcoólica, e outra entidade que é solúvel numa segunda fase, e.g., uma fase aquosa.

Neste pedido são utilizadas as seguintes abreviaturas: EtOH é etanol; Me é metilo; Et é etilo; Bu é butilo; n-Bu é normal-butilo; t-Bu é tert-butilo; OAc é acetato; Kot-Bu é tert-butóxido de potássio; NBS é iV-bromossuccini-mida; NMP é l-metil-2-pirrolidinona; DMA é N,N- dimetil-acetamida; n-Bu4NBr é brometo de tetrabutilamónio; n-Bu4NOH é hidróxido de tetrabutilamónio; n-Bu4NH2S04 é hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e equiv. É equivalentes.

Em algumas das estruturas químicas aqui mostradas, certos compostos são racémicos, i.e., uma mistura de isómeros dextro e levorotatórios, opticamente activos, em quantidades iguais, não possuindo a mistura resultante poder rotatório. Síntese Geral

Um aspecto da invenção compreende uma síntese geral de xantinas, com base numa sequência de cinco passo, num único recipiente, a partir de cianamida e de ester N-arilo de glicina. O Composto 1 pode ser preparado a partir do ester etílico de glicina ou de um seu sal (e.g., sal do ácido clorídrico ou sulfúrico) e um aldeído aromático. Tal 21 ΡΕ1509525 como mostrado no Esquema I, abaixo, o Composto 1 é preparado a partir do cloridrato do ester etílico de glicina e um aldeído aromático. 0 Composto 2 é preparado por reacção de cianamida com um excesso de ortoformato de trietilo. O Composto 3 é preparado por reacção do Composto 2 com o Composto 1. O Composto 3 é convertido no Composto 4, fazendo-o reagir com uma base (e.g., tert-butóxido de 2 potássio) . Faz-se reagir o Composto 4 com um carbamato N-R substituído (e.g., uretano) em presença de uma base, para se obter o Composto Sal 5K. Com base no substituinte N-R2 do carbamato utilizado, obtém-se a desejada xantina IV-l-R2 substituída, Composto Sal 5K. O Composto Sal 5K é depois N-3-L substituído com um L-halogeneto, utilizando um catalisador de transferência de fase, para proporcionar uma xantina tri-substituída (R1, R2 e L) , o Composto 6. Alternativamente, o Composto Sal 5K pode ser neutralizado para o Composto 5, que pode então ser selectivamente N-L substituído para proporcionar o Composto 6. Uma di-halogenação selectiva do Composto 6 leva ao ao di-halo Composto 7, que é então ligado a uma amina R4 substituída, seguido pela adição de uma base (e.g., bicarbonato de sódio) para proporcionar uma xantina tetra-substituída (R1, R2, R3 e R4), o Composto 13, quando L é igual a R3. Se L é uma forma protegida de R3, o intermediário Composto 9 é desprotegido com uma base (e.g., hidróxido de tetrabutilamónio) para proporcionar uma xantina tetra-substituída (R1, R2, R3 e R4), o Composto 13. O Esquema I mostra este processo: ΡΕ1509525 22

Esquema I : Síntese Geral de Xantinas R1· .NCh^CC^Et

CHO + HjNCHjCQEt -HQ R1 H2N—^=N + CH(OEt)3 · C—N=(Í—OEt —-

ElOp

base. /

Hal

) 5 'N 5 R1

-N

RR

Hal

base opcional

RR

N H nM* d em que 13 R1, R2 e R3 são, cada um deles, independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, alquilo, alce- 23 ΡΕ1509525 nilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alilo, -OR5, -C(0)0R5, -C (O) R5, -C(0)N(R5)2, -NHC(0)R5 e -NHC(0)0R5, onde cada R5 é, independentemente, H ou alquilo; desde que R2 e R3 não sejam ambos -H; R4 é um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalceni-lo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo; em que R1, R2, R3 e R4 são opcionalmente substi tuídos com entidades independentemente seleccionadas do grupo que consiste em alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halogénio, tio, nitro, oximino, acetato, propionato, pivaloí lo, -0C(0)R5, -NC(0)R5 ou -SC(0)R5, -OR50, -NR50R51, -C (O) OR50, -C (O) R50 -SO0-2R50, -SO2NR50R51, -NR52S02R5°, =C(R50R51), =NOR50, =NCN, =C(halo)2, =s, =0, -C (O) N (R50R51) , -0C (0) R50, -0C (O)N(R50R51) , -N (R52) C (0) (R50) , -N (R52) C (0) OR50 e -N (R52) C (0) N (R50R51) , em que cada R5 é, independentemente H ou alquilo e R50, R51 e R52 são, cada um deles, independen temente seleccionados do grupo que consiste em H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo e arilo;

Hal é um grupo halogénio; L é R3 ou uma forma protegida de R3, compreendendo R3 com um substituinte protector seleccionado do grupo que consiste em grupos acetato, propionato, pivaloílo, -0C (0) R5, -NC (0) R5 e -SC(0)R5, onde R5 é H ou alquilo; e 24 ΡΕ1509525 M+ é um ião metálico.

Apesar de alguns compostos serem mostrados no Esquema I como intermediários não isolados, deve saber-se que podem ser isolados utilizando técnicas rotineiras de quimica.

As realizações preferidas da invenção, utilizam compostos com os seguintes radicais R1, R2, R3 e R4: R1 é, preferencialmente, alquilo, arilo, hetero-arilo, -0R5, -C(0)0R5, -C(0)R5 ou -C(0)NR5)2, onde R5 é H ou alquilo. Cada grupo R1 é opcionalmente substituído como definido acima. Mais preferencialmente, R1 é -OR5, onde R5 é H ou alquilo. Ainda mais preferencialmente, R1 é alcoxi, tal como metoxi. R2 é, preferencialmente, C1-12 alquilo, C3-8 ciclo-alquilo, arilo ou heteroarilo. Cada grupo R2 é opcionalmente substituído como definido acima. Mais preferencialmente, R2 é C1-6 alquilo, opcionalmente substituído como definido acima. Ainda mais preferencialmente, R2 é etilo. R3 é, preferencialmente, C1-12 alquilo, C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alilo, -NHC(0)R5 ou -NHC (O) OR5, onde R5 é H ou C1-12 alquilo. Cada grupo R3 é opcionalmente substituído como definido acima. Mais 25 ΡΕ1509525 preferencialmente, R3 é Ci_6 alquilo, opcionalmente substituído com um dos grupos definidos acima. Ainda mais preferencialmente, R3 é Ci-6 alquilo, substituído com -OR50, onde R50 é H, tal como hidroximetilo. R4 é, preferencialmente, C1-12 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C5-8 cicloalcenilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo. Cada grupo R4 é opcionalmente substituído como definido acima. Mais preferencialmente, R4 é C3-8 cicloalquilo, opcionalmente substituído como definido acima. Ainda mais preferencialmente, R4 é C4-7 cicloalquilo substituído com -OR50, em que R50 é como definido acima. R4 pode, por exemplo, ser 2-hidroxi ciclopentilo.

Em algumas realizações da invenção, L é igual a R3. Noutras realizações da invenção, L é uma forma protegida de R3, caso em que o substituinte protector do R3 é preferencialmente um grupo acetato, propionato, pivaloílo, -0C(0)R5, -NC(0)R5 ou -SC(0)R5, em que R5 é H ou C1-12 alquilo.

Hal é preferencialmente cloro, bromo e flúor. Mais preferencialmente, Hal é cloro ou bromo. Ainda mais preferencialmente, Hal é bromo. M+ é, preferencialmente, um ião de um metal alcalino ou alcalino terroso. M+ é, mais preferencialmente, um ião de potássio ou de sódio. 26 ΡΕ1509525 O Composto 1 pode ser preparado fazendo reagir quantidades aproximadamente equimolares de p-anisaldeído e cloridrato do ester etilico de glicina (ou a sua forma livre), em presença de uma base (e.g., carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, butóxido de potássio ou outra do mesmo tipo), num solvente alcoólico (e.g., etanol, isopropanol ou outro do mesmo tipo). Podem, preferencialmente, utilizar-se até duas moles (e.g., 1,3 -1,5 moles) de cloridrato do ester etilico de glicina e até duas moles (e.g., cerca de 1 mole) de sal inorgânico, por mole de p-anisaldeído. A reacção processa-se por meio de um intermediário imina (não mostrado), que é reduzido com um agente redutor (e.g., NaBH4, hidrogenação catalítica, Bb/Pd/C, ou outro semelhante), preferencialmente um agente redutor boro-hidreto. A reacção pode ser conduzida à temperatura ambiente. A reacção é preferencialmente conduzida a cerca de 20-45°C, mais preferencialmente a cerca de 30-40°C. No fim da reacção, o Composto 1 é isolado numa solução num solvente orgânico (e.g., tolueno) e utilizado como tal no próximo passo. O Composto 2 é o ester etílico do ácido N-cianometanimídico, e é preparado por reacção de cianamida com um excesso de ortoformato de trietilo. Fazem-se reagir, preferencialmente, desde cerca de 1,2 a cerca de 1,5 moles de ortoformato de trietilo (e.g., 1,33 moles) com cerca de 1 mole de cianamida. A mistura reaccional é gradualmente 27 ΡΕ1509525 aquecida até cerca de 85-85°C durante 2 horas. O Composto 2 não é isolado, e é utilizado in situ para o passo seguinte. A estrutura do Composto 3 é nova. Adiciona-se uma mistura reaccional equimolar de Composto 2 (obtida in situ, acima) a uma solução de Composto 1 num solvente orgânico etéreo anidro (e.g., tetra-hidrofurano ("THF"), éter di-etílico, éter monoetilico, monoglima, diglima, etileno-glicol ou outro do mesmo tipo) e aquece-se até cerca de 65-70°C durante cerca de 1 hora. Utilizam-se cerca de 1,1 a cerca de 1,3 moles (e.g., 1,2 moles) de Composto 2 por mole de Composto 1. No fim da reacção, o produto não é isolado, e é utilizado in situ para o passo seguinte. A estrutura do Composto 4 é nova. O Composto 4 é preparado por reacção do Composto 3 (obtido in situ, acima) com uma base (e.g., tert-butóxido de potássio, pentóxido de potássio, tert-amilato de potássio, etóxido de sódio, tert-butóxido de sódio ou outros do mesmo tipo) num solvente alcoólico (e.g., EtOH anidro). É, preferencialmente, utilizada uma quantidade catalítica de base, geralmente cerca de 5-20 moles% por mole de Composto 3, no solvente alcoólico. São, mais preferencialmente, utilizados cerca de 15 moles% de base. A mistura reaccional é, preferencialmente, aquecida até cerca de 75-85°C durante cerca de 1 hora. No fim da reacção, o produto não é isolado, e é utilizado in situ para o passo seguinte. 28 ΡΕ1509525 A estrutura do Composto Sal 5K é nova. 0 Composto 4 pode ser convertido no Composto Sal 5K por reacção, in situ, com desde cerca de 1 a cerca de 3 moles (e.g., 1,5 moles) de um carbamato N-R2 substituído, R2NHC02R1 (e.g., o uretano EtNHC02Et) e desde cerca de 1 a cerca de 3 moles (e.g., 2,1 moles) de uma base (e.g., tert-butóxido de potássio, pentóxido de potássio, tert-amilato de potássio, etóxido de sódio, tert-butóxido de sódio ou outros do mesmo tipo), num solvente orgânico etéreo (e.g., THF, éter dietílico, éter monoetílico, monoglima, diglima, etileno-gi icol ou outro do mesmo tipo) ou um sulfolano, a 80-130°C (preferencialmente 115-125°C) , em que R1 e R2 são cada um deles, independentemente, como definidos acima. A base proporciona um ião metálico (M+) para o Composto Sal 5K. O tert-butóxido de potássio proporciona o ião potássio (K+) , enquanto que o tert-butóxido de sódio (Na+) para o Composto Sal 5K. A metodologia da invenção proporciona uma síntese eficiente para a conversão directa (num passo) de Composto 4 no Composto Sal 5K em solução, sem a utilização de quaisquer químicos tóxicos ou condições térmicas extremas. O Composto Sal 5K potássico é isolado por filtração, mas não é seco. O Composto Sal 5K é selec-tivamente N-3 alquilado in situ para o Composto 6, com BrCH2-L (e.g., acetato de 2-bromoetilo num solvente orgânico anidro (e.g., THF, éter metil-tert-butílico ou outro do mesmo tipo) em presença de um catalisador de transferência de fase (e.g., brometo de tetrabutilamónio, hidrogenos- 29 ΡΕ1509525 sulfato de tetrabutilamónio ou outro do mesmo tipo), em que L é como definido acima. A reacção efectua-se rapidamente (e.g., cerca de 1 hora a cerca de 65-70°C) e não é necessária base. Este processo contrasta com as reacções conhecidas de N-alquilação, muitas das quais utilizam dimetilfor-mamida ("DMF") e carbonato de potássio ou uma base orgânica (e.g., trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) para conseguir a N-alquilação, que, geralmente, demora desde várias horas a dias para se completar.

Alternativamente, o Composto Sal 5K potássico pode ser neutralizado com um ácido (e.g., ácido acético aquoso, ácido clorídrico diluído, ácido sulfúrico diluído ou outro do mesmo tipo) para proporcionar o Composto 5. Sob este processo alternativo, o Composto 5 pode ser selectiva-mente N-3 alquilado por tratamento com uma base inorgânica (e.g., carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, butóxido de potássio, ou outro do mesmo tipo) num solvente polar (e.g., acetonitrilo e seus homólogos superiores, DMF, N, N- dimetilacetamida ("DMA"), 1-metil-2-pirrolidinona ("NMP") ou outro do mesmo tipo) em presença de um catalisador de transferência de fase (e.g., brometo de tetrabutilamónio, hidrogenossulfato de tetrabutilamónio ou outro do mesmo tipo) e um agente alquilante (e.g., BrCH2-L, onde L é como definido acima), para proporcionar o Composto 6. A estrutura do Composto 6 é nova. A conversão de 30 ΡΕ1509525

Composto 1 em Composto 6 é um processo com 5 passos que pode ser realizado num único recipiente. O rendimento global para o Composto 6 é, geralmente, de cerca de 45-55%. A estrutura do composto 7 é nova. O Composto 6 é di-halogenado regio-selectivamente (e.g., dibromado ou diclorado) para o Composto 7, sob condições suaves, com cerca de 2-3 moles (preferencialmente 2,7-2,8 moles) de um agente di-halogenante (e.g., um agente dibromante tal como IV-bromo succinimida ("NBS"), dibromo-1,3-dimetil-hidantoina ou IV-bromoacetamida) . A utilização de um ácido forte (e.g., ácido triflico ou sulfúrico) como catalisador, numa quantidade de cerca de 1-10 moles%, preferencialmente, cerca de 3 moles%, permite que a reacção se processe à temperatura ambiente. Alternativamente, pode ser utilizado hidrogenos-sulfato de tetrabutilamónio como catalisador, o que requer a aplicação de calor (e.g., cerca de 80°C) para que a reacção se complete. É preferido que a reacção seja efectuada num solvente polar seco, tal como acetonitrilo, DMF, NMP, DMA ou numa mistura. Nestas condições, são minimizadas as quantidades de sub-produtos mono e tri-bromo. O Composto 7 é ligado com o Composto 8 (uma amina R4NH2) para formar o Composto 13, via Composto 9, um intermediário novo. As condições típicas da reacção de ligação para este passo geralmente requerem a utilização de um solvente polar, aprótico (e.g., NMP, DMA ou outro do mesmo tipo), uma base inorgânica (e.g., carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, ou outra 31 ΡΕ1509525 semelhante) e um excesso de Composto 8, preferencialmente até 3 moles de Composto 8 por mole de Composto 7. Uma base inorgânica suave preferida é o bicarbonato de sódio. A aplicação de calor fará a reacção completar-se mais rapidamente. Por exemplo, a cerca de 130-140°C a duração da reacção pode ser encurtada para metade, desde cerca de 24 horas para cerca de 12 horas. L é R3 ou uma forma protegida de R3 (i.e., em que está ligada a R3 uma entidade para protecção, impedindo-o de reagir com outros ingredientes). Quando L é igual a R3, o Composto 9 é igual ao Composto 13, e assim, a adição de uma base inorgânica ao intermediário Composto 9 (passo (k)(ii) no sumário da invenção) não é necessária. Por outro lado, quando L é uma forma protegida de R3, a desprotecção pode ser conseguida no mesmo recipiente, sem isolamento do Composto 9, utilizando uma quantidade catalítica de uma base inorgânica (e.g., carbonato de potássio, hidróxido de tetrabutilamónio ou outro do mesmo tipo). As formas protegidas de R3 incluem entidades R3 substituídas com grupos de protecção tais com grupos acetato, propionato, pivaloílo, -OC (O) R5, -NC (O) R5 ou -SC (O) R5, em que R5 é H ou C1-12 alquilo. Quando o substituinte protector é um grupo acetato, a desprotecção é, preferivelmente, efectuada com hidróxido de tetrabutilamónio porque resulta numa reacção mais rápida e limpa e o isolamento do produto é fácil. Noutra realização da invenção, pode ser utilizado um grupo de protecção pivaloílo em lugar do grupo de protecção acetato, e a aplicação de química semelhante conduzirá do 32 ΡΕ1509525

Composto 5K (ou Composto 5) ao Composto 13. A desprotecção e condições de processamento são ajustadas de modo a minimizar a formação de impurezas isoméricas. Por exemplo, deve ser tomado cuidado para monitorizar a basicidade da reacção durante a desprotecção porque quando os passos de desprotecção são efectuados sob condições muito básicas podem formar-se diastereómeros. Síntese Específica A síntese geral do Esquema I pode ser aplicada para preparar xantinas específicas. Por exemplo, se R1 fôr -OCH3, R2 fôr -CH2CH3, L fôr -CH2C02CH3, R3 for -CH2OH e R4 f ôr

então, o produto obtido a partir do Esquema I (Composto 13), pode ser chamado l-etil-3,7-di-hidro-8-[(IR,2R)-(hidroxiciclopentil)amino]-3-(2-hidroxietil)-7-[3-bromo-4-metoxifenil)metil]-lH-purino-2, β-diona (Composto 13A) , um inibidor da PDE V, útil no tratamento de disfunção eréctil. Uma ilustração desta síntese é mostrada no Esquema II, que se segue, que permite uma preparação eficiente, à escala comercial, do Composto 13A, sem a necessidade de purificação cromatográfica de intermediários. 33 ΡΕ1509525

Esquema II: Síntese do Composto Específico de Xantina 13A

As condições experimentais aqui reveladas são as condições preferidas, e qualquer técnico da matéria as pode modificar como necessário para conseguir os mesmos produtos . ΡΕ1509525 34

Exemplos

Composto IA: Ester etílico de glicine-N-[(4-metoxifenil)metilo]

Adicionou-se etanol anidro a uma mistura de clo-ridrato do ester etílico de glicina (cerca de 1,4 equiv.) e de carbonato de potássio (cerca de 1,0 equiv.)· Agitou-se a mistura a cerca de 40-45°C durante 3 horas. Adicionou-se então p-anisaldeído (cerca de 1,0 equiv.) e agitou-se a mistura reaccional durante um mínimo de cerca de 3 horas, para proporcionar uma imina (não mostrada). Depois de se ter completado a reacção (restando cerca de ^ 5,0 % de p-anisaldeído, por análise de GC), arrefeceu-se a mistura até cerca de 0-10°C. Adicionou-se então uma solução aquosa de boro-hidreto de sódio (cerca de 0,50 equiv.) à mistura reaccional a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 20°C, e agitou-se durante cerca de 1 hora para proporcionar o Composto IA. Depois de se ter completado a reacção de redução, neutralizou-se a mistura por adição lenta de uma solução aquosa de ácido acético glacial. Após a neutralização, aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtrou-se para remoção de sólidos. O filtrado foi depois concentrado sob vácuo, seguido por adição de tolueno e água para facilitar a separação das camadas. Adicionou-se carbonato de potássio aquoso para ajustar o pH da mistura para cerca de 8-9. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com ttolueno. Concentraram-se os extractos de tolueno combinados para proporcionar o 35 ΡΕ1509525 produto com um rendimento de cerca de 80-85% (com base em GC e HPLC em ensaio da solução). 3H RMN 400 MHz (CDC13) : δ 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 3,73 (s, 2H) , 3,38 (s, 2H) , 1,88 (s, largo, 1H) , 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; 13C RMN 100 MHz (CDC13) : δ 172,8, 159,2, 132,0, 129, 9, 114,2, 61,1, 55, 6, 53, 1, 50,4, 14, 6.

Composto 2: Ester etílico do ácido N-cianome- tanimídico

Adicionou-se ortoformato de trietilo (cerca de 1,33 moles) a cianamida (cerca de 1,2 moles) e aqueceu-se a mistura reaccional até cerca de 85-95°C durante aproximadamente 2 horas, para formar o Composto 2. O rendimento estimado em solução, foi de cerca de 95-100%. O produto foi, opcionalmente, purificado por destilação em vácuo. 3H RMN 400 MHz (CDC13) : δ 8,33 (s. 1H) , 4,28 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 1,29 (t, J = 6, 8 Hz, 3H) ; 13C RMN 100 MHz (CDCI3) : δ 171,5, 113,4, 65,5, 13,1.

Composto 3A: ester etílico de cis e trans-N-[(cianoimino)metil]-N-[(4-metoxifenil)metil]glicina

Conentrou-se sob vácuo, uma solução de Composto IA (cerca de 1,0 mole) em tolueno, para remover o tolueno 36 ΡΕ1509525 por destilação. Adicionou-se tetra-hidrofurano anidro ("THF") ao concentrado e adicionou-se depois o Composto 2 (cerca de 1,2 moles, obtido acima) e aqueceu-se a solução em refluxo durante 1 hora. Nesta ocasião, a formação do Composto 3A estava completa. 0 rendimento estimado em solução foi de cerca de 95% (mistura aproximadamente 2:1 de isómeros cis e trans) .

Composto 4A: Ester 4-amino-l-[(4-metoxifenil)-metil]etilico do ácido lH-imadazole-5-carboxílico

Concentrou-se o Composto 3A (obtido acima), removendo por destilação o THF. Adicionou-se depois etanol anidro para se obter uma mistura reaccional em solução. Dissolveu-se, em separado, t-butóxido de potássio (cerca de 0,15 mole) em etanol anidro para se obter uma solução. Adicionou-se a solução de t-butóxido de potássio à solução da mistura reaccional e aqueceu-se até cerca de 75-85°C durante cerca de 1 hora. O rendimento global do Composto 4 em solução foi de cerca de 85-90%. RMN 400 MHz (CDC1; 3) : δ 7, 16 (s, 1H) , 7, 08 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6, 82 (d, J = 8, 7 Hz / 2H) , 5,23 (s, 2H), 4, 93 (s, largo, 2H) , 4,23 (q, J = 7, 1 Hz, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; 13C RMN 400 MHz (CDCI3) : δ 160, 9, 159, 2, 139, 0, 128, 6, 128 ,5 r 11 4,0, 101 ,8, 59 ,5, 55,2 , 50,1, 14,4. 37 ΡΕ1509525

Composto 5AK: sal potássico de l-etil-3,7-di-hidro-7-[(4-metoxifenil)metil]-lH-purine-2, 6 diona

Adicionou-se a mistura reaccional contendo o Composto 4A em etanol (obtida acima) a diglima e destilou-se sob vácuo para remover o etanol. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se N-etiluretano (cerca de 1,2 equiv.) e aqueceu-se a mistura reaccional até cerca de 110-120°C. Adicionou-se à solução quente uma solução de t-butóxido de potássio (2,2 equiv.) em diglima. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Adicionou-se THF para precipitar mais produto, que se filtrou e lavou para proporcionar o Composto Sal 5AK com um rendimento global de 55-65%. O bolo húmido foi utilizado como tal para a conversão para o Composto 6A. RMN (DMSO -d6, 400 MHz) : δ 7, r 73 X \—1 (0 , 7 ,31 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 6,8 6 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 5, 24 (s, a \—1 3,88 (q, , J = = 6,8 Hz, 2H), 3, 71 (s, 3H) , 1,07 ( t, J = 00 Hz, 3H) ; 13C RMN (DMSO-d 6,400 MHz) : i >161,1, 159 ,0, 158, 4, 157,2, 141, ,4,131 ,0, 129, 5, 114 ,1, 105, 6, 55,4, 48 ,2, 34,4 , 14,3.

Neutralização opcional do Composto Sal 5AK para Composto 5A:

Composto 5A: l-etil-3,7-di-hidro-7-[(4-metoxife-nil)metil]-lH-purino-2, 6-diona

Suspendeu-se em água o bolo filtrado húmido de 38 ΡΕ1509525

Composto 5AK (obtido acima) e acidificou-se até um pH de cerca de 5, utilizando ácido acético glacial. Filtrou-se a suspensão resultante, para se obter o produto neutralizado, que foi depois lavado com água e seco. O rendimento global de Composto 5A, a partir de Composto IA, foi de cerca de 45-55%. Os dados espectroscópicos para o Composto 5A neutralizado foram idênticos aos do Composto Sal 5AK.

Composto 6A: 3-[2-(acetiloxi)etil]-l-etil-3,7-di-hidro-7-[(4-metoxifenil)metil]-lH-purino-2,6-diona

Adicionaram-se brometo de tetrabutil-amónio (cerca de 0,05 mole) e acetato de 2-bromoetilo (cerca de 1,2 moles) em THF, ao bolo húmido do sólido filtrado de Composto Sal 5AK (obtido acima). Após ter sido aquecido em refluxo durante cerca de 2 horas, removeu-se parte do THF por destilação, e adicionou-se álcool isopropilico à mistura reaccional. Concentrou-se então a mistura reaccional sob pressão reduzida e arrefeceu-se até perto da temperatura ambiente. Adicionou-se água para precipitar o produto. Após arrefecimento até cerca de 0-5°C durante algumas horas, isolou-se o produto por filtração. Lavou-se o bolo húmido com álcool isopropilico aquoso (cerca de 30% em água) e secou-se sob vácuo para dar o Composto 6A como um sólido amarelo claro com um rendimento global de cerca de 45-55% ( com base no Composto IA) . O produto crú pode ser adicionalmente purificado por descoloração com Darco em metanol, seguido por filtração e concentração para dar o composto 6A cristalino. 39 ΡΕ1509525 1HRMN (CDC13, 400 MHz) : δ 7,54 (s, 1H) , 7,32 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 6, 90 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 5,43 (s , 2H) , 4,41 (m, 2H) , 4,38 (m, 2H) , 4 ,10 (q , J = 7,2 Hz, 2H) , 3 ,79 (s, 3H) , 1,96 (s, 3H) , 1, 25 (t, j = 7,2 Hz , 3H) ; 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) : δ 171, 1, 160, 2, 155,3, 151,4, 148 , 9, 140, 9, 130,1 , 127, 7, 1 14,8 , 1 07,5 r 61,7, 55, 6, 50,2, 42 ,4, 36,9, 21 ,2, 13,6.

Após neutralização opcional do Composto Sal 5AK em Composto 5A:

Composto 6A: 3-[2-(acetiloxi)etil]-l-etil-3,7-di-hidro-7-[(4-metoxifenil)metil]-lH-purino-2, 6-diona

Adicionou-se acetonitrilo a uma mistura de Composto 5A (cerca de 1,0 mole), carbonato de potássio anidro (cerca de 1,5 moles) e hidrogenossulfato de tetrabutil-amónio (cerca de 0,05 mole). Adicionou-se acetato de 2-bromoetilo (cerca de 1,5 moles) em três porções separadas (0,72 mole no início, mais 0,45 mole após cerca de 2 horas de reacção e as restantes 0,33 mole após mais cerca de 1 hora de reacção) durante o decurso da reacção, a cerca de 80-85°C. A duração total da reacção foi de cerca de 7 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até perto da temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado. Adicionou-se isopropanol aquoso para cristalizar o filtrado. Filtrou-se o produto, lavou-se com isopropanol aquoso e secou-se para dar o Composto 6A com um rendimento de cerca de 75-80%. 40 ΡΕ1509525

Composto 7A: l-etil-3-[2-(acetiloxi)etil]-3, 7-di-hidro-7-[(3-bromo-4-metoxifenil)metil]-lH-purino-2, 6-diona

Dissolveram-se o Composto 6A (cerca de 1 mole) e NBS (cerca de 2,8 moles) em acetonitrilo seco e agitou-se a cerca de 15-20°C. Adicionou-se a esta mistura reaccional, uma solução de ácido sulfúrico (cerca de 0,03 mole) em acetonitrilo, mantendo a temperatura da reacção abaixo de cerca de 25°C. Agitou-se a mistura reaccional a cerca de 20-25°C durante cerca de 12-15 horas, até indicação do completo consumo do material de partida. Arrefeceu-se a mistura reaccional até cerca de 0-5°C e adicionou-se uma solução aquosa fria (cerca de 0-5°C) de sulfito de sódio, mantendo a temperatura abaixo de cerca de 10°C. Agitou-se a reacção durante cerca de 2 horas a 0-10°C e filtrou-se. Lavou-se o bolo isolado com água, seguida por metanol e secou-se sob vácuo para se obter o Composto 7A com um rendimento de cerca de 85%. 1 HRMN (CDC13i , 400 MHz) : δ 7 , 60 (d, J = = 2, , 0 Hz 1H), 7, 35 (dd, J ^ = 8, 4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d , J = 8, Hz, 1H) , 5 ,43 (s, 2H) , , 4,35 (m, 4H) , 4,05 (g J = 7 , 0 Hz 2H), 3, 85 (s, 3H) , 1,96 (s, 3H) , 1,23 (t, J = = 7,C ) Hz , 3H) ); 13c : RMN (CDCls, 100 MHz) : δ 171,0, 156 ,2, 154, 2, 150,8 148,2, 138 ,3, 128 ,9, 128,7, , 127,5, 112, 1, 112, 0, 109, 1 61,5, 5 6,5, . 49 ,3, 42,5 , 37,0 , 21, 0, 13 ,3. EM (ES) m/e 545, (M+H)+. 41 ΡΕ1509525

Composto 13A: l-etil-3,7-di-hidro-8-[(IR,2R)- (hidroxiciclopentil)amino]-3-(2-hidroxietil)-7-[(3-bromo-4-metoxifenil)metil]-lH-purino-2,6-diona

Combinou-se Composto 7A (cerca de 1 mole) com cloridrato de (R,R)-2-amino-l-ciclopentanol (Composto 8A, cerca de 1,2 moles e bicarbonato de sódio (cerca de 3 moles). Adicionou-se a esta mistura reaccional N,N-dime-tilacetamida ("DMA") e agitou-se a mistura reaccional a cerca de 135-140°C durante 15-17 horas, até indicação do completo consumo do material de partida. Formou-se o intermediário Composto 9A que não foi isolado da mistura reaccional. Arrefeceu-se a mistura reaccional até cerca de 45-50°C e adicionou-se hidróxido de tetrabutilamónio (cerca de 0,05 mole de uma solução aquosa a cerca de 40%), seguido de metanol. Aqueceu-se a mistura reaccional em refluxo a cerca de 80-85°C durante cerca de 8-9 horas, até ser indicada a desprotecção completa do grupo acetato. Arrefeceu-se a mistura reaccional até cerca de 40-45°C e concentrou-se sob vácuo. Ajustou-se o pH da mistura reaccional para cerca de 5-6 com ácido acético diluído, aqueceu-se a mistura reaccional até cerca de 55-65°C e semeou-se com uma pequena quantidade de Composto 13A. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até cerca de 30-35°C ao longo de um período de cerca de 2 horas e adicionou-se água ao longo de um período de cerca de 1 hora. Arrefeu-se a mistura reaccional até cerca de 0-5°C ao longo de um período de cerca de 1 hora e agitou-se a essa temperatura durante cerca de 4 horas. O produto Composto 42 ΡΕ1509525 13Α foi isolado por filtração, lavado com água e seco para proporcionar um rendimento de cerca de 85-90%. RMN (CDCI3, 4 0 C 1 MHz): δ 7,47 (d, J = 2 ,1 Hz, 1H) , 7,18 (dd, J = 8 ,4 Hz, 2,0 Hz , 1H) , 6, 87 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 5,23 (s, 2H) , 5, , 01 (s, 1H) , 4,22 (m , 2H) , 4, 15 (m, 1H) , 4,05 (q, J = = 7,0 Hz , 2H) , 3,93 (m, 3H) , r 3, 88 (s , 3H) , 3,77 (m, 1H) , 2, 95 (m, 1H) , 2,15 (m, 1Η) , 2,05 (m, , 1H) , 1, 60 -1,80 (m, 4H) , 1, 35 (m, 1H), 1 ,23 (t, J = 7,0 Hz , 3H) ; 13C RMN (CDC13 , 100 MHz ) : δ 156,2, 154, 0, 153,5 r 151,8, 148, 3, 132,6, 129 ,1, 12 7, - 9, 112,5, 103,2, 79 ,5, 77, 8, 63,2, 61,3 , 56, 7, 4 ( 5,5, , 45 , 9, 36, . 8, 32, 9, 31,5 r 21,4, 13 , 8 . EM (ES) m/e 523,4 (M+H)+

Micronização

Os materiais preparados pelos processoa acima descritos, sem outro processamento, podem exibir tamanhos de partícula que sejam superiores aos óptimos para bio-absorção e, consequentemente, biodisponibilidade. Em algumas das realizações preferidas da invenção, os compostos aqui revelados são sujeitos a um processo de micronização para gerar distribuições de tamanho das partículas que sejam mais favoráveis para bioabsorção. A forma 2 do Composto 13 (revelado no pedido co-pendente de patente "Polimorfos de Xantina Inibidores de Fosfodiesterase V" , aqui incorporado por referência) foi micronizada num moinho de fluido energético (Jet Pulverizer 43 ΡΕ1509525

Micron Master, modelo 08-620) . Utilizou-se um alimentador (K-Tron Twin Screw Feeder) para abastecer o moinho com material, a um ritmo de cerca de 80 gramas/min. Utilizou-se uma pressão de jacto de moagem de 110 psig. O material resultante foi depois aquecido para converter em material cristalino o material amorfo gerado durante a microni-zação.O secador (Stoker Tray Dryer, modelo 438H) foi regulado para 95°C. Aqueceu-se o lote a uma temperatura entre 90 e 100°C durante cerca de 8 horas. A análise por Calorimetria Diferencial de Varrimento ("DSC") indicou que não havia material amorfo presente. A distribuição do tamanho das partículas no material resultante foi caracterizada, por utilização de um analisador de tamanho de partículas Sympatec, como possuindo um diâmetro volumétrico médio de 8,51 μιη e um diâmetro médio de partidas de 5,92 μιη. Os processos de micronização criogénica podem resultar em distribuições de tamanho de partículas ainda mais favoráveis.

Lisboa, 26 de Outubro de 2006

Claims

ΡΕ1509525 1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para produção de um Composto 13 possuindo a seguinte fórmula:

em que R1, R2 e R3 são, cada um deles, independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alilo, -0R5, -C (O) OR5, -C(0)R5, -C(0)N(R5)2, -NHC(0)R5 e -NHC (0) 0R5, em que cada R5 é, independentemente, H ou alquilo; desde que R2 e R3 não sejam ambos -H; R4 é um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloal-cenilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo; em que R1, R2, R3 e R4 são opcionalmente subs tituídos com uma ou mais entidades independentemente selec- 2 ΡΕ1509525 cionadas do grupo que consiste em alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halogénio, tio, nitro, oximino, acetato, propionato, pivaloilo, -0C(0)R5, -NC(0)R5 ou -SC(0)R5, -OR50, -NR50R51, -C(O)ORs0, -C(0)Rso -SO0-2R50, -so2nr50r51, -NR52S02R5°, =C(R50R51), =NOR50, =NCN, =C (halo) 2, =S, =0, -C (0)N (R50R51) , -0C (0) R50, -oc (0)N (R50R51) , -N (R52) C (0) (R50) , -N (R52) C (0) OR50 e -N (R52) C (0) N (R50R51) , em que cada R5 é, independentemente H ou alquilo e R50, R51 e R52 são, cada um deles, independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo e arilo; Hal é um grupo halogénio; compreendendo o método: (a) a reacção de um ester etilico de glicina ou um seu sal, com

para formar

em que Et é CH3CH2- (b) redução de

para formar um Composto 1: 3 ΡΕ1509525 R 1—/ W NHCH2CQ>Et (c) reacção de cianamida com um excesso de ortoformato de trietilo para formar um Composto 2: H NC—N=C—OEt 2 (d) reacção do Composto 2 com o Composto 1, para formar um Composto 3:

(e) reacção do Composto 3 com uma base para formar um Composto 4:

(f) reacção do Composto 4 com R2NHC02R1, em presença de uma base metálica, para formar um Composto Sal 5K: 4 ΡΕ1509525

5K onde M+ é um ácido um ião metálico, (g) opcionalmente, reacção do Composto Sal 5K com para formar um Composto 5:

com BrCH de fase, (h) reacção do Composto Sal 5K, ou do Composto 5, L, em presença de um catalisador de transferência para formar um Composto 6:

6 5 ΡΕ1509525 em que L é R3, ou uma forma de R3 protegida com um substituinte protector seleccionado do grupo que consiste em acetato, propionato, pivaloílo, ou um grupo -0C(0)R5, -NC(0)R5 e -SC(0)R5, em que R5 é H ou Ci_i2 alquilo; (i) di-halogenação do Composto 6 para formar o Composto 7: Hal

R1 (j) reacção do Composto 7 com R4NH2, e adição de uma base, para formar um Composto 9: e, Hal

6 ΡΕ1509525 (k) (i) quando L é R3, o Composto 9 é um Composto 13, e (ii) quando L é uma forma protegida de R3, reacção do Composto 9 com uma base para formar o Composto 13: Hal
2. Método para produção de um Composto 13 possuindo a fórmula seguinte: Hal

em que, R1, seleccionados is alcenilo, R2 e R3 são, do grupo que C2-15 cada um deles, independentemente consiste em H, Ci-i5 alquilo, C2-cicloalquilo, arilo, alcinilo, C3-15 7 ΡΕ1509525 heteroarilo, alilo, -OR5, -C(0)0R5, -C(0)R5, C(0)N(R5)2, -NHC (O) R5 e -NHC (O) OR5, em que cada R5 é H ou C1-15 alquilo; desde que R2 e R3 não sejam ambos -H; R4 é C1-12 alquilo, C3-15 cicloalquilo, C3-15 ciclo-alcenilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo; em que R1, R2, R3 e R4 são opcionalmente substi tuídos com uma ou mais entidades independentemente selec-cionadas do grupo que consiste em C1-15 alquilo, C3-15 cicloalquilo, C2-15 alcenilo, C3-15 cicloalcenilo, C2-15 alcinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halogénio, tio, nitro, oximino, acetato, propionato, pivaloilo, -0C(0)R5, -NC (O) R5 ou -SC (O) R5, -OR50, -NR50R51, -C(O)ORS0, -C(O)Rs0 -SO0-2R50, -so2nr50r51, -nr52so2r50, =C(Rs0R51), =NOR50, =NCN, =C (halo) 2, =S, =0, -C (0)N (R50R51) , -OC(O)Rs0, -OC (0) N (R50R51) , -N (R52) C (0) (R50) , -N (R52) C (0) OR50 e -N (R52) C (0) N (R50R51) , em que cada R5 é H ou C1-12 alquilo e em que R50, R51 e R52 são, cada um deles, independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C4_6 heterocicloalquilo, heteroarilo e arilo; Hal é um átomo de halogénio; compreendendo o método: (a) di-halogenação de um Composto 6 para formar um Composto 7: ΡΕ1509525

b) reacção de um Composto 7 com R4NH2 e uma base, para formar o Composto 9:

(c) reacção de um Composto 9 com uma base, para formar o Composto 13: Hal

Hal

13 9 ΡΕ1509525 em que L é uma forma protegida de R3, compreendendo R3 com umsubstituinte protector, seleccionado do grupo que consiste em grupos acetato, propionato, pivaloilo, -0C(0)R1 2, -NC(0)R2 e -SC(0)R2, em que R2 é H ou Ci_i2 alquilo.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, compreendendo também a reacção do Composto Sal 5K ou de um Composto 5 com BrCH2L, em presença de um catalisador de transferência de fase, para formar o Composto 6:

1 Método de acordo com a reivindicação 3, compreendendo também a reacção do Composto Sal 5K com um 2 ácido, para formar o Composto 5: 10 ΡΕ1509525
5. Método de acordo com a reivindicação 3, compreendendo também a reacção de um Composto 4 com í^NHCCçR1 em presença de uma base metálica, para formar o Composto Sal 5K:
6. Método de acordo com a reivindicação 5, compreendendo também a reacção de um Composto 3 com uma base, para formar o Composto 4:

3 11 ΡΕ1509525
7. Método de acordo com a reivindicação 6, compreendendo também a reacção de um Composto 2 com um Composto 1, para formar o Composto 3: z-R1 NC—N=C—OEt + R1 2 / \ NHCH2CQ>Et »· 1 / H 3
8. Método de acordo com a reivindicação 7, compreendendo ainda a reacção de cianamida com um excesso de ortoformato de trietilo, para formar o Composto 2.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, compreendendo também a redução de ,NCH2CQ>Et R1 para formar o Composto 1.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, em que R1 é alcoxi.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, em que R2 é C1-15 alquilo, opcionalmente substituído como referido na reivindicação 2.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 11, em que R3 é C1-15 alquilo, opcionalmente substituído como referido na reivindicação 2. 12 ΡΕ1509525
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 12, em que R4 é C3-8 cicloalquilo, opcionalmente substituído como referido na reivindicação 2.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, em que R1 é metoxi, R2 é etilo, R3 é hidroximetilo e R4 é 2-hidroxiciclopentilo.
15. Método de acordo com qualquer uma das rei vindicações 2 a 14, em que o substituinte protector em R3 é um grupo acetato, propionato, pivaloílo, -0C(0)R5, -NC(0)R5 ou -SC(0)R5, em que R5 é H ou alquilo.
16. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o passo (a) é realizado em presença de uma base e num solvente alcoólico.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 15, em que a redução de é efectuada com um agente redutor boro-hidreto.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 15 ou 17, em que a base utilizada para reagir com o Composto 3 é tert-butóxido de potássio, pen- 13 ΡΕ1509525 tóxido de potássio, tert-amilato de potássio, etóxido de sódio ou tert-butóxido de sódio.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 15, 17 ou 18, em que o catalisador de transferência de fase é brometo de tetrabutilamónio ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 15, 17 ou 17, em que a di-halogenação é dibromação ou dicloração.
21. Composto seleccionado do grupo de compostos que consiste em:

14 ΡΕ1509525

em que, Me é um grupo metilo; Et é um grupo etilo; e OAc é um grupo acetato.
22. Método para produção do Composto 5AK, sem separação ou purificação de produtos intermediários, compreendendo o método referido: (a) a reacção do Composto 2 com o Composto IA para formar o Composto 3A:

b) reacção do Composto 3A com uma base, num solvente alcoólico, para formar o Composto 4A: 15 ΡΕ1509525

c) reacção do Composto 4A com um iV-etil-uretano e um alcóxido de potássio num solvente etéreo, para formar o Composto 5AK:

em que, Et é CH3CH2-; Me é CH3-; e R53 é H ou C1-12 alquilo.
23. Método da reivindicação 22, em que a base é 5-20 mol% de NaOEt ou KOtBu, e o solvente alcoólico é etanol.
24. Método da reivindicação 22 ou 23, em que 16 ΡΕ1509525 o N-etiluretano é EtNCC^Et; o alcóxido de potássio é KOtBu; e o solvente etéreo é diglima.
25. Método da reivindicação 2, em que o Composto 6 é o Composto 6A e o Composto 7 é o Composto 7A, compreendendo o referido método a dibromação do Composto 6A utilizando IV-bromosuccinimida em acetonitrilo como solvente e ácido sulfúrico como catalisador:

MeCN é acetonitrilo; NBS é N-bromossuccinimida; Me é CH3-; e OAc é acetato.
26. Método da reivindicação 2, em que o Composto 7 é o Composto 7A, Composto 8 é o Composto 8A, o Composto 9 é o Composto 9A, e a base é bicarbonato de sódio, em que a 17 ΡΕ1509525 reacção (b) é efectuada em presença de N,N-dimetil ace-tamida como solvente:

em que, DMA é N,N-dimetilacetamida; Me é CH3-; e OAc é acetato.
27. Método da reivindicação 2, em que o Composto 9 é o Composto 9A, o Composto 13 é o Composto 13A e, na reacção (c) , a base é hidróxido de tetrabutilamónio, a adição da qual é seguida por adição de metanol:

ΡΕ1509525 18 em que, n-Bu4NOH é hidróxido de tetrabutilamónio; Me é CH3-; e OAc é acetato. Lisboa, 26 de Outubro de 2006