ES2270047T3 - Proceso para preparar inhibidores de la fosfodiesterasa v de xantina y sus precursores. - Google Patents
Proceso para preparar inhibidores de la fosfodiesterasa v de xantina y sus precursores. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2270047T3 ES2270047T3 ES03734281T ES03734281T ES2270047T3 ES 2270047 T3 ES2270047 T3 ES 2270047T3 ES 03734281 T ES03734281 T ES 03734281T ES 03734281 T ES03734281 T ES 03734281T ES 2270047 T3 ES2270047 T3 ES 2270047T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- baselineskip
- alkyl
- group
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Un método para producir un Compuesto 13 que tiene la Fórmula si- guiente: en donde: R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente cada uno del grupo consistente en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alilo, -OR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)N(R5)2, -NHC(O)R5 y -NHC(O)OR5, en donde cada R5, es independientemente H o alquilo; con la condición de que R2 y R3 no sean ambos ¿H; R4 es un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R1, R2, R3 y R4 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados independientemente del grupo consistente en: alqui- lo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroci- cloalquilo, halo, tio, nitro, oximino, acetato, propionato, pivaloílo, - OC(O)R5, -NC(O)R5 ó ¿SC(O)R5, -OR50, -NR50R51, -C(O)OR50, -C(O)R50, -SO0- 2R50, -SO2NR50R51, -NR52SO2R50, =C(R50R51), =NOR50, =NCN, -C(halo)2, =S, =O, -C(O)N(R50R51), -OC(O)R50, -OC(O)N(R50R51), -N(R52)C(O)(R50), -N(R52)C(O)OR50 y ¿N(R52)C(O)(R50R51), en donde cada R5 es independien- temente H ó alquilo y R50, R51 y R52 se seleccionan cada uno independiente- mente del grupo consistente en: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hete- roarilo y arilo; Hal es un grupo halógeno; comprendiendo el método: (a) hacer reaccionar éster etílico de glicina o una de sus sales con: e n donde Et es CH3CH2-, (b) reducir (c) hacer reaccionar cianamida con un exceso de ortoformiato de trietilo para formar un Compuesto 2; (d) hacer reaccionar el Compuesto 2 con el Compuesto 1 para formar un Compuesto 3: (e) hacer reaccionar el Compuesto 3 con una base, para formar un Compuesto 4: (f) hacer reaccionar el Compuesto 4 con R2NHC2R1 en presencia de una base metálica para formar un Compuesto sal 5K: en donde M+ es un ion metálico, (d) opcionalmente, hacer reaccionar el Compuesto sal 5K con un ácido para formar un Compuesto 5: (h) hacer reaccionar el Compuesto Sal 5K o el Compuesto 5 con BrCH2L en presencia de un catalizador de transferencia de fase para formar un Compuesto 6: en donde L es R3 o una forma protegida de R3 que comprende R3 con un susti- tuyente protector seleccionado del grupo que consiste en: acetato, propionato, pivaloilo, -OC(O)R5, -NC(O)R5 y ¿SC(O)R5, en donde R5 es H o alquilo C1-C12; (i) dihalogenar el Compuesto 6 para formar un Compuesto 7: (j) hacer reaccionar el Compuesto 7 con R4NH2, y añadirle una base, pa- ra formar un Compuesto 9. y (k) (i) cuando L es R3, el Compuesto 9 es un Compuesto 13, e (ii) cuando L es una forma protegida de R3, hacer reaccionar el Compuesto 9 con una base, para formar el Compuesto 13:
Description
Proceso para preparar inhibidores de la
fosfodiesterasa V de xantina y sus precursores.
La invención se refiere a un proceso para
preparar xantinas policíclicas inhibidoras de la fosfodiesterasa V
("PDE V"). La invención se refiere también a compuestos útiles
para preparar inhibidores de la PDE V.
Es posible encontrar procesos para preparar
compuestos inhibidores de la PDE V en los siguientes documentos de
patentes: US 6.207.829, US 6.066.735, US 5.955.611, US 5.939.419, US
5.393.755, US 5.409.934, US 5.470.579, US 5.250.534, WO 02/24698, WO
99/24433, WO 93/23401, WO 92/05176, WO 92/05175, EP 740668 y EP
702555. Uno de los tipos de compuestos inhibidores de la PDE V
contiene una funcionalidad xantina en su estructura. Las xantinas
pueden prepararse tal como describen Peter K. Bridson y Xiaodong
Wang en 1-Substituted Xanthines, Synthesis,
855 (Julio 1995), que se incorpora a la presente memoria en su
totalidad, como referencia. En el documento WO 02/24698, que se
incorpora en la presente memoria en su totalidad como referencia, se
enseña una clase de compuestos xantinas inhibidores de la PDE V que
son útiles para el tratamiento de la impotencia. Un proceso general
descrito en dicho documento para la preparación de los compuestos de
xantina inhibidores de la PDE V, que tienen la Fórmula (I) es como
sigue:
- (i)
- hacer reaccionar un compuesto que tiene la Fórmula (III) con un haluro de alquilo en presencia de una base (introducción de R^{II} o de una forma protegida de R^{II});
- (ii)
- (a) desbencilar, y seguidamente (b) alquilar, el compuesto resultante de la etapa (i) con un haluro de alquilo, XCH_{2}R^{III};
- (iii)
- (a) desprotonar, y seguidamente (b) halogenar el compuesto resultante de la etapa (ii);
- (iv)
- hacer reaccionar el compuesto resultante de la etapa (iii) con una amina que tiene la Fórmula R^{IV}NH_{2}; y
- (v)
- separar una porción protectora de R^{II}, si está presente, en el compuesto resultante de la etapa (iv) para formar el compuesto que tiene la Fórmula (I).
R^{I}, R^{II}, R^{III} y R^{IV}
corresponden a R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, en el documento
WO 02/24698, y se definen en la presente memoria. El documento WO
02/24698 (páginas 44 y 68-73) también enseña una
síntesis para el siguiente compuesto de xantina (identificado en la
presente como Compuesto 13 o Compuesto 114 de la Tabla II):
1-etil-3,7-dihidro-8-[(1R,2R)-(hidroxiciclopenti])amino]-3-(2-hidroxietil)-7-[(3-bromo-4-metoxifenil]-1H-purina-2,6-diona:
Sería beneficioso crear un proceso mejorado para
preparar compuestos policíclicos de xantina inhibidores de la PDE V.
También sería beneficioso que el proceso permitiera obtener elevados
rendimientos sin necesidad de una purificación cromatográfica. Y
también sería beneficioso que el proceso permitiese obtener
compuestos provistos de una elevada estabilidad termodinámica.
También sería beneficioso crear compuestos intermedios que fuesen
utilizables en el proceso mejorado. La invención pretende
proporcionar estos y otros beneficios, lo cual será puesto de
manifiesto a medida que avanza la presente descripción.
Uno de los aspectos de la invención se refiere a
un método para preparar un Compuesto 13, que comprende:
(a) hacer reaccionar éster etílico de glicina o
una de sus sales con:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Et es
CH_{3}CH_{2}-,
(b) reducir
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar cianamida con un exceso de
ortoformiato de trietilo para formar un Compuesto 2;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) hacer reaccionar el Compuesto 2 con el
Compuesto 1 para formar un Compuesto 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(e) hacer reaccionar el Compuesto 3 con una
base, para formar un Compuesto 4:
(f) hacer reaccionar el Compuesto 4 con
R^{2}NHCO_{2}R^{1} en presencia de una base metálica para
formar un Compuesto sal 5K:
en la cual M^{+} es un ion
metálico,
(g) opcionalmente, hacer reaccionar el Compuesto
sal 5K con un ácido para formar un Compuesto 5:
(h) hacer reaccionar el Compuesto sal 5K o el
Compuesto 5 con BrCH_{2}L en presencia de un catalizador de
transferencia de fase para formar un Compuesto 6:
en donde L es R^{3} o una forma
protegida de R^{3} que comprende R^{3} con un sustituyente
protector seleccionado del grupo que consiste en los grupos acetato,
propionato, pivaloilo, -OC(O)R^{5},
-NC(O)R^{5} y -SC(O)R^{5}, en donde
R^{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{12};
(i) dihalogenar el Compuesto 6 para formar un
Compuesto 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(j) hacer reaccionar el Compuesto 7 con
R^{4}NH_{2}, y añadirle una base, para formar un Compuesto
9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
(k)
- (i)
- cuando L es R^{3}, el Compuesto 9 es un Compuesto 13, y
- (ii)
- cuando L es una forma protegida de R^{3}, hacer reaccionar el Compuesto 9 con una base, para formar el Compuesto 13:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada
uno independientemente del grupo consistente en: H, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alilo,
-OR^{5}, -C(O)OR^{5}, -C(O)R^{5},
-C(O)N(R^{5})_{2},
-NHC(O)R^{5} y -NHC(O)OR^{5}, en
donde cada R^{5}, es independientemente H o alquilo;
con la condición de que R^{2} y R^{3} no
sean ambos -H;
R^{4} es un grupo alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados
independientemente del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, halo, tio, nitro, oximino, acetato, propionato,
pivaloílo, -OC(O)R^{5},-NC(O)R^{5} ó
-SC(O)R^{5}, -OR^{50}, -NR^{50}R^{51},
-C(O)OR^{50}, -C(O)R^{50},
-SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51},
-NR^{52}SO_{2}R^{50}, =C(R^{50}R^{51}),
=NOR^{50}, =NCN, -C(halo)_{2}, =S, =O,
-C(O)N(R^{50}R^{51}),
-OC(O)R^{50},
-OC(O)N(R^{50}R^{51}),
-N(R^{52})C(O)(R^{50}),
-N(R^{52})C(O)OR^{50} y
-N(R^{52})C(O)(R^{50}R^{51}), en donde
cada R^{5} es independientemente H ó alquilo y R^{50}, R^{51}
y R^{52} se seleccionan cada uno independientemente del grupo
consistente en: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
heteroarilo y arilo, y, cuando es químicamente factible, R^{50} y
R^{51} pueden estar unidos entre sí para formar un anillo
carbocíclico o heterocíclico;
Et es CH_{3}CH_{2}-;
Hal es un grupo halógeno; y
L es una forma protegida de R^{3} que
comprende R^{3} con un sustituyente protector seleccionado del
grupo que consiste en: grupos acetato, propionato, pivaloilo,
-OC(O)R^{5}, -NC(O)R^{5} y
-SC(O)R^{5}, en donde R^{5} es H ó alquilo
C_{1}-C_{12}.
Se obtendrá una mejor comprensión de la
invención a partir de la siguiente descripción detallada de la
misma.
En la presente memoria se utilizan las
siguientes definiciones y términos o expresiones, o las que de otro
modo son conocidas por los expertos en la técnica. A menos que se
establezca lo contrario, las definiciones son válidas para la
totalidad de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones. Para
describir la misma estructura pueden utilizarse de manera
intercambiable los nombres químicos comunes y las estructuras
químicas. Dichas definiciones son válidas independientemente de si
un término es utilizado por sí mismo o en combinación con otros
términos, a menos que se indique lo contrario. Por ello la
definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" como también
a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo",
"haloalquilo", "alcoxi", etc.
A menos que se conozca de otra forma, se enuncie
o se muestre lo contrario, el punto de unión para un sustituyente de
un término múltiple (dos o más términos que se combinan para
identificar un resto individual) a una estructura determinada, es
por intermedio del último término mencionado del sustituyente de
múltiples términos. Por ejemplo, un sustituyente cicloalquilalquilo
se une a una estructura diana por intermedio de la porción
"alquilo" final del sustituyente (por ejemplo, una
estructura-alquil-cicloalquilo).
La identidad de cada una de las variables que
aparece más de una vez en una fórmula, puede seleccionarse
independientemente de la definición para dicha variable, a menos
que se indique lo contrario.
A menos que se enuncie, muestre o sepa lo
contrario, todos los átomos ilustrados en las fórmulas químicas para
los compuestos covalentes poseen valencias normales. Por lo tanto,
no es necesario que los átomos de hidrógeno, enlaces dobles, enlaces
triples y estructuras de anillo sean descritos de manera expresa en
una fórmula química general.
Los enlaces dobles, cuando sea adecuado, pueden
representarse mediante la presencia de paréntesis alrededor de un
átomo en una fórmula química. Por ejemplo, una funcionalidad
carbonilo, -CO-, también puede ser representada en una fórmula
química mediante -C(O)- ó -C(=O)-. Similarmente, un enlace
doble entre un átomo de azufre y un átomo de oxígeno puede ser
representado en una fórmula química, mediante -SO-, -S(O)- ó
-S(=O)-. Un experto en la técnica será capaz de determinar la
presencia o ausencia de enlaces dobles (y de enlaces triples) en una
molécula unida covalentemente. Por ejemplo, se reconoce fácilmente
que una funcionalidad carboxilo puede ser representada por -COOH,
-C(O)OH, -C(=O)OH ó -CO_{2}H.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más
átomos o radicales, usualmente átomos de hidrógeno, en una
estructura dada por un átomo o radical seleccionado de un grupo
especificado. En las situaciones en las cuales más de un átomo o
radical puede ser reemplazado con un sustituyente seleccionado del
mismo grupo especificado, los sustituyentes pueden ser, a menos que
se especifique lo contrario, iguales o diferentes en cada posición.
Los radicales de grupos específicos, tales como los grupos alquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
independientemente entre sí o conjuntamente entre sí, pueden ser
sustituyentes en cualquiera de los grupos especificados, a menos que
se indique lo contrario.
La expresión "opcionalmente sustituido"
significa, alternativamente, no sustituido o sustituido con los
grupos, radicales o restos especificados. Debe observarse que se
supone que todo átomo con valencias no satisfechas en el texto,
esquemas, ejemplos y tablas, en la presente memoria, tiene
átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias.
La expresión "químicamente factible" se
aplica usualmente a una estructura de anillo presente en un
compuesto, y significa que un experto en la técnica supondría que
sería estable la estructura de anillo, (por ejemplo, el anillo de 4
a 7 miembros, opcionalmente sustituido con ....) sería estable.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, de
azufre o de oxígeno. Los heteroátomos múltiples en el mismo grupo
pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado
alifático que puede ser lineal o ramificado, y comprende de 1 a
aproximadamente 24 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo preferidos comprenden de 1 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos comprenden
de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena.
"Ramificado" significa que hay uno o más grupos alquilo, tales
como metilo, etilo o propilo, fijados a una cadena lineal de
alquilo. El alquilo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquilo)_{2} (pudiendo dichos alquilos ser
iguales o diferentes), carboxi y
-C(O)O-alquilo. Los ejemplos no
limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, heptilo,
nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y
ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático (cadena de átomos de carbono lineal o
ramificada) que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y
que puede(n) ser conjugado(s) o no
conjugado(s). Los grupos alquenilo pueden comprender de 2 a
aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, preferentemente
de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más
preferentemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la
cadena. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente
en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Los ejemplos
no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo,
propenilo, n-butenilo,
3-metilbut-enilo y
n-pentenilo.
Cuando una cadena alquílica o alquenílica está
unida a otras dos variables y es por ello bivalente, se utilizan los
términos alquileno y alquenileno, respectivamente.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el cual el grupo alquilo es tal como se
describió anteriormente. Los grupos alcoxi útiles pueden comprender
de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de
grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. El
grupo alquilo del alcoxi está unido a un resto adyacente mediante el
oxígeno del éter.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carboxílico no
sustituido o sustituido, saturado, estable, no aromático,
químicamente factible, que tiene preferentemente de 3 a 15 átomos de
carbono, más preferentemente, de 3 a 8 átomos de carbono. El radical
anillo de carbono cicloalquilo, está saturado y puede estar
fusionado, por ejemplo benzo-fusionado, con uno o
dos anillos cicloalquilo, aromáticos, heterocíclicos o
heteroaromáticos. El cicloalquilo puede estar unido en cualquier
átomo de carbono endocíclico que de cómo resultado una estructura
estable. Los anillos carbocíclicos preferidos tienen de 5 a 6
carbonos. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
similares.
El término "hidrocarburo/hidrocarbonado",
tal como se utiliza en la presente memoria, significa un compuesto,
radical o cadena, que consiste solamente en átomos de carbono e
hidrógeno, e incluye hidrocarburos alifáticos, aromáticos, normales,
saturados y no saturados.
El término "alquenilo", tal como se utiliza
en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada no
sustituida o sustituida, no saturada, lineal o ramificada, que tiene
por lo menos un enlace doble presente y preferentemente de 2 a 15
átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 12 átomos de
carbono.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico no
sustituido o sustituido, insaturado, que tiene por lo menos un
enlace doble presente y, preferiblemente, de 3 a 15 átomos de
carbono, más preferentemente, de 5 a 8 átomos de carbono. Un grupo
cicloalquenilo es un grupo carbocíclico insaturado. Los ejemplos de
grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo.
"Alquinilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que comprende por lo menos un enlace triple
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la
cadena, y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que
uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o
propilo, están unidos a una cadena alquinílica lineal. Los ejemplos
no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo,
propinilo, 2-butinilo,
3-metilbutinilo, n-pentinilo, y
decinilo. El grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada
sustituyente seleccionado independientemente, del grupo consistente
en alquilo, arilo y cicloalquilo.
El término "arilo", tal como se utiliza en
la presente, significa un sistema de anillo carbocíclico sustituido
o no sustituido, aromático, mono- o bi-cíclico,
químicamente factible, que tiene de 1 a 2 anillos aromáticos. El
resto arilo, en general tendrá de 6 a 14 átomos de carbono, estando
la totalidad de los átomos de carbono sustituibles disponibles del
resto arilo, destinados a servir como posibles puntos de unión. Los
ejemplos representativos incluyen fenilo, tolilo, sililo, cumenilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o similares. Si se desea, el
resto carbocíclico puede estar sustituido con uno a cinco,
preferentemente uno a tres, restos, tales como mono- a
penta-halo, alquilo, trifluorometilo, fenilo,
hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o
similares.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillo aromático, mono- o multi-cíclico, de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo,
preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo
es/son átomos distintos del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno
o azufre. Los grupos heteroarilo mono- y
poli-cíclicos (por ejemplo, bicíclicos) pueden estar
no sustituidos o sustituidos con una pluralidad de sustituyentes,
preferentemente de uno a cinco sustituyentes, más preferentemente,
uno, dos o tres sustituyentes (por ejemplo, de mono- a
penta-halo, alquilo, trifluorometilo, fenilo,
hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o
similares). Típicamente, un grupo heteroarilo representa un grupo
cíclico químicamente factible de cinco o seis átomos, o un grupo
bicíclico, químicamente factible, de nueve o diez átomos, de los
cuales por lo menos uno es carbono, y tiene por lo menos un átomo de
oxígeno, azufre o nitrógeno que interrumpe un anillo carbocíclico
que tiene una cantidad suficiente de electrones pi (\pi)
para proporcionar carácter aromático. Los grupos heteroarilo
(heteroaromáticos) representativos abarcan los grupos piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, benzofuranilo,
tienilo, benzotienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, triazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, 1,3,5-triazinilo
e indolilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo
cíclico no sustituido o sustituido, saturado, químicamente factible,
que tiene de 3 a 15 miembros, preferentemente de 3 a 8 miembros, y
que comprende átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo como
parte del anillo.
La expresión "anillo heterocíclico" o
"heterociclo", tal como se utiliza en la presente memoria,
significa un anillo no sustituido o sustituido, saturado, insaturado
o aromático, químicamente factible, que comprende átomos de carbono
y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos
pueden ser mono- o poli-cíclicos. Los anillos
monocíclicos contienen preferentemente de 3 a 8 átomos en la
estructura del anillo, más preferentemente, de 5 a 7 átomos. Los
sistemas de anillo policíclicos consistentes en 2 anillos contienen
preferentemente de 6 a 16 átomos, más preferentemente, de 10 a 12
átomos. Los sistemas de anillo policíclicos consistentes en 3
anillos, contienen preferentemente de 13 a 17 átomos, más
preferentemente, 14 ó 15 átomos. Cada anillo heterocíclico tiene por
lo menos un heteroátomo. A menos que se indique lo contrario, los
heteroátomos pueden seleccionarse independientemente del grupo
consistente en átomos de nitrógeno, de azufre y de oxígeno.
La expresión "anillo carbocíclico" o
"carbociclo", tal como se utilizan en la presente memoria,
significa un anillo hidrocarbonado no sustituido o sustituido, no
saturado o aromático (por ejemplo arilo), químicamente factible, a
menos que específicamente se indique lo contrario. Los carbociclos
pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los anillos monocíclicos
contienen preferentemente de 3 a 8 átomos, más preferentemente, de 5
a 7 átomos. Los anillos policíclicos que tienen 2 anillos, contienen
preferentemente de 6 a 16 átomos, más preferentemente, de 10 a 12
átomos, y los que tienen tres anillos contienen preferentemente de
13 a 17 átomos, más preferentemente 14 ó 15 átomos.
El término "hidroxialquilo", tal como se
utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada
sustituida, preferentemente un grupo alquilo, que tiene por lo menos
un sustituyente hidroxi (-alquil-OH). También pueden
estar presentes sustituyentes adicionales al grupo alquilo. Los
grupos hidroxialquilo representativos incluyen los grupos
hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo.
Los términos "Hal", "halo",
"halógeno" y similares, tal como se utilizan en la presente, se
refieren a un radical átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. Los
haluros preferidos son los cloruros, bromuros y fluoruros.
El término "tio", tal como se utiliza en la
presente, significa un radical de ácido orgánico o inorgánico en el
cual el azufre divalente ha reemplazado parte o la totalidad de los
átomos de oxígeno del grupo carboxilo. Los ejemplos incluyen
-R^{53}C(O)SH, -R^{53}C(S)OH y
-R^{53}C(S)SH, en los cuales R^{53} es un radical
hidrocarbonado.
El término "nitro", tal como se utiliza en
la presente memoria, se refiere al radical
-N(O)_{2}.
El término "alilo", tal como se utiliza en
la presente memoria, se refiere al radical -C_{3}H_{5}.
La expresión "catalizador de transferencia de
fase", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a
un material que cataliza una reacción entre un resto que es soluble
en una primera fase, por ejemplo una fase alcohólica, y otro resto
que es soluble en una segunda fase, por ejemplo una fase acuosa.
En la presente solicitud se utilizan las
siguientes abreviaturas: EtOH es etanol; Me es metilo; Et es etilo;
Bu es butilo; n-Bu es butilo normal;
t-Bu es terc.butilo, OAc es acetato;
KOt-Bu es terc.butóxido de potasio; NBS es
N-bromosuccinimida; NMP es
1-metil-2-pirrolidona;
DMA es N,N-dimetilacetamida; n-Bu_{4}NBr es
bromuro de tetrabutilamonio; n-Bu_{4}NOH es
hidróxido de tetrabutilamonio;
n-Bu_{4}NH_{2}SO_{4} es
hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio, y equiv.
significa equivalentes.
En determinadas estructuras químicas ilustradas
en la presente memoria, determinados compuestos son racémicos, es
decir, una mezcla de isómeros ópticamente activos dextrógiros y
levógiros en cantidades iguales, careciendo la mezcla resultante de
poder rotatorio.
Uno de los aspectos de la invención comprende
una síntesis general de las xantinas en base a una secuencia de
cinco etapas, en un solo recipiente de reacción a partir de
cianamida y éster de etil-glicina. El Compuesto 1
puede prepararse a partir de éster de N-arilglicina o de una
de sus sales (por ejemplo, sal de ácido clorhídrico o de ácido
sulfúrico) y un aldehído aromático. Tal como se muestra en el
siguiente Esquema 1, el Compuesto 1 se prepara a partir del
hidrocloruro de éster etílico de glicina y un aldehído aromático. El
Compuesto 2 se prepara haciendo reaccionar cianamida con un exceso
de ortoformiato de trietilo. El Compuesto 3 se prepara haciendo
reaccionar el Compuesto 2 con el Compuesto 1. El Compuesto 3 se
convierte en el Compuesto 4 haciéndolo reaccionar con una base (por
ejemplo, terc.butóxido de potasio). El Compuesto 4 se hace
reaccionar con un carbamato N-R^{2} sustituido
(por ejemplo, uretano) en presencia de una base, para obtener el
Compuesto sal 5K. En base al sustituyente de N-R^{2} del
carbamato utilizado, se obtiene un Compuesto sal 5K deseado, la
xantina N-1-R^{2} sustituida. El
Compuesto sal 5K se sustituye seguidamente con
N-3-L con un L-haluro
mediante la utilización de un catalizador de transferencia de fase
para obtener un Compuesto 6, una xantina
tri-sustituida (R^{1}, R^{2} y L).
Alternativamente, el Compuesto sal 5K puede ser neutralizado para
obtener el Compuesto 5, el cual puede ser selectivamente
N-L-sustituido para obtener el Compuesto 6.
Una dihalogenación selectiva del Compuesto 6 permite obtener el
Compuesto dihalo 7, el cual se acopla seguidamente con una amina
R^{4}-sustituida, seguido por la adición de una
base (por ejemplo, bicarbonato de sodio), con lo cual se obtiene un
Compuesto 13, una xantina tetra-sustituida (R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4}) cuando L es igual que R^{3}. Si L es
una forma protegida de R^{3}, el Compuesto intermedio 9 se
desprotege mediante una base (por ejemplo, hidróxido de
tetrabutilamonio) para proporcionar el Compuesto 13, una xantina
tetra-sustituida (R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4}). Este proceso se representa en el Esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
Síntesis general de
xantinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada
uno independientemente del grupo consistente en: H, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alilo,
-OR^{5}, -C(O)OR^{5}, -C(O)R^{5},
-C(O)N(R^{5})_{2},
-NHC(O)R^{5} y -NHC(O)OR^{5}, en
donde cada R^{5}, es independientemente H o alquilo;
con la condición de que R^{2} y R^{3} no
sean ambos -H;
R^{4} es un grupo alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4},
están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados
independientemente del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, halo, tio, nitro, oximino, acetato, propionato,
pivaloilo, -OC(O)R^{5}, -NC(O)R^{5}
ó -SC(O)R^{5}, -OR^{50}, -NR^{50}R^{51},
-C(O)OR^{50}, -C(O)R^{50},
-SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51},
-NR^{52}SO_{2}R^{50}, =C(R^{50}R^{51}),
=NOR^{50}, =NCN, -C(halo)_{2}, =S, =O,
-C(O)N(R^{50}R^{51}),
-OC(O)R^{50},
-OC(O)N(R^{50}R^{51}),
-N(R^{52})C(O)(R^{50}),
-N(R^{52})C(O)OR^{50} y
-N(R^{52})C(O)(R^{50}R^{51}), en donde
cada R^{5} es independientemente H ó alquilo, y R^{50}, R^{51}
y R^{52} se seleccionan cada uno independientemente del grupo
consistente en: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
heteroarilo y arilo;
Hal es un grupo halógeno;
L es R^{3} o una forma protegida de R^{3}
que comprende R^{3} con un sustituyente protector seleccionado del
grupo que consiste en acetato, propionato, pivaloílo,
-OC(O)R^{5}, -NC(O)R^{5} y
-SC(O)R^{5}, en donde R^{5} es H ó alquilo; y
M^{+} es un ion metálico.
Si bien en el Esquema I algunos compuestos se
muestran en forma de intermedios no aislados, debe entenderse que
pueden ser aislados mediante técnicas químicas rutinarias.
Las realizaciones preferidas de la invención
utilizan compuestos con los siguientes radicales R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4}:
- R^{1} es preferentemente alquilo, arilo, heteroarilo, -OR^{5}, -C(O)OR^{5}, -C(O)R^{5} ó -C(O)N(R^{5})_{2}, en donde R^{5} es H ó alquilo. Cada grupo R^{1} está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Más preferentemente R^{1} es -OR^{5}, en donde R^{5} es H ó alquilo. Aún más preferentemente R^{1} es alcoxi, tal como metoxi.
- R^{2} es preferentemente alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo o heteroarilo. Cada grupo R^{2} está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Más preferentemente R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Aún más preferentemente, R^{2} es etilo.
- R^{3} es preferentemente alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heteroarilo, alilo, -NHC(O)R^{5} ó -NHC(O)OR^{5}, en donde R^{5} es H o alquilo C_{1}-C_{12}. Cada grupo R^{3} está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Más preferentemente R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno de los grupos anteriormente definidos. Aún más preferentemente R^{3} es alquilo-C_{1}-C_{6}, sustituido con -OR^{50}, en donde R^{50} es H, tal como hidroximetilo.
- R^{4} es preferentemente alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. Cada grupo R^{4} está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Más preferentemente R^{4} es cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Aún más preferentemente R^{4} es cicloalquilo C_{4-7}, sustituido con -OR^{50}, en donde R^{50} está definido como se definió anteriormente. Por ejemplo, R^{4} puede ser 2-hidroxi-ciclopentilo.
En algunas realizaciones de la invención, L es
el mismo que R^{3}. En otras formas de realización de la
invención, L es una forma protegida de R^{3}, en cuyo caso el
sustituyente protector en R^{3} es preferentemente un grupo
acetato, propionato, pivaloílo, -OC(O)R^{5},
-NC(O)R^{5} ó -SC(O)R^{5}, en donde
R^{5} es H ó alquilo C_{1}-C_{12}.
Hal es preferentemente cloro, bromo y flúor. Más
preferentemente Hal es cloro o bromo. Aún más preferentemente, Hal
es bromo.
M^{+} es preferentemente un ion de metal
alcalino o alcalino-térreo. Más preferentemente
M^{+} es un ion de sodio o de potasio.
El Compuesto 1 puede prepararse haciendo
reaccionar entre sí cantidades aproximadamente equivalentes de
p-anisaldehído y hidrocloruro de éster etílico de
glicina (o su forma libre) en presencia de una base (por ejemplo,
carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio,
butóxido de potasio o similares) y en un disolvente alcohólico (por
ejemplo etanol, isopropanol o similares). Preferentemente, se pueden
usar hasta aproximadamente 2 moles (por ejemplo, de aproximadamente
1,3 a 1,5 moles) de hidrocloruro de éster etílico de glicina y hasta
aproximadamente 2 moles (por ejemplo, aproximadamente 1 mol) de sal
inorgánica, por cada mol de p-anisaldehído. La
reacción tiene lugar mediante una imina intermedia (no
representada), que se reduce mediante un agente de reducción (por
ejemplo NaH_{4}, hidrogenación catalítica, H_{2}/Pd/C o
similares), preferentemente un agente reductor borohidruro. La
reacción puede ser llevada a cabo a temperatura ambiente.
Preferentemente la reacción se efectúa a una temperatura de
aproximadamente 20-45ºC, más preferentemente de
aproximadamente 30-40ºC. Al final de la reacción, el
Compuesto 1 se aísla en una forma de solución en un disolvente
orgánico (por ejemplo, tolueno), y se utiliza tal cual para la
\hbox{etapa siguiente.}
El Compuesto 2 es éster etílico de ácido
N-cianometanimídico, y se prepara haciendo reaccionar
cianamida con un exceso de ortorformiato de trietilo.
Preferentemente, de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,5 moles
de ortoformiato de trietilo (por ejemplo, 1,33 moles) se hacen
reaccionar con aproximadamente 1 mol de cianamida. Preferentemente,
la mezcla de reacción se calienta gradualmente hasta aproximadamente
85-95ºC durante aproximadamente 2 horas. El
Compuesto 2 no se aísla, y se utiliza in situ para la etapa
siguiente.
La estructura del Compuesto 3 es nueva. Una
mezcla de reacción equimolar de Compuesto 2 (obtenido in situ
como se describió anteriormente) se añade a una solución del
Compuesto 1 en un disolvente orgánico etéreo anhidro (por ejemplo
tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, éter monoetílico, monoglima,
diglima, etilenglicol o similar) y se calienta a aproximadamente
65-70ºC durante aproximadamente 1 hora. Por cada mol
del Compuesto 1 se utilizan de aproximadamente 1,1 a aproximadamente
1,3 moles (por ejemplo, 1,2 moles) de Compuesto 2. Al final de la
reacción, el producto no se aísla, y se utiliza in situ para
la etapa siguiente.
La estructura del Compuesto 4 es nueva. El
Compuesto 4 se prepara haciendo reaccionar el Compuesto 3 (obtenido
in situ como se describió anteriormente) con una base (por
ejemplo, terc.butóxido de potasio, pentóxido de potasio,
terc.amilato de potasio, etóxido de sodio, terc.butóxido de sodio o
similares) en un disolvente alcohólico (por ejemplo, EtOH anhidro).
Preferentemente, se utiliza una cantidad catalítica de base, por lo
general, de aproximadamente 5 a 20% en moles del Compuesto 3 en el
disolvente alcohólico. Más preferentemente, se utiliza
aproximadamente 15% en moles de base. Preferentemente, la mezcla de
reacción se calienta a aproximadamente 75-85ºC
durante aproximadamente 1 hora. Al final de la reacción, el producto
no se aísla, y se utiliza in situ para la etapa
siguiente.
siguiente.
La estructura del Compuesto sal 5K es nueva. El
Compuesto 4 puede convertirse en el Compuesto sal 5K haciéndolo
reaccionar in situ con aproximadamente 1 a aproximadamente 3
moles (por ejemplo, 1,5 moles) de un carbamato
N-R^{2}-sustituido,
R^{2}NHCO_{2}R^{1} (por ejemplo, el uretano EtNHCO_{2}Et) y
aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles (por ejemplo, 2,1
moles) de una base (por ejemplo, terc.butóxido de potasio,
pentóxido de potasio, terc.amilato de potasio, etóxido de
sodio, terc.butóxido de sodio o similares), en un disolvente
orgánico etéreo (por ejemplo, THF, éter dietílico, éter monoetílico,
monoglima, diglima, etilenglicol o similares) o un sulfolano, a
80-130ºC (preferentemente,
115-125ºC), en donde R^{1} y R^{2}, se definen
cada uno independientemente como se describió anteriormente. La base
proporciona un ion metálico (M^{+}) al Compuesto sal 5K. El
terc.butóxido de potasio proporciona un ion de potasio
(K^{+}), mientras que el terc.butóxido de sodio proporciona
un ion de sodio (Na^{+}) al Compuesto sal 5K. La metodología del
presente invento proporciona una síntesis eficaz para la conversión
directa (en una sola etapa) del Compuesto 4 en el Compuesto 5K en
solución sin la utilización de ningún otro producto químico tóxico
ni condiciones térmicas severas.
El Compuesto sal de potasio 5K se aísla por
filtración, pero no se seca. El Compuesto sal 5K se alquila
selectivamente en N-3 in situ para obtener
el Compuesto 6 mediante BrCH_{2}-L (por ejemplo,
acetato de 2-bromoetilo en un disolvente orgánico
anhidro (por ejemplo, THF, terc.butil-metil-éter o
similares) en presencia de un catalizador de transferencia de fase
(por ejemplo bromuro de tetrabutilamonio,
hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio o similares),
en donde L es como se definió anteriormente. La reacción tiene lugar
rápidamente (por ejemplo durante aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 65-70ºC), y no se requiere una base.
Esto está en contraste con respecto a las reacciones de
N-alquilación conocidas, en muchas de las cuales se utiliza
dimetilformamida (DMF) y carbonato de potasio o una base orgánica
(por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) para lograr
la N-alquilación, y que por lo general requieren para
completarse de varias horas a días.
Alternativamente, el Compuesto de potasio sal 5K
puede ser neutralizado mediante un ácido (por ejemplo ácido acético
acuoso, ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico diluido o
similares) para dar el Compuesto 5. En este proceso alternativo, el
Compuesto 5 puede ser N-alquilado selectivamente mediante su
tratamiento con una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de
potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, butóxido de
potasio o similares) en un disolvente polar (por ejemplo,
acetonitrilo y sus homólogos más elevados, DMF,
N,N-dimetilformamida (DMA),
1-metil-2-pirrolidona
(NMP) o similares) en presencia de un catalizador de transferencia
de fase (por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio,
hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio o similares) y
un agente alquilante (por ejemplo, BrCH_{2}-L,
donde L es como se definió anteriormente) para dar el Compuesto
6.
La estructura del Compuesto 6 es nueva. La
conversión del Compuesto 1 en el Compuesto 6 es un proceso de 5
etapas que puede ser llevado a cabo en un solo recipiente. El
rendimiento global para el Compuesto 6 es por lo general de
aproximadamente 45-55%.
La estructura del Compuesto 7 es nueva. El
Compuesto 6 se dihalogena regioselectivamente (por ejemplo, se
dibroma o diclora) para proporcionar el Compuesto 7 bajo
condiciones moderadas con aproximadamente 2-3 moles
(preferentemente, de aproximadamente 2,7 a 2,8 moles) de un agente
dihalogenante (por ejemplo, un agente dibromante, tal como
N-bromosuccinimida (NBS),
dibromo-1,3-dimetil-hidantoína
ó N-bromoacetamida). El uso de un ácido fuerte (por ejemplo,
ácido tríflico o ácido sulfúrico) como catalizador en una cantidad
de aproximadamente 1-10% en moles, preferentemente
aproximadamente 3% en moles, permite que la reacción tenga lugar a
temperatura ambiente. Alternativamente, se puede utilizar
hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio como
catalizador, pero esto requeriría una aplicación de calor (por
ejemplo, aproximadamente 80ºC) para llevar la reacción hasta su
completamiento. Se prefiere que la reacción sea llevada a cabo en un
disolvente polar seco, tal como acetonitrilo, DMF, NMP, DMA, o una
de sus mezclas. Bajo estas condiciones se minimizan las cantidades
de productos secundarios mono- y tri-
bromados.
bromados.
El Compuesto 7 se acopla con el Compuesto 8 (una
amina R^{4}NH_{2}) para formar el Compuesto 13 vía el Compuesto
9, un intermedio nuevo. Las condiciones típicas de la reacción de
acoplamiento para esta etapa por lo general requieren el uso de un
disolvente polar aprótico (por ejemplo, NMP, DMA o similares), una
base inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio o similares), y un exceso de Compuesto
8, preferentemente, hasta aproximadamente 3 moles de Compuesto 8 por
mol de Compuesto 7. Una base inorgánica suave preferida es el
hidrógeno-carbonato de sodio. La aplicación de calor
acelerará la reacción hasta su completamiento. Por ejemplo, a
aproximadamente 130-140ºC, el tiempo de reacción
puede ser reducido a la mitad, de aproximadamente 24 horas a
aproximadamente 12 horas.
L es R^{3} o una forma protegida de R^{3}
(es decir, donde un resto está unido a R^{3} para protegerlo de su
reacción con otros ingredientes). Cuando L es igual a R^{3}, el
Compuesto 9 es el mismo que el Compuesto 13, por lo que la adición
de una base inorgánica al Compuesto intermedio 9 (etapa (k) (ii) del
sumario de la invención) no es necesaria. Por otra parte, cuando L
es una forma protegida de R^{3}, la desprotección puede ser
llevada a cabo en el mismo recipiente, sin aislar el Compuesto 9,
utilizando una cantidad catalítica de una base inorgánica (por
ejemplo, carbonato de potasio, hidróxido de tetrabutilamonio o
similares). Las formas protegidas de R^{3} incluyen restos R^{3}
sustituidos con grupos protectores tales como grupos acetato,
propionato, pivaloilo, -OC(O)R^{5},
-NC(O)R^{5} ó -SC(O)R^{5}, en donde
R^{5} es H ó alquilo C_{1}-C_{12}. Cuando el
sustituyente protector es un grupo acetato, la desprotección es
preferentemente llevada a cabo con hidróxido de tetrabutilamonio ya
que da como resultado una reacción más rápida y más limpia, y el
aislamiento del producto es fácil. En otra realización de la
invención, puede utilizarse un grupo protector pivaloílo en lugar
del grupo protector acetato, y la aplicación de un procedimiento
químico similar llevará desde el Compuesto 5K (o Compuesto 5) al
Compuesto 13. Las condiciones de desprotección y de terminación se
ajustan para minimizar la formación de impurezas isómeras. Por
ejemplo, debe tenerse cuidado en supervisar el carácter básico de la
reacción durante la desprotección, ya que cuando las etapas de
desprotección se llevan a cabo bajo condiciones fuertemente ácidas,
es posible que se formen diastereoisómeros.
La síntesis general del Esquema 1 puede
aplicarse para preparar xantinas específicas. Por ejemplo, si
R^{1} es -OCH_{3}, R^{2} es -CH_{2}CH_{3}, L es
-CH_{2}CO_{2}CH_{3}, R^{3} es -CH_{2}OH, y R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
entonces el producto obtenido según
el Esquema 1 (Compuesto 13) puede denominarse
1-etil-3,7-dihidro-8-(1R,2R)-(hidroxiciclopentil)amino-3-(2-hidroxietil)-7-(3-bromo-4-metoxifenil)metil-1H-purina-2,6-diona
(Compuesto 13A), un inhibidor del PDE V útil para el tratamiento de
la disfunción eréctil. En el siguiente Esquema II se muestra una
representación de esta síntesis, que permite obtener una eficaz
preparación del Compuesto 13A a escala industrial, sin necesidad de
la purificación cromatográfica de los productos
intermedios.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
II
Síntesis del compuesto xantina
específico
13A
Las condiciones experimentales descritas en la
presente memoria son condiciones preferidas, y un experto con
conocimiento ordinario de la técnica puede modificarlas según sea
necesario para lograr los mismos productos.
Compuesto
1A
Se añadió etanol anhidro a una mezcla de
hidrocloruro de éster etílico de glicina (aproximadamente 1,4
equiv.) y carbonato de potasio (aproximadamente 1,0 equiv). La
mezcla se agitó a aproximadamente 40-45ºC durante
aproximadamente 3 horas. Seguidamente se añadió
p-anisaldehído (aproximadamente 1,0 equiv.), y la
mezcla de reacción se agitó durante un mínimo de aproximadamente 3
horas para dar una imina (no representada). Al completarse la
reacción (mediante análisis de cromatografía de gases quedó
aproximadamente \leq 5,0% de p-anisaldehído), la
mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente
0-10ºC. Seguidamente se añadió una solución acuosa
de borohidruro de sodio (aproximadamente 0,50 equiv.) a la mezcla de
reacción a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 20ºC, y se agitó durante aproximadamente 1 hora,
para dar el Compuesto 1A. Al completarse la reacción de reducción,
la mezcla de reacción se sofocó mediante la adición lenta de una
solución acuosa de ácido acético glacial. Después del apagado, la
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se filtró,
para separar los sólidos. El filtrado seguidamente se concentró bajo
vacío, seguido por la adición de tolueno y agua para facilitar la
separación de la capa. Se añadió una solución acuosa de carbonato de
potasio para ajustar el pH de la mezcla a aproximadamente
8-9. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se
extrajo con tolueno. Los extractos de tolueno reunidos, se
concentraron para proporcionar el producto con un rendimiento de
aproximadamente 80-85% (basado en cromatografía de
gases y HPLC en un ensayo en solución).
^{1}H RNM 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 7,23
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz,
2H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 1,88 (s, ancho, 1H),
1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ^{13}C RNM 100 MHz (CDCl_{3}):\delta
172,8, 159,2, 132,0, 129,9, 114,2, 61,1, 55,6, 53,1, 50,4, 14,6.
Compuesto
2
A cianamida (aproximadamente 1,2 moles) se
añadió ortoformiato de trietilo (aproximadamente 1,33 moles) y la
mezcla de reacción se calentó a aproximadamente
85-95ºC durante aproximadamente 2 horas para formar
el Compuesto 2. El rendimiento estimado en solución, fue
aproximadamente 95-100%. El producto se purificó
opcionalmente mediante destilación a vacío.
^{1}H RNM 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 8,38
(s, 1 H), 4,28 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H);
^{13}C RNM 100 MHz (CDCl_{3}): \delta 171,5, 113,4, 65,5,
13,1.
Compuesto
3A
Una solución de Compuesto 1A (aproximadamente
1,0 mol) en tolueno se concentró bajo vacío para separar el tolueno
por destilación. Al material concentrado se añadió tetrahidrofurano
(THF) anhidro, a esto se añadió seguidamente el Compuesto 2
(aproximadamente 1,20 moles obtenidos anteriormente), y la solución
se calentó a reflujo durante una hora. En esta etapa se había
completado la formación del Compuesto 3A. El rendimiento estimado en
solución era aproximadamente 95% (una mezcla de aproximadamente 2:1
de isómeros cis y trans).
Compuesto
4A
El Compuesto 3A (obtenido anteriormente) se
concentró mediante separación del THF por destilación. Seguidamente
se añadió etanol anhidro para obtener una solución de mezcla de
reacción. Por separado se disolvió t-butóxido de
potasio (aproximadamente 0,15 mol) en etanol anhidro para dar una
solución. La solución de t-butóxido de potasio se
añadió a la solución de la mezcla de reacción y se calentó a
aproximadamente 75-80ºC durante aproximadamente 1
hora. El rendimiento global en solución del Compuesto 4A fue
aproximadamente 85-90%.
^{1}H RNM 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 7,16
(s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,23
(s, 2H), 4.93 (s, ancho, 2H), 4,23 (q, J = 7.1, 2H), 3,76 (s, 3H),
1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ^{13}C RNM 400 MHz (CDCl_{3}):\delta
160, 9, 159,2, 139,0, 128,6, 128,5, 114,0, 101,8, 59,5, 55,2, 50,1,
14,4
Compuesto
5AK
La mezcla de reacción que contenía el Compuesto
4A en etanol (obtenido anteriormente) se añadió a diglima y se
destiló bajo vacío para separar el etanol. Después de ser enfriada a
temperatura ambiente, se añadió N-etiluretano
(aproximadamente 1,2 equiv.), y la mezcla de reacción se calentó a
aproximadamente 110-120ºC. A la solución caliente se
añadió una solución de t-butóxido de potasio (2,2
equiv.) en diglima. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió THF para precipitar el producto adicional, que
se filtró y lavó para dar el Compuesto sal 5AK con un rendimiento
global del 55-65%. La torta húmeda puede ser
utilizada como tal para la conversión en el Compuesto 6A.
\newpage
^{1}H RNM (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 7,73 (s, 1 H) 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 6,86 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 5,24 (s, 1H), 3,88 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H)
1,07 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ^{13}C RNM
(DMSO-d_{6}, 100 MHz): \delta 161,1, 159,0,
158,4, 157,2, 141,4, 131,0, 129,5, 114,1, 105,6, 55,4, 48,2, 34,4,
14,3.
Neutralización opcional del Compuesto sal 5AK
para obtener el Compuesto 5A:
Compuesto
5A
El sólido filtrado de la torta húmeda del
compuesto sal 5AK (obtenido anteriormente) se suspendió en agua y
seguidamente se acidificó hasta un pH de aproximadamente 5
utilizando ácido acético glacial. La suspensión resultante se filtró
para obtener el producto neutralizado, que se lavó seguidamente con
agua y se secó. El rendimiento global aislado del Compuesto
neutralizado 5A a partir de Compuesto 1A fue aproximadamente
45-55%. Los datos espectroscópicos para el Compuesto
5A neutralizado eran idénticos a los del Compuesto sal 5AK.
Compuesto
6A
Al sólido filtrado de la torta húmeda del
Compuesto sal 5AK (obtenido anteriormente) se añadió bromuro de
tetrabutilamonio (aproximadamente 0,05 mol) y acetato de
2-bromoetilo (aproximadamente 1,2 moles) en THF.
Después de haber sido calentado a reflujo durante aproximadamente 2
horas, parte del THF se separó por destilación, y a la mezcla de
reacción se añadió alcohol isopropílico. La mezcla de reacción se
concentró seguidamente bajo presión reducida y se enfrió a
aproximadamente la temperatura ambiente. Se añadió agua para
precipitar el producto. Después de haber sido enfriado a
aproximadamente 0-5ºC durante unas pocas horas, el
producto se aisló por filtración. La torta húmeda se lavó con
alcohol isopropílico acuoso (aproximadamente 30% en agua), y se secó
bajo vacío para obtener el Compuesto 6A en forma de un sólido
amarillo claro con un rendimiento general de aproximadamente
45-55% (basado en el Compuesto 1A). El producto
bruto puede ser sometido a una purificación adicional mediante su
decoloración con Darco en metanol, seguido por filtración y
concentración para dar el Compuesto 6A en forma cristalina.
^{1}H RNM (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,54
(s, 1H) 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,43 (s,
2H), 4,41 (m, 2H), 4,38 (m, 2H) 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,79 (s,
3H), 1,96 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ^{13}C RNM
(CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 171,1, 160,2, 155,3, 151,4, 148,9,
140,9, 130,1, 127,7, 114,8, 107,5, 61,7, 55,6, 50,2, 42,4, 36,9,
21,2, 13,6.
Después de la neutralización opcional del
Compuesto sal 5AK para formar el Compuesto 5A:
Compuesto
6A
Se añadió acetonitrilo a una mezcla del
Compuesto 5A (aprocimadamente 1 mol), carbonato de potasio anhidro
(aproximadamente 1,5 moles) y hidrógeno-sulfato de
tetrabutilamonio (aproximadamente 0,05 mol), acetato de
2-bromoetilo (aproximadamente 1,5 moles) en tres
porciones separadas (0,72 mol al comienzo, otros 0,45 mol al cabo de
dos horas de reacción, y seguidamente los 0,33 mol restantes al cabo
de aproximadamente otra hora de reacción), durante el transcurso de
la reacción a aproximadamente 80-85ºC. El tiempo de
reacción total fue aproximadamente 7 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a aproximadamente la temperatura ambiente y se filtró. El
material filtrado se concentró. Se añadió isopropanol acuoso para
cristalizar el producto. El producto se filtró, se lavó con
isopropanol acuoso, y se secó para dar el Compuesto 6A con un
rendimiento de aproximadamente 75-80%.
Compuesto
7A
El Compuesto 6A (aproximadamente 1 mol) y NBS
(aproximadamente 2,8 moles) se disolvieron en acetonitrilo seco y se
agitaron a aproximadamente 15-20ºC. A esta mezcla de
reacción se añadió una solución de ácido sulfúrico (aproximadamente
0,03 mol) en acetonitrilo, manteniéndose la temperatura de reacción
por debajo de aproximadamente 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a
aproximadamente 20-25ºC durante aproximadamente
12-15 horas hasta que se indicó el consumo completo
del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a
aproximadamente 0-5ºC y se añadió una solución
acuosa fría (a aproximadamente 10-15ºC) de sulfito
de sodio, manteniéndose la temperatura por debajo de aproximadamente
10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente dos
horas a aproximadamente 0-10ºC, y luego se filtró.
La torta aislada se lavó con agua, seguidamente con metanol, y se
secó bajo vacío para obtener el Compuesto 7A con un rendimiento de
aproximadamente 85%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,60
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 5,43 (s,2 H), 4,35 (m, 4H), 4,05 (q, J =7,0 Hz, 2H),
3,85 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,23 (t, J =7,0 Hz, 3H); ^{13}C RNM
(CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 171,0, 156,2, 154,2, 150,8, 148,2,
138,3, 128,9, 128,7, 127,5, 112,1, 112,0, 109,1, 61,5, 56,5, 49,3,
42,5, 37,0, 21,0, 13,3 MS (ES) m/e 545,2 (M+H)^{+}
Compuesto
13A
El Compuesto 6A (aproximadamente 1 mol) se
combinó con hidrocloruro de
(R,R)-2-amino-1-ciclopentanol
(Compuesto 8A, aproximadamente 1,2 moles) y bicarbonato de sodio
(aproximadamente 3 moles). A esta mezcla de reacción se añadió
N,N-dimetilacetamida (DMA), y la mezcla de reacción se agitó
a aproximadamente 135-140ºC durante aproximadamente
15-17 horas hasta que se indicó que el material de
partida se había consumido por completo. El Compuesto 9A es un
producto intermedio que se formó, pero no se aisló a partir de la
mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfrió luego a
aproximadamente 45-50ºC, y se introdujo hidróxido de
tetrabutilamonio (aproximadamente 0,05 mol de una solución acuosa
al 40%), seguido por metanol. La mezcla de reacción se llevó a
reflujo a aproximadamente 80-85ºC durante
aproximadamente 8-9 horas hasta que se indicó la
desprotección completa del grupo acetato. La mezcla de reacción se
enfrió a aproximadamente 40-45ºC y se concentró bajo
vacío. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente
5-6 con ácido acético diluido, y la mezcla de
reacción se calentó a aproximadamente 55-65ºC, y se
sembró en ella una pequeña cantidad del Compuesto 13A. La mezcla de
reacción se enfrió luego a aproximadamente 30-35ºC
durante aproximadamente 2 horas, y se añadió agua durante una hora.
La mezcla de reacción se sometió a un enfriamiento adicional a
aproximadamente 0-5ºC durante aproximadamente 1
hora, y se agitó a dicha temperatura durante aproximadamente 4
horas. El producto Compuesto 13A se aisló por filtración, se lavó
con agua y se secó, para dar un rendimiento de aproximadamente
85-90%.
^{1}H RNM (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,47
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J =
8.4 Hz, 1 H), 5,23 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,15 (m,
1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,93 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (m,
1H), 2,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 1H),
1,60-1,80 (m, 4H), 1,35 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7.0
Hz, 3H); ^{13}C RNM (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 156,2, 154,0,
153,5, 151,8, 148,3, 132,6, 129,1, 127,9, 112,5, 103,2, 79,5, 77,8,
63,2, 61,3, 56,7, 46,5, 45,9, 36,8, 32,9, 31,5, 21,4, 13,8. MS (ES)
m/e 523,4 (M+H)^{+}.
Los materiales preparados por los procesos
descritos anteriormente sin procesamiento adicional pueden exhibir
tamaños de partículas que son superiores a los óptimos para los
fines de la bioabsorción, y por tanto, la biodisponibilidad. En
ciertas realizaciones preferidas de la invención, los compuestos
descritos se someten a un proceso de micronización para generar
distribuciones de tamaño de partículas más favorables para la
bioabsorción.
La forma 2 del Compuesto 13 (descrita en la
solicitud de patente co-pendiente "Xanthine
Phosphodiesterase V Inhibitor Polymorphs", incorporada a
la presente memoria como referencia) se micronizó en un molino de
energía fluida (Jet Pulverizer Micron Master, Modelo
08-620). Se utilizó un alimentador
(K-Tron Twin Screw Feeder) para alimentar el
material al molino a una velocidad de aproximadamente 80
gramos/minuto. Se utilizó una presión manométrica del chorro del
molino de 0,7584 MPa (110 psig). El material resultante se calentó
luego para convertir el material amorfo generado durante la
micronización en material cristalino. El punto de ajuste en el
secador (Stokes Tray Dryer, modelo 438H) se estableció en 95ºC. El
lote se calentó a una temperatura entre 90 y 100ºC durante 8 horas.
El análisis por calorimetría de exploración diferencial ("DSC")
indicó que no estaba presente material amorfo. La distribución de
tamaño de partículas del material resultante se caracterizó, usando
un analizador de tamaño de partículas Sympatec, que dio un diámetro
medio en volumen de 8,5 \mum y un diámetro mediano de partículas
de 6,95 \mum. Los procesos de micronización criógena pueden dar
como resultado distribuciones de tamaño de partículas aún más
favorables.
Claims (27)
1. Un método para producir un Compuesto 13 que
tiene la Fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente cada uno del grupo consistente en: H, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alilo,
-OR^{5}, -C(O)OR^{5}, -C(O)R^{5},
-C(O)N(R^{5})_{2},
-NHC(O)R^{5} y -NHC(O)OR^{5}, en
donde cada R^{5}, es independientemente H o alquilo;
con la condición de que R^{2} y R^{3} no
sean ambos -H;
R^{4} es un grupo alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados
independientemente del grupo consistente en: alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, halo, tio, nitro, oximino, acetato, propionato,
pivaloílo, -OC(O)R^{5}, -NC(O)R^{5}
ó -SC(O)R^{5}, -OR^{50}, -NR^{50}R^{51},
-C(O)OR^{50}, -C(O)R^{50},
-SO_{0-2}R^{50}, -SO_{2}NR^{50}R^{51},
-NR^{52}SO_{2}R^{50}, =C(R^{50}R^{51}),
=NOR^{50}, =NCN, -C(halo)_{2}, =S, =O,
-C(O)N(R^{50}R^{51}),
-OC(O)R^{50},
-OC(O)N(R^{50}R^{51}),
-N(R^{52})C(O)(R^{50}),
-N(R^{52})C(O)OR^{50} y
-N(R^{52})C(O)(R^{50}R^{51}), en donde
cada R^{5} es independientemente H ó alquilo y R^{50}, R^{51}
y R^{52} se seleccionan cada uno independientemente del grupo
consistente en: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
heteroarilo y arilo;
Hal es un grupo halógeno;
comprendiendo el método:
(a) hacer reaccionar éster etílico de glicina o
una de sus sales con:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Et es
CH_{3}CH_{2}-,
(b) reducir
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(c) hacer reaccionar cianamida con un exceso de
ortoformiato de trietilo para formar un Compuesto 2;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) hacer reaccionar el Compuesto 2 con el
Compuesto 1 para formar un Compuesto 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(e) hacer reaccionar el Compuesto 3 con una
base, para formar un Compuesto 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(f) hacer reaccionar el Compuesto 4 con
R^{2}NHC^{2}R^{1} en presencia de una base metálica para
formar un Compuesto sal 5K:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde M^{+} es un ion
metálico,
(g) opcionalmente, hacer reaccionar el Compuesto
sal 5K con un ácido para formar un Compuesto 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(h) hacer reaccionar el Compuesto Sal 5K o el
Compuesto 5 con BrCH_{2}L en presencia de un catalizador de
transferencia de fase para formar un Compuesto 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L es R^{3} o una forma
protegida de R^{3} que comprende R^{3} con un sustituyente
protector seleccionado del grupo que consiste en: acetato,
propionato, pivaloilo, -OC(O)R^{5},
-NC(O)R^{5} y -SC(O)R^{5}, en donde
R^{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{12};
(i) dihalogenar el Compuesto 6 para formar un
Compuesto 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(j) hacer reaccionar el Compuesto 7 con
R^{4}NH_{2}, y añadirle una base, para formar un Compuesto
9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
(k)
- (i)
- cuando L es R^{3}, el Compuesto 9 es un Compuesto 13, e
- (ii)
- cuando L es una forma protegida de R^{3}, hacer reaccionar el Compuesto 9 con una base, para formar el Compuesto 13:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un método para producir un Compuesto 13 que
tiene la Fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada
uno independientemente del grupo consistente en: H, alquilo
C_{1}-C_{15}, alquenilo
C_{2}-C_{15}, alquinilo
C_{2}-C_{15}, cicloalquilo
C_{3}-C_{15}, arilo, heteroarilo, alilo,
-OR^{5}, -C(O)OR^{5}, .-C(O)R^{5},
-C(O)N(R^{5})_{2},
-NHC(O)R^{5} y -NHC(O)OR^{5}, siendo
R^{5}, H o alquilo C_{1}-C_{15};
con la condición de que R^{2} y R^{3} no
sean ambos -H;
R^{4} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{15}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{15}, heterocicloalquilo, arilo o
heteroarilo;
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4},
están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados
independientemente del grupo consistente en: alquilo
C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-15},
alquenilo C_{2-15}, cicloalquenilo
C_{3-15}, alquinilo C_{2-15},
arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, tío, nitro, oximino,
acetato, propionato, pivaloilo, -OC(O)R^{5},
-NC(O)R^{5} ó -SC(O)R^{5},
-OR^{50}, -NR^{50}R^{51}, -C(O)OR^{50},
-C(O)R^{50}, -SO_{0-2}R^{50},
-SO_{2}NR^{50}R^{51}, -NR^{52}SO_{2}R^{50},
=C(R^{50}R^{51}), =NOR^{50}, =NCN,
-C(halo)_{2}, =S, =O,
-C(O)N(R^{50}R^{51}),
-OC(O)R^{50},
-OC(O)N(R^{50}R^{51}),-N(R^{52})C(O)(R^{50}),
-N(R^{52})C(O)OR^{50} y
-(R^{52})C(O)N(R^{50}R^{51}), en
donde R^{5} es H ó alquilo C_{1-12} y R^{50},
R^{51} y R^{52} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo consistente en: H, alquilo C_{1-12}, y en
donde R^{50}, R^{51} y R^{52} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende H, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
heterocicloalquilo C_{4-6} y arilo
Hal es un grupo halógeno;
comprendiendo el método: comprendiendo el
método:
(a) dihalogenar un Compuesto 6 para formar el
Compuesto 7:
(b) hacer reaccionar un Compuesto 7 con
R^{4}NH_{2} y una base para formar el Compuesto 9:
y
(c) hacer reaccionar el compuesto 9 con una base
para formar el Compuesto 13:
en
donde
L es una forma protegida de R^{3} que
comprende R^{3} con un sustituyente protector seleccionado de
acetato, propionato, pivaloilo, -OC(O)R^{5},
-NC(O)R^{5} y un grupo -SC(O)R^{5},
en donde R^{5} es H o alquilo C_{1-2}.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2,
que comprende además hacer reaccionar un Compuesto sal 5K o un
compuesto 5 con BrCH_{2}L en presencia de un catalizador de
transferencia de fase para formar el Compuesto 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3,
que comprende además hacer reaccionar un Compuesto sal 5K con un
ácido para formar el Compuesto 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. El método de acuerdo con la reivindicación 3,
que comprende además hacer reaccionar un Compuesto 4 con
R^{2}NHCO_{2}R^{1} en presencia de una base metálica para
formar el Compuesto sal 5K:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5,
que comprende además hacer reaccionar un Compuesto 3 con una base
para formar el Compuesto 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6,
que comprende además hacer reaccionar un Compuesto 2 con un
Compuesto 1 para formar el Compuesto 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7,
que comprende además hacer reaccionar cianamida con un exceso de
ortoformiato de trietilo para formar el Compuesto 2.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8,
que comprende además reducir
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para formar el Compuesto
1.
10. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 9, en donde R^{1} es alcoxi.
11. El método de acuerdo con una cualquiera del
las reivindicaciones 2 a 10, en donde R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{15}, opcionalmente sustituido tal como
se describe en la reivindicación 2.
12. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 11, en donde R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{15}, opcionalmente sustituido tal como
se describe en la reivindicación 2.
13. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 12, en donde R^{4} es cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido tal como
se describe en la reivindicación 2.
14. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 13, en donde R^{1} es metoxi, R^{2} es
etilo, R^{3} es hidroximetilo, y R^{4} es
hidroxiciclopentilo.
15. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 14, en donde el sustituyente protector en
R^{3} es un grupo acetato, propionato, pivaloilo,
-OC(O)R^{5}, -NC(O)R^{5}, ó
-SC(O)R^{5}, siendo R^{5}, H ó alquilo
C_{1}-C_{12}.
16. El método de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de una base y
en un disolvente alcohólico.
17. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 9 a 15, en donde la reducción de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se lleva a cabo con un agente
reductor
borohidruro.
18. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 6 a 15 ó 17, en donde la base utilizada para
reaccionar con el Compuesto 13 es el terc.butóxido de
potasio, pentóxido de potasio, terc.amilato de potasio,
etóxido de sodio o terc.butóxido de sodio.
19. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 15, 17 ó 18, en donde el catalizador de
transferencia de fase es bromuro de tetrabutilamonio o
hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio.
20. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 15 ó 17 a 19, en donde la dihalogenación es
una dibromación o dicloración.
21. Un compuesto seleccionado del grupo de
compuestos que consiste en:
en
donde:
Me es un grupo metilo;
Et es un grupo etilo; y
OAc es un grupo acetato.
22. Un método para producir el Compuesto 5AK sin
separación ni purificación de los productos intermedios,
comprendiendo dicho método:
(a) hacer reaccionar el Compuesto 2 con el
Compuesto 1A para formar el Compuesto 3A:
(b) hacer reaccionar el Compuesto 3A en un
disolvente alcohólico para formar el Compuesto 4A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar el Compuesto 4A con un
N-etil-uretano y un alcóxido de
potasio en un disolvente etéreo para formar el Compuesto 5AK:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
Et es CH_{3}CH_{2}-;
Me es CH_{3}.-; y
R_{53} es H o alquilo
C_{1}-C_{12}.
23. El método de la reivindicación 22, en
donde:
- la base es NaOEt ó KOtBu al 5-20% en moles, y
- el disolvente alcohólico es etanol.
24. El método de la reivindicación 22 ó 23, en
donde:
- el N-etiluretano es EtNCO_{2}Et;
- el alcóxido de potasio es KOtBu; y
- el disolvente etéreo es diglima.
25. El método de acuerdo con la reivindicación
2, en donde el Compuesto 6 es el Compuesto 6A y el Compuesto 7 es el
Compuesto 7A, comprendiendo dicho método dibromar el Compuesto 6A
utilizando N-bromosuccinimida en acetonitrilo como
disolvente y ácido sulfúrico como catalizador:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
MeCN es acetonitrilo;
NBS es N-bromosuccinimida;
Me es CH_{3}-; y
OAc es acetato.
26. El método de la reivindicación 2, en donde
el Compuesto 7 es el Compuesto 7A, el Compuesto 8 es el Compuesto
8A, el Compuesto 9 es el Compuesto 9A, y la base es bicarbonato de
sodio, en donde la reacción (b) se lleva a cabo en presencia de
N,N-dimetilacetamida como disolvente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
DMA es N,N-dimetilacetamida;
Me es CH_{3}-; y
OAc es acetato.
27. El método de la reivindicación 2, en donde
el Compuesto 9 es el Compuesto 9A, el Compuesto 13 es el Compuesto
13A, y en la reacción (c) la base es hidróxido de tetrabutilamonio,
cuya adición es seguida por la adición de metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
n-B_{4}NOH es hidróxido de
tetrabutilamonio;
Me es CH_{3}-; y
OAc es acetato.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38447802P | 2002-05-31 | 2002-05-31 | |
| US384478P | 2002-05-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2270047T3 true ES2270047T3 (es) | 2007-04-01 |
Family
ID=29712039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03734281T Expired - Lifetime ES2270047T3 (es) | 2002-05-31 | 2003-05-30 | Proceso para preparar inhibidores de la fosfodiesterasa v de xantina y sus precursores. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7074923B2 (es) |
| EP (1) | EP1509525B9 (es) |
| JP (1) | JP2005529934A (es) |
| CN (2) | CN101538224A (es) |
| AR (1) | AR040232A1 (es) |
| AT (1) | ATE336494T1 (es) |
| AU (1) | AU2003238822A1 (es) |
| CA (1) | CA2483923A1 (es) |
| CY (1) | CY1105774T1 (es) |
| DE (1) | DE60307628T2 (es) |
| DK (1) | DK1509525T5 (es) |
| ES (1) | ES2270047T3 (es) |
| HK (1) | HK1068139A1 (es) |
| MX (1) | MXPA04011862A (es) |
| PT (1) | PT1509525E (es) |
| WO (1) | WO2003101992A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200408719B (es) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| CN100408579C (zh) * | 2001-02-24 | 2008-08-06 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 黄嘌呤衍生物,其制法及其作为药物组合物的用途 |
| WO2003101991A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase v inhibitor polymorphs |
| US7495004B2 (en) * | 2002-06-17 | 2009-02-24 | Glaxo Group Limited | Purine derivatives as liver X receptor agonists |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7569574B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| US7482337B2 (en) * | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| ATE363483T1 (de) | 2003-07-31 | 2007-06-15 | Schering Corp | Metabolit eines xanthinphosphodiesterase-5- inhibitors und derivate davon, die sich zur behandlung von errektionsstörungen eignen |
| AR047948A1 (es) * | 2003-11-21 | 2006-03-15 | Schering Corp | Formulaciuones de inhibidores de la fosfodiesterasa v |
| DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004009039A1 (de) * | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US7393847B2 (en) * | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US7439370B2 (en) * | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
| DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1852108A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
| JP2010500326A (ja) | 2006-08-08 | 2010-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン |
| WO2009024542A2 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| BRPI0917675A2 (pt) * | 2008-08-15 | 2015-12-01 | Boehringer Ingelheim Int | compostos orgânicos para cura de ferida |
| MX2011002558A (es) | 2008-09-10 | 2011-04-26 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| US8865729B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of a xanthine compound |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| KR20190050871A (ko) | 2010-06-24 | 2019-05-13 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| KR101985384B1 (ko) | 2011-07-15 | 2019-06-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6903224B2 (en) * | 1988-04-11 | 2005-06-07 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| JPH0372480A (ja) * | 1989-08-10 | 1991-03-27 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | キサンチン誘導体及びそれらを有効成分とする気管支拡張剤 |
| CA2030112A1 (en) * | 1989-11-24 | 1991-05-25 | Yasuo Ito | Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| IL98559A0 (en) * | 1990-06-21 | 1992-07-15 | Schering Corp | Polycyclic guanine derivatives |
| JPH04128285A (ja) * | 1990-06-27 | 1992-04-28 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | キサンチン誘導体 |
| JPH04279586A (ja) * | 1991-03-05 | 1992-10-05 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | キサンチン誘導体 |
| JPH051065A (ja) * | 1991-06-20 | 1993-01-08 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | キサンチン誘導体 |
| DE59208572D1 (de) * | 1991-10-17 | 1997-07-10 | Ciba Geigy Ag | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
| DE4411660A1 (de) * | 1994-04-05 | 1995-10-12 | Hoechst Ag | Verwendung von Xanthinderivaten zur Reduktion der pathologischen Hyperreagibilität eosinophiler Granulozyten, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19540798A1 (de) * | 1995-11-02 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxide und deren Verwendung als Arzneimittel |
| SI0812844T1 (en) * | 1996-06-07 | 2003-02-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of theophyllin derivatives for the treatment and prophylaxis fo shock conditions, novel xanthine compounds and processes for the production thereof |
| JP2004502690A (ja) * | 2000-07-04 | 2004-01-29 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物 |
| US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| CN100408579C (zh) * | 2001-02-24 | 2008-08-06 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 黄嘌呤衍生物,其制法及其作为药物组合物的用途 |
| US6869947B2 (en) * | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
| EP1421084B1 (en) | 2001-08-28 | 2008-05-14 | Schering Corporation | Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors |
| EP1463727A2 (en) * | 2001-09-19 | 2004-10-06 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| CA2465893A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors |
| JP2005513165A (ja) * | 2002-01-11 | 2005-05-12 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物 |
| JP2004043429A (ja) * | 2002-02-25 | 2004-02-12 | Eisai Co Ltd | 新規キサンチン誘導体およびｄｐｐｉｖ阻害剤 |
| WO2003101991A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase v inhibitor polymorphs |
| US7495004B2 (en) * | 2002-06-17 | 2009-02-24 | Glaxo Group Limited | Purine derivatives as liver X receptor agonists |
| SI1532149T1 (sl) * | 2002-08-21 | 2010-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | amino piperidin il ksantini njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila |
| WO2004033455A2 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Novo Nordisk A/S | Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors |
| AU2003280680A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-06-18 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Xanthine compound |
| EP1636229A4 (en) * | 2003-06-06 | 2008-07-30 | Endacea Inc | ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| ATE363483T1 (de) * | 2003-07-31 | 2007-06-15 | Schering Corp | Metabolit eines xanthinphosphodiesterase-5- inhibitors und derivate davon, die sich zur behandlung von errektionsstörungen eignen |
| DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2003
- 2003-05-30 JP JP2004509683A patent/JP2005529934A/ja active Pending
- 2003-05-30 ES ES03734281T patent/ES2270047T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-30 PT PT03734281T patent/PT1509525E/pt unknown
- 2003-05-30 CN CNA2009101321189A patent/CN101538224A/zh active Pending
- 2003-05-30 AT AT03734281T patent/ATE336494T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 AU AU2003238822A patent/AU2003238822A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-30 US US10/449,526 patent/US7074923B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-30 CA CA002483923A patent/CA2483923A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-30 AR ARP030101921A patent/AR040232A1/es unknown
- 2003-05-30 MX MXPA04011862A patent/MXPA04011862A/es active IP Right Grant
- 2003-05-30 DE DE60307628T patent/DE60307628T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-30 DK DK03734281T patent/DK1509525T5/da active
- 2003-05-30 CN CNB038124971A patent/CN100497336C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-30 EP EP03734281A patent/EP1509525B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-30 WO PCT/US2003/017042 patent/WO2003101992A1/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-10-27 ZA ZA200408719A patent/ZA200408719B/en unknown
-
2005
- 2005-03-03 HK HK05101860A patent/HK1068139A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-08 US US11/429,719 patent/US7786301B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-13 CY CY20061101635T patent/CY1105774T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1105774T1 (el) | 2011-02-02 |
| EP1509525B1 (en) | 2006-08-16 |
| US7786301B2 (en) | 2010-08-31 |
| DK1509525T5 (da) | 2007-07-30 |
| WO2003101992A1 (en) | 2003-12-11 |
| CN100497336C (zh) | 2009-06-10 |
| CN1668618A (zh) | 2005-09-14 |
| US20030232987A1 (en) | 2003-12-18 |
| HK1068139A1 (en) | 2005-04-22 |
| ATE336494T1 (de) | 2006-09-15 |
| MXPA04011862A (es) | 2005-03-31 |
| AU2003238822A1 (en) | 2003-12-19 |
| AR040232A1 (es) | 2005-03-23 |
| EP1509525B9 (en) | 2007-10-31 |
| US7074923B2 (en) | 2006-07-11 |
| PT1509525E (pt) | 2006-12-29 |
| CA2483923A1 (en) | 2003-12-11 |
| DE60307628D1 (de) | 2006-09-28 |
| JP2005529934A (ja) | 2005-10-06 |
| ZA200408719B (en) | 2005-11-15 |
| US20060205943A1 (en) | 2006-09-14 |
| DK1509525T3 (da) | 2006-12-11 |
| DE60307628T2 (de) | 2007-08-09 |
| CN101538224A (zh) | 2009-09-23 |
| EP1509525A1 (en) | 2005-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2270047T3 (es) | Proceso para preparar inhibidores de la fosfodiesterasa v de xantina y sus precursores. | |
| ES2326974T3 (es) | Proceso para preparar sales de 5-((r)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil)-8-hidroxi-(1h)-quinolin-2-ona, utiles como agonistas adrenoceptores. | |
| ES2929327T3 (es) | Proceso para la preparación de Indacaterol e intermedios del mismos | |
| US20020042424A1 (en) | 2- (2-amino-1, 6-dihydro-6 -oxo-purin-9 -yl) methoxy-1, 3 -propanediol derivative | |
| SK18595A3 (en) | Asymetrically substituted xanthine with adenosineantagonistic properties | |
| LT3869B (en) | Tertiary hydroxyalkylxantines, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| JPS6322057A (ja) | ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−安息香酸誘導体 | |
| CS1092A3 (en) | Azole derivatives, process of their preparation and their use | |
| HU198493B (en) | Process for producing new pyrazolo/3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CZ193995A3 (en) | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative | |
| US5543414A (en) | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives | |
| RU2472784C2 (ru) | Бициклосульфониловая кислота (bcsa) и ее применение в качестве терапевтических агентов | |
| EP1828103B1 (en) | Manufacture process of n-substituted salicylamides | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| ES2364350T3 (es) | Procedimiento para la preparación de ácido 1-metilindazol-3-carboxílico. | |
| ES2180923T5 (es) | Proceso para la preparacion de derivados de purina. | |
| JPH072749B2 (ja) | スピロ［４．５デカン誘導体およびその製造方法 | |
| US6184382B1 (en) | Process for preparing N6-substituted adenosine derivatives | |
| PT88244B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tetrazole antagonistas de leucotrienos | |
| EP1719772A1 (en) | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof | |
| TWI851781B (zh) | 製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法 | |
| KR101372788B1 (ko) | 고순도의 페메트렉시드 이나트륨 염의 제조방법 | |
| DK169336B1 (da) | 1-Hydroxyalkylxanthiner, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske præparater med indhold af sådanne forbindelser | |
| JP2011520886A (ja) | ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンジオール類及び類似のピリミジンジオール類の合成 |