FR2619818A1

FR2619818A1 - Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: FR2619818A1
Application number: FR8712167A
Authority: FR
Inventors: Jean-Jacques Bourguignon; Camille Georges Wermuth; Paul Worms
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1987-09-01
Filing date: 1987-09-01
Publication date: 1989-03-03
Anticipated expiration: 2007-09-01
Also published as: PT88373B; PT88373A; US4910199A; CA1310318C; EP0306408A1; ATE73803T1; JPS6471877A; FR2619818B1; EP0306408B1; DE3869286D1

Abstract

La présente invention concerne des imidazo [1,2-b] pyridazines répondant à la formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : -R1 représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy en C1 -C4 , un groupe alkyle en C1 -C4 occupant l'une des positions libres du noyau benzénique; -R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C4 ou un groupe phényle; -R3 désigne l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C4 ou un groupe phényle; R4 et R5 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4 ou R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome. Application : médicaments, notamment pour le traitement des déficits cholinergiques corticaux.

Description

Imidazo r 1,2-bj pyridazines, procidé pour leur préparation et com-

positions pharmaceutiques les contenant La présente invention a pour objet des dérivés aminés de l'imidazo ÈTl,2-b:7 pyridazine, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques contenant Lesdites imidazo

I],2-bD pyridazines comme ingrédients actifs.

Plus précisément, suivant un premier aspect, la présente inven-

tion concerne donc des composés nouveaux répondant à la formule générale:

R R

dans laquelle: 2\ R5 dans laquelle - R1 représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe

alcoxy en C1 - C4, un groupe alkyeen C1 - C4 oc-

culpant l'une des positions libres du noyau benzénique; - R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyl en C1 -C4 ou un groupe phényle; - R3 désigne l'hydrogène, un groupe alkyeen C1 - C4 ou un groupe phényle; R Le groupe CH2NI occupe la position 2 R5 ou la position 3 du cycle et R4 et R5 considérés indépendemment représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 - C4 ou encore R et R considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hetérocycle a 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hôtéroatome et notamment les cycles pyrrolidine, pipéridine, morpholine, ainsi que les sels d'addition formés par les composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques

pharmaceutiquement acceptables.

Selon un second aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) pouvant être représenté par le schéma suivant:

R R4

ClCH2COCH2Cl R 3 /

2 2N

------------ N1 R5

- R2R3. + N _ N 1 HC(a) c2cL _ (a) Ri

R2 R3

' NH2

R1OC BrCH2CHI R R22H5

-------- >....N HCHO

N 1 I(b) R1 ii/4 HNI

3 R

Les composés de formule (I) sont préparés à partir des amino-3

phényl-6 pyridazines convenablement substituées 1.

R4 Lorsque le groupe -CH2-N occupe la position 2 R5 (composés la), on fait agir sur l'amine 1 la dichloro-l,3 acétone qui fournit le dérivé chlorom&thylé 2. On opère par chauffage des réactifs, de préférence entrp 70 et 110 C, en général pendant 12 à 15 heures, dans un solvant convenable tel que le dioxanne ou l'acétonitrile et on

ajoute en fin-de réaction, de L'acétate de sodium.

Par chauffage du dérivé chlorométhylé 2 avec

R

R4 l'amine HN au sein d'un solvant inerte, R5

on obtient le composé I(a).

Celui-ci est éventuellement salifié selon une méthode connue en

elle même.

R Lorsque le groupe -CH2 occupe la position 3 R5 (composés lb), on fait agir sur l'amine 1 le bromoacétaldéhyde qui

conduit à l'imidazo pyridazine 3. On opère en solution dans un sol-

vant convenable, par exemple un solvant protique, comme un alcool et spécialement l'éthanol ou un mélange alcool/eau, à une température

modérée comprise entre 20 et 50 C.

Dans la pratique, le bromoacétaldéhyde est préparé par hydrolyse

acide en milieu alcoolique d'un acétal tel que diéthylacétal corres-

pondant, et la solution alcoolique ainsi obtenue est utilisée direc-

tement pour la réaction avec l'amine 1.

A partir de l'imidazo pyridazine 3, on obtient les composés I(b) R4 3n pir action du formol et de l'amine HN( dans les conditions R5

de la réaction de Hannich.

Les produits Ib ainsi obtenus sont éventuellement salifiés selon

une méthode connue.

Les amino pyridazines 1 utilisés comme produits de départ sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée:

EXEMPLE 1

Dichlorhydrate de diéthylaminométhyl-2 méthyl-8 phényl-6 imidazo

-l,2-b_7 pyridazine (SR 96052 A).

Ia: Ri = R2 = H R3= -CH3 R4 = R5 = -C2H5

A) Chlorométhyl-2 méthyl-8 phényl-6 imidazo (-1,2-b7 pyridazine.

On chauffe à reflux pendant 15 heures, la solution dans le dioxanne de 1, 85 g d'amino-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine et 1,52 g

de dichloro-l,3 acétone.

On ajoute 0,41 g d'acétate de sodium et-porte à nouveau au reflux

pendant 4 heures.

On évapore à siccité puis chromatographie le résidu sur colonne de silice. En éluant avec le mélange Hexane-acétate d'éthyle 7/3

vol/vol on obtient le produit attendu qui cristallise.

F: 1240C Rendement 66 %.

B) SR 96052 A.

On chauffe au reflux pendant 24 heures la solution de 0,65 g du dérivé chlorométhylé obtenu ci-dessus et 1,05 ml de diéthylamine dans

ml de tétrahydrofuranne.

On filtre le précipité de chlorhydrate de diéthylamine qu'on lave avec un peu de tétrahydrofuranne. On évapore le solvant et reprend le résidu dans l'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sépare la

phase organique et sèche la solution.

On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur colonne de silice. On élue avec le mélange acétate d'éthyle-méthanol 98/2 vol/vol additionné de 2 % d'ammoniaque. On obtient le produit,attendu

sous forme d'huile.

Rendement 52 *.

Dichlorhydrate On dissout la base ci-dessus dans le minimum d'isopropanol chaud

et ajoute 2,2 équivalents d'acide chlorhydrique concentré. Par re-

froidissement il se sépare des cristaux qu'on essore et lave avec l'éther isopropylique

F: 154 C.

EXEMPLES 2 à 9

A) Dérivés chlorométhylés.

En opérant comme dans l'exemple 1A, mais en faisant varier le dérivé aminé de départ, on obtient les dérivés chlorométhylés

rassemblés dans le tableau 1.

TABLEAU 1

R2 R

CH Ci R1

-- ---------- ---- -------------------------------

:R R 2: R3: Constantes physiques

:. ...:..:. ...:...........:

: H:H : H: F: 1400C:

À:: :::

: H:H: -C6H5: Chromatographié (1): :::::

3-OCH3:H:-CH3: F: 125 C (1):

: 4-C1:H: H: F:180C (1):

: 2-Cl:H: H: F:128 C (1): (1) Pour ces produits la réaction a été effectuée dans

l'acétonitrile au lieu du dioxanne.

B) A partir des dérivés chlorométhylés décrits dans l'exemple 1A et dans le tableau 1, on obtient suivant la technique décrite dans l'exemple lB et en faisant varier l'amine utilisée, les composés la

réunis dans le tableau 2.

TABLEAU 2

R2 R

R4 CH N

R1 / 2\R5

______________________________________-___-______________________-_______

Ex: N Code:: R Base ou sel: R4 n:SR R: R:R Point de fusion:

::::R: R: R5 3

: -N- -$::-:-:-- -- --

::: :::: Base : 112 0C: :2:95775 A: H: H: -CH3 -: Dichlorhydrate,:

:: : ::::::0,5H20 : > 2600 C:

:::: :::

:::: :*: C2H5: Dichlorhydrate,

: 3: 96069 A: H: H 1,5H20: 2220C

C2H5:

:: :::::

:::: ::: Base : 100 C: : 4:95842 A: H:H: H: -d \:Dichlorhydrate:: :: :] : : :: 2400C (éthanol):

::: :::::

:5: 96045 A: H: H: -C6H5: " ": Dichlorhydrate ::: :::: >30000 (éthanol):

::: :::::

: 6: 96072 A: 3-OCH3:H: -CH: " ": Dichlorhydrate,lH20 -C3: :: :: : : : 217 C (éthanol): : 7: 96089 A: 4-C1: H: H: " ": Monochlorhydrate,0,5: : H20O: 262 C (éthanol):

::: ::: C25::

C2H5: : 8: 96095 A: 3-OCH3:H: -CH3 -N: Dichlorhydrate,2H20

::: :::

C2H$

::: ::::

:10N:::: ::Monochlorhydrate: :9:96110A:2-C1 H: H: H: -N: 250 C (éthanol)

::::N J :

EXEMPLE 10

Dichlorhydrate de méthyl-8 morpholinométhyl-3 phényl-6 imidazo

1,2-b7 pyridazine (SR 95950 A).

R4

lb: R =R1R2 =H R3=-C13 -N< = = - O R5

A) Méthyl-8 phényl-6 imidazo C 1,2-b_7 pyridazine.

On chauffe au reflux pendant 2 heures, le mélange de 3 g de bromacétaldéhyde diéthylacétal, 0,75 ml d'acide bromhydrique

concentré et 0,75 ml d'eau. On verse dans 25 ml d'éthanol et neutra-

lise avec du bicarbonate de sodium solide. On filtre le précipité

qu'on lave avec un peu d'éthanol.

Au filtrat (solution de bromacétaldéhyde), on ajoute 1,2 g d'amino-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine et on agite pendant 24 heures

à température ambiante.

On évapore à siccité et reprend le résidu par l'eau et alcalinise avec du carbonate de potassium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et sèche la solution sur sulfate de sodium. On évapore le solvant à

siccité et chromatographie sur colonne de silice.

En éluant avec de l'acétate d'éthyle, on obtient le produit at-

tendu.

F: 120 C Rendement 61%.

B) SR 95950 A

On porte au reflux pendant 15 heures la solution dans le méthanol de 0,5 g de l'imidazo E1,2-b. pyridazine préparée ci-dessus, 0,58 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37 % et 0,416 g de morpholine. On rajoute alors 0,58 ml de solution formaldihyde et 0,59 g de chlorhydrate de morpholine et porte à nouveau au reflux pendant 24

heures. On évapore à siccité et reprend dans l'eau.

On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche la solution sur sulfate de sodium et évapore le solvant. Le résidu cristallise et on le recristallise dans l'isopropanol

F: 134 C Rendement 78.

fl5 Dichlorhydrate On dissout la base dans le minimum d'isopropanol chaud et ajoute

2,2 équivalents d'acide chlorhydrique concentré.

Apres refroidissement, on essore les cristaux et lave avec de l'éther isopropylique. On recristallise dans le méthanol

F: 2600C.

EXEMPLES 11 A 16

A) En opérant comme dans l'exemple 10A mais en faisant varier l'amino pyridazine de départ, on obtient les imidazo El,2-b7

pyridazines figurant dans le tableau 3.

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TABLEAU 3

R2 R3

\

R! : R:R2: R:Point de fusion : ': :ou CCM

: H: H: H: F : 112 C

:: :: Huile - Rf: 0,75 (acetate: :H: H: d'éthyle - méthanol 8/2): 204Cl:: F: :160

: 4-C1: H: H!: F: 160 C:

:: :.::

:: :: Huile - Rf: 0,6 (acétate: :3-OCH3:H:CH3 d'éthyle - méthanol 95/5: :: à 2 % d'ammoniaque): A partir des imidazo l'1,2-b7 pyridazines décrits dans l'exemple

lOA et dans le tableau 3, on obtient suivant la technique de l'exem-

ple 10B et en faisant varier l'amine utilisée, les composés lb réunis

3 dans le tableau 4.

Dans le cas particulier des dérivés o R4 = R5 = CH3, on peut effectuer la réaction par chauffage avec l'iodure de dimethyl

méthylène ammonium (Sel d'Eschenmoser) au sein du chloroforme.

TABLEAU 4

R R

2 3

- -N

CH2N <

R5 :Ex: N Code:: :: R4 : Sel de Base: : n :SR: R 2: R3: N/ n SRR1 R2':3 Point de fusion

:: :: : :; :

D

:. .:... ..:....:..:...............: ___..............

: :: : ::: Monochlorhydrate,: :il: 96111 A:H H: 6

: 11: 96111 A:H H: -C6H5: -N0: 0,5H20 F: 240 C

:::: :: /U: (éthanol):

::, :: ::::

: 12: 96109 A: 4-C1: H: H: " " Monochlorhydrate,1,5H 0 :: F : 230 C (éthanol) :13:96088 A: 3-OCHEH:CH: " " Dichlorhydrate,lH20:

3 32

*:: :: :::F : 2370 C (méthanol): : :: : CH3: Dichlorhydrate,

:14:96071 A: H:H CH3:-N: 1,5H20 F: 2510C

::3::6088A: 3-OCH3::

:* CH: " ":

:15:96070 A:H: HH: H:"":Base F: 80C Dichlo-: :: :: rhydrate,3H20 F: 2340C: :Base F::1140: :16:96068 A:H: H: H: Dichlorhydrate,2H20

: 14F: J: F: 200C:

:

:- - - - - -: - - - - - -: - - - - -: - - - - - -: - -- - - -: - -- - -: -

2 6 1 9818

Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leur action thérapeutique. Notamment l'interaction des produits selon l'invention vis-à-vis des récepteurs muscariniques cholinergiques a

été déterminée.

ns Chez les mammifères, il existe deux sous-classes de récepteurs cholinergiques muscariniques les récepteurs M et M.

Les récepteurs de type M1 sont concentrés dans certaines zo-

nes du cerveau telles que l'hippocampe, le cortex cérébral, le striatum ainsi que dans les ganglions sympathiques. Ces sites de liaison peuvent être sélectivement marqués par la r-H 7 pirenzépine ( t 3H_7 PZ). Ceux de type M2 prédominent dans le

2 3

coeur et dans l'iléon et peuvent être marqués par le C H_ N-

méthylscopolamine ( E 3HJ NMS). Afin de déterminer la séLectivité des composés de l'invention, vis-à-vis des sites M1 et M2, on a étudié Leur interaction in vitro avec Les fixations à haute affinité de la - 3H 7 Pz et de la L7 3H7 NMS sur des membranes d'hippocampe de rat et de muscle lisse d'iléon de cobaye, respectivement.

METHODOLOGIES

A) Recherche d'une affinité pour le récepteur cholinergique muscarinique de type M1 L'interaction des molécules avec les récepteurs muscariniques de type M1 a été étudiée en mesurant in vitro sur un homogénat d'hippocampe de rat, le déplacement de la pirenzépfhe tritiée ( L' 3HJ PZ) de ses sites de fixation spécifiques. Des aliquotes (10 Pl) d'un hhog"knisat d'hippocampe de rat à 5 ' (P/v) dans un tampon Na2HPO4 (50 mM, pH 7,40), sont incubés 2 h à 4 C en

présence de E 3HJ PZ (76 Ci/nmole; 1 nM final) et de concen-

trations croissantes en produit à étudier. Le volume final est de 2

ml. La réaction est arrêtée par centrifugation 10 min à 50.000 xg.

Après décantation et lavage des culots, la radioactivité fixée est comptée par scintillation liquide. La fixation non spécifique est déterminée en présence de 10 VM de sulfate d'atropine. La

concentration inhibitrice 50 (CI50) est déterminie graphiquement.

(Réf.: Watson J.D., Roeskoe W.R. and Yamamura H.I., Life Sci., 31, -

2019-2029, 1982).

B) Recherche d'une affinité pour le récepteur cholinergique muscarinique de type M2 L'intéraction avec les récepteurs muscariniques de type M2 a été étudiée en mesurant in vitro sur un homogénat de muscle lisse d'iléon de cobaye, le déplacement de la N-méthyl-scopolamine tritiée ( H -{7 NMS) de ses sites de fixation spécifiques. Des aliquots (50 pi) d'unhr m ngWcat de muscle lisse d'iléon de cobaye à 0,625 % (P/v) dans du tampon MEPES (20 mM) contenant NaCI (100 mM) et Mg C12 (10 mM) (pH final: 7,5), sont incubés 20 m nà 30 C en

présence de L3H_7 NMIS (85 Ci/nmole; 0,3 nM final) et de concen-

trations croissantes en produits à tester. Le volume final est de 1 ml. La réaction est arrêtée par centrifugation 5 mina 15.000 xg. La fixation non spécifique est déterminée en présence de 10 pM de

sulfate d'atropine.

(Réf.: Hammer R., Berrie C.P., Birdsall N.I.M., Burgen A.S.V. and

Hulme E.C., Nature, 283, 90-92, 1980.

Hulme E.C., Birdsall N.I.M., Burgen A.S.V. and Mettha P., Mol.

Pharmacol., 14,737-750, 1978).

C) RESULTATS

Le tableau 5 indique les affinités des produits de l'invention pour les récepteurs M1 et M2. Les résultats sont exprimés en

concentrations inhibitrices 50 pour cent (CI 50), soit la concen-

tration (en BM) qui induit un déplacement de 50 %. du ligand tritié fixé aux récepteurs membranaires. La CI50 de déplacement de la 3H-pirenzépine représente l'affinité pour le récepteur M1; la CI50 de déplacement de la 3H-NMS représente

l'affinité pour le récepteur M2.

De plus dans la 3e colonne on a indiqué le rapport r entre les CI50M1et M2 qui exprime la sélectivité des produits vis-à-vis de l'un des types de récepteurs

vis-à-vis de l'un des types de récepteurs.

TABLEAU 5

m------m----------m----------------m--m-----m--m--m : Produit: 3HPirenzépine: 3H-NIS: r=

:(1): (M2) : (M2/M1) :

: 2: CI50 pM: CI50 pM:

: SR 95950 A: 1,4: >100: >71:

:: : ::

: SR 96052 A: 0,5: 65: 130:

::: ::

: SR 96069 A: 1,5: 100: 66:

::: ::

: SR 96088 A: 8: n.d.: -:

::: ::

:SR 96089 A: 3: >100: >33:

: SR 96095 A: 0,4: 65: 162:

----------------------------------------------------

n.d.: non déterminé Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une forte affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques avec une spécifité marquée pour les récepteurs centraux

de type M1.

Par ailleurs certains des composés selon l'invention ont été sou-

mis à une étude pharmacologique in vivo.

ETUDE PHARMACOLOGIQUE IN VIVO

La pirenzépine (PZ) est un antagoniste spécifique des récepteurs cholinergiques muscariniques centraux M. L'injection

intrastriatale de PZ chez la souris induit un comportement rotatoire.

On a étudié l'antagonisme de ce comportement par les produits selon

1 'invention.

Les produits selon l'invention sont injectés par voie intrapéritonéale (i. p.) après avoir été solubilisés dans l'eau distillée ou mis en suspension dans une solution de gomme arabique à %. Les contrôles sont réalisés par injection du solvant pur dans

les mêmes conditions.

Les animaux utilisés sont des souris femelles (Swiss, CD 1,

Charles River, France) de poids corporel compris entre 25 et 30 gram-

mes. La pirenzépine est mise en solution dans un tampon phosphate, le

pH de la solution est 6.

Les produits à étudier ou leurs solvants sont injectés par voie i.p. sous un volume de 0,4 ml pour 20 g de poids corporel, 15 minutes avant une injection directe de pirenzépine à la dose de 1 pg dans I p1 de solvant dans le stratium droit de la souris, selon la méthode décrite par P. WORMIS et al. dans Eur. J. Pharmacol., 1986,

*121, 395-401.

Le nombre de rotations contralatérales (sens opposé au côté de l'injection) a été compté pendant trois périodes de 2 minutes apres injection de pirenzépine: minutes 2 à 4, 8 à 10 et 13 à 15. Chaque traitement comporte 3 à 4 doses et 10 animaux par dose. Pour chaque traitement, on calcule le nombre total de rotations et le pourcentage

d'antagonisme vis-à-vis du lot contrôle.

Pour chaque produit on détermine graphiquement la dose efficace

(DE50): dose qui diminue de 50 % le nombre de rotations in-

duites par la pirenzépine. Les résultats sont reportés dans le ta-

bleau 6.

2 619818

TABLEAU 6

: Produits: Antagorlismc Pirenzepine: : n : DE50 mg/kg i.p.:

: SR 95842 A 3

: SR 95950 A: 5

::

:SR 96052 A: 8

: SR 96068 A: 10:

:::

: SR 96070 A: 3:

: SR 96095 A 5

: SR 96109 A: 8:

: SR 96111 A: 7

Par ailleurs des essais effectués sur quelques uns des composés

selon l'invention ont mis en évidence que les composés (I) franchis-

sent les barrières hématoencéphalique et digestive.

Enfin les composés selon l'invention n'ont manifesté aucun signe

de toxicité apparente aux doses o ils sont actifs.

Par suite les composés (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments et notamment dans les cas o se manifeste un déficit cholinergique cortical et en particulier dans le cas des démences de

type Alzheimer.

En conséquence selon un autre de ses aspects la présente demande concerne les compositions pharmaceutiques contenant au moins un des

composés de formule (1) ou un de leurs sels en tant qu'ingrédient ac-

tif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous forme unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains notamment pour le

traitement des démences séniles. Les formes unitaires d'adminis-

tration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que

les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solu-

tions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire

ou intraveineuse et les formes d'administration rectale.

Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut va-

rier entre 50 et 2000 mg par jour.

Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 500 mg d'ingrédient

actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose uni-

taire peut être administrée 1 à 4 fois par jour.

Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés,

on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceu-

tique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober

les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou en-

core on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une

quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des

gélules molles ou dures.

Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des cor-

recteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale,

par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, on utilise les suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le

propylèneglycol ou le butylèneglycol.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de

microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou addi-

tifs. Ainsi à titre d'exemple, on peut préparer des gélules à base d'un des composés des exemples 1 à 16 ayant la composition suivante: Principe actif 25 mg Lactose 110 mg Stéarate de magnésium 5 mg en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant le

mélange dans des gélules de gélatine dure.

Claims

REVENDICATIONS

1. lmidazoJ,2-b_7pyridazines de formule générale:

R R

2< 2 R4

1 H2 M

3 R (I)

dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy en C1 - C4, un groupe alkyleen C1 - C4 occupant l'une des positions libres du noyau benzénique;

R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyleen C1 -

C4 ou un groupe phény;

R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyleen C1 -

C4 ou un groupe phényle; R4 le groupe - CH2-N < occupe la position 2 ou 3

R

du cycle et dans ce groupe R4 et R5 considérés indépendemment représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 - C4 ou encore R4 et R5 considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome,

ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques phar-

maceutiquement acceptables.

2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels

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R. le groupe - CH2 N occupe la position 2 du cycle R5 imidazolique et o R1, R2, R3, R4 et R5 sont

tels que définis dans ta revendication 1.

3. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R4 le groupe - CH2 N occupe la position 3 du cycle

R

imidazolique et o R1, R2, R3, R4 et R5 sont

tels que définis darns la revendication 1.

4. Procédé de préparation des composés de formule CI) selon la re-

vendication 2, caractérisés en ce que - on chauffe une amino-3 phényt-6 pyridazine convenablement substituée, par la chloracétone au sein d'un solvant comme le dioxanne ou l'acétonitrile pendant 12 à 15 heures, puis on ajoute de l'acétate de sodium et poursuit le chauffage pendant 2 à 5 heures pour former une chlorométhyL-2 phényl-6 imidazo pyridazine de formule:

R R

_N CH Ci

R1

- on chauffe le dérivé ainsi obtenu avec une amine R4 HN au sein d'un solvant inerte pour former le composé (I) e5 correspondant

- éventuellement on salifie le composé (I) ainsi obtenu.

5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la re-

vendication 3, caractérisé cri ce que: - on traite entre 20 et 50 C une amino-3 phényl-6 pyridazine convenablement substitude par le bromacétaldéhyde en solution dans un solvant protique pour former une phényl-6 imidazo pyridazine de formule:

R R3

\ -

Ri - on substitue celle-ci par action du formol et d'une amine R4

HN pour obtenir les composés de formule (I) correspondants.

R5

- éventuellement, on salifie les composés (I) ainsi obtenus.

6. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif

un composé de formule (I) en combinaison avec un véhicule pharma-

ceutiquement acceptable.