DK153469B

DK153469B - Fremgangsmaade til fremstilling af fluorerede alkenylaminer

Info

Publication number: DK153469B
Application number: DK320780AA
Authority: DK
Inventors: Philippe Bey; Fritz Gerhart; Viviane Van Dorsselaer
Original assignee: Merrell Toraude & Co
Priority date: 1979-07-26
Filing date: 1980-07-24
Publication date: 1988-07-18
Also published as: IL60591A0; NO802217L; US4353828A; NO149922C; IE50025B1; DE3063127D1; ES8105970A1; IE801529L; DK320780A; ES493556A0; EP0025370B1; AU537901B2; PH15684A; NZ194347A; EP0025370A3; DK153469C; EP0025370A2; CA1158657A; IL60591A; NO149922B

Description

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af fluorerede alkenylaminer med den almene formel

DK 153469 B

R1_CH = CH-CH-NH2 Formel (V)

05 CH2F

hvori R1 betegner hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 10 carbonatomer eller syreadditionssalte deraf og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man behandler et 10 alkenyl-fluoreret methyl-ketiminmagnesiumhalogenid med formlen:

. R1-CH = CH-C = NMgX

CH2F Formel (IV) 15 hvori R1 er som ovenfor defineret, og X betegner brom, chlor, eller iod, med en blanding af et prot opløsningsmiddel og et borhydrid ved en temperatur under -20°C og derpå lader temperaturen stige til 0°C 20 på en sådan måde, at ketiminmagnesiumhalogenidet hydrolyseres og derefter reduceres til dannelse af den fluorerede alkenylamin og om ønsket omdanner denne til et syreadditionssalt deraf.

De fluorerede alkenylaminer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er hidtil ukendte og er egnede til brug som mellemprodukter 25 ved fremstillingen af 3-fluoralanin.

β-monofluor-oi-aminopropionsyre (dvs. 3-fluor-alanin) med form len (I): CH0F i 2 30 HO£C-CH - NH2 Formel (I) og farmakologisk acceptable salte deraf kan anvendes som antibak-terielle midler (se G.B. patentskrift nr. 1367674). Forbindelser med formlen (I), som har D-konfiguration, kan anvendes som farmakolo-35 giske antibakterielie midler, og 2-deutero-3-fluor-D-alanin er særligt foretrukket til dette formål (se også G.B 1367674).

2

DK 153469 B

Det har nu vist sig, at fluorerede alkenylaminer med formlen (V) let kan fremstilles ud fra et alkenylmagnesiumhalogenid med formlen (II): 05 R1 - CH = CH - MgX Formel (II) hvori R1 har den i forbindelse med formel (V) angivne betydning, og 10 X betegner brom, chlor eller iod, og monofluoracetonitril med formlen (III): CH2FCN Formel (III) 15 Reaktionsproduktet mellem disse reaktanter er et hidtil ukendt alkenyl-fluoreret methylketiminmagnesiumhalogenid med formlen (IV): R1 - CH = CH--C = NMgX Formel (IV)

20 i:H2F

hvori R1 og X har de i forbindelse med formel II anførte betydninger, som ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen hydrolyseres og dernæst reduceres til en hidtil ukendt fluoreret alkenylamin med formlen (V) 25 R1-CH = CH-CH-NH2 ch2f 3-fluor-alanin kan herefter fremstilles ved, at den fluorerede alkenylamin oxideres, medens aminogruppen er beskyttet, og derefter frigøres 30 aminogruppen til dannelse af den ønskede syre med formlen (I).

I betragtning af tilstedeværelsen af konjugerede dobbeltbindinger er det overraskende, at reduktionen af de hydrolyserede ketiminsalte med formlen (IV) finder sted i det væsentlige selektivt til dannelse af den tilsvarende fluorerede 1-alkenylamin med formlen (V). Regio-35 selektiviteten for reduktionen er / dette tilfælde en uventet og væsentlig fordel, som muliggør let fremstilling af 3-fluor-alanin.

DK 153469B

3

Alkenylmagnesiumhalogeniderne med formlen (II) er.i almindelighed kendte og kan let fremstilles pi i og for sig kendt måde for fremstilling af Grignard-reagenser ud fra de tilsvarende alkenylhalogenider med formlen X: 05 R1 - CH = CH - X' Formel (X) hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, 10 0g X* betegner brom, iod eller, når R1 betegner hydrogen, chlor, ved at bringe disse i kontakt med magnesium, f.eks. magnesium i form af spåner, i et passende opløsningsmiddel, som er egnet for opløsninger af Grignard-type, f.eks. en ether, f.eks. tetrahydrofu-15 ran, diethylether eller blandinger deraf. Fortrinsvis udføres reaktio nen under en inert atmosfære, som f.eks. nitrogen eller argon. Specielt kan halogenidet med formlen (X) sættes meget langsomt til magnesiumspåner i tetrahyd rof uran under en ni trogen atmosfære eller i diethylether, og reaktionen forløbe i fra 30 minutter til 24 timer ved 20 en temperatur fra ca. -20°C til 70°C, fortrinsvis fra ca. 25°C til opløsningsmidlets kogepunkt. Ved begyndelsen af reaktionen tilsættes spor af methyliodid.

Ved en alternativ i og for sig kendt fremgangsmåde for fremstilling af Grignard-reagenser fremstilles alkenylmagnesiumhalogeni-25 derne med formlen II ved, at man i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran (THF) eller TRAPP-blanding (THF/petro-leumsether/diethylether) bringer det tilsvarende atkenylbromid eller -iodid med formlen (Xa): 30 R1 - CH = CH - XH Formel (Xa) hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, og 35 X11 betegner brom eller iod, i kontakt med en alkyllithiumforbindelse med formlen (XI): 4

DK 153469 B

R'Li Formel (XI) hvori R1 betegner lavere al kyl , 05 til dannelse af en alkenyllithiumforbindelse med formlen (XII): R1 - CH = CH - Li Formel (XII) hvori 10 R1 har den ovenfor angivne betydning, og derefter uden adskillelse fra reaktionsblandingen bringer alkyl-lithiumforbindelsen i kontakt med et magnesiumhalogenid med formlen (XIII): 15 MgX Formel (XIII) hvori X betegner brom, chlor eller iod, til dannelse af det ønskede alkenylmagnesiumhalogenid. Fortrinsvis betegner R1 see. eller især tert. butyl, og det andet af de førnævnte 20 procestrin udføres ved en temperatur imellem 15°C og opløsningsmidlets kogepunkt.

R betegner i de angivne formler hydrogen eller en vilkårlig (igekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 10 carbonatomer, navnlig fra 1 til 4 carbonatomer. Eksempler på alkylgrupper med fra 25 1 til 10 carbonatomer er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-oetyl, n-no-nyl, n-décyl og lignende. Henvisning i det foreliggende til en bestemt alkylgruppe eller -del med strukturelle isomere omfatter alle disse isomere og blandinger deraf, med mindre en bestemt isomer er 30 nævnt eller klart fremgår af sammenhængen. Det foretrækkes især, at R1 betegner hydrogen eller methyl.

X i formlen (IV) betegner brom, chlor eller iod, idet chlor, og især brom, foretrækkes.

Alkenylmagnesiumhalogeniderne med formlen II vil sædvanligvis 35 blive anvendt uden adskillelse fra den opløsning, hvori de dannes, men efter fjernelse af eventuelt overskud af magnesium. En fluore-ret acetonitril med formlen (III) kan sættes til opløsningen som en 5

DK 153469 B

opløsning i et passende aprot opløsningsmiddel, som f.eks. en ether, f.eks. tetrahyd rof uran, diethylether, dimethoxyethan eller -methan, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen, xyien eller blandinger af to eller flere deraf. Alternativt kan monofluoracetonitril tilsæt-05 tes uden et opløsningsmiddel. Hensigtsmæssigt tilsættes monofluoracetonitril i et molforhold pi fra 0,5 til 1,2. Reaktionsblandingen holdes hensigtsmæssigt ved en temperatur fra -78°C til 0°C, fortrinsvis under -20°C, og specielt fra -20°C til -30°C. Reaktionstiden kan variere fra 10 minutter til 24 timer, fortrinsvis 10 minutter til 1 time.

10 Reaktion s produktet fra reaktionen mellem alkenylmagnesiumhaloge- nidet og den fluorerede acetonitril er et alkenyl-fluorereret methyl-ketiminmagnesiumhalogenid med formlen (IV). Disse ketiminsalte, der spalter over -10°C, er hidtil ukendte forbindelser. Sædvanligvis vil de blive anvendt uden adskillelse fra reaktionsblandingen, men kan 15 om ønskes isoleres ved afdampning af opløsningsmidlet under vakuum ved en temperatur under -10°C, fortrinsvis under -30°C, eller ved lyofilisering (dvs. frysetørring).

Ketiminsaltene med formlen (IV) hydrolyseres og dernæst reduceres ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til de tilsvarende 20 fluorerede alkenylaminer med formlen (V). Hydrolysen udføres med et prot opløsningsmiddel, som f.eks. vand, en lavere alkanol, især methanol, eller en vandig lavere alkanol, især vandig methanol. Reduktionen udføres med et borhydrid.

Fortrinsvis er borhydridet et alkalimetalborhydrid eller cyano-25 borhydrid, specielt natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcya- noborhydrid eller lithiumborhydrid. Borhydridreduktionen udføres i det prote opløsningsmiddel, der tjener til at hydrolysere ketiminsaltet. Egnede opløsningsmidler omfatter vand, lavere alkanoler, f.eks. methanol og ethanol, og vandige lavere alkanoler, f.eks. vandig methanol 30 og vandig ethanol.

Hensigtsmæssigt hældes ketiminsaltopløsningen i en opløsning af hydrid-reduktionsmidiet i det respektive opløsningsmiddel ved en 35 6

DK 153469 B

temperatur fra ca. -20°C til -25°C, og reaktionen får lov at forløbe i ca. 1 til ca. 20 timer.

De fluorerede alkenylaminer med formlen <[v} adskilles hensigtsmæssigt fra reduktionsblandingen og renses i form af syreadditions- 05 salte med mineralsyrer, som f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre.

De fluorerede alkenylaminer med formlen (V) kan let omdannes pi i og for sig kendt måde til ønskede syreadditionssalte, og syreadditionssaltene af alkenylaminerne kan let omdannes på i og for sig kendt måde til den frie alkenylamin eller til andre syreadditionssalte.

10 Såfremt det ønskes at fremstille 2-deutero-3-fluor-D-alanin, kan reduktionen af ketiminsaltet udføres med et deuterid-reduktionsmid-del, f.eksv natriumbordeuterid.

3-fluor-alanin med formlen (I) kan fremstilles ved oxidation af den fluorerede alkenylamin med formlen (V), hvori aminogruppen er 15 beskyttet med en passende beskyttende gruppe og efterfølgende fjernelse af den blokerende gruppe på i og for sig kendt måde til frigø-ring af aminogruppen eller til dannelse af et syreadditionssalt deraf.

Disse reaktionstrin kan vises som følger:

20 CH2F

R1CH * CH— CH - NH2 Formel (V) aminobeskyttelse Ψ

25 CH2F

R1CH = CH-CH - NZ1Z2 Formel (Va) oxidation

30 Ϋ CH2F

H02c— CH - NZ1Z2 Formel (la) aminofrigørelse

35 * CH2F

H02C- CH - NH2 Formel (I)

DK 153469 B

7 I formlerne (Va) og (la) har R1 den i forbindelse med formel (V) ovenfor angivne betydning, og betegner hydrogen, og den blokerende gruppe, eller Z^ og Z2 danner tilsammen den eller de blokerende grupper.

05 Den blokerende gruppe kan hensigtsmæssigt være acyl, f.eks.

lavere alkanoyl, f.eks. acetyl, propionyl eller trifluoracetyl, aroyl, f.eks. benzoyl eller toluoyl, lavere alkoxycarbonyl, f.eks. methoxy-carbonyl eller ethoxycarbonyl, carbobenzoxy, benzensulfonyl eller tosyl, og er fortrinsvis tert-butoxycarbonyl eller benzensulfonyl.

10 Begge arnino-hydrogenatomer kan substitueres med en enkelt blokerende gruppe, som f.eks. phthalyl. De blokerende grupper indføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning af aminen med et lavere alkanoyl-eller aroylchlorid, -anhydrid, sulfonylchlorid eller tert-butyloxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril (BOC-ON). De fore-15 trukne blokerende grupper, tert-butoxycarbonyl og benzensulfonyl, indføres med henholdsvis BOC-ON og benzensulfonylchlorid i nærværelse af en base.

Hensigtsmæssigt kan oxidationen udføres ved at anvende et oxidationsmiddel, såsom f.eks. kaliumpermanganat, magnesiumdioxid, 20 chromtrioxid, kaliumdichromat, osmiumtetroxid eller rutheniumtetroxid i et passende opløsningsmiddel, såsom vand, eddikesyre, ethanol, acetone, pyridin, carbontetrachlorid, methylenchlorid, diethylether, benzen eller cyclohexan. Oxidationen kan udføres ved en temperatur i intervallet 0°C til det respektive opløsningsmiddels kogepunkt og i 25 et tidsrum i intervallet 5 minutter til 48 timer. Fortrinsvis udføres oxidationen med kaliumpermanganat i vandig eddikesyre ved stuetemperatur i ca. 16 timer.

De fluorerede acyl-beskyttede aminoalkansyrer med formlen la kan isoleres fra reaktionsproduktet fra oxidationen ved fjernelse 30 af opløsningsmidlet under vakuum efterfulgt af tilsætning af vand og ekstraktion med ether eller chloroform.

Fjernelse af den blokerende gruppe efter oxidationstrinnet udføres på i og for sig kendt måde for den relevante blokerende gruppe. Sædvanligvis vil fjernelsen ske ved hjælp af hydrolytisk spaltning 35 under anvendelse af en stærkt organisk eller mineralsk syre, såsom f.eks. trifluoreddikesyre eller saltsyre, ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af Pd eller Pt som katalysator, eller ved hjælp af

DK 153469 B

s hydrogenchlorid-gas. Opløsningsmidler kan anvendes afhængigt af den made, hvorpå den blokerende gruppe fjernes. F.eks. kan alkoholer, såsom f.eks. lavere al kanoler, f.eks. methanol eller ethanol, anvendes ved hydrogenering og en ether, såsom f.eks. diethylether 05 kan anvendes ved spaltning under anvendelse af hydrogenchlorid-gas. Reaktionstemperaturen kan variere fra 0°C til det respektive opløsningsmiddels kogepunkt, og reaktionstiden fra 10 minutter til 48 timer. Den foretrukne fremgangsmåde, når tert-butoxycarbonyl er den blokerende gruppe, består i at mætte en diethyletheropløs-10 ning med hydrogenchlorid og efterlade den til næste arbejdsdag (dvs. ca. 16 timer) ved stuetemperatur til dannelse af aminosyre-hydro-chloridet, som kan renses ved opløsning i ethanol og tilsætning af tilstrækkeligt diethylether til omkrystallisation af aminosyre,hydro-chloridet. Hydrochloridsaltet kan let neutraliseres til dannelse af 15 den frie aminosyre, som kan behandles på konventionel måde til dannelse af andre syreadditionssalte og basesalte.

Optisk spaltning kan udføres på i og for sig kendt måde på aminoalkansyrerne med formlen (I), eller fortrinsvis på alkenylaminer-ne med formlen (V). I tilfælde af syrerne vil opspaltningen sædvan-20 ligvis ske med en optisk aktiv syre eller base, som danner et salt med henholdsvis amin- eller syregruppen for henholdsvis et carbo-xybeskyttet eller aminobeskyttet derivat af aminoalkansyren (se f.eks.

G.B. patentskrift nr. 1389859). I tilfælde af aminerne vil opspaltningen sædvanligvis ske med en optisk aktiv syre, der danner et salt eller 25 et amid med amingruppen. Den ønskede isomer vil blive frigjort ved behandling på i og for sig kendt måde af det opspaltede salt eller amid. Det "carboxybeskyttede" derivat kan f.eks. være et amid eller en nitrilester, og det "aminobeskyttede" derivat kan f.eks. være et monoacylat, diacylåt, alkylat eller aralkylat eller en urethan. De optisk 30 aktive salte kan adskilles ved fraktioneret krystallisation fra et egnet opløsningsmiddel, som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. methanol eller ethanol.

Egnede optisk aktive syrer til dannelse af et syreadditionssalt med alkenylaminerne med formlen (V) omfatter (+)- og (-)-isomerene 35 af vinsyre, binaphthylphosphorsyre, æblesyre, mandelsyre, kamfer-sulfonsyre eller a-brom-kamfer-n-sulfonsyre. De optisk isomere syreadditionssalte kan adskilles ved fraktioneret krystallisation fra et 9

DK 153469B

passende opløsningsmiddel, som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. methanol eller ethanol.

Egnede optisk aktive syrer til dannelse af amider med alkenyl-aminerne med formlen V omfatter (+)- og (-)-isomerene af 2-phenyl-05 propionsyre, 2-phenylsmørsyre, 2-phenyl-3,3-dimethylsmørsyre og 2-phenyl-3-acetoxypropionsyre. De optisk isomere amider kan adskilles ved højtryksvæske kromatografi.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

10

Eksempel 1 (Fremstilling af udgangsforbindelse). Vinylmonofluormethyl-ketiminmagnesiumbromid

CH^F

.r I ^ 15 CH2 = CH- C = NMgBr (A) Vinylmagnesiumbromid fremstilles under en atmosfære af nitrogen ud fra 4,86 g (200 mmol) magnesiumspåner, vinylbromid (10,7 g, 100 mmol) og tetrahyd rof uran (100 ml). Den resulterende 20 vinylmagnesiumbromid-Grignard-opløsning skilles fra overskydende magnesium, afkøles til -20°C, og fluoracetonitril (5,31 g, 90 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) tilsættes dribevis i løbet af ca. 30 minutter.

Et bundfald af vinylmonofluormethyl-ketiminmagnesiumbromid dannes og anvendes i eksempel 2 uden adskillelse fra opløsningen, men efter 25 omrøring ved -20°C i yderligere 30 minutter.

Eksempel 2 (Fremstilling af slutprodukt).

1 -f luor-2-amino-3-buten, hydrochlorid 30 ch2f

CH2 = CH-CH - NH2,HCI

(B) Ketiminsalt-bundfaldet i opløsning fra eksempel 1 ved -20°C hældes i en omrørt blanding af methanol (200 ml)/ vand (4 ml) og 25 natriumborhydrid (3,8 g, 100 mmol) afkølet til -40°C. Overføringen af bundfaldet lettes ved at skylle reaktionskolben med 200 ml kold tør tetrahydrofuran. Efter omrøring i 1 time ved -20°C og 30 minut-

DK 153469 B

10 ter ved 0°C gøres blandingen sur med 3N saltsyre (ca. 50 ml) og inddampes. Vand sættes til remanensen, og den resulterende blanding (som er sur) ekstraheres to gange med ether til fjernelse af ikke-basiske biprodukter, gøres basisk med 4N natriumhydroxid og 05 ekstraheres to gange med ether igen til dannelse af fri 1-fluor-2-amino- 3-buten i opløsning. Efter tørring med natriumsulfat bobles tør hydro-genchloridgas gennem opløsningen til dannelse af et olieagtigt bundfald (11,4 g, 48%) af 1-fluor-2-amino-3-buten,hydrochlorid.

NMR (D^O/DCI; std. TMS): δ 4,37 (1H, m), 4,80 (2H, d af m, JH_p 10 = 44 Hz), 5,83 (3H, m).

Eksempel 3 (Fremstilling af β-fluoralanin udfra 1-fluor-2-amino-3-buten) a) 1-fluor-2-tert-butoxycarbonylamino-3-buten 15 ch2f CH2 = CH - CH - NHC02C(CH3)3

Tert-butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril (3,34 g, 13,6 20 mmol) i tør tetrahydrofuran (40 ml) sættes langsomt under isafkøling til en omrørt blanding af 1-fluor-2-amino-3-buten,hydrochlorid (1,7 g, 13,6 mmol) fremstillet i eksempel 2 og triethylamin (2,78 g, 27,2 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml). Efter henstand natten over (ca. 16 timer) ved stuetemperatur tilsættes vand, tetrahyd rof uranen 25 fjernes under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres to gange med ether. Efter vaskning med 1N natriumhydroxid, derefter med vand til neutralitet, tørres det organiske lag og koncentreres ved reduceret tryk til opnåelse af 1-fluor-2-tert-butoxycarbonylamino-3-buten (11,4 g, 68,5%).

30 NMR (CDCI3): δ 1,47 (9H, s), 4,37 (1H, m), 4,40 (2H, d af m,

Ju c = 48 Hz), 5,57 (3H, m).

Π “ Γ b) 1-fluor-2-tert-butoxycarbonylamino-3-propionsyre 35 11

DK 153469B

<rH2F

HO-C-CH - NHCO,C(CH3)3 1-fluor-2-t-butoxycarbonylamino-3-buten (740 mg, 3,9 mmol) 05 fremstillet under a) oxideres med kaliumpermanganat og oparbejdes derefter til dannelse, efter inddampning, af 1-fluor-2-t-butoxycarbo-nylamino-3-propionsyre (530 mg, 66%) som en olie indeholdende nogle urenheder (fra NNIR).

10 c) 1-fluor-2-amino-3-propionsyre (dvs, β-fluoralanin) CH0F I 2 H02C- CH - NH2 15 Det under b) fremstillede t-butoxycarbonylderivat (530 mg, 2,58 mmol) opløst i 6N saltsyre (10 ml) og iseddikesyre (3 ml) holdes ved stuetemperatur i 2 timer. Den ved inddampning opnåede olie tørres under vakuum og opløses i nogle få millileter tør ethanol. Behandling med tilstrækkelig triethylamin til neutralisering af opløs-20 ningen til pH-værdi 5-6 giver et bundfald (185 mg, 67%), som omkrystalliseres i vand/ethanol (108 mg, smp. 159°C).

Analyse beregnet for C^HgC^NF: C: 33,65, H: 5,65, N: 13,06,

Fundet: C: 33,75, H: 5,53, N: 12,93.

NMR (DCI 37%): δ 4,68 (1H, d a bred sx, J = 28 Hz), 5,07 (2H, d 25 af m, J,. c = 45 Hz).

Π“Γ

Eksempel 4 1-fluor-2-deutero-2-amino-3-buten,hydrochlorid

30 CH2F

CH2 = CH- ί2Η - NH2,HCI

Fremgangsmåden ifølge eksempel 2 gentages med undtagelse af, 2 at der anvendes natriumbordeuterid (NaB H^) i stedet for natrium-35 borhydrid til dannelse af 1-flu0r-2-deutero-2-amino-3-buten,hydro-chlorid.

DK 153469B

12 NMR (D20/DCI): 6 4,77 (2H, d af bred d, JH_p = 45 Hz), 5,82 (3H, m).

Eksempel 5 (Fremstilling af 2-deutero-3-fluoralanin udfra 1-fluor-05 2-deutero-2-amino-3-buten) a) 1-fluor-2-deutero-2-tert-butoxycarbonylamino-3-buten

CH_F

|22 CH2 = CH- C H - NHC02C(CH3)3 10

Fremgangsmåden ifølge eksempel 3 gentages, men under anvendelse af 1,8 g (14,2 mmol) af det i eksempel 4 fremstillede D-1-fluor- 2-deutero-2-amino-3-buten, 3,50 g (14,2 mmol) BOC-ON og 2,87 g (28,4 mmol) triethylamin i 50 ml THF til dannelse af D-1-fluor-2-deu-15 tero-2-tert-butoxycarbonylamino-3-buten som en olie (1,46 g, 54%).

NMR (CDCI3): δ 1,40 (9H, s), 4,30 (2H, d, JH_F = 46 Hz), 5,43 (3H, bred m).

b) 1-fluor-2-deutero-2-tert-butoxycarbonyl-ammo-3-propionsyre 20 CH_F I 2 2 H02C-C H - NHC02C(CH3)3

Fremgangsmåden ifølge eksempel 3 b) gentages, men under anvendelse af 1,46 g (7,7 mmol) af den ovenfor fremstillede 1-fluor-2-deu-25 tero-2-tert-butoxycarbonylamino-3-buten i 15 ml iseddikesyre og 3,65 g (23,1 mmol) kaliumpermanganat i 75 ml vand til dannelse af D-1-fluor-2-deutero-2-tert-butoxycarbonyl-amino-3-propionsyre som en olie (1,1 g, 69%).

NMR (CDCI3): δ 1,43 (9H, s), 4,45 (2H, d af AB, J = 46 Hz, 30 JA_B = 12 Hz), 5,52 (1H, bred s), 11,57 (IH, bred s).

c) 1-fluor-2-deutero-2-amino-3-propionsyre (dvs. 2-deutero-3-fluoralanin) 35 13

DK 153469B

CH-F

H02C -— C H - NH2

Fremgangsmåden ifølge eksempel 3 c) gentages, men under anvendelse af 1,0 g (4,8 mmol) af den ovenfor fremstillede 1-fluor-2-deute-05 ro-2-tert-butoxycarbonyl-amino-3-propionsyre i 25 ml ether mættet med hydrogenchloridgas til dannelse af D-1-fluor-2-deutero-2-amino- 3-propionsyre som hvide krystaller (140 g, 27%), smp. 165,5°C.

NMR (DgO/DCI): 5,00 (d af AB, J = 45 Hz, JA_B - 12 Hz).

10 Eksempel 6 1-fluor-2-deutero-2-amino-3-buten,hydrochlorid

Under nitrogenatmosfære fremstilles vinylmagnesiumbromid ud fra 972 mg magnesiumspiner (40 mmol), vinylbromid (4,28 g, 40 mmol) og 40 ml tør tetrahydrofuran (THF). Nar alt magnesium er omsat 15 efter opvarmning i 2 timer ved 60°C, afkøles opløsningen til -30°C, fluoracetonitril (2,36 g, 40 mmol) i THF (20 ml) tilsættes dråbevis i løbet af 5 minutter, og reaktionsblandingen holdes ved -30°C i yderligere 30 minutter. En opløsning/suspension af natriumbordeuterid (98%) (1,67 g, 40 mmol) i O-deutereret methanol (CH^OD, 100 ml) 20 og tungt vand (D20, 2 ml) afkølet til -50 C hældes i reaktionsblandin-gen^som forud er afkølet til -50°C. Temperaturen stiger til -25°C og får lov at stige til 0°C i løbet af 1,5 time. Blandingen gøres sur med 6N HCL og inddampes. Remanensen fortyndes med vand, ekstra-heres to gange med ether til fjernelse af biprodukter, gøres basisk 25 med 4N NaOH, mættes med NaCI og ekstraheres igen to gange med diethylether. Efter tørring over Na2SO^ bobles tør HCI-gas gennem den etheriske opløsning; NMR- og MS-data for de opnåede krystaller (1,98 g, 39%) er i overensstemmelse med 1-fluor-2-deutero-2-amino-3- buten,hydrochlorid. Produktet indeholder 2% af den ikke-deutererede 30 analoge, hvilken mængde svarer til H -indholdet af natriumbordeuteridet. NMR (D20/DCI; std. TMS): δ Α,Π (2H, d af bred d, JH_p = 45 Hz, 5,82 (3H, m).

MS: Ingen M+, M+ -33 (-CHgF) = 56 for 1-fluor-2-deutero-2-amino-3-buten,hydrochlorid.

35 Ingen M+, M+ -33 (-CH2F) = 57 for 1-fluor-2-amino-3-bu- ten, hydrochlorid.

DK 153469 B

14

Eksempel 11 1 -fluor-2-amino-3-penten (cis/trans)

CH0F

05 I 2 CH3 - CH = CH - CH - NH2

Under nitrogenatmosfære fremstilles propenylmagnesiumbromid ud fra 9,72 g magnesiumspiner (400 mmol), fris kdesti I leret 1-bromo-l-10 propen (cis/trans blanding), (24,2 g, 200 mmol)og 180 ml tør tetra-hydrofuran. Den farvede opløsning adskilles fra det overskydende magnesium og afkøles til -30°C. Fluoracetonitril (11,8 g, 200 mmol) i tetrahyd rof uran (50 ml) tilsættes drlbevis i løbet af 20 minutter, og reaktionsblandingen holdes ved -30°C i yderligere 20 min. En opløs-15 ning/suspension af natriumborhydrid (7,6 g, 200 mmol) i methanol (400 ml) og vand (8 ml) afkølet til -50° hældes i reaktionsblandingen, som forud er afkølet til -50°C. Temperaturen stiger til -10°C, og efter afkøling til -30°C får temperaturen lov til at stige til 0°C i løbet af 1,5 time. Blandingen gøres sur med 6N saltsyre, inddampes, 20 remanensen fortyndes med vand, ekstraheres to gange med diethyl -ether til fjernelse af biprodukter, gøres basisk med 4N natriumhydroxid og ekstraheres igen to gange med diethylether. Efter tørring over natriumsulfat og filtrering bobles tør hydrogenchloridgas gennem den etheriske opløsning. Det dannede olieagtige bundfald (12 g, 43%) 25 opløses i vand, filtreres, mættes med natriumchlorid, gøres basisk med 4N natriumhydroxid og ekstraheres to gange med små portioner af diethylether. Efter fjernelse af etheren ved normalt tryk, destilleres den sorte olieagtige remanens under reduceret tryk (15 mm Hg), hvilket giver en farveløs væske (4,4 g, 21%, kp15 60-100°C), som 30 destilleres igen ved normalt tryk (nogen dekomponering) til opnåelse af 1-fluor-2-amino-3-penten (cis/trans blanding, 2,8 g, 13%, kp 110-180°C) som en farveløs olie.

NMR (CDCI3) ppm: 1,45 (2H, s, -NH2), 1,67 (3H), d af bred s, J = 6HZ), 3,83 (1H, bred m), 4,22 35 (2H, d af m, = 46Hz), 5,42 (2H, bred m).

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af fluorerede alkenylaminer med den almene formel 05 CH2F (V) R1 - CH = CH -CH - NH2 hvori

10 R1 betegner hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alkyl- gruppe med fra 1 til 10 carbonatomer,og syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man behandler et alkenyl-fluoreret methyl-ketiminmagnesiumhalogenid med formlen:

15 CH2F R1 - CH = CH-C = NMgX (IV) hvori R1 er som ovenfor defineret, og 20 X betegner brom, chlor eller iod, med en blanding af et prot opløsningsmiddel og et borhydrid ved en temperatur under -20°C og derpå lader temperaturen stige til 0^C på en sådan måde, at ketiminmagnesiumhalogenidet hydrolyseres og derefter reduceres til dannelse af den fluorerede alkenylamin, og om 25 ønsket omdanner denne til et syreadditionssalt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at reduktionen udføres med et natriumborhydrid. 30 35