NO971433L - Fremgangsmåte for fremstilling av (E)-2-fluormethylen-4-(4-fluorfenyl)butylamin og alkalimetallsalter av diformylamid - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av (E)-2-fluormethylen-4-(4-fluorfenyl)butylamin og alkalimetallsalter av diformylamid

Info

Publication number
NO971433L
NO971433L NO971433A NO971433A NO971433L NO 971433 L NO971433 L NO 971433L NO 971433 A NO971433 A NO 971433A NO 971433 A NO971433 A NO 971433A NO 971433 L NO971433 L NO 971433L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluorophenyl
fluoromethylene
butyrate
diformylamide
alkyl
Prior art date
Application number
NO971433A
Other languages
English (en)
Other versions
NO971433D0 (no
Inventor
Jonathan Charles Evans
Christian Thomas Goralski
Cynthia Lucille Rand
Paul Charles Vosejpka
Daniel Randolph Henton
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/315,041 external-priority patent/US5488188A/en
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of NO971433L publication Critical patent/NO971433L/no
Publication of NO971433D0 publication Critical patent/NO971433D0/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/91—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/24—Halogenated aromatic hydrocarbons with unsaturated side chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/483—Monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av (E)-l-amino-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan også kjent innen faget som (E)- (p-fluorfenethy1)-3-fluorallylamin, og farmasøytisk akseptable salter derav, som er anvendbare som irreversible inhibitorer av monoaminoxidase (US patentskrift 4 454 158, 12. juni 1984), nye fremgangsmåter for fremstilling av et mellomprodukt derav, og nye .mellomprodukter som er anvendbare ved fremstilling av (E)-l-amino-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan.
Bakgrunn for oppfinnelsen
En generell fremgangsmåte for fremstilling av allyl-aminer innbefattende (E)-l-amino-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl) butan er beskrevet i US patentskrift 4 454 158, bevilget 12. juni 1984. En fremgangsmåte for fremstilling av (E)-l-amino-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan er beskrevet i internasjonal søknad nr. WO 93/24120 (PCT) publisert 9. desember 1993, og Europa-patentsøknad nr. 0 295 604, publisert 21. desember 1988.
Disse metoder har imidlertid den ulempe at enkelte av trinnene for å fremstille et anvendbart mellomprodukt, (E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan-l-ol, gjør bruk av reagenser og betingelser som ikke muliggjør økonomisk, indu-striell progresjon av (E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)-butan-l-ol. Enn videre gjør disse metoder bruk av et fthali-midholdig mellomprodukt hvis fjerning gir (E)-l-amino-2-(fluor-methylen) -4- (p-f luorfenyl) butan forurenset med fthalhydrazid som er vanskelig å fjerne fra sluttproduktet.
Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av (E)-l-amino-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)-butan gjør bruk av alkalimetallsalter av diformylamid. Generelt er disse salter bare delvis løselige i anvendbare løs-ningsmidler som forårsaker at reaksjonshastigheten er over-flatearealavhengig.
Fremstilling og anvendelse av alkalimetallsalter av diformylamid er blitt beskrevet. J.N. Rakshit, J. Chem. Soc. 103, 1557-1562 (1913); E. Allenstein og V. Beyl, Chem. Ber. 100, 3551-3563 (1967); H. Yinglin og H. Hongwen, Synthesis 7, 122-124 (1990); og H. Yinglin og H. Hongwen, Synthesis 7, 615-618 (1990).
Metodene for fremstilling av alkalimetallsalter av diformylamid har imidlertid den ulempe at materialet erholdes som en fast masse. Det erholdte faste materiale må brytes opp hvilket fører til et materiale med forskjellig og uregelmessig partikkelstørrelse. Enn videre forårsaker maling av alkalimetallsalter av diformylamid for å øke overflatearealet støv-og inhalleringsproblemer. Enn videre gir metoden ifølge E. Allenstein og V. Beyl for fremstilling av alkalimetallsalter
av diformylamid, når denne utføres i stor målestokk, et materiale som er forurenset med skadelige mengder av methanol og ammoniakk.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe nye metoder for økonomisk fremstilling av (E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan-l-ol som kan utføres uten rensing mellom trinnene.
Et annet mål ved den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny metode for fremstilling av (E)-l-amino-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan under anvendelse av mellomprodukter som gir sluttproduktet uten noen problemer med å fjerne biprodukter.
Et annet mål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for krystallisering av alkalimetallsalter av diformylamid som gir alkalimetallsalter av diformylamid som et frittstrømmende granulært fast materiale som er fritt for skadelige mengder av methanol og ammoniakk.
Et annet mål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny krystallinsk form av natriumdiformylamid.
Et ytterligere mål ved den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye mellomprodukter som er anvendbare for fremstilling av (E)-l-amino-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl) butan.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for fremstilling av (E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl) butan-l-ol omfattende trinnene:
a) omsetning av 4-(p-fluorfenyl)smørsyre med isobutylen under dannelse av t-butyl-4-(p-fluorfenyl)butyrat; b) omsetning av t-butyl-4-(p-fluorfenyl)butyrat med et egnet alkylklorformiat under dannelse av et alkyl-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat; c) omsetning av et alkyl-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat med et egnet difluormethanoverføringsrea-gens under dannelse av et alkyl-2-(difluormethyl)-2-t-butoxy-carbonyl-4-(p-fluorfenyl)butyrat; d) omsetning av et alkyl-2-(difluormethyl)-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat med en egnet syre under dannelse av et alkyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl)butyrat; e) omsetning av et alkyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl)butyrat med en egnet base under dannelse av et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)-butyrat; f) omsetning av et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat med et egnet reduksjonsmiddel.
Enn videre tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstilling av (E)-2-(fluor-methylen) -4- (p-f luorfenyl) butan-l-ol omfattende trinnene: a) omsetning av 4-(p-fluorfenyl)smørsyre med isobutylen under dannelse av t-butyl-4-(p-fluorfenyl)butyrat; b) omsetning av t-butyl-4-(p-fluorfenyl)butyrat med et egnet alkylklorformiat under dannelse av en reaksjonsblanding, og deretter omsetning av reaksjonsblandingen med et egnet difluormethanoverføringsreagens for å gi et alkyl-2-(difluormethyl)-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat; c) omsetning av et alkyl-2-(difluormethyl)-2-(t-butoxycarbony1)-4-(p-fluorfenyl)butyrat med en egnet syre for å gi et alkyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl)-butyrat; d) omsetning av et alkyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl)butyrat med en egnet base for å gi et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat; e) omsetning av et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat med et egnet reduksjonsmiddel.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse
en ny fremgangsmåte for fremstilling av (E)-l-amino-2-(fluor-methylen) -4- (p-f luorfenyl) butan og farmasøytisk akseptable salter derav, omfattende trinnene:
a) omsetning av (E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl) butan-l-ol med et egnet halogeneringsmiddel for å gi et (E)-l-halo-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan; b) omsetning av et (E)-l-halo-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan med et alkalimetallsalt av diformylamid for å gi (E)-N-(2-^luormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyl)-N-formylformamid; c) omsetning av (E)-N-(2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyl)-N-formylformamid med et egnet hydrolysemiddel.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse
en ny fremgangsmåte for krystallisering av alkalimetallsalter av diformylamid, omfattende trinnene:
a) oppløsning av et alkalimetallsalt av diformylamid i et hydroxylisk løsningsmiddel; b) destillering av det hydroxyliske løsningsmid-del mens det tilsettes et anti-løsningsmiddel.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formelen:
hvori
X er klor, brom eller -N(CHO)2.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny krystallinsk form av natriumdiformylamid,karakterisertved hovedtopper i røntgenpulverdiffraksjonsmønstere ved verdier av to theta på 15,60° + 0,2°, 24,90° + 0,2°, 27,69°
+ 0,2°, 31,23° + 0,2°, 35,80° + 0,2°, 37,76° + 0,2°, 43,10° + 0,2°, 46,28° + 0,2°, 51,05° + 0,2° og 57,15° + 0,2° når røntgendiffraksjonsmønsteret måles med en Co Ka^røntgen-strålekilde.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt i foreliggende beskrivelse angir:
a) uttrykket "-N(CHO)2" et radikal av formelen: b) uttrykket "halogen" angir et kloratom, et bromatom eller et jodatom; c) uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" refe-rerer til syreaddisjonssalter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av (E)-l-amino-2-(fluor-methylen) -4- (p-f luorfenyl) butan. Illustrative uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenorthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrene. Eksempler på slike syrer er for eksempel eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymalein-syre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzosyre, og sulfonsyrer slik som p-toluensulfonsyre, methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre.
Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form.
Eksempler på forbindelser omfattet av foreliggende oppfinnelse innbefatter: (E)-l-klor-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan; (E)-l-brom-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan; (E)-N-(2-^luormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyl)-N-formyl-formamid. En generell synteseprosedyre er angitt i Reaksjonsskjema A. I Reaksjonsskjema A er alle substituen-ter som tidligere definert med mindre annet er angitt. Reagenser, teknikker og prosedyrer anvendt i Reaksjonsskjema A er velkjente innen faget.
I Reaksjonsskjema A, trinn 1, bringes 4-(p-fluorfenyl) smørsyre i kontakt med isobutylen under dannelse av 4-(p-fluorfenyl)butyrat.
Eksempelvis bringes 4-(p-fluorfenyl)smørsyre i kontakt med isobutylen. Reaksjonen utføres under anvendelse av 5 % til 15 vekt% av en sterk syrekatalysator slik som svovelsyre, hvor 8 % til 12 % er foretrukket og 10 % er mest foretrukket. Reaksjonen er tolerant overfor noe vann i utgangsmaterialet, og med anvendelse av 4-(p-fluorfenyl)smørsyre inneholdende mindre enn 5 vekt% vann som foretrukket. Reaksjonen utføres i isobutylen uten løsningsmiddel. Reaksjonen utføres under anvendelse av 1 til ca. 5 molar-ekvivalenter isobutylen, hvor 2 til 4 molar-ekvivalenter er foretrukket og 3 molar-ekvivalenter er mest foretrukket. Reaksjonen kan utføres ved å kombinere 4-(p-fluorfenyl)smørsyre og en sterk syrekatalysator, og enten tilsetning av den resulterende blanding til isobutylen, eller fortrinnsvis tilsetning av isobutylen til den resulterende blanding. Uansett tilsetningsrekkefølgen er avkjøling nødvendig for å regulere den eksoterm som oppstår under blandingen. Når isobutylen tilsettes til en 4-(p-fluorfenyl)smørsyre/svovelsyreblanding, avkjøles blandingen til en temperatur på mellom -30° C og 0° C før tilsetningen av isobutylen, hvor -20° C og -10° C er foretrukket. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra ca. 0° C til ca.
40° C, hvor 10° C til 30° C er foretrukket og 20° C til 25° C er mest foretrukket. Reaksjonen krever generelt fra 3 til 12 timer. Produktet erholdes ved tilsetning av en egnet base slik som natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd i nærvær av isobutylen. Reaksjonsstansingen utføres ved en temperatur på fra -5° C til ca. 5° C. Produktet kan anvendes etter isolering ved metoder velkjent innen faget slik som ekstraksjon og fordampning. Produktet kan renses ved metoder velkjent innen faget slik som destillasjon.
I Reaksjonsskjema A, trinn 2, bringes t-butyl-4-(p-fluorfenyl)butyrat i kontakt med et egnet alkylklorformiat for å gi et alkyl-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat.
Et egnet alkylklorformiat er ett som overfører en alkoxycarbonylgruppe som muliggjør selektiv fjerning av t-butylesteren, som ikke interfererer med difluormethylerings-trinnet eller det decarboxylative elimineringstrinn og som kan derpå reduseres under dannelse av en hydroxymethylgruppe. Eksempler på et egnet alkylklorformiat innbefatter methyl-klorformiat, ethylklorformiat, propylklorformiat, butylklor-formiat, isobutylklorformiat og lignende, hvor ethylklorformiat er foretrukket.
Eksempelvis bringes t-butyl-4-(p-fluorfenyl)-butyrat i kontakt med et egnet alkylklorformiat. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller toluen/tetrahydrofuranblandinger. Reaksjonen utføres under anvendelse av fra ca. I til ca. 2 molar-ekvivalenter av en egnet base. En egnet base er ikke-nukleofil og er av tilstrekkelig styrke til å fjerne et proton fra methylengruppen tilstøtende carboxygruppen av utgangsesteren. Egnede baser er kjent innen faget og innbefatter natriumhydrid, natrium-bis(trimethylsilyl)amid, lithiumdiisopropylamid og lignende. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra ca. -78° C til ca. 0° C, hvor -20° C til 0° C er foretrukket. Dannelsen av biprodukter minimeres ved tilsetning av t-butyl-4-(p-fluorfenyl) butyrat til en løsning av en egnet base, etterfulgt av tilsetning av et egnet alkylklorformiat. Produktet kan isoleres ved metoder vel. kjent innen faget slik som ekstraksjon og fordampning. Produktet kan renses ved metoder vel kjent innen faget slik som kromatografi og destillasjon.
I Reaksjonsskjema A, trinn 3, bringes et alkyl-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat i kontakt med et egnet difluormethanoverføringsreagens for å gi et alkyl-2-(difluormethyl)-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat.
Et egnet difluormethanoverføringsreagens er ett som overfører en difluormethylgruppe under reaksjonsbetingel-sene. Eksempler på et egnet difluormethanoverføringsreagens innbefatter klordifluormethan, bromdifluormethan og lignende.
Eksempelvis bringes et alkyl-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat i kontakt med fra 1,25 til 1,4 molar-ekvivalenter av et egnet difluormethanoverføringsmiddel. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller toluen/tetrahydrofuranblandinger. Reaksjonen utføres under anvendelse av en egnet base. En egnet base er ikke-nukleofil og er av tilstrekkelig styrke til å fjerne et proton fra methingruppen tilstøtende til carboxygruppene av utgangsdiesteren. Egnede baser som har et natrium-motion er foretrukne. Egnede baser er kjent innen faget og innbefatter natriumhydrid, natrium-t-butoxyd og natrium-bis(trimethyl-silyl) amid, hvor natriumbis(trimethylsilyl)amid er foretrukket og hvor natriumbis(trimethylsilyl)amid med en titreringsverdi på 2,1 eller mindre er mest foretrukket. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra ca. 20° C til ca. 50° C, hvor 40° C til 45° C er foretrukket. Reaksjonen krever generelt 30 minutter til 2 timer. Produktet erholdes ved at reaksjonen stanses under anvendelse av en egnet syre slik som eddiksyre. Reaksjonsstansingen utføres ved en temperatur på fra ca. 15° C til ca. 25° C. Produktet kan isoleres ved ekstraksjon og anvendes som en løsning uten rensing, eller produktet kan erholdes som en løsning i et annet løsningsmiddel ved utbyt-ting av løsningsmidler ved fordampning som kjent innen faget. Produktet kan isoleres og renses ved metoder velkjent innen faget slik som ekstraksjon, fordampning og destillasjon.
I Reaksjonsskjema A, kan trinn 2 og trinn 3 ut-føres uten isolering av forbindelsen av struktur (3) som dannes i trinn 2, og således bringes et t-butyl-4-(p-fluorfenyl)-butyrat i kontakt med et egnet alkylklorformiat for å gi en reaksjonsblanding, hvorpå reaksjonsblandingen bringes i kontakt med et egnet difluormethanoverføringsreagens for å gi et alkyl-2-(difluormethyl)-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)-butyrat.
Et egnet alkylklorformiat er som definert i Reaksjonsskjema A, trinn 2, og et egnet difluormethanover-føringsreagens er som definert i Reaksjonsskjema A, trinn 3.
Eksempelvis bringes t-butyl-4-(p-fluorfenyl)butyrat i kontakt med et egnet alkylklorformiat. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller toluen/tetrahydrofuranblandinger. Reaksjonen utføres under anvendelse av fra 2 til ca. 3 molar-ekvivalenter av en egnet base. En egnet base er ikke-nukleofil og er av tilstrekkelig styrke til å fjerne et proton fra methylengruppen tilstøtende carboxygruppen av utgangsesteren. Egnede baser som har et natrium-motion er foretrukne. Egnede baser er kjent innen faget og innbefatter natriumhydrid, natrium-t-butoxyd og natriumbis(trimethylsilyl)amid, hvor natriumbis-(trimethylsilyl)amid er foretrukket, og hvor natriumbis-(trimethylsilyl)amid med en titreringsverdi på 2,1 eller mindre er mest foretrukket. Reaksjonen med et egnet alkylklorformiat utføres ved en temperatur på fra ca. -70° C til ca. 0° C, hvor -20° C til 0° C er foretrukket. Dannelsen av biprodukter minimeres ved tilsetning av t-butyl-4-(p-fluorfenyl) butyrat til en løsning av en egnet base, etterfulgt av tilsetning av et egnet alkylklorformiat.
Etter en periode, generelt 10 minutter til 3 timer, erholdes en reaksjonsblanding som omfatter en vesentlig mengde av et alkyl-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat, sammen med den valgte egnede base som en løsning i det valgte egnede løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen oppvarmes til en temperatur på fra ca. 20° C til ca. 50° C, hvor 40° C til 45° C er foretrukket. Reaksjonsblandingen bringes deretter 1 kontakt med fra 1,25 til 1,4 molar-ekvivalenter av et egnet difluormethanoverføringsreagens. Generelt krever reaksjonen med et egnet difluormethanoverføringsreagens 30 minutter til 2 timer. Produktet erholdes ved å stanse reaksjonen under anvendelse av en egnet syre slik som eddiksyre. Reaksjonsstansingen utføres ved en temperatur på fra ca. 15° C til ca. 25° C. Produktet kan isoleres ved ekstraksjon og anvendes som en løsning uten rensing, eller produktet kan erholdes som en løsning i et annet løsningsmiddel ved utveksling av løsningsmidler ved fordampning som er kjent innen faget. Produktet kan isoleres og renses ved metoder vel kjent innen faget slik som ekstraksjon, fordampning og destillasjon.
I Reaksjonsskjema A, trinn 4, omsettes et alkyl-2-(difluormethyl)-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)-butyrat med en egnet syre for å gi et alkyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl)butyrat.
Eksempelvis bringes et alkyl-2-(difluormethyl)-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl) butyrat i kontakt med 5 til 30 vekt% av en egnet syre. En egnet syre er en organisk eller uorganisk syre som tjener som en katalysator for fjerning av en t-butylester, men forårsaker ikke dannelse av skadelige biprodukter. Eksempler på en egnet syre innbefatter trifluoreddiksyre, methansulfonsyre, svovelsyre, saltsyre, maursyre og lignende, hvor methansulfonsyre og trifluoreddiksyre er foretrukne, og methansulfonsyre er mest foretrukket. Reaksjonen utføres, enten uten løsningsmiddel eller med et egnet løsnings-middel slik som toluen, tetrahydrofuran eller toluen/tetra-hydrofuranblandinger. Anvendelse av et løsningsmiddel er foretrukket. Når en løsningsmiddel anvendes er toluen foretrukket. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra ca. 20° C til ca. 60° C, hvor 40° C til 50° C er foretrukket. Produktet kan isoleres ved ekstraksjon under dannelse av produktet som en løsning. Produktet kan renses ved teknikker vel kjent innen faget slik som fordampning og omkrystallisering. Produktet kan også ekstraheres i vann under anvendelse av en egnet base og anvendes som en vandig løsning av dets salt i det neste trinn uten rensing.
I Reaksjonsskjema A, trinn 5, bringes et alkyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl)butyrat i kontakt med en egnet base for å gi et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat.
En egnet base er enhver base som er i stand til å fjerne carboxyprotonet av et alkyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl)butyrat i en decarboxylativ elimineringsreak-sjon for å gi (E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat. Egnede baser innbefatter triethylamin, natriumbicarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd og lignende.
Eksempelvis bringes et alkyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl)butyrat i kontakt med en hovedsakelig ekvivolar mengde av en egnet base. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, toluen, vann eller tetrahydrofuran/vannblandinger, hvor tetrahydrofuran/ vannblandinger er foretrukne, og tetrahydrofuran/vannblandinger på rundt 1 til 1 på vektbasis er mest foretrukket. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra ca. -10° C til ca. 40° C, hvor 0° C til 25° C er foretrukket. Reaksjonen krever generelt fra 1 til 6 timer. Produktet kan isoleres ved teknikker vel kjent innen faget slik som ekstraksjon og fordampning. Produktet kan også renses ved teknikker vel kjent innen faget slik som kromatografi og destillasjon.
I Reaksjonsskjema A, trinn 6, bringes et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel for å gi (E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan-l-ol.
Et egnet reduksjonsmiddel er ett som er i stand til å redusere estergruppen av et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat i nærvær av fluormethylengruppen. Egnede reduksjonsmidler innbefatter natriumborhydrid, lithium-borhydrid, kalium-tri-sek-butylborhydrid, 9-borbicyklo[3,3,1]-nonan, lithiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid og lignende, hvor diisobutylaluminiumhydrid er foretrukket.
Eksempelvis bringes et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat i kontakt med ca. 2,0 til ca. 3,0 ekvivalenter av et egnet reduksjonsmiddel. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som hexan, cyklohexan, diklormethan, tetrahydrofuran eller toluen, hvor tetrahydrofuran og toluen er foretrukne og toluen er mest foretrukket. Reaksjonen utføres ved enten tilsetning av en løsning av et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(fluorfenyl)butyrat til en løsning av et egnet reduksjonsmiddel, eller tilsetning av en løsning av et egnet reduksjonsmiddel til en løsning av et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat. Tilsetningen utføres ved en temperatur på fra ca. -30° C til ca. 10° C. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra ca. 0° C til ca. 30° C. Reaksjonen krever generelt 2 til 5 timer. Produktet kan isoleres ved reaksjonstansing og ekstraksjon. Reaksjon-stansingen utføres ved en temperatur på fra ca. -15° C til ca. 0° C. Produktet kan isoleres som en løsning ved metoder velkjent innen faget slik som ekstraksjon og fordampning. Produktet kan renses som velkjent innen faget ved kromatografi og destillasjon.
I Reaksjonsskjema A, trinn 7, bringes (E)-2-(fluor-methylen) -4-(p-fluorfenyl)butan-l-ol i kontakt med et egnet halogeneringsmiddel for å gi et (E)-l-halo-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan.
Et egnet halogeneringsmiddel er ett som omdanner en hydroxylgruppe til en halogengruppe og som ikke forårsaker nedbrytning av utgangsmaterialet eller produktet. Egnede halogeneringsreagenser er vel kjent innen faget og innbefatter fosfortriklorid, fosfortribromid, thionylklorid, thionylbromid, oxalylklorid, vilsmeier-reagenset og lignende. Som vel kjent innen faget kan Vilsmeier-reagenset dannes under anvendelse av enten en katalytisk mengde eller svakt molart overskudd av N,N-dimethylformamid og forskjellige kloreringsmidler slik som fosforylklorid, fosgen, fosfortriklorid og oxalylklorid.
Eksempelvis bringes (E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan-l-ol i kontakt med 1,0 til 1,5 molar-ekvivalenter av et egnet halogeneringsmiddel. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som diklormethan og toluen. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra ca. 20° C til ca. 30° C. Reaksjonen krever generelt 4 til 24 timer. Produktet kan isoleres ved stansing av reaksjonen med vandig natrium-kloridløsning, ekstraksjon og fordampning. Produktet kan renses som vel kjent innen faget ved kromatografi og destillasjon.
I Reaksjonsskjema A, trinn 8, bringes et (E)-l-halo-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan i kontakt med et alkalimetallsalt av diformylamid for å gi (E)-N-(2-(fluor-methylen) -4-(p-fluorfenyl)butyl)-N-formylformamid.
Eksempler på et alkalimetallsalt av diformylamid innbefatter natriumdiformylamid, kaliumdiformylamid og lignende.
Eksempelvis bringes et (E)-l-halo-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan i kontakt med 1,0 til 1,6 molar-ekvivalenter av et alkalimetallsalt av diformylamid. Reaksjonen kan utføres i nærvær av 0,05 til 0,5 molar-ekvivalenter av en egnet katalysator slik som natriumjodid eller kaliumjodid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som N-methylpyrrolidinon, N,N-dimethylformamid, acetonitril, N- methylpyrrolidinon/acetonitrilblandinger, N,N-dimethylforma-mid/acetonitrilblandinger eller N,N-dimethylformamid/acetonitril/toluenblandinger. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra ca. 50° C til ca. 90° C. Reaksjonen krever generelt 2 til 24 timer. Produktet kan isoleres ved stansing av reaksjonen og ekstraksjon. Produktet kan renses som vel kjent innen faget ved kromatografi og omkrystallisering.
I Reaksjonsskjema A, trinn 9, bringes (E)-N-(2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyl)-N-formylformamid i kontakt med et egnet hydrolysemiddel for å gi (E)-l-amino-(2-fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan.
Egnede hydrolysemidler er vel kjent innen faget og innbefatter alkalimetallhydroxyder slik som lithiumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd og lignende, og vandige løs-ninger av syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre og lignende.
Eksempelvis bringes (E)-N-(2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyl)-N-formylformamid i kontakt med et egnet hydrolysemiddel. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som vann, methanol, ethanol, methanol/vannblandinger, ethanol/vannblandinger og tetrahydrofuran/vannblandinger. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra ca. 0° C til ca. 150° C. Reaksjonen krever generelt 2 til 24 timer. Produktet kan isoleres ved stansing av reaksjonen og ekstraksjon. Produktet kan renses som vel kjent innen faget ved kromatografi og omkrystallisering.
I Reaksjonsskjema A, valgfritt trinn 10, bringes
(E)-l-amino-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan, som vel kjent innen faget, i kontakt med en egnet farmasøytisk
akseptabel syre for å danne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssa.lt.
Alkalimetallsalter av diformylamid slik som lithiumdiformylamid, natriumdiformylamid og kaliumdiformylamid erholdes som et granulært fast materiale ved en ny krystalliseringsprosess omfattende trinnene: oppløsning av et alkalimetallsalt av diformylamid i et hydroxylisk løsningsmiddel, og fjerning av det hydroxyliske løsnings-middel ved destillasjon mens det tilsettes et anti-løsningsmiddel.
Eksempelvis oppløses et alkalimetallsalt av diformylamid i et hydroxylisk løsningsmiddel slik som methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol og lignende, hvor methanol er foretrukket. Volumet av det anvendte hydroxyliske løsningsmiddel er ikke kritisk, men skal holdes ved en minimal mengde av hensiktsmessige grunner. Løsningen oppvarmes til den temperatur ved hvilken det hydroxyliske løsningsmiddel begynner å destillere, og et anti-løsningsmiddel tilsettes for å erstatte det hydroxyliske løsningsmiddeltap ved destillasjon. Eksempler på et anti-løsningsmiddel innbefatter benzen, klorbenzen, toluen, xylen, cyklohexan, hexan, cyklopentan, heptan, oktan, isooktan, diklormethan, acetonitril, ethyl-acetat, aceton, butanon, tetrahydrofuran og tetraklorethylen, hvor benzen, toluen, cyklohexan, tetrahydrofuran og acetonitril er foretrukne, og toluen er mest foretrukket. Destillasjon fortsettes inntil alkalimetallsaltet av diformylamid krystalliseres. Volumet av løsningen reduseres om nødvendig for å lette krystalliseringen. Destillasjonen kan fortsettes inntil det hydroxyliske løsningsmiddel hovedsakelig er fjernet. Alkalimetallsaltet av diformylamid isoleres ved filtrering og tørkes.
Et alkalimetallsalt av diformylamid kan eksistere
i mere enn én krystallinsk form. I særdeleshet kan natriumdiformylamid eksistere i mere enn én krystallinsk form. En krystallinsk form av natriumdiformylamid, her angitt som Form 1, kan identifiseres ved et røntgenpulver-diffraksjons-mønster hovedsakelig som vist i Tabell 1, og en annen krystallinsk form av natriumdiformylamid, her angitt som Form 2, kan identifiseres ved et røntgenpulverdiffraksjons-mønster hovedsakelig som vist i Tabell 2.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny krystalliseringsprosess som beskrevet ovenfor. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan natriumdiformylamid fremstilles i hovedsakelig ren krystallinsk form. Ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan natriumdiformylamid fremstilles i hovedsakelig ren krystallinsk form omfattende mer enn 50 % Form 1 natriumdiformylamid. Fortrinnsvis fremstilles natriumdiformylamid av Form 1 i mer enn 70 % natriumdiformylamid, Form 1. Fortrinnsvis fremstilles natriumdiformylamid, Form 1, i mer enn 90 % natriumdiformylamid, Form 1. Mest fordelaktig fremstilles natriumdiformylamid, Form 1, i mer enn 97 % natriumdiformylamid, Form 1.
Utgangsmateriale for den ovenfor beskrevne krystallisering kan være Form 1, Form 2 eller enhver annen form av natriumdiformylamid eller blandinger derav. Når utgangsmaterialet er forskjellig fra natriumdiformylamid, Form 1, kan det ønskede natriumdiformylamid, Form 1, krystalliseres under anvendelse av lignende betingelser for krystallisering som de som er beskrevet ovenfor. Alternativt kan natriumdiformylamid fremstilles i et hydroxylisk løsningsmiddel fra enten formamid eller diformamid ved omsetning med natrium-metall eller natriumalkoholat som vel kjent innen faget. Natriumdiformylamid fremstilt i et hydroxylisk løsningsmiddel kan anvendes uten isolering i den ovenfor beskrevne krystalliseringsprosess .
For at oppfinnelsen mer fullt ut skal forståes er de foregående fremgangsmåter eksemplifisert ved de nedenfor angitte prosedyrer. Disse prosedyrer skal forståes bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfin-nelsens ramme på noen måte. Som anvendt i prosedyrene har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "kg" angir kilogram; "mol" angir mol; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "1" angir liter; "kp" angir kokepunkt; "smp" angir smeltepunkt;
"°C" angir grader Celsius; "dek" angir dekomponering;
"M" angir molar; "kg/cm 2 " angir kg pr. cm 2; "Å" angir Angstrom.
Røntgenpulverdiffraksjonsanalysene ble utført som følger:
Etter maling av prøven i en agatmorter ble
prøvene fylt i en kvarts-(null spredning) prøveholder og dekket med en tynn polyimidfilm for røntgenpulverdiffrak-sjonsmønstermåling. Røntgenpulverdiffraksjonsmønstrene ble
målt under anvendelse av et pulverdiffraktometer utstyrt med en Co-røntgenrørkilde, primær stråle-monokromator og stillingssensitiv detektor. Den innfallende stråle ble collimert under anvendelse av en 1° divergensspalte. Det aktive område på den stillingssensitive detektor var anbragt motstående tilnærmet 5° to teta. Kilden ble operert ved 35 kV og 30 mA og prøven ble belyst med Co Ko^-bestråling. Røntgenpulverdiffraksjonsdata ble oppsamlet fra 5 til 65°
to teta i en hastighet på enten 0,25° eller 1,25° to teta pr. minutt og en trinnvidde på 0,02° to teta. Røntgenpulver-dif f raks jonsmønstrene ble målt ved tilsetning av et indre kalibreringsmiddel.
Toppstilling og intensiteter for de mest frem-tredende trekk ble målt under anvendelse av en dobbel-derivativ topp-oppfangingsmetode. Røntgentopper med I/I0på 10 % eller større ble nedtegnet. Avbrytelsen ble valgt vil-kårlig. Intensitetene ble avrundet til den nærmeste 5 %. Feilen i toppstillingmåling ble vurdert til å være i størrelsesordenen 0,2° to teta eller mindre avhengig av toppintensitet, toppbredde, den doble derivative topp-oppfangingsmetode og de potensielle prøveeffekter. For hver topp kan den spesifikke d-avstandsfeil beregnes fra diffrak-sjonsvinkelen under anvendelse av Braggs lov. Visse topper syntes å være sensitive overfor foretrukket orientering som forårsakes av forandringer i krystallittmorfologien. Dette resulterer i store forandringer i I/IQ-verdien.
Fremstilling av ( E)- 2-( fluormethylen)- 4-( p- fluorfenyl) butan-l- ol
1, 1 syntese av t- butyl- 4-( p- fluorfenyl) butyrat Reaksjonsskjema A, trinn 1;
Kombiner 51,4 g 4-(p-fluorfenyl)smørsyre og 5,28 g svovelsyre (98 % Reagent ACS) i en Fisher-Porter-flaske. Avkjøl med et tørrisbad til en indre temperatur på mellom 0° C og -20° C. Tilsett 54 g isobutylen. Oppvarm til omgivende temperatur. Avkjøl etter 3 timer i et tørris/acetonbad inntil den indre trykkforskjell på karet er 0 kg/cm 2 eller mindre (ca. -20° C). Ventiler forsiktig Fisher-Porter-flasken og tilsett en kald løsning av 51,5 g 5 M natriumhydroxyd. Forsegl igjen Fisher-Porter-flasken og tillat den å oppvarmes til omgivende temperatur under kraftig omrøring. Ventiler Fisher-Porter-karet for å fjerne overskudd av isobutylen. Ekstraher reaksjonsblandingen med 75 g toluen. Separer det organiske lag og ekstraher med 77 g av en mettet natrium-bicarbonatløsning. Fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (CDC13, 300MHz) 6 1,45 (s, 9H), 1,84 (m, 2H), 2,23
(t, J=7,5Hz, 2H), 2,61 (t, J=7,5Hz, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,13 (m, 2H).
2, 1 Syntese av ethyl- 2-( t- butoxycarbonyl)- 4-( p- fluorfenyl) butyrat
Reaksjonsskjema A, trinn 2:
Fremstill en løsning av lithiumdiisopropylamid fra 22,74 g diisopropylamin og 143,7 ml 1,6 M n-butyl-lithium i 200 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78° C. Tilsett langsomt 26,76 g t-butyl-4-p-(fluorfenyl)butyrat som en løsning i 100 ml tetrahydrofuran. Tilsett 12,19 g ethylklorformiat etter 1 time som en løsning i 100 ml tetra-hydrof uran. Hell reaksjonsblandingen etter 24 timer over i vann, nøytraliser med fortynnet vandig saltsyreløsning. Ekstraher med diethylether. Tørk det organiske lag over MgSO^, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
3/ 1 Syntese av ethyl- 2-( difluormethyl)- 2-( t- butoxycarbonyl)-4-( p- fluorfenyl) butyrat
Reaksjonsskjema A, trinn 3:
Kombiner 32,14 g ethyl-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat og 19,81 g natrium-t-butoxyd i 400 ml tetrahydrofuran. Omrør blandingen i 1 time og oppvarm deretter til 45° C. Tilsett et overskudd av klordifluormethan i løpet av ca. 15 minutter. Tillat temperaturen å falle til omgivende temperatur etter l time under en atmosfære av klor-dif luormethan . Hell reaksjonsblandingen over i vann/saltvann. Ekstraher med diethylether. Tørk det organiske lag over MgSO^, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
3, 2 Syntese av ethyl- 2-( difluormethyl)- 2-( t- butoxycarbonyl)-4-( p- fluorfenyl) butyrat
Reaksjonsskjema A, trinn 2 og Reaksjonsskjema A, trinn 3: Avkjøl en tetrahydrofuranløsning av 545 kg natrium-bis (trimethylsilyl) amid (2 M, 877 mol) til -10° C. Tilsett langsomt 84,1 g t-butyl-4-(p-fluorfenyl)butyrat (80 vekt% i toluen, 353 mol). Tilsett langsomt 38,6 kg ethylklorformiat (356 mol) etter 15 minutter i en slik grad at reaksjons-temperaturen opprettholdes ved eller under -5° C. Oppvarm reaksjonsblandingen i 20 minutter til 40° C - 45° C. Forsegl reaksjonskaret og tilsett 38,15 kg (445 mol) klordifluormethan til topprommet. Avkjøl etter 1 time til 15° C -
20° C og ventiler reaksjonskaret. Tilsett en løsning av 421 kg eddiksyre (20 % i vann) og omrør. Separer det vandige
lag etter 30 minutter og fordamp det organiske lag i vakuum under dannelse av et residuum. Tilsett 45 kg toluen og fordamp i vakuum inntil den indre temperatur på reaksjonskaret er 55° C under dannelse av tittelforbindelsen som en toluen-løsning.
4, 1 Syntese av ethyl- 2-( difluormetyl)- 2- carboxy- 4-( p-fluorfenyl) butyrat
Reaksjonsskjema A, trinn 4:
Tilsett 47,7 g (4,96 mol) methansulfonsyre til en toluenløsning av ethyl-2-(difluormethyl)-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat som fremstilt i eksempel 3,1 ved en temperatur på 40° C - 50° C. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 3 til 6 timer til omgivende temperatur. Tilsett 91 kg toluen og 421 kg vann og omrør i 30 minutter. Separer det vandige lag. Tilsett til det organiske lag 420 kg av en 20 vekt% løsning av natriumklorid i vann og omrør i 30 minutter. Separer lagene under dannelse av tittelforbindelsen som en løsning i toluen.
5, 1 Syntese av ethyl-( E)- 2-( fluormethylen)- 4-( p- fluorfenyl)-butyrat
Reaksjonsskjema A, trinn 5;
Avkjøl til 0° C - 10° C en toluenløsning av ethyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl)butyrat som fremstilt i eksempel 4,1. Tilsett 396 kg vann og en 50 vekt% vandig løsning av natriumhydroxyd. Omrør i 30 minutter. Separer det vandige lag og avkjøl det vandige lag til 0° C - 5° C. Tilsett 421 kg tetrahydrofuran. Omrør i 1 time ved 0° C og oppvarm deretter til 25° C og omrør i 3 timer. Separer det vandige lag. Fordamp det organiske lag i vakuum ved en temperatur på 40° C - 50° C. Fordampningen fortsettes inntil tetrahydrofuran ikke lenger kommer over, hvorpå toluen tilsettes. Fordamp i vakuum inntil det ikke lenger er synlig vann i kondensatet. Konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en 80 - 90 vekt% løsning i toluen.
En analytisk prøve fremstilt ved fordampning av løsningsmidlet9a<X>H NMR (CDCI3, 300MHz).8 1,28 (t, J=7,2Hz 3H), 2,58 (m, 2H), 2,71 (m, 2H) 4,21 (q, J=7,2Hz, 2H), 6,93 (m,
2H), 7,15 (m, 2H), 7,51 (d, J=81,9Hz, 1H).
6, 1 Syntese av ( E)- 2-( fluormethylen)- 4-( p- fluorfenyl)-butan- l- ol
Reaksjonsskjema A, trinn 6;
F.
Kombiner 1,5 g (6,24 mmol) ethyl-(E)-2-(fluor-methylen) -4- (p-f luorfenyl) butyrat og 5 ml toluen. Avkjøl til -15° C. Tilsett dråpevis en løsning av diisobutylaluminiumhydrid (10,4 ml, 1,5 M i toluen, 15,6 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Avkjøl til 0° C etter 18 timer. Tilsett sekvensvis under kraftig omrøring 15 ml methanol,
25 ml av en vandig 5 M saltsyreløsning og 35 ml vann. Ekstraher méd toluen når gassutviklingen avtar. Separer lagene og fordamp det organiske lag i vakuum under dannelse av forbindelsen.<1>h NMR (CDCl3r300MHz) 8 2,28 (s, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,72 (m, 2H) 3,91 (d, J=3Hz,
2H), 6,57 (d, J=87Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,13 (m, 2H).
6, 2 Syntese av ( E)- 2-( fluormethylen)- 4-( p- fluorfenyl)-butan- l- ol
Reaksjonsskjema A, trinn 6:
Avkjøl til 0° C en løsning av diisobutylaluminiumhydrid (7,64 kg, 25 vekt% i toluen, 13,42 mol). Tilsett en løsning av ethyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)-butyrat (1,74 kg, 74,1 vekt% i toluen, 5,37 mol) i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger 20° C. Oppvarm til omgivende temperatur etter at tilsetningen er fullført. Avkjøl til 0° C etter 2 timer. Tilsett langsomt 7,73 kg methanol i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger 15° C. Avkjøl til 0° C. Tilsett langsomt 7,96 kg vann i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger 20° C. Tilsett 7,59 kg av en konsentrert vandig løsning av saltsyre. Oppvarm til omgivende temperatur. Separer det organiske lag og tørk azeotropisk ved destillasjon i vakuum inntil volumet av det organiske lag er ca. halvparten av dets opprinnelige volum, under dannelse av tittelforbindelsen som en løsning i toluen.
Fremstilling av ( E)- l- amino- 2-( fluormethylen)- 4-( p- fluorfenyl) butan
7, 1 Syntese av ( E)- l- brom- 2-( fluormethylen)- 4-( p- fluorfenyl) butan
Reaksjonsskjema A, trinn 7:
Kombiner 4,0 g (20,2 mmol) (E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan-l-ol og 10 ml toluen. Avkjøl til ca. -5° C. Tilsett dråpevis en løsning av 1,8 g (6,65 mmol) fosfortribromid i 5 ml toluen. Oppvarm til omgivende temperatur etter l time. Avkjøl til 0° C etter 18 timer og tilsett deretter 50 ml mettet natriumbicarbonatløsning. Separer lagene og ekstraher det vandige lag tre ganger med 40 ml toluen. Ekstraher de kombinerte organiske lag med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørk over Na2SO^, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
7, 2, 1 Syntese av ( E)- l- klor- 2-( fluormethylen)- 4-( p- fluorfenyl) butan
Reaksjonsskjema A, trinn 7:
Kombiner 2,71 g (21,4 mmol) oxalylklorid og 20 ml toluen. Avkjøl til 0° C. Tilsett 1,62 g (22,2 mmol) N,N-dimethylformamid som en løsning i 2 ml toluen. Oppvarm til omgivende temperatur. Avkjøl til 0° C etter 10 minutter. Tilsett 4,0 g (20,2 mmol) (E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl) butan-l-ol . Oppvarm til omgivende temperatur. Hell reaksjonsblandingen etter 18 timer over i 100 ml av en mettet natriumkloridløsning. Ekstraher det vandige lag tre ganger med toluen. Tørk de kombinerte organiske lag over Na2SO^, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
^"H NMR (CDC13, 300MHz) 6 2, 52 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 3,91
(d, J=6Hz, 2H) , 6,65 (d, J=82,5Hz, 1h), 6,95 (m, 2H) , 7,15
(m, 2H).
7, 2, 2 Syntese av ( E)- l- klor- 2-( fluormethylen)- 4-( p- fluorfenyl) butan
Reaksjonsskjema A, trinn 7:
Kombiner 25,2 g (0,198 mol) oxalylklorid og 200 ml toluen. Avkjøl til -5° C. Tilsett 15,0 g (0,21 mol) N,N-dimethylformamid som en løsning i 20 ml toluen. Oppvarm til 25° C. Tilsett en løsning av 24,7 g (30 vekt% i toluen,
0,124 mol) (E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan-l-ol etter 30 minutter. Tilsett 500 ml vann etter 18 timer og omrør i 30 minutter. Separer det organiske lag, tørk over Na2SO^, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
8, 1, 1 Syntese av ( E) - N- ( 2-( f luormethylen) - 4-( p- f luorfenyl) - butyl)- N- formylformamid
Reaksjonsskjema A, trinn 8:
Kombiner 28,8 g (0,31 mol) natriumdiformylamid, 360 g acetonitril og 48 g N,N-dimethylformamid. Tilsett 50,6 g (0,23 mol) (E)-l-klor-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl) butan. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 5 timer. Tilsett 466 g vann og omrør i 15 minutter. Etter 30 minutter fjernes det vandige lag. Fordamp det organiske lag i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (CDC13, 300MHz) 6 2,28 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 4,07 (d, J=3Hz, 2H), 6,74 (d, J=81Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 8,73 (s, 2H) .
8, 1, 2 Syntese av ( E)- N-( 2-( fluormethylen)- 4-( p- fluorfenyl)-butyl)- N- formylformamid
Reaksjonsskjema A, trinn 8:
Kombiner 31,8 kg natriumdiformylamid og 409,6 kg acetonitril. Tilsett under omrøring 53,9 kg N,N-dimethylfor-mamid. Tilsett en løsning av 57,2 kg (E)-l-klor-2-(fluor-methylen) -4-(p-fluorfenyl)butan i toluen. Oppvarm til 80° C. Tilsett 530 kg av en 10 vekt% løsning av natriumklorid i vann etter 6 timer. Omrør i 15 minutter, separer lagene. Fjern det organiske lag under dannelse av tittelforbindelsen som en løsning i acetonitril/N,N-dimethylformamid.
9, 1, 1 Syntese av ( E)- l- amino- 2-( fluormethylen)- 4-( p- fluorfenyl) butan- hydrokloridsalt
Reaks jonsskjema A, trinn 9 og Reaks jonsskjema A,_ valgfritt trinn 10:
Kombiner 8,0 g (32,7 mmol) (E)-N-(2-(f luormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyl)-N-formylformamid, 19,9 g ethanol,
29,8 g vann og 13,1 g vandig 12 M saltsyreløsning. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett 29,8 g toluen etter 1 time. Avkjøl til 25° C. Separer lagene. Destiller det vandige lag inntil volumet er redusert med ca. to tredjedeler. Avkjøl til 50° C. Tilsett 50 g konsentrert vandig saltsyreløsning. Avkjøl til -5° C, filtrer, skyll med toluen og tørk i vakuum ved 60° C under dannelse av et fast materiale. Omkrystalli-ser det faste materiale fra isopropylacetat, filtrer og tørk i vakuum ved 4 3° C under dannelse av tittelforbindelsen: sm.p. 130 - 131,5° C.
<1>H NMR (D20, 300MHz) 6 2,50 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,47 (d, J=3,0Hz, 2H), 6,80 (d, J=81,9Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,28
(m, 2H).
9 , 1 , 2 Syntese av ( E)- l- amino- 2-( fluormethylen)- 4-( p- fluorfenyl) butan- hydrokloridsalt
Reaksjonsskjema A, trinn 9 og Reaksjonsskjema A, valgfritt trinn 10: Fordamp en acetonitril/N,N-dimethylformamidløsning av urent (E)-N-(2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyl)-N-formylformamid som fremstilt i eksempel 8,1,2 (885,2 kg,
12,9 vekt% (E)-N-(2-(fluormethylen)-4- -(p-fluorfenyl)butyl)-N-formylformamid). Kombiner 114,3 kg (E) -N- (2-(f luormethylen) - 4-(p-fluorfenyl)butyl)-N-formyIformamid erholdt ved fordampning ovenfor, 228,6 kg ethanol, 345 kg vann og 148,8 kg vandig 12 M saltsyreløsning. Oppvarm til 81° C - 89° C. Tilsett 355,6 kg toluen etter 2,5 timer og omrør og separer lagene. Fordamp det vandige lag i vakuum inntil 302 - 416 liter væske er tilbake. Tilsett 761 kg konsentrert vandig saltsyreløsning. Avkjøl til 0° C i løpet av 6 timer under dannelse av et fast materiale. Oppsaml det faste materiale ved filtrering, skyll med toluen og tørk i vakuum ved 60° C under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremgangsmåte for krystallisering av alkalimetallsalter av diformylamid
10, 1 Syntese og krystallisering av natriumdiformylamid
Kombiner en løsning av natriummethoxyd (801,6 g,
25 vekt% i methanol, 3,71 mol) og 334 g (7,42 mol) formamid. Oppvarm til tilbakeløpskokning etter 1 time. Fjern methano-lisk ammoniakk ved destillasjon. Fortsett destillasjonen, tilsett 800 g toluen dråpevis i en grad tilnærmet lik graden for løsningsmiddeltap. Destiller inntil temperaturen på destillasjonshodet når 110° C. Avkjøl til omgivende temperatur, filtrer og tørk under dannelse av natriumdiformylamid som et granulært fast materiale: sm.p. 185 - 190° C (dekomponering) ; inneholdende ca. 97,5 % av Form 1 med røntgen-pulverdif fraksjonsmønstertopper ved verdier av to teta på 15,60° + 0,2°, 24,90° + 0,2°, 27,69° + 0,2°, 31,23°
+ 0,2°, 35,80° + 0,2°, 37,76° + 0,2°, 43,10° + 0,2°, 46,28°
+ 0,2°, 51,05°+ 0,2° og 57,15° + 0,2°; og inneholdende ca.
2,5 % av Form 2 med røntgenpulverdifraksjonsmønstertopper ved verdier av to teta på 22,87° + 0,2°, 24,11° + 0,2°,
28,96° + 0,2°, 33,48° + 0,2°, 35,96° + 0,2°, 45,26° + 0,2°, 52,87° + 0,2°.
10. 2 Krystallisering av natriumdiformylamid
Kombiner 352,5 g (3,71 mol) natriumdiformylamid
og 290 g methanol i en egnet destillasjonsapparatur. Oppvarm inntil methanolen begynner å destillere. Tilsett 800 g toluen dråpevis ettersom destillasjonen forløper i en grad tilnærmet lik graden av løsningsmiddeltapet. Destiller inntil temperaturen på destillasjonshodet når 110° C. Avkjøl til omgivende temperatur, filtrer og tørk under dannelse av natriumdiformylamid.
10. 3 Krystallisering av kaliumdiformylamid
Kombiner 392 g (3,5 mol) kaliumdiformylamid og
400 g ethanol i en egnet destillas jonsapparatur. Oppvarm inntil ethanolen begynner å destillere. Tilsett 1000 g toluen dråpevis ettersom destillasjonen forløper i en grad tilnærmet lik graden for løsningsmiddeltap. Destiller inntil temperaturen på destillasjonshodet når 110° C. Avkjøl til omgivende temperatur, filtrer og tørk under dannelse av kaliumdiformylamid.

Claims (35)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av (E)-2-(fluor-methylen) -4-(p-fluorfenyl)butan-l-ol, omfattende trinnene: a) omsetning av 4-(p-fluorfenyl)smørsyre med isobutylen under dannelse av t-butyl-4-(p-fluorfenyl)butyrat; b) omsetning av t-butyl-4-(p-fluorfenyl)butyrat med et egnet alkylklorformiat for å gi et alkyl-2-(t-butoxy-carbonyl) -4-(p-fluorfenyl)butyrat; c) omsetning av et alkyl-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat med et egnet difluormethanoverførings-reagens for å gi et alkyl-2-(difluormethyl)-2-(t-butoxycarbo-nyl) -4-(p-fluorfenyl)butyrat; d) omsetning av et alkyl-2-(difluormethyl)-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat med en egnet syre for å gi et alkyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl) butyrat; e) omsetning av et alkyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl)butyrat med en egnet base for å gi et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat; f) omsetning av et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat med et egnet reduksjonsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori det egnede alkylklorformiat er ethylklorformiat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori det egnede difluormethanoverføringsreagens er klordifluormethan.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori det egnede difluormethanoverføringsreagens er bromdifluormethan.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori den egnede syre er methansulfonsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori den egnede syre er trifluoreddiksyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori den egnede base er natriumhydroxyd.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori det egnede reduksjonsmiddel er diisobutylaluminiumhydrid.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av (E)-2-(fluor-methylen) -4- (p-f luorfenyl) butan-l-ol, omfattende trinnene: a) omsetning av 4-(p-fluorfenyl)smørsyre med isobutylen under dannelse av t-butyl-4-(p-fluorfenyl)butyrat; b) omsetning av t-butyl-4-(p-fluorfenyl)butyrat med et egnet alkylklorformiat for å gi en reaksjonsblanding, og deretter omsetning av reaksjonsblandingen med et egnet difluormethanoverføringsreagens for å gi et alkyl-2-(difluor-methyl) -2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat; c) omsetning av et alkyl-2-(difluormethyl)-2-(t-butoxycarbonyl)-4-(p-fluorfenyl)butyrat med en egnet syre for å gi et alkyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl)-butyrat; d) omsetning av et alkyl-2-(difluormethyl)-2-carboxy-4-(p-fluorfenyl)butyrat med en egnet base for å gi et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat; e) omsetning av et alkyl-(E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyrat med et egnet reduksjonsmiddel.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori det egnede alkylklorformiat er ethylklorformiat.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori det egnede difluormethanoverføringsreagens er klordifluormethan.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori det egnede difluor methanoverføringsreagens er bromdifluormethan.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori den egnede syre er methansulfonsyre.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori den egnede syre er trifluoreddiksyre.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori den egnede base er natriumhydroxyd.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori det egnede reduksjonsmiddel er diisobutylaluminiumhydrid.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av (E)-l-amino-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan og farmasøytisk akseptable salter derav, omfattende trinnene: a) omsetning av (E)-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl) butan-l-ol med et egnet halogeneringsmiddel for å gi et (E)-l-halo-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan; b) omsetning av et (E)-l-halo-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan med et alkalimetallsalt av diformylamid under dannelse av (E)-N-(2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)-butyl)-N-formylformamid; c) omsetning av (E)-N-(2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butyl)-N-formylformamid med et egnet hydrolysemiddel.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, hvori det egnede halogeneringsmiddel er Vilsmeier-reagens.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvori Vilsmeier-reagenset dannes under anvendelse av oxalylklorid.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 17, hvori alkalimetallsaltet av diformylamid er natriumdiformylamid.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 17, hvori det egnede hydrolysemiddel er en vandig løsning av saltsyre.
22. Fremgangsmåte for krystallisering av alkalimetallsalter av diformylamid, omfattende trinnene: a) oppløsning av et alkalimetallsalt av diformylamid i et hydroxylisk løsningsmiddel; b) destillering av det hydroxyliske løsnings-middel mens det tilsettes et anti-løsningsmiddel.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvori alkalimetallsaltet av diformylamid er natriumdiformylamid.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvori det hydroxyliske løsningsmiddel er methanol.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvori antiløsnings-midlet er toluen.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 24, hvori antiløsnings-midlet er toluen.
27. Forbindelsen (E)-l-klor-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan.
28. Forbindelsen (E)-l-brom-2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl)butan.
29. Forbindelsen (E)-N-(2-(fluormethylen)-4-(p-fluorfenyl) butyl)-N-formylformamid.
30. Krystallinsk form av natriumdiformylamid, karakterisert ved topper i røntgenpulver-dif f raks jonsmønsteret ved verdier av to teta på 15,60° + 0,2°,
24,90° + 0,2°, 27,69° + 0,2°, 31,23° + 0,2°, 35,80° + 0,2°, 37,76° + 0,2°, 43,10° + 0,2°, 46,28° + 0,2°, 51,05° + 0,2°, og 57,15° + 0,2°.
31.. Hovedsakelig ren krystallinsk form av natriumdiformylamid, omfattende en krystallinsk form av natriumdiformylamid , karakterisert ved topper i røntgenpulver-dif f raks jonsmønsteret ved verdier av to teta på 15,60° + 0,2°, 24,90° + 0,2°, 27,69° + 0,2°, 31,23° + 0,2°, 35,80 + 0,2°, 37,76° + 0,2°, 43,10° + 0,2°, 46,28° + 0,2°, 51,05° + 0,2°, og 57,15° + 0,2°.
32. Krystallinsk form av natriumdiformylamid, karakterisert ved topper i røntgenpulver-dif f raks jonsmønsteret ved verdier av to teta på 15,60° + 0,2°,
24,90° + 0,2°, 27,69° + 0,2°, 31,23° + 0,2°, 35,80° + 0,2°, 37,76° + 0,2°, 43,10° + 0,2°, 46,28° + 0,2°, 51,05° + 0,2°, og 57,15 +0,2 , fremstilt ved fremgangsmåten omfattende trinnene: a) oppløsning av natriumsaltet av diformylamid i et hydroxylisk løsningsmiddel; b) destillering av det hydroxyliske løsnings-middel mens det tilsettes et anti-løsningsmiddel.
33. Hovedsakelig ren krystallinsk form av natriumdiformylamid, omfattende en krystallinsk form av natriumdiformylamid, karakterisert ved topper i røntgenpulver-dif f raks jonsmønsteret ved verdier av to teta på 15,60° + 0,2°, 24,90° + 0,2°, 27,69° + 0,2°, 31,23° + 0,2°, 35,80° + 0,2°, 37,76° + 0,2°, 43,10° + 0,2°, 46,28° + 0,2°, 51,05° + 0,2°, og 57,15° + 0,2°, fremstilt ved fremgangsmåten omfattende trinnene: a) oppløsning av natriumsaltet av diformylamid i et hydroxylisk lø sningsmiddel; b) destillering av det hydroxyliske løsningsmiddel mens det tilsettes et anti-løsningsmiddel.
34. Krystallinsk form av natriumdiformylamid, karakterisert ved topper i røntgenpulver-dif f raks jonsmønsteret ved verdier av to teta på 15,60° + 0,2°,
24,90° + 0,2°, 27,69° + 0,2°, 31,23° + 0,2°, 35,80° + 0,2°, 37,76° + 0,2°, 43,10° + 0,2°, 46,28° + 0,2°, 51,05° + 0,2°, og 57,15° + 0,2°, fremstilt ved fremgangsmåten omfattende trinnene: a) oppløsning av natriumsaltet av diformylamid i methanol; b) destillering av methanolen mens det tilsettes toluen.
35. Hovedsakelig ren krystallinsk form av natriumdiformylamid, omfattende en krystallinsk form av natriumdiformylamid, karakterisert ved topper i røntgenpulver-dif f raks jonsmønsteret ved verdier av to teta på 15,60° + 0,2°, 24,90° + 0,2°, 27,69° + 0,2°, 31,23° + 0,2°, 35,80° + 0,2°, 37,76° + 0,2°, 43,10° + 0,2°, 46,28° + 0,2°, 51,05° + 0,2°, og 57,15 +0,2°, fremstilt ved fremgangsmåten omfattende trinnene: a) oppløsning av natriumsaltet av diformylamid i methanol; b) destillering av methanolen mens det tilsettes toluen.
NO971433A 1994-09-29 1997-03-25 Fremgangsmåte for fremstilling av (E)-2-fluormethylen-4-(4-fluorfenyl)butylamin og alkalimetallsalter av diformylamid NO971433D0 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/315,041 US5488188A (en) 1994-09-29 1994-09-29 Process for the preparation of (E)-1-amino-2-(fluoromethylene)-4-(p-fluorophenyl)butane, novel processes for preparing an intermediate thereof, and novel intermediates thereof
US08/513,501 US5599986A (en) 1994-09-29 1995-08-31 Process for the preparation of alkali metal salts of diformylamide
PCT/US1995/011794 WO1996010003A1 (en) 1994-09-29 1995-09-18 Processes for the preparation of (e)-2-fluoromethylene-4-(4-fluorophenyl) butylamine and alkali metal salts of diformylamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO971433L true NO971433L (no) 1997-03-25
NO971433D0 NO971433D0 (no) 1997-03-25

Family

ID=26979688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO971433A NO971433D0 (no) 1994-09-29 1997-03-25 Fremgangsmåte for fremstilling av (E)-2-fluormethylen-4-(4-fluorfenyl)butylamin og alkalimetallsalter av diformylamid

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5599986A (no)
EP (3) EP0872465A3 (no)
JP (1) JPH10506891A (no)
KR (1) KR970706236A (no)
CN (1) CN1159179A (no)
AT (1) ATE186717T1 (no)
AU (1) AU697344B2 (no)
CA (3) CA2199009A1 (no)
DE (1) DE69513414T2 (no)
DK (1) DK0784604T3 (no)
ES (1) ES2140708T3 (no)
FI (1) FI971282A (no)
HU (1) HUT77742A (no)
IL (2) IL115421A (no)
MX (1) MX9702198A (no)
NO (1) NO971433D0 (no)
NZ (3) NZ330234A (no)
WO (1) WO1996010003A1 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
WO2012019632A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Synthon B.V. Process for making linezolid
EP2603506A1 (en) 2010-08-11 2013-06-19 Synthon BV Process for making linezolid
KR20200004036A (ko) * 2018-07-03 2020-01-13 주식회사유한양행 (e)-(2-(클로로메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 유도체의 제조방법
KR20240148807A (ko) 2022-03-22 2024-10-11 옵쉐스트바 스 아그라니첸너이아트볫스트벤너스찌유 "빅-즈다로비예쥐보트니흐" 메데토미딘 및 그 유도체의 제조 방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA649772A (en) * 1962-10-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fluorine-containing cyclic compounds
GB834278A (en) * 1956-12-11 1960-05-04 Leuna Werke Veb Process for working up crude formamide
DE1281427B (de) * 1966-07-20 1968-10-31 Dr Eckhard Allenstein Verfahren zur Herstellung von Diformamid und seiner Salze
US3852366A (en) * 1971-08-17 1974-12-03 Du Pont A composition of isomeric trichlorodifluorobenzenes
DE3278931D1 (en) * 1981-05-12 1988-09-29 Ici Plc 1,1-diphenylalkenes and a process for their preparation
US4454159A (en) * 1981-12-28 1984-06-12 Albert Musher Dermatological treatment preparations
AR243493A1 (es) * 1987-06-16 1993-08-31 Merrell Dow Pharma Procedimiento para preparar (e)-2-(p-fluorfenetil)-3-fluoralilamina y sus sales farmaceuticamente aceptables, util como inhibidor de mao-b irreversible y activado por enzimas.
EP0522956B1 (en) * 1991-07-08 1997-02-05 Sanofi Preparation of 2-(2-thienyl) ethylamine and synthesis of thieno [3,2-C] pyridine derivatives therefrom
US5164511A (en) * 1991-09-26 1992-11-17 Cornell Research Foundation, Inc. Thioimideazoles useful as intermediates for preparing thiazine
CA2135752C (en) * 1992-05-27 1998-07-14 Ian A. Mcdonald Use of (e)-2-(p-fluorophenethyl)-3-fluoroallylamine in the treatment of alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
US5599986A (en) 1997-02-04
CA2275137A1 (en) 1996-04-04
CN1159179A (zh) 1997-09-10
EP0784604B1 (en) 1999-11-17
DK0784604T3 (da) 2000-07-10
FI971282A0 (fi) 1997-03-26
ES2140708T3 (es) 2000-03-01
EP0875499A2 (en) 1998-11-04
HUT77742A (hu) 1998-07-28
IL115421A0 (en) 1995-12-31
NO971433D0 (no) 1997-03-25
NZ293812A (en) 1998-06-26
AU697344B2 (en) 1998-10-01
EP0784604A1 (en) 1997-07-23
MX9702198A (es) 1997-06-28
DE69513414T2 (de) 2000-05-18
WO1996010003A1 (en) 1996-04-04
EP0872465A2 (en) 1998-10-21
NZ330234A (en) 1999-03-29
EP0872465A3 (en) 1999-12-22
FI971282A (fi) 1997-03-26
AU3634395A (en) 1996-04-19
DE69513414D1 (de) 1999-12-23
EP0875499A3 (en) 1999-12-22
ATE186717T1 (de) 1999-12-15
NZ330233A (en) 1999-03-29
CA2199009A1 (en) 1996-04-04
JPH10506891A (ja) 1998-07-07
CA2275136A1 (en) 1996-04-04
IL126277A0 (en) 1999-05-09
IL115421A (en) 2000-02-17
KR970706236A (ko) 1997-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5604424B2 (ja) アポトーシス促進剤ａｂｔ−２６３の調製のための方法
EP3091007A1 (en) Process for the preparation of piperidine compounds
NO971433L (no) Fremgangsmåte for fremstilling av (E)-2-fluormethylen-4-(4-fluorfenyl)butylamin og alkalimetallsalter av diformylamid
US20230088326A1 (en) Process for preparation of arthropodicidal anthranilamide compounds
CZ2000804A3 (cs) Způsob výroby proteázového inhibitoru
TWI383974B (zh) 用於製備（３ｓ，４ｓ）－４－（（ｒ）－２－（苯甲氧基）十三基）－３－己基－２－氧雜環丁酮之方法以及用於該方法之新穎中間產物
US5488188A (en) Process for the preparation of (E)-1-amino-2-(fluoromethylene)-4-(p-fluorophenyl)butane, novel processes for preparing an intermediate thereof, and novel intermediates thereof
CN110563696A (zh) 含杂原子环己烯卤代物的制备方法
MXPA97002198A (en) Processes for the preparation of amine (e) -2-fluorometilen-4 (4-fluorofenil) butilica and metalalcalino salts of amida diformil
JP2009518380A (ja) ２−クロロエトキシ−酢酸−ｎ，ｎ−ジメチルアミドの製法
JP4152353B2 (ja) 殺菌性ピリジン化合物
DK153469B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af fluorerede alkenylaminer
CA1264472A (en) Process for the production of thiotetronic acid
EP0456391B1 (en) Process for preparing dihydrofuranone derivatives
CN112409207B (zh) 一种醚菌胺的制备方法
JP4154567B2 (ja) ４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法
KR20020056943A (ko) 트리플루오로메틸아세토페논의 제조방법
JPS5914473B2 (ja) １，１，３，３−テトラフルオロ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフランの製造方法
JP4081588B2 (ja) Ｎ−トリアルキルメチルカルボニル−２−アルキル−３，４−ジフルオロアニリンの製造方法
JP3892237B2 (ja) トリフェニルボラン・アミン錯体化合物の製造法
JP2000063356A (ja) 含フッ素ヘテロ環化合物の製造法および含フッ素ヘテロ環化合物
JP2000212125A (ja) 含フッ素カルボン酸誘導体の製造法
Lengyel et al. Full Characterization and some reactions of 1‐(2‐adamantyl)‐3‐(1‐adamantyl) aziridin‐2‐one
DK156898B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer ved direkte kobling under anvendelse af et blandet magnesiumhalogenidkompleks
JPH0551357A (ja) ベンゾヒドロキシム酸誘導体の製造方法