CN110563696A - 含杂原子环己烯卤代物的制备方法 - Google Patents

含杂原子环己烯卤代物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含杂原子环己烯卤代物的制备方法，属于精细化工中间体合成领域。以含杂原子环己酮为原料，在卤代试剂中生成偕二卤代物或烯基卤代物为主，在有机碱中加入添加剂后，脱卤化氢生成含杂原子环己烯卤代物。此方法工艺简单，避免了传统方法中混合物纯化的操作，产物得到了充分利用。在偕二溴代物类似消除条件下，通过加入添加剂克服了偕二氯代物消除难点，通过不同碱的位阻来达到控制区域选择性的目的。

Description

含杂原子环己烯卤代物的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工中间体合成领域，具体涉及一种含杂原子环己烯卤代物的制备方法。
背景技术
含杂原子环己烯卤代物是重要的精细化工中间体，是构建含杂原子环己烯或者环己烷的重要原料，广泛应用于的药物，天然产物的合成中和一些光学材料中。合成的光刻录新材料具有高速记忆性及记忆范围广等特点。以4-位杂原子取代环己烯卤为例，已报道的合成方法，主要有一下几种制备方法：
1、Tetrahedron Lett.2000,41,3705，以4-Nboc/NCbz环己酮为原料，在LiHMDS/四氢呋喃溶液中，控制超低温-78℃滴加PhNTf2，反应完毕后处理得到产品。该方法需要绝对无水无氧，低温反应，反应条件苛刻，对设备要求高，产品纯化难度大，不适合工业化生产。
2、US20130196964，在三苯基膦的二氯甲烷溶液中，控制-60℃依次滴加入溴素，三乙胺和四氢吡喃酮，缓慢升至室温保温反应，反应结束浓缩，硅胶纯化得到4-溴-3,6-二氢-2H-吡喃产品，摩尔收率62％。该方法需要危险性高的溴素，同时需要低温反应设备，对设备要求比较高，收率比较低，三废处理困难，一定程度上限制了工业化生产。
3、CN105503927中，以四氢噻喃-4-酮为原料，加入对甲苯磺酰肼和乙醇，回流反应，然后加入吡啶和NBS反应，处理后得到4-溴-3,6-二氢-2H-硫代吡喃，收率77％。此工艺中对甲苯磺酰肼和NBS作为过程助剂，原子利用率不高，且反应过程繁琐，反应条件苛刻，三废较多难以处理，影响工业化生产。
综上分析发现目前各种反应路线都存在反应条件苛刻，反应不彻底的问题，都难以工业化生产。
发明内容
为克服以上方法的不足，本发明公开了一种含杂原子环己烯卤代物的制备方法，以含杂原子环己酮为原料，在卤代试剂中生成偕二卤代物和烯基卤代物混合物，在有机碱中加入添加剂后，脱卤化氢生成含杂原子环己烯卤代物。此方法工艺简单，避免了传统方法中混合物纯化的操作，产物得到了充分利用。在偕二溴代物类似消除条件下，通过加入添加剂克服了偕二氯代物消除难点，通过不同碱的位阻来达到控制区域选择性的目的。
本发明中提供的含杂原子环己烯卤代物的制备方法，包括如下步骤：以含杂原子环己酮为原料，与卤代试剂反应生成含杂原子偕二卤代环己烷为主或含杂原子环己烯卤代物为主，接着有机碱和添加剂存在下，加热反应生成含杂原子环己烯卤代物；合成路线如下：
X或Y中之一选自O、NR或S；其中，R选自C1-C6烷基、苄基、Boc或Cbz，S选自S,SO,SO2；Z选自Cl或Br。
进一步地，在上述技术方案中，卤代试剂选自氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、五溴化磷、溴化亚砜或者草酰溴。
其中采用氯化亚砜和草酰氯，主要得到偕二氯为主，烯基氯含量小于1.0％。采用溴化亚砜或者草酰溴，主要得到偕二溴为主，烯基溴含量小于1.0％。
采用五氯化磷与五溴化磷时，得到产物中，以烯基氯或烯基溴为主，含有不同程度的偕二氯或偕二溴，含量约在5-22％之间。在实际反应时，采用五氯化磷时在环己烷中回流反应，不可避免地产生烯基氯和偕二氯的混合物。得到的烯基氯、偕二氯与溶剂存在共沸，得到纯品烯基氯需要经过严格控制回流比；然而对于含有氮杂原子的原料时，由于生成烯基卤的同时，同时消除等当量的卤化氢，因此不可避免地生成了氢卤酸盐，在有机溶剂中溶解度降低，影响反应的继续进行。
进一步地，在上述技术方案中，卤代反应中，采用无溶剂或加入有机溶剂，有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、C6-C14烷烃(例如正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚等)或者环丁砜。
进一步地，在上述技术方案中，卤代反应温度控制在30℃-100℃。
进一步地，在上述技术方案中，卤代反应投料量摩尔比环己酮：卤代试剂＝1.0:1.0-2.0。
进一步地，在上述技术方案中，有机碱选自DBU、TMG、DMAP、4-四氢吡咯吡啶或喹啉。第二步反应溶剂为二氧六环、乙腈、DMSO、环丁砜。
进一步地，在上述技术方案中，添加剂氨基钠、氨基锂、氨基钠/溴化钾、氨基钠/碘化钾、氨基锂/溴化钾或氨基钠/碘化钾。其中，对于不含杂原子的偕二溴代物，直接采用DBU等有机碱消除时，需要大大过量、且反应速度很慢，通常需要20小时以上。在体系中加入NaNH2或LiNH2时，可以加速偕二溴代物消除，2-5小时内即可消除完毕。对于偕二氯代物时，单纯采用有机碱(如DBU、DBN、TMG、吡啶、三乙胺等)或无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等)消除并不进行，与偕二溴代物存在明显差异。经过筛选优化后，发现采用氨基钠/溴化钾、氨基钠/碘化钾、氨基锂/溴化钾或氨基钠/碘化钾，消除可以顺利进行。
对于杂原子在3位时，消除时比4位时容易，推测可能原因是杂原子形成类三元环结构参与了亲核进攻，但还存在消除区域选择性问题，此时选择大位阻碱如四甲基胍、四叔丁基胍，2,2,6,6-四甲基哌啶，在高温100-140℃时，有利于形成产物A，采用无机碱如NaNH2或LiNH2，在较低温度60-110℃时，有利于形成产物B。
进一步地，在上述技术方案中，含杂原子偕二卤代环己烷、有机碱与添加剂摩尔比为1.0:1.0-2.0:1-2.5。
进一步地，在上述技术方案中，脱卤化氢反应温度0℃-140℃。
本发明产生的积极效果
此方法工艺简单，避免了传统方法中混合物纯化的操作，产物得到了充分利用。在偕二溴代物类似消除条件下，通过加入添加剂克服了偕二氯代物消除难点，通过不同碱的位阻来达到控制区域选择性的目的。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1：
氮气保护下，向装有冷凝器和恒压低液漏斗的250mL的三口反应瓶，加入四氢吡喃-4-酮(10.0g，0.1mol)和50.1g 1,2-二氯乙烷，搅拌下冰盐浴降温至5-10℃滴加氯化亚砜(16.9g，0.15mol)。滴加完毕，加热回流5.0小时。送样检测原料残留小于0.5％，GC和GC-MS均未检测到四氢吡喃-4-烯基氯，浓缩将过量的氯化亚砜脱出，浓缩液(GC:97.8％,GC-MS:154.0)不需要纯化直接进行下一步反应。
将上一步含浓缩液的反应瓶中，投入DBU(18.3g,0.12mol)，NaNH2(7.8g,0.2mol)和50.2g 1,2-二氯乙烷。投料完毕加热至80℃搅拌3.0小时。送样检测中间体残留小于0.5％，将反应体系冷却后，过滤，滤液加入液体石蜡后，先减压蒸馏出1,2-二氯乙烷，继续精馏得到四氢吡喃-4-烯基氯10.1g,无色油状液体，GC:98.5％，两步的摩尔收率85.6％。1HNMR(400M,CDCl3):δ(ppm):5.85-5.76(m,1H),4.10-4.01(m,2H),3.48-3.39(m,2H),2.15-2.09(m,2H)。
实施例2：
氮气保护下，向装有冷凝器和恒压低液漏斗的250mL的三口反应瓶，加入四氢噻喃-4-酮(11.6g，0.1mol)和58.1g 1,4-二氧六环，搅拌下冰盐浴降温至5-10℃滴加草酰氯(19.1g，0.15mol)。滴加完毕，加热回流搅拌6.0小时。送样检测原料残留小于0.5％，GC和GC-MS均未检测到四氢噻喃-4-烯基氯，开始浓缩将过量的草酰氯脱出，浓缩液(GC:偕二氯95.5％,二氧六环4.1％)不需要纯化直接进行下一步。
将上一步含浓缩液的反应瓶中，投入TMG(17.3g,0.15mol)，LiNH2(4.6g,0.2mol)和58.1g 1,4-二氧六环。投料完毕加热至回流搅拌8.0小时。送样检测中间体残留小于0.5％，将反应体系冷却后，过滤出固体，滤液加入液体石蜡后，先减压蒸馏出1,4-二氧六环，随后继续精馏得到四氢噻喃-4-烯基氯10.5g，浅黄色油状液体，GC:98.5％，两步的摩尔收率78.3％。1H NMR(400M，CDCl3):δ(ppm):5.90-5.82(m,1H),3.16-3.08(m,2H),2.54-2.45(m,2H),2.37-2.28(m,2H)。
实施例3：
氮气保护下，向装有冷凝器和恒压低液漏斗的250mL的干净无水的三口反应瓶，加入N-苄基环己基-4-酮(18.9g，0.1mol)、三乙胺(11.2g,0.11mol)和94.6g乙腈和环丁砜(质量比为5：1)混合物，氮气置换三次，搅拌下升温至30-40℃分批加入五氯化磷(24.9g，0.12mol)。加入完毕，加热80℃温度搅拌5.0小时。送样GC检测原料残留小于0.5％，产物中含有烯基氯和偕二氯(GC-MS中通过分子量确认)，两者占比为81％和19％(仅保留两者出峰)，核磁氢谱检测换算两者比例为78:22。反应液不需要纯化直接进行下一步。(对比试验：该反应中不加三乙胺时，存在明显量的原料盐酸盐，原料转化率仅有67％)
将上一步反应液中，投入DMAP(24.4g,0.2mol)、氨基锂(2.3g,0.1mol)和KBr(11.9g，0.1mol)。投料完毕加热至80℃搅拌15.0小时。送样检测中间体残留不再变化停止反应，将反应体系冷却后，过滤出固体，滤液加入液体石蜡后，控制回流比为4:1精馏得到N-苄基环己基-4-烯基氯15.5g，无色油状液体，GC：98.9％，两步的摩尔收率74.5％。1H NMR(400M,CDCl3):δ(ppm):7.18-7.03(m,5H),6.01-5.93(t,1H),3.63(s,2H),2.88-2.80(m,2H),2.51-2.42(m,2H),2.11-2.13(m,2H)。
实施例4：
氮气保护下，向装有冷凝器和恒压低液漏斗的250mL的干净无水的三口反应瓶，加入N-苄基环己基-4-酮(18.9g，0.1mol)、二氯亚砜(11.9，0.1mol)和1,2-二氯乙烷(62.0g)，搅拌下升温回流反应3.0小时。送样检测原料残留小于0.5％，产物中含仅有偕二氯产物(除溶剂外)，GC和GC-MS未检测到烯基氯，反应液不需要纯化直接进行下一步。
将上一步反应液中，投入四甲基胍(23.0g,0.2mol)和KBr(11.9g，0.1mol)。投料完毕加热至回流搅拌10.0小时。送样检测中间体残留不再变化停止反应，将反应体系冷却后，过滤出固体，滤液加入液体石蜡后，精馏得到N-苄基环己基-4-烯基氯17.7g，GC：99.0％，两步的摩尔收率85.2％。
实施例5：
氮气保护下，向装有冷凝器和恒压低液漏斗的250mL的三口反应瓶，加入四氢吡喃-4-酮(10.0g，0.1mol)和50.3g石油醚，氮气置换三次，搅拌下冰盐浴降温至5-10℃滴加草酰溴(25.9g，0.12mol),滴加完毕，加热回流搅拌5.0小时。送样检测原料残留小于0.5％，GC和GC-MS均未检测到四氢吡喃-4-烯基溴，浓缩将过量的草酰溴脱出，浓缩液不需要纯化直接进行下一步。
将上一步含浓缩液的反应瓶中，投入四氢吡咯吡啶(10.7g,0.15mol)、NaNH2(7.8g,0.2mol)和50.1g环丁砜。投料完毕加热至80℃搅拌4.0小时。送样检测中间体残留小于0.5％，将反应体系冷却后，过滤出固体，直接减压蒸馏后得到四氢吡喃-4-烯基溴12.6g，浅黄色油状液体，GC：98.0％，两步的摩尔收率77.6％。1H NMR(400M,CDCl3):δ(ppm):6.12-6.05(m,1H),4.09-4.00(2H，d),3.49-3.40(m,2H),2.18-2.09(m,2H)。
实施例6：
氮气保护下，向装有冷凝器和恒压低液漏斗的250mL的三口反应瓶，加入四氢吡喃-3-酮(10.1g，0.1mol)和50.1g 1,2-二氯乙烷，搅拌下冰盐浴降温至5-10℃滴加氯化亚砜(16.9g，0.15mol),滴加完毕，加热回流5.0小时。送样检测原料残留小于0.5％，开始浓缩将过量的氯化亚砜脱出，浓缩液不需要纯化直接进行下一步。
将上一步含浓缩液的反应瓶中，投入DBU(18.3g,0.12mol)、KI(16.6g,1.0mol)和50.3g环丁砜。投料完毕加热至130℃搅拌7.0小时。送样检测中间体残留小于0.5％，将反应体系冷却后，过滤，滤液直接减压精馏得到5-氯-3,6-二氢-2H-吡喃9.7g，无色油状液体，GC：97.7％，两步的摩尔收率82.1％。1H NMR(400M,CDCl3):δ(ppm):5.90-5.82(m,1H),4.05(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.18-2.09(m,2H)。
实施例7：
氮气保护下，向装有冷凝器和恒压低液漏斗的250mL的三口反应瓶，加入四氢噻喃-3-酮(11.6g，0.1mol)和50.2g DMSO，搅拌下冰盐浴降温至5-10℃滴加氯化亚砜(16.9g，0.15mol)。滴加完毕，加热回流5.0小时。送样检测原料残留小于0.5％，开始浓缩将过量的氯化亚砜脱出，浓缩液不需要纯化直接进行下一步。
将上一步含浓缩液的反应瓶中，投入NaNH2(5.8g,0.15mol)、KBr(11.9g,0.1mol)和50.4g DMSO。投料完毕加热至80℃搅拌6小时。送样检测中间体残留小于0.5％，将反应体系冷却后，先减压蒸馏得到含有DMSO的粗品，接着加入液体石蜡12.0g，精馏后得到5-氯-3,4-二氢-2H-吡喃产品10.8g，无色油状液体，GC：97.5％，两步的摩尔收率80.3％。1H NMR(400M,CDCl3):δ(ppm):6.64-6.55(t,1H),4.06-3.97(m,2H),1.95-1.83(m,4H)。
实施例8：
氮气保护下，向装有冷凝器和恒压低液漏斗的250mL的三口反应瓶，加入环己酮(9.8g，0.1mol)和49.1g 1,4-二氧六环。氮气置换三次，搅拌下升温至30-40℃分批加入五氯化磷(25.0g，0.12mol)。加料完毕，加热回流5.0小时。送样GC检测原料残留小于0.5％，产物中含有烯基氯和偕二氯，两者比例为91％和9％(扣除其它溶剂峰)。反应完全，浓缩，浓缩液(两者合计含量GC：97.8％)不需要纯化直接进行下一步反应。
将上一步含浓缩液的反应瓶中，投入DBU(18.3g,0.12mol)，NaNH2(7.8g,0.2mol)、KI(16.6g,0.12mol)和49.1g 1,4-二氧六环。投料完毕加热至80℃搅拌8小时。送样检测中间体残留小于0.5％，将反应体系冷却后，过滤，滤液加入液体石蜡后，先减压蒸馏出1,4-二氧六环，继续精馏得到1-氯环己烯9.6g，无色油状液体，GC：98.8％，两步的摩尔收率85.6％。1H NMR(400M,CDCl3):δ(ppm):5.80(m,1H),2.37-2.31(m,2H),2.05-2.00(m,2H),1.74-1.68(m,2H)，1.60-1.53(m,2H)。
实施例9：
氮气保护下，向装有冷凝器和恒压低液漏斗的250mL的三口反应瓶，加入环己酮(9.8g，0.1mol)和49.3g环丁砜。氮气置换三次，搅拌下升温至30-40℃分批加入五溴化磷(43.1g，0.1mol)。加料完毕，加热80℃搅拌6.0小时。送样GC检测原料残留小于0.5％，产物中含有烯基溴和偕二溴，两个产物的比例为83％：17％。反应完全，负压蒸馏，浓缩液(两个产物混合体GC：97.6％)不需要纯化直接进行下一步反应。
将上一步含浓缩液的反应瓶中，投入DBU(22.8g,0.15mol)，NaNH2(7.8g,0.2mol)和49.3g环丁砜。投料完毕加热至120℃搅拌5.0小时。送样检测中间体残留小于0.5％，将反应体系冷却后，过滤，滤液加入液体石蜡后，先减压蒸馏得到含有环丁砜的粗品，接着加入液体石蜡12.0g，继续精馏得到1-溴环己烯13.2g，无色油状液体，GC：98.3％，两步的摩尔收率81.9％。1H NMR(400M,CDCl3):δ(ppm):6.04(m,1H),2.46-2.37(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.77-1.72(m,2H),1.63-1.56(m,2H)。
前述所有实施例采用GC检测时，采用直接进样或是淬灭后，加入溶剂萃取再进样检测。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.含杂原子环己烯卤代物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以含杂原子环己酮为原料，与卤代试剂反应生成含杂原子偕二卤代环己烷为主或含杂原子环己烯卤代物为主，接着在有机碱和添加剂存在下，加热反应生成含杂原子环己烯卤代物；合成路线如下：
X或Y中之一选自O、NR或S；其中，R选自C1-C6烷基、苄基、Boc或Cbz，S选自S,SO,SO2；Z选自Cl或Br。
2.根据权利要求1所述含杂原子环己烯卤代物的制备方法，其特征在于：卤代试剂选自氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、五溴化磷、溴化亚砜或草酰溴。
3.根据权利要求1所述含杂原子环己烯卤代物的制备方法，其特征在于：卤代反应中，采用无溶剂或加入有机溶剂，有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、正己烷、正庚烷、环己烷或石油醚。
4.根据权利要求1所述含杂原子环己烯卤代物的制备方法，其特征在于：卤代反应温度控制在30℃-100℃。
5.根据权利要求1-4任意一项所述含杂原子环己烯卤代物的制备方法，其特征在于：第一步中，含杂原子环己酮：卤代试剂＝1.0:1.0-2.0。
6.根据权利要求1所述一种4-位杂原子取代环己烯卤代物的制备方法，其特征在于：有机碱选自DBU、TMG、DMAP、联吡啶、4-四氢吡咯吡啶或喹啉。
7.根据权利要求1所述一种4-位杂原子取代环己烯卤代物的制备方法，其特征在于：添加剂选自氨基钠、氨基锂、氨基钠/溴化钾、氨基钠/碘化钾、氨基锂/溴化钾或氨基钠/碘化钾。
8.根据权利要求1所述含杂原子环己烯卤代物的制备方法，其特征在于：偕二卤代环己烷、有机碱与添加剂摩尔比为1.0:1.0-2.0:1-2.5。
9.根据权利要求1所述一种4-位杂原子取代环己烯卤代物的制备方法，其特征在于：脱卤化氢反应温度0℃-140℃。
10.一种合成环己烯氯或环己烯溴的方法，其特征在于，包括如下步骤：以环己酮为原料，与五氯化磷或五溴化磷反应生成偕二卤代环己烷和环己烯卤代物，接着在DBU和添加剂存在下，加热反应生成环己烯卤代物；其中添加剂为氨基钠、氨基锂、氨基钠/溴化钾、氨基钠/碘化钾、氨基锂/溴化钾或氨基钠/碘化钾；卤代为氯代或溴代。
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