KR100509081B1 - 3,6-디알킬-5,6-디하이드로-4-하이드록시-2에이치-피란-2-온의 합성방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 2의 아실 할라이드를 사용하여 하기 화학식 1의 δ-락톤을 제조하는 방법 및 신규한 중간체에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R1은 C1-C20 알킬이고,
R2는 H 또는 C1-C10 알킬이고,
R3는 하이드록시 보호기이고,
X는 할라이드이다.
특히, 본 발명은 δ-락톤을 에난티오선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 3,6-디알킬-5,6-디하이드로-4-하이드록시-피란-2-온의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 3,6-디알킬-5,6-디하이드로-4-하이드록시-피란-2-온을 에난티오선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
3,6-디알킬-5,6-디하이드로-4-하이드록시-피란-2-온과 같은 δ-락톤은 각종 미세 화학물질 및 약학적으로 활성 화합물의 제조시 유용한 중간체이다. 예컨대, 5,6-디하이드로-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-피란-2-온은 테트라하이드로리프스타틴과 같은 옥세타논(오를리스타트(orlistat))의 제조를 위해 널리 공지된 전구체이다. 예컨대, 카프(Karpf)등에게 허여된 미국 특허 제 5,245,056 호 및 제 5,399,720 호; 및 라미그(Ramig)등에게 허여된 미국 특허 제 5,274,143 호 및 제 5,420,305 호를 참고로 한다.
테트라하이드로리프스타틴을 제조하는 다른 방법은 중간체로서 β-하이드록시에스테르, 예컨대 메틸 3-하이드록시 테트라데카노에이트를 사용하는 것이다. 예컨대, 포미어(Pommier) 등의 문헌[Synthesis, 1994, 1294-1300], 케이스-그린(Case-Green)등의 문헌[Synlett, 1991,781-782], 슈미트(Schmid) 등의 문헌[Proceedings of the Chiral Europe'94 Symposium, September 19-20, 1994,Nice, France] 및 상기 언급한 미국특허를 참고로 한다. 상기 언급한 카프 등에게 허여된 미국 특허에 개시된 바와 같은 옥세타논의 몇가지 제조방법에서는 옥세타논의 합성에 사용되는 δ-락톤을 제조하기 위해 중간체로서 β-하이드록시 에스테르를 사용한다.
분자의 입체화학은 분자의 많은 성질중에서 중요하다. 예를 들면, 하나 이상의 키랄 중심, 즉 입체화학 중심을 갖는 약제의 생리학적 성질은 약제의 키랄 중심(들)의 입체화학에 의존할 수도 있음이 널리 알려져 있다. 따라서, 화학 반응의 입체화학을 조절하는 것이 유리하다.
다수의 옥세타논, 예컨대, 테트라하이드로리프스타틴은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 테트라하이드로리프스타틴의 합성에 사용된 중간체 δ-락톤 및 β-하이드록시 에스테르는 하나의 키랄 중심을 함유한다. 상기 언급된 카프 등에게 허여된 미국 특허에 개시된 바와 같은 중간체의 몇가지 합성은 후속 단계에서 분해되어 목적하는 이성질체로 분리되는 라세미체 혼합물의 제조에 관한 것이다. 다른 방법은 상응하는 β-케토에스테르를 에난티오선택적으로 환원시켜 β-하이드록시 에스테르를 비대칭 합성시키는 것에 관한 것이다.
더욱이, 목적하는 생성물의 높은 수율을 얻기 위해 메틸 3-옥소-테트라데카노에이트를 환원시키는 몇가지 현존하는 비대칭 수소화 방법은 극도로 순수한 반응 조건, 예컨대 99.99% 이상의 수소 기체 순도를 필요로 함으로써 상응하는 β-하이드록시 에스테르의 제조비용을 추가로 상승시킨다.
따라서, δ-락톤의 제조방법에 대한 필요성이 있다. 극도로 순수한 반응 조건 또는 높은 수소 기체 압력을 필요로 하지 않는 조건하에서 β- 케토에스테르를 에난티오선택적으로 환원시킬 필요가 있다.
보다 상세하게, 본 발명은 (a) 하기 화학식 2의 아실 할라이드를 하기 화학식 3의 케텐 아세탈로 처리하여 하기 화학식 4의 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르를 제조한다음 하나 이상의 보호기 R3 및 R6를 제거하고, 상기 생성물을 산과 접촉시켜 하기 화학식 1의 δ-락톤을 제조하거나, (b) 하기 화학식 2의 아실 할라이드를 하기 화학식 5의 말로네이트 하프산으로 처리하여 하기 화학식 6의 δ-하이드록시-β-케토에스테르를 제조한다음 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르를 산으로 처리하여 하기 화학식 1의 δ-락톤을 제조함을 포함하는, 하기 화학식 1의 δ-락톤의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 2
상기 식들에서,
R1은 C1-C20 알킬이고,
R2는 H 또는 C1-C10 알킬이고,
R3는 하이드록시 보호기이고,
화학식 3 및 4에서 R4 및 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, C5
-C20 아릴, C6-C20 아릴알킬 또는 식 -SiR8R9R10(여기서, R8, R9, R10은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이다)이고,
R5는 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C
20 아릴알킬이고,
R6은 H 또는 R4이고,
R7은 H 또는 R3이고,
X는 할라이드이다.
본원에서 사용된 "처리하고", "접촉시키고" 또는 "반응시키고"라는 용어는 적절한 조건하에서 두 개이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 제조하는 것을 일컫는다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 제조하는 반응은 반드시 초기에 첨가된 두가지 시약의 조합으로부터 바로 일어나지 않을 수 있는 것으로 이해되어야 한다, 즉 지시되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 초래하는 혼합물에서 제조되는 하나 이상의 중간체일 수 있다.
"알킬"이란 용어는 직쇄 또는 분지쇄 그룹일 수 있는 지방족 탄화수소를 일컫는다. 알킬기는 임의로 하나 이상의 치환체, 예컨대 할로겐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 하이드록시, 아미노, 티오, 알콕시, 카복시, 옥소 또는 사이클로알킬로 치환될 수 있다. 알킬기를 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자가 임의로 삽입될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실 및 운데실을 포함한다.
"아릴"이란 용어는 단환식 또는 이환식의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 고리 잔기를 일컫는다. 아릴기는 하나 이상의 치환체, 예컨대 할로겐, 알케닐, 알킬, 알키닐, 하이드록시, 아미노, 티오, 알콕시 또는 사이클로알킬로 치환될 수 있다. 아릴기의 예로는 페닐, 톨루일, 피롤릴, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴을 포함한다.
본 발명은 δ-락톤, 예컨대 3,6-디알킬-5,6-디하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2-온의 제조방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 1의 δ-락톤의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 C1-C20 알킬이고,
R2는 H 또는 C1-C10 알킬이다.
특히, 본 발명은 δ-락톤을 에난티오선택적으로 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 한 특정 양태에서, 에난티오선택적 방법은 하기 입체중심을 갖는 (R)-δ-락톤(화학식 7)을 제공한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 7의 δ-락톤 및 상응하는 에난티오머적으로 높은 δ-락톤(화학식 7)은 그들의 호변체 형태로 존재하거나 그들과 평행을 이루며 존재할 수 있다.
따라서, 화학식 1 또는 7의 δ-락톤에 대한 임의의 관계는 함축적으로는 하기 화학식 100 및 101의 호변체 형태를 각각 포함한다:
상기 식들에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R1은 운데실이고, R2는 헥실이고, R3은 식 -SiR11R12R13(여기서, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이다)의 잔기이고, X는 클로라이드이고, R5는 C1-C6 알킬이고, R4 및 R6은 각각 식 -SiR8R9R10이고, R7은 H이다.
본 발명의 한가지 양태는 하기 화학식 2의 아실 할라이드를 하기 화학식 3의 케텐 아세탈로 처리하여 하기 화학식 4의 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르를 제조한다음 하나 이상의 보호기 R3 및 R6를 제거하고, 상기 생성물을 산과 접촉시켜 상기 δ-락톤을 제조함을 포함하는, 하기 화학식 1의 δ-락톤의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
상기 식들에서,
R1은 C1-C20 알킬이고,
R2는 H 또는 C1-C10 알킬이고,
R3는 하이드록시 보호기이고,
R4 및 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, C5-C20
아릴, C6-C20 아릴알킬 또는 -SiR8R9R10이고,
R6은 H 또는 R4이고,
R8, R9, R10은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이고,
X는 할라이드이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 2의 아실 할라이드를 하기 화학식 5의 말로네이트 하프산으로 처리하여 하기 화학식 6의 δ-하이드록시-β-케토에스테르를 제조한다음 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에스테르를 산으로 처리하여 δ-락톤을 제조함을 포함하는, 화학식 1의 δ-락톤의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 2
화학식 5
화학식 6
상기 식들에서,
R1,R2,R3,R5 및 X는 상기 정의한 바와 같고,
R7은 H 또는 R3이다.
바람직하게, 본 발명의 방법은 δ-락톤의 에난티오선택적 합성방법을 제공한다.
단계 (a)의 방법은 상기 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르를 제조한다음 R6 보호기를 제거하고, 하기 화학식 102의 δ-하이드록시-보호된-β-케토에스테르를 제조함을 포함한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 양태는 아실 할라이드를 제조하는 단계를 일컫고, 여기서 상기 아실 할라이드 제조단계는 (i) 하기 화학식 103의 β-하이드록시 산을 하이드록시 보호기로 처리하여 하기 화학식 104의 β-하이드록시-보호된 에스테르를 제조하고, (ii) 상기 β-하이드록시-보호된 에스테르를 아실 할로겐화제로 처리하여 아실 할라이드를 제조함을 포함한다:
상기 식들에서,
R1 및 R3는 각각 상기 정의한 바와 같고,
R14은 H, R3 또는 카복실레이트 반대 양이온이다.
상기 방법에서 R3 및 R14은 각각 식 -SiR15R16R17(여기서, R15,R16 및 R17은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이다)의 잔기일 수 있다. 상기 방법은 또한 상기 β-하이드록시 산을 에난티오선택적으로 제조하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 상기 β-하이드록시 산을 제조하는 단계는 (a) 하기 화학식 105의 β-케토에스테르를 에난티오선택적으로 환원시켜 하기 화학식 106의 β-하이드록시 에스테르를 에난티오선택적으로 제조하고, (b) 상기 β-하이드록시 에스테르를 비누화시켜 상기 β-하이드록시 산을 제조함을 포함한다:
상기 식들에서,
R1은 상기 정의한 바와 같고,
R18은 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C
20 아릴알킬이다.
생성된 δ-락톤은 바람직하게 하기 화학식 7의 입체화학 구조를 갖는다:
화학식 7
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 상기 정의한 바와 같다.
여기서, 상기 방법은 약 90%이상의 에난티오머 과량으로 δ-락톤을 생성한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 β-케토에스테르의 에난티오선택적 환원 단계는 수소화 촉매의 존재하에서 상기 β-케토에스테르의 수소화를 포함한다. 적합한 수소화 촉매는 후술되거나, 하기 표 4에 나타낸 바와 같은 촉매로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 상기 수소화 촉매는 식 RuCl2((R)-MeOBIPHEP)의 화합물 (디(η2-클로로)[(R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)]루테늄(II))이다. 상기 수소화 촉매는 식 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)의 루테늄 디아세테이트 화합물(디(η2-아세타토)[(R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)]루테늄(II))과 할라이드 공급원을 접촉시켜 제조한 생성물일 수 있다. 상기 할라이드 공급원 대 상기 루테늄 디아세테이트의 몰비는 약 20:1 이상이어야 한다. 바람직하게, 하기 화학식 106의 β-하이드록시 에스테르의 에난티오선택적 제조방법은 정의한 바와 같이 할라이드와 키랄 치환된 비페닐 인 리간드를 포함하는 루테늄 수소화 촉매 및 약 40바아 이하의 수소 기체 압력의 존재하에서 하기 화학식 105의 β-케토에스테르를 수소화시킴을 포함한다:
화학식 105
화학식 106
상기 식들에서,
R1은 C1-C20 알킬이고,
R18은 H, C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6
-C20 아릴알킬이다.
공업용 수소가 본 방법에 적합하다. 상기 방법에서, R1은 바람직하게는 운데실이고, R18은 바람직하게는 C1-C6 알킬이다. 수소화 촉매는 상기 정의된 촉매로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 (a) 하기 화학식 107의 아실 할라이드를 하기 화학식 108의 실릴 케텐 아세탈로 처리하여 하기 화학식 109의 δ-실록시-β-실릴 에놀 에테르 에스테르를 제조하고, (b) 상기 δ-실록시-β-실릴 에놀 에테르 에스테르를 염기로 처리하여 하나 이상의 실릴기를 제거하고, (c) 상기 단계 (b)의 생성물을 산(예, 염산)으로 접촉시켜 하기 화학식 7의 δ-락톤을 제조함을 포함하는, 하기 화학식 7의 δ-락톤을 에난티오선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 7
상기 식들에서,
R1은 C11H23이고, R2는 C6H13이고, R
5는 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C
20 아릴알킬이고, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이다. 상기 방법은 약 90% 이상의 에난티오머 과량으로 δ-락톤을 제조한다. R5는 바람직하게는 C1-C6 알킬이다. 바람직한 양태에서, 단계 (b)는 수산화물 및 탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기로 상기 δ-실록시-β-실릴 에놀 에테르 에스테르를 처리하여 양쪽 2개의 실릴기를 탈실릴화시킴을 포함한다. 보다 바람직하게, 상기 단계(b)는 δ-실록시-β-실릴 에놀 에테르 에스테르를 중탄산염으로 처리하여 하기 화학식 110의 δ-실록시-β-케토에스테르를 제조함을 포함한다:
상기 식에서,
R5, R11, R12 및 R13은 상기 정의한 바와 같다.
상응하는 아실 할라이드는 (i) (R)-3-하이드록시 테트라데칸산을 실릴화제로 처리하여 하기 화학식 111의 β-실록시 테트라데카노에이트 실릴 에스테르를 제조하고, (ii) 상기 β-실록시 테트라데카노에이트 실릴 에스테르를 아실 할로겐화제(예, 티오닐 클로라이드)와 접촉시켜 제조한다:
상기 식에서,
R11, R12 및 R13은 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게, R11, R12 및 R13은 메틸이고, 상기 실릴화제는 트리메틸실릴 클로라이드 및 헥사메틸디실라잔으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
전술한 방법은 또한 상기 (R)-3-하이드록시 테트라데칸산의 제조단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 (R)-3-하이드록시 테트라데칸산의 제조단계는 (a) 하기 화학식 112의 β-케토에스테르를 에난티오선택적으로 환원시켜 하기 화학식 113의 β-하이드록시 에스테르를 제조하고, (b) 상기 β-하이드록시 에스테르를 비누화시켜 상기 (R)-3-하이드록시 테트라데칸산을 제조함을 포함한다:
상기 식들에서,
R18은 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C
20 아릴알킬이다.
상기 β-케토에스테르의 에난티오선택적 환원단계는 전술한 바와 같은 수소화 촉매의 존재하에서 상기 β-케토에스테르의 수소화를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 (a) 하기 화학식 107의 아실 할라이드를 하기 화학식 114의 말로네이트 하프산으로 처리하여 하기 화학식 115의 δ-하이드록시-β-케토에스테르를 제조하고, (b) 상기 δ-하이드록시-β-케토에스테르를 산과 접촉시켜 하기 화학식 7의 δ-락톤을 제조함을 포함하는, 하기 화학식 7의 δ-락톤의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 7
화학식 107
상기 식들에서,
R1은 C11H23이고, R2는 C6H13이고, R
5는 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C
20 아릴알킬이고, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이다. 상기 방법은 약 90% 이상의 에난티오머 과량으로 δ-락톤을 제조하여야 한다. 바람직하게, R5는 C1-C6 알킬이고, 상기 산은 염산이다. 아실 할라이드는 전술한 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 전술한 방법은 리파제 억제제(예, 테트라하이드로리프스타틴(오를리스타트, 하기 화학식 11))의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 (c) 하기 화학식 7의 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계, (d) 수득된 화합물을 염기성 조건하에서 개환 반응시키고 에난티오머적으로 분리시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계, (e) 수득된 하기 화학식 9의 화합물의 유리산을 제조하고, 고리를 형성시키고, 기 PG를 절단하여 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계, 및 (f) 수득된 화합물을 미쓰노부(Mitsunobu) 조건하에서 N-포르밀-S-류신으로 탈보호 및 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있다:
화학식 7
상기 식들에서,
X+는 양이온이고,
PG 및 OH-는 보호기이고,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
테트라하이드로리프스타틴(오를리스타트)의 제조에 있어서, R1은 C11H23이고, R2는 C6H13(예, 미국 특허 제 5,399,720 호에 기술되어 있음)이다.
본 발명의 또다른 양태는 (a) 하기 화학식 116의 β-실록시 아실 할라이드, (b) 하기 화학식 117의 δ-실록시-β-실릴 에놀 에테르 에스테르, 및 (c) 하기 화학식 118의 δ-실록시-β-케토에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R1은 C1-C20 알킬이고, R2는 H 또는 C1-C10
알킬이고, R5는 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C20 아릴알킬이고, R8, R9, R10, R11
, R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이고, X는 할라이드이다. 바람직한 화합물은 (R)-3-트리메틸실록시 테트라데카노일 클로라이드, 메틸 (R)-3,5-비스-(트리메틸실록시)-2-헥실-3-헥사데세노에이트, 에틸 (R)-3,5-비스-(트리메틸실록시)-2-헥실-3-헥사데세노에이트, 메틸 (5R)-5-(트리메틸실록시)-2-헥실-3-옥소-헥사데카노에이트 및 에틸 (5R)-5-(트리메틸실록시)-2-헥실-3-옥소-헥사데카노에이트이다.
본 발명의 또다른 양태는 전술한 테트라하이드로리프스타틴(오를리스타트)의 제조방법의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 전술한 바와 같은 임의의 방법에 의해 제조되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한가지 양태는 (a) 하기 화학식 2의 아실 할라이드를 하기 화학식 3의 케텐 아세탈로 처리하여 하기 화학식 4의 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르를 제조하고, (b) 하나 이상의 보호기 R3 및 R6을 제거하고, (c) 단계 (b)의 생성물을 산과 접촉시켜 δ-락톤을 제조함을 포함하는, 하기 화학식 1의 δ-락톤의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
상기 식들에서,
R1은 C1-C20 알킬이고, R2는 H 또는 C1-C10
알킬이고, R3는 하이드록시 보호기이고, R4
및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C20 아릴알킬 또는 -SiR8R9R10이고, R6은 H 또는 R4이고, R8, R9, R10은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이고, X는 할라이드이다.
지금부터는 본 발명을 에난티오머적으로 높은 δ-락톤(화학식 7)의 합성방법에 관하여 기술할 것이다. 본원에서 명쾌하게 기술되지는 않지만, 화학식 1a와 반대의 입체화학 구조를 갖는 δ-락톤 또는 δ-락톤(화학식 7)의 라세미체 형태는 라세미체 혼합물 또는 반대의 입체화학 구조의 출발 물질 각각을 사용함으로써 본 발명의 방법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명의 방법의 하나의 양태에서, 본 방법은 하기 화학식 4a의 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르를 제조하기에 충분한 조건하에서 하기 화학식 2a의 아실 할라이드를 하기 화학식 3의 케텐 아세탈로 처리함을 포함한다:
화학식 3
상기 식들에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
R3는 하이드록시 보호기이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C5-C20
아릴(바람직하게는 C6-C20 아릴), C6-C20 아릴알킬(바람직하게는 C7-C20 아릴알킬) 또는 식 -SiR8R
9R10의 잔기이고,
R6은 H 또는 R4이고,
X는 할라이드, 바람직하게는 클로라이드이고,
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이다.
하이드록시 및 카복실산 작용기에 대한 보호기를 비롯한 각종 보호기는 당해 분야에 공지되어 있는 것을 사용할 수 있다. 다수의 가능한 보호기의 예는 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,New York,1999]에서 찾을 수 있다.
전술한 화합물(화학식 1, 7, 100, 101, 2a, 3, 4a)과 관련하여 R1은 바람직하게는 운데실이다. R2는 바람직하게는 C1-C10 알킬이고, 보다 바람직하게는 헥실이다. R3는 바람직하게는 식 -SiR11R12R13(여기서, R11
, R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이고, 보다 바람직하게는 메틸, 이소프로필, t-부틸 또는 페닐이다)의 잔기이다. R3는 보다 바람직하게는 식 -Si(CH3)3의 잔기이다. R4는 바람직하게는 식 -SiR8R9R10의 잔기이다. 바람직하게 R8, R9
및 R10은 각각 독립적으로 메틸, 이소프로필, t-부틸 또는 페닐이다. R4는 보다 바람직하게는 식 -Si(CH3)3
의 잔기이다. R5는 바람직하게는 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C20 아릴알킬이다. R5는 보다 바람직하게는 C1-C6 알킬이다. R5는 또한 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 화학식 4a의 R6는 바람직하게는 화학식 4의 R4와 동일하고, 특히 R4
가 식 -SiR8R9R10의 잔기인 경우에 그러하다.
본 발명의 방법은 또한 하나 이상의 보호기(즉, R3 및/또는 R6, 바람직하게는 하나 이상의 R6)를 제거하기에 충분한 반응 조건하에서 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르(화학식 4a)를 처리하고, 생성된 보호된 화합물을 산과 접촉시켜 δ-락톤(화학식 7)을 제조함을 포함한다.
특히 유용한 케텐 아세탈(화학식 3)은 실릴 케텐 아세탈이고, 여기서 R4는 식 -SiR8R9R10의 잔기이고, R5는 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C20 아릴알킬이다. 실릴 케텐은 현재 공지된 임의의 방법으로 쉽게 제조될 수 있다. 실릴 케텐을 제조하기 위한 몇가지 방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[Miura et al., Bull.Chem.Soc.Jpn.,1991,64,1542-1533; Umemoto and Gotoh,Bull.Chem.Soc.Jpn., 1987,60,3823-3825; Sugimoto et al.,Chem.Lett.,1991,1319-1322; Miura et al., Bull.Chem.Soc.Jpn.,1992,65,1513-1521; and Shono et al.,J.Org.Chem.,1984,49, 1056-1059]에 개시되어 있다.
실릴 케텐 아세탈(화학식 3)은 상응하는 에스테르(즉, 화학식 R2-CH2-C(=O)OR5의 화합물)를 테트라하이드로푸란(THF), 헥산, 디메톡시 에탄(DME), 에테르 또는 이들의 혼합물과 같은 통상적인 비극성 유기 용매중에서 리튬 헥사메틸 디실라지드(LiHMDS), 디알킬아미드(예, 리튬 디이소프로필아미드) 및 리튬 테트라메틸피페리딘(LiTMP)과 같은 강염기로 처리함으로써 에놀레이트를 생성하고, 이 에놀레이트를 실릴 클로라이드(예, 트리메틸실릴 클로라이드)와 같은 실릴 할라이드 및 실릴 트리플레이트를 비롯한 실릴화제로 포획(즉, 접촉)시킴으로써 상기 에스테르로부터 제조될 수 있다. 디알킬아미드는 상응하는 디알킬아민을 전술한 통상적인 비극성 유기 용매중에서 알킬 리튬(예, 부틸 리튬)과 같은 강염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 실릴 케텐 아세탈(화학식 3)의 제조방법은 일반적으로 바람직하게는 질소, 아르곤, 헬륨등의 불활성 대기하에서, 바람직하게는 0℃ 이하, 보다 바람직하게는 약 -30℃ 이하, 가장 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 수행된다. 실릴 케텐 아세탈(화학식 3)은 예컨대 감압하의 증류에 의해 정제될 수 있다. R2가 C1-C10 알킬이고, R4 및 R5가 상이한 잔기일 때 생성된 실릴 케텐 아세탈(화학식 3)은 2개의 상이한 기하학적 이성질체, 즉 E- 또는 Z-이중결합 구조를 가질 수 있다. R2기를 함유하는 δ-락톤(화학식 7)의 탄소원자는 키랄 중심이 아니기 때문에(또는 키랄성은 쉽게 이성질화될 수 있기 때문에 중요하지 않다) 실릴 케텐 아세탈의 기하학적 이성질체는 본 발명의 에난티오선택적 방법에 있어서 중요하지 않은 것으로 간주되어야 한다.
본 발명의 하나의 특정 양태에서, δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르(화학식 5)(여기서, R6은 R4이다)는 전술한 실릴 케텐 아세탈(화학식 3)을 아실 할라이드(화학식 2)(여기서, R3는 식 -SiR11R12R13의 잔기이다)와 반응시켜 제조한다. 상기 반응은 전형적으로 트리알킬 아민(예, 트리에틸 아민 또는 트리부틸 아민)을 비롯한 3급 아민의 존재하에서, 바람직하게 전술한 불활성 대기하에서 THF, 톨루엔, 헵탄, 헥산 또는 이들의 혼합물과 같은 통상적인 비극성 유기 용매중에서 수행된다. 바람직하게, 반응 온도는 약 0 내지 약 25℃의 범위이다.
조질 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르(화학식 4a)는 감압 또는 크로마토그래피하에서 증류에 의해 정제될 수 있고, 다음 단계에서 임의의 정제없이 바로 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "조질"화합물은 통상적인 반응 작업이외의 개별적인 정제 단계를 거치지 않는 화합물을 지칭한다.
생성된 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르(화학식 5)(여기서, 특히 R3 및 R6은 각각 식 -SiR11R12R13 및 -SiR
8R9R10의 잔기이다)는 산성 또는 염기성 조건하에서, 바람직하게는 염기성 조건하에서 선택적으로 모노탈실릴화되어 하기 화학식 119의 δ-실록시-β-케토에스테르를 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R5, R11, R12 및 R13은 각각 상기 정의한 바와 같다.
염기성 모노탈실릴화 조건에서, 전형적으로 트리에틸아민 또는 바람직하게는 트리부틸아민과 같은 트리알킬아민을 비롯한 3급 아민; 또는 중탄산칼륨, 중탄산리튬 또는 바람직하게는 중탄산나트륨과 같은 중탄산염이 사용된다. 모노탈실릴화 반응은 알킬 알콜(예, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올)과 같은 극성 용매 또는 비극성 유기 용매와 극성 용매(예, 알킬 알콜 또는 물)의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 모노탈실릴화 반응에 유용한 비극성 유기 용매의 예로는 메틸렌 클로라이드, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO), THF 및 에테르를 포함한다. 바람직하게, 모노탈실릴화 반응은 알킬 알콜 용매, 보다 바람직하게는 메탄올중에서 수행된다. 모노탈실릴화 반응 온도 범위는 바람직하게는 약 0 내지 약 25℃이다.
δ-실록시-β-케토에스테르(화학식 119)는 산성 또는 염기성 조건, 바람직하게는 산성 조건하에서 추가로 탈실릴화되고, 고리화되어 δ-락톤(화학식 7)으로 제조될 수 있다. 하이드록시기의 탈실릴화는 당해 분야의 숙련자들에게 널리 공지되어 있고, 전술한 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis]에 개시되어 있다. 산성 탈실릴화 조건에서, 전형적으로 염산, 황산, 인산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 등의 산이 사용된다. 산성 조건하에서 δ-실록시-β-케토에스테르(화학식 119)의 탈실릴화는 빠르게 고리화되어 δ-락톤(화학식 7)을 생성하므로 개별적인 고리화 단계에 대한 필요성이 없어진다.
한편으로, δ-락톤(화학식 7)은 단일 단계에서 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르(화학식 4a)로부터 보호기(R3 및 R6) 둘다를 제거하고, δ-락톤(화학식 7)을 제조하기에 충분한 조건하에서 탈보호 생성물을 산으로 접촉시켜 제조할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "단일 단계"란 용어는 동일한 반응 조건하에서 보호기 R3 및 R6 둘다를 제거하는 것을 일컫는다. 특히 본 발명의 양태에서, δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르(화학식 4a)의 R3 및 R6는 각각 식 -SiR11R12R13 및 -SiR8R9R10의 잔기이고, 실릴기 둘다는 전형적으로 하이드록시드 또는 바람직하게 카보네이트를 사용하여 염기성 조건하에서 단일 단계로 제거되는 것이 바람직하다. 본 발명에 사용될 수 있는 하이드록시드의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘을 포함한다. 본 발명에 유용한 카보네이트의 예로는 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산세슘을 포함한다. 바람직한 카보네이트는 탄산칼륨이다. 실릴기 둘다의 단일 단계 제거는 모노탈실릴화에 대해 전술한 바와 같은 동일한 용매중에서 수행될 수 있다. 단일 단계 탈실릴화 및 δ-락톤(화학식 7)의 후속 생성의 반응 온도 범위는 바람직하게는 약 0 내지 약 25℃이다.
전형적으로, δ-락톤(화학식 7)은 반응 혼합물의 pH를 약 3 내지 약 5로 조절함으로써 제조된다. 반응 혼합물의 전술한 pH 범위를 제공할 수 있는 임의의 산이 사용될 수 있고, 이러한 산은 염산, 황산 및 인산을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 한 특정 양태에서, 염산은 δ-락톤을 제조하는데 사용된다. 이와 같이 형성된 δ-락톤(화학식 7)은 예컨대, 메탄올이 용매로서 사용되는 경우에 반응 혼합물로부터 침전된다. δ-락톤(화학식 7)을 예컨대, 재결정화에 의해 추가로 정제하여 고순도 및/또는 고 에난티오머 과량의 δ-락톤(화학식 7)을 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 아실 할라이드(화학식 2a)를 하기 화학식 6a의 δ-하이드록시-β-케토에스테르를 제조하기에 충분한 조건하에서 화학식 5의 말로네이트 하프산으로 처리한다:
화학식 5
상기 식들에서,
R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R7은 H 또는 R3이다. R7 바람직하게는 H이다.
본 발명의 방법은 또한 δ-하이드록시-β-케토에스테르(화학식 6a)를 전술한 바와 같이 δ-락톤(화학식 7)을 제조하기에 충분한 조건하에서 염기 또는 바람직하게 산으로 접촉시킴을 포함한다.
아실 할라이드(화학식 2a)와 말로네이트 하프산(화학식 5)의 반응은 전형적으로 금속 배위제 및 3급 아민 염기의 존재하에서 수행된다. 예컨대, 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[Rathke and Cowan, J.Org.Chem.,1985,50,2622-2624, and Clay et al., Synthesis,1993,290-292]을 참고로 한다. 상기 반응은 n-부틸 에테르, THF, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 디메톡시에탄(DME), 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 톨루엔, 2-메틸 테트라하이드로푸란(2-Me-THF)과 같은 비극성 유기용매, 바람직하게는 THF하에서 수행될 수 있다. 임의의 이론에 얽매임없이, 금속 배위제를 사용하면 말로네이트 하프산(화학식 5)의 금속 에놀레이트를 생성하고, 이는 충분히 반응성이어서 아실 할라이드(화학식 2a)와 반응하지만, 초기에 형성된 생성물을 탈양성자화시키기에는 염기성이 불충분하고, 산성 양성자를 함유한다.
일반적으로 아실 할라이드(화학식 2a)와 말로네이트 하프산(화학식 5)의 반응은 아실 할라이드(화학식 2a)를 바람직하게는 용액중에서 말로네이트 하프산(화학식 5), 금속 배위제 및 3급 아민 염기를 포함하는 용액 혼합물에 가함으로써 수행된다. 고수율의 δ-하이드록시-β-케토에스테르(화학식 6a)는 말로네이트 하프산(화학식 5)의 양에 비해 약 2당량 이상의 3급 아민과 같은 비교적 비친핵성인 염기 및 1당량 이상의 금속 배위제를 사용함으로써 얻어질 수 있다.
금속 배위제의 예로는 MgCl2, MgBr2 및 MgI2와 같은 마그네슘 할라이드를 비롯한 마그네슘 염; 망간 할라이드 및 망간 아세테이트와 같은 망간 염; 리튬 할라이드와 같은 리튬 염; 사마륨 할라이드와 같은 사마륨염; 및 나트륨 할라이드와 리튬 할라이드의 혼합물과 같은 나트륨과 리튬 염의 혼합물을 포함한다. 바람직하게, 금속 배위제는 마그네슘 염, 보다 바람직하게는 마그네슘 클로라이드이다.
본 발명에 유용한 3급 아민 염기의 예로는 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 및 트리부틸아민과 같은 트리알킬아민; 및 다른 3급 아민을 포함한다. 바람직하게, 3급 아민 염기는 트리알킬아민, 보다 바람직하게는 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 또는 트리부틸아민이다.
전형적으로, 아실 할라이드(화학식 2a)와 말로네이트 하프산(화학식 5)의 반응은 약 0 내지 약 35℃의 온도에서, 바람직하게는 전술한 바와 같은 불활성 대기하에서 수행된다. 바람직하게, 반응은 약 25℃에서 수행된다.
생성된 δ-하이드록시-β-케토에스테르(화학식 6a)는 분리될 수 있거나 바람직하게는 분리되지 않고 바로 사용될 수 있고, δ-락톤(화학식 7)을 제조하기에 충분한 조건하에서 산으로 처리된다. 예컨대, 아실 할라이드(화학식 2a)를 말로네이트 하프산(화학식 5)과 반응시킨 후에, 전술한 산을 생성된 반응 혼합물에 가하여 δ-락톤(화학식 7)을 형성시킨다.
메틸 δ-하이드록시-β-케토에스테르(화학식 6a)는 유사한 반응 조건 및 시간하에서 다른 말로네이트 하프산(화학식 5)보다 높은 수율로 δ-락톤(화학식 7)을 생성하기 때문에, 바람직하게는 알킬 말로네이트 하프산(화학식 5)은 메틸 말로네이트 하프산(화학식 5)(여기서, R5는 메틸이다)이다. 비메틸 말로네이트 하프산(화학식 5)을 메틸 말로네이트 하프산(화학식 5)으로 전환시킨다음 메틸 말로네이트 하프산(화학식 5)을 아실 할라이드(화학식 2a)로 반응시켜 δ-락톤(화학식 7)을 제조함으로써 메틸 말로네이트 하프산에 의해 고수율의 잇점을 얻을 수 있다. 예컨대, 에틸 말로네이트 하프산(화학식 5)(여기서, R5는 에틸이다)을 그로부터 메틸 말로네이트 하프산(화학식 5)을 생성하기에 충분한 조건하에서 메탄올중에서 나트륨 메톡사이드와 같은 금속 메톡사이드와 반응시킨다음 생성된 메틸 말로네이트 하프산(화학식 5)을 아실 할라이드(화학식 2)와 반응시켜 δ-락톤(화학식 7)을 제조할 수 있다.
한편으로, 비메틸 말로네이트 하프산(화학식 5)과 아실 할라이드(화학식 2a)의 반응 생성물은 산과 접촉하기 이전에 또는 바람직하게는 고리화단계 도중에 원위치에서 상응하는 메틸 δ-하이드록시-β-케토에스테르(화학식 6a)로 전환되어 δ-락톤(화학식 7)을 제조할 수 있다.
말로네이트 하프산(화학식 5)(여기서, R2는 H가 아니다)은 각종 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, 말로네이트 하프산(화학식 5)은 말로네이트 디에스테르, 예컨대 R5OC(=O)CH2C(=O)OR5를 나트륨 에톡사이드와 같은 염기로 처리하여 상응하는 에놀레이트를 생성하고, 에놀레이트를 이탈기(예컨대, 메실레이트, 토실레이트 및 할라이드(예, 브로마이드 및 요오다이드)를 함유하는 알킬기와 접촉시켜 알킬 말로네이트 디에스테르, 즉 R5OC(=O)CH(R2)C(=O)OR5를 생성한다. 이어서 알킬 말로네이트 디에스테르를 메탄올(R5가 메틸일 때) 또는 에탄올(R5가 에틸일때)중에서 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 하이드록시드로 처리함으로써 상응하는 R5 알콜 용매중에서 약 1당량 미만, 바람직하게는 0.9당량의 하이드록시드를 사용하여 모노비누화시켜 말로네이트 하프산(화학식 5)을 제조한다.
본 발명의 방법은 또한 하기 화학식 120의 β-하이드록시 산의 하이드록시기를 보호함으로써 하기 화학식 121의 β-하이드록시-보호된 에스테르를 제조하고, 아실 할라이드(화학식 2a)(여기서, R1 및 R3는 전술한 바와 같고, R14는 H, R3 또는 카복실레이트 반대 양이온이다)를 제조하기에 충분한 조건하에서 β-하이드록시-보호된 에스테르(화학식 121)를 아실 할로겐화제와 접촉시킴으로써, 하기 화학식 120의 β-하이드록시 산 또는 그의 염(예, 칼륨 또는 나트륨 염)으로부터 아실 할라이드(화학식 2a)를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 식들에서,
R1 및 R3는 각각 상기 정의한 바와 같고,R14는 H, R3 또는 카복실레이트 반대 양이온이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카복실레이트 반대 양이온"이란 용어는 화학식 121의 카복실산 염의 반대 이온을 일컫는다. 카복실레이트 반대 양이온의 예로는 나트륨, 리튬 및 칼륨과 같은 금속 양이온; 암모늄; 모노-, 디-, 트리- 및 테트라-알킬 암모늄; 피리디늄; 및 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 카복실산 음이온에 대한 다른 적합한 양이온을 포함한다.
본 발명의 하나의 특정 양태에서, 아실 할라이드(화학식 2a)는 β-하이드록시 산(화학식 120)을 실릴화제와 접촉시켜 하기 화학식 122의 β-실릴옥시 실릴 에스테르를 제조하고, β-실릴옥시 실릴 에스테르(화학식 122)를 아실 할로겐화제와 접촉시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
R11, R12 및 R13은 각각 상기 정의한 바와 같다.
당해 분야에 공지된 임의의 하이드록시 실릴화제를 사용하여 β-실릴옥시 실릴 에스테르(화학식 122)를 제조할 수 있다. 실릴화제의 예로는 화학식 X1-SiR11R12R13(여기서, R11, R12 및 R13은 상기 정의한 바와 같고, X1은 할라이드 또는 트리플레이트이다)의 화합물 및 헥사메틸디실라잔(여기서 R11, R12 및 R13은 메틸이다)을 포함한다.
예컨대, 화합물(화학식 122)(여기서, R11, R12 및 R13은 메틸이다)의 β-트리메틸실록시 트리메틸 실릴 에스테르는 피리딘의 존재하에서, 바람직하게는 전술한 불활성 대기하에서 β-하이드록시 산을 클로로트리메틸실란(TMSCl)으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, MTBE, 톨루엔 및 THF와 같은 비극성 유기 용매, 바람직하게는 THF중에서 수행된다. 반응의 온도범위는 일반적으로 약 0 내지 약 25℃이고, 바람직한 반응 온도는 약 25℃이다. 상기 반응은 또한 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 당해분야의 숙련자들에게 공지된 다른 실릴화 촉매를 포함할 수 있다. DMAP와 같은 실릴화 촉매가 존재할 때 이는 전형적으로는 약 1몰%로 사용된다. 실릴화 촉매가 존재하지 않더라도, 실릴화는 전형적으로 실온에서 수시간내, 일반적으로는 약 2시간내에 완료된다.
한편으로, β-트리메틸실록시 트리메틸 실릴 에스테르(화학식 122)는 헥사메틸디실라잔(HMDS)을 사용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 톨루엔 또는 바람직하게는 THF와 같은 비극성 유기 용매중에서 β-하이드록시 산(화학식 120)과 HMDS의 혼합물을 가열하여 β-트리메틸실록시 트리메틸 실릴 에스테르(화학식 122)를 제조한다. HMDS가 사용될 때 반응의 부산물중의 하나는 암모니아이고, 이는 전형적으로 대기압에서 반응 용매를 부분적으로 증류시킴으로써 쉽게 제거할 수 있다. 생성된 β-트리메틸실록시 트리메틸 실릴 에스테르(화학식 122)의 부분 농축 용액은 추가의 정제없이 아실 할라이드(화학식 2a)의 제조 단계에 바로 사용할 수 있다.
각종 아실 할로겐화제는 당해 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 아실 할로겐화제의 예 및 이를 사용하기 위한 일반적인 절차는 예컨대, 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌["Comprehensive Organic Synthesis", vol.6,Trost,Fleming and Winterfeldt eds., Pergamon Press,1991,pp.301-319,and "The Chemistry of Acyl Halides" Patai,ed., Interscience Publishers,1972,pp.35-64]에 개시되어 있다. 본 발명자들은 β-하이드록시-보호된 에스테르(화학식 121), 특히 β-트리메틸실록시 트리메틸 실릴 에스테르(화학식 122)가 톨루엔, 바람직하게는 THF와 같은 비극성 유기용매중에서 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 아실 할라이드(화학식 2a)로 쉽게 전환될 수 있음을 발견하였다.
아실 할로겐화제로서 옥살릴 클로라이드를 사용할 때 피리딘 및 촉매량의 실릴화 촉매(예, DMF)가 전형적으로 사용된다. 그러나, 아실 할로겐화제로서 옥살릴 클로라이드대신에 티오닐 클로라이드가 사용될 때 DMF와 같은 실릴화 촉매를 사용할 필요는 없다. 또다른 경우에, 아실 할로겐화 반응중 피리디늄 염의 형성은 케텐 아세탈(화학식 3)과 아실 할라이드(화학식 2)의 반응을 복잡하게 할 수 있다. 케텐 아세탈(화학식 3)과 아실 할라이드(화학식 2)의 반응의 복잡성을 가능한 피하기 위해 전형적으로 피리디늄 염을 예컨대 여과시켜 반응 혼합물로부터 제거한다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 예컨대 증류시켜 추가로 농축시키고, 또한 임의의 잔여 TMSCl, 티오닐 클로라이드 및 THF의 일부이상을 제거한다. 증류는 일반적으로 약 0℃에서 감압하에서 수행한다.
본 발명자들은 THF중 β-하이드록시 산(화학식 120)에 대한 실릴화제로서 HMDS를 사용할 때 THF중 티오닐 클로라이드와 후속적인 아실 할로겐화 반응이 0℃에서 느리고, 높은 반응 온도에서 불량한 수율을 얻는 것을 발견하였다. 그러나, 피리디늄 하이드로클로라이드, 피리딘 또는 DMAP와 같은 피리디늄 염은 반응 속도를 상승시키고, 목적하는 아실 할라이드(화학식 2)를 다량 수득한다. 따라서, 실릴화제로서 HMDS를 사용할 때 피리딘을 전형적으로 후속 아실 할로겐화 반응에 가한다. 가해진 피리딘의 양은 일반적으로 약 1 내지 약 10몰%, 바람직하게는 약 2몰%이다. 할로겐화 반응은 전형적으로 약 0℃의 반응 온도에서 수행한다.
본 발명의 방법은 또한 하기 화학식 105의 β-케토에스테르의 케톤 카보닐을 에난티오선택적으로 환원시키고 에스테르기를 비누화시켜 β-하이드록시 산(화학식 120)(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같고, R18은 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C20 아릴알킬이다)을 제조함으로써 하기 화학식 105의 β-케토에스테르로부터 β-하이드록시 산(화학식 120)을 에난티오선택적으로 제조하는 방법을 포함할 수 있다:
화학식 105
상기 식에서,
R1은 상기 정의한 바와 같고,
R18은 바람직하게는 C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 한 특정 양태에서, β-하이드록시 에스테르(화학식 120)의 에난티오선택적 제조방법은 키랄 수소화 촉매의 존재하에서의 β-케토에스테르의 수소화를 포함한다. 비키랄 수소화 촉매는 β-하이드록시 에스테르(화학식 120)의 라세미체 혼합물을 초래할 것이고, 후술하는 바와 같이 대향 구조를 갖는 키랄 수소화 촉매는 화학식 120에 나타낸 바와 같이 대향 구조를 갖는 β-하이드록시 에스테르를 초래하는 것으로 이해하여야 한다. 특히, 본 발명은 에난티오머적으로 높은 수소화 촉매, 즉 약 97% 이상의 에난티오머 과량(%ee)을 갖는 수소화 촉매를 사용하여 β-케토에스테르(화학식 105)를 에난티오선택적으로 환원시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태에서, 키랄 수소화 촉매는 하기 화학식 123의 촉매를 비롯하여, 실시예에서 나타낸 바와 같은 키랄 리간드를 함유하는 루테늄 촉매를 포함한다:
상기 식에서,
X2는 요오다이드, 브로마이드 또는 바람직하게는 클로라이드와 같은 할라이드이고,
R19 및 R20은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬 또는 C1
-C6 알콕시이나,
단, R19 및 R20 중 하나 이상은 H가 아니다.
더욱이, 각각의 페닐기는 하나 이상의 R19 또는 R20기를 함유할 수 있다. 또한, 하나 또는 두 개의 피스페닐 잔기의 페닐기는 나프틸, 피리딜 또는 다른치환된 아릴기와 같은 다른 방향족기로 치환될 수 있다.
본 발명의 유용한 수소화 촉매의 하나는 화학식 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)의 루테늄 디아세테이트를 알칼리 금속 할라이드(예, LiX, NaX, KX 및 CsX(여기서, X는 할라이드이다) 또는 하이드로할라이드(예, HX(여기서, X는 할라이드이다)), 바람직하게는 염산과 같은 할라이드 공급원과 접촉시켜 제조된 생성물이고, 여기서 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)는 하기 화학식 124의 화합물이다:
상기 식에서,
Me는 메틸을 나타내고, Ac는 아세틸을 나타낸다.
이론에 얽매임이 없이 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)를 염산으로 처리하여 클로라이드로 OAc기 둘다를 치환시키고, 이로써 생성물은 Ru(Cl)2((R)-MeOBIPHEP)인 것으로 여겨진다. 그러나, 흥미롭게도 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)를 약 2 당량 미만의 HCl로 처리할 때 생성된 수소화 촉매는 (R)-3-하이드록시 에스테르(화학식 120)를 높은 에난티오머 과량으로 생성시키지 않는다.
놀랍고도 예기치 않게, 몇가지 경우에 이러한 수소화 촉매는 (S)-3-하이드록시 에스테르를 우수하게 생성한다. 그러나, 약 5당량 이상, 바람직하게 약 10당량이상, 보다 바람직하게 약 20당량이상의 HCl을 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)에 가할 때 생성된 수소화 촉매는 β-케토에스테르(화학식 105)를 상응하는 (3R)-3-하이드록시 에스테르로 에난티오선택적으로 환원시킨다.
본 발명의 키랄 수소화 촉매의 전구체, 즉 루테늄 디카복실레이트 디포스핀 화합물 또는 [Ru(OC(=O)R')2(디포스핀)]은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
이 방법에서, 실시예 16에 기술된 것을 비롯한 각종 키랄 루테늄 디카복실레이트 디포스핀을 제조할 수 있다. 루테늄 디카복실레이트 디포스핀 화합물의 제조방법은 일반적으로 시판가능하거나 바람직하게는 문헌[Albers et al., Inorg.Synth.,1989,26,68]의 절차에 따라 제조된 [RuCl2(COD)]n을 카복실레이트 염과 상응하는 카복실산, 즉 MOC(=O)R' 및 HOC(=O)R' 혼합물(예, 나트륨 아세테이트/아세트산 및 나트륨 피발레이트/피발산 혼합물)과 비극성 유기용매, 바람직하게는 톨루엔중에서 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 혼합물을 약 80 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 가열한다. 전형적인 반응 시간은 약 15 내지 약 72시간, 바람직하게는 약 20 내지 약 48시간이다. 사용된 카복실레이트 염의 양은 약 2 내지 약 50당량, 바람직하게는 약 2 내지 약 25당량, 보다 바람직하게는 약 2.1 내지 약 10당량, 가장 바람직하게는 약 2.5당량일 수 있다. 바람직하게 [RuCl2(COD)n]를 디포스핀 화합물에 비해 약간 과량으로 사용하여 디포스핀 화합물의 완전한 전환을 확보한다.
시판가능한 [RuCl2(COD)n] 착체를 사용하고 있지만, 루테늄 트리클로라이드로부터 새롭게 제조된 [RuCl2(COD)n] 착체가 일반적으로 짧은 반응 시간, 보다 일정하고/하거나 높은 루테늄 디카복실레이트 디포스핀 화합물의 수율을 얻음을 발견하였다. 이 방법에서, 루테늄 디카복실레이트 디포스핀 화합물의 합성은 저렴하고 쉽게 입수가능한 루테늄 트리클로라이드로부터 얻을 수 있다.
β-하이드록시 화합물(예, (3R)-3-하이드록시 화합물)(화학식 120)을 초기 생성물을 재결정화시켜 추가로 정제시킴으로써, 즉 에난티오머적으로 높게 함으로써 약 99%ee 이상을 갖는 생성물을 수득할 수 있다. 따라서, 특정 키랄 수소화 촉매의 비용에 의존하여, 약 95%ee 미만의 β-하이드록시 화합물(화학식 120)을 제공하는 키랄 수소화 촉매를 사용하는 것이 보다 경제적일 수 있고, 이는 또한 재결정화에 의해 에난티오머적으로 높을 수 있다. 메틸 3-옥소테트라데카노에이트의 비대칭성 환원을 위해 오늘날 사용되는 루테늄계 수소화 촉매와는 달리, 본 발명의 수소화 촉매는 고순도 조건, 예컨대 약 99.99% 이상의 순도를 갖는 수소 기체를 필요로 하지않고 고수율 및 높은 에난티오머 과량으로 메틸 3-하이드록시테트라데카노에이트를 생성한다. 실제적으로, 본 발명의 수소화 촉매를 사용하여 기술 등급 조건, 예컨대 약 99.5%의 순도를 갖는 수소 기체 및 약 99.%의 순도를 갖는 질소 기체하에서 메틸 3-옥소테트라데카노에이트의 비대칭 수소화는 고순도 반응 조건을 요하는 것과 거의 유사한 속도로 진행한다. 더욱이, 본 발명의 수소화 촉매는 낮은 수소 기체 압력의 사용을 허용하고, 따라서 초기 자본 투자를 감소시키고 높은 수소 기체 반응 조건과 결부된 위험성을 감소시킨다. 게다가, 전술한 비대칭 수소화 방법을 사용함으로써 본 발명은 임의의 라세미체 중간체를 분해할 필요없이 δ-락톤(화학식 7)을 비대칭 합성시킨다.
전형적으로, β-케토에스테르(화학식 105), 예컨대 메틸 3-옥소테트라데카노에이트의 수소화는 에탄올 또는 바람직하게는 메탄올과 같은 알킬 알콜을 비롯한 통상적인 수소화 용매중에서, 약 80℃의 반응 온도에서 수행된다. 수소화 반응중 물질(즉, β-케토에스테르(화학식 105))의 농도는 일반적으로 약 40중량%이고, 수소화 촉매중 HCl 대 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)의 비는 약 20:1이다. 메틸 3-옥소테트라데카노에이트 대 수소화 촉매의 전형적인 비는 약 50,000:1이다. 반응 혼합물에, 전형적으로 약 40바아의 공업용 수소 기체를 가하고, 반응을 약 4시간동안 진행시킨다. 이어서 생성된 메틸(R)-3-하이드록시 테트라데카노에이트를 실온에서 메탄올중 조질 수소화 용액 및 28%의 수성 수산화나트륨 용액을 희석시킴으로써 비누화된다. 이어서 비누화된 생성물을 황산 등의 산으로 산성화시켜 (R)-3-하이드록시 테트라데칸산을 분리시킨다. 이 방법으로, (R)-3-하이드록시 테트라데칸산과 같은 β-하이드록시 산(화학식 3)을 상응하는 β-케토에스테르(화학식 105)로부터 약 90% 이상의 분리된 수율, 보다 바람직하게는 약 93% 이상 분리된 수율, 가장 바람직하게는 약 95% 이상의 분리된 수율로 제조될 수 있다. 생성물의 에난티오머 과량은 약 90%ee 이상, 바람직하게는 약 95%ee 이상, 보다 바람직하게는 약 99%ee 이상이다. 에난티오머 과량은 단일 재결정화후에 약 95%ee 이상, 바람직하게는 약 99%ee 이상, 가장 바람직하게는 약 99.5%ee 이상으로 증가될 수 있다.
β-케토에스테르(화학식 105)는 각종 공지된 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 예컨대 본원에 참고로 인용되어 있는 소토구치(Sotoguchi) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,945,559 호 및 문헌[Case-Green, Synlett,1991,781-782]을 참고로 한다.
δ-락톤(화학식 7)은 하기 화학식 12의 2-알킬-아세토아세테이트 에스테르를 아실 할라이드(화학식 2a)로 처리하고, 생성된 생성물을 δ-락톤(화학식 7)(여기서, R2 및 R5는 상기 정의한 바와 같다)을 생성하기에 충분한 조건하에서 전술한 바와 같은 염기 또는 바람직하게는 산과 접촉시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R2 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
이론에 얽매임없이, 2-알킬-아세토아세테이트 에스테르(화학식 12)와 아실 할라이드(화학식 2a)의 반응은 초기 생성물로서 하기 화학식 13의 α-아세틸-β-케토에스테르를 생성시킨다:
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같고,
R2는 C1-C10 알킬이다.
염기성 또는 산성 조건에서 α-아세틸-β-케토에스테르(화학식 13)의 가용매 분해(예, 메탄올 분해(즉, 메탄올과 접촉시킴))는 아실기를 제거하여 δ-하이드록시-β-케토에스테르(화학식 6a)(여기서, R7은 R3이다)를 생성하고, 이어서 전술한 바와 같이 δ-락톤(화학식 7)을 생성하는데 사용할 수 있다. 메틸 아세토아세테이트로부터 β-케토에스테르의 제조방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 소토쿠치(Sotokuchi)등에게 허여된 일본 특허 제 10-53561 호에 개시되어 있다.
2-알킬-아세토아세테이트 에스테르(화학식 12)는 전형적으로 환류 톨루엔중에서 아세토아세테이트 에스테르를 산화칼슘 또는 수산화칼슘과 같은 염기로 접촉시켜 아세토아세테이트 에스테르의 에놀레이트를 형성한다음 에놀레이트와 아실 할라이드(화학식 2a)를 반응시켜 제조할 수 있다.
한편으로, δ-하이드록시-β-케토에스테르(화학식 6a)(여기서, R2는 C1-C10 알킬, 바람직하게는 헥실이다) 및 궁극적으로 δ-락톤(화학식 7)은 전술한 바와 같이 아세토아세테이트 에스테르(화학식 12의 화합물, 여기서 R2는 H이다)와 아실 클로라이드(화학식 2a)를 반응시켜 제조하여 초기에 δ-하이드록시-β-케토에스테르(화학식 6a)(여기서, R2는 H이다)를 제조한다. δ-하이드록시-β-케토에스테르(화학식 6a)(여기서, R2는 H이다)는 염기로 탈양성자화되어 제 2 에놀레이트를 형성하고, 이를 전술한 바와 같은 이탈기를 함유하는 알킬기(예, 헥실 브로마이드)와 반응시켜 δ-하이드록시-β-케토에스테르(화학식 6a)(여기서, R2는 C1-C10 알킬(예, 헥실)이다)를 제조할 수 있다. 제 2 에놀레이트의 생성시, 가역 첨가, 즉 염기를 함유하는 용액에 δ-하이드록시-β-케토에스테르(화학식 6a)(여기서, R2는 H이다)를 첨가하는 것은 예컨대 통상적인 첨가 단계, 즉 δ-하이드록시-β-케토에스테르(화학식 6a) 용액을 염기에 첨가하는 단계에서 생성될 수 있는 제거되어야 할 생성물의 양을 감소시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 목적, 잇점 및 신규한 특징은 그의 범위를 한정하지 않는 하기 실시예의 시험에 의해 당해 분야의 숙련자들에게 명확해질 것이다.
실시예
실시예 1
본 실시예는 1-메톡시-1-트리메틸실록시-1-옥텐을 제조하는 방법을 예시한 것이다.
1000 mL 들이 3-구 플라스크에 격벽/열전쌍을 가진 클라이센(Claisen) 어댑터, 패들(paddle) 교반기 및 250 mL 압력-평형 부가 깔대기를 장착하였다. 이 플라스크를 밀봉하고, 대기를 건조 질소(10회 질소-진공 사이클)로 교환하였다. 주사기를 사용하여 무수 THF(100mL) 및 디이소프로필아민 69.9mL(50.5g, 499mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음, 헥산중 2.5M 부틸리튬 용액 190mL(475mmol)를 0 내지 -5℃에서 28분간에 걸쳐 주사기를 통하여 적가하였다. 무수 헥산 10mL를 사용하여 부가 깔대기를 세정하였다. 생성된 용액을 0 내지 -5℃에서 30분 동안 교반한 다음 -78℃로 냉각시켰다. 메틸옥타노에이트(85.7mL, 75.16g, 475mmol)를 주사기를 사용하여 부가 깔대기에 첨가한 다음, -75 내지 -78℃에서 70분간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 무수 헥산 10mL를 사용하여 부가 깔대기를 세정하였다. 클로로트리메틸실란(TMSCl)(72mL, 61.9g, 570mmol, 1.2 당량)를 주사기를 사용하여 부가 깔대기에 첨가한 다음, -75 내지 -78℃에서 50분간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 무수 헥산 10mL를 사용하여 부가 깔대기를 세정하였다. 현탁액을 -75 내지 -78℃에서 30분동안 교반한 다음, 60분에 걸쳐 25℃로 가온하고 30분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 25 내지 30℃ 및 40 내지 100 ㎜Hg에서 회전 증발기상에서 농축시켰다. 잔사를 무수 헵탄 200mL로 희석시킨 다음, (테프론(Teflon)TM
캐뉼러(cannula) 및 중간 프릿을 가진 60-mL 무기 깔대기(airlessware funnel)를 사용하여) 질소하에서 흡인여과하였다. 무수 헵탄 100mL을 사용하여 플라스크, 깔대기 및 고형분을 세정하였다. 합한 모액을 25 내지 30℃ 및 10 내지 90 ㎜Hg에서 회전 증발기상에서 농축시켜 119.2g의 담황색 오일을 수득하였다. 1.0 내지 1.2 ㎜Hg(비점 82-84℃)에서 단-경로(short-path) 장치를 사용하여 오일을 증류하여 등명한 무색 액체 99.86g을 수득하였다.
실시예 2
본 실시예는 (R)-3-하이드록시테트라데칸산을 제조하는 방법을 예시한 것이다.
H2O 600mL중의 수산화칼륨 33.67g(600mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 에탄올 1200mL중의 메틸 (R)-3-하이드록시테트라데카노에이트 60.00g(232.8mmol)의 용액에 80분간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 0 내지 5℃에서 염산(1N, 600mL, 600mmol)을 50분간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 침전물을 흡인여과하여 H2O 600mL로 슬러리 세척한 다음, 25℃에서 64시간 동안 공기건조시켜 52.76g의 무색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 400mL의 에틸 에테르로부터 재결정화(필터를 가열한 다음 -28℃로 냉각시킴)하여 49.87g(87.9%)의 무색 고체를 수득한 후, 이를 2시간동안 공기 건조시키고 이어서 25℃에서 2시간동안 진공 건조시켰다.
실시예 3
본 실시예는 트리메틸-실릴 (R)-3-(트리메틸실록시)테트라데카노에이트를 제조하는 방법을 예시한 것이다.
1000 mL 들이 3-구 플라스크에 격벽/열전쌍을 가진 클라이센 어댑터 및 질소 어댑터, 패들 교반기 및 격벽을 가진 50-mL 압력-평형 부가 깔대기를 장착하였다. 플라스크에 (R)-3-하이드록시테트라데칸산 45.00g(184.1mmol) 및 DMAP(113mg, 0.921mmol, 0.5 mol%)를 공급하였다. 반응기를 밀봉하고, 질소 어댑터를 가동시킨 다음, 주사기를 통하여 무수 THF 200mL 및 무수 피리딘 30.8mL(30.12g, 380.8mmol)를 첨가하였다. 교반(200 rpm)을 시작하고, 플라스크를 냉수욕내에 침지시켰다. 부가 깔대기에 TMSCl 49.0mL(41.91g, 385.8mmol)을 공급하였다. 이어서, TMSCl을 20 내지 25℃에서 30분간에 걸쳐 적가하였다. 무수 THF 5mL를 사용하여 부가 깔대기를 세정하였다. 현탁액을 20 내지 25℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 다음 단계에 직접 사용하였다.
300 MHz 1H NMR(CDCl3) δ0.11(s,9H), 0.27(s,9H), 0.87(t,3H), 1.22-1.37(m,18H),
1.42-1.49(m,2H), 2.41-2.44(d,2H), 4.08(m,1H).
다른 실시의 NMR 분석값은 2시간에서 완전한 전환을 나타내었으며, 20시간에서는 전혀 변화가 없었다.
실시예 4
본 실시예는 (R)-3-(트리메틸실록시)테트라데카노일 클로라이드를 제조하는 방법을 예시한 것이다.
트리메틸실릴 (R)-3-(트리메틸실록시)테트라데카노에이트의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, 주사기를 통하여 무수 DMF 0.14mL(135mg, 1.84mmol, 1.0mol%)를 첨가하였다. 부가 깔대기를 티오닐 클로라이드(17.5mL, 28.5g, 240mmol, 1.3 당량)로 채운 다음 0 내지 -5℃에서 11분간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 -2 내지 -3℃에서 7시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 0℃ 및 30mmHg에서 회전 증발기(드라이아이스-메탄올 콘덴서)상에서 농축시켜 THF/TMSCl 혼합물(163mL 무색 액체)을 회수하였다. 잔사를 0℃에서 150mL의 무수 헥산으로 희석하였다. 건조 질소(테프론TM 캐뉼러 및 200-mL 무기 깔대기)하에서 현탁액을 여과하였다. 플라스크 및 고형분을 0℃에서 100mL의 무수 헥산으로 세정하였다. 합한 모액을 0℃ 및 30mmHg에서 회전 증발기(드라이아이스-메탄올 콘덴서)상에서 농축하였다(약간의 고형분을 함유한 무색 액체 254mL). 잔류 오일을 다음 단계에 직접 사용하였다.
300 MHz 1H NMR(CDCl3) δ0.12(s,9H), 0.88(t,3H), 1.22-1.37(m,18H),
1.42-1.52(m,2H), 2.95(d,2H), 4.18(m,1H).
실시예 5
본 실시예는 메틸 (R)-3,5-비스-(트리메틸실록시)-2-헥실-3-헥사데카노에이트를 제조하는 방법을 예시한 것이다.
1000 mL 들이 플라스크에 격벽/열전쌍을 가진 클라이센 어댑터 및 질소 어댑터, 패들 교반기 및 50-mL 압력-평형 부가 깔대기를 장착하였다. 플라스크를 밀봉하고 질소 흐름 및 교반(200 rpm)을 시작하였다. 실시예 4 의 조 (R)-3-(트리메틸실록시)테트라데카노일 클로라이드를 0 내지 -5℃에서 무수 THF 150mL로 서서히 희석시켰다. 실시예 1 에서 얻은 증류된 1-메톡시-1-트리메틸실록시-1-옥텐(50.2mL, 42.42g, ∼184mmol)을 주사기를 통하여 첨가하였다. 부가 깔대기를 25.7mL(18.63g, 184.1mmol)의 트리에틸아민으로 채웠다. 이어서, -10 내지 0℃에서 20분간에 걸쳐 아민을 적가하였다. 무수 THF 5mL를 사용하여 부가 깔대기를 세정하였다. 생성된 현탁액을 -5℃에서 16시간 동안 교반하였다.
현탁액을 25 내지 30℃ 및 30 내지 80 ㎜Hg에서 회전 증발기상에서 농축시켰다(약간의 고형분을 함유한 무색 액체 150mL). 잔사를 무수 헥산 200mL로 희석한 다음, 현탁액을 25℃에서 간단하게 교반하였다. 무수 질소(테프론(Teflon)TM 캐뉼러 및 200-mL 무기 깔대기)하에서 10g의 셀라이트를 통하여 현탁액을 흡인 여과하였다. 무수 헥산 100mL을 사용하여 플라스크 및 케이크를 세정하였다. 모액을 25 내지 30℃ 및 30 내지 80 ㎜Hg에서 회전 증발기상에서 농축시켜 94.78g의 약간 흐릿한 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
메틸 (R)-3,5-비스-(트리메틸실록시)-2-헥실-3-헥사데카노에이트:
300 MHz 1H NMR(CDCl3) δ0.08(d,9H), 0.19(d,9H), 0.87(m,6H), 1.28-1.58(m,30H),
2.86-2.91(m,1H), 3.75(d,3H), 4.33-4.42(m,1H), 4.65(t,1H).
메틸 (3R)-2-헥실-5-옥소-3-(트리메틸실록시)헥사데카노에이트:
300 MHz 1H NMR(CDCl3) δ0.06(d,9H), 0.81-0.89(m,6H), 1.16-1.46(m,28H),
1.74-1.86(m,2H), 2.46-2.76(m,2H), 3.38-3.46(m,1H), 3.69(m,3H),
4.09-4.19(broad m,1H).
다른 실시의 NMR 분석값은 약 2시간에서 완전한 전환을 나타내었으며, 16시간 후에는 상당한 변화가 전혀 없었다.
실시예 6
본 실시예는 (R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 제조하는 방법을 예시한 것이다.
1000 mL 들이 플라스크에 격벽/열전쌍, 패들 교반기 및 질소 어댑터를 장착하였다. 플라스크를 밀봉하고 질소 흐름 및 교반(200 rpm)을 시작하였다. 실시예 5 의 조 메틸 (R)-3,5-비스-(트리메틸실록시)-2-헥실-3-헥사데카노에이트를 0℃로 냉각시킨 다음, 무수 탄산칼륨 분말(38.16g, 276mmol) 및 차가운 메탄올 350mL를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 17시간 동안 교반하였다.
염산(12N 용액 46mL)을 0 내지 5℃에서 43분간에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 150mL의 메탄올로 희석시킨 다음 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡인여과하고(모액을 재순환시켜 전달을 완결한다), 100mL의 0℃ 메탄올로 세척하고, 100mL의 H2O로 3회 세척한 다음, 25℃에서 17시간 동안 공기건조시켜 무색 고체 76.90g을 수득하였다. 생성된 고체(72.09g)를 25℃에서 700mL의 H2O중에서 재슬러리화시켰다. 약 2시간 동안 교반한 후, 고형분을 흡인여과하여 200mL의 H2O로 세척한 다음, 25℃에서 70시간 동안 공기건조시켜 무색 고체 41.30g을 수득하였다.
메탄올 모액을 합하여 35 내지 40℃ 및 60 내지 90mmHg에서 회전 증발기상에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 진공중 25℃ 및 ＜1 mmHg에서 17시간 동안 건조시켜 오일상 황색 고체 20.56g을 수득하였다.
다른 실시의 NMR 분석값은 0℃에서 5 내지 6시간내에 완전한 전환을 나타내었다.
이론 수율 = (R)-3-하이드록시테트라데칸산을 기준하여 64.50g.
실시예 7
본 실시예는 HMDS를 사용하여 트리메틸-실릴 (R)-3-(트리메틸실록시)테트라데카노에이트를 제조하는 방법을 예시한 것이다.
1000mL 들이 3구 플라스크에 콘덴서/질소 어댑터, 패들 교반기, 및 250-mL 압력-평형 부가 깔대기/격벽을 장착시켰다. 반응기에 실시예 2 로부터 수득한 (R)-3-하이드록시테트라데칸산 45.00g(184.1mmol)을 공급하였다. 플라스크를 밀봉하고, 질소 흐름을 시작하고, 캐뉼러를 통하여 무수 THF 290mL를 첨가한 다음, 교반(200rpm)을 시작하였다. 부가 깔대기를 헥사메틸디실라잔(HMDS) 38.9mL(29.72g, 184.1mmol)로 채웠다. 이어서, HMDS를 20 내지 25℃에서 15분간에 걸쳐 적가하였다. HMDS 부가 완결후에 부가 깔대기를 무수 THF 10mL로 세정하였다. 현탁액을 4분간에 걸쳐 환류(75℃ 오일욕)시킨 다음, 2시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 25℃로 냉각시킨 다음, 무수 질소하에 여과하였다(테프론TM 캐뉼러 및 중간 프릿을 가진 60-mL 무기 깔대기). 플라스크 및 미량의 고형분을 50mL의 무수 THF로 세척하였다. 합한 모액을 대기압(85℃ 오일욕)에서 증류에 의해 농축시켰다(약 200mL의 THF가 수거되었다). 포트 용액(등명한 담록색 액체 188.1g)을 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 8
본 실시예는 디에틸 2-헥실말로네이트를 제조하는 방법을 예시한 것이다.
2-L 패들 교반기를 가진 5-L 들이 3-구 모톤(Morton) 플라스크에 나트륨 에톡사이드(EtOH중 21wt%, 1000mL, 2.801 mol) 및 무수 에탄올 500mL를 공급하였다. 실온에서 교반(150rpm)하면서 에탄올 50mL중의 디에틸 말로네이트(425mL, 2.80 mol)를 500-mL 압력-평형 적하 깔대기를 통하여 45분간에 걸쳐 적가하였다. 상기 첨가도중에 추가의 에탄올(250mL)을 첨가하여 침전된 염을 재용해시켰다. 에탄올 150mL로 깔대기를 세척하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 1-브로모헥산(432mL, 3.08mol, 1.1 당량)을 40분간에 걸쳐 적가하였다. 에탄올 50mL로 깔대기를 세척하고(첨가된 에탄올의 총량은 약 1L임), 반응을 2시간 동안 환류하에 유지시킨 다음, 반응 혼합물을 젖은 리트머스로 중화시켰다. 열을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 재가열하여 환류시켜 반응 혼합물로부터 1200mL의 에탄올을 증류시켰다. 물(1L) 및 헵탄(500mL)을 첨가하고, 혼합물을 4-L 들이 분리 깔대기로 옮긴 다음, 층을 분리시켰다. 유기 층을 500mL의 포화 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 다음, 감압하에 용매를 제거하였다. 조 생성물 분석값(GC : 1-브로모헥산(TR = 3.4분, 4.3%); 디에틸 말로네이트(TR = 4.7분, 2.9%); 디에틸 2-헥실말로네이트(TR = 10.7분, 83.1%); 디에틸 2,2-디헥실말로네이트(TR = 14.9분, 9.2%).
조 생성물을 1-L 들이 환저 플라스크로 옮기고 단-경로 증류 헤드를 연결하였다. 조 혼합물을 0.7 내지 1.0 mmHg의 압력하에 점진적으로 가열하여 1차적으로 주로 1-브로모헥산을 함유하는 분획을 증류시키고(38 내지 50℃), 이어서 (GC에 의해 측정했을 때) 대략 2%의 1-브로모헥산, 10%의 디에틸 말로네이트, 87%의 디에틸 2-헥실말로네이트 및 0.8%의 디에틸 2,2-디헥실말로네이트를 함유하는 제 2 분획(101g, 0.95 mmHg에서의 bp= 55-100℃)을 증류 제거하였다. 주 분획(main cut)(459g, 0.95 torr에서의 bp = 102-106℃)은 1-브로모헥산을 전혀 함유하지 않고, 0.4%의 디에틸 말로네이트, 96.7%의 디에틸 2-헥실말로네이트 및 2.7%의 디에틸 2,2-디헥실말로네이트를 함유하였다. 포트 저부 분획은 (GC에 의해 측정했을 때) 22%의 디에틸 2-헥실말로네이트 및 77%의 디에틸 2,2-디헥실말로네이트를 함유하는 물질 52g을 함유하였다. 주 분획중의 디에틸 2-헥실말로네이트의 수율 : 443.6g(1.816 mol, 65%).
실시예 9
본 실시예는 디메틸 2-헥실말로네이트를 제조하는 방법을 예시한 것이다.
1-L 패들 교반기를 가진 2-L 들이 3-구 모톤 플라스크에 나트륨 메톡사이드(메탄올중 25wt% 용액, 460mL, 2.01 mol) 및 HPLC 등급 메탄올 400mL를 공급하였다. 메탄올 90mL중의 디메틸 말로네이트(216mL, 250g, 1.89 mol)의 용액을 500-mL 압력-평형 적하 깔대기를 통하여 교반(175rpm)하면서 45분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물은 첨가도중 침전으로 인하여 진해졌으며; 메탄올 110mL를 추가로 첨가하여 효과적인 교반을 유지하였다(교반속도를 350rpm으로 증가시켰다). 반응 혼합물을 가열 환류시킨 다음, 1-브로모헥산(296mL, 348g, 2.11 mol)를 60분간에 걸쳐 적가하였다. 메탄올 50mL로 깔대기를 세척한 다음, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다.
단-경로 증류 헤드를 부착시키고, 반응 혼합물로부터 메탄올 800mL를 증류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O 300mL 및 헵탄 700mL로 희석하여 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 4-L 분리 깔대기로 옮겨 층을 분리하였다. 유기상을 300mL의 포화 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 399.5g(98%)을 수득하였다. 조 생성물 분석값(GC : 디메틸 말로네이트(TR = 4.5분, 0.78%); 1-브로모헥산(TR = 4.7분, 1.0%); 디메틸 2-헥실말로네이트(TR = 10.0분, 84.5%); 디메틸 2,2-디헥실말로네이트(TR = 13.2분, 10.0%).
조 생성물을 8" 분별 칼럼 및 단-경로 증류 헤드에 연결된 1-L 들이 환저 플라스크로 옮겼다. 조 혼합물을 0.6 mmHg의 압력하에 100℃까지 서서히 가열하여 용매, 1-브로모헥산 및 디메틸 말로네이트를 함유하는 저비점의 초기 분획(forerun fraction)을 증류시켜 제거하였다. 이어서, 욕을 105℃로 가열하고, 대략 25mL의 분획(b.p. 85-86℃, 0.62 mmHg)을 수거한 다음, 이어서 주 분획(b.p. 86-89℃, 0.66 mmHg)을 수거하였다. 제 1 분획은 1-브로모헥산 또는 디메틸 말로네이트를 전혀 함유하지 않았으며, 99.6%의 디메틸 2-헥실말로네이트 및 0.4%의 디메틸 2,2-디헥실말로네이트를 함유하였다. 주 분획(277.1g)은 1-브로모헥산 또는 디메틸 말로네이트를 전혀 함유하지 않았으며, 98.8%의 디메틸 2-헥실말로네이트 및 1.2%의 디메틸 2,2-디헥실말로네이트를 함유하였다. 포트 저부 분획(59g)은 (GC에 의해 측정하였을 때) 43%의 디메틸 2-헥실말로네이트 및 56%의 디메틸 2,2-디헥실말로네이트를 함유하였다. 처음 2개의 분획중의 디메틸 2-헥실말로네이트의 수율 : 295.1g(1.365 mol, 72%).
실시예 10
본 실시예는 2-(에톡시카보닐)옥탄산, 즉, 에틸 헥실말로네이트 하프-산(half-acid)을 제조하는 방법을 예시한 것이다.
2-L 들이 3-구 모톤 플라스크내의 무수 에탄올 25mL중의 실시예 8의 디에틸 2-헥실말로네이트(244.36g, 1.000 mol)의 용액에 무수 에탄올 450mL중의 수산화칼륨(59.9g, 0.907 mol)(시판되고 있는 수산화칼륨의 85% 분석물에 대해 조정된 중량)의 용액을 75분간에 걸쳐 500-mL 압력-평형 적하 깔대기를 통하여 적가하였다. 깔대기를 25mL의 절대등급 에탄올로 세척하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 에탄올 300mL를 감압하에 제거하였다. 물(500mL)을 첨가하고, 헵탄 500mL로 혼합물을 추출하여 미반응된 디에틸 2-헥실말로네이트를 제거하였다. 12M HCl을 사용하여 수용액을 pH 2로 산성화시킨 다음 헵탄 500mL로 추출하였다. 헵탄 용액을 (MgSO4 상에서) 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 2-(에톡시카보닐)옥탄산을 무색 오일로서 수득하였다. 조 생성물에 톨루엔 20mL를 첨가하여 미량의 에탄올을 제거한 다음, 1 mmHg의 압력에서 교반하면서 용매를 스트리핑시켰다. 수율은 190.9g(0.8827 mol, 디에틸 2-헥실말로네이트를 기준하여 88.3%, 수산화칼륨을 기준하여 97%)이었다.
실시예 11
본 실시예는 2-(메톡시카보닐)옥탄산, 즉, 메틸 헥실말로네이트 하프-산(half-acid)을 제조하는 방법을 예시한 것이다.
자기 교반기를 구비한 2-L 들이 환저 플라스크내에서 메탄올 500mL중의 실시예 9 의 디메틸 2-헥실말로네이트(220.35g, 1.019 mol)의 용액을 제조하였다. 메탄올 500mL중의 수산화칼륨(60.8g, 0.921 mol)의 용액을 20 내지 25℃(H2O 욕)에서 교반하면서 60분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 회전 증발기상에서 감압하에 메탄올 950mL를 제거하였다. H2O 및 헵탄의 1:1 혼합물 1L를 첨가하고, 2-L 분리 깔대기내에서 층을 분리하였다. 12M HCl로 수성 층을 pH 1로 산성화시켰다. 이어서, 현탁액을 헵탄 500mL로 추출하고, 헵탄 용액을 (MgSO4 상에서) 건조시키고 농축시켜 혼탁한 오일(현탁된 염)을 수득하였다. 톨루엔(200mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 21시간 동안 방치하였다. 현탁액을 여과한 다음 감압하에 용매를 증발시켜 2-(메톡시카보닐)옥탄산 182.53g(0.902 mol, 디메틸 2-헥실말로네이트를 기준하여 88.5%, 수산화칼륨을 기준하여 98%)을 등명한 오일로서 수득하였다.
실시예 12
본 실시예는 3-(트리메틸실록시)테트라데카노일 클로라이드를 제조하는 방법을 예시한 것이다.
500mL 들이 3-구 모톤 플라스크를 N2 하에 자기 교반하면서 실시예 2 의 (R)-3-하이드록시테트라데칸산 (20.06g, 82.09mmol) 및 무수 THF 90mL로 채웠다. 자기 교반하면서 공급하였다. 헥사메틸디실라잔(HMDS, 17.3mL, 82.0mmol, 1.00 당량)을 주사기를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1H NMR에 의해 측정한 결과 트리메틸실릴 (R)-3-(트리메틸실록시)테트라데카노에이트로 분명하게 전환되었음을 나타내었다. 내부 온도를 감시하면서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 6분간에 걸쳐 피리딘(0.34ml, 4.2mmol, 5mol%)에 이어 티오닐 클로라이드(6.6mL, 90.5mmol, 1.1 당량)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 140분 동안 교반한 다음, 1H NMR에 의해 측정한 결과 약 3%의 트리메틸실릴 (R)-3-(트리메틸실록시)테트라데카노에이트 및 소량의 분해 생성물이 나타났다.
무수 헵탄(90mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 무수 질소(테프론TM 캐뉼러 및 200-mL 용량의 거친 프릿을 가진 무기 깔대기)하에서 건조한 상태의 1-L 들이 3-구 환저 플라스크내로 여과하였다. 플라스크 및 깔대기를 50mL의 헵탄으로 세척하였다. 0℃에서 2시간에 걸쳐 (배큐브랜드(Vacuubrand)TM 진공 펌프를 사용하여 50mmHg에서 8mmHg로) 점진적으로 진공을 증가시키면서 용매를 증발시켜 3-(트리메틸실록시)-테트라데카노일 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 13
본 실시예는 에틸 5-하이드록시-2-헥실-3-옥소헥사데카노에이트를 제조하는 방법을 예시한 것이다.
기계 교반기(500mL 패들)가 장착되어 있는 1-L 들이 3-구 모톤 플라스크를 실시예 10으로부터 수득한 2-(에톡시카보닐)-옥탄산(21.34g, 98.67mmol) 및 무수 THF 150mL로 채웠다. 트리에틸아민(28.0mL, 201mmol, 2.04 당량)에 이어 염화마그네슘(Aldrich 제품; 수분 함량＜1.5%; 9.67g, 102mmol, 1.03 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 105분 동안 교반(150rpm)한 다음 0℃로 냉각시켰다. 헵탄 약 30mL중의 3-(트리메틸실록시)-테트라데카노일 클로라이드 (82.1mmol, 0.83 당량)의 라세미 혼합물을 50-mL 압력-평형 부가 깔대기를 통하여 15분간에 걸쳐 적가하였다. 깔대기를 20mL의 THF(전체 THF = 170mL)로 세척한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 15시간 동안 교반(150rpm)하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 80mL의 3M HCl(3 당량)에 이어 즉시 150mL의 헵탄을 9분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 층을 분리시켰다. 유기 층을 100mL의 물로 1회, 50mL의 포화 NaHCO3로 2회 세척하였다. 유기 층을 (MgSO4 상에서) 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 생성물 32.05g을 수득하였다.
1H NMR 분석값은 주 생성물로서의 에틸 5-하이드록시-2-헥실-3-옥소헥사데카노에이트임을 보여주었다.
300 MHz 1H NMR(CDCl3) δ0.88(m,6H), 1.26(m,29H), 1.43(m,2H), 1.84(m,2H), 2.57, 2.71(m,2H), 2.88(m,1H), 3.42(m,1H), 4.04(m,1H), 4.19(q,2H).
실시예 14
본 실시예는 에틸 (5R)-2-헥실-5-하이드록시-3-옥소헥사데카노에이트로부터 3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 얻는데 대한 반응 조건의 효과를 예시한 것이다.
에틸 (5R)-2-헥실-5-하이드록시-3-옥소헥사데카노에이트를 다양한 반응 조건으로 처리하여 3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 제조하였다. 결과가 하기 표 1에 나타나 있다. 이하에서, Me는 메틸을 나타내고, Et는 에틸을 나타내고, Ac는 아세틸을 나타내며, Ph는 페닐을 나타내고, h는 시간을 나타낸다.
실시예 15
본 실시예는 3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 제조하는 방법을 예시한 것이다.
1-L 들이 3-구 모톤 플라스크내의 메탄올 125mL중에서 교반하면서 실시예 13의 조 라세미성 에틸 5-하이드록시-2-헥실-3-옥소헥사데카노에이트(31.35g, 78.64mmol)의 용액을 제조하였다. 염산(12M, 6.6mL, 81 mmol, 1.0 당량)을 교반(150rpm)하면서 첨가하였다. 1.5시간 후, 3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온이 반응 혼합물로부터 침전되기 시작하였다. 26.5시간 후, 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음 냉 메탄올 10mL와 함께 150-mL 용량의 거친 프릿을 가진 깔대기로 옮겼다. 침전물을 여과하여 15mL의 냉 메탄올로 2회 세척하여 3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 백색의 결정성 고체(17.39g, 49.3mmol, 3-하이드록시테트라데칸산으로부터의 수율 63%)로서 수득하였다.
실시예 16
본 실시예는 β- 케토에스테르의 비대칭 수소화의 수율 및 %ee에 대한 루테늄 수소화 촉매상의 상이한 포스핀 리간드의 효과를 예시한 것이다.
메탄올중 H2(70 bar)하에 60℃에서 Ru(OAc)2(디포스핀)(S/C 50,000)을 20 당량의 HCl과 함께 사용하여 실시예 21의 β- 케토에스테르 1 의 수소화 반응을 실시하였다(β- 케토에스테르 1 의 농도는 30중량%). 디포스핀 리간드의 동정율, % 단리 수율 및 (%ee)가 하기 표 2a 내지 2d에 나타나 있다:
실시예 17
본 실시예는 β- 케토에스테르의 비대칭 수소화의 수율 및 %ee에 대한 첨가제의 효과를 예시한 것이다.
삭제
본 실시예는 β- 케토에스테르의 비대칭 수소화의 수율 및 %ee에 대한 루테늄 수소화 촉매상의 상이한 포스핀 리간드의 효과를 예시한 것이다.
실시예 19
본 실시예는 3급-부틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 (6R)-3-헥실-5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-운데실-피란-2-온을 제조하는 방법을 예시한 것이다.
N2 유입구를 가진 클라이센 헤드, 웨스트(West) 콘덴서, 열전쌍-J-KEM 콘트롤러 및 부가 깔대기가 장착된 500mL 들이 3-구 환저 플라스크에 3급-부틸마그네슘 클로라이드(1.0M 용액 341mL, 341mmol, 3당량)의 용액을 약 60℃에서 첨가하였다. 메틸-(R)-3-(2'-브로모-1'-옥소옥틸옥시)테트라데카노에이트(52.60g, 113.5mmol, 1 당량) 및 무수 THF 25mL를 부가 깔대기에 첨가하였다. 브로모디에스테르 출발 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 환류시키면서 t-BuMgCl/THF 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 및 2시간에서 약 60℃에서 샘플링하였다(각각 90 및 91% 면적 표준화 가스 크로마토그라피(GC 분석하여 얻는다). 2시간 후, 생성된 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 로토-증발기상에서 초기 부피의 약 1/3 내지 약 1/2 로 농축시켰다. 생성된 시럽상 혼합물을 약 250mL의 톨루엔에 용해시켜 급냉 용액을 30℃ 이하로 유지하면서 1L 들이 자켓 플라스크내의 톨루엔 250mL 및 10% HCl 75mL를 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 제거하였다. 1.0N HCl 용액 50mL로 유기 층을 1회 세척하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 50mL의 물로 1회 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 이렇게 하여 겔-상 고체 잔사를 수득하였다. 잔사를 40℃에서 에틸 아세테이트 250mL에 용해시켰다. 로토-증발기상에서 에틸 아세테이트를 제거하였다. 생성된 회백색의 조 고체(42.4g)를 약 100mL의 헥산중에서 슬러리화시키고, 0℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 50mL의 냉 헥산에 이어 또 다른 25mL의 냉 헥산으로 세정하였다. 단리된 백색 고체를 진공하에서 약 1 내지 2시간 동안 공기 건조시켜 (6R)-3-헥실-5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-운데실-피란-2-온 31.4g(수율 78.4%)을 수득하였다.
실시예 20
본 실시예는 3급-아밀마그네슘 클로라이드를 사용하여 (6R)-3-헥실-5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-운데실-피란-2-온을 제조하는 방법을 예시한 것이다.
N2 유입구를 가진 클라이센 헤드, 웨스트 콘덴서, 열전쌍-J-KEM 콘트롤러 및 부가 깔대기가 장착된 500mL 들이 3-구 환저 플라스크내에 3급-아밀마그네슘 클로라이드(Et2O 중의 1.0M 용액 341mL, 341mmol, 3당량)의 용액을 첨가하였다. Et2O를 THF로 대체하여 약 60℃로 가열하였다. 메틸-(R)-3-(2'-브로모-1'-옥소옥틸옥시)테트라데카노에이트(52.60g, 113.5mmol, 1 당량) 및 무수 THF 25mL를 부가 깔대기에 첨가하였다. 브로모디에스테르 출발 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 환류시키면서 t-amylMgCl/THF 혼합물에 첨가하였다.
반응 혼합물을 1시간 및 2시간에서 약 60℃에서 샘플링하였다(각각 81 및 80% 면적 표준화 가스 크로마토그라피(GC 분석하여 얻는다). 약 2시간 후, 생성된 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 초기 부피의 약 1/3 내지 약 1/2 로 농축시켰다. 생성된 시럽상 혼합물을 약 250mL의 톨루엔으로 희석하여 급냉 용액을 약 30℃ 이하로 유지하면서 1L 들이 자켓 플라스크내의 톨루엔 약 250mL 및 10% HCl 약 75mL를 함유하는 교반된 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 제거하였다. 1.0N HCl 용액 약 50mL 및 물 50mL로 유기 층을 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 고체 잔사를 수득하였다.
잔사를 약 40℃에서 에틸 아세테이트 약 400mL에 용해시켰다. 로토-증발기상에서 에틸 아세테이트를 제거하였다. 생성된 회백색의 조 고체(42.3g)를 약 100mL의 헥산중에서 슬러리화시켜 약 0℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 약 50mL의 냉 헥산에 이어 또 다른 약 35mL의 냉 헥산으로 세정하였다. 단리된 백색 고체를 진공하에서 약 1 내지 2시간 동안 공기 건조시켜 (6R)-3-헥실-5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-운데실-피란-2-온 27.6g(수율 69.1%)을 수득하였다.
실시예 21
본 실시예는 실시예 17 의 β- 케토에스테르 1 의 제조 공정을 예시한 것이다.
기계 교반기 및 환류 콘덴서가 장착되어 있는 250mL 들이 3-구 환저 플라스크에 1.54g의 마그네슘 분말(99.5% 순도, 50 메쉬) 및 메탄올(약 50mL)을 질소하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 환류 콘덴서를 증류 헤드로 대체하였다. 톨루엔(약 150mL)을 첨가한 다음, 헤드 온도가 104℃에 도달할 때까지 공비증류하여 메탄올을 제거하였다. 대략 82mL의 증류물을 수거하였다.
생성된 반응 혼합물에 메틸 아세토아세테이트 29g을 45℃에서 첨가하였다. 헤드온도가 약 104℃에 도달할 때까지 증류하여 반응에서 생성된 메탄올을 제거하였다. 대략 62mL의 증류물을 수거하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 약 60℃로 가열한 다음, 반응 혼합물을 약 60℃에서 유지시키면서 톨루엔 20mL중의 라우로일 클로라이드(20.71g)를 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 60분 동안 교반하였다. GC 분석한 결과 1% 미만의 라우로일 클로라이드가 잔류하는 것으로 나타났다.
메탄올(14.4mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 70℃로 가열한 다음 4시간 동안 교반하였다. 또다른 메탄올 9.0mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 20시간 동안 75℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물의 온도를 35℃ 이하로 유지하면서 진한 HCl(19.43g)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 저급 수성상을 분리하고, 톨루엔상을 물(2×45mL), 수성 중탄산칼륨(물 36mL중의 0.75g)으로 세척하고, 이어서 다시 물(36mL)로 세척하였다. 로토-증발기(약 25 내지 30 mmHg에서 75℃)상에서 톨루엔을 제거하여 실시예 17 의 β- 케토에스테르 1을 86.6%의 수율(21.03g, GC에 의한 A.N. 92%)로 수득하였다.
실시예 22
본 실시예는 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)(디(η2-아세테이토)[(R)-6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)]-루테늄(II)를 제조하는 공정을 예시한 것이다.
온도계, 클라이센 헤드, 상부에 아르곤 유입구를 가진 환류 콘덴서, 및 테프론-코팅된 자기 교반봉이 장착되어 있는 2L 들이 2-구 환저 플라스크내에 진공 및 아르곤 가스로 3회 퍼즈시킨 다음, 루테늄(III) 클로라이트 수화물(Ru 함량 43.48%, Johnson Matthey & Brandenberger AG, 42.0g, 0.179 mol)를 공급하였다. 이어서, 플라스크를 아르곤으로 3회 진공 퍼즈시켰다. 에탄올(420mL) 및 시스,시스-1,5-사이클로옥타디엔(44mL, 358mmol)을 첨가한 다음, 암색 현탁액을 100℃의 외부 가열욕 온도에서 24시간 동안 환류 교반하였다. 이어서, 생성된 갈색 현탁액을 실온으로 냉각시켜 30분간 방치한 다음, 마이크로-필터 캔들(candle)(P4-다공도)를 사용하여 담황색 부유물을 흡인 여과하여 제거하였다.
갈색 잔사를 에탄올(500mL)과 함께 10분동안 교반한 다음 30분 동안 방치하였다. 담황색 부유물을 위에서와 같이 흡인 여과하여 제거하였다. 대부분의 잔류 에탄올 및 사이클로옥타디엔을 제거하기 위하여, [RuCl2(COD)]n으로 이루어진 고체 잔사를 톨루엔(500mL)에 용해시킨 다음 회전 증발시켜 건조(55℃, 50mbar)시켰다. 이어서,(R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)((R)-MeOBIPHEP) (99.4g, 171mmol) 및 나트륨 아세테이트(70g, 853mmol)를 아르곤 대기하에 장치에 채운 다음, 상기에서와 같이 아르곤으로 퍼즈시켰다. 톨루엔/아세트산(1:1 v/v, 1.0 L) 첨가 후, 갈색 반응 혼합물을 100℃ 욕조에서 22시간 동안 교반하였다. 로토-증발기(30mbar에서 58℃)에 의해 휘발성 물질을 제거한 후, 잔사를 50℃에서 1시간 및 실온에서 밤새 진공(1 mbar)에서 건조시켰다.
생성된 갈색 잔사를 톨루엔(500mL)에 용해시키고, 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 가압 필터 보조재의 2㎝ 패드로 커버된 고다공질의 유리 소결된 필터상에서 아르곤 보호하에 여과하였다. 필터 케이크를 각각 100mL의 톨루엔으로 5회(총 500mL) 세정하고, 여액을 수거하여 회전 증발 건조(30mbar에서 60℃)시켰다. 실온에서 밤새 진공(1 mbar)하에 건조시킨 후, 갈색 잔사를 교반하면서 메탄올(500mL)로 처리하였다. 짙은 현탁액을 50℃에서 1시간, 실온에서 1시간, 및 최종적으로 얼음/메탄올욕에서 1시간 동안 교반하였다. 마이크로-필터 캔들(P4-다공도)를 사용하여 용매를 제거한 후, 잔사를 얼음/메탄올욕중에서 메탄올(3 ×120mL)과 함께 교반한 다음, 상술한 바와 같이 용매를 제거하였다. 황색 잔사를 실온에서 밤새 진공(1 mbar)에서 건조시킨 다음, 톨루엔(150mL)중 50℃에서 교반하면서 용해시켰다.
펜탄(600mL)을 40 내지 50℃의 온도에서 2시간에 걸쳐 교반하면서 생성된 갈색 용액에 적가한 결과 황갈색 현탁액이 형성되었으며, 이를 실온에서 45분 동안 그리고 빙욕(2℃)에서 1.5시간 동안 교반하였다. 마이크로-필터 캔들(P4-다공도)을 사용하여 흡인 여과하여 부유물을 제거한 후, 잔사를 실온에서 30분 동안 펜탄(500mL)중에서 교반하였다. 상기에서와 같이 부유물을 제거하고 실온에서 밤새 진공(1 mbar)하에 건조시켜 목적 생성물 117.0g을 황색 분말(수율 86%, 순도 93%)로서 수득하였다.
실시예 23
본 실시예는 [Ru(OAc)2((S)-BINAP)]를 제조하기 위한 합성 공정을 예시한 것이다.
아르곤 대기하에서, 환류 콘덴서가 장착되어 있는 25-mL 들이 2-구 환저 플라스크를 (S)-BINAP(0.50g, 0.80mmol), [RuCl2(COD)]n 0.25g(0.84mmol), 나트륨 아세테이트(0.33g, 4.0mmol) 및 톨루엔/아세트산 1:1(5mL)로 채웠다. 갈색 반응 혼합물을 100℃의 오일욕에서 25시간 동안 교반하였다. 이후에, 휘발성 물질을 회전 증발시켜 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(5mL)으로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 생성된 황갈색 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄(9mL)으로 3번에 나누어 세척한 다음, 합한 여액을 실온(r.t.)에서 밤새 고진공하에 농축 건조시켰다. 갈색 오일을 에테르/헥산 1:1(4mL)중에서 희석하고 실온에서 30분 동안 교반하여 고체 침전을 수득하였다. 마이크로-필터 캔들을 사용하여 부유물을 흡인 여과에 의해 제거하고, 잔사를 실온에서 헥산(5mL)으로 세척한 다음 밤새 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올(5mL)중에서 희석시킨 다음, 50℃에서 1시간, 실온에서 1시간(침전 형성), 마지막으로 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기에서와 같은 방법으로 부유물을 제거하고, 잔사를 0℃에서 메탄올(2mL)로 세척한 다음 실온에서 고진공하에 밤새 건조시켜 [Ru(OAc)2((S)-BINAP)](0.48g, (S)-BINAP에 대해 72%)를 갈색의 결정성 분말로서 수득하였다.
실시예 24
본 실시예는 [Ru(OAc)2((R)-BIPHEMP)]를 제조하기 위한 합성 공정을 예시한 것이다.
아르곤 대기하에서, 환류 콘덴서가 장착되어 있는 50-mL 들이 2-구 환저 플라스크에 (R)-BIPHEMP(2.01g, 3.65mmol), [RuCl2(COD)]n (1.13g, 3.83mmol), 나트륨 아세테이트(1.5g, 18.2mmol) 및 톨루엔/아세트산 1:1(20mL)을 공급하였다. 갈색 반응 혼합물을 100℃의 오일욕에서 31시간 동안 교반하였다. 이후에, 휘발성 물질을 회전 증발시켜 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(20mL)으로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 생성된 황갈색 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄(12mL)으로 3번에 나누어 세척한 다음, 합한 여액을 농축시키고, 메탄올(10mL)로 희석한 다음, 50℃에서 1시간, 실온(r.t.)에서 1시간(침전 형성), 마지막으로 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 마이크로-필터 캔들을 사용하여 부유물을 흡인 여과하여 제거하고, 잔사를 0℃에서 메탄올(6mL)로 세척한 다음 실온에서 고진공하에 밤새 건조시켜 [Ru(OAc)2((R)-BIPHEMP)](2.48g, (R)-BIPHEMP에 대해 88%)를 갈색의 결정성 분말로서 수득하였다.
실시예 25
본 실시예는 [Ru(OAc)2((R)-3,5-t-Bu-MeOBIPHEP)]를 제조하기 위한 합성 공정을 예시한 것이다.
아르곤 대기하에서, 환류 콘덴서가 장착되어 있는 25-mL 들이 2-구 환저 플라스크에 (R)-3,5-t-Bu-MeOBIPHEP(0.50g, 0.49mmol), [RuCl2(COD)]n (0.14g, 0.51mmol), 나트륨 아세테이트(0.20g, 2.44mmol) 및 톨루엔/아세트산 1:1(5mL)을 공급하였다. 갈색 반응 혼합물을 100℃의 오일욕에서 26시간 동안 교반한 다음, 고진공하에 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 잔사를 헥산(10mL)으로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 생성된 황갈색 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 헥산(9mL)으로 3번에 나누어 세척한 다음, 합한 여액을 실온에서 고진공하에 밤새 농축 건조시켜 [Ru(OAc)2((R)-3,5-t-Bu-MeOBIPHEP)](0.62g, (R)-3,5-t-Bu-MeOBIPHEP에 대해 99%)를 갈색의 결정성 분말로서 수득하였다.
실시예 26
본 실시예는 [Ru((CH3)3CCO2)2((R)-MeOBIPHEP)]를 제조하기 위한 합성 공정을 예시한 것이다.
아르곤 대기하에서, 환류 콘덴서가 장착되어 있는 25-mL 들이 2-구 환저 플라스크에 (R)-MeOBIPHEP(1.06g, 1.82mmol), [RuCl2(COD)]n (0.56g, 2.00mmol) 및 톨루엔(2mL)을 공급하였다. 이 혼합물에, 톨루엔(3mL) 및 피발산(6.0g, 59mmol)의 혼합물에 수산화나트륨(0.22g, 9.1mmol)을 용해시켜 얻은 용액을 첨가한 다음, 생성된 갈색 반응 혼합물을 100℃의 오일욕에서 72시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 펜탄(15mL)으로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 펜탄(15mL)으로 3번에 나누어 그리고 디클로로메탄(25mL)으로 4번에 나누어 연속하여 세척한 다음, 합한 CH2Cl2 여액을 농축하고, 생성된 잔사를 실온에서 고진공하에 밤새 건조시켰다. 조 생성물을 50℃에서 1시간, 실온에서 1시간, 마지막으로 0℃에서 30분 동안 교반하면서 메탄올(10mL)로 처리하였다. 마이크로-필터 캔들을 사용하여 부유물을 흡인 여과하여 제거하고, 잔사를 0℃에서 메탄올(5mL)로 세척한 다음 실온에서 고진공하에 밤새 건조시켜 [Ru((CH3)3CCO2)2((R)-MeOBIPHEP)](0.66g, (R)-MeOBIPHEP에 대해 41%)를 갈색의 결정성 분말로서 수득하였다.
전술한 본 발명의 기술내용은 본 발명을 예시하고 설명할 목적으로 제시된 것이다. 상술한 내용은 본 발명을 본원에 개시된 형태 또는 형태들로 국한시키려는 것이 아니다. 본 발명이 상술된 하나 이상의 실시태양 및 그의 특정의 다른 변화 및 변경을 포함하지만, 예를 들면 본 기술분야의 기술 및 지식에 속할 수 있는 다른 변화 및 변경도 본 발명의 범주내에 속하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 의해 3,6-디알킬-5,6-디하이드로-4-하이드록시-피란-2-온을 에난티오선택적으로 제조할 수 있다.
Claims (50)
- (a) 하기 화학식 2의 아실 할라이드를 하기 화학식 3의 케텐 아세탈로 처리하여 하기 화학식 4의 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르를 제조한다음 하나 이상의 보호기 R3 및 R6를 제거하고, 상기 생성물을 산과 접촉시켜 하기 화학식 1의 δ-락톤을 제조하거나, (b) 하기 화학식 2의 아실 할라이드를 하기 화학식 5의 말로네이트 하프산으로 처리하여 하기 화학식 6의 δ-하이드록시-β-케토에스테르를 제조한다음 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르를 산으로 처리하여 하기 화학식 1의 δ-락톤을 제조함을 포함하는, 하기 화학식 1의 δ-락톤의 제조방법:화학식 1화학식 2화학식 3화학식 4화학식 5화학식 6상기 식들에서,R1은 C1-C20 알킬이고,R2는 H 또는 C1-C10 알킬이고,R3는 하이드록시 보호기이고,화학식 3 및 4에서 R4 및 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬, C5 -C20 아릴, C6-C20 아릴알킬 또는 식 -SiR8R9R10(여기서, R8, R9 및 R10 은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이다)이고,R5는 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C 20 아릴알킬이고,R6은 H 또는 R4이고,R7은 H 또는 R3이고,X는 할라이드이다.
- 제 1 항에 있어서,R1이 운데실인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R2가 헥실인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R3가 식 -SiR11R12R13(여기서, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이다)의 잔기인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,X가 클로라이드인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R5가 C1-C6 알킬인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R4 및 R6이 각각 식 -SiR8R9R10의 잔기인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R7이 H인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,단계 (a)가 δ-하이드록시-보호된-β-에놀 에테르 에스테르를 제조한다음 R6 보호기를 제거하여 하기 화학식 102의 δ-하이드록시-보호된-β-케토에스테르를 제조함을 포함하는 방법:화학식 102상기 식에서,R1, R2, R3 및 R5는 각각 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,(i) 하기 화학식 103의 β-하이드록시 산을 하이드록시 보호기로 처리하여 하기 화학식 104의 β-하이드록시-보호된 에스테르를 제조하고, (ii) 상기 β-하이드록시-보호된 에스테르를 아실 할로겐화제로 처리하여 아실 할라이드를 제조함을 포함하는 아실 할라이드 제조 단계를 추가로 포함하는 방법:화학식 103화학식 104상기 식들에서,R1 및 R3는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같고,R14은 H, R3 또는 카복실레이트 반대 양이온이다.
- 제 10 항에 있어서,R3 및 R14이 각각 식 -SiR15R16R17(여기서, R15 , R16 및 R17은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이다)의 잔기인 방법.
- 제 10 항에 있어서,(a) 하기 화학식 105의 β-케토에스테르를 에난티오선택적으로 환원시켜 하기 화학식 106의 β-하이드록시 에스테르를 에난티오선택적으로 제조하고, (b) 상기 β-하이드록시 에스테르를 비누화시켜 β-하이드록시 산을 제조함을 포함하는 β-하이드록시 산의 에난티오선택적 제조 단계를 추가로 포함하는 방법:화학식 105화학식 106상기 식들에서,R1은 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같고,R18은 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C 20 아릴알킬이다.
- 제 12 항에 있어서,하기 화학식 7의 입체화학 구조를 갖는 δ-락톤을 제조하는 방법:화학식 7상기 식에서,R1 및 R2는 각각 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같다.
- 제 13 항에 있어서,90% 이상의 에난티오머 과량으로 δ-락톤을 제조하는 방법.
- 제 12 항에 있어서,β-케토에스테르의 에난티오선택적 환원 단계가 수소화 촉매의 존재하에서의 β-케토에스테르의 수소화를 포함하는 방법.
- 제 15 항에 있어서,수소화 촉매가 본원 명세서중 표 4에 나타낸 촉매로부터 선택되는 방법.
- 제 16 항에 있어서,수소화 촉매가 디(η2-클로로)[(R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)]루테늄(II)(식 RuCl2((R)-MeOBIPHEP))의 화합물인 방법.
- 제 17 항에 있어서,수소화 촉매가 디(η2-아세타토)[(R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)]루테늄(II)(식 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP))의 루테늄 디아세테이트 화합물을 할라이드 공급원과 접촉시킴으로써 제조된 생성물인 방법.
- 제 18 항에 있어서,할라이드 공급원 대 루테늄 디아세테이트의 몰비가 20:1 이상인 방법.
- 할라이드와 키랄 치환된 비페닐 인 리간드를 포함하는 루테늄 수소화 촉매 및 40바아 이하의 수소 기체 압력의 존재하에서 하기 화학식 105의 β-케토에스테르를 수소화시킴을 포함하는, 제 12 항에서 정의한 바와 같은 하기 화학식 106의 β-하이드록시 에스테르의 에난티오선택적 제조방법:화학식 105화학식 106상기 식들에서,R1은 C1-C20 알킬이고,R18은 H, C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C20 아릴알킬이다.
- 제 20 항에 있어서,수소 기체가 공업용 수소 기체인 방법.
- 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,R1이 운데실인 방법.
- 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,R18이 C1-C6 알킬인 방법.
- 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,수소화 촉매가 제 16 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 촉매로부터 선택되는 방법.
- (a) 하기 화학식 107의 아실 할라이드를 하기 화학식 108의 실릴 케텐 아세탈로 처리하여 하기 화학식 109의 δ-실록시-β-실릴 에놀 에테르 에스테르를 제조하고, (b) 상기 δ-실록시-β-실릴 에놀 에테르 에스테르를 염기로 처리하여 하나 이상의 실릴기를 제거하고, (c) 상기 단계 (b)의 생성물을 산과 접촉시켜 하기 화학식 7의 δ-락톤을 제조함을 포함하는, 하기 화학식 7의 δ-락톤의 에난티오선택적 제조방법:화학식 7화학식 107화학식 108화학식 109상기 식들에서,R1은 C11H23이고,R2는 C6H13이고,R5는 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C 20 아릴알킬이고,R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이다.
- 제 25 항에 있어서,90% 이상의 에난티오머 과량으로 δ-락톤을 제조하는 방법.
- 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,R5가 C1-C6 알킬인 방법.
- 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,단계 (b)가 δ-실록시-β-실릴 에놀 에테르 에스테르를 수산화물 및 탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기로 처리하여 양쪽 2개의 실릴기를 탈실릴화시킴을 포함하는 방법.
- 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,단계 (b)가 δ-실록시-β-실릴 에놀 에테르 에스테르를 중탄산염으로 처리하여 하기 화학식 110의 δ-실록시-β-케토에스테르를 제조함을 포함하는 방법:화학식 110상기 식에서,R5, R11, R12 및 R13은 각각 제 25 항에서 정의한 바와 같다.
- 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,산이 염산인 방법.
- 제 25 항에 있어서,(i) (R)-3-하이드록시 테트라데칸산을 실릴화제로 처리하여 하기 화학식 111의 β-실록시 테트라데카노에이트 실릴 에스테르를 제조하고, (ii) 상기 β-실록시 테트라데카노에이트 실릴 에스테르를 아실 할로겐화제와 접촉시켜 아실 할라이드를 제조함을 포함하는 아실 할라이드 제조 단계를 추가로 포함하는 방법:화학식 111상기 식에서,R11, R12 및 R13은 각각 제 25 항에서 정의한 바와 같다.
- 제 31 항에 있어서,R11, R12 및 R13이 각각 메틸인 방법.
- 제 31 항에 있어서,실릴화제가 트리메틸실릴 클로라이드 및 헥사메틸디실라잔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 31 항에 있어서,아실 할로겐화제가 티오닐 클로라이드인 방법.
- 제 31 항에 있어서,(a) 하기 화학식 112의 β-케토에스테르를 에난티오선택적으로 환원시켜 하기 화학식 113의 β-하이드록시 에스테르를 제조하고, (b) 상기 β-하이드록시 에스테르를 비누화시켜 (R)-3-하이드록시 테트라데칸산을 제조함을 포함하는 (R)-3-하이드록시 테트라데칸산 제조 단계를 추가로 포함하는 방법:화학식 112화학식 113상기 식들에서,R18은 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C 20 아릴알킬이다.
- 제 35 항에 있어서,β-케토에스테르의 에난티오선택적 환원 단계가 수소화 촉매의 존재하에서의 β-케토에스테르의 수소화를 포함하는 방법.
- 제 36 항에 있어서,수소화 촉매가 제 15 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 군으로부터 선택되는 방법.
- (a) 하기 화학식 107의 아실 할라이드를 하기 화학식 114의 말로네이트 하프산으로 처리하여 하기 화학식 115의 δ-하이드록시-β-케토에스테르를 제조하고, (b) 상기 δ-하이드록시-β-케토에스테르를 산과 접촉시켜 하기 화학식 7의 δ-락톤을 제조함을 포함하는, 하기 화학식 7의 δ-락톤의 제조방법:화학식 7화학식 107화학식 114화학식 115상기 식들에서,R1은 C11H23이고,R2는 C6H13이고,R5는 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C 20 아릴알킬이고,R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이다.
- 제 38 항에 있어서,90% 이상의 에난티오머 과량으로 δ-락톤을 제조하는 방법.
- 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서,R5가 C1-C6 알킬인 방법.
- 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서,산이 염산인 방법.
- 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서,제 31 항 내지 제 37 항중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 아실 할라이드 제조 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,(c) 하기 화학식 7의 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계, (d) 수득된 화합물을 염기성 조건하에서 개환 반응시키고 에난티오머적으로 분리시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계, (e) 수득된 하기 화학식 9의 화합물의 유리산을 제조하고, 고리를 형성시키고, 기 PG를 절단하여 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계, 및 (f) 수득된 화합물을 미쓰노부(Mitsunobu) 조건하에서 N-포르밀-S-류신으로 탈보호 및 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:화학식 7화학식 8화학식 9화학식 10화학식 11상기 식들에서,R1 및 R2는 각각 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같고,X+는 양이온이고,PG는 OH-보호기이다.
- 제 43 항에 있어서,R1이 C11H23이고, R2가 C6H13인 방법.
- (a) 하기 화학식 116의 β-실록시 아실 할라이드, (b) 하기 화학식 117의 δ-실록시-β-실릴 에놀 에테르 에스테르 및 (c) 하기 화학식 118의 δ-실록시-β-케토에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 (단, 에틸 5-(트리메틸실록시)-3-옥소-데카노에이트는 제외됨):화학식 116화학식 117화학식 118상기 식들에서,R1은 C1-C20 알킬이고,R2는 H 또는 C1-C10 알킬이고,R5는 C1-C6 알킬, C5-C20 아릴 또는 C6-C20 아릴알킬이고,R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 페닐이고,X는 할라이드이다.
- 제 45 항에 있어서,β-실록시 아실 할라이드가 (R)-3-트리메틸실록시 테트라데카노일 클로라이드인 화합물.
- 제 45 항에 있어서,δ-실록시-β-실릴 에놀 에테르 에스테르가 메틸 (R)-3,5-비스-(트리메틸실록시)-2-헥실-3-헥사데세노에이트 및 에틸 (R)-3,5-비스-(트리메틸실록시)-2-헥실-3-헥사데세노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 45 항에 있어서,δ-실록시-β-케토에스테르가 메틸 (5R)-5-(트리메틸실록시)-2-헥실-3-옥소-헥사데카노에이트 및 에틸 (5R)-5-(트리메틸실록시)-2-헥실-3-옥소-헥사데카노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,오를리스타트(orlistat)를 제조하기 위한 방법.
- 삭제
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