JP6392749B2 - 化合物と方法 - Google Patents

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Description

本発明は、以下で定義される式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を製造する方法、及び式（Ｉ）の化合物を使用したプロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体を製造する方法に関した。
プロスタグランジンは、例えば平滑筋組織の収縮と弛緩、血管の拡張と収縮、血圧の調節、及び炎症の調節などの生命に不可欠な多くの生理活性を調整するホルモン様化学伝達物質である。実際は、プロスタグランジンは、アラキドン酸（ＡＡ）に由来し、プロスタグランジン合成酵素によって多くの構造的に関連する炭素環式分子に変換される。これらの感受性且つ不安定分子は、体内に蓄えられないが、刺激に反応して合成される。それらは１９３０年代前半にｖｏｎ Ｅｕｌｅｒによって最初に発見され、そして、１９６０年代の半ばまでには、プロスタグランジンのファーストファミリーの構造がＢｅｒｇｓｔｒｏｍらによって明らかにされた。
それらの魅力的な分子構造に加えて生物学的活性の幅広さが、４０年間にわたってプロスタグランジンを合成の主要なターゲットにしてきた。さらに、プロスタグランジン類似体は医薬品として広く使用され、そして、或るものは、例えば緑内障の治療に使用されるプロスタグランジンＰＧＦ２αの類似体であるラタノプロストなどの１０億ドル規模の薬物になっている。
Figure 0006392749
しかしながら、プロスタグランジンの現在利用可能な製造方法は、まだ長期にわたる合成を必要としている。Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， １９６９， ９１， ５６７５に記載の１９６９年にＥＪ． Ｃｏｒｅｙによって開発された合成戦略は、シクロペンタジエンから９ステップを合成される重要な中間体であるコーリーラクトンの形成を伴う。プロスタグランジンのファミリーの他のメンバーはこのラクトンから構築され得る；例えばプロスタグランジンＰＧＦ２αは、コーリーラクトンから更に８ステップ、すなわち、シクロペンタジエンから１７ステップで構築できる。
Figure 0006392749
ラタノプロストの製造では、２０ステップを必要とし、且つ、コーリーラクトンの使用を含めた、ＥＪ． Ｃｏｒｅｙによって開発された本来の１９６９年の合成法を利用した。
天然に存在するプロスタグランジンとラタノプロストなどのそれらの合成類似体の両方が多くのキラル中心を含んでいる。通常、鏡像異性的に純粋な薬物がそれらのラセミ対応物質より生物学的に活性であることは周知である。場合によっては、余分な鏡像異性体には、望ましくない副作用がありさえした。そのため、鏡像異性的に純粋な形態でプロスタグランジンを合成することは、非常に望ましい。
現代の合成化学者にとって、利用可能なエナンチオ選択的ツールにもかかわらず、プロスタグランジン製造のためのより効果的な合成が、分かりにくいままである。現在利用可能なプロスタグランジンの製造方法の全てとはいえないにしてもそのほとんどにおいて、あらゆるステップで時間と費用を費やし、浪費を生み出す長期にわたる合成を必要とし、そして、材料の無駄遣いによって達成されることは変わらない。既存の合成に比べてより効果的且つ費用のかからない新しいプロスタグランジン合成法の必要性は依然として高い。
ＰＧＦ２αなどの天然に存在するプロスタグランジンとラタノプロストなどのそれらの合成類似体の両方を含めた、プロスタグランジン製造のための著しく短期間の合成を提供することが、本発明の目的である。
本発明の第一の態様によると、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006392749
 ｛式中、
Ｙは、
Figure 0006392749
であり、
Ｚは、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１１、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ１０は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、ＣＯ−Ｒ１１、又は保護基であり、そして、
Ｒ１１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、又はアルコキシルである｝を提供した。
式（Ｉ）の化合物が２つ以上の基Ｒ１１を含むとき、その基Ｒ１１は互いに同じであっても、異なっていてもよい。
式（Ｉ）は、新しい重要な中間体であるラクトール（Ｉａ）｛式中、ＺはＯＲ１０であり、そして、Ｒ１０はＨである｝、並びにその官能化形態及び／又は保護形態を包含した。この新しい重要な中間体は、ＰＧＦ２αなどの天然に存在するさまざまなプロスタグランジン及びラタノプロストなどのそれらの合成類似体への著しく短い合成経路を可能にした。さらに、その新規の重要な中間体は、非常に高いエナンチオ選択性を有しながら、１回の反応だけでスクシンアルデヒドから合成される。この反応の功を奏する成果は、以下の本発明の第二の態様でさらに詳細に議論するように、（各分子上に２つの反応性アルデヒド基を有する）反応性が高いスクシンアルデヒドに利用可能な非常に多くの代替の反応経路を考慮すると、非常に驚くべきことであった。
この明細書を通じて、別段の明白な記述がない限り：
−「任意に置換された」基は、非置換であっても、１つ以上、例えば１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい。例えば、これらの置換基は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基；カルボン酸及びカルボン酸イオン；カルボン酸エステル；カルバマート；アルコキシル基；ケトン及びアルデヒド基；アミン及びアミド基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ２；並びにハロゲンから選択され得る。
−アルキル基は、直鎖アルキル基であっても、分岐鎖アルキル基であってもよい。アルキル基は、最大２０個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであっても、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであっても、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであっても、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであってもよい。
−シクロアルキル基は、最大８個の炭素原子を含み得る。
−アルケニル基は、直鎖アルケニル基であっても、分岐鎖アルケニル基であってもよい。アルケニル基は、最大２０個の炭素原子を含み得る。アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであっても、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルであってもよい。
−アルキニル基は、直鎖アルキニル基であっても、分岐鎖アルキニル基であってもよい。アルキニル基は、最大２０個の炭素原子を含み得る。アルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであっても、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルであってもよい。
−アリール基は、単環式芳香族基であっても、二環式芳香族基であってもよい。アリール基は、５〜１２個の炭素原子を含み得る。
−ヘテロアリール基は、単環式基であっても、二環式基であってもよい。ヘテロアリール基は、１〜１２個の炭素原子と１若しくは複数のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、１若しくは複数のＮ原子を含む５又は６員環であり得る。
−ヘテロシクリル基は、単環式基であっても、二環式基であってもよい。ヘテロシクリル基は、１〜１２個の炭素原子と１若しくは複数のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み得る。
−「保護基」という用語は、酸素原子を保護することができる基を意味し、そして、その保護基は、保護が利用される反応の後で、分子の残りの部分を妨げることなく取り外される。保護基は、周知であり、そして、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｐ． Ｊ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００５；及びＧｒｅｅｎｅ Ｔ． Ｗ．， Ｗｕｔｓ Ｐ． Ｇ． Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９８などの標準的な教科書に列挙されている。一実施形態において、保護基は化学部分を作り出し、そしてそれは、酸素原子と保護基から成り、有機金属試薬との反応に利用できない。
一実施形態において、Ｙは、
Figure 0006392749
である。一実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態において、Ｒ１０は、メチル、エチル又はｔ−ブチルである。一実施形態において、Ｒ１０は、メチル又はｔ−ブチルである。一実施形態において、Ｒ１０はフェニル基で置換されたメチルである、すなわち、Ｒ１０は、ベンジルである。一実施形態において、Ｒ１０は、任意に置換されたベンジルである。
一実施形態において、Ｒ１０は、シクロヘキシル又はシクロペンチルである。一実施形態において、Ｒ１０は、シクロヘキシルであるか、又は例えば、１若しくは複数のＣ１−Ｃ６アルキル基などの１若しくは複数のアルキル基で置換されたシクロヘキシルである。一実施形態において、Ｒ１０は、メンチル（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）である。
一実施形態において、Ｒ１０はフェニルである。一実施形態において、Ｒ１０は、フェニルを含めた１若しくは複数の置換基で置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｒ１０は、フェニルで置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｒ１０は、５〜１２個の炭素原子を含む単環式芳香族基又は二環式芳香族基である。
一実施形態において、Ｒ１０はＣＯ−Ｒ１１であり、そして、Ｒ１１はフェニルである、すなわち、Ｒ１０はベンゾイルである。一実施形態において、Ｒ１０は、任意に置換されたベンゾイルである。
一実施形態において、Ｒ１０は、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、並びに例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、（ジメチル）テキシルシリル、及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）などのシリコン保護基から選択される保護基である。
一実施形態において、Ｙは、
Figure 0006392749
 である。
一実施形態において、Ｙは、
Figure 0006392749
 である。
一実施形態において、Ｙは、
Figure 0006392749
 であり、そして、Ｒ１０は任意に置換されたアルキルである。
一実施形態において、Ｒ１０はメチルである。
本発明の第二の態様によると、先に定義したような式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供し、そしてそれは、少なくとも以下の主要なステップ：
スクシンアルデヒド（ＩＩ）を、以下の反応スキーム：
Figure 0006392749
 に従って、好適な溶剤系中で（ｉ）キラル第二アミン触媒及び（ｉｉ）酸性共触媒で処理して、ラクトール（Ｉａ）を形成すること、
を含み、
ここで、前記酸性共触媒は、キラル第二アミン触媒の後又はそれと同時に反応混合物に添加され；
前記キラル第二アミン触媒は、以下の構造：
Figure 0006392749
 ｛式中、
Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されたアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は連結されて、任意に置換された４、５若しくは６員複素環化合物の一部を形成し；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３（式中、Ｒ３はアルキル基であるか、又はＲ３は、Ｒ４と連結されて、１若しくは複数の更なるＮ原子を含み得る５若しくは６員環の一部を形成する）であり；
Ｘ２は、Ｏ又はＮＲ４であり（式中、Ｒ４は、ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、１若しくは複数のハロゲン基若しくはハロアルキル基（好ましくはＣＦ３）で置換されたアリール、又はＳＯ２Ｒ５であるか、或いはＲ４は、Ｒ３と連結されて、１若しくは複数の更なるＮ原子を含み得る５又は６員環の一部を形成し、そして、Ｒ５は、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、又は任意に置換されたヘテロシクリル基であり；
ｎは、１〜５の整数であり；
ｍは、１〜５の整数であり；そして
各Ｒ９は、電子求引性基（例えば、ハロゲン、ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、ＮＯ２又はＣＮなど）及び任意に置換されたアルキルから独立に選択され、且つ、各フェニル環の少なくとも１つのＲ９は、電子求引性基（例えば、ハロゲン、ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、ＮＯ２又はＣＮなど）である｝を有し；そして
前記酸性共触媒は、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＢＦ４］、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＨＣｌ２］、［Ｂｎ２ＮＨ２］［Ｏ−Ｃ６Ｈ３−２，４−（ＮＯ２）２］、［Ｂｎ２ＮＨ２］［Ｃｌ］、２，６−ピペリジンジオン、モルホリニウムトリフルオロアセタート、チオモルホリニウムトリフルオロアセタート、ピリジニウムトリフルオロアセタート、ベンジルアンモニウムトリフルオロアセタート、キニーネトリフルオロアセタート、２，２’−ビピリジニウムモノトリフルオロアセタート、２，２’：６’，２”−テルピリジニウムモノトリフルオロアセタート、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）（特に（±）−ＣＳＡ、（＋）−ＣＳＡ又は（−）−ＣＳＡ）、酒石酸（特に（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸又は（±）−酒石酸）、２，４−ジニトロフェノール、テトラフルオロホウ酸、ＺｎＣｌ２、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ １２０、Ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０、１，３−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、硫酸マグネシウム、及びその組み合わせから選択される。
Ｒ３とＲ４が連結されて、５又は６員環の一部を形成するとき、Ｒ３及び／又はＲ４は、窒素原子であることが可能である。
本発明の方法は、ＰＧＦ２αなどの天然に存在するさまざまなプロスタグランジン及びラタノプロストなどのそれらの合成類似体への著しく短い合成経路を可能にする新しい重要な中間体であるラクトール（Ｉａ）を入手する方法をもたらす。さらに、その新規の重要な中間体は、非常に高いエナンチオ選択性を伴って、スクシンアルデヒドから１回の反応だけで合成される。「非常に高いエナンチオ選択性」という用語は、所望の鏡像異性体が少なくとも８０：２０のｅ．ｒ．（６０％のｅｅ）、少なくとも８５：１５のｅ．ｒ．（７０％のｅｅ）、少なくとも９０：１０のｅ．ｒ．（８０％のｅｅ）、少なくとも９１：９のｅ．ｒ．（８２％のｅｅ）、少なくとも９２：８のｅ．ｒ．（８４％のｅｅ）、少なくとも９３：７のｅ．ｒ．（８６％のｅｅ）、少なくとも９４：６のｅ．ｒ．（８８％のｅｅ）、少なくとも９５：５のｅ．ｒ．（９０％のｅｅ）、少なくとも９６：４のｅ．ｒ．（９２％のｅｅ）、少なくとも９７：３のｅ．ｒ．（９４％のｅｅ）、少なくとも９８：２のｅ．ｒ．（９６％のｅｅ）又は少なくとも９９：１のｅ．ｒ．（９８％のｅｅ）で形成されることを意味している。
スクシンアルデヒドのラクトール（Ｉａ）への２分子の単一フラスコ変換の功を奏する成果は、（重合を含めた）各分子上のその２つの反応性アルデヒド基を有する高い反応性のスクシンアルデヒドに利用可能な多数の代替反応経路を考慮すると、非常に驚くべきことであった。驚いたことに、本発明の方法は、他の可能性のある利用可能な反応経路を回避しながら、非常に高いエナンチオ選択性でスクシンアルデヒドからラクトール（Ｉａ）を提供した。これらの可能性のある経路の一部が、中心に示されているスクシンアルデヒド（ＩＩ）からラクトール（Ｉａ）への所望の経路と共に、以下の総説に示されている：
Figure 0006392749
この総説に示されるように、二分子のスクシンアルデヒド（ＩＩ）間の最初のエナンチオ選択的アルドール反応後に、アルドール生成物１０は、ヘミアセタール１２よりむしろそれほど好ましくないヘミアセタール１１を形成しなければならない。ヘミアセタール１１は、（Ｉａ）に得るために分子内二次アルドール反応を受け、そして、除外する必要があるが、アルドール１０自身は、１３をえるために除外されてはいけない。このアルドールに加えて、１０は、スクシンアルデヒド（ＩＩ）又はそれ自体と更なるアルドール反応を受ける傾向がある反応性トリアルデヒドであり、そして、１４及び１５、並びに最終的にはオリゴマーに至る。
さまざまな溶媒中、且つ、さまざまな条件下でのプロリンを用いたスクシンアルデヒド（ＩＩ）の処理でも、所望のラクトール（Ｉａ）のいずれも提供しなかったが、代わりにオリゴマー物質をもたらした。しかしながら、本発明者らは、先に定義した２種類の触媒の組み合わせを使用する本発明の第二の態様による方法を使用することによって所望のラクトール（Ｉａ）に到達するのが可能であることが驚いたことにわかった。
いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、キラル第二アミン触媒がスクシンアルデヒド（ＩＩ）のトリアルデヒド生成物１０へのエナンチオ選択的変換を促進することが仮定される。生成物１０は、少量のジアルデヒド１１を形成するために平衡化してもよく、そして、酸性共触媒が任意のジアルデヒド１１の所望のラクトール（Ｉａ）への変換をも促進することが仮定される。
一実施形態において、酸性共触媒は、キラル第二アミン触媒が添加された後に反応混合物に添加される。収率における顕著な改善は、触媒の時間差添加を使用して観察された。
特に、酸性共触媒がＺｎＣｌ２、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ １２０、又はＭｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０であるとき、酸性共触媒は、キラル第二アミン触媒が添加された後に好ましくは反応混合物に添加される。
キラル第二アミン触媒が反応混合物に加えられた後、酸性共触媒を加える最適な遅延時間は、用いられたキラル第二アミン触媒の量、温度、及び濃度に依存しているのがわかったので、日常的な実験によって容易に確立できる。
一実施形態において、酸性共触媒は、キラル第二アミン触媒が添加された少なくとも２時間後に反応混合物に添加される。
一実施形態において、酸性共触媒は、キラル第二アミン触媒が添加された少なくとも８時間後に反応混合物に添加される。
キラル第二アミン触媒は、先に示した構造（Ａ）又は（Ｂ）を有した。
一実施形態において、Ｒ１とＲ２は連結されて、任意に置換された４、５、又は６員複素環化合物の一部を形成した。
任意に置換された４、５、又は６員複素環化合物の定義において、上記の任意に置換された基の定義で列挙された置換基に加えて、置換基はまた、４、５、又は６員複素環化合物に加えられて、縮合環を形成してもよい。
一実施形態において、任意に置換された４、５、又は６員複素環化合物は、Ｎ原子に加えて、Ｎ、Ｓ及び／又は０から選択される更なる少なくとも１つのヘテロ原子を含む。
一実施形態において、Ｒ１とＲ２は連結されて、任意に置換された４又は５員複素環化合物の一部を形成した。一実施形態において、４又は５員複素環化合物は、ピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン及びアゼチジンから選択される。
一実施形態において、Ｒ１とＲ２は連結されて、任意に置換された５員複素環化合物の一部を形成した。一実施形態において、５員複素環化合物は、ピロリジン、チアゾリジン及びオキサゾリジンから選択される。一実施形態において、５員複素環化合物はピロリジンである。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒は、構造（Ａ）：
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は、先に定義したとおりのものである｝を有した。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒は、以下の化合物：
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｒ３０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３である｝のいずれか１つ又はそれらの任意の組み合わせを含む。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒は、化合物：
Figure 0006392749
 を、先にキラル第二アミン触媒の選択肢として列挙した化合物のいずれかと任意に組み合わせて含む。
一実施形態において、Ｘ１は、Ｏ又はＮＲ３｛式中、Ｒ３は先に定義したとおりのものである｝である。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒は、以下の構造：
Figure 0006392749
｛式中、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＲ３（式中、Ｒ３はアルキル基であるか、又はＲ３は、Ｒ４と連結されて、１若しくは複数の更なるＮ原子を含み得る５又は６員環の一部を形成する）であり；
Ｘ２は、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４はＳＯ２Ｒ５であるか、又はＲ４は、Ｒ３と連結されて１若しくは複数の更なるＮ原子を含み得る５又は６員環の一部を形成し、そして、Ｒ５は、アルキル基又はアリール基である）であり；
ｎは、０〜７の整数であり；
各Ｒ６は、−ＯＲ７、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、又は−ＣＯ−Ｒ８から独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、ＣＯ−Ｒ８、又は保護基であり；そして、
Ｒ８は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、又はアルコキシルである｝を有した。
Ｒ６の定義において、２つの基Ｒ６はまた、一緒に加えられて、縮合環を形成してもよい。
一実施形態において、ｎは、０、１、２、３、４、５、６又は７である。一実施形態において、ｎは、０又は１である。
一実施形態において、Ｘ１はＯである。
一実施形態において、Ｘ２はＯである。
一実施形態において、Ｘ１はＯであり、且つ、Ｘ２はＯである。
一実施形態において、Ｒ６は、−ＯＲ７｛式中、Ｒ７は、Ｈ、アルキル基、−ＣＯ−Ｒ８又は保護基であり、そして、Ｒ８はアルキル基である｝である。
一実施形態において、Ｒ７は、メトキシメチル（ＭＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、（ジメチル）テキシルシリル、及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）から選択される保護基である。
一実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシル基、−Ｏ−ｔ−ブチル又はアセチルである。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒は、以下の化合物：
Figure 0006392749
 のいずれか１つ又は任意のそれらの組み合わせを含む。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒は、以下の化合物：
Figure 0006392749
 のいずれか１つ又は任意のそれらの組み合わせを含む。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒は、以下の化合物：
Figure 0006392749
 のいずれか１つ又はそれらの組み合わせを含む。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒は（Ｓ）−プロリンを含み、そしてその（Ｓ）−プロリンは、以下の構造：
Figure 0006392749
 を有した。
実施例から分かるように（実施例２、手順２を参照）、（Ｓ）−プロリンが、最も高いラクトール（Ｉａ）収率をもたらし、それが試験したキラル第二アミン触媒のうちで最も効果的であることがわかった。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒は、構造（Ｂ）：
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ２、ｎ、ｍ及びＲ９は、先に定義したとおりのものである｝を有した。この場合、Ｘ２はＯであってもよい。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒は、以下の化合物：
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｒ３１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＴＢＤＭＳ又はＯＢｎである｝
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｒ３２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３である｝
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｒ３３は、Ｆ又はＣｌである｝
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｒ３４は、Ｆ又はＣｌである｝
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｒ３５は、Ｆ又はＣｌである｝
Figure 0006392749
 のいずれか１つ又は任意のそれらの組み合わせを含む。
一実施形態において、酸性共触媒は、構造［α］［β］｛式中、［α］は、［Ｂｎ２ＮＨ２］＋、［ＢｎＮＨ３］＋、［ピリジニウム］＋、［２，２’−ビピリジニウム］＋、［２，２’：６’，２”−テルピリジニウム］＋、［モルホリニウム］＋及び［チオモルホリニウム］＋から選択される陽イオンであり、そして、［β］は、［Ｆ］−、［Ｃｌ］−、［Ｂｒ］−、［Ｉ］−、［ＯＣＯＣＦ３］−、［ＢＦ４］−、［ＯＣＯＣＨＣｌ２］−、及び［Ｏ−Ｃ６Ｈ３−２，４−（ＮＯ２）２］−から選択される陰イオンである｝を有した。
一実施形態において、酸性共触媒は、［（Ｂｎ）２ＮＨ２］＋、［ＢｎＮＨ３］＋及び［ピリジニウム］＋から選択される陽イオンを含む。
一実施形態において、酸性共触媒は、式［（Ｂｎ）２ＮＨ２］＋の陽イオンを含む。
一実施形態において、酸性共触媒は、式［ＢｎＮＨ３］＋の陽イオンを含む。
一実施形態において、酸性共触媒は、［ピリジニウム］＋である陽イオンを含む。
一実施形態において、酸性共触媒は、式［ＯＣＯＣＦ３］−の陰イオンを含む。
一実施形態において、酸性共触媒は、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］を含む。実施例から分かるように（実施例２、手順４、４ａ及び５を参照）、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］が、最も高いラクトール（Ｉａ）収率をもたらし、それが試験した共触媒のうちで最も効果的であることがわかった。
一実施形態において、酸性共触媒は、ブレンステッド酸を含む。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒の触媒充填量は、スクシンアルデヒド（ＩＩ）に対して１ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％である。一実施形態において、キラル第二アミン触媒の触媒充填量は、スクシンアルデヒド（ＩＩ）に対して１ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％、又は約２ｍｏｌ％である。
一実施形態において、酸性共触媒の触媒充填量は、スクシンアルデヒド（ＩＩ）に対して０．０５ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％である。一実施形態において、酸性共触媒の触媒充填量は、スクシンアルデヒド（ＩＩ）に対して０．０５ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％、０．０５ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％、０．０５ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％、又は約２ｍｏｌ％である。
実施例から分かるように（実施例２、手順３及び９を参照）、スクシンアルデヒド（ＩＩ）からラクトール（Ｉａ）を形成する主要なステップは、両触媒の（非常に）低い充填量でも実施できた。
一実施形態において、スクシンアルデヒド（ＩＩ）からラクトール（Ｉａ）を形成する主要なステップは、０．２Ｍ〜４Ｍの濃度で実施される。これらの濃度は、反応開始時に存在しているスクシンアルデヒドの量に基づいて計算される。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒が添加された後に酸性共触媒が反応混合物に添加される場合、酸性共触媒が添加される前の段階では、反応は約２Ｍの濃度で実施され、そして、酸性共触媒が添加された後の段階では、反応は約１Ｍの濃度で実施される。すでに述べたように、これらの濃度は、反応開始時に存在しているスクシンアルデヒドの量に基づいて計算される。
本発明の第二の態様による方法における主要なステップは、好適な溶剤系中で実施される。
本出願との関連において、好適な溶剤系とは、少なくとも主要なステップがラクトール（Ｉａ）を形成し続けることができる程度にスクシンアルデヒド（ＩＩ）、キラルアミン触媒、及び酸性共触媒を溶解できる溶媒系である。好適な溶剤系は、日常的な実験によって容易に確立できる。
一実施形態において、溶媒系には、アルコール以外の有機溶媒が含まれる。
一実施形態において、溶媒系には、非プロトン性有機溶媒が含まれる。
一実施形態において、溶媒系には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルやジメチルエーテル（ＤＭＥ）などのエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、例えば、酢酸メチルや、酢酸エチルや、酢酸プロピル（酢酸ｎ−プロピル又は酢酸ｉ−プロピル）や酢酸ブチル（酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル又は酢酸ｓｅｃ−ブチル）などのエステル、或いはそれらの組み合わせが含まれる。
一実施形態において、溶媒系には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）若しくは２−メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせが含まれる。
一実施形態において、溶媒系には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が含まれる。
一実施形態において、溶媒系には、スクシンアルデヒド（ＩＩ）に対して５０ｍｏｌ％未満の水が含まれる。
一実施形態において、溶媒系には、スクシンアルデヒド（ＩＩ）に対して２５ｍｏｌ％未満の水が含まれる。実施例から分かるように（実施例２、手順７を参照）、スクシンアルデヒド（ＩＩ）からラクトール（Ｉａ）を形成する主要なステップは、収率の低下なしにこの量の水を許容することが分かった。そのため、この反応は無水条件を必要としない；試薬グレードのＴＨＦの使用でも無水ＴＨＦの使用と同じ収率をもたらす。
一実施形態において、溶媒系は、スクシンアルデヒド（ＩＩ）に対して２０ｍｏｌ％以上のトリエタノールアミンの存在下で水を含む。
一実施形態において、主要なステップはあ、−１０℃〜４０℃の温度で実施される。一実施形態において、主要なステップは、−１０℃〜３０℃、−１０℃〜２５℃、０℃〜４０℃、０℃〜３０℃、０℃〜２５℃、１０℃〜４０℃、１０℃〜３０℃、１０℃〜２５℃、又は室温付近の温度で実施される。
「室温」とは、１６〜２２若しくは２５℃、又は１８〜２２又は２５℃、例えば、約２０℃又は約２５℃と定義される。
一実施形態において、特に酸性共触媒がキラル第二アミン触媒と同時に反応混合物に添加される場合、反応は、１５分〜４８時間の時間にわたり実施される。
一実施形態において、特にキラル第二アミン触媒が添加された後に酸性共触媒が反応混合物に添加される場合、酸性共触媒が添加される前の段階では、反応は１５分〜４８時間の時間にわたり実施され、そして、酸性共触媒が添加された後の段階では、反応は、１５分〜４８時間の時間にわたり実施される。
一実施形態において、酸性共触媒は、キラル第二アミン触媒が添加された後に反応混合物に添加され、キラル第二アミン触媒は（Ｓ）−プロリンであり、且つ、酸性共触媒は［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］である。一実施形態において、溶媒系には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）若しくは２−メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせが含まれる。一実施形態において、キラル第二アミン触媒の触媒充填量は、スクシンアルデヒド（ＩＩ）に対して約２ｍｏｌ％であり、そして、酸性共触媒の触媒充填量は、スクシンアルデヒド（ＩＩ）に対して約２ｍｏｌ％である。一実施形態において、酸性共触媒は、キラル第二アミン触媒が添加された約８時間後に反応混合物に添加される。実施例から分かるように（実施例２を参照）、これらの条件が、実施例に使用した規模程度で実施されるのであれば、ラクトール（Ｉａ）の最も高い収率をもたらし、これらの条件が、試験した条件の中で最も効果的であることがわかった。
この出発点から、異なった反応規模に関して、最適な触媒充填量と酸性共触媒添加の最適な遅延時間は、日常的な実験によって容易に確立できる。
一実施形態において、主要なステップの前に、方法は、以下の反応スキーム：
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｒ４０は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は−ＣＯＲ４１（式中、Ｒ４１はアルキルである）である｝による、水中で２，５−二置換テトラヒドロフラン（ＩＩＩ）を加熱して、スクシンアルデヒド（ＩＩ）を形成する前ステップを更に含む。
一実施形態において、Ｒ４０はＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施形態において、Ｒ４０はメチル又はエチルである。一実施形態において、Ｒ４０はメチルである。
一実施形態において、前ステップは、酸の不存在下で実施される。２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの加水分解は知られているが、一般に、酸が必要であって、そしてそれがその後のアルドール反応を妨げ、且つ、精製を難しくする可能性がある。既知の方法で得られた物質は、多くの場合、複数回の蒸留による精製を必要とし、先に記載の前ステップとは異なっている。
スクシンアルデヒド（ＩＩ）を形成するのみならず、前ステップはアルコールＲ４０−ＯＨの形成をもたらす。一実施形態において、前ステップは、形成されたアルコールＲ４０−ＯＨを留去することを含む。
一実施形態において、前ステップは、水から先に記載した主要なステップに好適な新しい溶媒系への溶媒系の変更を含み、そしてそれが、新しい溶媒系中でのスクシンアルデヒド（ＩＩ）の溶液の形成をもたらす。溶媒系の適当な変化により、前ステップはその場で実施されてもよく、そしてそれが、（実施例３Ｄ、３Ｅ、３Ｆ及び３Ｈにおいて２，５−ジメトキシテトラヒドロフランについて示されているように）２，５−二置換テトラヒドロフラン（ＩＩＩ）のラクトール（Ｉａ）へのワンポット変換をもたらす。
一実施形態において、溶媒系は、水から、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、酢酸メチル、及びその組み合わせから選択される有機溶媒を含む溶媒系に変更される。
一実施形態において、溶媒系の変更は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用することによって達成される。
一実施形態において、主要なステップ後に、方法は、ラクトール（Ｉａ）を官能基化して、式（Ｉｂ）：
Figure 0006392749
 ｛式中、
Ｙ１は、
Figure 0006392749
 であり；
Ｚ１は、ＯＲ２０、ＮＲ１１Ｒ１１、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ２０は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、ＣＯ−Ｒ１１、又は保護基であり；そして
Ｒ１１は、本発明の第一の態様について先に定義したとおりのものである｝の化合物を得る後続ステップを更に含む。
式（Ｉｂ）の化合物が２つ以上基Ｒ１１を含むとき、基Ｒ１１は、互いに同じであっても、異なっていてもよい。
一実施形態において、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態において、Ｒ２０は、メチル、エチル又はｔ−ブチルである。一実施形態において、Ｒ２０は、メチル又はｔ−ブチルである。一実施形態において、Ｒ２０は、フェニル基で置換されたメチルである、すなわち、Ｒ２０はベンジルである。
一実施形態において、Ｒ２０は、シクロヘキシル又はシクロペンチルである。一実施形態において、Ｒ２０は、シクロヘキシル又は、例えば、１若しくは複数のＣ１−Ｃ６アルキル基などの１若しくは複数のアルキル基で置換されたシクロヘキシルである。一実施形態において、Ｒ２０は、メンチル（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）である。
一実施形態において、Ｒ２０はフェニルである。一実施形態において、Ｒ２０は、フェニルを含めた１若しくは複数の置換基で置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｒ２０は、フェニルで置換されたフェニルである。一実施形態において、Ｒ２０は、５〜１２個の炭素原子を含む単環式芳香族基又は二環式芳香族基である。
一実施形態において、Ｒ２０は、ＣＯ−Ｒ１１及びＲ１１フェニルである、すなわち、Ｒ２０はベンゾイルである。
一実施形態において、Ｒ２０は、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、並びに例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、（ジメチル）テキシルシリル、及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）などのシリコン保護基から選択される保護基である。
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、例えば、カラムクロマトグラフィーなどの当該技術分野で知られている精製技術を使用して精製できる。
一実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、重亜硫酸ナトリウムを用いた精製によって有利に精製できる。重亜硫酸ナトリウムを用いたアルデヒドの精製は、溶液中のアルデヒドが亜硫酸水素塩付加物として沈殿することを可能にし、そしてそれは濾過によって単離できる。亜硫酸水素塩付加物は、必要に応じてアルデヒドに再変換した。重亜硫酸ナトリウムを用いた式（Ｉｂ）の化合物の精製は、式（Ｉｂ）の化合物がカラムクロマトグラフィーの不存在下であっても精製されることを可能にし、そしてそれは方法のスケールアップに役立ち得る。加えて、得られた亜硫酸水素塩付加物は、保存特性を改善し得る。
本発明の第三の態様によると、プロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体を製造する方法が提供されるが、それでは、反応物として先に定義される式（Ｉ）の化合物を使用した。
「プロスタグランジン類似体」という用語は、プロスタグランジン受容体に結合し、その結果、天然に存在するプロスタグランジンと多くの特徴を共有する分子を意味した。そのような分子としては、例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、クロプロステノール、スルプロストン、エンプロスチル、ミソプロスチル、ノクロプロスト、アルバプロスチル、リオプロスチル、メキシプロスチラ、オルノプロスチル、ロサプロストール、リマプロスト、ゲメプロスト、ベラプロスト、エニソプロスト、チプロスタニド、レミプロストール、メテネプロスト、ビプロストール、ジモキサプロスト、トリモプロスチル、タプロステン、及びＧＲ−６３７７９Ｘが挙げられる。
一実施形態において、本発明の第三の態様による方法では、式（Ｉｃ）：
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｒ２０は、反応物として、本発明の第二の態様について定義されたとおりのものである｝のアセタールを使用した。
一実施形態において、式（Ｉｃ）のアセタールは、以下の反応スキーム：
Figure 0006392749
 により、保護ラクトール（Ｉａ）によって形成される。
得られた式（Ｉｃ）のアセタールは、ラクトール（Ｉａ）の保護された形態である。
一実施形態において、式（Ｉｃ）のアセタールは、例えば、カラムクロマトグラフィーなどの当該技術分野で知られている精製技術を使用することで精製できる。一実施形態において、式（Ｉｃ）のアセタールは、先に述べたように、重亜硫酸ナトリウムを用いた精製によって有利に精製できる。
一実施形態において、ラクトール（Ｉａ）は、以下の反応スキーム：
Figure 0006392749
 により、（ｉ）キラル第二アミン触媒及び（ｉｉ）酸性共触媒を用いて、本発明の第二の態様の方法中の主要なステップに従ってスクシンアルデヒド（ＩＩ）を処理することによって形成される。
一実施形態において、本発明の第三の態様の方法は、以下のステップ：
（ａ）任意に、先に記載したように、（ｉ）キラル第二アミン触媒及び（ｉｉ）酸性共触媒でスクシンアルデヒド（ＩＩ）を処理して、ラクトール（Ｉａ）を形成し；
（ｂ）任意に、先に記載したように、それを式（Ｉｃ）：
Figure 0006392749
のアセタールに変換することによってラクトール（Ｉａ）を保護し；
（ｃ）式（Ｉｃ）のアセタールを軟求核試薬（ｓｏｆｔ ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）と反応させて、ｐ１位に所望の側鎖を付与して、得られたエノールエーテルを保護し；
（ｄ）ステップ（ｃ）で形成された化合物を酸化的切断に供し、続いて還元し；
（ｅ）ステップ（ｄ）で形成された化合物を脱保護し；そして
（ｆ）ステップ（ｅ）で形成された化合物をオレフィン化試薬と反応させてｐ２位に所望の側鎖を付与して、プロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体を形成すること、
を含む。
一実施形態において、この方法は、任意のステップ（ｂ）を含んでいる。
一実施形態において、この方法は、任意のステップ（ａ）及び（ｂ）を含んでいる。
一実施形態において、ステップ（ｆ）におけるオレフィン化試薬は、ウィッティヒ試薬である。
一実施形態において、本発明の第三の態様の方法は、ＰＧＦ２αを製造する方法であって、そしてそれは、以下のステップ：
（ａ）任意に、先に記載したように、（ｉ）キラル第二アミン触媒及び（ｉｉ）酸性共触媒でスクシンアルデヒド（ＩＩ）を処理して、ラクトール（Ｉａ）を形成し；
（ｂ）任意に、先に記載したように、それを式（Ｉｃ）のアセタールに変換することによってラクトール（Ｉａ）を保護し；
（ｃ）式（Ｉｃ）のアセタールをマイケル付加によって反応するように準備された式（ＩＶ）の軟求核試薬と反応させて、そして、得られたエノールエーテルを保護して、式（Ｖ）の化合物を形成し；
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を酸化的切断に供し、続いて還元して、式（ＶＩ）の化合物を形成し；
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を脱保護して、式（ＶＩＩ）の化合物を得；そして
（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物をウィッティヒ反応によって式（ＶＩＩＩ）のホスホニウムハロゲン化物と反応させて、ＰＧＦ２αを形成すること、
を含んでいて、以下の反応スキーム：
Figure 0006392749
｛式中、
ＲＰＧ１及びＲＰＧ２は、保護基であり；
Ａは、マイケル付加によって軟求核試薬として式（ＩＶ）の化合物が反応できる基であり；そして
Ｈａｌ−は、ヨウ化物、臭化物、塩化物、及びフッ化物から選択されるハロゲン化物基である。｝による。
一実施形態において、この方法は、任意のステップ（ｂ）を含んでいる。
一実施形態において、この方法は、任意のステップ（ａ）及び（ｂ）を含んでいる。
ステップ（ｂ）における保護は、式（Ｉｃ）のアセタールをもたらし、そしてそれが、ラクトール（Ｉａ）の保護された形態である。
一実施形態において、ＲＰＧ１は、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、（ジメチル）テキシルシリル、及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）などのシリコン保護基から選択される。
一実施形態において、ＲＰＧ２は、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたベンゾイル（例えば、フェニルで置換されたもの）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、アセタート、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、エトキシエチルエーテル（ＥＥ）、並びに、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）や、トリエチルシリル（ＴＥＳ）や、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）や、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）や、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）や、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）や、（ジメチル）テキシルシリルや、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）などのシリコン保護基から選択される。
一実施形態において、基Ａは、１若しくは複数のリガンドを有する金属中心を含む。一実施形態において、基Ａは、１若しくは複数のリガンドを有するＣｕ中心を含む。
一実施形態において、式（ＩＶ）の軟求核試薬は、クプラート試薬である。一実施形態において、クプラート試薬は、高次混合クプラート試薬、ヘテロクプラート試薬、及び混合ホモクプラート試薬から選択される。
一実施形態において、基Ａは：
Figure 0006392749
｛式中、
Ｌ１は、チオフェン、ピロール、イミダゾール、任意に置換されたフェニル、置換されたアセチレン、（アルキルスルフィニル）アルキル及び（アルキルスルホニル）アルキルから選択されるリガンドであり；そして
Ｌ２は、ＣＮ、ＰｈＳ、ｔ−ＢｕＯ、Ｐｈ２Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）２Ｎ、ｔ−Ｂｕ２Ｐ、チオフェン、ピロール、イミダゾール、任意に置換されたフェニル、置換されたアセチレン、（アルキルスルフィニル）アルキル及び（アルキルスルホニル）アルキルから選択されるリガンドである｝である。
一実施形態において、式（ＩＶ）の軟求核試薬は、高次混合クプラート試薬であり、基Ａは：
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｌ１は、チオフェン、ピロール、イミダゾール、任意に置換されたフェニル、置換されたアセチレン、（アルキルスルフィニル）アルキル及び（アルキルスルホニル）アルキルから選択されるリガンドである｝である。
一実施形態において、基Ａは、以下の構造：
Figure 0006392749
 から選択される。
一実施形態において、基Ａは、以下の構造：
Figure 0006392749
 を有した。
一実施形態において、式（ＩＶ）の軟求核試薬は、ヘテロクプラート試薬であり、そして、基Ａは：
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｌ２は、ＣＮ、ＰｈＳ、ｔ−ＢｕＯ、Ｐｈ２Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）２Ｎ、及びｔ−Ｂｕ２Ｐから選択されるリガンドである｝である。
一実施形態において、式（ＩＶ）の軟求核試薬は混合ホモクプラート試薬であり、そして、基Ａは：
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｌ２は、チオフェン、ピロール、イミダゾール、任意に置換されたフェニル、置換されたアセチレン、（アルキルスルフィニル）アルキル及び（アルキルスルホニル）アルキルから選択されるリガンドである｝である。
一実施形態において、基Ａは：
Figure 0006392749
 ｛式中、Ｌ２は、以下の構造：
Figure 0006392749
 から選択される｝である。
一実施形態において、ステップ（ｄ）における酸化的切断は、オゾン分解である。
保護、脱保護、及び還元は、当業者に知られている普通の方法で実施できる；これらは化学合成における日常的なステップである。
一実施形態において、ステップ（ｆ）では、式（ＶＩＩＩ）のＨａｌ−は、ヨウ化物、臭化物、及び塩化物から選択される。一実施形態において、ステップ（ｆ）では、式（ＶＩＩＩ）のホスホニウムハロゲン化物は、臭化ホスホニウムである、すなわち、式（ＶＩＩＩ）のＨａｌ−は臭化物である。
一実施形態において、本発明の第三の態様の方法は、ラタノプロストを製造する方法であって、そしてそれは、以下のステップ：
（ａ）任意に、先に記載したように、（ｉ）キラル第二アミン触媒及び（ｉｉ）酸性共触媒でスクシンアルデヒド（ＩＩ）を処理して、ラクトール（Ｉａ）を形成し；
（ｂ）任意に、先に記載したように、それを式（Ｉｃ）のアセタールに変換することによってラクトール（Ｉａ）を保護し；
（ｃ）式（Ｉｃ）のアセタールをマイケル付加によって反応するように準備された式（ＩＶ’）の軟求核試薬と反応させて、そして、得られたエノールエーテルを保護して、式（Ｖ）の化合物を形成し；
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を酸化的切断に供し、続いて還元して、式（ＶＩ’）の化合物を形成し；
（ｅ）式（ＶＩ’）の化合物を脱保護して、式（ＶＩＩ’）の化合物を得；
（ｆ）式（ＶＩＩ’）の化合物をウィッティヒ反応によって式（ＶＩＩＩ）のホスホニウムハロゲン化物と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を形成し；そして
（ｇ）式（ＩＸ）の化合物をアルキル化して、ラタノプロストを形成すること、
を含んでいて、以下の反応スキーム：
Figure 0006392749
｛式中、
ＲＰＧ１及びＲＰＧ２は、先に定義したとおりのものであり；
Ａは、マイケル付加によって軟求核試薬として式（ＩＶ’）の化合物が反応できる基であり；そして
Ｈａｌ−は、先に定義したとおりのものである。｝による。
一実施形態において、この方法は、任意のステップ（ｂ）を含んでいる。一実施形態において、この方法は、任意のステップ（ａ）及び（ｂ）を含んでいる。
ステップ（ｂ）における保護は、式（Ｉｃ）のアセタールをもたらし、そしてそれが、ラクトール（Ｉａ）の保護された形態である。
一実施形態において、式（ＩＶ’）の軟求核試薬はクプラート試薬である。一実施形態において、クプラート試薬は、高次混合クプラート試薬、ヘテロクプラート試薬、及び混合ホモクプラート試薬から選択される。
基Ａは、先に定義したとおりのものである。
一実施形態において、ステップ（ｄ）における酸化的切断は、オゾン分解である。
一実施形態において、ステップ（ｇ）におけるアルキル化は、式（ＩＸ）の化合物をプロピルハロゲン化物と反応させることを含む。
保護、脱保護、及び還元は、当業者に知られている普通の方法で実施できる；これらは化学合成において日常的なステップである。
一実施形態において、本発明の第三の態様の方法は、ビマトプロストを製造する方法であって、そしてそれは、以下のステップ：
（ａ）任意に、先に記載したように、（ｉ）キラル第二アミン触媒及び（ｉｉ）酸性共触媒でスクシンアルデヒド（ＩＩ）を処理して、ラクトール（Ｉａ）を形成し；
（ｂ）任意に、先に記載したように、それを式（Ｉｃ）のアセタールに変換することによってラクトール（Ｉａ）を保護し；
（ｃ）式（Ｉｃ）のアセタールをマイケル付加によって反応するように準備された式（ＩＶ”）の軟求核試薬と反応させて、そして、得られたエノールエーテルを保護して、式（Ｖ”）の化合物を形成し；
（ｄ）式（Ｖ”）の化合物を酸化的切断に供し、続いて還元して、式（ＶＩ”）の化合物を形成し；
（ｅ）式（ＶＩ”）の化合物を脱保護して、式（ＶＩＩ”）の化合物を得；そして
（ｆ）式（ＶＩＩ”）の化合物をウィッティヒ反応によって式（ＶＩＩＩ”）のホスホニウムハロゲン化物と反応させて、ビマトプロストを形成すること、
を含んでいて、以下の反応スキーム：
Figure 0006392749
｛式中、
ＲＰＧ１及びＲＰＧ２は、先に定義したとおりのものであり；
Ａは、マイケル付加によって軟求核試薬として式（ＩＶ”）の化合物が反応できる基であり；そして
Ｈａｌ−は、先に定義したとおりのものである。｝による。
一実施形態において、この方法は、任意のステップ（ｂ）を含んでいる。一実施形態において、この方法は、任意のステップ（ａ）及び（ｂ）を含んでいる。
ステップ（ｂ）における保護は、式（Ｉｃ）のアセタールをもたらし、そしてそれが、ラクトール（Ｉａ）の保護された形態である。
一実施形態において、式（ＩＶ”）の軟求核試薬はクプラート試薬である。一実施形態において、クプラート試薬は、高次混合クプラート試薬、ヘテロクプラート試薬、及び混合ホモクプラート試薬から選択される。
基Ａは、先に定義したとおりのものである。
一実施形態において、ステップ（ｄ）における酸化的切断は、オゾン分解である。
保護、脱保護、及び還元は、当業者に知られている普通の方法で実施できる；これらは化学合成において日常的なステップである。
本発明の第四の態様によると、プロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体を製造する際の反応物として、先に定義した式（Ｉ）の化合物の使用を提供した。
本発明の第五の態様によると、本発明の第二の態様による方法によって、先に定義した式（Ｉ）の化合物の調製の際の出発物質としてのスクシンアルデヒド（ＩＩ）の使用を提供した。
本発明の第六の態様によると、本発明の第三の態様による方法によって、プロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体の調製の際の出発物質としてのスクシンアルデヒド（ＩＩ）の使用を提供した。
この明細書の説明及び請求項を通じて、「含む（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」や「ｃｏｎｔａｉｎ」）」という語、及びその語の変形、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、「含むが、これだけに限定されるものではない」を意味し、そして、他の部分、追加要素、成分、整数又はステップを排除するものではない。そのうえ、単数形は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数形を包含する：特に、不定冠詞が使用されている場合、明細書では、文脈上他の意味に解する必要がある場合を除き、単数と同様に複数を企図すると理解されるべきである。
本発明のそれぞれの態様の好ましい特徴は、他の態様のいずれかに関連して記載されているものであってもよい。本発明の他の特徴は、以下の実施例から明らかになる。一般的に言えば、本発明は、（全ての添付の請求項及び図面を含めた）この明細書で開示された特徴の全ての新規なもの又は全ての新規な組み合わせにも及ぶ。そのため、本発明に関する特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載した特性、整数、特徴、化合物、化学部分又は基は、それらと矛盾しない限り本明細書中に記載したその他の態様、実施形態又は実施例にも適切であることが理解されるべきである。そのうえ、別段の記述がない限り、本明細書中に開示されたあらゆる特性が、同じ又は類似した目的を果たす代替の特性によって置き換えられ得る。
上限と下限が特性に関して示される場合、任意の上限と任意の下限の組み合わせで定義された値の範囲もまた含み得る。
この明細書中、旋光のような化合物の特性に対する言及は、−別段の記述のない限り−周囲条件下、すなわち、大気圧、且つ、１６〜２２若しくは２５℃、１８〜２２若しくは２５℃、例えば、約２０℃又は約２５℃の温度で計測された特性に対するものである。
本発明はここで、以下の限定されない実施例、及び添付の説明図面を参照して更に説明される：
スクシンアルデヒド８に関する１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 オリゴマー生成の兆候を示すスクシンアルデヒド８に関する１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 ＴＨＦ中で＞５０ｇのスクシンアルデヒド８の調製に関する１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 （Ｓ）−プロリン及び［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］を用いたスクシンアルデヒド８の２００ｍｇスクリーニング反応に関する１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 拡大した図４の領域を示し、内部標準（１，３，５−トリメトキシベンゼン）の芳香族Ｈと収率を決定するために使用したラクトール７のビニルＨを示している。 １Ｍへの希釈後、８ｈの時点で添加された２ｍｏｌ％の（Ｓ）−プロリン及び２ｍｏｌ％の［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］を用いた反応におけるスクシンアルデヒド８の消費とラクトール７の形成を示すグラフである。 実施例３Ａの５７．５ｇスケールの反応からの未精製反応混合物の１Ｈ ＮＭＲである。 収率計算に使用したピークを示している拡大した図７の領域を示す。 ラセミ物質（±）−７、微量のジアステレオマーに相当するキラルＧＣ痕跡が示された。 有機触媒反応からのナンチオに富んだ７、微量のジアステレオ異性体に対応するキラルＧＣ痕跡が示された。 内部標準を伴った２−ＭｅＴＨＦ中のスクシンアルデヒド８に関する１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 実施例８Ｂ（ｅ）の表１１、エントリー２に相当する反応混合物に関する拡大した１Ｈ ＮＭＲの領域であり、収率を決定するために使用した内部標準（１，４−ジメトキシベンゼン）の芳香族Ｈと（±）２０のビニルＨを示している。
実験法
すべての反応が、試薬グレードの溶媒を使用し、且つ、次の化合物：ヨウ化ビニルＳＩ−９、シリルエノールエーテル２６、ＰＧＦ２α、アリルアルコール６４と６６、アルコール６８、ヨウ化物６９、シリルエノールエーテル７０、酸７５、ラタノプロスト７７、アルコール８１、アミド８３、ケトン８４、アルコール８７、ヨウ化物８９、シリルエノールエーテル９２、及びビマトプロスト９７、を調製する場合以外は空気を排除することなく実施された。これらの場合には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンが、活性アルミナでできた精製カラムから得られ（Ｐａｎｇｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ １５， １５１８−１５２０ （１９９６））、且つ、反応は、標準的なマニホールド技術を使用して窒素下で実施した（無水溶媒の使用はこれらの化合物についての実験において明確に記述されている）。すべての化学物質が、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ又はＭｅｒｃｋから購入され、特に明記しない限り、更なる精製なしで使用された。トリエチルアミンと塩化トリメチルシリルは、使用前に減圧下、ＣａＨ２上で蒸留された。ｔ−ＢｕＬｉの溶液及びｎ−ＢｕＬｉの溶液は、Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． ５４２， ２８１−２８３ （１９９７）に記載の手順を使用してＮ−ベンジルベンズアミドに対して滴定された。モレキュラーシーブは、使用前に１５０℃にて５分間の反応マイクロ波でのマイクロ波照射によって活性化された。フラッシュクロマトグラフィーが、シリカゲルにより実施された（Ａｌｄｒｉｃｈ又はＭｅｒｃｋのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４ ２３０〜４００メッシュ）。
すべての薄層クロマトグラフィーが、シリカゲルが前もって被覆されたアルミニウム裏打ちプレートにより実施された（Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）。ガソリンとは４０／６０石油エーテルを指す。化合物は、ＵＶ光にさらす、及び／又はリンモリブデン酸又は過マンガン酸カリウムの溶液にプレートを浸し、その後加熱することによって可視化された。クロマトグラフィー条件の詳細は、各化合物の下で示されている。キラルＧＣ分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０Ｎで実施された。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ５００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ、ＪＥＯＬ ４００ＭＨｚスペクトロメーターで記録され、そして、シグナルは、非重水素置換溶媒の残留シグナルと比較して報告される。質量スペクトルは、電子衝突（ＥＩ）、電界スプレー（ＥＳＩ）、又は化学（Ｃｌ）イオン化技術を使用して記録された。低分解能質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、基準ピークのパーセンテージとして示される強度で報告されている主要なピークのみが記録された。ＩＲデータは、報告されている選択ピークだけを用いてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ ＩＲ−スペクトロメーターにより得られた。旋光は、Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｓｔａｎｌｅｙ Ｌｔｄ．のＡＤＰ ２２０旋光計により得られた。融点は、コフラー加熱ステージ装置を使用して測定し、そして、補正していない。
実施例１−スクシンアルデヒド８の合成
１Ａ．以下の手順を、５〜２０ｇの規模でスクシンアルデヒド８（先に記載した化合物（ＩＩ）に相当する）を製造するために使用した：
Figure 0006392749
水（１００ｍｌ）中、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３（４０．８ｇ、４０．０ｍｌ、３０９ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃（オイルバスの温度）にて４時間撹拌した。次に、温度を１２０℃（オイルバスの温度）まで上げ、そして、１００ｍｌの蒸留物を（３．５〜４時間の期間にわたり）回収した。反応混合物を冷まし、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、黄色の液体としてスクシンアルデヒド８（１８．３ｇ、６９％）を得た。注意事項：ＣＨ２Ｃｌ２抽出物の濃度中、この実施例の目的のために、ロータリーエバポレターの水浴を加熱しないことが重要である。そうすることで、オリゴマー生成の促進につなげることができる（図２を参照）。物質は、減圧下での蒸留によって更に精製できて（０．３ｍｂａｒ、４５℃）、透明な無色の油状物質を得た。しかしながら、蒸留が有利でないことがわかった；蒸留前の１Ｈ ＮＭＲが非常に明確なので（図１を参照）、スクシンアルデヒドが蒸留されるか否かが、プロリン触媒反応の収率に重要でない。ＭｅＯＨと水の蒸留後の反応混合物は、−２０℃にて２週間超保存でき、必要であれば、スクシンアルデヒドの純度に悪影響を及ぼすことなく抽出できた。あるいは、ＣＨ２Ｃｌ２抽出物は、スクシンアルデヒドの純度に悪影響を及ぼすことなく濃縮前に−２０℃にて２又は３日間保存できる。解析データは文献と一致していた（Ｈｏｕｓｅ， Ｈ． Ｏ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３０， １０６１−１０７０ （１９６５）； Ｆａｋｓｔｏｒｐ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７２， ８６９−８７４ （１９５０）； Ｈａｒｄｙ， Ｐ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． ２， ２２７０− ２２７８ （１９７２））。
Figure 0006392749
１Ｂ．以下の手順を、＞５０ｇの規模においてスクシンアルデヒド８を製造するために使用した：
Figure 0006392749
水（４２０ｍｌ）中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３（１４２．８ｇ、１４０ｍｌ、１．０８ｍｏｌ）の溶液を、７５℃（オイルバスの温度）にて４時間撹拌した。次に、温度を１２０℃（オイルバスの温度）まで上げ、そして、４００ｍｌの蒸留物を回収した。反応混合物を冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２（７０×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、（オリゴマー生成を最小にするように）それぞれ２５０ｍｌの７つの別々のバッチで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮した。それぞれの別々のバッチにおいて、真空下でＣＨ２Ｃｌ２を取り除き、そして、質量を記録した後に、適当量のＴＨＦを添加して、スクシンアルデヒド８の２Ｍ溶液を製造した。これらの溶液を合わせて、その後のアルドール反応のための２Ｍ溶液を得た（５７．５ｇ、６２％のスクシンアルデヒドを含む）、実施例３Ａを参照。
図３の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、先に実験用に記載したとおり準備したＴＨＦ中のスクシンアルデヒド８の２Ｍ溶液を示す。
実施例２−スクシンアルデヒド８のプロリン触媒アルドール反応の調査のための一般的な実験手順
溶媒、様々なキラル第二アミン触媒、様々な共触媒、触媒の化学量論、タイミング、水の効果、及び濃度効果を含めたこの反応について、多くのパラメーターを調査し、そして、以下にこれらを記載した。
溶媒の選別（手順１）
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド８（２００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、以下の表１に記載の溶媒（１．１６ｍｌ）中に溶解し、そして、（Ｓ）−プロリン（２６．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％ｗ．ｒ．ｔ．８）を添加した。
反応混合物を、室温で４時間撹拌し、その後、溶媒で希釈し（１０．５ｍｌ、０．２Ｍ ｗ．ｒ．ｔ．のスクシンアルデヒド８に対して反応する）、そして［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％ｗ．ｒ．ｔ．８）を添加した。反応物を１４時間撹拌し、その後、１，３，５−トリメトキシベンゼン（１９．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を更に１５分間撹拌し、その後、アリコートを採取し、ＤＭＳＯ−ｄ６を添加し、溶媒を高真空下で除去し、そして、サンプルを１Ｈ ＮＭＲによって分析した（図４及び５を参照）。存在するラクトール７の量を、７のジアステレオ異性体のビニル陽子から生じるシグナルを内部標準である１，３，５−トリメトキシベンゼンのシグナルと比較することによって計算した。
Figure 0006392749
以下の表１に示されているように、スクシンアルデヒドの分子間アルドール反応と、それに続くその分子内アルドール反応、及び脱水がさまざまな溶媒中で実施されることができた。
Figure 0006392749
ＣＨ２Ｃｌ２（エントリー１）などの低誘電性媒質からＤＭＦ（エントリー６）などの高極性溶媒までのさまざまな非プロトン性溶媒が、非常に類似した収率をもたらした。しかしながら、この特定の実験では、メタノールの使用は好適でなかった（エントリー７）。ＤＭＦに代わってＴＨＦを使用したとき、我々のモデル系においてよりすばらしいジアステレオ選択性が観察されたので、我々はＴＨＦでその後の調査を実施することを決めた。
プロリンとプロリン類似体（手順２）
手順１のとおりではあるが、（Ｓ）−プロリンを表２の適当な触媒で置き換えた。
Figure 0006392749
Figure 0006392749
Figure 0006392749
（Ｓ）−プロリンをさまざまな触媒の代わりに用いることは、変換の改善につながらなかった（表２）。（Ｓ）−プロリン（Ａ）は、適当な程度まで変換を促進した。ｔｒａｎｓ−４−ヒドロオキシ−Ｌ−プロリン（Ｂ）の使用（Ｓａｋｔｈｉｖｅｌ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２３， ５２６０−５２６７ （２００１））は、収率の減少につながった。種々の有機溶媒中へのプロリンの難溶性のため、テトラゾール誘導体Ｃがこの問題を回避するために開発された（Ｈａｒｔｉｋｋａ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １５， １８３１−１８３４ （２００４）； Ｃｏｂｂ， Ａ． Ｊ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ ５５８−５６０ （２００４）； Ｔｏｒｉｉ， Ｈ． ｅｔ ａｌ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ４３， １９８３−１９８６ （２００４））。しかしながら、我々の場合では、それでは少量のラクトール７しか得られなかった。（Ｓ）−プロリンのＯＨ基と同様に機能するのに十分な酸性のＮＨ機能性を有する、スルホンアミド誘導体Ｄ（Ｃｏｂｂ， Ａ． Ｊ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ３， ８４−９６ （２００５）； Ｂｅｌｌｉｓ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２４０７−２４１３ （２００５））やプロリンチオアミド（Ｈ及びＩ）（Ｇｒｙｋｏ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔ． ３４７， １９４８−１９５２ （２００５））を含めた様々な触媒が開発された。我々の反応における触媒Ｈ及びＩの使用は、生成物の痕跡しか検出されずにうまくいかなかった。Ｇｕｉｌｌｅｎａ及びＮａｊｅｒａ（Ｇｕｉｌｌｅｎａ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ ３０３１−３０３５ （２００８）； Ｂｒａｄｓｈａｗ， Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔ． ３５１， ２４８２−２４９０ （２００９））によって導入されたＢｉｎａｍ−Ｌ−プロリンアミド誘導触媒Ｅ、そして、プロリノール触媒（Ｆ及びＧ）（Ｈａｙａｓｈｉ， Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ４７， ２０８２−２０８４ （２００８）； Ｕｒｕｓｈｉｍａ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． １２， ２９６６−２９６９ （２０１０））の使用は、微量の生成物の形成にしかつながらなかったか、又は全く生成物を生み出さず、そして、一級アミノ酸のバリン３もまた、失敗であった。
我々の調査の間、我々は、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］の添加前に撹拌時間を４時間から２時間に変更できれば、変換に悪影響を及ぼすことなく（さらなる議論に関して表９を参照）、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］の添加時点で、０．２Ｍから１Ｍ（ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド８）に濃度を高めることが可能であるとわかった。これらの新しい条件を使用して、我々は［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］添加の効果を調査した。
［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］の添加（手順３）
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド８（２００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．１６ｍｌ）中に溶解し、そして、（Ｓ）−プロリン（２６．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、ＴＨＦで希釈し（１．１６ｍｌ、１Ｍ ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド８に対して反応する）、そして、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（ｍｏｌ％については表３を参照）を添加した。反応物を１４時間撹拌し、その後、１，３，５−トリメトキシベンゼン（１９．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。存在するラクトール７の量を、手順１に概説したように測定した。
Figure 0006392749
Figure 0006392749
スクシンアルデヒドを用いた我々の最初の実験では、Ｃｏｒｅｙ（Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃ ｅｍ． Ｓｏｃ． １００， ８０３１− ８０３４ （１９７８））が記載したように２０ｍｏｌ％の［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］の添加を使用した。変換を減少させることなく、この添加を１％（ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド８）に低減することが可能であった。１％未満の添加では、より低い変換しか得られなかった。より大規模では、我々は、２％の［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］が１％に比べてより多くの一貫した結果を得た。また、我々は、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］に代えて多くの代替の共触媒の使用を調査した。
［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］に対する代替物（手順４）
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド８（２００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．１６ｍｌ）中に溶解し、そして、（Ｓ）−プロリン（２６．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、ＴＨＦで希釈した（１０．５ｍｌ、０．２Ｍ ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド８に対して反応する）。適当な酸触媒（０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１４時間撹拌し、その後、１，３，５−トリメトキシベンゼン（１９．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。存在するラクトール７の量を、手順１に概説したように測定した。
Figure 0006392749
Figure 0006392749
ブレンステッド酸に関して、酸のｐＫａと変換との間の相関関係が、ＴＦＡのような強酸の場合には全くないように思われ（表４、エントリー３）、そして、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（エントリー１）のような塩でも同様の結果が得られた。より強い酸であるメタンスルホン酸の使用では、より低い変換につながった（エントリー４）。酒石酸（エントリー７）もカンファースルホン酸（エントリー５）も、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］に比べて良くなかった。モルホリニウムトリフルオロアセタート（エントリー６）は、アルデヒドを用いたアセトンのアルドール縮合を触媒するためにＬｉｓｔによって使用された（Ｚｕｍｂａｎｓｅｎ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔ． ３５１， ２４８２−２４９０ （２０１０））。我々の場合におけるその使用は、収率の改善につながらなかった。
Ｐｅｎｈｏａｔは、金属塩によるアルデヒド活性化を仮定して、不斉アルドール反応におけるルイス酸の効果に関する試験を報告した（Ｐｅｎｈｏａｔ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ． Ｌｅｔｔ． ５２， １５９− １６２ （２０１１））。我々の条件で選別された様々なルイス酸の中では、塩化亜鉛（エントリー９）だけがかなりの量のラクトール７をもたらした。
他の者は、プロリン又はプロリン誘導体の有無にかかわらず、アルドール及びアルドール型の反応における固形の塩基触媒又は酸触媒の使用を報告した（Ａｋａｇａｗａ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ． Ｌｅｔｔ． ４８， ９８５−９８７ （２００７）； Ｎａｋａ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｌｅｏ． Ｓｃｉ． ５０， ８１３−８２１ （２００１）； Ｌｏｈ， Ｔ．−Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． ５５， １０７８９−１０８０２ （１９９９））。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ １２０及びＭｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０（エントリー１１及び１２）の使用は、少量の検出される生成物をもたらした。
［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］に対する更なる代替物（手順４ａ）
手順４は、表５に示したとおり、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］に代わって他の多くの共触媒を用いて繰り返した。
Figure 0006392749
Figure 0006392749
Figure 0006392749
Figure 0006392749
収率が低い反応は、スクシンアルデヒドによる更なるアルドール反応を受ける傾向がある、中間体であるトリアルデヒドのオリゴマー化との因果関係があったので、我々は、反応開始から（Ｓ）−プロリンと組み合わせて、（添加剤を伴った）種々の酸触媒の存在を調査した。
反応開始時点での組み合わせた状態での（Ｓ）−プロリンと（添加剤を伴った）酸触媒の使用（手順５）
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド８（２００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．１６ｍｌ）中に溶解した。（Ｓ）−プロリン（２６．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び適当な酸触媒又は添加剤（０．０５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。１，３，５−トリメトキシベンゼン（１９．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして、存在するラクトール７の量を、手順１に概説したように測定した。
Figure 0006392749
Figure 0006392749
酸性３６を、以下の手順６に記載した。
あらゆる場合において、反応開始時点からの（Ｓ）−プロリンと組み合わせた（添加剤を伴った）酸触媒の使用は、収率の減少につながった。調査した様々な条件下（溶媒、プロリン添加、及び［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］添加）、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］を反応開始時点から添加したとき、２時間後の添加と比較して、我々は収率の減少を常に観察した。
添加剤が、エナンチオ選択性を改善する、及び／又は不斉反応の速度を加速することが知られているので（ＶｏｇＩ， Ｅ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ３８， １５７０−１５７７ （１９９９））、ここ数年にわたって、一連のアルドール反応に対する様々な添加剤の効果を試験した。我々は、様々な添加剤と組み合わせて［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］を使用した（又はそれを置き換えた）多くの反応を実施した。
添加剤を伴った［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（手順６）
手順４のとおりであるが、様々な添加剤と組み合わせて［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］を使用した（又はそれを置き換えた）（表７）。
Figure 0006392749
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我々は、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］の存在が、〜１５％の収率で生成物を得るのに必要であることを立証した（表７、エントリー１及び２）。最近、Ｄｅｍｉｒらは、収率と選択率の両方を改善するためにプロリン触媒アルドール反応における添加剤としてのチオ尿素３６（１，３−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）の使用を導入した（Ｒｅｉｓ， Ｏ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １０８８−１０９０ （２００９））。我々の場合では、２時間の時点での［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］と共に、反応への３６の添加は、変換の増大につながらなかった（エントリー３）。［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］の代わりの３６の使用は、収率の減少につながった（エントリー４）。
一連の反応の間、トリアルデヒド１０からラクトール７への変換は、脱水を必要とした。このステップを促進する試みでは、我々は、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］と同時に、硫酸マグネシウム（エントリー５）と４Åのモレキュラーシーブ（エントリー６）を反応物に加えた。これらの添加剤のどちらも変換を改善することなく、モレキュラーシーブの使用は、実際には変換の著しい減少につながった。
アルドール反応における添加剤としてのキラルジオールの使用は、Ｓｈａｎと共同研究者ら（Ｚｈｏｕ， Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ７１， ９５１０−９５１２ （２００６））によって試験された。しかしながら、我々の反応への（Ｓ）−ＢＩＮＯＬの添加は、収率の増大につながらなかった（エントリー７）。
最終的に我々は、界面活性剤としてのポリ（エチレングリコール）と共に様々な溶媒中で反応を実施することを試みた（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． ６２， ３３８−３４５ （２００６）； Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ， Ｓ． ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ． Ｌｅｔｔ． ４５， ４５８１−４５８２ （２００４））。しかしながら、この添加剤の使用は、収率の減少につながった（エントリー８〜１０）。
２００４年に、Ｐｉｈｋｏと共同研究者らは、分子間アルドール反応への水の添加を用いてより高い収率を報告した。水が形成されるオキサゾリジノンの量を減少させる可能性があり、そして、提案されている非生産的経路がプロリンの失活につながると仮定された（Ｎｙｂｅｒｇ， Ａ． Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ． １８９１−１８９６ （２００４）； Ｐｉｈｋｏ， Ｐ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６２， ３１７−３２８ （２００６））。プロリン触媒アルドール反応における水の役割は、Ｂｌａｃｋｍｏｎｄ（Ｚｏｔｏｖａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２９， １５１００−１５１０１ （２００７））及びＧｓｃｈｗｉｎｄ（Ｓｃｈｍｉｄ， Ｍ． Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ４９， ４９９７−５００３ （２０１０））によって更に試験された複雑な問題である。我々は、スクシンアルデヒドのプロリン触媒縮合に対する水の効果を調査した。
水の効果（手順７）
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド８（２００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１．１６ｍｌ）中に溶解し、そして、適当量のＨ２Ｏをシリンジで加えた。（Ｓ）−プロリン（２６．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、無水ＴＨＦで希釈し（１．１６ｍｌ、１Ｍ ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド８に対して反応する）、そして、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（１４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２％ ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド８）を添加した。反応物を１４時間撹拌し、その後、１，３，５−トリメトキシベンゼン（１９．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。存在するラクトール７の量を、手順１に概説したように測定した。
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反応は、最大２５ｍｏｌ％の水（スクシンアルデヒド８に対するｗ．ｒ．ｔ．）まで許容し、〜１５％の収率で生成物をもたらすことがわかった（エントリー５〜１３）。水の増量は収率を低下させた（エントリー１〜４）。反応が無水条件を必要としないこと、及び試薬グレードのＴＨＦの使用が無水ＴＨＦの使用と同じ収率をもたらすことを証明した（エントリー１４）。
より大規模な反応（最大５０〜１１０ｇのスクシンアルデヒド）に適切な反応条件の開発の観点から、我々は、より高濃度における我々の変換の第二ステップの実施の可能性を調査した。
濃度の効果（手順８）
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド８（２００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．１６ｍｌ）中に溶解し、そして、（Ｓ）−プロリン（２６．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％ ｗ．ｒ．ｔ．８）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、適当量のＴＨＦで希釈し（濃度に関して表９を参照、濃度は反応開始時に存在したスクシンアルデヒド８の量に基づいて計算した）、そして、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（１４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％ ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド８）を添加した。反応物を１４時間撹拌し、その後、１，３，５−トリメトキシベンゼン（１９．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。存在するラクトール７の量を、手順１に概説したように測定した。
Figure 0006392749
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［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］添加後の反応物の濃度が収率に影響することがわかった。先に計算したとおり、これらの濃度は、反応開始時点で存在しているスクシンアルデヒド８の量に基づいた。濃度を２Ｍに維持したとき（すなわち、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］添加前にＴＨＦを加えなかった）、１２％の収率を得た（エントリー８）。［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］添加前の０．２Ｍへの希釈は、収率の上昇につながった（エントリー１）。０．２Ｍへの希釈又は１．４Ｍへの希釈の間で、わずかな違いしかないように思えた（エントリー５）。１Ｍへの希釈は、小規模及び大規模の両方にて再現性の高い結果をもたらすことがわかった。我々は、使用する［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］の量を削減でき、且つ、反応の第二の段階を実施する際の濃度を上げることもできるので、我々は、プロリン添加を変えることを調査した。
プロリンの化学量論と最初の撹拌時間の効果（手順９）
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド８（２００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．１６ｍｌ）中に溶解し、そして、適当量の（Ｓ）−プロリンを添加した（表１０を参照）。反応混合物を、室温で適当な時間（表１０を参照）撹拌し、その後、ＴＨＦで希釈し（１．１６ｍｌ、１Ｍ ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド８に対して反応する）、そして［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（１４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１４時間撹拌し、その後、１，３，５−トリメトキシベンゼン（１９．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。存在するラクトール７の量を、手順１に概説したように測定した。
Figure 0006392749
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反応がプロリンのより少量の添加によって実施できることがわかった。プロリン添加を１％、２．５％又は５％に削減したとき、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］添加前の撹拌時間を延長しなかったなら、収率は低かった（エントリー４〜６）。反応はたった１％のプロリンでも実施できたが、希釈及び［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］添加前に、より長い時間が必要であった（エントリー１２）。
最適条件は、１０時間の２ＭにてＴＨＦ中、２％のプロリンの使用、その後の１Ｍへの希釈、そして、２％の［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］の添加を伴った（エントリー１０）。これらの条件は、後に記載するより大規模な反応の基礎を形成している（実施例３を参照）。
ＮＭＲによる最適条件のモニタリング（手順１０）
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド８（２．００ｇ、２３．２３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１．６ｍｌ、２Ｍ ｗ．ｒ．ｔ．８）中に溶解し、そして、（Ｓ）−プロリン（５３．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び１，３，５−トリメトキシベンゼン（１９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で８時間撹拌し、その後、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で撹拌し、そして、アリコートを毎時間ごとに取り出した。存在するスクシンアルデヒド８及びラクトール７の量を、手順１に記載したように測定した。
図６は、１Ｍへの希釈後、８時間で添加した２ｍｏｌ％の（Ｓ）−プロリン及び２ｍｏｌ％の［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］を用いた反応におけるスクシンアルデヒド８の消費とラクトール７の形成を示す、この反応のモニタリングから生じたグラフである。
図６は、プロリンを用いた初期相の間の一定のジアルデヒド８の消費にもかかわらず、８時間での［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］の添加まで生成物の形成がないことを示している。［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］の添加によって、生成物が徐々に形成される。
これらの結果は、プロリン単独では微量の生成物しか検出されなかった、そして、例えば、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］などの共触媒が分子内アルドール反応と脱水を触媒するのに必要であるという以前の観察を支持する。反応終了時に、生成物と未反応スクシンアルデヒドを、ＮＭＲによって明確に同定した（次の実施例を参照）。
実施例３−二環式ラクトール７と二環式メチルアセタール２４の大規模調製のための実験手順
３Ａ．（３ａＲ，６ａＳ）−２−ヒドロキシ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−カルバルデヒド、７
Figure 0006392749
実施例ＩＢで入手したＴＨＦ（３３４ｍｌ）中のスクシンアルデヒド８（５７．５ｇ、６６８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。（Ｓ）−プロリン（１．５４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を固形物として添加し、そして、反応物を室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦ（３３４ｍｌ）を添加し、続いて、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（４．１６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を添加した。反応物を、更に１４時間撹拌した。反応混合物の体積を、減圧下で半減させた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（３３４ｍｌ）を添加し、そして、混合物を２０分間撹拌し、その後、得られた固形物を（焼結漏斗を通して）濾過した。固形物をＴＢＭＥ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、そして、濾液を減圧下で濃縮した（注意事項：この実施例の目的のために、濾液の濃縮中、ロータリーエバポレターの水浴を加熱しないことが重要である）。物質を、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（６：４から４：６へ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（〜３５０ｇのシリカ）によって精製して、茶色の油状物質としてラクトール７（ジアステレオ異性体の約２：１の混合物として、１６％）を得た。この物質は、次の変換に進むのに十分な純度のものである（実施例３Ｃを参照）。それはいくらかの未反応スクシンアルデヒドとオリゴマー副生物を含んでいるが、これらはその後の変換及び精製の妨げとならない。
ラクトール７は、本発明の第一の態様による化合物であり、先に記載した化合物（Ｉａ）に相当する。
図７及び８の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、仕上げ前に（Ｓ）−プロリン及び［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］とのスクシンアルデヒドの５７．５ｇスケールの反応からの反応混合物のサンプルを示す。サンプルを、反応混合物から取り出し、ＤＭＳＯ−ｄ６中に溶解し、そして、ＴＨＦを減圧下で留去した。存在するラクトール７の量を、内部標準である１，３，５−トリメトキシベンゼンのシグナルと、７のジアステレオ異性体のビニル陽子から生じるシグナルとの比較によって計算した。
油状物質を、より厳密なカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、薄茶色の固形としてラクトール７を得た。ガソリン／ＥｔＯＡｃからの再結晶後に、淡い茶色の針状物質としてラクトールを得た。
Figure 0006392749
キラルＧＣ痕跡を図９ａに示したが、それは、少ない方のジアステレオ異性体であるラセミラクトール（±）−７に相当する；図９ｂでは、それは、少ない方のジアステレオ異性体である実施例３Ａの有機触媒反応からのエナンチオに富んだラクトール７に相当する。
低い収率にもかかわらず、オリゴマー副生物が濾過によって大部分が取り除くことができ、比較的純粋な未精製物質を残すので、ラクトール７の仕上げ及び精製は簡単であった。シリカ製プラグによる部分的精製は、数グラム規模で〜１６％の収率、且つ、９９：１のｅ．ｒ．で所望のラクトール７をもたらした。生成物の絶対的立体化学は、ＰＧＦ２αの合成によって最終的に証明され（実施例５を参照）、このタイプの反応のＬｉｓｔ−Ｈｏｕｋモデルから得られる（最初の分子間エナンチオ選択的アルドール反応で観察されるエナンチオ選択性を説明する以下の遷移状態の構造を参照）。
Figure 0006392749
トリアルデヒド１０のジアステレオ異性体の混合物が形成されると予想されたが（〜３．６：１ｄ．ｒ．は、モデル化合物１６を用いた結果に基づいて予測されるであろう、以下の実施例８を参照）、少ない方のジアステレオ異性体は代替のジアステレオマーラクトールをもたらすことができないので、それはオリゴマーの形成で消費されなければならない。
３Ｂ．改変沈殿及び濾過手順を用いたラクトール７の合成
Figure 0006392749
変法では、先の実施例１Ｂに記載の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ規模）の加水分解と、それに続く先の実施例３Ａに記載のアルドール反応後に、Ｃｅｌｉｔｅ（３０ｇ）を反応物に添加し、そして、反応混合物の体積を減圧下で３／４まで低減した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（取り除いたＴＨＦ／２−ＭｅＴＨＦの体積と同じ体積）を、混合物を激しく撹拌しながら（〜１０分にわたり）ゆっくり添加した。混合物を２０分間撹拌し、その後、（焼結漏斗を通して）得られた固形物を濾別した。その固形物をＴＢＭＥ（３×１００ｍｌ）で洗浄する、そして、濾液を減圧下で濃縮した。この物質を、（先の実施例３Ａに記載の）クロマトグラフィーで部分的に精製し、次に、得られた物質をアセタール生成に使用した。
２−ＭｅＴＨＦ及び／又はＴＨＦ除去前の反応混合物へのＣｅｌｉｔｅの添加は、得られた固形物が非常に簡単に濾過されることを確実にしながら、この溶媒の１／２よりむしろ３／４を除去できるようにする（溶媒の３／４を取り除くための先の試みは、ＴＢＭＥを加えるとき、「ベトベトした」物質につながった）。この変法は、「クラッシュアウト（ｃｒａｓｈｅｄ ｏｕｔ）」／沈殿したより多くのオリゴマーにつながり、オリゴマーの更に簡単な濾過を可能にし、且つ、クロマトグラフィー後のより混じりけのない生成物につながるように見えた。
３Ｃ．（３ａＲ，６ａＳ）−２−メトキシ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−カルバルデヒド、２４
Figure 0006392749
７を含めた実施例３Ａからの残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中に溶解し、室温で撹拌した。ＭｅＯＨ（実施例３Ａの内部標準によって検出した〜１６％の７に基づいて、３．４２ｇ、４．３３ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をシリンジで添加した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（７６５ｍｇ）及びＭｇＳＯ４（１５．８ｇ）を固形物として一度に添加し、そして、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（１０：１から４：１へ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（〜１５０ｇのシリカ）によって精製して、黄色の油状物質として（ジアステレオ異性体の約２：１混合物として、スクシンアルデヒドから２ステップかけて７．８５ｇ、１４％）メチルアセタール２４を得た（これは冷凍庫内では固まるが、形成されたジアステレオ異性体の適確な比によって物理状態及び外観は異なり、一方が固形物であり、もう片方が油状物質である）。
メチルアセタール２４は、本発明の第一の態様による化合物であり、先に記載した化合物（Ｉｃ）（及び化合物（Ｉｂ））に相当する。
Figure 0006392749
更なる特徴づけの目的でカラムクロマトグラフィーによってジアステレオ異性体を部分的に分離することも可能であった（あるいは、これはＰＧＦ２αの合成を必要としなかった）。
主要なジアステレオ異性体：
Figure 0006392749
少ない方のジアステレオ異性体：
Figure 0006392749
３Ｄ．ラクトール７の合成−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３からラクトール７へのワンポット変換（５０ｍＬ規模）
Figure 0006392749
第一ステップ−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３からスクシンアルデヒド８
水（１００ｍｌ）中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３（５１．０ｇ、５０．０ｍｌ、３８６ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃（オイルバスの温度）にて４時間撹拌した。次に、温度を１１５℃（オイルバスの温度）まで上げ、そして、１００ｍｌの蒸留物を回収した（冷却管を備えた短行程蒸留装置を使用する）。温度を、９５℃（オイルバスの温度）まで冷まし、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置をフラスコに取付けた。１７５ｍｌの２−メチルテトラヒドロフラン（さらにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップの充填のために追加の２００ｍｌ）を添加し、水がＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに回収されなくなるまで９５℃に加熱し続けた（〜６時間）。冷却後、１，４−ジメトキシベンゼン（２．６７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を内部標準として添加した。反応混合物のサンプル（数滴）を採取し、ＣＤＣｌ３で希釈した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、溶液中に存在する７０％のスクシンアルデヒド８（２３．３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を示した。
第二ステップ−スクシンアルデヒド８からラクトール７
反応混合物を、溶液の濃度が２Ｍ（ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド８、この実施例に関しては１３５ｍｌ）になるような適当な体積まで濃縮した。（Ｓ）−プロリン（０．０２ｅｑ６２２ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド）を添加し、そして、反応物を室温で２０時間撹拌した。２−メチルテトラヒドロフラン（１３５ｍｌ）を反応物に添加し、続いて、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（１．６８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）添加し、そして、反応混合物を、室温で更に１４時間撹拌した。この時間後に、反応物のサンプル（〜５滴）を採取し、Ｎ２流で濃縮し、そして、ｄ６−ＤＭＳＯ中に溶解した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、反応混合物中に存在する〜１８％のラクトール７を示した。これは、その後の変換のために部分的に精製される可能性がある。
３Ｅ．ラクトール７の合成−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３からラクトール７へのワンポット変換（１４０ｍＬ規模）
Figure 0006392749
第一ステップ−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３からスクシンアルデヒド８
水（２８０ｍｌ）中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３（１４２．８ｇ、１４０ｍｌ、１．０８ｍｏｌ）の溶液を、７５℃（オイルバスの温度）にて４時間撹拌した。次に、温度を１１５℃（オイルバスの温度）まで上げ、そして、２８０ｍｌの蒸留物を回収した（冷却管を備えた短行程蒸留装置を使用した）。注意事項：この規模では、この方法には４〜４．５時間かかるので、必要であれば、物質を冷まし、そして、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋの前まで冷凍庫内で保存した。温度を、９５℃（オイルバスの温度）まで冷まし、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置をフラスコに取付けた。３７８ｍｌの２−メチルテトラヒドロフラン（さらに、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップの充填のために追加の２００ｍｌ）を添加し、水がＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに回収されなくなるまで９５℃にて加熱し続けた（〜８時間）。注意事項：この実施例の目的のためには、効果的な脱水を確実にするために、適切に大きく且つ広いＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用することが重要である。冷却後に、１，３，５−トリメトキシベンゼン（４．５４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑ．ｗ．ｒ．ｔ．ｓ．ｍ．）を内部標準として添加した。反応混合物のサンプル（数滴）を採取し、ＣＤＣｌ３で希釈した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、溶液中に存在する６６％のスクシンアルデヒド８（６１．４ｇ、７１３ｍｍｏｌ）を示した（収率は典型的に、この反応に関しては６０〜７０％に及ぶ）。注意事項：図１０には、収率の決定に使用したサンプルの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
第二ステップ−スクシンアルデヒド８からラクトール７
次に、溶液を必要な２Ｍ（ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド８）の濃度に調整してもよく、（Ｓ）−プロリンを直接添加して、実施例３Ｄの手順に従ってアルドール反応を実施した。
３Ｆ．ラクトール７の合成−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３からラクトール７へのワンポット変換（２８０ｍＬ規模）
Figure 0006392749
第一ステップ−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３からスクシンアルデヒド８
水（５６０ｍｌ）中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３（２８５．６ｇ、２８０ｍｌ、２．１６ｍｏｌ）の溶液を、７５℃（オイルバスの温度）にて４時間撹拌した。次に、温度を１１５℃（オイルバスの温度）まで上げ、そして、５６０ｍｌの蒸留物を回収した（冷却管を備えた短行程蒸留装置を使用した）。温度を、９５℃（オイルバスの温度）まで冷まし、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置をフラスコに取付けた。６５０ｍｌの２−メチルテトラヒドロフラン（さらに、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップの充填のために追加の２００ｍｌ）を添加し、水がＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに回収されなくなるまで９５℃にて加熱し続けた（〜１４時間）。注意事項：この実施例の目的のためには、効果的な脱水を確実にするために、適切に大きく且つ広いＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用することが重要である。冷却後に、１，３，５−トリメトキシベンゼン（９．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑｗ．ｒ．ｔ．ｓ．ｍ．）を内部標準として添加した。反応混合物のサンプル（数滴）を採取し、ＣＤＣｌ３で希釈した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、溶液中に存在する５８．８％のスクシンアルデヒド８（１０９．５ｇ、１．２７２ｍｏｌ）を示した。次に、この溶液を、必要な２Ｍ（ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド８）の濃度に調整してもよく、（Ｓ）−プロリンを直接添加して、実施例３Ｄの手順に従ってアルドール反応を実施した。
第二ステップ−スクシンアルデヒド８からラクトール７
第一ステップから入手した２−ＭｅＴＨＦ中のスクシンアルデヒド８（１０９．５ｇ、１．２７２ｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。（Ｓ）−プロリン（２．９３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を固形物として添加し、そして、反応物を室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦ（６５０ｍｌ）を添加し、続いて、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（８．４３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を添加した。反応物を、更に１４時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（６０ｇ）を反応物に添加し、そして、反応混合物の体積を、減圧下で３／４まで減少させた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（取り除かれたＴＨＦ／２−ＭｅＴＨＦの体積と同じ体積）を、混合物を激しく撹拌しながら、（〜１５分かけて）ゆっくり添加した。混合物を２０分間撹拌し、その後、得られた固形物を（焼結漏斗を通して）濾過した。固形物をＴＢＭＥ（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。物質を、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（６：４から５：５へ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（〜６００ｇのシリカ）によって精製して、茶色の油状物質としてラクトール７（ジアステレオ異性体の約２：１の混合物として）を得た。
３Ｇ．メチルアセタール２４の合成
Figure 0006392749
７を含む実施例３Ｆからの残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１９０ｍｌ）中に溶解し、室温で撹拌した。ＭｅＯＨ（先の反応の内部標準によって検出した〜１３．４％の７に基づいて、５．４７ｇ、６．９０ｍｌ、１７０．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をシリンジで添加した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（１．２２ｇ）及びＭｇＳＯ４（２５．２ｇ）を固形物として一度に添加し、そして、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍｌ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（９：１から４：１へ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（〜３００ｇのシリカ）によって精製して、黄色の油状物質として（ジアステレオ異性体の約２：１混合物として、（スクシンアルデヒドから２ステップかけて）１４．９８ｇ、１４．０％）メチルアセタール２４を得た（これは冷凍庫内では固まるが、形成されたジアステレオ異性体の適確な比によって物理状態及び外観は異なり、主要なジアステレオ異性体は固形物であり、少ない方は油状物質である）。
３Ｈ．ラクトール７の合成の変法−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３からラクトール７へのワンポット変換
Figure 0006392749
第一ステップ−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３からスクシンアルデヒド８
水（２００ｍｌ）中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３（１０２．３ｇ、１００ｍｌ、０．７７４ｍｏｌ）の溶液を、７５℃（オイルバスの温度）にて４時間撹拌した。次に、温度を１１５℃（オイルバスの温度）まで上げ、そして、１時間かけて１００ｍｌの蒸留物を回収した（冷却管を備えた短行程蒸留装置を使用した）。温度を、７０℃（オイルバスの温度）まで冷まし、次に、減圧下で蒸留した（１２０ｍｂａｒで１時間、次に圧力を１００ｍｂａｒに下げて３０分間、〜１２０ｍＬの蒸留物を回収した）。注意事項：この実施例の目的のために、オリゴマーの形成を最小限にするように丸底フラスコの側面に反応混合物が跳ねるのを避けるように撹拌スピードを制御しながら、蒸留中の激しい撹拌を確実にすることが重要である。蒸留物の典型的な混合体積は、１２０〜１３０ｍｌに及ぶ。この実施例の目的のために、この体積を超えないことが、オリゴマーの形成を避けるのに役立つ。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置をフラスコに取付けた。２−メチルテトラヒドロフラン（２３２ｍｌ、さらに、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップの充填のために追加の６０ｍｌ）を添加し、水がＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに回収されなくなるまで９５℃にて加熱し続けた（〜３時間）。注意事項：この実施例の目的のためには、効果的な脱水を確実にするために、適切に大きく且つ広いＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用することが重要である。冷却後に、１，３，５−トリメトキシベンゼン（３．２５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑｗ．ｒ．ｔ．ｓ．ｍ．）を内部標準として添加した。反応混合物のサンプル（数滴）を採取し、ＣＤＣｌ３で希釈した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、溶液中に存在する７６％のスクシンアルデヒド８（５０．６ｇ、０．５８８ｍｏｌ）を示した（この反応に関して、収率は典型的に６１〜８７％に及ぶ）。次に、この溶液を、必要な２Ｍ（ｗ．ｒ．ｔ．スクシンアルデヒド８）の濃度に調整してもよく、（Ｓ）−プロリンを直接添加して、実施例３Ｄの手順に従ってアルドール反応を実施した。注意事項：図１０は、収率を決定するのに使用したサンプルの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。その後のアルドールカスケード変換の成功は、（最小限の量のオリゴマーの存在しか伴わない）高品質なジアルデヒドによって改善される；低品質のジアルデヒドの使用は典型的にラクトール７の低い収率をもたらす。
第一ステップ−の変法の利点：
実施例３Ｅ及び３Ｆの第一ステップの手順と比較して、この規模（１０２．３ｇ）の変法は反応の総合的な方法時間を削減する（１．５時間の反応時間、蒸留方法のための２〜２．５時間及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ方法のための１時間の削減；全方法時間の削減：４．５〜５時間）。更に、減圧下で低い加熱温度で（７０℃にて）蒸留をおこなうとき、（オリゴマーの最小限の形成しか伴わない）高品質のジアルデヒドを得ることができた。
第二ステップ−スクシンアルデヒド８からラクトール７
第一ステップから入手した２−ＭｅＴＨＦ中のスクシンアルデヒド８（５０．６ｇ、０．５８８ｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。（Ｓ）−プロリン（１．３５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を固形物として添加し（注意事項：反応物は、１０分かかって無色の懸濁液からピンク懸濁液に変化する）、そして、反応物を室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦ（２９４ｍｌ）を添加し、続いて、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（３．６７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を添加した。反応物を、更に２０時間撹拌した。注意事項：反応物は２０時間かかって暗栗色の懸濁液に変わる。活性炭（１００ｇ）を反応物に添加し、そして、反応混合物の体積を、減圧下で１／２まで減少させた（〜３００ｍＬ）。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（取り除かれたＴＨＦ／２−ＭｅＴＨＦの体積と同じ体積；３００ｍＬ）を、混合物を激しく撹拌しながら、（〜１５分かけて）ゆっくり添加した。注意事項：この実施例の目的のために、ＴＢＭＥのゆっくりとした添加は、オリゴマー凝集体の形成を避ける助けとなる。混合物を６０分間撹拌し、その後、得られた固形物を（焼結漏斗；直径：〜１０ｃｍを通して）濾過した。固形物を２−ＭｅＴＨＦ（３×１２０ｍｌ又はＴＬＣ、１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃによって濾液中に生成物が観察されなくなるまで）で洗浄し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。注意事項：この実施例の目的のために、カラム上でオリゴマーが固形化し、その結果精製方法中にカラムが目詰りするのを避ける助けとなるように、濾液は完全に乾燥するまで濃縮してはいけない。物質を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８：２から５：５へ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（〜４００ｇのシリカ）によって精製して、茶色の油状物質としてラクトール７（ジアステレオ異性体の約２：１の混合物として）を得た。
第二ステップの仕上げ手順の改変の利点：
実施例３Ｆにおける第二ステップの手順と比較して、仕上げ手順のための活性炭の使用は、反応混合物、並びにオリゴマーから顕著な量の変色を取り除いた。更に、濾過洗浄のための最適な溶媒としての２−ＭｅＴＨＦの使用は、収率上昇をもたらす、所望の生成物の損失の削減につながった（スクシンアルデヒドから２ステップをかけて、１４％ではなく、１７％のアセタール２４）。
３Ｉ．メチルアセタール２４の合成
Figure 0006392749
部分的に純粋な７（１２．７ｇ、８２．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を含む実施例３Ｈからの残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８７ｍｌ）中に溶解し、室温で撹拌した。ＭｅＯＨ（１０．６ｇ、２．２ｍｌ、３３３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）をシリンジで添加した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（２．０２ｇ）及びＭｇＳＯ４（４１．０ｇ）を固形物として一度に添加し、そして、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍｌ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１から４：１へ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（〜４００ｇのシリカ）によって精製して、茶色の油状物質として（ジアステレオ異性体の約２：１混合物として、（スクシンアルデヒドから２ステップかけて）８．２２ｇ、１７％）メチルアセタール２４を得た（これは冷凍庫内では固まるが、形成されたジアステレオ異性体の適確な比によって物理状態及び外観は異なり、主要なジアステレオ異性体は固形物であり、少ない方は油状物質である。収率は典型的に１４〜１７％に及ぶ）。
３Ｊ．メチルアセタール２４の合成−ラクトール７の分離を伴わない蒸留スクシンアルデヒド８からメチルアセタール２４への変換（３５ｇ規模）
Figure 0006392749
第一ステップ−スクシンアルデヒド８からラクトール７
新たに調製し、そして、蒸留した（４ｍｂａｒ、６０℃）スクシンアルデヒド８（３５．０ｇ、４０７ｍｍｏｌ）を、すぐに２−ＭｅＴＨＦ（２０３ｍＬと、２Ｍ）中に溶解し、そして、１，３，５−トリメトキシベンゼン（１．３７ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）並びに（Ｓ）−プロリン（９３７ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を固形物として直接的添加して、室温で１２．５時間アルドール反応を実施した。ＴＨＦ（２０３ｍｌ）を添加し、続いて、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（２．５３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を添加した。反応物を、室温で２７時間撹拌した。活性炭（８０ｇ）を反応物に添加し、そして、反応混合物の体積を、減圧下で１／２まで減少させた（〜２００ｍＬ）。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（取り除かれたＴＨＦ／２−ＭｅＴＨＦの体積と同じ体積；２００ｍＬ）を、混合物を激しく撹拌しながら、（〜２０分かけて）ゆっくり添加した。注意事項：この実施例の目的のために、ＴＢＭＥのゆっくりとした添加は、オリゴマー凝集体の形成を避ける助けとなる。混合物を１２０分間撹拌し、その後、得られた固形物を（焼結漏斗；直径：〜１０ｃｍを通して）濾過した。固形物を２−ＭｅＴＨＦ（４×１５０ｍｌ、又はＴＬＣ、１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃによって濾液中に生成物が観察されなくなるまで）で洗浄し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。未精製ラクトール７（〜４０．７ｍｍｏｌ、ジアステレオ異性体の約２：１の混合物として）を、第二ステップでそのまま使用した。
第一ステップの仕上げ手順の改変の利点：
実施例３Ｆにおける第二ステップの手順と比較して、操作手順のための活性炭の使用は、反応混合物、並びにオリゴマーから顕著な量の変色を取り除いた。更に、濾過洗浄のための最適な溶媒としての２−ＭｅＴＨＦの使用は、この改変した仕上げ手順による所望の生成物の最小限の損失につながった。実施例３Ｆ及び３Ｈの第二ステップの手順と比較して、ヘミアセタール生成物の排除カラムクロマトグラフィーは、時間、溶媒、及びシリカゲルを節約した。
第二ステップ−ラクトール７からメチルアセタール２４
７（〜４０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む第一ステップからの残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（９２．５ｍｌ）中に溶解し、室温で撹拌した。ＭｅＯＨ（３９．１ｇ、４９．０ｍｌ、１２．２ｍｏｌ、３０ｅｑ．）をシリンジで添加した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（１．１７ｇ）及びＭｇＳＯ４（２４．２ｇ）を固形物として一度に添加し、そして、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍｌ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（１０：１から４：１へ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（〜４００ｇのシリカ）によって精製して、黄色の油状物質として（ジアステレオ異性体の約２：１混合物として、（スクシンアルデヒドから２ステップかけて）６．２９ｇ、１８．０％）メチルアセタール２４を得た。
変法の利点：
実施例３Ｆ、３Ｇ、及び３Ｉにおけるメチルアセタール２４の調製手順と比較して、ラクトール７の分離の省略は、メチルアセタール２４のより高い全収率につながった。いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、ラクトール７がシリカゲル上で分解し得るように見える。そのため、ラクトール７の精製が方法にとって重要でないことが示された。しかしながら、未精製混合物中にはより多量のオリゴマーが存在しているため、メチルアセタール２４の精製はより困難である。
３Ｋ．メチルアセタール２４の合成−蒸留スクシンアルデヒド８からメチルアセタール２４への変換（３０．８ｇ規模）
Figure 0006392749
第一ステップ−スクシンアルデヒド８からラクトール７
新たに調製し、そして、蒸留した（４ｍｂａｒ、６０℃）スクシンアルデヒド８（３０．８ｇ、３５８ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（１８０ｍＬと、２Ｍ）中にすぐに溶解し、そして、（Ｓ）−プロリン（８２５ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を固形物として直接添加して、室温で２０時間アルドール反応を実施した（注意事項：反応物は、〜３時間後に無色の懸濁液からピンク色の懸濁液に変化した）。ＴＨＦ（１８０ｍｌ）を添加し、続いて、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］（２．２３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を添加した。反応物を、室温で２４時間撹拌した。活性炭（７０ｇ）を反応物に添加し、そして、反応混合物の体積を、減圧下で１／２まで減少させた（〜１８０ｍＬ）。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（取り除かれたＴＨＦ／２−ＭｅＴＨＦの体積と同じ体積；１８０ｍＬ）を、混合物を激しく撹拌しながら、（〜１５分かけて）ゆっくり添加した。注意事項：この実施例の目的のために、ＴＢＭＥのゆっくりとした添加は、オリゴマー凝集体の形成を避ける助けとなる。混合物を６０分間撹拌し、その後、得られた固形物を（焼結漏斗；直径：〜１０ｃｍを通して）濾過した。固形物を２−ＭｅＴＨＦ（３×１２０ｍｌ又はＴＬＣ、１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃによって濾液中に生成物が観察されなくなるまで）で洗浄し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。注意事項：この実施例の目的のために、カラム上でオリゴマーが固形化し、その結果精製方法中にカラムが目詰りするのを避ける助けとなるように、濾液は完全に乾燥するまで濃縮してはいけない。溶媒を取り除き、そして、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、そして、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６：４から４：６へ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（〜４００ｇのシリカ）によって精製して、オレンジ色の油状物質としてラクトール７（ジアステレオ異性体の約２：１の混合物として）を得た。
第一ステップの仕上げ手順の改変の利点：
実施例３Ｆにおける第二ステップの手順と比較して、操作手順のための活性炭の使用は、反応混合物、並びにオリゴマーから顕著な量の変色を取り除いた。更に、濾過洗浄のための最適な溶媒としての２−ＭｅＴＨＦの使用は、この改変した仕上げ手順による所望の生成物の最小限の損失につながった。カラムクロマトグラフィーは、オリゴマーを取り除いて、以降の反応における試薬の消費を避け、且つ、アセタール生成物２４の精製方法を簡素化した。
第二ステップ−ラクトール７からメチルアセタール２４
７（４．６５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む第一ステップからの残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（６９．０ｍｌ）中に溶解し、室温で撹拌した。ＭｅＯＨ（１．９４ｇ、２．４ｍｌ、６０．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をシリンジで添加した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（９６７ｍｇ）及びＭｇＳＯ４（１７．９ｇ）を固形物として一度に添加し、そして、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍｌ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１から４：１へ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（〜４００ｇのシリカ）によって精製して、黄色の油状物質として（ジアステレオ異性体の約２：１混合物として、（スクシンアルデヒドから２ステップかけて）４．８６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１６％）メチルアセタール２４を得た（これは冷凍庫内では固まるが、形成されたジアステレオ異性体の適確な比によって物理状態及び外観は異なり、主要なジアステレオ異性体は固形物であり、少ない方は油状物質であり、この反応に関して、収率は典型的に１６〜１８％に及ぶ）。
変法の利点：実施例３Ｊと比較して、ラクトール７の単離は、より少ない乾燥剤とＭｅＯＨの使用につながる。ラクトール７の精製は、メチルアセタール生成後にカラムクロマトグラフィーを簡素化した。
実施例４−更なるアセタールの調製のための実験手順
４Ａ．（３ａＲ，６ａＳ）−２−（シクロヘキシル）−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−カルバルデヒド、５０
Figure 0006392749
実施例３Ｅによる手順からのラクトール７を含む部分的に精製した残渣（ＮＭＲによって検出された６．２４ｇ、１２．５％、４０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）中に溶解し、室温で撹拌した。シクロヘキサノール（１４．２ｇ、１４．９ｍｌ、３．５ｅｑ．）をシリンジで添加し、そして、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（８２５ｍｇ）及びＭｇＳＯ４（１６．８３ｇ）を固形物として添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を、焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、余分なシクロヘキサノールを、高真空下で６５℃にて蒸留によって取り除いた。残渣を、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、黄色の固形物としてシクロヘキシルアセタール５０を得た（ジアステレオ異性体の約１．５：１の混合物として、６．１０ｇ、ラクトール７から６４％）。
シクロヘキシルアセタール５０は、本発明の第一の態様による化合物であり、先に記載した化合物（Ｉｃ）（及び化合物（Ｉｂ））に相当する。
Figure 0006392749
４Ｂ．結晶化による精製
実施例３Ｄによる手順からのラクトール７を含む部分的に精製した残渣（ＮＭＲによって検出された２．７ｇ、１１．３％、１７．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍｌ）中に溶解し、そして、室温で撹拌した。シクロヘキサノール（６．１３ｇ、６．５ｍｌ、３．５ｅｑ．）をシリンジで添加し、そして、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（２５０ｍｇ）及びＭｇＳＯ４（５．１４ｇ）を固形物として添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を、焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、余分なシクロヘキサノールを、高真空下で６５℃にて蒸留によって取り除いた。残渣を、熱ペンタン（２０ｍｌ）中に溶解し、室温に冷まし、そして、Ｃｅｌｉｔｅにより濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、ヘキサン（２ｍｌ）及びジエチルエーテル（４ｍｌ）を添加し、続いて純粋なアセタール５０の結晶を添加した。混合物を−２０℃にて１４時間保持し、その間に結晶化が起こる。固形物を、冷やした（−２０℃）焼結ガラス漏斗によって濾過し、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３：１）の冷たい（−２０℃）混合物で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させた。シクロヘキシルアセタール５０（１つのジアステレオ異性体、９２７．７ｍｇ、ラクトール７から２２％）を、薄い茶色の結晶として得た。濾液を、減圧下で濃縮し、そして、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ混合物（５：１）中に溶解した。ＨＢＦ４ＯＥｔ２（０．１ｍｌ）をシリンジで添加し、そして、混合物を−２０℃にて１４時間保持した。固形物を、冷やした（−２０℃）焼結ガラス漏斗によって濾過し、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３：１）の冷たい（−２０℃）混合物で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、黒色の固形物としてシクロヘキシルアセタール５０を得た（ジアステレオ異性体の約１：２の混合物として、６７６．２ｍｇ、ラクトール７から１６％）。
４Ｃ．（３ａＲ，６ａＳ）−２−（（２，３−ジメチルブタン−２−イル）ジメチルシリルオキシ）−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−カルバルデヒド、５１
Figure 0006392749
実施例３Ｄによる手順からのラクトール７を含む部分的に精製した残渣（ＮＭＲによって検出された２．３ｇ、９％、１４．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解し、そして、室温で撹拌した。イミダゾール（２．０３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）及び４−ジメチルアミノピリジン（９１ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を固形物として添加し、そして、クロロ（ジメチル）テキシルシラン（５．８５ｍｌ、５．３３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をシリンジで添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、シリカのパッドによって濾過し、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で洗浄し、そして、減圧下で濃縮した。過剰なクロロ（ジメチル）テキシルシランを、高真空下で５０〜５５℃にて蒸留によって取り除いた。残渣を、ガソリン／Ｅｔ２Ｏ（２５：２）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、黄色がかった油状物質としてシリル保護アセタール５１を得た（ジアステレオ異性体の約１．３：１の混合物として、３．６８ｇ、７７％）。
シリル保護アセタール５１は、本発明の第一の態様による化合物であり、そして、先に記載した化合物（Ｉｃ）（及び化合物（Ｉｂ））に相当する。
Figure 0006392749
４Ｄ．（３ａＲ，６ａＳ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−カルバルデヒド、５２
Figure 0006392749
ラクトール７を含む部分的に精製した残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中に溶解し、そして、室温で撹拌した。ｔ−ＢｕＯＨ（先の反応物における内部標準によって検出された〜１４％の７に基づいて、２．５８ｇ、３．３３ｍｌ、３４．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をシリンジで添加した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（２４９ｍｇ）及びＭｇＳＯ４（５．１５ｇ）を、固形物として一度に添加し、そして、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。
反応物に、追加分のｔ−ＢｕＯＨ（２．５８ｇ、３．３３ｍｌ、３４．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（２４９ｍｇ）及びＭｇＳＯ４（５．１５ｇ）を加え、更に２４時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍｌ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（〜５０ｇのシリカ）によって精製して、黄色の油状物質としてｔ−ブチルアセタール５２を得た（ジアステレオ異性体の約２：１混合物として（６３５ｍｇ、２％（スクシンアルデヒドから２ステップをかけて、ラクトール７から１７％）））。
ｔ−ブチルアセタール５２は、本発明の第一の態様による化合物であり、先に記載した化合物（Ｉｃ）（及び化合物（Ｉｂ））に相当する。
主要なジアステレオ異性体：
Figure 0006392749
少ない方のジアステレオ異性体：
Figure 0006392749
４Ｅ．（３ａＲ，６ａＳ）−５−ホルミル−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート、５３
Figure 0006392749
精製したラクトール７（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解し、そして、室温で撹拌した。ように、ビフェニル−４−カルボニルクロライド（１．４１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を、固形物として添加し、トリエチルアミン（９０４μｌ、６．４９ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。反応物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の固形物として未精製の物質を得た。物質を、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固形物としてビフェニルアセタール５３を得た（ジアステレオ異性体の約２：１の混合物として、２３６ｍｇ、５４％）。
ビフェニルアセタール５３は、本発明の第一の態様による化合物であり、先に記載した化合物（Ｉｃ）（及び化合物（Ｉｂ））に相当する。
ガソリン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用した、完全な特徴づけを目的としたジアステレオ異性体の部分的な分離が可能であった。
主要なジアステレオ異性体：
Figure 0006392749
少ない方のジアステレオ異性体：
Figure 0006392749
４Ｆ．（３ａＲ，６ａＳ）−２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−カルバルデヒド、５４
Figure 0006392749
精製したラクトール７（８００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍｌ）中に溶解し、そして、室温で撹拌した。４−メチルモルホリンＮ−酸化物（７２９ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシーブ（２．８ｇ）を固形物として添加し、そして、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（１４６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を固形物として添加し、そして、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によって濾過し、そして、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を濃縮して、黒色の油状物質として未精製の物質を得た。その物質を、ＣＨ２Ｃｂ／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物としてラクトン５４（４３９ｍｇ、７０％）を得た。
ラクトン５４は、本発明の第一の態様による化合物であり、先に記載した化合物（Ｉｂ）に相当する。
Figure 0006392749
４Ｇ．（３ａＲ，６ａＳ）−５−ホルミル−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イルベンゾアート、５５
Figure 0006392749
精製したラクトール７（５９１．５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中に溶解し、そして、室温で撹拌した。ジメチルアミノピリジン（２３．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を、固形物として添加した。トリエチルアミン（６４７．５μｌ、４．６１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及び塩化ベンゾイル（５３４．５μｌ、４．６１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をシリンジで添加した。反応混合物を、室温で３６時間撹拌し、塩基性アルミナによって濾過し、有機相を濃縮して、未精製の物質を得た。その物質を、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物としてベンゾイルアセタール５５（ジアステレオ異性体の約１．３：１の混合物、７０６．７ｍｇ、７１％）を得た。
Figure 0006392749
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（ベンジルオキシ）−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−カルバルデヒド、５６
Figure 0006392749
精製したラクトール７（５９１．５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中に溶解し、そして、室温で撹拌した。ベンジルアルコール（７９４．１μＬ、７．６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をシリンジで添加し、そして、ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（５６．５ｍｇ）及びＭｇＳＯ４（１．１６ｇ）を固形物として添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、未精製の物質を得、そしてそれは、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油状物質としてベンジルアセタール５６（ジアステレオ異性体の約１．５：１の混合物として、６５７．８ｍｇ、７０％）を得た。
Figure 0006392749
実施例５−ＰＧＦの合成のための実験手順
市販の物質からのＰＧＦ２αの完全合成を以下に示す。
Figure 0006392749
実施例１Ｂに記載のとおり、水中で２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３を加熱し、続いて、留去し、そして、抽出して、未精製のジアルデヒド８を得た。これを、実施例３Ａに記載のアルドール反応にそのまま供した。ラクトール７を、実施例３Ｃに記載のとおり、メトキシアセタール２４の２：１のジアステレオ異性体の混合物に変換し、そしてそれを、その後の反応系列を実行した。５７．５ｇのスクシンアルデヒドから、我々は２ステップをかけて、１４％の収率で７．８５ｇの純粋なメトキシアセタール２４を得ることができた。
混合ビニルクプラート２５の共役付加と、それに続くＴＭＳＣＩによるとラッピングで、シリルエノールエーテル２６を提供した。制御されたオゾン分解と、それに続くＮａＢＨ４を用いた処理で、アルコール２７を得た。計画したとおり、これらの２つのステップは、新たに作り出された立体中心における完全な立体選択によって起こった。最終的に、ＨＣｌ水溶液を用いたアセタール及びシリルエーテルの同時脱保護と、それに続くホスホニウム塩２９を用いたウィッティヒ反応で、標的分子ＰＧＦ２αを得、そしてそのＰＧＦ２αは、あらゆる点で天然物に同一のであった（Ｓｈｅｄｄａｎ， Ｎ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ８， ３１０１−３１０４ （２００６））。
５Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（ｏｃｔ−１−イン−３−イルオキシ）シラン、ＳＩ−７
Figure 0006392749
Ｎｏｙｏｒｉの手順（Ｓｕｚｕｋｉ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃ ｅｍ． ４１， ３０８４−３０９０ （１９９８））を使用した。イミダゾール（９７１ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．４３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｌ）中の（Ｓ）−１−オクチン−３−オールＳＩ−８（１．００ｇ、１．１６ｍｌ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、０℃に冷やした。次に、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ入れた。混合物を、４０／６０石油エーテル（３×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、透明で無色の油状物質として表題化合物であるＳＩ−７（１．８９ｇ、９９％）を得た。解析データは、文献と一致していた（Ｎｉｃｏｌａｏｕ， Ｋ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０７， ７５１５−７５１８ （１９８５）； Ｃｍｒｅｃｋｉ， Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６６， ６５５０−６５６４ （２０１０））。
Figure 0006392749
５Ｂ．（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−インドオクト−１−エン−３−イルオキシ）ジメチルシラン、ＳＩ−９
Figure 0006392749
Ｎｏｙｏｒｉの変法（Ｓｕｚｕｋｉ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃ ｅｍ． ４１， ３０８４−３０９０ （１９９８））を使用した。脱気し、そして、窒素でパージした、火力乾燥シュレンクフラスコに、アルキンＳＩ−７（１．８９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を添加し、そして、反応物を室温で撹拌した。Ｚｒ（Ｃｐ）２ＨＣｌ（４．０５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を固形物として分割して添加した。黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。得られた黄色の溶液を０℃に冷やし、そして、ヨウ素（２．１９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を一度に固形物として添加した。冷却浴を外し、そして、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍｌ）中に注ぎ込み、そして、４０／６０石油エーテルによって抽出した。この有機相を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２×１００ｍｌ）と塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、黄色の油状物質として未精製の物質を得た。これを、ヘキサン又は４０／６０石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、透明で無色の油状物質として表題化合物のＳＩ−９（２．６７ｇ、９２％）を得た。解析データは文献と一致した（Ｌｕｏ， Ｆ． Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５０， ４７６２−４７６６ （１９８５））。
Figure 0006392749
５Ｃ．［（１Ｓ，２Ｅ）−３−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−メトキシ−５−（Ｚ）−１−［（１，１，１−トリメチルシリル）オキシ］メチリデンペルヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−４−イル）−１−ペンチル−２−プロペニル］オキシ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン、２６
Figure 0006392749
ヨウ化ビニルＳＩ−９（２．４１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、火力乾燥シュレンクフラスコにシリンジで添加した（脱気し、窒素で何度かパージし、そして、冷ました）。無水Ｅｔ２Ｏ（２６．５ｍｌ）をシリンジで添加し、そして、得られた溶液を−７８℃に冷やした。１．７Ｍのｔ−ＢｕＬｉ（７．６９ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を滴下して添加し、反応混合物を−７８℃にて２時間、そして、−４０℃にて２時間撹拌し、その後、−７８℃にまた冷やした。その間、チオフェン（５５０ｍｇ、５２４μｌ、６．５４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、火力乾燥のシュレンクフラスコ（脱気し、窒素で何度かパージし、そして、冷ました）にシリンジで添加した。無水ＴＨＦ（２６．５ｍｌ）をシリンジで添加し、そして、得られた溶液を−３０℃に冷やした。１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（４．０９ｍｌ、６．５４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下して添加し、そして、溶液を−３０℃にて３０分間撹拌した。次に、溶液を−７８℃に冷やし、そして、ＣｕＣＮ（５８６ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を固形物として一度に添加した。冷却浴を取り外し、そして、懸濁液を室温まで温めた。得られたクプラートの黄褐色／茶色の溶液を、ビニルリチウムを含むシュレンクフラスコにシリンジで滴下して添加し、そして、無水ＴＨＦ（２６．５ｍｌ）を添加した。混合物を−２０℃にて１時間撹拌して、混合クプラート２５を形成させた。クプラート２５は、先に記載した化合物（ＩＶ）に相当する。
混合物を−７８℃に冷やし、そして、無水ＴＨＦ（２６．５ｍｌ）中のエナール２４（１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を滴下して添加した。混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、次に、−２０℃までゆっくり温めた。ＴＭＳＣＩ（３．２３ｇ、３．７７ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）をシリンジで添加し、続いて、ＮＥｔ３（３．６１ｇ、４．９７ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）を添加した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）の添加でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、黄色の油状物質として未精製の物質を得た。これを、次のステップでそのまま使用した。
形成された化合物２６は、先に記載した化合物（Ｖ）に相当する。
５Ｄ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（Ｅ，３Ｓ）−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシ−１−オクテニル）−２−メトキシペルヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−５−オール、２７
Figure 0006392749
２６を含む、共役付加／トラッピング実験からの未精製の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１）（６０ｍｌ）中に溶解し、そして、−７８℃に冷やした。オゾン流を撹拌溶液に通した。反応物を、オゾン分解（シリルエノールエーテルの消費で判断される）の完了を判断するために定期的にＴＬＣによって観察した。反応混合物にＮ２流を１５分間フラッシュし、全ての残留Ｏ３を取り除いた。この時点で、ＮａＢＨ４（４０６ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、その後、冷却浴を取り除き、そして、反応物を室温まで温めた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）中に注ぎ込み、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、淡黄色の油状物質として未精製の生成物を得た。これを、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質として（ジアステレオ異性体の約２：１の混合物として）アルコール２７を得た（１．４０ｇ、６０％（エナール２４から２ステップ））。
アルコール２７は、先に記載した化合物（ＶＩ）に相当する。
Figure 0006392749
５Ｅ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−［（Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］ペルヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−２，５−ジオール、２８
Figure 0006392749
アルコール２７（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、１．５％のＨＣｌ水溶液／ＴＨＦ（３：２）（１５ｍｌ）と共に室温にて１６時間撹拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍｌ）で抽出し、そして、合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、透明で、無色の油状物質としてトリオール２８とシラノール副産物を得た（〜３００ｍｇ）。この物質を、精製なしにその後の変換に進めた。
トリオール２８は、先に記載した（化合物ＶＩＩ）に相当する。
５Ｆ．（Ｚ）−７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］シクロペンチル−５−ヘプテン酸、ＰＧＦ２α（１）
Figure 0006392749
（４−カルボキシブチル）（トリフェニル）臭化ホスホニウム２９（ｄｅ ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ Ｒｅｙ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６４， ３１９６−３２０６ （１９９９） 注意事項：物質はこの引用文献に記載のとおり調製したが、生成物の洗浄中にベンゼンに代わってトルエン、そして、ヘキサンに代わってペンタンを使用した）（２．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）（先に記載した化合物（ＶＩＩＩ）に相当する）を、Ｎ２下、火力乾燥シュレンクフラスコに入れ、そして、無水ＴＨＦ（１６．０ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃に冷やした。ＫＯｔ−Ｂｕ（１．０１ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られたオレンジ色の混合物を０℃にて４０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中の未精製トリオール２８（２０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジで滴下して添加した。添加完了後に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）でクエンチし、そして、Ｅｔ２Ｏ（２×２５ｍｌ）で洗浄して、トリフェニルホスフィンオキシドを取り除いた。水相を、１ＭのＨＣｌ（〜１０ｍｌ）で酸性にし、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、未精製の物質を得た。これを、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンと共に粉砕し、固形物を濾別し、そして、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍｌ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ガソリン／ＡｃＯＨ（６０：３５：５）で溶出するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＧＦ２αを得た。これを、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、透明で、無色の油状物質としてＰＧＦ２α（２ステップかけて１５２ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲデータは、Ｍｕｌｚｅｒ（Ｓｈｅｄｄａｎ， Ｎ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ８， ３１０１−３１０４ （２００６））によって報告されたものと一致していた。１３Ｃ ＮＭＲデータは、Ｐａｒｖｅ（Ｐａｒｖｅ， Ｏ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ９， １８５３−１８５８ （１９９９））によって報告されたものと素晴らしく一致していた。ＩＲ及び旋光データは、Ｍｕｌｚｅｒ（Ｓｈｅｄｄａｎ， Ｎ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ８， ３１０１−３１０４ （２００６））及びＣｏｒｅｙ（Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９２， ３９７−３９８ （１９７０））によって報告されたものと一致している。
Figure 0006392749
要約すると、我々は、安価な２，５−ジメトキシフラン２３からのプロスタグランジンＰＧＦ２αの短期間の（７ステップ）合成を開発した。主要なステップは、非常に高いエナンチオ選択性を有し、且つ、所望の側鎖を直接導入するために好適な官能性で完全に用意された二環式ラクトール７を作り出すスクシンアルデヒド８の有機触媒アルドール二量体化反応である。アルドールカスケードは、プロリンを使用して最初のアルドール反応を引き起こし、そして、第二の触媒（［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］）を使用して分子内アルドール反応及び排除を引き起こす。エナンチオ選択性は非常に高く、単離及び精製は簡単であり、そして、反応は数グラム規模で実施できた。最も複雑なプロスタグランジンであるＰＧＦ２αの短期間合成におけるその適用を実証した。実際には、二環式ラクトール７は、プロスタグランジンの全ファミリーの費用対効果に優れた合成のためだけではなく、他の生物学的に活性な分子が確かにそこにある、どこにでもある５員炭素環式環状モチーフの周りの化学的環境を探索するのにも理想的なビルディングブロックである。
実施例６−ラタノプロストの合成のための実験手順
ラタノプロストの合成を以下に示し、そして、説明した。
Figure 0006392749
６Ａ．２−フェネチルオキシラン、６１
Figure 0006392749
Ｗｏｏｄｗａｒｄの変法を使用した（Ｂｅｒｎｉｅｒ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８， ７３， ４２２９）。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の４−フェニル−１−ブテン６２（５００ｍｇ、５６８μｌ、３．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷やした。ｍ−ＣＰＢＡ（８１６ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を固形物として添加し、そして、反応混合物を０℃にて１．５時間撹拌し、次に室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（５０ｍｌ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、透明な無色の液体を得た。この物質を、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明な無色の液体としてエポキシド６１（１０．２ｇ、９１％）を得た。１Ｈ、１３Ｃ、及びＩＲデータは、文献（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｊ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００１， １２３， ８６２； Ｅｌｉｎｇｓ， Ｊ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９， １９９９， ８３７）と一致している。
Figure 0006392749
６Ｂ．（２Ｓ）−２−フェネチルオキシラン、６３
Figure 0006392749
Ｊａｃｏｂｓｅｎの変法を使用した（Ｓｃｈａｕｓ， Ｓ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００２， ２２４， １３０７）。ラセミエポキシド６１（１０．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして、室温で撹拌した。（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）（２０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そして、得られた焦茶色の溶液を０℃まで冷やした。酢酸（７７μｌ、１．３５ｍｍｏｌ）及び水（６６９μｌ、３７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃にて１時間、その後、室温にて２３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（〜２００ｇのシリカ）によって精製して、暗赤色の液体としてエポキシド３を得た。これを、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（９．５：０．５から９：１へ）で溶出するカラムクロマトグラフィーで再精製して、オレンジ色の液体としてエポキシドを３得た（４．６２ｇ、４６％）。解析データは、先に記載したラセミ物質のものに一致していた。転換のエナンチオ選択性は、アリルアルコール６６への変換後に測定した。旋光は、文献（Ｍａｒｔｙｎｏｗ， Ｊ． Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７， ２００７， ６８９）で報告されたものとよく一致していた。
Figure 0006392749
６Ｃ．５−フェニル−１−ペンテン−３−オール、６４
Figure 0006392749
Ｍｏｌａｎｄｅｒの変法を使用した（Ｍｏｌａｎｄｅｒ， Ｇ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９， ７４， １２９７）。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のヒドロシンナムアルデヒド６５（２．５０ｇ、２．４５ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７８℃に冷やした。ビニル臭化マグネシウム溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ）（２２．４ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を〜５分間かけて滴下して添加した。反応混合物を、−７８℃にて１．５時間、次に０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ込み、そして、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）によって洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡黄色の液体を得た。この物質を、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明な無色の液体としてビニルアルコール６４（１．８９ｇ、６３％）を得た。１Ｈ、１３Ｃ、及びＩＲデータは、文献（Ｍｏｌａｎｄｅｒ， Ｇ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９， ７４， １２９７； Ｋｉｍ， Ｊ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ − Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００８， ２４， ４１０４）と一致していた。
Figure 0006392749
６Ｄ．（３Ｓ）−５−フェニル−１−ペンテン−３−オール、６６
Figure 0006392749
Ｆａｌｃｋの変法を使用した（Ａｌｃａｒａｚ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４， ３５， ５４４９）。無水ＴＨＦ（２２０ｍｌ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（１８．２ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、そして、−２０℃に冷やした。１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（５５．７ｍｌ、８９．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した、そして、反応物を−２０℃にて１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（５０．０ｍｌ）中のエポキシド６３（４．４０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応物を、−２０℃にて１時間撹拌し、次に、室温までゆっくり温めた。反応混合物を、水（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、そして、Ｅｔ２Ｏ（１×２００ｍｌ、１×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）によって洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、未精製の物質を得た。これを、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（１３０ｇのシリカ）で精製して、部分的に精製した物質を得た。これを、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカ）で再精製して、淡黄色の液体としてアリルアルコール６６（３．１９ｇ、６６％）を得た。解析データは、先にラセミ物質について記載したものと一致していた。
Figure 0006392749
６Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［（１Ｓ）−１−フェネチル−２−プロペニル］オキシシラン、６７
Figure 0006392749
ＣＨ２Ｃｌ２（５３ｍｌ）中のアリルアルコール６６（３．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷やした。イミダゾール（２．２７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．３４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、そして、反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、その後、１０％のＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ入れた。混合物を４０／６０石油エーテル（２×１００ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、未精製の物質を得た。これを、４０／６０石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の液体として保護アルコール６７（４．６８ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲデータ及び旋光は、文献（Ｕｅｎｉｓｈｉ， Ｊ． ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１１， １３， ２３５０）で報告されたものと一致していた。
Figure 0006392749
６Ｆ．（３Ｓ）−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシ−５−フェニルペンタン−１−オール、６８
Figure 0006392749
Ｄｅｎｍａｒｋの変法を使用した（Ｄｅｎｍａｒｋ， Ｓ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５， ７， ５６１７）。化合物６７（２．００ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で火力乾燥シュレンクフラスコに入れた。９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中に０．５Ｍ）（１５．９ｍｌ、７．９６ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、そして、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。更に１．１ｅｑ（１５．９ｍｌ、７．９６ｍｍｏｌ）の９−ＢＢＮを添加し、そして、反応物を室温で２時間撹拌した。水（１６．０ｍｌ）及びＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（５．５６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６０ｍｌ）中に注ぎ込み、そして、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、未精製の物質を得た。これを、（ガソリン／ＥｔＯＡｃ（６：１）で２回、ガソリン／ＥｔＯＡｃＥｔ２Ｏ（９：０．５：０．５）で１回溶出する）カラムクロマトグラフィーによって３回精製して、透明で無色の油状物質としてアルコール６８（６７２ｍｇ、３２％）を得た。
Figure 0006392749
６Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−３−ヨード−１−フェネチルプロピル］オキシジメチルシラン、６９
Figure 0006392749
Ｒｙｃｈｎｏｖｓｋｙの変法を使用した（Ｄａｌｇａｒｄ， Ｊ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００４， ６， ２７１３）。アルコール６８（６００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＮ２下で火力乾燥シュレンクフラスコに入れた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）をシリンジで添加し、そして、得られた溶液を室温で撹拌した。トリフェニルホスフィン（６９５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２２２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、固形物として一度に添加した。ヨウ素（６７２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を得られた溶液に添加した。わずかな発熱量が認められ、溶液は沈殿の形成と共に、薄黄色から褐色に変更した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、シリカ（２ｇ）上に乾燥充填し、ガソリンからガソリン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（１４ｇのシリカ）によって精製した。これで、透明で、無色の油状物質としてヨウ化物６９（７２５ｍｇ、８８％）を得た。
Figure 0006392749
６Ｈ．［（１Ｒ）−３−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−メトキシ−５−（Ｅ）−１−［（１，１，１−トリメチルシリル）オキシ］メチリデンペルヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−４−イル）−１−フェネチルプロピル］オキシ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン、７０
Figure 0006392749
ヨウ化物６９（１．３２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、シリンジで火力乾燥シュレンクフラスコ（脱気し、窒素で何度かパージし、そして、冷ました）に入れた。無水Ｅｔ２Ｏ（１３．３ｍｌ）をシリンジで添加し、そして、得られた溶液を−７８℃に冷やした。１．６３Ｍのｔ−ＢｕＬｉ（４．０１ｍｌ、６．５４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を滴下して添加し、そして、反応混合物を−７８℃にて２時間、そして、−４０℃にて２時間撹拌し、その後、−７８℃まで再び冷やした。その間、チオフェン（２７５ｍｇ、２６２μｌ、３．２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、シリンジで火力乾燥シュレンクフラスコ（脱気し、窒素で何度かパージし、そして、冷ました）に入れた。無水ＴＨＦ（１３．３ｍｌ）をシリンジで添加し、そして、得られた溶液を−３０℃冷やした。１．６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（２．０１ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下して添加し、そして、溶液を−３０℃にて３０分間撹拌した。ＣｕＣＮ（２９３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を固形物として一度に添加した。冷却浴を取り外し、そして、懸濁液を室温まで温めた。得られたクプラートの黄褐色／茶色の溶液を、アルキルリチウムを含むシュレンクフラスコにシリンジで滴下して添加し、そして、無水ＴＨＦ（１３．３ｍｌ）を添加した。混合物を−２０℃にて１時間撹拌して、混合クプラート７１を形成させた。これを、−７８℃に冷やし、そして、無水ＴＨＦ（１３．３ｍｌ）中のエナール２４（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を滴下して添加した。混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、次に、−２０℃までゆっくり温めた。ＴＭＳＣＩ（１．６１ｇ、１．８９ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）をシリンジで添加し、続いて、ＮＥｔ３（１．８０ｇ、２．４９ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）を添加した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）の添加でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、黄色の油状物質として未精製の物質を得た。これを、次のステップでそのまま使用した。
６Ｉ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（３Ｒ）−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシ−５−フェニルペンチル）−２−メトキシペルヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−５−オール、７３
Figure 0006392749
７０を含む、共役付加／トラッピング実験からの未精製の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１）（３０ｍｌ）中に溶解し、そして、−７８℃に冷やした。オゾン流を撹拌溶液に通した。反応物を、オゾン分解（シリルエノールエーテルの消費で判断される）の完了を判断するために定期的にＴＬＣによって観察した。反応混合物にＮ２流を１５分間フラッシュし、全ての余分なＯ３を取り除いた。ＮａＢＨ４（２０２ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、その後、冷却浴を取り除き、そして、反応物を室温まで温めた。反応物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（６７．４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応物を室温で更に１５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）中に注ぎ込み、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、淡黄色の油状物質として未精製の生成物を得た。これを、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質として（ジアステレオ異性体の約２：１の混合物として）アルコール７３を得た（８００ｍｇ、６２％（エナール２４から２ステップ））。
Figure 0006392749
６Ｊ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］ペルヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−２，５−ジオール、７４
Figure 0006392749
アルコール７３（４００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を、１．５％のＨＣｌ水溶液／ＴＨＦ（３：２）（１８ｍｌ）と共に室温にて１６時間撹拌した。混合物を、１ＭのＮａＯＨを用いて中和し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（５×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、透明で、無色の油状物質としてトリオール７４とシラノール副産物を得た（〜４００ｍｇ）。この物質を、精製なしにその後の変換に進めた。
６Ｋ．（Ｚ）−７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル−５−ヘプテン酸、７５
Figure 0006392749
（４−カルボキシブチル）（トリフェニル）臭化ホスホニウム２９（２．４５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、火力乾燥シュレンクフラスコに入れ、そして、無水ＴＨＦ（２０．０ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃に冷やした。ＫＯｔ−Ｂｕ（１．２４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られたオレンジ色の混合物を０℃にて４０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の未精製トリオール７４（２８２ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジで滴下して添加した。添加完了後に、冷却浴を取り外し、そして、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）でクエンチし、そして、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）で洗浄して、トリフェニルホスフィンオキシドを取り除いた。水相を、１ＭのＨＣｌ（〜１０ｍｌ）で酸性にし、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、固形物として未精製の物質を得た。これらを、焼結漏斗に乗せ、そして、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（１：１）（４×２０ｍｌ）で洗浄し、次に、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９．５：０．５から９：１へ）で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質として酸７５（１６３ｍｇ、アルコール７３から２ステップをかけて４５％）を得た。１Ｈデータ及び旋光は、文献（Ｍａｒｔｙｎｏｗ， Ｊ． Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７， ２００７， ６８９）と一致していた。
Figure 0006392749
６Ｌ．イソプロピル（Ｚ）−７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル−５−ヘプテノアート、ラタノプロスト、７７
Figure 0006392749
Ｚａｎｏｎｉ及びＶｉｄａｒｉの変法を使用した（Ｚａｎｏｎｉ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１０， ６６， ７４７２）。カルボン酸７５（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）中に溶解し、そして、室温で撹拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて、２−ヨウ化プロパン（５１μｌ、０．５１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、３％のクエン酸溶液（１０ｍｌ）中に注ぎ込み、そして、ＴＢＭＥ（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、１０％のＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、透明で、無色の油状物質として未精製の生成物を得た（９５ｍｇ）。これを、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（２：１から１：２へ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（３ｇのシリカ）で精製して、透明で無色の油状物質としてラタノプロスト７７（７１ｍｇ、６４％）を得た。ＩＲ、１３Ｃ、及び旋光データは、文献（Ｚａｎｏｎｉ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１０， ６６， ７４７２）と一致していた。
Figure 0006392749
実施例７−ビマトプロストの合成のための実験手順
ビマトプロストの合成を以下に示し、そして、説明した。
Figure 0006392749
７Ａ．（±）−５−フェニル−１−（トリメチルシリル）ペンタ−１−イン−３−オール、８１
Figure 0006392749
Ｍａｔｓｕｄａ（Ｍａｔｓｕｄａ， Ｆ． Ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ． ５， ３２５２−３２５９ （１９９９））の変法に従って；ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ、８．８ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、−７８℃にてＴＨＦ（６ｍｌ）中のエチニルトリメチルシラン（２．０ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に滴下して添加した。添加後に、混合物を、０℃までゆっくり温め、１時間撹拌した。混合物を、−７８℃まで冷やし、そして、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のヒドロシンナムアルデヒド（２．２ｍｌ、１７．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の溶液を滴下して添加した。次に、混合物を、−１０℃までゆっくり温め、そして、１時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）と、それに続く、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、未精製の生成物を得た。これを、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（１００：５）で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質として表題生成物８１を得た（３．１ｇ、９４％）。解析データは、文献と一致した（Ｍａｔｓｕｄａ， Ｆ． Ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ． ５， ３２５２−３２５９ （１９９９））。
Figure 0006392749
７Ｂ．メチル３−フェニルプロパノアート、８２
Figure 0006392749
ヒドロケイ皮酸（１０．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をメタノール（９０ｍｌ）中に溶解した。撹拌しながら濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を滴下して添加し、そして、反応混合物を還流温度下で５時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷やし、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、水（１００ｍｌ）中に溶解し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、透明で、無色の油状物質として表題化合物８２（１０．８ｇ、９９％）を得た。解析データは、文献と一致した（Ｂｌａｃｋ， Ｐ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４３６７−４３７８ （２００６））。
Figure 0006392749
７Ｃ．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド、８３
Figure 0006392749
Ｔｒｏｓｔ（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２８， ６７４５−６７５４ （２００６））の手順に従って；−１０℃にて、トルエン（５０ｍｌ）中のＮ，Ο−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４．９１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）のスラリーに、ＡｌＭｅ３（ヘキサン中に２Ｍ、２５．２ｍｌ、５０．４ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を滴下して添加した。
添加後に、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を−５℃に冷やし、そして、トルエン（４０ｍｌ）中のメチル３−フェニルプロパノアート８２（３．９４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液を滴下して添加した。次に、反応混合物を、室温までゆっくり温め、３時間撹拌した。溶液を、０℃に冷やし、ＨＣｌの滴下による添加によって慎重にクエンチし、そして、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。これを、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５から８０：２０へ）で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質としてワインレブアミド８３を得た（４．４５ｇ、９７％）。解析データは、文献（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２８， ６７４５−６７５４ （２００６）； Ｍｕｒｐｈｙ， Ｊ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ７， １４２７−１４２９ （２００５））と一致した。
Figure 0006392749
７Ｄ．５−フェニル−１−（トリイソプロピルシリル）ペンタ−１−イン−３−オン、８４
Figure 0006392749
Ｔｒｏｓｔ（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２８， ６７４５−６７５４ （２００６））の手順に従って；ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ、１０．４ｍｌ、２６ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）を、−７８℃にてＴＨＦ（５３ｍｌ）中のトリイソプロピルシリルアセチレン（５．８ｍｌ、２６ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）の溶液に滴下して添加した。添加後に、混合物を、０℃までゆっくり温め、１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷やし、そして、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の８３（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液を滴下して添加した。次に、混合物を、−１０℃までゆっくり温め、１時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。これを、ガソリン／Ｅｔ２Ｏ（１００：０から９８：２へ）で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質として表題生成物８４を得た（４．６１ｇ、９６％）。
Figure 0006392749
７Ｅ．（Ｓ）−５−フェニル−１−（トリイソプロピルシリル）ペンタ−１−イン−３−オール、８５
Figure 0006392749
Ｔｒｏｓｔ（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃ ｅｍ． Ｓｏｃ． １２８， ６７４５− ６７５４ （２００６））の変法に従って；水酸化カリウム（８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ％）及びＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（８０．７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を、ｉＰｒＯＨ（１１０ｍｌ）に添加し、そして、得られた混合物を室温で２分間撹拌した。５−フェニル−１−（トリイソプロピルシリル）ペンタ−１−イン−３−オン８４（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をシリンジで添加し、そして、混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を真空内に濃縮して、未精製の生成物を得た。これを、ガソリン／Ｅｔ２Ｏ（２０：１から１０：１へ）で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質として表題生成物８５を得た（４．０ｇ、９９％）。鏡像体の過剰率は、その誘導体である８７のＨＰＬＣ分析により９９％であると決定された。解析データは、文献（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２８， ６７４５−６７５４ （２００６））と一致した。
Figure 0006392749
７Ｆ．（Ｓ）−５−フェニルペンタ−１−イン−３−オール、８６
Figure 0006392749
Ｔｒｏｓｔ（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃ ｅｍ． Ｓｏｃ． １２８， ６７４５− ６７５４ （２００６））の変法に従って；フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を、ＴＨＦ（９５ｍｌ）中の（Ｓ）−５−フェニル−１−（トリイソプロピルシリル）ペンタ−１−イン−３−オール８５（３．１６５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏ（３×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。これを、ガソリン／Ｅｔ２Ｏ（１０：１から９：１へ）で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質として表題生成物８６を得た（１．６ｇ、９９％）。
Figure 0006392749
７Ｇ．（Ｓ）−５−フェニル−１−（トリメチルシリル）ペンタ−１−イン−３−オール、８７
Figure 0006392749
Ｔｒｏｓｔ（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃ ｅｍ． Ｓｏｃ． １２８， ６７４５−６７５４ （２００６））の手順に従って；ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ、４７４μＬ、１．１８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を、−７８℃にてＴＨＦ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−５−フェニルペンタ−１−イン−３−オール８６（６３．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に滴下して添加した。混合物を、０℃まで温め、３０分間撹拌し、その後、−７８℃に冷やした。ＴＭＳＣＩ（１４８．２μＬ、１．１８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を滴下して添加し、そして、混合物を、室温まで温め、２時間撹拌した。メタノール（０．７ｍｌ）中のクエン酸（６５ｍｇ）を添加し、そして、混合物を１時間撹拌した。混合物を、塩水（３ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）の混合物中に注ぎ込んだ。水層をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍｌ）で抽出し、そして、合わせた有機相を、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。これを、ガソリン／Ｅｔ２Ｏ（９：１）で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質（として表題生成物８７を得た１８．５ｍｇ、１５．５％）。解析データは、文献（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２８， ６７４５−６７５４ （２００６））と一致した。
Figure 0006392749
７Ｈ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（５−フェニルペンタ−１−イン−３−イルオキシ）シラン、８８
Figure 0006392749
Ｎｏｙｏｒｉ（Ｓｕｚｕｋｉ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４１， ３０８４−３０９０ （１９９８））の手順に従って；イミダゾール（９１９．１ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）及びｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．３５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｌ）中の（Ｓ）−５−フェニルペンタ−１−イン−３−オール８６（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に添加し、０℃に冷やした。次に、反応混合物を室温で１４時間撹拌し、その後、１ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ入れた。混合物を、４０／６０石油エーテル（３×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機相を、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。これを、ガソリン／Ｅｔ２Ｏ（９９：１）で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質として表題生成物８８を得た（１．７７ｇ、８６％）。解析データは、文献（Ｋｉｙｏｔｓｕｋａ， Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． １０， １７１９−１７２２ （２００８）．； Ｓａｔｏ， Ｆ． ｅｔ ａｌ．， ＥＰ １２１１２４１ Ａｌ， Ｔａｉｓｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏ．， ＬＴＤ （２００２））と一致した。
Figure 0006392749
７Ｉ．（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヨード−５−フェニルペンタ−１−エン−３−イルオキシ）ジメチルシラン、８９
Figure 0006392749
脱気し、そして、窒素でパージした火力乾燥シュレンクフラスコに、アルキン８８（１．５０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を詰めた。無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）を添加し、そして、反応物を室温で撹拌した。Ｚｒ（Ｃｐ）２ＨＣｌ（２．８２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を固形物として分割して添加した。黄色の懸濁液を、室温で１時間撹拌した。得られた黄色の溶液を、０℃に冷やし、ヨウ素（１．５２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を固形物として一度に添加した。冷却浴を取り外し、そして、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍｌ）中に注ぎ込み、そして、４０／６０石油エーテル（４×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機相を、水（１００ｍｌ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２×１００ｍｌ）そして塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮して、未精製の物質を得た。これを、４０／６０石油エーテルで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮して、透明で、無色の油状物質として表題化合物８９（１．９８ｇ、９０％）を得た。 解析データは、文献と一致した（Ｓａｔｏ， Ｆ． ｅｔ ａｌ．， ＥＰ １２１１２４１ Ａｌ， Ｔａｉｓｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏ．， ＬＴＤ （２００２））。
Figure 0006392749
７Ｊ．ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ，１Ｅ）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−メトキシ−５−（（トリメチルシリルオキシ）メチレン）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−４−イル）−５−フェニルペント−１−エン−３−イルオキシ）ジメチルシラン、９２
Figure 0006392749
ヨウ化ビニル８９（１．４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、火力乾燥シュレンクフラスコにシリンジで添加した（脱気し、窒素で何度かパージし、そして、冷ました）。無水Ｅｔ２Ｏ（１４．５ｍｌ）をシリンジで添加し、そして、得られた溶液を−７８℃に冷やした。１．７Ｍのｔ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、４．５ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ．）を滴下して添加し、反応混合物を−７８℃にて２時間、そして、−４０℃にて２時間撹拌し、その後、−７８℃にまた冷やした。その間、チオフェン（３０３ｍｇ、２８８μｌ、３．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、火力乾燥のシュレンクフラスコ（脱気し、窒素で何度かパージし、そして、冷ました）にシリンジで添加した。無水ＴＨＦ（１４．５ｍｌ）をシリンジで添加し、そして、得られた溶液を−３０℃に冷やした。１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２．２５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下して添加し、そして、溶液を−３０℃にて３０分間撹拌した。次に、溶液を−７８℃に冷やし、そして、ＣｕＣＮ（３２２．４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を固形物として一度に添加した。冷却浴を取り外し、そして、懸濁液を室温まで温めた。得られたクプラートの黄褐色／茶色の溶液を、ビニルリチウムを含むシュレンクフラスコにシリンジで滴下して添加し、そして、無水ＴＨＦ（１４．５ｍｌ）を添加した。混合物を−２０℃にて１時間撹拌して、混合クプラート９０を形成させた。
これを−７８℃に冷やし、そして、無水ＴＨＦ（１４．５ｍｌ）中のエナール２４（５０４．６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を滴下して添加した。混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、次に、−２０℃までゆっくり温めた。ＴＭＳＣＩ（２．２ｍｌ）をシリンジで添加し、続いて、ＮＥｔ３（２．８ｍｌ）を添加した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍｌ）の添加でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、黄色の油状物質として未精製の物質を得た。これを、次のステップでそのまま使用した。
７Ｋ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−フェニルペンタ−１−エニル）−２−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−オール、９３
Figure 0006392749
９２を含む、共役付加／トラッピング実験からの未精製の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１）（３２ｍｌ）中に溶解し、そして、−７８℃に冷やした。オゾン流を撹拌溶液に通した。反応物を、オゾン分解（シリルエノールエーテルの消費で判断される）の完了を判断するために定期的にＴＬＣによって観察した。この時点で、フラスコを、窒素流によって１０分間パージし、そして、ＮａＢＨ４（２０４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、その後、冷却浴を取り除き、そして、反応物を室温まで温めた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）中に注ぎ込み、そして、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮して、淡黄色の油状物質として未精製の生成物を得た。これを、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（９：１から８：２へ）で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質として（ジアステレオ異性体の混合物として）アルコール９３を得た（７３１．０ｍｇ、５６．０％（エナール２４から２ステップ））。
Figure 0006392749
７Ｌ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−−５−フェニルペンタ−１−エニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２，５−ジオール、９４
Figure 0006392749
アルコール９３（２１０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を、１．５％のＨＣｌ水溶液／ＴＨＦ（３：２）（１０ｍｌ）と共に室温にて１６時間撹拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍｌ）で抽出し、そして、合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、透明で、無色の油状物質としてトリオール９４とシラノール副産物を得た。この物質を、精製なしにその後の変換に進めた。
７Ｍ．５−Ｂｒｏｍｏ−Ｎ−エチルペンタンアミド、９５
Figure 0006392749
ジメチルホルムアミド（１１６μｌ，１．５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）及び塩化チオニル（１．６３ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、トルエン（２０ｍｌ）中の５−ブロモ吉草酸（２．７１ｇ、１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃にて４時間撹拌した。揮発物を高真空下で取り除き、そして、ＴＨＦ（１３０ｍｌ）を添加し、そして、混合物を０℃に冷やした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）及びエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、９．０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下して添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）の添加によってクエンチした。反応混合物をＥｔ２Ｏ（４×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、未精製の物質を得た。これを、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（４：６）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質として表題生成物９５を得た（２．７５ｇ、８８％）。解析データは、文献（Ｈａｌａｚｙ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ９６１２７１３， Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ （１９９６））と一致した。
Figure 0006392749
７Ｎ．（５−（エチルアミノ）−５−オキソペンチル）トリフェニルホスホニウム臭素、９６
Figure 0006392749
トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の５−ブロモ−Ｎ−エチルペンタンアミド９５（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に添加し、そして、混合物を８０℃にて１４時間撹拌した。混合物を、室温まで冷まし、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、滴下してＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）に添加し、そして、１０分間激しく撹拌した。得られた固形物を、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に溶解した。次に、この溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）中に滴下して添加し、そして、１０分間撹拌した。固形物を、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色の粉末として表題生成物９６を得た（３．８７ｇ、８２％）。
Figure 0006392749
７Ｏ．（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ、Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル）シクロペンチル）−Ｎ−エチルヘプタ−５−エンアミド、ビマトプロスト、９７
Figure 0006392749
（５−（エチルアミノ）−５−オキソペンチル）トリフェニルホスホニウム臭素９６（１．３７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）を、Ｎ２下で火力乾燥シュレンクフラスコに入れ、そして、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を、０℃に冷やした。ＫＯｔ−Ｂｕ（６５３．０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１２ｅｑ．）を一度に添加し、そして、得られたオレンジ色の混合物を０℃にて４０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の未精製トリオール９４（０．４８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液を、シリンジで滴下して添加した。添加完了後に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃ（５×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮して、固形物として未精製の物質を得た。これらを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と共に粉砕し、固形物を濾別し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９７．５：２．５から９５：５へ）で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色がかった油状物質として９７（９９．２ｍｇ）を得た。そしてそれを、調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ５％）によって更に精製して、透明で、無色の油状物質として９７（８２．６ｍｇ、２ステップかけて４１％）を得た。解析データは、文献（Ｚａｎｏｎｉ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６６， ７４７２−７４７８ （２０１０）； Ｇｕｔｍａｎ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， ＵＳ ２００９０１６３５９６ （２００９））と一致した。
Figure 0006392749
実施例８．モデル試験
Figure 0006392749
先に議論したように、驚いたことに、本発明の方法は、利用可能な他の起こり得る反応経路をほとんど回避すると同時に、非常に高いエナンチオ選択性を伴ってスクシンアルデヒド（ＩＩ）からラクトール（Ｉａ）を提供した。これらの起こり得る経路のいくつかを、中心に示したスクシンアルデヒド（ＩＩ）からラクトール（Ｉａ）への所望の経路と共に、先の総説に示している。
反応カスケードを最初の分子間エナンチオ選択的アルドール反応、その後の分子内アルドール反応、及び脱水に分けたモデル試験を実施した。
４位にエステルを担持したアルデヒドの分子間エナンチオ選択的アルドール反応を調査するために、モデルアルデヒド１６をプロリンによって処理した。
アルドール生成物１７を、中程度の収率の３．６：１のジアステレオ異性体の混合物として入手した。これは、４位にカルボニル基を担持したアルデヒドのアルドール反応がプロリン触媒アルドール反応の好適な基質であることを裏付けた。
Figure 0006392749
その後の分子内アルドール反応と脱水を試験するために、モデルジアルデヒド（±）−１８を、既知のラクトン（±）−１９のオゾン分解によって調製した。プロリンによるこのジアルデヒドの処理は、予想したエナール（±）−２０へのわずかな変換しか提供しなかった。［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］が、（（±）−１９からの）５１％の単離収率でエナール（±）−２０をもたらす、はるかに効果的な触媒であることがわかった。
Figure 0006392749
８Ａ．分子間エナンチオ選択的アルドール反応についてのモデル試験のための実験手順
８Ａ（ａ） メチル４−ペンテノアート、ＳＩ−１
Figure 0006392749
Ｍｉｌｌｅｒの変法を使用した（Ｌｏｔｚ， Ｂ． Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃ ｅｍ． ５８， ６１８−６２５ （１９９３））。塩化オキサリル（６．９７ｇ、４．６５ｍｌ、５４．９ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷やした４−ペンテン酸ＳＩ−２（５．００ｇ、５．１０ｍｌ、４９．９ｍｍｏｌ）に１０分間かけて滴下して添加した。反応混合物を０℃にて２０分撹拌し、その後、室温まで温めた（活発なガス放出を確認した）。撹拌を２０時間続けた。反応混合物を０℃まで再び冷やし、そして、無水ＭｅＯＨ（８．０９ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して添加した。次に、溶液を０℃にて１．５時間撹拌し、その後、氷浴を取り除き、そして、撹拌を室温で２４時間続けた。反応混合物を水（２５ｍｌ）中に注ぎ込み、そして、最上層を慎重に単離した。そしてそれが、淡黄色の油状物質としてメチルエステルＳＩ−１（４．７０ｇ、８３％）をもたらした。ＩＲ、１Ｈ、及び１３Ｃ ＮＭＲデータは、文献と一致していた。
Figure 0006392749
８Ａ（ｂ） メチル４−オキソブタノアート、１６
Figure 0006392749
 Ｄｕｓｓａｕｌｔの変法を使用した（Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ８， ３１９９−３２０１ （２００６））。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のメチルペンタ−４−エノアートＳＩ−１（１．００ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）（３．０８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷やした。オゾン流を、反応混合物に５０分間通した。反応混合物を、連続して１ＭのＨＣｌ（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍｌ）、そして、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、透明で、無色の油状物質としてアルデヒド１６（８５４ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ及び１３Ｃのスペクトルは、Ｌｅｙ（Ｓｅｄｅｌｍｅｉｅｒ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． １２， ３６１８−３６２１ （２０１０））によって報告されたデータと一致し、及びＩＲデータはＭｉｌｌｅｒ（Ｌｏｔｚ， Ｂ． Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５８， ６１８−６２５ （１９９３））及びＧａｎｎｅｔｔ（Ｇａｎｎｅｔｔ， Ｐ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５３， １０６４−１０７１ （１９８８））の両者によって報告されたものと一致していた。
Figure 0006392749
８Ａ（ｃ） ジメチル３−ホルミル−４−ヒドロキシヘプタンジオアート、１７＋ＳＩ−３（分子間エナンチオ選択的アルドール反応についてのモデル試験）
Figure 0006392749
（Ｓ）−プロリン（１４．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６５０μｌ）中の１６（１５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、透明で、無色の油状物質としてアルデヒド１７及びＳＩ−３（ａｎｔｉ：ｓｙｎジアステレオ異性体の３．６：１の混合物として、９１ｍｇ、６１％）を得た。反応はまた、２：１の比のａｎｔｉ；ｓｙｎジアステレオ異性体（１００ｍｇ、４１％）をもたらすＤＭＦにおいて２４４ｍｇ規模のアルデヒド１６により実施した。
Figure 0006392749
８Ｂ．分子内アルドール反応及び脱水についてのモデル試験のための実験手順
８Ｂ（ａ） （±）−８，８−ジクロロビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−７−オン、（±）−ＳＩ−４
Figure 0006392749
Ｃｏｒｅｙの変法を使用した（Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａ ｅｄｒ． Ｌｅｔｔ． １２， ４７５３−４７５５ （１９７１））。ヘキサン（１００ｍｌ）中のジクロロアセチルクロリド（１９．３ｇ、１２．６ｍｌ、１３１ｍｍｏｌ）及びヘキサン（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（１２．６ｇ、１７．４ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を別々の滴下漏斗から同時に、ヘキサン（５０ｍｌ）中の１，３−シクロヘキサジエンＳＩ−５（５．００ｇ、５．９５ｍｌ、６２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４時間かけて添加した。添加完了後に、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた固形物を、濾過で取り出し、そして、ヘキサンによって洗浄した。有機相（濾液）を、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍｌの１：１の飽和Ｎａ２ＣＯ３：水の混合物）、０．５ＭのＨＣｌ（２００ｍｌ）、そして、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を取り除いて、未精製の物質を得た。これを、減圧下で蒸留して（０．３ｍｂａｒ、７５℃）、淡黄色の液体として表題化合物（±）−ＳＩ−４（８．４６ｇ、７１％）を得た。ＩＲ、１Ｈ、及び１３Ｃ ＮＭＲデータは、文献（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ４， ４３０７−４３１８ （２００６））で報告されたものと一致していた。
Figure 0006392749
８Ｂ（ｂ） （±）−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−７−オン、（±）−ＳＩ−６
Figure 0006392749
Ｃｏｒｅｙ（Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ． Ｌｅｔｔ． １２， ４７５３−４７５５ （１９７１））の変法に従って、亜鉛粉末（２．７４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５ｍｌ）中の（±）ＳＩ−４（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６０℃にて未満の温度を維持しながら、３０分間かけて分割して添加した。添加完了後に、反応混合物を５０℃にて２時間撹拌した。冷ました後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸で洗浄した。濾液を、水で希釈し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＣＯ３溶液（６０ｍｌの１：１の飽和Ｎａ２ＣＯ３：水の混合物）、そして、水（１００ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を取り除いて、淡黄色の油状物質として表題化合物（±）−ＳＩ−６（９３３ｍｇ、７３％）を得た。この物質の１Ｈ ＮＭＲは、それがその後の反応に十分な純度のものであることを示した。少量を、９：１のガソリン：ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに供して分析サンプルを提供した。そのＩＲ、１Ｈ、及び１３Ｃ ＮＭＲデータは、文献で報告されていたものと一致していた（Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ． Ｌｅｔｔ． １２， ４７５３− ４７５５ （１９７１）； Ｋｅｒｔｅｓｚ， Ｄ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５３， ４９６２−４９６８ （１９８８）； Ｐｏｗｅｒｓ， Ｄ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ７２， １８７−１９４． （２００６））。
Figure 0006392749
８Ｂ（ｃ） （±）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロベンゾフラン−２（６Ｈ）−オン、（±）−１９
Figure 0006392749
Ｒｏｂｅｒｔｓの変法（Ｃｏｔｔｅｒｉｌｌ， Ｉ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， ３３８７−３３８９ （１９８８））に従って、氷冷したＨ２Ｏ２（水中に３０％）と酢酸（合計２１．６ｍｌ）の１：１の混合物を、０℃に冷やした酢酸（２１．６ｍｌ）中の（±）ＳＩ−６（１．３７ｇ、１１．２はｍｍｏｌされる）の撹拌溶液に滴下して添加した。添加完了後に、ＴＬＣで判断されるように反応が完了するまで、反応混合物を０℃にて２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）及び水（４５ｍｌ）を反応混合物に添加した。有機物を、水（３×４５ｍｌ）で単離し、洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮して、薄いオレンジ色の油状物質として表題化合物（±）−１９（１．４１ｇ、９１％）を得た。この物質の１Ｈ ＮＭＲは、それがその後の反応に十分な純度のものであることを示した。少量を、１：１のガソリン：ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに供して分析サンプルを提供した。その１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲデータは、文献で報告されていたものと一致していた（Ｓｅｌａｎｄｅｒ， Ｎ． ｅｔ ａｉ， Ａｄｖ． Ｓｙｎ． Ｃａｔ． ３５０， ２０４５−２０５１ （２００８）； Ｂｈａｎｄａｌ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃ ｅｍ． Ｓｏｃ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， ２６９１−２７０１ （１９９０））。
Figure 0006392749
８Ｂ（ｄ） ２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−カルバルデヒド、（±）−２０（分子内アルドール反応及び脱水についてのモデル試験）
Figure 0006392749
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の（±）−１９（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷やし、そして、青色が持続するまでオゾン流を通した。次に、青色が色あせるまでＮ２を溶液を通し、そして、余分なオゾンを取り除いた。Ｍｅ２Ｓ（４５０ｍｇ、５３２μｌ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃にて１０分間撹拌し続け、その後、冷却浴を取り除き、そして、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、未精製のジアルデヒド（±）−１８を得た（注意事項：この運転中、ブラストシールドをロータリーエバポレターの周りに設置した）。残渣を、ＴＨＦ（０．８ｍｌ）中に溶解し、適当な触媒（０．１４５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を添加し、そして、反応物を室温で１４時間撹拌した。１，４−ジメトキシベンゼン（１０．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応物を１５分間撹拌した。反応混合物のアリコートを取り出し、Ｎ２流によって濃縮し、そして、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）によって分析した。存在する５，５−二環ラクトン（±）−２０の量を、（±）−２０のビニル陽子から生じるシグナルと、内部標準である１、４−ジメトキシベンゼンのシグナルとの比較によって計算した（図１１を参照）。
Figure 0006392749
結果は、この分子内アルドール反応／脱水に関して、（Ｓ）−プロリンは、２０ｍｏｌ％の添加であっても不十分な触媒であることを示している。対照的に、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］は、はるかに優れていた。
８Ｂ（ｅ） ２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−カルバルデヒド、（±）−２０（調製規模）
Figure 0006392749
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の（±）−１９（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷やし、そして、青色が持続するまでオゾン流を通した。次に、青色が色あせるまでＮ２を溶液を通し、そして、余分なオゾンを取り除いた。Ｍｅ２Ｓ（１．１２ｇ、１．３３ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃にて１０分間撹拌し続け、その後、冷却浴を取り除き、そして、反応混合物を５０分間撹拌した。次に、Ｎ２流を反応混合物を濃縮するのに使用した。残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、そして、ジベンジルアンモニウムトリフルオロアセタート（１１３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そして、得られた溶液を室温で２２時間撹拌した。次に、Ｎ２流を、反応混合物を濃縮するのに使用し、そして、残渣を、２：１のＥｔＯＡｃ：ガソリンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色の油状物質としてアルデヒド（±）−２０（１４１ｍｇ、５１％）を得た。この物質の１Ｈ ＮＭＲは、それが更なる反応のために十分な純度のものであることを示した。サンプルを再びカラムにかけて、白色の固形物として分析サンプルを得た。
Figure 0006392749

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006392749
     ｛式中、
    Ｙは、
    Figure 0006392749
     であり、
    Ｚは、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１１、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１１であり；
    Ｒ１０は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、ＣＯ−Ｒ１１、又は保護基であり、そして、
    Ｒ１１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、又はアルコキシルである｝の化合物。
  2. 式中、Ｙが、
    Figure 0006392749
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、Ｙが、
    Figure 0006392749
     である、請求項２に記載の化合物。
  4. 式中、Ｙが、
    Figure 0006392749
     であり、そして、Ｒ１０が任意に置換されたアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、少なくとも以下の主要なステップ：
    スクシンアルデヒド（ＩＩ）を、以下の反応スキーム：
    Figure 0006392749
     に従って、好適な溶剤系中で（ｉ）キラル第二アミン触媒及び（ｉｉ）酸性共触媒で処理して、ラクトール（Ｉａ）を形成すること、
    を含み、
    ここで、前記酸性共触媒は、キラル第二アミン触媒の後又はそれと同時に反応混合物に添加され；
    前記キラル第二アミン触媒は、以下の構造：
    Figure 0006392749
     ｛式中、
    Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されたアルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は連結されて、任意に置換された４、５若しくは６員複素環化合物の一部を形成し；
    Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３（式中、Ｒ３はアルキル基であるか、又はＲ３は、Ｒ４と連結されて、１若しくは複数の更なるＮ原子を含み得る５若しくは６員環の一部を形成する）であり；
    Ｘ２は、Ｏ又はＮＲ４であり（式中、Ｒ４は、ハロアルキル、１若しくは複数のハロゲン基若しくはハロアルキル基で置換されたアリール、又はＳＯ２Ｒ５であるか、或いはＲ４は、Ｒ３と連結されて、１若しくは複数の更なるＮ原子を含み得る５又は６員環の一部を形成し、そして、Ｒ５は、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、又は任意に置換されたヘテロシクリル基であり；
    ｎは、１〜５の整数であり；
    ｍは、１〜５の整数であり；そして
    各Ｒ９は、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ ２ 、ＣＮ及び任意に置換されたアルキルから独立に選択され、且つ、各フェニル環の少なくとも１つのＲ９は、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ ２ 又はＣＮである｝を有し；そして
    前記酸性共触媒は、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＢＦ４］、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＨＣｌ２］、［Ｂｎ２ＮＨ２］［Ｏ−Ｃ６Ｈ３−２，４−（ＮＯ２）２］、［Ｂｎ２ＮＨ２］［Ｃｌ］、２，６−ピペリジンジオン、モルホリニウムトリフルオロアセタート、チオモルホリニウムトリフルオロアセタート、ピリジニウムトリフルオロアセタート、ベンジルアンモニウムトリフルオロアセタート、キニーネトリフルオロアセタート、２，２’−ビピリジニウムモノトリフルオロアセタート、２，２’：６’，２”−テルピリジニウムモノトリフルオロアセタート、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）、酒石酸、２，４−ジニトロフェノール、テトラフルオロホウ酸、ＺｎＣｌ２、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、、Ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０、１，３−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、硫酸マグネシウム、及びその組み合わせから選択される、前記製造方法。
  6. 前記酸性共触媒が、キラル第二アミン触媒を添加した後に反応混合物に添加される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記Ｒ１とＲ２が連結されて、任意に置換された５員複素環化合物の一部を形成する、請求項５又は６に記載の方法。
  8. 前記キラル第二アミン触媒が、以下の構造：
    Figure 0006392749
     ｛式中、
    Ｘ１は、Ｏ又はＮＲ３（式中、Ｒ３はアルキル基であるか、又はＲ３は、Ｒ４と連結されて、１若しくは複数の更なるＮ原子を含み得る５又は６員環の一部を形成する）であり；
    Ｘ２は、Ｏ又はＮＲ４（式中、Ｒ４はＳＯ２Ｒ５であるか、又はＲ４は、Ｒ３と連結されて１若しくは複数の更なるＮ原子を含み得る５又は６員環の一部を形成し、そして、Ｒ５は、アルキル基又はアリール基である）であり；
    ｎは、０〜７の整数であり；
    各Ｒ６は、−ＯＲ７、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、又は−ＣＯ−Ｒ８から独立に選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、ＣＯ−Ｒ８、又は保護基であり；そして、
    Ｒ８は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、又はアルコキシルである｝を有する、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記キラル第二アミン触媒が、以下の化合物：
    Figure 0006392749
     のいずれか１つ又は任意のそれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の方法。
  10. 前記キラル第二アミン触媒が（Ｓ）−プロリンを含み、そしてその（Ｓ）−プロリンが、以下の構造：
    Figure 0006392749
     を有する、請求項９に記載の方法。
  11. 前記酸性共触媒が、［Ｂｎ２ＮＨ２］［ＯＣＯＣＦ３］を含んでいる、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記主要なステップの前に、以下の反応スキーム：
    Figure 0006392749
     ｛式中、Ｒ４０は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は−ＣＯＲ４１（式中、Ｒ４１はアルキルである）である｝による、水中で２，５−二置換テトラヒドロフラン（ＩＩＩ）を加熱して、スクシンアルデヒド（ＩＩ）を形成する前ステップを更に含む、請求項５〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記前ステップが、水から先に記載した主要なステップに好適な新しい溶媒系への溶媒系の変更を含み、そしてそれが、新しい溶媒系中でのスクシンアルデヒド（ＩＩ）の溶液の形成をもたらす、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記主要なステップの後に、ラクトール（Ｉａ）を官能基化して、式（Ｉｂ）：
    Figure 0006392749
     ｛式中、
    Ｙ１は、
    Figure 0006392749
     であり；
    Ｚ１は、ＯＲ２０、ＮＲ１１Ｒ１１、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１１であり；
    Ｒ２０は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、ＣＯ−Ｒ１１、又は保護基であり；そして
    Ｒ１１は、請求項１に定義したとおりのものである｝の化合物を得る後続ステップを更に含む、請求項５〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. プロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体の製造方法であって、式（Ｉｃ）：
    Figure 0006392749
     ｛式中、Ｒ２０は、反応物として、請求項１４に定義されたとおりのものである｝のアセタールを使用し、当該式（Ｉｃ）のアセタールが、以下の反応スキーム：
    Figure 0006392749
     に従って、ラクトール（Ｉａ）を保護することによって形成される、方法。
  16. 前記ラクトール（Ｉａ）が、以下の反応スキーム：
    Figure 0006392749
     に従って、（ｉ）キラル第二アミン触媒及び（ｉｉ）酸性共触媒を用いて、請求項５〜１１のいずれか１項に記載の方法における主要なステップに従ってスクシンアルデヒド（ＩＩ）を処理することによって形成される、請求項１５に記載の方法。
  17. 以下のステップ：
    （ａ）任意に、請求項１６に従って、（ｉ）キラル第二アミン触媒及び（ｉｉ）酸性共触媒でスクシンアルデヒド（ＩＩ）を処理して、ラクトール（Ｉａ）を形成し；
    （ｂ）任意に、請求項１５に従って、ラクトール（Ｉａ）を式（Ｉｃ）：
    Figure 0006392749
     のアセタールに変換することによってラクトール（Ｉａ）を保護し；
    （ｃ）式（Ｉｃ）のアセタールをクプラート試薬と反応させて、ｐ１位に所望の側鎖を付与して、得られたエノールエーテルを保護し；
    （ｄ）ステップ（ｃ）で形成された化合物を酸化的切断に供し、続いて還元し；
    （ｅ）ステップ（ｄ）で形成された化合物を脱保護し；そして
    （ｆ）ステップ（ｅ）で形成された化合物をオレフィン化試薬と反応させてｐ２位に所望の側鎖を付与して、プロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体を形成すること、
    を含む、請求項１５又は１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 以下のステップ：
    （ａ）任意に、請求項１６に従って、（ｉ）キラル第二アミン触媒及び（ｉｉ）酸性共触媒でスクシンアルデヒド（ＩＩ）を処理して、ラクトール（Ｉａ）を形成し；
    （ｂ）任意に、請求項１５に従って、ラクトール（Ｉａ）を式（Ｉｃ）のアセタールに変換することによってラクトール（Ｉａ）を保護し；
    （ｃ）式（Ｉｃ）のアセタールをマイケル付加によって反応するように準備された式（ＩＶ）のクプラート試薬と反応させて、そして、得られたエノールエーテルを保護して、式（Ｖ）の化合物を形成し；
    （ｄ）式（Ｖ）の化合物を酸化的切断に供し、続いて還元して、式（ＶＩ）の化合物を形成し；
    （ｅ）式（ＶＩ）の化合物を脱保護して、式（ＶＩＩ）の化合物を得；そして
    （ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物をウィッティヒ反応によって式（ＶＩＩＩ）のホスホニウムハロゲン化物と反応させて、ＰＧＦ２αを形成すること、
    を含んでいて、以下の反応スキーム：
    Figure 0006392749
     ｛式中、
    ＲＰＧ１及びＲＰＧ２は、保護基であり；
    Ａは、マイケル付加を経て式（ＩＶ）のクプラート試薬が反応することを可能とする基であり；そして
    Ｈａｌ−は、ヨウ化物、臭化物、塩化物、及びフッ化物から選択されるハロゲン化物基である。｝による、ＰＧＦ２αの製造方法である請求項１７に記載の方法。
  19. 以下のステップ：
    （ａ）任意に、請求項１６に従って、（ｉ）キラル第二アミン触媒及び（ｉｉ）酸性共触媒でスクシンアルデヒド（ＩＩ）を処理して、ラクトール（Ｉａ）を形成し；
    （ｂ）任意に、請求項１５に従って、ラクトール（Ｉａ）を式（Ｉｃ）のアセタールに変換することによってラクトール（Ｉａ）を保護し；
    （ｃ）式（Ｉｃ）のアセタールをマイケル付加によって反応するように準備された式（ＩＶ’）のクプラート試薬と反応させて、そして、得られたエノールエーテルを保護して、式（Ｖ）の化合物を形成し；
    （ｄ）式（Ｖ’）の化合物を酸化的切断に供し、続いて還元して、式（ＶＩ’）の化合物を形成し；
    （ｅ）式（ＶＩ’）の化合物を脱保護して、式（ＶＩＩ’）の化合物を得；
    （ｆ）式（ＶＩＩ’）の化合物をウィッティヒ反応によって式（ＶＩＩＩ）のホスホニウムハロゲン化物と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を形成し；そして
    （ｇ）式（ＩＸ）の化合物をアルキル化して、ラタノプロストを形成すること、
    を含んでいて、以下の反応スキーム：
    Figure 0006392749
     ｛式中、
    ＲＰＧ１及びＲＰＧ２は、請求項１８に定義したとおりのものであり；
    Ａは、マイケル付加を経て式（ＩＶ’）のクプラート試薬が反応することを可能とする基であり；そして
    Ｈａｌ−は、請求項１８に定義したとおりのものである。｝による、ラタノプロストの製造方法である、請求項１７に記載の方法。
  20. 以下のステップ：
    （ａ）任意に、請求項１６に従って、（ｉ）キラル第二アミン触媒及び（ｉｉ）酸性共触媒でスクシンアルデヒド（ＩＩ）を処理して、ラクトール（Ｉａ）を形成し；
    （ｂ）任意に、請求項１５に従って、ラクトール（Ｉａ）を式（Ｉｃ）のアセタールに変換することによってラクトール（Ｉａ）を保護し；
    （ｃ）式（Ｉｃ）のアセタールをマイケル付加によって反応するように準備された式（ＩＶ”）のクプラート試薬と反応させて、そして、得られたエノールエーテルを保護して、式（Ｖ”）の化合物を形成し；
    （ｄ）式（Ｖ”）の化合物を酸化的切断に供し、続いて還元して、式（ＶＩ”）の化合物を形成し；
    （ｅ）式（ＶＩ”）の化合物を脱保護して、式（ＶＩＩ”）の化合物を得；そして
    （ｆ）式（ＶＩＩ”）の化合物をウィッティヒ反応によって式（ＶＩＩＩ”）のホスホニウムハロゲン化物と反応させて、ビマトプロストを形成すること、
    を含んでいて、以下の反応スキーム：
    Figure 0006392749
     ｛式中、
    ＲＰＧ１及びＲＰＧ２は、請求項１８に定義したとおりのものであり；
    Ａは、マイケル付加を経て式（ＩＶ”）のクプラート試薬が反応することを可能とする基であり；そして
    Ｈａｌ−は、請求項１８に定義したとおりのものである。｝による、ビマトプロストの製造方法である、請求項１７に記載の方法。
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