JP6392749B2 - 化合物と方法 - Google Patents
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Description
天然に存在するプロスタグランジンとラタノプロストなどのそれらの合成類似体の両方が多くのキラル中心を含んでいる。通常、鏡像異性的に純粋な薬物がそれらのラセミ対応物質より生物学的に活性であることは周知である。場合によっては、余分な鏡像異性体には、望ましくない副作用がありさえした。そのため、鏡像異性的に純粋な形態でプロスタグランジンを合成することは、非常に望ましい。
Zは、OR10、NR11R11、SR11、S(O)R11、SO2R11であり;
R10は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、CO−R11、又は保護基であり、そして、
R11は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、又はアルコキシルである}を提供した。
式(I)は、新しい重要な中間体であるラクトール(Ia){式中、ZはOR10であり、そして、R10はHである}、並びにその官能化形態及び/又は保護形態を包含した。この新しい重要な中間体は、PGF2αなどの天然に存在するさまざまなプロスタグランジン及びラタノプロストなどのそれらの合成類似体への著しく短い合成経路を可能にした。さらに、その新規の重要な中間体は、非常に高いエナンチオ選択性を有しながら、1回の反応だけでスクシンアルデヒドから合成される。この反応の功を奏する成果は、以下の本発明の第二の態様でさらに詳細に議論するように、(各分子上に2つの反応性アルデヒド基を有する)反応性が高いスクシンアルデヒドに利用可能な非常に多くの代替の反応経路を考慮すると、非常に驚くべきことであった。
−「任意に置換された」基は、非置換であっても、1つ以上、例えば1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい。例えば、これらの置換基は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基;カルボン酸及びカルボン酸イオン;カルボン酸エステル;カルバマート;アルコキシル基;ケトン及びアルデヒド基;アミン及びアミド基;−OH;−CN;−NO2;並びにハロゲンから選択され得る。
−アルキル基は、直鎖アルキル基であっても、分岐鎖アルキル基であってもよい。アルキル基は、最大20個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、C1〜C6アルキルであっても、C1〜C4アルキルであっても、C1〜C3アルキルであっても、C1〜C2アルキルであってもよい。
−アルケニル基は、直鎖アルケニル基であっても、分岐鎖アルケニル基であってもよい。アルケニル基は、最大20個の炭素原子を含み得る。アルケニル基は、C2〜C6アルケニルであっても、C2〜C4アルケニルであってもよい。
−アルキニル基は、直鎖アルキニル基であっても、分岐鎖アルキニル基であってもよい。アルキニル基は、最大20個の炭素原子を含み得る。アルキニル基は、C2〜C6アルキニルであっても、C2〜C4アルキニルであってもよい。
−アリール基は、単環式芳香族基であっても、二環式芳香族基であってもよい。アリール基は、5〜12個の炭素原子を含み得る。
−ヘテロシクリル基は、単環式基であっても、二環式基であってもよい。ヘテロシクリル基は、1〜12個の炭素原子と1若しくは複数のN、O又はS原子を含み得る。
−「保護基」という用語は、酸素原子を保護することができる基を意味し、そして、その保護基は、保護が利用される反応の後で、分子の残りの部分を妨げることなく取り外される。保護基は、周知であり、そして、Kocienski P. J., Protecting Groups, 3rd ed., Georg Thieme Verlag, New York, 2005;及びGreene T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, 1998などの標準的な教科書に列挙されている。一実施形態において、保護基は化学部分を作り出し、そしてそれは、酸素原子と保護基から成り、有機金属試薬との反応に利用できない。
一実施形態において、R10はフェニルである。一実施形態において、R10は、フェニルを含めた1若しくは複数の置換基で置換されたフェニルである。一実施形態において、R10は、フェニルで置換されたフェニルである。一実施形態において、R10は、5〜12個の炭素原子を含む単環式芳香族基又は二環式芳香族基である。
一実施形態において、R10は、ベンジル、ベンゾイル、メトキシメチル(MOM)、メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)、テトラヒドロピラニル(THP)、並びに例えば、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、トリフェニルシリル(TPS)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、(ジメチル)テキシルシリル、及び2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)などのシリコン保護基から選択される保護基である。
本発明の第二の態様によると、先に定義したような式(I)の化合物を製造する方法を提供し、そしてそれは、少なくとも以下の主要なステップ:
前記キラル第二アミン触媒は、以下の構造:
R1及びR2は、任意に置換されたアルキル基であるか、又はR1及びR2は連結されて、任意に置換された4、5若しくは6員複素環化合物の一部を形成し;
X1は、O、S又はNR3(式中、R3はアルキル基であるか、又はR3は、R4と連結されて、1若しくは複数の更なるN原子を含み得る5若しくは6員環の一部を形成する)であり;
nは、1〜5の整数であり;
mは、1〜5の整数であり;そして
R3とR4が連結されて、5又は6員環の一部を形成するとき、R3及び/又はR4は、窒素原子であることが可能である。
いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、キラル第二アミン触媒がスクシンアルデヒド(II)のトリアルデヒド生成物10へのエナンチオ選択的変換を促進することが仮定される。生成物10は、少量のジアルデヒド11を形成するために平衡化してもよく、そして、酸性共触媒が任意のジアルデヒド11の所望のラクトール(Ia)への変換をも促進することが仮定される。
特に、酸性共触媒がZnCl2、Zn(OTf)2、Amberlite 120、又はMontmorillonite K10であるとき、酸性共触媒は、キラル第二アミン触媒が添加された後に好ましくは反応混合物に添加される。
キラル第二アミン触媒が反応混合物に加えられた後、酸性共触媒を加える最適な遅延時間は、用いられたキラル第二アミン触媒の量、温度、及び濃度に依存しているのがわかったので、日常的な実験によって容易に確立できる。
一実施形態において、酸性共触媒は、キラル第二アミン触媒が添加された少なくとも8時間後に反応混合物に添加される。
キラル第二アミン触媒は、先に示した構造(A)又は(B)を有した。
一実施形態において、R1とR2は連結されて、任意に置換された4、5、又は6員複素環化合物の一部を形成した。
任意に置換された4、5、又は6員複素環化合物の定義において、上記の任意に置換された基の定義で列挙された置換基に加えて、置換基はまた、4、5、又は6員複素環化合物に加えられて、縮合環を形成してもよい。
一実施形態において、R1とR2は連結されて、任意に置換された4又は5員複素環化合物の一部を形成した。一実施形態において、4又は5員複素環化合物は、ピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン及びアゼチジンから選択される。
一実施形態において、R1とR2は連結されて、任意に置換された5員複素環化合物の一部を形成した。一実施形態において、5員複素環化合物は、ピロリジン、チアゾリジン及びオキサゾリジンから選択される。一実施形態において、5員複素環化合物はピロリジンである。
X1は、O又はNR3(式中、R3はアルキル基であるか、又はR3は、R4と連結されて、1若しくは複数の更なるN原子を含み得る5又は6員環の一部を形成する)であり;
X2は、O又はNR4(式中、R4はSO2R5であるか、又はR4は、R3と連結されて1若しくは複数の更なるN原子を含み得る5又は6員環の一部を形成し、そして、R5は、アルキル基又はアリール基である)であり;
nは、0〜7の整数であり;
R7は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、CO−R8、又は保護基であり;そして、
R6の定義において、2つの基R6はまた、一緒に加えられて、縮合環を形成してもよい。
一実施形態において、X1はOである。
一実施形態において、X2はOである。
一実施形態において、X1はOであり、且つ、X2はOである。
一実施形態において、R7は、メトキシメチル(MOM)、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、トリフェニルシリル(TPS)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、(ジメチル)テキシルシリル、及び2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)から選択される保護基である。
一実施形態において、R6は、ヒドロキシル基、−O−t−ブチル又はアセチルである。
一実施形態において、酸性共触媒は、式[(Bn)2NH2]+の陽イオンを含む。
一実施形態において、酸性共触媒は、式[BnNH3]+の陽イオンを含む。
一実施形態において、酸性共触媒は、[ピリジニウム]+である陽イオンを含む。
一実施形態において、酸性共触媒は、式[OCOCF3]−の陰イオンを含む。
一実施形態において、酸性共触媒は、[Bn2NH2][OCOCF3]を含む。実施例から分かるように(実施例2、手順4、4a及び5を参照)、[Bn2NH2][OCOCF3]が、最も高いラクトール(Ia)収率をもたらし、それが試験した共触媒のうちで最も効果的であることがわかった。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒の触媒充填量は、スクシンアルデヒド(II)に対して1mol%〜20mol%である。一実施形態において、キラル第二アミン触媒の触媒充填量は、スクシンアルデヒド(II)に対して1mol%〜15mol%、1mol%〜10mol%、1mol%〜5mol%、2mol%〜20mol%、2mol%〜15mol%、2mol%〜10mol%、2mol%〜5mol%、又は約2mol%である。
実施例から分かるように(実施例2、手順3及び9を参照)、スクシンアルデヒド(II)からラクトール(Ia)を形成する主要なステップは、両触媒の(非常に)低い充填量でも実施できた。
一実施形態において、キラル第二アミン触媒が添加された後に酸性共触媒が反応混合物に添加される場合、酸性共触媒が添加される前の段階では、反応は約2Mの濃度で実施され、そして、酸性共触媒が添加された後の段階では、反応は約1Mの濃度で実施される。すでに述べたように、これらの濃度は、反応開始時に存在しているスクシンアルデヒドの量に基づいて計算される。
本出願との関連において、好適な溶剤系とは、少なくとも主要なステップがラクトール(Ia)を形成し続けることができる程度にスクシンアルデヒド(II)、キラルアミン触媒、及び酸性共触媒を溶解できる溶媒系である。好適な溶剤系は、日常的な実験によって容易に確立できる。
一実施形態において、溶媒系には、アルコール以外の有機溶媒が含まれる。
一実施形態において、溶媒系には、非プロトン性有機溶媒が含まれる。
一実施形態において、溶媒系には、テトラヒドロフラン(THF)が含まれる。
一実施形態において、溶媒系には、スクシンアルデヒド(II)に対して50mol%未満の水が含まれる。
一実施形態において、主要なステップはあ、−10℃〜40℃の温度で実施される。一実施形態において、主要なステップは、−10℃〜30℃、−10℃〜25℃、0℃〜40℃、0℃〜30℃、0℃〜25℃、10℃〜40℃、10℃〜30℃、10℃〜25℃、又は室温付近の温度で実施される。
「室温」とは、16〜22若しくは25℃、又は18〜22又は25℃、例えば、約20℃又は約25℃と定義される。
一実施形態において、特にキラル第二アミン触媒が添加された後に酸性共触媒が反応混合物に添加される場合、酸性共触媒が添加される前の段階では、反応は15分〜48時間の時間にわたり実施され、そして、酸性共触媒が添加された後の段階では、反応は、15分〜48時間の時間にわたり実施される。
一実施形態において、前ステップは、酸の不存在下で実施される。2,5−ジメトキシテトラヒドロフランの加水分解は知られているが、一般に、酸が必要であって、そしてそれがその後のアルドール反応を妨げ、且つ、精製を難しくする可能性がある。既知の方法で得られた物質は、多くの場合、複数回の蒸留による精製を必要とし、先に記載の前ステップとは異なっている。
スクシンアルデヒド(II)を形成するのみならず、前ステップはアルコールR40−OHの形成をもたらす。一実施形態において、前ステップは、形成されたアルコールR40−OHを留去することを含む。
一実施形態において、溶媒系の変更は、Dean−Stark装置を使用することによって達成される。
R20は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、CO−R11、又は保護基であり;そして
R11は、本発明の第一の態様について先に定義したとおりのものである}の化合物を得る後続ステップを更に含む。
一実施形態において、R20は、C1〜C6アルキルである。一実施形態において、R20は、メチル、エチル又はt−ブチルである。一実施形態において、R20は、メチル又はt−ブチルである。一実施形態において、R20は、フェニル基で置換されたメチルである、すなわち、R20はベンジルである。
一実施形態において、R20は、CO−R11及びR11フェニルである、すなわち、R20はベンゾイルである。
一実施形態において、式(Ib)の化合物は、例えば、カラムクロマトグラフィーなどの当該技術分野で知られている精製技術を使用して精製できる。
本発明の第三の態様によると、プロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体を製造する方法が提供されるが、それでは、反応物として先に定義される式(I)の化合物を使用した。
一実施形態において、式(Ic)のアセタールは、例えば、カラムクロマトグラフィーなどの当該技術分野で知られている精製技術を使用することで精製できる。一実施形態において、式(Ic)のアセタールは、先に述べたように、重亜硫酸ナトリウムを用いた精製によって有利に精製できる。
(a)任意に、先に記載したように、(i)キラル第二アミン触媒及び(ii)酸性共触媒でスクシンアルデヒド(II)を処理して、ラクトール(Ia)を形成し;
(b)任意に、先に記載したように、それを式(Ic):
(c)式(Ic)のアセタールを軟求核試薬(soft nucleophile)と反応させて、p1位に所望の側鎖を付与して、得られたエノールエーテルを保護し;
(d)ステップ(c)で形成された化合物を酸化的切断に供し、続いて還元し;
(e)ステップ(d)で形成された化合物を脱保護し;そして
(f)ステップ(e)で形成された化合物をオレフィン化試薬と反応させてp2位に所望の側鎖を付与して、プロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体を形成すること、
を含む。
一実施形態において、この方法は、任意のステップ(a)及び(b)を含んでいる。
一実施形態において、ステップ(f)におけるオレフィン化試薬は、ウィッティヒ試薬である。
(a)任意に、先に記載したように、(i)キラル第二アミン触媒及び(ii)酸性共触媒でスクシンアルデヒド(II)を処理して、ラクトール(Ia)を形成し;
(b)任意に、先に記載したように、それを式(Ic)のアセタールに変換することによってラクトール(Ia)を保護し;
(c)式(Ic)のアセタールをマイケル付加によって反応するように準備された式(IV)の軟求核試薬と反応させて、そして、得られたエノールエーテルを保護して、式(V)の化合物を形成し;
(e)式(VI)の化合物を脱保護して、式(VII)の化合物を得;そして
(f)式(VII)の化合物をウィッティヒ反応によって式(VIII)のホスホニウムハロゲン化物と反応させて、PGF2αを形成すること、
を含んでいて、以下の反応スキーム:
RPG1及びRPG2は、保護基であり;
Aは、マイケル付加によって軟求核試薬として式(IV)の化合物が反応できる基であり;そして
Hal−は、ヨウ化物、臭化物、塩化物、及びフッ化物から選択されるハロゲン化物基である。}による。
一実施形態において、この方法は、任意のステップ(a)及び(b)を含んでいる。
ステップ(b)における保護は、式(Ic)のアセタールをもたらし、そしてそれが、ラクトール(Ia)の保護された形態である。
一実施形態において、式(IV)の軟求核試薬は、クプラート試薬である。一実施形態において、クプラート試薬は、高次混合クプラート試薬、ヘテロクプラート試薬、及び混合ホモクプラート試薬から選択される。
L1は、チオフェン、ピロール、イミダゾール、任意に置換されたフェニル、置換されたアセチレン、(アルキルスルフィニル)アルキル及び(アルキルスルホニル)アルキルから選択されるリガンドであり;そして
L2は、CN、PhS、t−BuO、Ph2P、(C6H11)2N、t−Bu2P、チオフェン、ピロール、イミダゾール、任意に置換されたフェニル、置換されたアセチレン、(アルキルスルフィニル)アルキル及び(アルキルスルホニル)アルキルから選択されるリガンドである}である。
保護、脱保護、及び還元は、当業者に知られている普通の方法で実施できる;これらは化学合成における日常的なステップである。
一実施形態において、ステップ(f)では、式(VIII)のHal−は、ヨウ化物、臭化物、及び塩化物から選択される。一実施形態において、ステップ(f)では、式(VIII)のホスホニウムハロゲン化物は、臭化ホスホニウムである、すなわち、式(VIII)のHal−は臭化物である。
(a)任意に、先に記載したように、(i)キラル第二アミン触媒及び(ii)酸性共触媒でスクシンアルデヒド(II)を処理して、ラクトール(Ia)を形成し;
(b)任意に、先に記載したように、それを式(Ic)のアセタールに変換することによってラクトール(Ia)を保護し;
(c)式(Ic)のアセタールをマイケル付加によって反応するように準備された式(IV’)の軟求核試薬と反応させて、そして、得られたエノールエーテルを保護して、式(V)の化合物を形成し;
(e)式(VI’)の化合物を脱保護して、式(VII’)の化合物を得;
(f)式(VII’)の化合物をウィッティヒ反応によって式(VIII)のホスホニウムハロゲン化物と反応させて、式(IX)の化合物を形成し;そして
(g)式(IX)の化合物をアルキル化して、ラタノプロストを形成すること、
を含んでいて、以下の反応スキーム:
RPG1及びRPG2は、先に定義したとおりのものであり;
Aは、マイケル付加によって軟求核試薬として式(IV’)の化合物が反応できる基であり;そして
Hal−は、先に定義したとおりのものである。}による。
ステップ(b)における保護は、式(Ic)のアセタールをもたらし、そしてそれが、ラクトール(Ia)の保護された形態である。
一実施形態において、式(IV’)の軟求核試薬はクプラート試薬である。一実施形態において、クプラート試薬は、高次混合クプラート試薬、ヘテロクプラート試薬、及び混合ホモクプラート試薬から選択される。
基Aは、先に定義したとおりのものである。
一実施形態において、ステップ(g)におけるアルキル化は、式(IX)の化合物をプロピルハロゲン化物と反応させることを含む。
保護、脱保護、及び還元は、当業者に知られている普通の方法で実施できる;これらは化学合成において日常的なステップである。
(a)任意に、先に記載したように、(i)キラル第二アミン触媒及び(ii)酸性共触媒でスクシンアルデヒド(II)を処理して、ラクトール(Ia)を形成し;
(b)任意に、先に記載したように、それを式(Ic)のアセタールに変換することによってラクトール(Ia)を保護し;
(c)式(Ic)のアセタールをマイケル付加によって反応するように準備された式(IV”)の軟求核試薬と反応させて、そして、得られたエノールエーテルを保護して、式(V”)の化合物を形成し;
(e)式(VI”)の化合物を脱保護して、式(VII”)の化合物を得;そして
(f)式(VII”)の化合物をウィッティヒ反応によって式(VIII”)のホスホニウムハロゲン化物と反応させて、ビマトプロストを形成すること、
を含んでいて、以下の反応スキーム:
RPG1及びRPG2は、先に定義したとおりのものであり;
Aは、マイケル付加によって軟求核試薬として式(IV”)の化合物が反応できる基であり;そして
Hal−は、先に定義したとおりのものである。}による。
ステップ(b)における保護は、式(Ic)のアセタールをもたらし、そしてそれが、ラクトール(Ia)の保護された形態である。
一実施形態において、式(IV”)の軟求核試薬はクプラート試薬である。一実施形態において、クプラート試薬は、高次混合クプラート試薬、ヘテロクプラート試薬、及び混合ホモクプラート試薬から選択される。
基Aは、先に定義したとおりのものである。
保護、脱保護、及び還元は、当業者に知られている普通の方法で実施できる;これらは化学合成において日常的なステップである。
本発明の第五の態様によると、本発明の第二の態様による方法によって、先に定義した式(I)の化合物の調製の際の出発物質としてのスクシンアルデヒド(II)の使用を提供した。
本発明の第六の態様によると、本発明の第三の態様による方法によって、プロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体の調製の際の出発物質としてのスクシンアルデヒド(II)の使用を提供した。
この明細書中、旋光のような化合物の特性に対する言及は、−別段の記述のない限り−周囲条件下、すなわち、大気圧、且つ、16〜22若しくは25℃、18〜22若しくは25℃、例えば、約20℃又は約25℃の温度で計測された特性に対するものである。
本発明はここで、以下の限定されない実施例、及び添付の説明図面を参照して更に説明される:
すべての反応が、試薬グレードの溶媒を使用し、且つ、次の化合物:ヨウ化ビニルSI−9、シリルエノールエーテル26、PGF2α、アリルアルコール64と66、アルコール68、ヨウ化物69、シリルエノールエーテル70、酸75、ラタノプロスト77、アルコール81、アミド83、ケトン84、アルコール87、ヨウ化物89、シリルエノールエーテル92、及びビマトプロスト97、を調製する場合以外は空気を排除することなく実施された。これらの場合には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンが、活性アルミナでできた精製カラムから得られ(Pangborn et al., Organometallics 15, 1518−1520 (1996))、且つ、反応は、標準的なマニホールド技術を使用して窒素下で実施した(無水溶媒の使用はこれらの化合物についての実験において明確に記述されている)。すべての化学物質が、Acros、Aldrich、Alfa Aesar、Fluka、Lancaster又はMerckから購入され、特に明記しない限り、更なる精製なしで使用された。トリエチルアミンと塩化トリメチルシリルは、使用前に減圧下、CaH2上で蒸留された。t−BuLiの溶液及びn−BuLiの溶液は、Chong et al., J. Organomet. Chem. 542, 281−283 (1997)に記載の手順を使用してN−ベンジルベンズアミドに対して滴定された。モレキュラーシーブは、使用前に150℃にて5分間の反応マイクロ波でのマイクロ波照射によって活性化された。フラッシュクロマトグラフィーが、シリカゲルにより実施された(Aldrich又はMerckのKieselgel 60 F254 230〜400メッシュ)。
1A.以下の手順を、5〜20gの規模でスクシンアルデヒド8(先に記載した化合物(II)に相当する)を製造するために使用した:
図3の1H NMRスペクトルは、先に実験用に記載したとおり準備したTHF中のスクシンアルデヒド8の2M溶液を示す。
溶媒、様々なキラル第二アミン触媒、様々な共触媒、触媒の化学量論、タイミング、水の効果、及び濃度効果を含めたこの反応について、多くのパラメーターを調査し、そして、以下にこれらを記載した。
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド8(200mg、2.32mmol)を、以下の表1に記載の溶媒(1.16ml)中に溶解し、そして、(S)−プロリン(26.7mg、0.23mmol、10mol%w.r.t.8)を添加した。
反応混合物を、室温で4時間撹拌し、その後、溶媒で希釈し(10.5ml、0.2M w.r.t.のスクシンアルデヒド8に対して反応する)、そして[Bn2NH2][OCOCF3](145mg、0.46mmol、20mol%w.r.t.8)を添加した。反応物を14時間撹拌し、その後、1,3,5−トリメトキシベンゼン(19.5mg、0.116mmol)を添加した。反応物を更に15分間撹拌し、その後、アリコートを採取し、DMSO−d6を添加し、溶媒を高真空下で除去し、そして、サンプルを1H NMRによって分析した(図4及び5を参照)。存在するラクトール7の量を、7のジアステレオ異性体のビニル陽子から生じるシグナルを内部標準である1,3,5−トリメトキシベンゼンのシグナルと比較することによって計算した。
プロリンとプロリン類似体(手順2)
手順1のとおりではあるが、(S)−プロリンを表2の適当な触媒で置き換えた。
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド8(200mg、2.32mmol)を、THF(1.16ml)中に溶解し、そして、(S)−プロリン(26.7mg、0.23mmol)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、その後、THFで希釈し(1.16ml、1M w.r.t.スクシンアルデヒド8に対して反応する)、そして、[Bn2NH2][OCOCF3](mol%については表3を参照)を添加した。反応物を14時間撹拌し、その後、1,3,5−トリメトキシベンゼン(19.5mg、0.116mmol)を添加した。存在するラクトール7の量を、手順1に概説したように測定した。
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド8(200mg、2.32mmol)を、THF(1.16ml)中に溶解し、そして、(S)−プロリン(26.7mg、0.23mmol)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、その後、THFで希釈した(10.5ml、0.2M w.r.t.スクシンアルデヒド8に対して反応する)。適当な酸触媒(0.05mmol)を添加した。反応物を14時間撹拌し、その後、1,3,5−トリメトキシベンゼン(19.5mg、0.116mmol)を添加した。存在するラクトール7の量を、手順1に概説したように測定した。
他の者は、プロリン又はプロリン誘導体の有無にかかわらず、アルドール及びアルドール型の反応における固形の塩基触媒又は酸触媒の使用を報告した(Akagawa, K. et al., Tetrahedr. Lett. 48, 985−987 (2007); Naka, H. et al., J. Oleo. Sci. 50, 813−821 (2001); Loh, T.−P. et al., Tetrahedron. 55, 10789−10802 (1999))。Amberlite 120及びMontmorillonite K10(エントリー11及び12)の使用は、少量の検出される生成物をもたらした。
手順4は、表5に示したとおり、[Bn2NH2][OCOCF3]に代わって他の多くの共触媒を用いて繰り返した。
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド8(200mg、2.32mmol)を、THF(1.16ml)中に溶解した。(S)−プロリン(26.7mg、0.23mmol)及び適当な酸触媒又は添加剤(0.05mmol、2mol%)を添加した。反応混合物を、室温で14時間撹拌した。1,3,5−トリメトキシベンゼン(19.5mg、0.116mmol)を添加し、そして、存在するラクトール7の量を、手順1に概説したように測定した。
あらゆる場合において、反応開始時点からの(S)−プロリンと組み合わせた(添加剤を伴った)酸触媒の使用は、収率の減少につながった。調査した様々な条件下(溶媒、プロリン添加、及び[Bn2NH2][OCOCF3]添加)、[Bn2NH2][OCOCF3]を反応開始時点から添加したとき、2時間後の添加と比較して、我々は収率の減少を常に観察した。
手順4のとおりであるが、様々な添加剤と組み合わせて[Bn2NH2][OCOCF3]を使用した(又はそれを置き換えた)(表7)。
アルドール反応における添加剤としてのキラルジオールの使用は、Shanと共同研究者ら(Zhou, Y. et al., J. Org. Chem. 71, 9510−9512 (2006))によって試験された。しかしながら、我々の反応への(S)−BINOLの添加は、収率の増大につながらなかった(エントリー7)。
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド8(200mg、2.32mmol)を、無水THF(1.16ml)中に溶解し、そして、適当量のH2Oをシリンジで加えた。(S)−プロリン(26.7mg、0.23mmol)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、その後、無水THFで希釈し(1.16ml、1M w.r.t.スクシンアルデヒド8に対して反応する)、そして、[Bn2NH2][OCOCF3](14.5mg、0.05mmol、2% w.r.t.スクシンアルデヒド8)を添加した。反応物を14時間撹拌し、その後、1,3,5−トリメトキシベンゼン(19.5mg、0.116mmol)を添加した。存在するラクトール7の量を、手順1に概説したように測定した。
より大規模な反応(最大50〜110gのスクシンアルデヒド)に適切な反応条件の開発の観点から、我々は、より高濃度における我々の変換の第二ステップの実施の可能性を調査した。
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド8(200mg、2.32mmol)を、THF(1.16ml)中に溶解し、そして、(S)−プロリン(26.7mg、0.23mmol、10mol% w.r.t.8)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、その後、適当量のTHFで希釈し(濃度に関して表9を参照、濃度は反応開始時に存在したスクシンアルデヒド8の量に基づいて計算した)、そして、[Bn2NH2][OCOCF3](14.5mg、0.05mmol、2mol% w.r.t.スクシンアルデヒド8)を添加した。反応物を14時間撹拌し、その後、1,3,5−トリメトキシベンゼン(19.5mg、0.116mmol)を添加した。存在するラクトール7の量を、手順1に概説したように測定した。
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド8(200mg、2.32mmol)を、THF(1.16ml)中に溶解し、そして、適当量の(S)−プロリンを添加した(表10を参照)。反応混合物を、室温で適当な時間(表10を参照)撹拌し、その後、THFで希釈し(1.16ml、1M w.r.t.スクシンアルデヒド8に対して反応する)、そして[Bn2NH2][OCOCF3](14.5mg、0.05mmol)を添加した。反応物を14時間撹拌し、その後、1,3,5−トリメトキシベンゼン(19.5mg、0.116mmol)を添加した。存在するラクトール7の量を、手順1に概説したように測定した。
最適条件は、10時間の2MにてTHF中、2%のプロリンの使用、その後の1Mへの希釈、そして、2%の[Bn2NH2][OCOCF3]の添加を伴った(エントリー10)。これらの条件は、後に記載するより大規模な反応の基礎を形成している(実施例3を参照)。
新たに抽出し、そして、濃縮したスクシンアルデヒド8(2.00g、23.232mmol)を、THF(11.6ml、2M w.r.t.8)中に溶解し、そして、(S)−プロリン(53.5mg、0.46mmol)及び1,3,5−トリメトキシベンゼン(195mg、1.16mmol)を添加した。反応物を室温で8時間撹拌し、その後、[Bn2NH2][OCOCF3](145mg、0.46mmol)を添加した。反応混合物を、室温で撹拌し、そして、アリコートを毎時間ごとに取り出した。存在するスクシンアルデヒド8及びラクトール7の量を、手順1に記載したように測定した。
図6は、プロリンを用いた初期相の間の一定のジアルデヒド8の消費にもかかわらず、8時間での[Bn2NH2][OCOCF3]の添加まで生成物の形成がないことを示している。[Bn2NH2][OCOCF3]の添加によって、生成物が徐々に形成される。
これらの結果は、プロリン単独では微量の生成物しか検出されなかった、そして、例えば、[Bn2NH2][OCOCF3]などの共触媒が分子内アルドール反応と脱水を触媒するのに必要であるという以前の観察を支持する。反応終了時に、生成物と未反応スクシンアルデヒドを、NMRによって明確に同定した(次の実施例を参照)。
3A.(3aR,6aS)−2−ヒドロキシ−3,3a,6,6a−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−5−カルバルデヒド、7
図7及び8の1H NMRスペクトルは、仕上げ前に(S)−プロリン及び[Bn2NH2][OCOCF3]とのスクシンアルデヒドの57.5gスケールの反応からの反応混合物のサンプルを示す。サンプルを、反応混合物から取り出し、DMSO−d6中に溶解し、そして、THFを減圧下で留去した。存在するラクトール7の量を、内部標準である1,3,5−トリメトキシベンゼンのシグナルと、7のジアステレオ異性体のビニル陽子から生じるシグナルとの比較によって計算した。
油状物質を、より厳密なカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、薄茶色の固形としてラクトール7を得た。ガソリン/EtOAcからの再結晶後に、淡い茶色の針状物質としてラクトールを得た。
低い収率にもかかわらず、オリゴマー副生物が濾過によって大部分が取り除くことができ、比較的純粋な未精製物質を残すので、ラクトール7の仕上げ及び精製は簡単であった。シリカ製プラグによる部分的精製は、数グラム規模で〜16%の収率、且つ、99:1のe.r.で所望のラクトール7をもたらした。生成物の絶対的立体化学は、PGF2αの合成によって最終的に証明され(実施例5を参照)、このタイプの反応のList−Houkモデルから得られる(最初の分子間エナンチオ選択的アルドール反応で観察されるエナンチオ選択性を説明する以下の遷移状態の構造を参照)。
3B.改変沈殿及び濾過手順を用いたラクトール7の合成
水(100ml)中の2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン23(51.0g、50.0ml、386mmol)の溶液を、75℃(オイルバスの温度)にて4時間撹拌した。次に、温度を115℃(オイルバスの温度)まで上げ、そして、100mlの蒸留物を回収した(冷却管を備えた短行程蒸留装置を使用する)。温度を、95℃(オイルバスの温度)まで冷まし、Dean−Stark装置をフラスコに取付けた。175mlの2−メチルテトラヒドロフラン(さらにDean−Starkトラップの充填のために追加の200ml)を添加し、水がDean−Starkトラップに回収されなくなるまで95℃に加熱し続けた(〜6時間)。冷却後、1,4−ジメトキシベンゼン(2.67g、19.3mmol、0.05eq.)を内部標準として添加した。反応混合物のサンプル(数滴)を採取し、CDCl3で希釈した。1H NMR分析は、溶液中に存在する70%のスクシンアルデヒド8(23.3g、270mmol)を示した。
反応混合物を、溶液の濃度が2M(w.r.t.スクシンアルデヒド8、この実施例に関しては135ml)になるような適当な体積まで濃縮した。(S)−プロリン(0.02eq622mg、5.40mmol、w.r.t.スクシンアルデヒド)を添加し、そして、反応物を室温で20時間撹拌した。2−メチルテトラヒドロフラン(135ml)を反応物に添加し、続いて、[Bn2NH2][OCOCF3](1.68g、5.40mmol)添加し、そして、反応混合物を、室温で更に14時間撹拌した。この時間後に、反応物のサンプル(〜5滴)を採取し、N2流で濃縮し、そして、d6−DMSO中に溶解した。1H NMR分析は、反応混合物中に存在する〜18%のラクトール7を示した。これは、その後の変換のために部分的に精製される可能性がある。
水(280ml)中の2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン23(142.8g、140ml、1.08mol)の溶液を、75℃(オイルバスの温度)にて4時間撹拌した。次に、温度を115℃(オイルバスの温度)まで上げ、そして、280mlの蒸留物を回収した(冷却管を備えた短行程蒸留装置を使用した)。注意事項:この規模では、この方法には4〜4.5時間かかるので、必要であれば、物質を冷まし、そして、Dean−Starkの前まで冷凍庫内で保存した。温度を、95℃(オイルバスの温度)まで冷まし、Dean−Stark装置をフラスコに取付けた。378mlの2−メチルテトラヒドロフラン(さらに、Dean−Starkトラップの充填のために追加の200ml)を添加し、水がDean−Starkトラップに回収されなくなるまで95℃にて加熱し続けた(〜8時間)。注意事項:この実施例の目的のためには、効果的な脱水を確実にするために、適切に大きく且つ広いDean−Starkトラップを使用することが重要である。冷却後に、1,3,5−トリメトキシベンゼン(4.54g、27.0mmol、0.025eq.w.r.t.s.m.)を内部標準として添加した。反応混合物のサンプル(数滴)を採取し、CDCl3で希釈した。1H NMR分析は、溶液中に存在する66%のスクシンアルデヒド8(61.4g、713mmol)を示した(収率は典型的に、この反応に関しては60〜70%に及ぶ)。注意事項:図10には、収率の決定に使用したサンプルの1H NMRスペクトルを示す。
次に、溶液を必要な2M(w.r.t.スクシンアルデヒド8)の濃度に調整してもよく、(S)−プロリンを直接添加して、実施例3Dの手順に従ってアルドール反応を実施した。
水(560ml)中の2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン23(285.6g、280ml、2.16mol)の溶液を、75℃(オイルバスの温度)にて4時間撹拌した。次に、温度を115℃(オイルバスの温度)まで上げ、そして、560mlの蒸留物を回収した(冷却管を備えた短行程蒸留装置を使用した)。温度を、95℃(オイルバスの温度)まで冷まし、Dean−Stark装置をフラスコに取付けた。650mlの2−メチルテトラヒドロフラン(さらに、Dean−Starkトラップの充填のために追加の200ml)を添加し、水がDean−Starkトラップに回収されなくなるまで95℃にて加熱し続けた(〜14時間)。注意事項:この実施例の目的のためには、効果的な脱水を確実にするために、適切に大きく且つ広いDean−Starkトラップを使用することが重要である。冷却後に、1,3,5−トリメトキシベンゼン(9.08g、27.0mmol、0.025eqw.r.t.s.m.)を内部標準として添加した。反応混合物のサンプル(数滴)を採取し、CDCl3で希釈した。1H NMR分析は、溶液中に存在する58.8%のスクシンアルデヒド8(109.5g、1.272mol)を示した。次に、この溶液を、必要な2M(w.r.t.スクシンアルデヒド8)の濃度に調整してもよく、(S)−プロリンを直接添加して、実施例3Dの手順に従ってアルドール反応を実施した。
第一ステップから入手した2−MeTHF中のスクシンアルデヒド8(109.5g、1.272mol)の溶液を、室温で撹拌した。(S)−プロリン(2.93g、25.4mmol、0.02eq.)を固形物として添加し、そして、反応物を室温で20時間撹拌した。THF(650ml)を添加し、続いて、[Bn2NH2][OCOCF3](8.43g、25.4mmol、0.02eq.)を添加した。反応物を、更に14時間撹拌した。Celite(60g)を反応物に添加し、そして、反応混合物の体積を、減圧下で3/4まで減少させた。tert−ブチルメチルエーテル(TBME)(取り除かれたTHF/2−MeTHFの体積と同じ体積)を、混合物を激しく撹拌しながら、(〜15分かけて)ゆっくり添加した。混合物を20分間撹拌し、その後、得られた固形物を(焼結漏斗を通して)濾過した。固形物をTBME(3×150ml)で洗浄し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。物質を、ガソリン/EtOAc(6:4から5:5へ)で溶出するカラムクロマトグラフィー(〜600gのシリカ)によって精製して、茶色の油状物質としてラクトール7(ジアステレオ異性体の約2:1の混合物として)を得た。
水(200ml)中の2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン23(102.3g、100ml、0.774mol)の溶液を、75℃(オイルバスの温度)にて4時間撹拌した。次に、温度を115℃(オイルバスの温度)まで上げ、そして、1時間かけて100mlの蒸留物を回収した(冷却管を備えた短行程蒸留装置を使用した)。温度を、70℃(オイルバスの温度)まで冷まし、次に、減圧下で蒸留した(120mbarで1時間、次に圧力を100mbarに下げて30分間、〜120mLの蒸留物を回収した)。注意事項:この実施例の目的のために、オリゴマーの形成を最小限にするように丸底フラスコの側面に反応混合物が跳ねるのを避けるように撹拌スピードを制御しながら、蒸留中の激しい撹拌を確実にすることが重要である。蒸留物の典型的な混合体積は、120〜130mlに及ぶ。この実施例の目的のために、この体積を超えないことが、オリゴマーの形成を避けるのに役立つ。Dean−Stark装置をフラスコに取付けた。2−メチルテトラヒドロフラン(232ml、さらに、Dean−Starkトラップの充填のために追加の60ml)を添加し、水がDean−Starkトラップに回収されなくなるまで95℃にて加熱し続けた(〜3時間)。注意事項:この実施例の目的のためには、効果的な脱水を確実にするために、適切に大きく且つ広いDean−Starkトラップを使用することが重要である。冷却後に、1,3,5−トリメトキシベンゼン(3.25g、19.4mmol、0.025eqw.r.t.s.m.)を内部標準として添加した。反応混合物のサンプル(数滴)を採取し、CDCl3で希釈した。1H NMR分析は、溶液中に存在する76%のスクシンアルデヒド8(50.6g、0.588mol)を示した(この反応に関して、収率は典型的に61〜87%に及ぶ)。次に、この溶液を、必要な2M(w.r.t.スクシンアルデヒド8)の濃度に調整してもよく、(S)−プロリンを直接添加して、実施例3Dの手順に従ってアルドール反応を実施した。注意事項:図10は、収率を決定するのに使用したサンプルの1H NMRスペクトルを示す。その後のアルドールカスケード変換の成功は、(最小限の量のオリゴマーの存在しか伴わない)高品質なジアルデヒドによって改善される;低品質のジアルデヒドの使用は典型的にラクトール7の低い収率をもたらす。
実施例3E及び3Fの第一ステップの手順と比較して、この規模(102.3g)の変法は反応の総合的な方法時間を削減する(1.5時間の反応時間、蒸留方法のための2〜2.5時間及びDean−Stark方法のための1時間の削減;全方法時間の削減:4.5〜5時間)。更に、減圧下で低い加熱温度で(70℃にて)蒸留をおこなうとき、(オリゴマーの最小限の形成しか伴わない)高品質のジアルデヒドを得ることができた。
第一ステップから入手した2−MeTHF中のスクシンアルデヒド8(50.6g、0.588mol)の溶液を、室温で撹拌した。(S)−プロリン(1.35g、11.8mmol、0.02eq.)を固形物として添加し(注意事項:反応物は、10分かかって無色の懸濁液からピンク懸濁液に変化する)、そして、反応物を室温で20時間撹拌した。THF(294ml)を添加し、続いて、[Bn2NH2][OCOCF3](3.67g、11.8mmol、0.02eq.)を添加した。反応物を、更に20時間撹拌した。注意事項:反応物は20時間かかって暗栗色の懸濁液に変わる。活性炭(100g)を反応物に添加し、そして、反応混合物の体積を、減圧下で1/2まで減少させた(〜300mL)。tert−ブチルメチルエーテル(TBME)(取り除かれたTHF/2−MeTHFの体積と同じ体積;300mL)を、混合物を激しく撹拌しながら、(〜15分かけて)ゆっくり添加した。注意事項:この実施例の目的のために、TBMEのゆっくりとした添加は、オリゴマー凝集体の形成を避ける助けとなる。混合物を60分間撹拌し、その後、得られた固形物を(焼結漏斗;直径:〜10cmを通して)濾過した。固形物を2−MeTHF(3×120ml又はTLC、1:1石油エーテル/EtOAcによって濾液中に生成物が観察されなくなるまで)で洗浄し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。注意事項:この実施例の目的のために、カラム上でオリゴマーが固形化し、その結果精製方法中にカラムが目詰りするのを避ける助けとなるように、濾液は完全に乾燥するまで濃縮してはいけない。物質を、石油エーテル/EtOAc(8:2から5:5へ)で溶出するカラムクロマトグラフィー(〜400gのシリカ)によって精製して、茶色の油状物質としてラクトール7(ジアステレオ異性体の約2:1の混合物として)を得た。
実施例3Fにおける第二ステップの手順と比較して、仕上げ手順のための活性炭の使用は、反応混合物、並びにオリゴマーから顕著な量の変色を取り除いた。更に、濾過洗浄のための最適な溶媒としての2−MeTHFの使用は、収率上昇をもたらす、所望の生成物の損失の削減につながった(スクシンアルデヒドから2ステップをかけて、14%ではなく、17%のアセタール24)。
新たに調製し、そして、蒸留した(4mbar、60℃)スクシンアルデヒド8(35.0g、407mmol)を、すぐに2−MeTHF(203mLと、2M)中に溶解し、そして、1,3,5−トリメトキシベンゼン(1.37g、8.14mmol、0.02eq.)並びに(S)−プロリン(937mg、8.14mmol、0.02eq.)を固形物として直接的添加して、室温で12.5時間アルドール反応を実施した。THF(203ml)を添加し、続いて、[Bn2NH2][OCOCF3](2.53g、8.14mmol、0.02eq.)を添加した。反応物を、室温で27時間撹拌した。活性炭(80g)を反応物に添加し、そして、反応混合物の体積を、減圧下で1/2まで減少させた(〜200mL)。tert−ブチルメチルエーテル(TBME)(取り除かれたTHF/2−MeTHFの体積と同じ体積;200mL)を、混合物を激しく撹拌しながら、(〜20分かけて)ゆっくり添加した。注意事項:この実施例の目的のために、TBMEのゆっくりとした添加は、オリゴマー凝集体の形成を避ける助けとなる。混合物を120分間撹拌し、その後、得られた固形物を(焼結漏斗;直径:〜10cmを通して)濾過した。固形物を2−MeTHF(4×150ml、又はTLC、1:1石油エーテル/EtOAcによって濾液中に生成物が観察されなくなるまで)で洗浄し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。未精製ラクトール7(〜40.7mmol、ジアステレオ異性体の約2:1の混合物として)を、第二ステップでそのまま使用した。
実施例3Fにおける第二ステップの手順と比較して、操作手順のための活性炭の使用は、反応混合物、並びにオリゴマーから顕著な量の変色を取り除いた。更に、濾過洗浄のための最適な溶媒としての2−MeTHFの使用は、この改変した仕上げ手順による所望の生成物の最小限の損失につながった。実施例3F及び3Hの第二ステップの手順と比較して、ヘミアセタール生成物の排除カラムクロマトグラフィーは、時間、溶媒、及びシリカゲルを節約した。
7(〜40.7mmol、1.0eq.)を含む第一ステップからの残渣を、CH2Cl2(92.5ml)中に溶解し、室温で撹拌した。MeOH(39.1g、49.0ml、12.2mol、30eq.)をシリンジで添加した。Amberlyst15(1.17g)及びMgSO4(24.2g)を固形物として一度に添加し、そして、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をCH2Cl2(3×60ml)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、ガソリン/EtOAc(10:1から4:1へ)で溶出するカラムクロマトグラフィー(〜400gのシリカ)によって精製して、黄色の油状物質として(ジアステレオ異性体の約2:1混合物として、(スクシンアルデヒドから2ステップかけて)6.29g、18.0%)メチルアセタール24を得た。
実施例3F、3G、及び3Iにおけるメチルアセタール24の調製手順と比較して、ラクトール7の分離の省略は、メチルアセタール24のより高い全収率につながった。いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、ラクトール7がシリカゲル上で分解し得るように見える。そのため、ラクトール7の精製が方法にとって重要でないことが示された。しかしながら、未精製混合物中にはより多量のオリゴマーが存在しているため、メチルアセタール24の精製はより困難である。
新たに調製し、そして、蒸留した(4mbar、60℃)スクシンアルデヒド8(30.8g、358mmol)を、2−MeTHF(180mLと、2M)中にすぐに溶解し、そして、(S)−プロリン(825mg、7.16mmol、0.02eq.)を固形物として直接添加して、室温で20時間アルドール反応を実施した(注意事項:反応物は、〜3時間後に無色の懸濁液からピンク色の懸濁液に変化した)。THF(180ml)を添加し、続いて、[Bn2NH2][OCOCF3](2.23g、7.16mmol、0.02eq.)を添加した。反応物を、室温で24時間撹拌した。活性炭(70g)を反応物に添加し、そして、反応混合物の体積を、減圧下で1/2まで減少させた(〜180mL)。tert−ブチルメチルエーテル(TBME)(取り除かれたTHF/2−MeTHFの体積と同じ体積;180mL)を、混合物を激しく撹拌しながら、(〜15分かけて)ゆっくり添加した。注意事項:この実施例の目的のために、TBMEのゆっくりとした添加は、オリゴマー凝集体の形成を避ける助けとなる。混合物を60分間撹拌し、その後、得られた固形物を(焼結漏斗;直径:〜10cmを通して)濾過した。固形物を2−MeTHF(3×120ml又はTLC、1:1石油エーテル/EtOAcによって濾液中に生成物が観察されなくなるまで)で洗浄し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。注意事項:この実施例の目的のために、カラム上でオリゴマーが固形化し、その結果精製方法中にカラムが目詰りするのを避ける助けとなるように、濾液は完全に乾燥するまで濃縮してはいけない。溶媒を取り除き、そして、残渣を、CH2Cl2(50mL)中に溶解し、そして、石油エーテル/EtOAc(6:4から4:6へ)で溶出するカラムクロマトグラフィー(〜400gのシリカ)によって精製して、オレンジ色の油状物質としてラクトール7(ジアステレオ異性体の約2:1の混合物として)を得た。
実施例3Fにおける第二ステップの手順と比較して、操作手順のための活性炭の使用は、反応混合物、並びにオリゴマーから顕著な量の変色を取り除いた。更に、濾過洗浄のための最適な溶媒としての2−MeTHFの使用は、この改変した仕上げ手順による所望の生成物の最小限の損失につながった。カラムクロマトグラフィーは、オリゴマーを取り除いて、以降の反応における試薬の消費を避け、且つ、アセタール生成物24の精製方法を簡素化した。
7(4.65g、30.2mmol、1.0eq.)を含む第一ステップからの残渣を、CH2Cl2(69.0ml)中に溶解し、室温で撹拌した。MeOH(1.94g、2.4ml、60.4mmol、2.0eq.)をシリンジで添加した。Amberlyst15(967mg)及びMgSO4(17.9g)を固形物として一度に添加し、そして、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をCH2Cl2(3×60ml)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、石油エーテル/EtOAc(10:1から4:1へ)で溶出するカラムクロマトグラフィー(〜400gのシリカ)によって精製して、黄色の油状物質として(ジアステレオ異性体の約2:1混合物として、(スクシンアルデヒドから2ステップかけて)4.86g、28.9mmol、16%)メチルアセタール24を得た(これは冷凍庫内では固まるが、形成されたジアステレオ異性体の適確な比によって物理状態及び外観は異なり、主要なジアステレオ異性体は固形物であり、少ない方は油状物質であり、この反応に関して、収率は典型的に16〜18%に及ぶ)。
実施例3Dによる手順からのラクトール7を含む部分的に精製した残渣(NMRによって検出された2.7g、11.3%、17.5mmol、1eq.)を、CH2Cl2(39ml)中に溶解し、そして、室温で撹拌した。シクロヘキサノール(6.13g、6.5ml、3.5eq.)をシリンジで添加し、そして、Amberlyst15(250mg)及びMgSO4(5.14g)を固形物として添加した。反応混合物を室温で36時間撹拌した。反応混合物を、焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をCH2Cl2(2×30ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、余分なシクロヘキサノールを、高真空下で65℃にて蒸留によって取り除いた。残渣を、熱ペンタン(20ml)中に溶解し、室温に冷まし、そして、Celiteにより濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、ヘキサン(2ml)及びジエチルエーテル(4ml)を添加し、続いて純粋なアセタール50の結晶を添加した。混合物を−20℃にて14時間保持し、その間に結晶化が起こる。固形物を、冷やした(−20℃)焼結ガラス漏斗によって濾過し、ヘキサン/Et2O(3:1)の冷たい(−20℃)混合物で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させた。シクロヘキシルアセタール50(1つのジアステレオ異性体、927.7mg、ラクトール7から22%)を、薄い茶色の結晶として得た。濾液を、減圧下で濃縮し、そして、ヘキサン/Et2O混合物(5:1)中に溶解した。HBF4OEt2(0.1ml)をシリンジで添加し、そして、混合物を−20℃にて14時間保持した。固形物を、冷やした(−20℃)焼結ガラス漏斗によって濾過し、ヘキサン/Et2O(3:1)の冷たい(−20℃)混合物で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、黒色の固形物としてシクロヘキシルアセタール50を得た(ジアステレオ異性体の約1:2の混合物として、676.2mg、ラクトール7から16%)。
反応物に、追加分のt−BuOH(2.58g、3.33ml、34.8mmol、2.0eq.)、Amberlyst15(249mg)及びMgSO4(5.15g)を加え、更に24時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、そして、固形物をCH2Cl2(2×15ml)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、ガソリン/EtOAc(4:1)で溶出するカラムクロマトグラフィー(〜50gのシリカ)によって精製して、黄色の油状物質としてt−ブチルアセタール52を得た(ジアステレオ異性体の約2:1混合物として(635mg、2%(スクシンアルデヒドから2ステップをかけて、ラクトール7から17%)))。
t−ブチルアセタール52は、本発明の第一の態様による化合物であり、先に記載した化合物(Ic)(及び化合物(Ib))に相当する。
ビフェニルアセタール53は、本発明の第一の態様による化合物であり、先に記載した化合物(Ic)(及び化合物(Ib))に相当する。
ガソリン/EtOAc(3:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用した、完全な特徴づけを目的としたジアステレオ異性体の部分的な分離が可能であった。
形成された化合物26は、先に記載した化合物(V)に相当する。
アルコール27は、先に記載した化合物(VI)に相当する。
トリオール28は、先に記載した(化合物VII)に相当する。
添加後に、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を−5℃に冷やし、そして、トルエン(40ml)中のメチル3−フェニルプロパノアート82(3.94g、24.0mmol、1eq.)の溶液を滴下して添加した。次に、反応混合物を、室温までゆっくり温め、3時間撹拌した。溶液を、0℃に冷やし、HClの滴下による添加によって慎重にクエンチし、そして、反応混合物をEtOAc(4×70ml)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(50ml)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。これを、ガソリン/EtOAc(75:25から80:20へ)で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明で、無色の油状物質としてワインレブアミド83を得た(4.45g、97%)。解析データは、文献(Trost, B. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 128, 6745−6754 (2006); Murphy, J. A. et al., Org. Lett. 7, 1427−1429 (2005))と一致した。
これを−78℃に冷やし、そして、無水THF(14.5ml)中のエナール24(504.6mg、3.0mmol、1.0eq.)の溶液を滴下して添加した。混合物を−78℃にて1時間撹拌し、次に、−20℃までゆっくり温めた。TMSCI(2.2ml)をシリンジで添加し、続いて、NEt3(2.8ml)を添加した。反応物を、飽和NH4Cl溶液(80ml)の添加でクエンチし、Et2O(3×80ml)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NH4Cl溶液(40ml)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、濃縮して、黄色の油状物質として未精製の物質を得た。これを、次のステップでそのまま使用した。
反応カスケードを最初の分子間エナンチオ選択的アルドール反応、その後の分子内アルドール反応、及び脱水に分けたモデル試験を実施した。
4位にエステルを担持したアルデヒドの分子間エナンチオ選択的アルドール反応を調査するために、モデルアルデヒド16をプロリンによって処理した。
アルドール生成物17を、中程度の収率の3.6:1のジアステレオ異性体の混合物として入手した。これは、4位にカルボニル基を担持したアルデヒドのアルドール反応がプロリン触媒アルドール反応の好適な基質であることを裏付けた。
8B(e) 2−オキソ−3,3a,6,6a−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−5−カルバルデヒド、(±)−20(調製規模)
Claims (20)
- 式(I):
Yは、
Zは、OR10、NR11R11、SR11、S(O)R11、SO2R11であり;
R10は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、CO−R11、又は保護基であり、そして、
R11は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、又はアルコキシルである}の化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、少なくとも以下の主要なステップ:
スクシンアルデヒド(II)を、以下の反応スキーム:
を含み、
ここで、前記酸性共触媒は、キラル第二アミン触媒の後又はそれと同時に反応混合物に添加され;
前記キラル第二アミン触媒は、以下の構造:
R1及びR2は、任意に置換されたアルキル基であるか、又はR1及びR2は連結されて、任意に置換された4、5若しくは6員複素環化合物の一部を形成し;
X1は、O、S又はNR3(式中、R3はアルキル基であるか、又はR3は、R4と連結されて、1若しくは複数の更なるN原子を含み得る5若しくは6員環の一部を形成する)であり;
X2は、O又はNR4であり(式中、R4は、ハロアルキル、1若しくは複数のハロゲン基若しくはハロアルキル基で置換されたアリール、又はSO2R5であるか、或いはR4は、R3と連結されて、1若しくは複数の更なるN原子を含み得る5又は6員環の一部を形成し、そして、R5は、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、又は任意に置換されたヘテロシクリル基であり;
nは、1〜5の整数であり;
mは、1〜5の整数であり;そして
各R9は、ハロゲン、ハロアルキル、NO 2 、CN及び任意に置換されたアルキルから独立に選択され、且つ、各フェニル環の少なくとも1つのR9は、ハロゲン、ハロアルキル、NO 2 又はCNである}を有し;そして
前記酸性共触媒は、[Bn2NH2][OCOCF3]、[Bn2NH2][BF4]、[Bn2NH2][OCOCHCl2]、[Bn2NH2][O−C6H3−2,4−(NO2)2]、[Bn2NH2][Cl]、2,6−ピペリジンジオン、モルホリニウムトリフルオロアセタート、チオモルホリニウムトリフルオロアセタート、ピリジニウムトリフルオロアセタート、ベンジルアンモニウムトリフルオロアセタート、キニーネトリフルオロアセタート、2,2’−ビピリジニウムモノトリフルオロアセタート、2,2’:6’,2”−テルピリジニウムモノトリフルオロアセタート、ピリジニウムp−トルエンスルホナート(PPTS)、トリフルオロ酢酸(TFA)、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸(CSA)、酒石酸、2,4−ジニトロフェノール、テトラフルオロホウ酸、ZnCl2、Zn(OTf)2、Sc(OTf)3、、Montmorillonite K10、1,3−ビス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素、硫酸マグネシウム、及びその組み合わせから選択される、前記製造方法。 - 前記酸性共触媒が、キラル第二アミン触媒を添加した後に反応混合物に添加される、請求項5に記載の方法。
- 前記R1とR2が連結されて、任意に置換された5員複素環化合物の一部を形成する、請求項5又は6に記載の方法。
- 前記キラル第二アミン触媒が、以下の構造:
X1は、O又はNR3(式中、R3はアルキル基であるか、又はR3は、R4と連結されて、1若しくは複数の更なるN原子を含み得る5又は6員環の一部を形成する)であり;
X2は、O又はNR4(式中、R4はSO2R5であるか、又はR4は、R3と連結されて1若しくは複数の更なるN原子を含み得る5又は6員環の一部を形成し、そして、R5は、アルキル基又はアリール基である)であり;
nは、0〜7の整数であり;
各R6は、−OR7、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、又は−CO−R8から独立に選択され;
R7は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、CO−R8、又は保護基であり;そして、
R8は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、又はアルコキシルである}を有する、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。 - 前記酸性共触媒が、[Bn2NH2][OCOCF3]を含んでいる、請求項5〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記前ステップが、水から先に記載した主要なステップに好適な新しい溶媒系への溶媒系の変更を含み、そしてそれが、新しい溶媒系中でのスクシンアルデヒド(II)の溶液の形成をもたらす、請求項12に記載の方法。
- 以下のステップ:
(a)任意に、請求項16に従って、(i)キラル第二アミン触媒及び(ii)酸性共触媒でスクシンアルデヒド(II)を処理して、ラクトール(Ia)を形成し;
(b)任意に、請求項15に従って、ラクトール(Ia)を式(Ic):
(c)式(Ic)のアセタールをクプラート試薬と反応させて、p1位に所望の側鎖を付与して、得られたエノールエーテルを保護し;
(d)ステップ(c)で形成された化合物を酸化的切断に供し、続いて還元し;
(e)ステップ(d)で形成された化合物を脱保護し;そして
(f)ステップ(e)で形成された化合物をオレフィン化試薬と反応させてp2位に所望の側鎖を付与して、プロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体を形成すること、
を含む、請求項15又は16のいずれか1項に記載の方法。 - 以下のステップ:
(a)任意に、請求項16に従って、(i)キラル第二アミン触媒及び(ii)酸性共触媒でスクシンアルデヒド(II)を処理して、ラクトール(Ia)を形成し;
(b)任意に、請求項15に従って、ラクトール(Ia)を式(Ic)のアセタールに変換することによってラクトール(Ia)を保護し;
(c)式(Ic)のアセタールをマイケル付加によって反応するように準備された式(IV)のクプラート試薬と反応させて、そして、得られたエノールエーテルを保護して、式(V)の化合物を形成し;
(d)式(V)の化合物を酸化的切断に供し、続いて還元して、式(VI)の化合物を形成し;
(e)式(VI)の化合物を脱保護して、式(VII)の化合物を得;そして
(f)式(VII)の化合物をウィッティヒ反応によって式(VIII)のホスホニウムハロゲン化物と反応させて、PGF2αを形成すること、
を含んでいて、以下の反応スキーム:
RPG1及びRPG2は、保護基であり;
Aは、マイケル付加を経て式(IV)のクプラート試薬が反応することを可能とする基であり;そして
Hal−は、ヨウ化物、臭化物、塩化物、及びフッ化物から選択されるハロゲン化物基である。}による、PGF2αの製造方法である請求項17に記載の方法。 - 以下のステップ:
(a)任意に、請求項16に従って、(i)キラル第二アミン触媒及び(ii)酸性共触媒でスクシンアルデヒド(II)を処理して、ラクトール(Ia)を形成し;
(b)任意に、請求項15に従って、ラクトール(Ia)を式(Ic)のアセタールに変換することによってラクトール(Ia)を保護し;
(c)式(Ic)のアセタールをマイケル付加によって反応するように準備された式(IV’)のクプラート試薬と反応させて、そして、得られたエノールエーテルを保護して、式(V)の化合物を形成し;
(d)式(V’)の化合物を酸化的切断に供し、続いて還元して、式(VI’)の化合物を形成し;
(e)式(VI’)の化合物を脱保護して、式(VII’)の化合物を得;
(f)式(VII’)の化合物をウィッティヒ反応によって式(VIII)のホスホニウムハロゲン化物と反応させて、式(IX)の化合物を形成し;そして
(g)式(IX)の化合物をアルキル化して、ラタノプロストを形成すること、
を含んでいて、以下の反応スキーム:
RPG1及びRPG2は、請求項18に定義したとおりのものであり;
Aは、マイケル付加を経て式(IV’)のクプラート試薬が反応することを可能とする基であり;そして
Hal−は、請求項18に定義したとおりのものである。}による、ラタノプロストの製造方法である、請求項17に記載の方法。 - 以下のステップ:
(a)任意に、請求項16に従って、(i)キラル第二アミン触媒及び(ii)酸性共触媒でスクシンアルデヒド(II)を処理して、ラクトール(Ia)を形成し;
(b)任意に、請求項15に従って、ラクトール(Ia)を式(Ic)のアセタールに変換することによってラクトール(Ia)を保護し;
(c)式(Ic)のアセタールをマイケル付加によって反応するように準備された式(IV”)のクプラート試薬と反応させて、そして、得られたエノールエーテルを保護して、式(V”)の化合物を形成し;
(d)式(V”)の化合物を酸化的切断に供し、続いて還元して、式(VI”)の化合物を形成し;
(e)式(VI”)の化合物を脱保護して、式(VII”)の化合物を得;そして
(f)式(VII”)の化合物をウィッティヒ反応によって式(VIII”)のホスホニウムハロゲン化物と反応させて、ビマトプロストを形成すること、
を含んでいて、以下の反応スキーム:
RPG1及びRPG2は、請求項18に定義したとおりのものであり;
Aは、マイケル付加を経て式(IV”)のクプラート試薬が反応することを可能とする基であり;そして
Hal−は、請求項18に定義したとおりのものである。}による、ビマトプロストの製造方法である、請求項17に記載の方法。
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