DE3788510T2

DE3788510T2 - Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Cyanverbindung.

Info

Publication number: DE3788510T2
Application number: DE87118551T
Authority: DE
Inventors: Kenji Inoue; Mitsunori Matsumoto; Takeshi Ohashi; Satomi Takahashi Sat Takahashi; Kiyoshi Watanabe
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1986-12-15
Filing date: 1987-12-15
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2007-12-16
Also published as: AU609076B2; JPS63150256A; US5003083A; EP0271868A3; DE3788510D1; EP0271868B1; AU8244787A; EP0271868A2; JPH064578B2; CA1293734C; ES2061476T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Cyanoverbindung. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Cyanhydrins durch eine neue asymmetrische Cyanierungsreaktion.
Ein Cyanhydrin ist eine nützliche Verbindung zur Synthese einer optisch aktiven Verbindung mit physiologischer Wirksamkeit, wie etwa einem Medikament und einer in der Landwirtschaft verwendeten Chemikalie, und wird als Vorläufer einer alpha-Hydroxysäure oder eines beta-Aminoalkohols und als ein Zwischenprodukt bei der Synthese von Pyrethroiden verwendet.
Ein optisch aktives Cyanhydrin wird seit langer Zeit im Hinblick auf asymmetrische Synthese untersucht, und viele Syntheseverfahren, wie etwa biochemische Verfahren und chemische asymmetrische Synthesen, wurden entwickelt. Jedoch ist keine von diesen industriell erfolgreich.
Unter den biochemischen Verfahren schließen diejenigen, die ein Enzym bei einer stereospezifischen Addition von Cyanwasserstoffan einen Aldehyd verwenden, ein: (1) ein Verfahren unter Verwendung von Emulsin [Fermentforschung, 5, 334 (1922)] und (2) ein Verfahren unter Verwendung von D-Oxynitrilase [Angew. Chem., 77, 1139 (1965)], und eine enzymatische Razematauftrennung schließt (3) ein Verfahren ein, das eine enzymatische asymmetrische Hydrolyse eines Esters eines razemischen Cyanhydrins mit einer Carbonsäure, der durch eine gewöhnliche chemische Synthese hergestellt wird, umfaßt.
Unter den chemischen asymmetrischen Synthesen schließen solche, die die asymmetrische Addition von Cyanwasserstoff an einen Aldehyd in Gegenwart eines basischen asymmetrischen Katalysators umfassen, (4) ein Verfahren unter Verwendung eines natürlichen Alkaloids wie Chinin und Chinidin ein [Biochem. Z., 249, 241 (1932)], sowie (5) ein Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Polyaziridins [Bull. Chem. Soc. Japan, 38, 354 (1965)], (6) ein Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven quaternären Ammoniumsalz-Phasentransferkatalysators [Tetrahedron Letters, 2171 (1979)] und (7) ein Verfahren unter Verwendung eines zyklischen Peptids einschließlich Hystidin [J. Chem. Soc., Chem. Comm., 229 (1981)]. Andere bekannte Verfahren sind (8) ein Verfahren, das die Umsetzung von Trimethylsilylcyanid mit einem optisch aktiven Acetal eines Aldehyds, gefolgt von Oxidation unter Bewirkung von beta-Eliminierung zur asymmetrischen Herstellung eines Cyanhydrins [Tetrahedron Letters, 591 (1984)] umfaßt, und (9) ein Verfahren, das die Bildung einer Einschlußverbindung aus Brucin und einem razemischen Cyanhydrin und der Beschleunigung der Umwandlung des razemischen Cyanhydrins in ein thermodynamisch stabiles Cyanhydrin umfaßt [Chemistry Letters, 661 (1983)].
Obwohl viele Verfahren zur Synthese eines optisch aktiven Cyanhydrins untersucht und wie oben beschrieben vorgeschlagen wurden, haben sie alle ihre Nachteile. Beispielsweise stellen die Verfahren (1), (4), (5) und (6) das Zielprodukt mit sehr niedriger optischer Reinheit dar, das Verfahren (2) stellt das Produkt mit guter optischer Reinheit, jedoch nur die D-Form ((R)-Konfiguration) dar, und das Verfahren (3) verursacht Probleme bei der Wiedergewinnung eines nichtumgesetzten Enantiomers. Bei den Verfahren unter Verwendung eines basischen asymmetrischen Katalysators tendiert im allgemeinen das hergestellte Cyanhydrin dazu, durch den basischen Katalysator razemisiert zu werden, und die optische Reinheit des Produkts nimmt ab, sowie der Umsatz ansteigt. Darüber hinaus ist die Herstellung der Katalysatoren, die in den Verfahren (5), (6) und (7) verwendet werden, schwierig.
Das Verfahren (8) erfordert komplizierte Schritte und verbraucht eine teure asymmetrische Quelle, und das Verfahren (9) kann nur einen speziellen Typ eines Cyanhydrins herstellen.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Cyanhydrins zu Verfügung zu stellen, das nicht die Nachteile der herkömmlichen Verfahren aufweist.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Cyanhydrins zur Verfügung, umfassend (a) die asymmetrische Cyanierung eines Aldehyds durch Umsetzung des Aldehyds mit einem Cyanierungsmittel, das das Cyanidion in einem nichtwäßrigen System zur Verfügung stellt, in Gegenwart eines Titanats eines optisch aktiven Weinsäurederivats, das aus einem Ester oder Amid einer optisch aktiven Weinsäure und einem Tetraalkyltitanat, und wahlweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels hergestellt wird, und (b) Durchführung einer Säurebehandlung mit dem aus Schritt (a) resultierenden Produkt.
Die Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch das folgende Reaktionsschema ausgedrückt werden:
worin R und R¹ gleich oder verschieden sind und substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen sind, R² Alkyl ist, X Wasserstoff oder Trialkylsilyl ist, Y Sauerstoff oder NZ ist, worin Z Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl ist oder Z und R² zusammen einen zyklischen Rest bilden, und * bedeutet, daß das asymmetrische Kohlenstoffatom optisch aktiv ist.
"Alkyl", das hierin verwendet wird, enthält gewöhnlich 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome. "Aralkyl", wie hierin verwendet, enthält gewöhnlich 7 bis 26 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7 bis 16 Kohlenstoffatome. "Aryl", enthält gewöhnlich 6 bis 30 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 18 Kohlenstoffatome.
Das optisch aktive Titanat, das aus einem Tetraalkyltitanat gebildet wird, und das optisch aktive Weinsäurederivat ist als Katalysator bekannt, der die asymmetrische Epoxidierung von Allylalkoholen mit einem Peroxid, nämlich die sogenannte Sharpless-Oxidation katalysiert (vergleiche J. Am. Chem. Soc., 102, 5974 (1980)). Jedoch wurde ein solches optisch aktives Titanat nicht zur asymmetrischen Cyanierung eines Aldehyds verwendet.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß das optisch aktive Titanat, das aus dem Tetraalkyltitanat und dem optisch aktiven Weinsäurederivat gebildet wird, effektiv die asymmetrische Cyanierung eines Aldehyds mit Trialkylsilylcyanid oder Cyanwasserstoff katalysieren kann, was ein optisch aktives Cyanhydrin mit einem signifikant großen prozentualen Enantiomerenüberschuß und hoher Ausbeute ergibt.
Verschiedene Kombinationen des Tetraalkyltitanats und des optisch aktiven Weinsäurederivats können verwendet werden. Beispiele für das Tetraalkyltitanat sind Tetramethyltitanat, Tetraethyltitanat, Tetra-n-propyltitanat, Tetra-isopropyltitanat, Tetra-n-butyltitanat, Tetra-2-ethylhexyltitanat und Tetrastearyltitanat. Unter diesen sind Tetraethyltitanat und Tetra-isopropyltitanat im Hinblick auf die Asymmetrie der Reaktion bevorzugt. Als das optisch aktive Weinsäurederivat, das als asymmetrischer Ligand fungiert, werden Ester und Amide von D- oder L-Weinsäure bevorzugt. Beispiele für die Ester sind aliphatische oder aromatische Diester von Weinsäure wie Dimethylester, Diethylester, Di-n-propylester, Di-isopropylester, Di-n-butylester, Di-isobutylester, Di-tert.-butylester, Dibenzylester, Diphenylester und Di-p-nitrophenylester. Beispiele für das Amid sind Diamide der Weinsäure mit aliphatischen oder aromatischen primären Aminen wie Dimethylamid, Diethylamid, Di-n-propylamid, Di-isopropylamid, Di-n-butylamid, Di-isobutylamid, Di-tert.-butylamid, Dibenzylamid, Dianilid und Diphenethylamid, und Diamide der Weinsäure mit aliphatischen oder aromatischen sekundären Aminen (z. B. Dimethylamin, Diethylamin, Di-n-propylamin, Di-isopropylamin, Di-n-butylamin, Di-isobutylamin, Di-tert.-butylamin, Dibenzylamin, Pyrrolidin, Piperidin und Diphenylamin). Unter diesen werden Diethyltartrat und Di-isopropyltartrat im Hinblick auf die Asymmetrie der Reaktion bevorzugt.
Obwohl das optisch aktive Titanat in situ durch Zugabe von im wesentlichen stöchiometrischen Mengen des Tetraalkyltitanats und des optisch aktiven Weinsäurederivats zu einem Reaktionssystem gebildet werden kann, wird vorzugsweise ein Alkohol, der vom Tetraalkyltitanat freigesetzt wird, zusammen mit dem Lösungsmittel aus dem Reaktionssystem unter reduziertem Druck abgedampft, so daß die Bildung des optisch aktiven Titanats im Hinblick auf die Ausbeute und den prozentualen Enantiomerenüberschuß bei der Cyanierungsreaktion vervollständigt wird.
Im Verfahren der vorliegenden Erfindung kann eine breite Vielzahl von Aldehyden verwendet werden, insoweit der Aldehyd keine Eigenschaften hat, die die Reaktion inhibieren. Beispiele für den Aldehyd sind Alkylaldehyde wie Acetaldehyd, Propionaldehyd, n-Butylaldehyd, Isobutylaldehyd, n-Valeroaldehyd, Isovaleroaldehyd, n-Caproaldehyd und n-Caprylaldehyd; Aralkylaldehyde wie Phenylacetaldehyd, Phenylpropionaldehyd und Naphthylacetaldehyd; und Arylaldehyde wie Benzaldehyd, Naphtholaldehyd, Furfural und Thiophenaldehyd ebenso wie deren Substitutionsverbindungen. Weiterhin können ungesättigte Aldehyde wie Acrolein, Krotonaldehyd und Zimtaldehyd und ebenso ihre Substitutionsverbindungen verwendet werden.
Als Quelle für das Cyanidion bei der Cyanierungsreaktion gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine beliebige Quelle, die das Cyanid in einem nichtwäßrigen System liefert, verwendet werden. Beispiele für die Cyanidionenquelle sind Cyanwasserstoff und Trialkylsilylcyanid.
Die Cyanierungsreaktion gemäß der vorliegenden Erfindung wird gewöhnlich in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Trichlorethan, Acetonitril, Benzol und Toluol. Unter ihnen werden halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform, vorzugsweise nach Trocknung und Destillation im Hinblick auf Ausbeute und den prozentualen Enantiomerenüberschuß verwendet.
Die Reaktionstemperatur für die erfindungsgemäße Cyanierungsreaktion ist nicht kritisch und wird in Übereinstimmung mit anderen Reaktionsbedingungen wie der Aldehydart und der Art des Weinsäurederivats ausgewählt. Vorzugsweise beträgt die Reaktionstemperatur -40ºC bis +60ºC, insbesondere von -10ºC bis +40ºC.
Die Reaktionszeit variiert mit den anderen Reaktionsbedingungen, wie beispielsweise der Reaktionstemperatur. In vielen Fällen beträgt sie 30 min bis 100 h, vorzugsweise mehrere Stunden bis 20 h.
Um das Cyanhydrin aus der Reaktionsmischung zu isolieren, wird eine verdünnte wäßrige Lösung einer Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure etc.) verwendet und dann während eines Zeitraums von 30 min bis 1 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt, um das Titanat und o-Trialkylsilylcyanhydrin zu hydrolysieren, von dem man annimmt, daß es ein primäres Reaktionsprodukt ist, wenn Trialkylsilylcyanid als Cyanidionenquelle verwendet wird, gefolgt von Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid. Dann wird das Produkt nach einem herkömmlichen Verfahren, wie durch die Verwendung einer Silikagelsäule oder Destillation unter reduziertem Druck, gereinigt, so daß das reine Cyanhydrin erhalten wird.
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin im Detail durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von R-(+)-alpha-cyanobenzylalkohol

Zu einer Lösung aus Diisopropyl-L-(+)tartrat (515 mg) in absolutem Dichlormethan (20 ml) wurde Tetraisopropyltitanat (568 mg) zugetropft und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Verbindungen wurden aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 35ºC abgedampft, gefolgt von Eindampfen unter reduziertem Druck während 15 min. Zum Rückstand wurde Dichlormethan (20 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt, so daß eine homogene Lösung erhalten wurde. Die resultierende Lösung, Trimethylsilylcyanid (218 mg) und dann Benzaldehyd (212 mg) wurden zusammengegeben und 14 h bei 5ºC gerührt. Nach der Reaktion wurde 1 N Salzsäure (20 ml) zugegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Erzeugung eines öligen Produkts, ergab die quantitative Analyse des öligen Produkts mit Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) (interne Standardmethode), daß alpha-Cyanobenzylalkohol (Mandelsäurenitril) mit einer Ausbeute von 94% produziert worden war, und die Analyse der optischen Reinheit mit HPLC unter Verwendung einer Säule, die optische Isomere auflöst, ergab, daß es R(+)-alpha-cyanobenzylalkohol mit einem prozentualen Enantiomerenüberschuß von 93% war.
Die Analysenbedingungen waren wie folgt

Quantitative Analyse

Säule: Finepack SIL C&sub1;&sub8; (Nippon Bunko) (4,6 mmID·250 mm)
Mobile Phase: Wasser/Acetonitril (70/30 Volumenteile)
Durchflußrate: 1,5 ml/min
Interner Standard: Methylbenzoat
Detektion: 210 nm

Analyse der optischen Reinheit

Säule: CHIRAL CEL-OE (Daicel Chemical Industry) 4,6 mmID·250 mm)
Mobile Phase: Hexan/Isopropanol (100/1 Volumenteile)
Durchflußrate: 0,6 ml/min
Detektion 210 nm

Beispiel 2

Herstellung von (R)-(+)-alpha-Cyanobenzylalkohol

Zu einer Lösung des L(+)-Weinsäurederivats, das in Tabelle 1 gezeigt ist (2 mmol), in einem Lösungsmittel, das in Tabelle 1 gezeigt ist (20 ml), wurde ein in Tabelle 1 gezeigtes Tetraalkyltitanat (2 mmol) zugetropft und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen von flüchtigen Komponenten auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde ein in Tabelle 1 gezeigtes Lösungsmittel (20 ml) zum Rückstand zugegeben und bei Raumtemperatur unter Erhalt einer homogenen Lösung gerührt. Zur resultierenden Lösung wurde Trimethylsilylcyanid (218 mg) und dann Benzaldehyd (212 mg) zugegeben und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Das Produkt wurde durch HPLC analysiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 lfd. Nr. Weinsäurederivat Titanat Lösungsmittel Ausbeute an Mandelsäurenitril prozentualer Enantiomerenüberschuß Hauptisomer Diisopropyltartrat Dichlormethan Diethyltartrat Dimethyltartrat Dibutyltartrat Weinsäuredibenzylamid Weinsäurediphenethylamid Weinsäuredipyrrolidinamid Diisopropyltartrat Chloroform Diethyltartrat (keines) Anmerkung: ipr=Isopropyl Et=Ethyl

Beispiel 3

Herstellung von (R)-(+)-alpha-Cyanobenzylalkohol

Zu einer Lösung von L(+)-Diethyltartrat (412 mg) in absolutem Dichlormethan (20 ml) wurde Tetraisopropyltitanat (568 mg) zugetropft und bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach Abdampfen von flüchtigen Komponenten auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde Dichlormethan (20 ml) zum Rückstand zugegeben und bei Raumtemperatur unter Erhalt einer homogenen Lösung gerührt. Nach Abkühlen der resultierenden Lösung auf 0ºC wurden Cyanwasserstoff (0,4 ml) und dann Benzaldehyd (212 mg) zugegeben und bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 behandelt und durch HPLC analysiert, was ergab, daß Cyanobenzylalkohol in einer Ausbeute von 55% produziert worden war, der das R(+)-Isomer mit einem prozentualen Enantiomerenüberschuß von 77% enthielt.

Beispiel 4

Herstellung von (R)-(+)-alpha-Cyanobenzylalkohol

Zu einer Lösung von L(+)-Diisopropyltartrat (235 mg) in absolutem Dichlormethan (10 ml) wurde Tetraisopropyltitanat (284 mg) zugetropft und bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach Abdampfen von flüchtigen Verbindungen auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde Dichlormethan (10 ml) zum Rückstand zugegeben und bei Raumtemperatur unter Erhalt einer homogenen Lösung gerührt. Zur resultierenden Lösung wurde Trimethylsilylcyanid (436 mg) und dann Benzaldehyd (424 mg) zugegeben und bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 behandelt und durch HPLC analysiert, was ergab, daß alpha-Cyanobenzylalkohol, der das R(+)-Isomer in einem prozentualen Enantiomerenüberschuß von 88% enthielt, in einer Ausbeute von 37%, bezogen auf die Menge des eingesetzten Benzaldehyds, und 148%, bezogen auf die Menge des verwendeten Katalysators, produziert wurde.

Beispiel 5

Herstellung von (S)-(-)-alpha-Cyanobenzylalkohol

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von D-(-)-Diethyltartrat (412 mg) anstelle von L-(+)-Diethyltartrat wurden die Cyanierung des Aldehyds und die Nachbehandlung ausgeführt. Die HPLC-Analysen ergaben, daß alpha-Cyanobenzylalkohol, enthaltend das S-(-)-Isomer in einem prozentualen Enantiomerenüberschuß von 85%, mit einer Ausbeute von 86% produziert worden war.

Beispiel 6

Herstellung von (R)-(+)-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol

Zu einer Lösung von L-(+)-Diisopropyltartrat (1,030 mg, 4,4 mmol) in absolutem Chloroform (40 ml) wurde Tetraisopropyltitanat (1,136 mg, 4 mmol) zugetropft und bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach Verdampfung von flüchtigen Verbindungen auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde absolutes Chloroform (40 ml) zum Rückstand zugegeben und bei Raumtemperatur unter Erhalt einer homogenen Lösung gerührt. Zur resultierenden Lösung wurde Trimethylsilylcyanid (436 mg, 4,4 mmol) und dann 3-Phenoxybenzaldehyd (793 mg, 4 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur 40 h gerührt. Danach wurde 1 N Salzsäure (40 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Dichlorethan extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels unter Erhalt eines öligen Produkts. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Eluent: Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch man alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol (580 mg) erhielt. Die optische Drehkraft dieses Produkts ([α]D²&sup0; = 13,82º (Benzol, c = 1,11)), wies darauf hin, daß hauptsächlich (R)-(+)-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkhol in einem prozentualen Enantiomerenüberschuß von 84% produziert worden war.

Beispiel 7

Herstellung von (S)-(-)-1-Cyano-3-phenylpropylalkohol

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 3-Phenylpropionaldehyd (537 mg, 4 mmol) anstelle von 3-Phenoxybenzaldehyd wurden die Cyanierung und Nachbehandlung durchgeführt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Eluent: Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch man alpha-Cyano-3-phenylpropylalkohol (519 mg) erhielt. Die Ausbeute war 80%. [α]D²&sup0; = -5,08º (Benzol, c = 0,944).
alpha-Cyano-3-phenylpropylalkohol wurde in konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) bei Raumtemperatur 3 Tage unter Rühren hydrolysiert, um ihn zu 1-Hydroxy-4-phenylbuttersäure umzuwandeln, welche durch Kristallisation aus Benzol isoliert wurde. [α]D²&sup0; = -7,02º (Ethanol, c = 0,968).
Die optische Reinheit des isolierten kristallinen Produkts war 68% Enantiomerenüberschuß, bezogen auf die optische Drehkraft von (S)-1-Hydroxy-4-phenylbuttersäure ([α]D²&sup0; = 10,4º (Ethanol)) (vergleiche F. Nerdel und H. Rachel, Chem. Ber., 89, 671 (1956)).

Beispiel 8

Herstellung von D-(+)-1-Cyano-3-methylbutylalkohol

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von Isovaleraldehyd (345 mg) anstelle von 3-Phenoxybenzaldehyd wurden Cyanierung und Nachbehandlung ausgeführt. Das Rohprodukt wurde durch Kugeldestillation bei 110-120ºC/3 mm gereinigt, wodurch 1-Cyano-3-methylbutylalkohol als öliges Produkt (294 mg) erhalten wurde. Ausbeute: 65%. [α]D²&sup0; = 23,5º (Benzol, C = 1,03).
alpha-Cyano-3-methylbutylalkohol wurde in konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) bei Raumtemperatur 5 Tage unter Rühren hydrolysiert, um ihn zu 2-Hydroxyisocapronsäure umzuwandeln, welche in kristalliner Form isoliert wurde. [α]D²&sup0; = -21,4º (1 N NaOH, C = 1,14).
Die optische Reinheit des kristallinen Produkts betrug 77% e.e., bezogen auf die optische Drehkraft von L-(-)-2-Hydroxyisocapronsäure ([α]D²&sup0; = 27,7º (1 N NaOH, C = 1)) (vergleiche H. Scheibler und A.S. Wheeler, Ber., 44, 2684 (1911)).

Beispiel 9

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von trans-Zimtaldehyd (528 mg) anstelle von 3-Phenoxybenzaldehyd wurden Cyanierung und Nachbehandlung ausgeführt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Eluent: Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch kristalliner optisch aktiver trans-alpha-Cyanozimtalkohol erhalten wurde (382 mg). Ausbeute: 62%. [α]D²&sup0; = 7,92º (Ethanol, c = 1,06).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ (ppm) = 3,23 (br, s, 1H), 5,01-5,30 (m, 1H), 6,22 (dd, 1H, J = 15 Hz und 6 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,23-7,67 (m, 5H).

Beispiel 10

Herstellung von (+)-alpha-Cyano-2-thiophenmethanol

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 2-Thiophenaldehyd (449 mg) anstelle von 3-Phenoxybenzaldehyd wurden die Cyanierung und Nachbehandlung ausgeführt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel, Eluent: Hexan/Ethylacetat), wodurch optisch aktives alpha-Cyano-2-thiophenmethanol (363 mg) erhalten wurde:
Ausbeute: 68%. [α]D²&sup0; = 35,6º (Ethanol, c = 1,079). 89% e.e. (gemäß Analyse auf optisch aktiver Säule).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ (ppm) = 3,57-4,00 (m, 1H =, 5,71 (s, 1H), 6,93-7,14 (m, 1H), 7,17-7,50 (m, 2H).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Cyanhydrins, umfassend

(a) die asymmetrische Cyanierung eines Aldehyds durch, Umsetzung des Aldehyds mit einem Cyanierungsmittel, das das Cyanidion in einem nichtwäßrigen System zur Verfügung stellt, in Gegenwart eines Titanats eines optisch aktiven Weinsäurederivats, hergestellt aus einem Ester oder Amid einer optisch aktiven Weinsäure und einem Tetraalkyltitanat, und wahlweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, und

(b) Durchführung einer Säurebehandlung mit dem aus Schritt (a) resultierenden Produkt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive Titanat aus optisch aktivem Diisopropyltitanat und Tetraisopropyltitanat hergestellt wurde.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyanierungsmittel Trialkylsilylcyanid ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Trialkylsilylcyanid Trimethylsilylcyanid ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyanierungsmittel Cyanwasserstoffist.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyanierung in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel durchgeführt wird.