CH680792A5

CH680792A5 -

Info

Publication number: CH680792A5
Application number: CH572/89A
Authority: CH
Inventors: William T Han; John J Wright
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1989-02-17
Publication date: 1992-11-13
Also published as: IE890523L; KR970002233B1; JP2922887B2; BE1002136A5; GR1000664B; FI890725A0; DD285600A5; SE8900565D0; CN1036013A; FR2630112B1; HUT50167A; ATA36189A; CN1025619C; IT8919474A0; KR890012992A; AU3007589A; US4824959A; CY1874A; ZA891239B; FI890725A

Description

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Beschreibung

Die vorliegende Erfindung stellt neue Zwischenprodukte zur Verfügung, die zur Herstellung von an-tihypercholesterinämischen Tetrazolverbindungen dienen.

Diese Verbindungen sind nützlich für die Herstellung von Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-me-thyiglutaryl-Coenzym A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) und sind demzufolge nützlich für die Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein einfaches und zweckmässiges chirales Verfahren für die Herstellung der Inhibitoren von HMG-CoA-Reduktase und für gewisse chirale Zwischenprodukte hierzu zur Verfügung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die in den Ansprüchen 1, 6 und 7 definierten 1,3-Dioxan-verbindungen, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von antihypercholesterinämischen Wirkstoffen der Formeln I und II nützlich sind.

worin R1 und R4 beide unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten; R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C-i-4-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy bedeuten; und R Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes bedeuten.

Gegenstand sind ebenfalls das im Anspruch 15 definierte Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Illb und das im Anspruch 18 definierte Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, die im wesentlichen in der trans(4R,6S)-Form vorliegt.

Die Definitionen «Ci-^-Alkyl», «Ci_6-Alkyl» und «Ci_4-Alkoxy» bedeuten unverzweigt- oder ver-zweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder Hexyl. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn in der vorliegenden Beschreibung nicht anders spezifiziert, bedeutet die Definition «Halogen» Chlor, fluor, Brom oder Jod, während der Ausdruck «Halogenid» insbesondere Chlorid, Bromid oder Jodid umfasst. Der Ausdruck «ein Kation, welches ein nicht-toxisches, pharmazeutisches annehmbares Salz bilden kann» bedeutet z.B. nicht-toxische Alkalimetallsalze, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, die Ammoniumsalze und Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylamine, Dibenzylamin, Pyridin, N-Me-thylmorpholin, N-Methylpiperidin und andere Amine, welche normalerweise für die Bildung von Carbonsäuresalzen verwendet werden. Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, bedeutet der Ausdruck hydrolysierbare Estergruppe eine Estergruppe, welche physiologisch annehmbar und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, wie beispielsweise Ci_6-Alkyl, Phenylmethyl und Pivaloyloxyme-thyl.

Die Verbindungen der Formeln I, II, XI und XII weisen Doppelbindungen auf, die in der trans-Konfigu-ration, d.h. in der (E)-Form, vorliegen, wie dies in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen beabsichtigt ist. Die Verbindungen der Formeln IV, V, VI, VII, Vili und IX hingegen, können eine Konfiguration aufweisen, worin die Doppelbindungen in der trans- oder der cis-Form oder Mischungen davon vorliegen, d.h. (E), (Z) wenn n=0 und (E) (E), (Z) (Z), (E) (Z) und (Z)(E) wenn n=1 ist.

Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, umfasst die Erfindung die enantiomeren und diastereomeren Formen der Zwischenprodukte, welche in den Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II gemäss der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden. Die Verbindungen der Formeln I und II, welche zwei asymmetrische

Illb

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Zentren enthalten, Können in vier möglichen Stereoisomeren vorliegen, nämlich als RR-, RS-, SR- und SS-Enantiomere. Spezifisch können die Verbindungen der Formel I, die zwei asymmetrische Kohlenstoffatome mit Hydroxygruppen in den Stellungen 3 und 5 aufweisen, in vier möglichen Stereoisomeren auftreten, welche als die Stereoisomere (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R) und (3S,5S) bezeichnet werden. Der Begriff «erythro» bedeutet, dass eine Mischung die (3R,5S)- und (3S,5R)-Enantiomere enthält und der Ausdruck «threo» bedeutet, dass eine Mischung die Enantiomere (3R,SR) und (3S,5S) enthält. Die Verwendung einer einzelnen Bezeichnung, wie (3R,5S) bedeutet, dass im wesentlichen nur ein Isomer vorhanden ist. Die Lactonverbindungen der Formel II besitzen ebenfalls zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in den Stellungen 4 und 6 und die resultierenden vier Stereoisomere werden als die Isomere (4R,6S), (4S.6R), (4R,6R) und (4S,6S) bezeichnet. Der Ausdruck «trans»-Lacton bedeutet eine Mischung, welche die Isomere (4R,6S) und (4S,6R) enthält, während der Ausdruck «cis»-Lacton für eine Mischung steht, welche die Isomere (4R,6R) und (4S,6S) enthält. Die Verwendung einer einzelnen Bezeichnung, wie (4R,6S) bedeutet, dass im wesentlichen nur ein enantiomeres Lacton enthalten ist.

Die substituierten 1,3-Dioxanverbindungen der Formel lila, Illb und andere ähnliche Verbindungen, die in den vorliegenden Unterlagen beschrieben sind, enthalten ebenfalls zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, wie unten gezeigt in den Stellungen 4 und 6

und die resultierenden vier Stereoisomere werden demzufolge als die Stereoisomere (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) und (4S,6S) bezeichnet. Die Definition «trans»-1,3-Dioxan bedeutet eine Mischung der Enantiomere (4R,6R) und (4S,6S), während die Definition «cis»-1,3-Dioxan eine Mischung der (4R.6S)- und (4S,6R)-Enantiomere enthält. Da das am meisten bevorzugte Enantiomer der Lactonverbindungen der Formel II zufälligerweise die gleiche stereoisometrische Bezeichnung (4R,6S), wie das meist bevorzugte Enantiomer der 1,3-Dioxan-Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung aufweist, wird zusätzlich die Bezeichnung «trans» oder «eis» verwendet, um Verwechslungen zu vermeiden.

In den Verbindungen der Formeln lila und Illb bedeuten beide Reste R9 und R10 Ci_4-Alkyl oder R9 und R1° können zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-Gruppe bilden. Vorzugsweise sind R9 und R10 beide Methyl oder R9 und Rio bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclohexyl. Vorzugsweise bedeutet R12 Wasserstoff, Methyl oder ein Metallkation, insbesondere Lithium. Das cis-lsomer der Verbindungen der Formel lila wird bevorzugt und das cis-(4R,6S)-lsomer der Verbindungen der Formel Illb ist am bevorzugtesten.

Die antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formeln I und II können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, wobei vorzugsweise die Zwischenprodukte der Formeln im wesentlichen in der cis-Form, worin R9, R10 und R12 die obigen Definitionen besitzen, verwendet werden. Im weiteren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel Illb zur Verfügung und ebenfalls ein verbessertes Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II.

Die Verbindungen der Formeln lila und Illb können hergestellt werden, indem ein Aldehyd der Formel IV mit einem Acetessigsäureester umgesetzt wird und dann ein Keton oder Ketal mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt wird, wonach eine anschliessende Hydrolyse das 1,3-Dioxan der Formel VII ergibt, wonach gegebenenfalls die Säure der Formel VIII optisch aufgetrennt wird, wie dies im Reaktionsschema I dargestellt ist.

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Reaktionsschema 1

rB 0 0 0

R" ^0-;n » T un3

IV

R8 OH 0 0

OR11

V

Re OH 0H 0

R" ^"'n

VI

OR

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Im Reaktionsschema 1 sind R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci_6-Alkyl oder gegebenenfalls durch einen oder zwei Ci_4-Alkyl-, Halogen-, Ci-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest substituiertes Phenyl; R11 ist ein hydrolysierbarer Rest einer Estergruppe, n ist Null oder 1 und R9 und R10 sind wie vorher definiert. Der Ketoester der Formel V kann hergestellt werden, indem ein Acetessigsäureester mit einem Aldehyd der Formel IV durch an sich bekannte Verfahren in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen von 0 bis -78°C in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Lithium-diisopropylamid und n-Butyllithium umgesetzt wird.

Die Ausgangsmaterialien der Formel IV, worin n=0 und n=1 ist, sind bekannt und können leicht durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel IV, worin n=1 ist, können ebenfalls hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel IV, worin n=0 ist, mit einem Wittig-Reagens, wie Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd umgesetzt wird oder durch andere an sich bekannte Verfahren. Der Fachmann wird bemerken, dass die relative Konfiguration der Doppelbindung (n=0) oder der Doppelbindungen (n=1) in den Ausgangsmaterialien der Formel IV trans, eis oder gemischt sein kann. Die relativen Mengen jedes geometrischen Isomers (E) oder (Z) wird durch die Zugänglichkeit im Handel oder durch die bei der Herstellung verwendeten Reaktionsbedingungen bestimmt. In einem spezifischen, hier beschriebenen Beispiel wurde eine Mischung verwendet, die vorwiegend das trans (E)-Isomer enthielt. Obschon ein solch kleiner Prozentsatz des anderen Isomers in den Reaktionsserien, die im Reaktionsschema I dargestellt sind, vorhanden sein kann, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass die relative Menge des Isomers nicht kritisch ist, da die Doppelbindung oxidiert wird und dabei durch eine Ozonolysereaktion entfernt wird.

Der Ketoester der Formel V kann in den Dihydroxyester der Formel VI durch Reduktion der Keton-gruppe mit bekannten Reduktionsmitteln reduziert werden. Vorzugsweise wird die Reduktion in stereospezifischer Weise durch eine stereospezifische Zweischritt-Reaktion durchgeführt, um die Produktion des bevorzugten erythro-lsomers des Dihydroxyesters der Formel VI zu optimieren. Die stereospezifische Reduktion wird mit trisubstituierten Alkylboranen, vorzugsweise Triethylboran oder tri-n-Butylboran oder Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)) bei Temperaturen von etwa -70°C bis etwa Zimmertemperatur durchgeführt. Der hergestellte Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von -50°C bis -78°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran reduziert. Die Reduktion wird dann durch Zugabe von Methanol mit oder ohne Zugabe von wässrigem Wasserstoffperoxid und Puffer beendigt. Einige der Verbindungen der Formel VI sind bekannt und in der US-A 4 248 889 und in der US-A-4 650 890 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel VII können aus den Verbindungen der Formel VI hergestellt werden, indem ein Keton, wie 2-Propanon, 3-Pentanon, Cyclopentanon und Cyclohexanon in einem zweckmässigen, inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol bei Temperaturen von 20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen, Mineral- oder Harzsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsäure umgesetzt wird und das gebildete Wasser gegebenenfalls mittels eines Trocknungsmittels, wie Na2S04, MgSCU und Molekularsieben oder durch azeotrope Entfernung mit einer Dean-Stark-Einrichtung oder einer ähnlichen Apparatur entfernt wird. Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem Keton kann ebenfalls ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Alternativ kann die oben beschriebene Reaktion von Verbindungen der Formel VII ebenfalls mit einem Ketal, wie 2,2-Dimethoxypropan, 1,1-Dimethoxycyclohexan und dergleichen durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel lila, worin R12 Ci-4-Alkyl ist, können hergestellt werden aus entsprechenden Verbindungen der Formel VII, indem die olefinische Gruppe unter Verwendung von konventionellen Mitteln in eine Aldehydgruppe oxidiert wird. Alternativ wird eine Verbindung der Formel VII zuerst durch basische Hydrolyse hydrolysiert, in eine Verbindung der Formel VIII, welche dann oxidiert wird, wobei eine Verbindung der Formel lila, worin R12 Wasserstoff ist, erhalten wird. Eine besonders zweckmässige Oxidationsmethode besteht in der Reaktion einer Verbindung der Formel VII oder VIII in einem inertem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethylacetat und Methylenchlorid mit Ozon bei Temperaturen von -50cC bis -78°C. Wenn die Reaktion mit Ozon vollständig ist, was durch die Farbe der Reaktionsmischung angezeigt wird, wird das Ozonid-Zwischenprodukt durch Zugabe eines milden Reduktionsmittels, beispielsweise Dimethylsulfid und Triphenylphosphin zersetzt, wobei das gewünschte Aldehyd der Formel lila erhalten wird.

Die bevorzugten cis-(4R,6S)-Aldehyde der Formel Illb können aus entsprechenden racemischen Säuren der Formel VIII durch übliche optische Trennmethoden, wie fraktionierte Kristallisation nach der Einführung von zweckmässigen salzbildenden Gruppen hergestellt werden. Die resultierende Mischung von diastereoisomeren Salzen, welche mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, wie (1 S,2R)-Ephedrin und -Methylbenzylamin hergestellt werden, werden getrennt und das optisch getrennte Salz wird in eine Verbindung der Formel Illb übergeführt. Vorzugsweise ist das salzbildende Mittel (1S,2R)-Ephedrin und das Trennverfahren ist die fraktionierte Kristallisation. Die optische Auftrennung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in einer Mischung von Kohlenwasserstoff/Alkohollösungsmittel, beispielsweise in einer Hexan-Methanolmischung durchgeführt werden, wobei das optisch getrennte Salz aus der Lösung auskristallisiert werden kann. Falls erwünscht, kann die Säure der Illb in

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ein Salz übergeführt, werden, worin R12 ein Metallkation oder ein hydrolysierbarer Rest einer Estergruppe darstellt, wobei R12 Ci_4-Alkyl darstellt.

Die bevorzugten antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formel I können aus Verbindungen der Formel lila oder Illb durch die allgemeinen Verfahren hergestellt werden, wie sie in der US-A 4 897 490 und in der US-A 4 898 949 beschrieben sind. Die Verwendung der Aldehyde der Formel lila ist im Reaktionsschema 2 dargestellt, und die Verwendung der chiralen Aldehyde der Formel Illb ist im Reaktionsschema 3 dargestellt.

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Reaktionsscheraa 2

,9

"0 0

X

18

Illa

-R6 R' R" tr^o xi

'l u

OH OH 0

la

!l W

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Verbindung der Formel II

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Reaktionsschema 3

!l W

V'

0^0 0

Illb

îe

XII

OH 0

,l w

Ib

(4R,6S)-Verbindung der Formel II

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In den Reaktionsschemen 2 und 3 sind die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10 und R12 wie vorher definiert und Z bedeutet worin R13 C^-Alkyl ist, R14 gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-4-Alkyl- oder Chlorreste substituiertes Phenyl ist und X Brom, Chlor oder Jod ist. Das Phosphoniumsalz der Formel X und das Phospho-nat der Formel X sind in der US-Patentanmeldung 018 558 (eingereicht am 25. Februar 1987) und in der entsprechenden Continuation-in-Part-Anmeldung (CT-1890A) beschrieben. Die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel lila oder der Formel Illb zur Herstellung einer Verbindung der Formel XI oder XII, worin R12 Ci-4-Alkyl ist, kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyllithium bei einer Temperatur von -50° bis -78°C durchgeführt werden. Wenn die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel lila oder Illb, worin R12 Wasserstoff ist, durchgeführt wird, werden vorzugsweise zwei Aequivalente einer starken Base, wie n-Butyllithium verwendet. Alternativ kann das Salz einer Verbindung der Formel lila oder Illb hergestellt werden, welches dann mit einer Verbindung der Formel X und einer starken Base behandelt wird. Die Verfahren der Addition, Salzbiidung und Ylid-Herstellung sind dem Fachmann bekannt. Die Tetrazolverbindungen der Formeln XI oder XII können leicht durch bekannte Verfahren deblockiert werden, beispielsweise durch eine milde Säurebehandlung, durch 0,2N HCl, 0,5N HCl oder dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wobei die erythro-Verbindungen der Formel la oder die (3R,5S)-Verbindungen der Formel Ib erhalten werden, welche dann in die trans-Verbindungen der Formel II oder in die (4R,6S)-Verbindungen der Formel II in üblicher Weise übergeführt werden können.

In einer bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung besitzen die Verbindungen der Formel Illb die folgende Struktur im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und R10 beide C-i-2-Alkyl bedeuten und R9 und Rio zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclohexyl bedeuten und R12 Wasserstoff, Ci_2-Alkyl oder ein Metallkation darstellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzen die Verbindungen der Formel IX die Struktur im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R7 und R8 unabhängig voneinander Ci_6-AIkyl oder Phenyl bedeuten; R9 und R10 beide Ci-2-Alkyl bedeuten oder R9 und R1° zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclohexyl bedeuten; und n Null oder 1 ist.

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In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Zwischenprodukte der Formel

\f=- H

XI

im wesentlichen in. der cis-Form zur Verfügung, worin R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C-i-4-Alkyl, Ci^-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten; R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-^-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy bedeuten; R9 und R10 beide Ci-4-Alkyl bedeuten oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; und R12 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl oder ein Metallkation darstellt.

In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Zwischenprodukte der Formel XI zur Verfügung, im wesentlichen in der cis-Form, worin Ri, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeuten; R9 und R10 beide Ci-2-Alkyl bedeuten oder R9 und Rio zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclohexyl bedeuten und R1£ Wasserstoff, Ci_4-Alkyl oder ein Metallkation bedeutet.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt diese Erfindung neue Zwischenprodukte der Formel im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form zur Verfügung, wobei Ri und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci_4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten; R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy bedeuten; R9 und Rio beide C1-4-AI-kyl bedeuten oder R9 und R1° zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; und R12 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl oder ein Metallkation darstellt.

Eine weitere, noch bevorzugtere Ausführungsform dieser Erfindung stellt Zwischenprodukte der Formel XII im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form zur Verfügung, wobei Ri, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy darstellen; R9 und Rio beide Ci_2-Alkyl bedeuten oder R9 und R1o zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclohexyl bedeuten und R12 Wasserstoff, Ci_4-Alkyl oder ein Metallkation darstellt. Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung stellt noch ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehydes der Formel im wesentlichen in der cis-Form, worin R9 und Rio beide Ci-4-Alkyl bedeuten oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl be

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deuten; und R12 Wasserstoff, C-i-4-Alkyl oder ein Metallkation darstellt, können durch ein Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst, hergestellt werden:

(a) Umsetzung einer Dihydroxy-Verbindung der Formel

VI

rb oh oh 0

im wesentlichen in der erythro-Form, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci_6-Alkyl oder gegebenenfalls durch ein oder zwei Ci_4-Alkyl-, Halogen-, Ci-4-Alkoxy- oder Trifluormethylreste substituiertes Phenyl bedeutet; R11 den Rest einer hydrolysierbaren Estergruppe bedeutet; und n Null oder 1 ist, in Gegenwart einer kleinen Menge Säure mit mindestens einem Aequivalent einer Verbindung der Formel

R' R1»

Rx -Rl° oder ™3oXoch3

Y

worin R9 und R10 wie oben definiert sind, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel

>10

K« M

VII

worin R7 bis R11 und n wie oben definiert sind, erhalten wird;

(b) fakultative Hydrolyse eines Esters der Formel VII, wobei eine Verbindung der Formel VIII

r9 plO

trNj r® v r h vin

^

worin R7 bis R1° wie oben definiert sind, erhalten werden und

(c) Oxidierung einer Verbindung der Formel VII oder einer Verbindung der Formel VIII unter Bildung einer Verbindung der Formel

R' öl°

0r1e lila im wesentlichen in der cis-Form, wobei R9 und R10 wie oben definiert sind, wobei R12 = H ist, wenn die Hydrolyse (b) durchgeführt wird und R12 = R11 ist, wenn die Stufe (b) nicht durchgeführt wird.

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In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung eines Aldehydes der Formel im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und R10 beide Ci_4-Alkyl sind oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; und R12 Wasserstoff, C-i-4-Alkyl oder ein Metallkation ist, werden folgende Schritte durchgeführt, wobei die Stufe (a) die Herstellung des Ausgangsstoffes betrifft:

(a) Reaktion einer Dihydroxy-Verbindung der Formel im wesentlichen in der erythro-Form, worin R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-e-Alkyl oder gegebenenfalls durch einen oder zwei Ci-4-Alkyl-, Halogen-, Ci_4-Alkoxy- oder Trifluormethylre-ste substituiertes Phenyl bedeuten; R11 eine hydrolysierbare Estergruppe darstellt; und n Null oder 1 ist, in Gegenwart einer kleinen Menge Säure mit mindestens einem Aequivalent einer Verbindung der Formel

Illb

VI

or worin R9 und R10 wie oben definiert sind, wobei eine Verbindung der Formel

VII

worin R7 bis R11 und n wie oben definiert sind, erhalten wird;

(b) Hydrolyse eines Esters der Formel VII, wobei eine Verbindung der Formel

VIII

worin R7 bis R10 und n wie oben definiert sind, erhalten wird;

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(c) optische Auftrennurig der Säure der Formel Vili, wobei eine Verbindung der Formel

IX

im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R7 bis R10 und n wie oben definiert sind, erhalten wird; und

(d) Oxidation der Säure der Formel IX und gegebenenfalls Herstellung eines Ci-4-Alkyl-Esters davon, um eine Verbindung der Formel

Illb im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und R1° wie oben definiert sind und R12 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl ist, erhalten wird.

Erfindungsgemäss wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel im wesentlichen in der trans-(4R,6S)-Form zur Verfügung gestellt, wobei R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci_4-Alkyl, Gi-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet; und R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci^-Alkyl oder C-i_4-Alkoxy bedeuten, welches Verfahren folgende Schritte umfasst:

(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel

Rl W

X

worin R1 bis R6 wie oben definiert sind und Z

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" 13*

—P—(0R1J)2

—r—R14 ß

bedeutet, worin R13 Ci_4--Alkyl ist; R14 gegebenenfalls durch einen oder zwei C-i-4-Alkyl- oder Chlorreste substituiertes Phenyl ist; und X Brom, Chlor oder Jod ist, mit einer Verbindung der Formel

R'*" (Ai o

R* 2

Illb im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und R10 Ci-4-Alkyl bedeuten und R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; und R12 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl oder ein Metallkation ist, wobei eine Verbindung der Formel

XII

*l V=-N

im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form erhalten wird.

(b) Umsetzung der Verbindung der Formel XII mit einer Säure, wobei eine Verbindung der Formel

0H 0H o f <Cf

Ib erhalten wird, worin R12 Wasserstoff ist und

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(c) Cyclisierung der erhaltenen Verbindung der Formel Ib, wobei eine Verbindung der Formel

R3

im wesentlichen in der trans-(4R,6S)-Form erhalten wird.

In vivo-Hemmung der akuten Cholesterin-Biosynthese bei Ratten

Männliche Wistar-Ratten (160-200 g, pro Käfig wurden 2 Tiere gehalten) wurden normal ernährt (Purina Rat Chow und Wasser, ad libitum) während mindestens 7 Tagen mit einem umgekehrten Licht-Dunkel-Zyklus (07 - h 17 h dunkel). 15 Std. vor der Dosierung wurde die Nahrung entzogen. Die Verbindungen wurden am Morgen um 08 h durch intragastrische Intubation verabreicht, wobei 0,5-1,0 ml Wasser- oder Propylenglykollösungen von Natriumsalzen, Lactonen oder Ester dieser Testverbindungen verwendet wurden. Die Kontrolltiere erhielten äquivalente Volumen des Vehikulums.

30 Min. nach der Aufnahme der Testsubstanzen wurden den Ratten intraperitoneal 0,9 ml einer 0,9 % NaCI-Lösung, die ungefähr 120 p.Ci pro kg Körpergewicht Natrium[1-14C]acetat (1-3 mCi/mmol) enthielt, injiziert. Nach einer 60 Min. Einverleibungsperiode wurden die Ratten getötet und es wurden Leber und Blutproben genommen. Aliquote Anteile von Plasma (1,0 ml), welches durch Zentrifugation von mit Heparin und EDTA-behandeltem Blut erhalten wurde und aliquote Anteile von Leberhomogenaten (Aequivalent 0,50 g Nassgewicht Leber) wurden für die Bestimmung des radiomarkierten 3-Hydroxyste-rins genommen. Die Sterinisolierung für die Leberproben erfolgte gemäss der Methode von Kates in «Techniques in Lipidology» (M. Kates, Herausgeber), Seiten 349, 360-363, North Holland Publication Co., Amsterdam, 1972, während die Piasmaproben direkt im Anschluss an die Isolierung der digitonin-ausfällbaren Sterine verseift wurden. Die 14C-markierten Sterine wurden quantitativ durch eine Fiüs-sig-Scintillationszählung erfasst (effizienzkorrigiert). Die mittlere prozentuale Hemmung des 14C, welcher in die Leber und in das Plasmacholesterin eingebaut wurde, wurde für die Gruppen der behandelten Tiere berechnet und mit den Mittelwerten der Kontrolltiere, die simultan behandelt wurden, verglichen.

Demzufolge stellt der obige Test Informationen über die Fähigkeit der Testsubstanzen zur Verfügung, die De Novo-Biosynthese von Cholesterin in vivo bei Ratten durch oraie Dosierung zu unterdrücken. Unter Verwendung des obigen Tests wurde für die Verbindung gemäss Beispiel 13 eine 50% Hemmdose (ED50) sowohl für Plasma- wie auch Lebercholesterin ermittelt, die vergleichbar mit Werten war, wie sie für Mevinolin (Lovastatin) durch ein ähnliches Verfahren erhalten wurden (Alberts, et al., Proc. Nati. Acad. Sei., 77, 3957-3961 (1980)).

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf Thomas-Hoover-Kapillar-Schmelzpunktapparat aufgenommen und sind unkorrigiert. Die magnetischen Kernresonanzspektren (1H NRM) wurden auf einem Bruker AM 300, einem Bruker WM 360 oder einem Varian T-60 CW-Spektrometer aufgenommen. Alle Spektren wurden in CDCI3, DMSO-dß oder D2O aufgenommen, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben und die chemischen Verschiebungen sind in -Einheiten abwärts vom internen Standard Tetramethylsilan (TMS) angegeben und die Interprotonen-Kupp-lungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Die Aufspaltmuster sind folgendermassen bezeichnet: s, Singlett; d, Doublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplet!; br, breiter Peak; dd, Doublett eines Doubletts; dq, Doublett eines Quartetts. Die magnetische Kohlenstoff-13-Kernresonanzspektren (13C-NMR) wurden auf einem Bruker AM 300 oder einem Bruker WM 360-Spektrometer aufgenommen und waren breitband-protonen-entkuppelt. Alle Spektren wurden in CDCI3, DMSO-dß oder D2O aufgenommen, wenn nicht anderweitig mit der internen Deuteriumsperre angegeben und die chemischen Verschiebungen sind in S-Einheiten abwärts vom Tetramethylsilan angegeben. Die Infrarot (IR)-Spektren wurden auf einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer von 4000 cm-1 bis 400 cm-1 bestimmt, wobei die 1601 ctrr1-Ab-sorption eines Polystyrolfilms erfolgte und die Spektren sind in reziproken Zentimetern (cm-1) angegeben. Die relativen Intensitäten sind folgendermassen angegeben: s (stark), m (mittel) und w (schwach). Die optischen Rotationen [<x]d25 wurden auf einem Perkin-Elmer 241-Polarimeter in CHCI3 bei den angegebenen Konzentrationen bestimmt.

Die analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorbeschichteten Kieselgelplatten (60F=254) durchgeführt und sichtbar gemacht unter Verwendung von UV-Licht, Joddämpfen und/oder durch Färbung mit einem der folgenden Reagenzien: (a) methanolische oder ethanolische Phosphormo-lybdensäure (2%) und Erwärmung; (b) Reagens (a) gefolgt durch 2% Kobaltsulphat in 5 M H2SO4 und Er15

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wärmen. Die Säulenchromatographie, die ebenfalls als «Flash»-Säulenchromatographie bezeichnet wird, wurde in einer Glassäule unter Verwendung von feinverteiltem Kieselgel (32-63 um auf Kieselgel-H) durchgeführt und die Drücke waren etwas oberhalb Atmosphärendruck mit den angegebenen Lösungsmitteln. Die Ozonolyse-Fteaktionen wurden unter Verwendung eines Welsbach-Ozonator Style T-23 durchgeführt. Die Abdampfung der Lösungsmittel erfolgte unter reduziertem Druck. Die hier verwendeten Hexane stellen eine Mischung von C6-Kohlenwasserstoffen dar, wie sie durch die American Chemical Society spezifiziert sind und der Ausdruck «inerte» Atmosphäre ist eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre, wenn nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigäuremethy!ester

Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98% diastereomere Reinheit) (2,37 g, 9,48 mmol) wurde mit 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure während 16 Std. gerührt. Die Lösung wurde zwischen Diethylether und verdünnter wässriger Natriumbocarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Nach der Umkristallisation aus Isopropylether, 1,70 g (62%) der Titelverbindung wurde als weisser Feststoff erhalten; F: 84-86,5°C.

Alternativ können 0,2 g festes Natriumcarbonat zu 2,2-Dimethoxypropanlösung gegeben und die Lösung einer starken Rührung unterworfen werden. Der Feststoff wird durch einen Faltenfilter aus Papier filtriert. Das überschüssige 2,2-Dimethoxypropan wird unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird, welcher aus Isopropylether umkristallisiert wurde.

1H NMR (CDCI3) 8 :7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 15,6,6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J = 15,6,6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m).

Anal. Berechnet für C17H22O4: C, 70,32; H, 7,63 Gefunden: C, 70,24; H, 7,69

Beispiel 2

Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure

Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure-methylester (8,5 g, 29,3 mmol) in IN NaOH (32 ml) und Methanol (64 ml) wurde während 45 Min. unter Rückfluss erwärmt. Nach der Abdampfung unter reduziertem Druck wurde die wässrige Lösung einmal mit Diethylether gewaschen und mit 1N HCl (33 ml) angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Ethylace-tat/lsopropylether umkristallisiert, wobei 7,2 g (90%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde; F: 153-155°C.

1H NMR (CDCI3) S : 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4,43-4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1 H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m).

Anal. Berechnet für C16H20O4: C, 69,54; H, 7,30 Gefunden: C, 69,20; H, 7,33

Beispiel 3

Optische Auflösung von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)1,3-dioxan-4-essigsäure

Die racemische cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure (0,31 g, 1,1 mmol) (hergestellt in Beispiel 2) wurde in einer siedenden Lösung mit Hexan/Ethanol, das (1S, 2R)-Ephedrin (0,2 g, 1,1 mmol) enthielt, aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde sehr langsam auf Zimmertemperatur gebracht, wobei 0,21 g (41,4%) eines farblosen, chiralen Salzes erhalten wurde (die Verwendung von dia-stereomerreinen Impfkristallen wird während dem Trennvorgang empfohlen): F: 170-171°C.

Die chirale Säure wurde durch eine saure Aufarbeitung (gemäss Beispiel 4) freigesetzt und ihre enan-tiomere Reinheit wurde 1H NMR als 100% bestimmt, wobei L-Phenyltrifluormethylcarbinol als chirales Lösungsmittel verwendet wurde.

[<x]d25 = 5,45° (c=1, CHCI3)

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Beispiel 4

Cis-(4R,6S)-2,2-Dimethyl-5-formyl-1,3-dioxan-4-essigsäure

Das optisch getrennte Salz der cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure und von (1S,2R)-Ephedrin (6,6 g, 14,9 mmol) (hergestellt gemäss Beispiel 3) wurde zwischen 0,5N HCl (30 ml) und Diethylether verteilt. Die Etherschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSC>4/Na2S04) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 4,1 g (99,6%) der freien Säure erhalten wurde. Diese Säure wurde in trockenem Methylenchlorid (100 ml) aufgelöst und Ozon wurde in diese Lösung bei -78°C eingeleitet, bis sie eine tiefblaue Farbe aufwies. Das überschüssige Ozon wurde durch Durchleiten von Stickstoff entfernt und das gebildete Ozonid wurde durch Zugabe von CH3SCH3 (5 ml) und Aufwärmen der Lösung auf Zimmertemperatur und durch 16stündiges Stehen zersetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Isoamylether (ca. 100 ml) aufgelöst. Der Benzaldehyd, welcher während der Ozonylse wurde azeotrop mit Isoamylether unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

1H NMR (CDCI3) 8 :9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 16,0,7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (1 H, m) 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m).

Beispiel 5

Dimethyl-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1 -yl]-phosphanat

Eine Aufschlämmung von 3,3-bis(4-Fluorphenyl)-1-brom-2(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-2-propan (1,17 g, 3,0 mmol) und Trimethylphosphit (0,41 g, 3,3 mmol) wurde während 5 Min. auf 100°C erwärmt. Nach der Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde das überschüssige Trimethylphosphit im Vakuum entfernt, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde aus einer Mischung von Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als reinweisser Feststoff erhalten wurde; F: 140-141 °C.

IR (KBr) vmax: 1604,1511 cm-1;

1H NMR (CDCI3) 5:7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);

Anal. Berechnet für C19H19F2O3N4P: C, 54,29; H, 4,56; N, 13,33 Gefunden: C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50

Beispiel 6

Cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure

Die in Beispiel 4 hergestellte rohe, chirale Säure wurde in trockenem THF (50 ml) aufgelöst und die resultierende Lösung wurde in 250 ml Dreihalskolben übergeführt, welcher mit Stickstoff ausgespült und mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet war. Nachdem die Lösung stark gerührt und auf -78°C abgekühlt war, wurde n-BuLi (2,5M in Hexan, 5,96 ml) tropfenweise zugegeben. Gegen das Ende der Zugabe schlug die Lösung in eine Suspension eines weissen feststoffartigen Gels um.

Ein separater Kolben, welcher Dimethyl-[3,3-bis(4-fIuorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-pro-pen-1-yl]-phosphonat (6,2 g, 14,7 mmol) (hergestellt in Beispiel 5) in THF (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre enthielt, wurde auf -78°C abgekühlt und n-BuLi (2,5M in Hexan, 5,96 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die resultierende rot-braune Lösung wurde während 15 Min. bei -78°C gerührt. Diese Lösung des Phosphatanions wurde durch eine Zweiwegspritze bei -78°C in die obengenannte, stark gerührte Suspension, die das Lithiumsalz der chiralen Säure enthielt, transferiert. Nach der Zugabe wurde die resultierende braune Lösung während 30 Min. bei -78°C und während 16 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Die THF-Lösung wurde zwischen 0,5N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, getrocknet (Na2SÛ4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgei (66:22:1/Diethylether:Hexan:Essigsäure) chromatographiert, wobei 3,80 g (51,6% Gesamtausbeute aus dem Ausgangs-Ephedrinsalz; Toluol wurde zur azeotropen Destillation der verbleibenden Essigsäure verwendet) der Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurde.

[cc]d25 = + 106,1° (c=2,23, GHCI3)

1H NMR (CDCI3) S : 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (1H, m), 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,9, 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 15,9, 5,6 Hz), 1,62-1,57 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,30-1,20 (1H, m).

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Beispiel 7

Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-

I,3-dioxan-4-essigsäure (3,7 g, 7,45 mmol) wurde in einer Lösung von THF (90 ml) und 0,2N HCl (60 ml) aufgelöst und während 16 Std. stehengelassen. Die Lösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in trockenem Methylenchlorid (60 ml) aufgelöst und während 4 Std. in Gegenwart von 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodi-imid-metho-p-toluolsulfonat (6,6 g, 15,6 mmol) gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (1:1/Ethylacetat:Diethylether) gereinigt. Nach der Umkristaliisation aus Ethylacetat-Hexan, erhielt man 1,33 g (40,1%) der Titelverbindung in Form eines weissen Feststoff; F: 172—173°C.

[oc]d25 = + 237,80°C (c=2,17, CHCIs).

Beispiel 8

Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat

Zu einer kalten (-30°C) Lösung von Methylacetoacetat (41,5 g, 357 mmol) in THF (500 ml) wurde Lithi-um-diisopropylamid (476 ml, 1,5M Lösung in Cyclohexan, 714 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde während 16 Min. bei -30°C gerührt. Nach der Abkühlung auf -78°C wurde 2,4-Hexadienal (34,3 g, 357 mmol) zugegeben und die Lösung wurde 10 Min. bei -78°C und während 16 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der zurückbleibende Sirup wurde zwischen 1N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Diethylether:Hexan/2:1), wobei 18,5 g (24,4%) der Titelverbindung in Form eines Oels erhalten wurden.

1H NMR für (E) (E) isomer (200 MHz, CDCIs) 8 ; 6,3 (1H, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 6.02 (1H, dd, J = 14,7,

II,9 Hz), 5,75 (1H, d, J = 14,7, 6,4 Hz), 5,5 (1H, dd, J = 18,7, 6,4 Hz), 4,74-4,5 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,6 (2H, d, J = 5,8 Hz), 1,77 (3H, d, J = 6,4 Hz).

Beispiel 9

Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat

Zu einer kalten (-15°C) Lösung von Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat (18,5 g, 86,9 mmol) in THF (300 ml) wurde Triethylboran (1M in THF, 113 ml, 113 mmol) zugegeben und die Lösung wurde während 20 Min. gerührt. Nachdem die Mischung auf-78°C abgekühlt wurde, wurden NaBH4 (6g, 159 mmol) und Methanol (37,5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde heftig während 30 Min. bei -78°C und während 3 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen 1N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulphat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Diethylether:Hexan/3:1), wobei 7,95 g (42,7%) der Titelverbindung in Form eines gelben Ols erhalten wurden.

1H NMR für (E) (E) isomer (360 MHz, CDCI3) 8 : 6,18 (1H, dd, J = 15,1, 10,4 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,4 Hz), 5,69 (1H, dq, J = 15,1, 7,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 15,1,6,7 Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,74-1,57 (2H, m).

Beispiel 10

Methyl-cis-4-(1,3-pentadienyI)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-acetat

Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat (7,6 g, 35,5 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) wurde zu Cyclohexanon (10 g, 100 mmol) gegeben und während 16 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wurde direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben und das Produkt wurde mit Diethylether:Hexan (1:4) eluiert. Die zweckmässigen Fraktionen wurden kombiniert, wobei 3,52 g (33,6%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.

1H NMR für (E) (E) isomer (360 MHz), CDCI3) 8 : 6,16 (1H, dd, J = 15,1,10,6 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 5,71-5,65 (1H,dd, J = 15,1, 6,5 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 15,1, 6,4 Hz), 4,44-4,39 (1H, m),

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4,35-4,30 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 1,54, 7,9 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 15,4, 6,5 Hz), 2,1-1,18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J = 6,5 Hz).

Anal. Berechnet für C17H26O4: C, 69,36; H, 8,90 Gefunden: C, 69,59; H, 9,16

Beispiel 11

Cis-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure

Methyl-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mmol) wurde unter Rück-fluss in einer IN NaOH-Lösung (13 ml) und Methanol (26 ml) erwärmt. Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt und die verbleibende wässrige Lösung wurde mit 1N HCl angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulphat getrocknet und konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 2,0 g (55,9%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes erhalten wurden; F: 144-146,5°C.

1H NMR (360 MHz, CDCI3) 8:6,18 (1 Hl dd, J = 18,0,12,5 Hz), 5,72 (1H, dq, J = 18,0, 7,7 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 18,0,12,5 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 18,0, 7,6 Hz), 4,45-4,37 (1H, m), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 18,9, 8,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 18,9, 6,1 Hz), 2,60-1,30 (12H, m), 1,73 (3H, d, J = 7,7 Hz).

Anal. Berechnet für C16H24O4: C, 68,54; H, 8,62 Gefunden: C, 68,36; H, 8,55

Beispiel 12

Cis-4-[4,4-bis(4-f!uorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure

A. 4-Formy[-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure

Ozon wurde in eine Lösung von 4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure (570 mg, 2,0 mmol) in Methylenchiorid (25 ml) bei -78°C eingeleitet. Nachdem die Lösung eine blaue Farbe angenommen hatte, wurde Stickstoff in die Lösung eingeleitet, um das überschüssige Ozon zu entfernen. Es wurde Dimethylsulfid (0,5 ml) zugegeben und die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung als viskoses Öl erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung in der nachstehenden Stufe eingesetzt wurde.

1H NMR (60 MHz, CDCI3) 8 :9,57 (1H, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12H, m).

B. Cis-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxyspiro-[5,5]undecan-2-säure

Zu einer Lösung von Dimethyl-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenyl]-phosphanat (1,7 g, 4 mmol) in THF (20 ml) bei -78°C wurde n-BuLi (1,6 ml, 4 mmol, 2,5M in Hexan) zugegeben. Die resultierende braun-rote Lösung wurde während 30 Min. bei -78°C gerührt. Unter Verwendung einer Zweiwegspritze wurde die Lösung in eine Lösung, die 4-Formyl-1,5-dioxaspi-ro[5,5]undecan-2-essigsäure (hergestellt in Stufe A) in THF (10 ml) enthielt, transferiert und bei einer Temperatur von -78°C gehalten. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die kombinierte Reaktionsmischung bei —78°C während 1 Std. und bei Zimmertemperatur während 4 Std. gerührt. Die Lösung wurde dann zwischen 0,5N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieseigel gereinigt (Diethylether:Hexan:Essigsäure/ 50:20:1 ), wobei 342 mg (31,9% Gesamtausbeute) der Titelverbindung in Form eines gelben Schaums erhalten wurden.

1H NMR (360 MHz, CDCI3) 8 : 7,25-6,84 (8H, m), 6,66 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 16,0, 5,10 Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (1H, dd, J = 16,0, 7,6 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,0, 5,1 Hz), 1,89-1,17 (12H, m).

Beispiel 13

Trans-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrah yäro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Eine Mischung von 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-di-oxaspiro[5,5]undecan-2-essigsäure (280 mg, 0,52 mmol) in 20 mi THF/0,5N HCl (1:1) wurde während 26 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde zwischen einer Kochsalzlösung und

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Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und konzentriert. Der resultierende Schaum (126 mg) wurde in trockenem Methylenchlorid (10 ml) aufgelöst und mit 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyi)carbodiimid-metho-p-toluoisulfo-nat (0,24 g) behandelt. Nach 16 Std. bei Zimmertemperatur wurde die Lösung unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die zweckmässigen Fraktionen ergaben 38 mg (16,6%) der Titelverbindung als farbloses Oel, welches eine racemische Mischung der Verbindung gemäss Beispiel 7 darstellte.

Beispiel 14

Methyl-2,2-dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-acetat

Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure-methy!ester (hergestellt in Beispiel 1) wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst und Ozon wurde in die Lösung bei -78°C eingeleitet, bis die Farbe der Lösung in Blau umschlug. Dann wurde Stickstoff in die Reaktionsmischung eingeleitet, um das überschüssige Ozon zu entfernen und dann wurde Dimethylsulfid zugegeben und die Temperatur wurde auf Zimmertemperatur erhöht. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende Oei wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Diethylether-Hexan (3:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

1H NMR (360 MHz, CDCIs) 8 : 9,53 (1H, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,02 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (1H, m).

Beispiel 15

3,3-bis(4-Fluorphenyl)-1 -brom-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propen

A. 5-Ethyl-1-methyl-1 H-tetrazol

Zu einer Aufschlämmung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g, 0,05 moi) in trockenem THF (50 ml) wurde 2,5M n-Butyllithium in Hexanen (20 ml, 0,05 mol) während einer Zeitdauer von 15 Min. bei -78°C unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. Diese Mischung wurde während 30 Min. gerührt und während dieser Zeit bildete sich ein gelblicher Niederschlag. Es wurde Methyliodid (3,7 ml, 0,06 mol) während einer Zeitdauer von 15 Min. zugegeben. Nach einer Rührung von weiteren 30 Min. wurden zur Klärung der Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 50 ml). Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen (2 x 25 ml) und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Destillation gereinigt, wobei 5,2 g (92%) der Titelverbindung erhalten wurden; K=89-90°C bei 0,05 mm Hg.

1H NMR (CDGI3) 8 :4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H);

"C NMR (CDCI3) 8 :156,0, 33,24,16,75,11,20.

B. 1,1 -bis(4-Fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-propanol

Zu einer Lösung von 5-Ethyl-1-methyl-1 H-tetrazol (5,6 g, 0,05 mol) (hergestellt in Stufe A) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,5M n-Butyliithium (20 ml, 0,05 mol) in Hexan während 5 Min. bei —78°C (Badtemperatur) unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde während 30 Min. gerührt und eine Lösung mit 4,4'-Difluorbenzophenon (10,8 g, 0,5 mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde während 5 Min. zugegeben. Diese Mischung wurde während weiteren 2 Std. gerührt, während sich die Badtemperatur langsam auf -20°C erwärmte. Die Reaktion wurde mit 1N HCl abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) und Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein weisser Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Umkristaliisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei 10,8 g (65%) der Titelverbindung erhalten wurden; F: 160-161 °C.

IR (KBr) vmax: 3400 cm-1;

1H NMR (CDCIs) 8 :7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

13C NMR (CDCIs) 8 : 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42,

114,67,114,41,114,38,78,56, 36,99,33,43,14,52.

Anal. Berechnet für C17H16F2N4O: C, 61,81; H, 4,88; N, 16,96 Gefunden: C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09

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C. 1,1 -bis(4-Fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1 -propen

Eine Aufschlämmung von 1,1-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 mol) (hergestellt in Stufe B) und 100 mg p-Toiuolsulfonsäure-monohydrat in Xylol (60 ml) wurde unter Rückfluss mit einer Dean & Stark Wasserabscheidungseinrichtung während 12 Std. erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N NaOH (10 ml) während sie warm war und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die Konzentration der organischen Phase ergab gebrochen weisse Kristalle des Produktes. Diese wurden durch Umkristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei 7,1 g (91%) der Titelverbindung in Form von weissen Kristallen erhalten wurden; F: 146-147°C.

IR (KBr) vmax-' 1575; 1500 crrrl

1H NMR (CDCI3) S :7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H);

13C NMR (CDCI3) 8 : 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27,115,22, 33,50, 21,20.

Anal. Berechnet für C17H14F2N4: C, 65,37; H, 4,51 ; N, 17,94 Gefunden: C, 65,64, H, 4,61; N, 18,09

D. 3,3-bis(4-Fluorphenyl)-1 -brom-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propen

Eine Aufschlämmung von 1,1-bis(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1-propen (61,46 g, 0,197 mol) (hergestellt in Stufe C), N-Bromsuccinimid (35,06 g, 0,197 mol) und ein katalytischer Anteil von Azobis-Isobutyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff (1,2 I) wurden unter Rückfluss in einer inerten Atmosphäre während einer Zeitdauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und der Feststoff wurde aus der Reaktionsmischung abfiltriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Feststoff wurde aus Toluol/Hexan umkristallisiert, wobei 72 g (93%) der Titelverbindung in Form von weissen Kristallen erhalten wurde; F: 159-160°C.

IR (KBr) Vmax: 1600 cm-1.

1H NMR (CDCI3) 8:7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).

«C NMR (CDCI3) 8 : 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31,130,90,130,80,119,57,115,94,115,77,115,65,115,50.

Anal. Berechnet für Ci7Hi3FzBrN4: C, 52,19; H, 3,34; N, 14,32 Gefunden: C, 52,58; H, 3,47; N, 14,19

Beispiel 16

[1,1 -bis(4-Fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1 -propen-3-yl]triphenylphosphonium-bromid

Eine Aufschlämmung von 3,3-bis(4-Fluorphenyl)-1-brom-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 mol) (hergestellt in Beispiel 15, Stufe D) und Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 mol) in Cyclo-hexan (25 ml) wurde unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde nach 30 Min. eine klare Lösung und nach 1 Std. erschien ein weisser Niederschlag. Die Mischung wurde während weiteren 8 Std. erwärmt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Dieses weisse Pulver wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 3,0 g (92%) der Titelverbindung erhalten wurden; F: 254-255°C.

IR (KBr) Vmax: 3450, 1600, 1500, 1425 cm"i.

1H NMR (DMSO-de) 5 :7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H);

«C NMR (DMSO-de) 8 :163,53, 163,36,160,28, 160,87,154,04,153,89,152,76,135,11,134,79,134,16, 133,68,133,54,130,53,130,45,130,35,130,21,130,07,118,02,116,89,116,18,115,89,115,62,115,32,111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.

Anal. Berechnet für C3sH28BrFzN4P: C, 64,31 ; H, 4,32; N, 8,57 Gefunden: C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindung der Formel im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin

R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-e-Alkyl oder gegebenenfalls durch ein oder zwei Ci_4-Alkyl, Halogen-, Ci-4-Alkoxy oderTrifluormethylreste substituiertes Phenyl sind;

R9 und R10 je C-i-4-Alkyl bedeuten oder R9 und Rio zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; und n 0 oder 1 ist.

2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R7 und R8 unabhängig voneinander Ci-e-Alkyl oder Phenyl sind; n Null ist; und R9 und Rio je C-i-4-Alkyl sind oder R9 und Rio zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten.

3. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R7 Phenyl ist, R8 Wasserstoff ist, n Null ist; und R9 und R10 beide Methyl sind.

4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R7 und R8 unabhängig voneinander Ci_4-Alkyl oder Phenyl sind; n 1 ist; und R9 und R10 beide Ci_4-Alkyl sind oder R9 und Rio zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl darstellen.

5. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin R7 Methyl ist, n 1 ist und R9 und Rio zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclohexyl bedeuten.

6. Verbindung der Formel im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin

R9 und Rio je Ci_4-Alkyl sind oder R9 und Rio zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl darstellen; und R12 Wasserstoff, Ci_4-Alkyl oder ein Metallkation ist.

7. Verbindung der Formel im wesentlichen in der cis-Form, worin

Ri und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten;

R2, R3, R5 und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,

R6 Ci_4-Alkyl oder Ci_4-Alkoxy bedeuten;

R9 und Rio beide C-i-4-Alkyl bedeuten oder R9 und Rio zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; und Ri2 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl oder ein Metallkation bedeutet.

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8. Verbindung gemäss Anspruch 7 der Formel

F

W

worin

R9 und R10 beide Ci—4-Alkyl bedeuten oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; und R12 Wasserstoff, Ci_4-Alkyl oder ein Metailkation bedeutet.

9. Verbindung gemäss Anspruch 7 der Formel im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin

R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl oder Ci_4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten;

R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C-i-4-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy bedeuten;

R9 und R1° beide Ci-4-Alkyl bedeuten oder R9 und R1" zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; und R12 Wasserstoff, Ci—^-Alkyi oder ein Metallkation bedeutet.

10. Verbindung gemäss Anspruch 9 der Formel worin

R9 und R10 beide Ci_*-Alkyl oder R9 und Rio zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; und R12 Wasserstoff, Ci_4-Aikyl oder ein Metallkation bedeutet.

11. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 6,8 und 10, worin R9 und R1o beide Methyl bedeuten; und R12 Wasserstoff, Ci_4-Aikyl oder Metailkation darstellt.

12. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 6,8 oder 10, worin R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclohexyl bedeuten; und R12 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl oder ein Metailkation bedeutet.

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13. Verbindung gemäss Anspruch 11 oder 12, worin R12 Wasserstoff ist.

14. Verbindung gemäss Anspruch 11 oder 12, worin R12 das Lithium-Kation bedeutet.

15. Verfahren zur Herstellung eines Aldehydes der Formel

«'y"10 Illb tr^o o im wesentlichen in der cis-(4R,65)-Form, worin R9 und R10 beide Ci_4-Alkyl bedeuten oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; und R12 Wasserstoff, oder ein Metailkation bedeutet, gekennzeichnet durch die Schritte:

(a) Hydrolysierung eines Esters der Formel

R8 P. VII

worin R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-e-Alkyl oder gegebenenfalls durch einen oder zwei Ci^t-Alkyl, Halogen, Ci-4-Alkoxy oder Trifluormethylreste substituiertes Phenyl bedeuten; R9 und R10 beide Ci-4-Alkyl bedeuten oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; n Null oder 1 ist; und R11 eine hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel

VIII

worin R7, R8, R9, R10 und n wie oben definiert sind, erhalten wird;

(b) optisches Auftrennen einer Säure der Formel VIII zur Herstellung einer Verbindung der Formel

«I*»

R3 0^S) 0

im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R7, R8, R9, Rio und n wie oben definiert sind; und (c) Oxidierung einer Säure der Formel IX zur Herstellung einer Verbindung der Formel im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und Rio wie oben definiert sind und Ri2 Wasserstoff bedeutet, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Metallsalz übergeführt wird.

16. Verfahren zur Herstellung eines Aldehydes der Formel Illb, worin R9 und R10 wie im Anspruch 15 definiert sind und Ri2 Ci-4-Alkyi bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 15 eine Verbindung der Formel Illb, worin R12 Wasserstoff ist herstellt, und die erhaltene Verbindung der Formel Illb entsprechend verestert.

17. Verfahren gemäss Anspruch 15 oder 16, worin R7 Phenyl ist, R8 Wasserstoff ist und n Null ist.

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18. Verfahren gemäss Anspruch 15 oder 16, worin R7 Methyl ist, R8 Wasserstoff ist und n 1 bedeutet.

19. Verfahren zur Hersteilung einer Verbindung der Formel

R*

im wesentlichen in der trans-(4R,65)-Form, worin R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten; und R2, R3, rs und Rß unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci_4-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy bedeuten, gekennzeichnet durch die Schritte:

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel

R=

worin Z

—p—(or13)2 °aer @

bedeutet, worin R13 Ci-4-Alkyl ist; R14 gegebenenfalls durch einen oder zwei Ci-4-Alkyl- oder Chlorreste substituiertes Phenyl bedeutet; und X Brom, Chlor oder Jod bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

Illb im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und R10 beide Ci-4-Alkyl bedeuten oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; und R12 Wasserstoff, Ci_+-Alkyl oder ein Metailkation bedeuten, wobei eine Verbindung der Formel

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_o* b' J*1®

XII

im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form erhalten wird;

(b) Umsetzung der Formel XII mit einer Säure, wobei die Verbindung der Formel

OH 0

Ib

W

worin R12 Wasserstoff ist, erhalten wird; und

(c) Cyclisierung der Verbindung der Formel Ib, worin R12 Wasserstoff ist, wobei eine Verbindung der Formel rl w im wesentlichen in der trans-(4R,6S)-Form erhalten wird.

20. Verfahren gemäss Anspruch 19 zur Herstellung einer Verbindung der Formel im wesentlichen in der trans-(4R,6S)-Form, gekennzeichnet durch die Schritte:

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(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel

F

Xa worin Z

13.

P—(OBT )2

oder

© .R14

-P— R14

xP

bedeutet, wobei R13 Ci-4-Alkyl ist; R14 gegebenenfalls durch einen oder zwei Ci_4-Alkyl- oder Chlorreste substituiertes Phenyl bedeutet; und X Brom, Chlor oder Jod ist, mit einer Verbindung der Formel

Bio

"0 fl

X

Illb ilï

im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und R10 beide Ci_4-Alkyl bedeuten oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; und R12 Wasserstoff, Ci_4-Alkyl oder ein Metailkation bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel

R'

Xlla im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form erhalten wird;

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(b) Umsetzung der Verbindung der Formel Xlla mit einer Säure, wobei eine Verbindung der Formel F

IC

worin R12 Wasserstoff ist, erhalten wird; und

(c) Cyclisierung der Verbindung der Formel Ic, worin R12 Wasserstoff ist, wobei eine Verbindung der Formel im wesentlichen in der trans-(4R,6S)-Form erhalten wird.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 15,16 und 20, worin R9 und R1° beide Methyl bedeuten.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 15,16 und 20, worin R9 und Rio zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclohexyl bedeuten.

23. Verfahren gemäss Anspruch 20 worin Z

,14

©/

-E — R'

14 ,14

X

9

worin R14 Phenyl ist und X Brom ist, bedeutet. 24. Verfahren gemäss Anspruch 20 worin Z

O

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—P—(ORXJ).

worin R13 Methyl ist, bedeutet.

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