DD285602A5

DD285602A5 - Verfahren zur herstellung von tetrazol-verbindungen

Info

Publication number: DD285602A5
Application number: DD89334042A
Authority: DD
Inventors: William T Han; John J Wright
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1989-02-17
Publication date: 1990-12-19
Also published as: SE503179C2; DE3904899A1; US4824959A; PT89748B; JPH01249771A; CH680792A5; NL8900397A; IT8919474A0; ATA36189A; IE65090B1; SE8900565D0; IT1230750B; BE1002136A5; KR890012992A; SE8900565L; JP2922887B2; YU34189A; JPH115791A; NZ227935A; SE9300595D0

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrazolverbindungen der allgemeinen Formel * die im wesentlichen in der cis-Form vorliegt, worin R1 und R4 jeweils unabhaengig voneinander fuer ein Wasserstoff- oder Halogenatom, fuer eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe stehen; R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhaengig voneinander fuer ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxygruppe stehen; R9 und R10 jeweils fuer eine C1-C4-Alkylgruppe stehen oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe bedeuten; und R12 fuer ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht. Die erfindungsgemaeszen Tetrazol-Verbindungen sind antihypercholesterinaemisch wirksam und daher in der Medizin brauchbar. Formel (XI){Verfahren; Herstellung; Tetrazol-Verbindungen; Enantiomere; Diastereomere; Hypercholesterinaemie; Hyperlipoproteinaemie; Atherosklerose; HMG-CoA-Reduktase Inhibitor; therapeutische Verwendung}

Description

2856

Μ/30

Verfahren zur Herstellung von Tetrazol-Verbindungen Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrazol-Verbindungen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Aus der DE-OS 38 05 801 sind antihypercholesterinämisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel A

(A)

tet

bekannt, worin unter anderem

1 Js_n _η /^

tet für Yf' N-R oder N N steht,

η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht, und

A für χ OH 0

ΛΛΛ _0R8 öder

steht,

Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man einen Aldehyd der Formel B

(B) 20

mit einem entsprechenden Wittig-Reagens umsetzt, mit dem Dianion des Acetessigesters behandelt und anschließend reduziert. Nach basischer Hydrolyse der Estergruppe erhält man das Endprodukt in der Form der freien Carbonsäure, die man gegebenenfalls zum Lacton cyclisiert.

Die DE-OS 38 05 789 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung des oben angegebenen Aldehyds sowie weiterer Zwischenprodukte der allgemeinen Formel C

Ib

2 3 S 6 O

worin, unter anderem

B für ein Wasserstoffatom, für einen C,g-Alkoxycarbonylrest, für CHJf oder für CH₂Z steht»

Y ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder X bedeutet;

.10,

-P-(OR^XW)_O oder —Ρ—R^J

bedeutet»

hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel:

mit dem Anion einer Verbindung der allgemeinen Formel:

285402

lc

zu einer Verbindung umgesetzt, aus der man anschließend die Zwischenprodukte der Formeln B oder C erzeugt. ·

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von antihypercholesterinämisch wirksamen Tetrazol-Verbindungen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung antihypercholesterinämxsch wirksamer Tetrazol-Verbindungen bereitzustellen.

2 8 S 6 O 2

ld

Die vorliegende Erfindung stellt neue Zwischenprodukte und Verfahren zur erstellung von Verbindungen der Formeln

zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vor-

9 10 12

liegen, wobei in obigen Formeln R , R und R die nachfolgend aufgeführten Bedeutungen haben; die Verbindungen werden für die Herstellung von Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-(HMG-CoA)-Reduktase verwendet und können bei der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose eingesetzt werden. Die vorliegende Erfindung stellt auch einfache und geeignete stereospezifische Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase und bestimmter chiraler Zwischenprodukte davon zur Verfügung.

Die vorliegende Erfindung stellt Zwisci'cnprodukte zur 30. Verfügung, welche für die Herstellung von antihypercholesterinämischer Mittel verwendet werden; die

Zwischenprodukte besitzen die Formeln

1 Jl"

UIa

IUb

Sie liegen im wesentlichen in cis-Form vor, wobei in den

10 obigen Formeln

9 10 R und R jeweils für eine C₁-C.-Alkylgruppe stehen,

9 10

oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gefunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;

und R¹²

für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

i 26 30

Die vorliegende Erfindung stellt auch Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IHa und Ill.b und Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung antihypercholesterinämischer Verbindungen der Formeln

II

35 zur Verfügung, worin

28 5 6 O2

R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,

Halogen, eine C.-C.-Alkyl-, eine C.-C.-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;

und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,

Halogen, eine C₁-C₄-AlHyI- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen; und

R für Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation unter Bildung eines

nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes steht.

Die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke "C₁-C₄-A^yI", "C^Cg-Alkyl" und "C₁-C₄-Alkoxy" bezeichnen (wenn nicht ausdrücklich anders angegeben) unverzweigte oder verzweigte Alkyl- . oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl etc. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, bezeichnet der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Halogen" Chlor, Fluor, Brom und Jod, während der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Halogenid" auf Chlorid-, Bromid- und Jodid-Anionen verweist. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "ein Kation unter Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes" schließt nicht-toxische Alkalimetallsalze, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylamine, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und anderen Amine, welche verwendet werden, um Salze von Carbonsäuren zu bilden, ein. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "eine hydrolysierbare Estergruppe" schließt, wenn nicht

2 8 S 6 O

-A-

anders angegeben, eine physiologisch verträgliche und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Estergruppe, wie eine C.-C.-Alkyl-, eine Phenylmethyl- und eine

Pivaloyloxymethylgruppe ein

5

In den Verbindungen der Formeln I, II, XI und XII liegen die Doppelbindungen in trans-Konfiguration vor, d.h.in (E)-Konfiguration, wie die hier und in den Ansprüchen verwendeten Strukturformeln zeigen. In den Verbindungen der Formeln IV, V, VI, VII, VIII und IX dagegen liegen die Doppelbindungen in trans- oder cis-Kon- (~ figuration oder in Mischungen davon vor,d.h. in (E), (Z), wenn η = 0, und in (E)(E), (Z)(Z), (E)(Z) und (Z)(E), wenn η = 1, wie hier und in den Ansprüchen angegeben ist.

Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, umfaßt die Erfindung auch die enantiomeren und diastereomeren Formen <Jer in den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II verwendeten Zwischenprodukte. Die Verbindungen der.Formeln I und II, die zwei Asymmetriezentren aufweisen, können vier mögliche Stereoisomere haben, die als RR-, RS-, SR- und SS-Enantiomere bezeich_net werden. Insbesondere die Verbindungen der Formel I, welche zwei asymmetrische Kohlenstoffatome mit Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung aufweisen, können vier mögliche Stereoisomere haben, welche als (3R,5S)-, (3S.5R)-, (3R,5R)- und (3S,5S)-Stereoisomere bezeichnet sind. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Erythro" bezeichnet eine Mischung von (3R,5S)- und (3S,5R)-Enantiomeren; der Ausdruck "Threo" bezeichnet eine Mischung von (3R,5R)- und (3S,5S)-Enantiomeren. Wird eine Bezeichnung wie (3R₁5S) verwendet, so ist damit im wesentlichen ein Stereoisomer bezeichnet.

2 5 5*02

Die Lacton-Verbindungen der Formel II haben auch zwei asymmetrische Kohlenotoffatome in 4 - und 6-Stellung; die daraus resultierenden vier Stereoisomere können als (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R.6R) und (4S₍6S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "trans"-Lacton bezeichnet eine Mischung von (4R,6S)- und (4S,6R)-Enantiomeren, während der Ausdruck "cis"-Lacton eine Mischung von (4R,6R) und (4S,6S)-Enantiomeren bezeichnet. Wird nur eine Bezeichnung wie 1.0 (4R,6S) verwendet, so wird damit im wesentlichen nur ein enantiomeres Lacton bezeichnet.

Die hier und in den Ansprüchen beschriebenen substituierten 1,3-Dioxan-Verbindungen der Formeln HIa und IHb und andere ähnliche Verbindungen haben ebenfalls, wie im folgenden dargestellt wird, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 4- und 6-Stellung:

ΛΛ

Die daraus resultierenden vier Stereoisomere können als (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R)- und (4S,6S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "trans"-l,3-Dioxan bezeichnet eine Mischung von (4R,6R)- und (4S,6S)-Enantiomeren, während der Ausdruck "cis"-l,3-Dioxan eine Mischung von (4R.6S)- und (4S,6R)-Enantiomeren bezeichnet. Da das bevorzugteste Enantiomer der Lacton-Verbindungen der Formel II zufällig die gleiche (4R.6S) Konfiguration wie das bevorzugteste Enantiomer der 1,3-Dioxan-Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung hat, soll die zusätzliche Bezeichnung "trans" oder "eis" mögliche Mißverständnisse

2 a 5 6 ο

-6-

vermeiden.

In den Verbindungen der Formeln IHa und IUb stehen

9 10 R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo-

9 10 heptyl. Vorzugsweise stehen R und R für Methyl oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie

12 gebunden sind, für Cyclohexyl. R ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder ein Metallkation, insbesondere Lithium. Das cis-Isomer der Verbindungen der Formel IHa ist bevorzugt; das eis-(4R,6S)-Isomer der Verbindungen der Formel IHb ist am meisten bevorzugt.

Die antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formeln I und II können mit Hilfe verschiedener Verfahren und vorzugsweise durch Verwendung der Zwischenprodukte der Formeln

«Ί -R¹⁰

25 O

IHa nib

die im wesentlichen in cis-Form vorliegen und worin R , R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.

Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln IHa und UIb zur Verfügung; sie stellt ferner auch ein ver-

2 8 5^02

-7-

bessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II zur Verfügung.

Die Verbindungen der Formeln UIa und IHb können hergestellt werden, indem ein Aldehyd der Formel IV mit einem Acetessigsäureester umgesetzt wird; dann wird ein Keton oder Ketal mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt; das resultierende 1,3-Dioxan der Formel VII wird schließlich hydrolysiert und die Säure der Formel VIII gegebenenfalls aufgetrennt, wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:

-8-

Reaktionsschema I

I⁹ P OO

IV

OH 0

R⁸ OH OH 0

VI d6

VII

ο ο .

VIII

OR¹

HIa

«V^¹⁹

IX

IHb

2 (S 5 6 O

-9-

7 8

* Im Reaktionsschema I stehen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, für C.-C6-Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch ein oder zwei C.-C,-

Alkyl-, Halogen-, C₁-C.-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen c Il

° substituiert ist; R bedeutet eine

hydrolysierbare Estergruppe, η steht für 0 oder 1 und R und R haben die vorher erwähnten Bedeutungen.

Der Ketoester der Formel V kann hergestellt werden, indem ein Acetessigsäureester mit einem Aldehyd der Formel IV in dem Fachmann wohl bekannten Reaktionen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von ca. 0 ⁰C bis ca. -78 ⁰C in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid und n-Butyllithium, umgesetzt wird.

Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, in der η für 0 und η für 1 steht, sind bekannt und können leicht mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden. Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, in der η für 1 steht, können auch hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel IV, in der η für 0 steht, mit Wittig-Reagenzien, wie Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd, umgesetzt werden; sie können auch nach anderen bekannten Verfahren hergestellt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die relative Konfiguration ' 25 der Doppelbindung (n = 0) oder der Doppelbindungen (n = 1) in den Ausgangssubstanzen der Formel IV eine trans- oder cis-Konfiguration oder eine Mischung davon sein kann. Die relative Menge jedes, geometrischen (E)- oder (Z)-Isomers wird durch die kommerzielle Verfügbarkeit bestimmt oder ist abhängig von den in der Herstellung angewandten Reaktionsbedingungen. In einem speziellen, hier beschriebenen Beispiel wurde eine Mischung verwendet, welche hauptsächlich das trans-(E)-Isomer enthielt. Auch wenn ein kleiner Prozentsatz des anderen Isomere immer während der im Reaktionsschema I dargestellten Reaktionen anwe-

-ιοί send sein kann, so sollte dem Fachmann klar sein, daß die relative Menge des Isomers'nicht ausschlaggebend ist, da die Doppelbindung oxidiert wird und dadurch in einer Ozonolyse-Reaktion entfernt wird.

Der Ketoester der Formel V kann zum Dihydroxyester der Formel VI reduziert werden, indem die Ketogruppe durch bekannte Reduktionsmittel reduziert wird. Die Reduktion wird vorzugsweise auf stereospezifische Weise als stereospezifische Zwei-Stufen-Reduktion ausgeführt, um die Bildung des bevorzugten Erythro-Isomers des Dihydroxyesters der Formel VI zu maximieren. Die stereospezifische Reduktion wird mit tri-substituierten Alkylboranen, vorzugsweise Triethylboran oder Tri-n-Butylboran oder Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethylborrn oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)) bei einer Temperatur von ca. -70 ⁰C bis ca. Raumtemperatur ausgeführt. Der gebildete Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von ca. -50 ⁰C bis ca. -78 "C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1, 2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird durch Zugabe von Methanol mit oder ohne Zugabe von wäßrigen Wasserstoffperoxid und einem Puffer abgeschlossen. Einige der Verbindungen der Formel VI sind bekannt; sie sind in der US-PS 4 248 889 (vom 03.02.1981) und der US-PS 4 650 890. (vom 17.03.1987) beschrieben.

Die Verbindungen der Formel VII können aus den Verbindungen der Formel VI hergestellt werden, indem ein Keton, wie 2-Propanon, 3-Pentanon, Cyclopentanon und Cyclohexanon, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol, bei einer Temperatur von ca. 20 ⁰C bis RückfluBtemperatur des ver-

5*02

-11-

wendeten Lösungsmittels in Anwesenheit einer kleinen Menge einer organischen oder mineralischen Säure oder eines sauren Harzes, wie p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsäure, umgesetzt wird, wobei gegebenenfalls das gebildete Wasser mit einem Trockenmittel, wie Na-SO., MgSO₄, oder Molekularsieben oder azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung oder ähnlichen Vorrichtungen entfernt wird. Die Reaktion einer Verbindung der Formel Vl mit einem Keton kann auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Als Alternative bietet sich an, die oben beschriebene Reaktion der Verbindungen der Formel VII mit einem Ketal, wie 2,2-Dimethoxypropan, 1,1-Dimethoxycyclohexan etc. auszuführen.

Die Verbindungen der Formel IHa, in denen R für eine hydrolysierbare Estergruppe und vorzugsweise für eine C.-C.-Alkylgruppe steht, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII hergestellt werden, indem die olefinische Gruppe zu einer Aldehydgruppe mit Hilfe herkömmlicher Verfahren oxidiert wird. Alternativ wird eine Verbindung der Formel VII zuerst durch eine basische Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel VIII hydrolysiert, welche dann oxidiert wird, wobei man eine Verbindung der Formel HIa erhält, in welcher R für Wasserstoff steht. Ein besonders geeignetes Oxidationsverfahren ist die Reaktion einer Verbindung der Formel VII oder VIII mit Ozon in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethylacetat und Methylenchlorid, bei Temperaturen von ca. -50 ⁰C bis ca. -78 ⁰C. Wenn die Reaktion mit Ozon abgeschlossen ist, angezeigt durch die Farbe des Reaktionsgemisches, wird das ale Zwischenprodukt vorliegende Ozonid durch die Zugabe eir.iss milden Reduktionsmittels, wie Dimethylsulfid und Triphenylphosphin, /.ersetzt, wobei man den gewünschten Aldehyd der Formel IHa erhält.

285002

-12-

* Die bevorzugten cis-(4R,6S)-Aldehyde der Formel IIIb können von der entsprechenoen racemischen Säure der Formel VIII durch herkömmliche Trennungsverfahren, wie der fraktionierten Kristallisation nach der Einführung einer geeigneten salzbildenden Gruppe, hergestellt werden. Die entstandene Mischung von diastereoisomeren Salzen, welche mit einem optisch aktiven salzbildenden Mittel, wie (IS,2R)-Ephedrin und &-Methylbenzylamin gebildet wird, wird getrennt und das getrennte aufgelöste Salz wird zu einer Verbindung .der Formel IHb umgewandelt.

Das bevorzugte salzbildende Mittel ist (IS,2R)-Ephedrin und die Trennung erfolgt durch fraktionierte Kristallisation.

Die Trennung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch von Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, wie einem Hexan-Methanol-Gemisch, in welchem das aufgetrennte Salz aus der Lösung kristallisieren kann. Wenn

gewünscht, kann die Säure von Formel IHb zu einem Salz, in welchem R für ein Metallkation steht, oder zu einem hydrolysierbaren. Ester, in welchem R für eine C.-C.-Alkylgruppe steht, umgewandelt werden.

pie bevorzugten antihypercholesterinämischen Verbinr¹ ngen der Formeln I und II können aus einer Verbindung der Formel IHa oder IIIb hergestellt werden, und zwar mit Hilfe von allgemeinen Verfahren, die hier sowie in der DE-OS 38 05 789 und der DE-OS 38 05 801 bfiR^^ieben werden Die Verwendung der Aldehyde der Formel IHa wird im Reaktionsschema II und die Verwendung der chiralen Aldehyde der

-η- 285*0

Formel IIIb im Reaktionsschema III gezeigt. Reaktionsschema IJ

IHa

Verbindung der Formel II

-14-

Reaktionsschema III

nib

XII

Ib

(4R,6S) -Verbindung der Formel II

-15-

12 In den Reaktionsschemata II und III besitzen R , R , R

R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und Bedeutungen; Z steht für

R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und R¹² die oben definierten

P_(0R¹³)_ oder _p r

² \ 14

wobei

R¹³ für eine C₁ -C.-Alkylgruppe steht,

14 R für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder durch einen oder zwei C.-C.-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist, und

X für Brom, Chlor oder Jod steht.

Das Phosphoniumsalz der Formel X sowie das Phosponat der Formel X sind hier sowie in der US-Patentanmeldung Nr. 018 558 (vom 25.02.1987) und in der Continuation-in-part-Anmeldung (CT-1890A) beschrieben. Die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit eirier Verbindung der Formel IHa oder IUb unter Bildung ei'jer Verbindung der Formel XI bzw. XII, worin R für eine C.-C.-Alkylgruppe steht, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran unu Ν,Ν-Dimethylformamid, in Anwesenheit einer starken Base, wie n-Butyllithium, bei einer Temperatur von ca. -50 ⁰C bis ca. -78 ⁰C ausgeführt werden. Wenn die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der For-

_nv-i ma oder IHb, worin R¹² für Wasserstoff steht, ausgeführt wird, werden vorzugsweise zwei Äquivalente einer starken Base, wie n-Butyllithium, verwendet. Alternativ kann das Salz einer Verbindung der Formel HIa oder IHb hergestellt werden, welches dann mit einer Verbindung der Formel X und einer starken Base umgesetzt wird. Das Ver-

285*0 2

-16-

fahren der Zugabe, der Salzbildung und der Ylid-Herstellung ist dem Fachmann bekannt._ Die Schutzgruppen der Tetrazol-Verbindungen der Formel XI oder XII können auf einfache Weise mit Hilfe bekannter Verfahren entfernt werden, z. B. mit einer schwachen Säure, wie 0,2 N HCl und 0,5 N HCl, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wobei man die Erythro-Verbindungen der Formel Ia oder die (3R,5S)-Verbindungen der Formel Ib erhält, welche dann in die trans-Verbindungen der Formel II oder die (4R,6S)-Verbindungen der Formel II in bekannter Weise umgewandelt werden können.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IHa folgende Strukturformel: 15

lila

wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-Form

9 10 vorliegen; in der obigen Formel stehen R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder sie bedeuten zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl; R steht für Wasserstoff, für eine C.-C_-Alkylgruppe oder ein Metallkation.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel HIb die Strukturformel :

IHb

* Λ Ct

-πwobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form

9 10 vorliegen; in der obigen Formel stehen R und R jeweils

für eine Cj-Cj-Alkylgruppe oder sie bedeuten zusammen mit

dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl;

R steht für Wasserstoff, eine C.-C₂-Alkylgruppe oder ein Metallkation.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel VIII die Strukturformel:

wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-Form vorliegen; in der obigen Formel stehen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C₁-C,-

9 10 ίο Alkylgruppe oder für Phenyl; R und R stehen jeweils für eine C.-C^-Alkylgruppe oder sie stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; η steht für 0 oder 1.

In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IX die

Strukturformel: 30

2 fi 5 <5 O 2

-18-

wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-( 4R,6S)-Form

7 8

vorliegen; in obiger Formel stehen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C₁-C.-Alkyl-

9 10 gruppe oder für Phenyl; R und R stehen für eine C.-C₂-Alkylgruppe oder sie stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; n steht für 0 oder 1.

Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung auch neue Zwischenprodukte der Formel

,5

zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen, wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C.-C.-Alkylgruppe, eine C₁-C.-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;

2 "i ·> ß

R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C.-C.-Alkyl- oder C.-C.-Alkoxygruppe stehen; R und R jeweils für eine C,-C.-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen; und R für Wassers gruppe oder ein Metallkation steht.

12 14

heptyl stehen; und R für Wasserstoff, eine C -C -Alkyl-

Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten Ausführungsform Zwischenprodukte der Formel XI zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen; in obiger Formel stehen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweil unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor,

-19-

9 10 Methyl oder Methoxy; R und R stehen jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl;

12 R steht für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation.

Die vorliegende Ei'findung stellt in einer anderen bevorzugten Ausführungsform neue Zwischenprodukte der Formel

XII

zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form

1 4

vorliegen, wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C.-C,-Alkylgruppe, eine C₁-C.-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen; R , R , R und R stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C,-

9 10 Alkyl- oder eine C.-C.-Alkoxygruppe; R und R stehen für eine C.-C.-Alkylgruppe oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl; R steht für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation.

In einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungs-

-20-

form stellt die vorliegende Erfindung Zwischenprodukte der Formel XII zur Verfügung, die im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form vorliegen, wobei in obiger Formel R , R , R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy

9 10 stehen; R und R jeweils für eine C.-C_-Alkylgruppe oder

zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen; und R für Wasserstoff, eine C.-C,-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht. 10

Des weiteren stellt vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel

W T Λ

HIa

_ZUr Verfügung, der im wesentlichen in cis-Form vorliegt,

9 10 wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C.-C,-Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; R steht für Wasserstoff, eine 26 Cj-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation. Das oben genannte Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(a) Man setzt eine Dihydroxy-Verbindung der Formel _R8 OH OH 0 ^VI

die im wesentlichen in der Erythro-Form vorliegt, wo-35

7 8 bei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig

-21-

voneinander für Wasserstoff, eine C.-C^-Alkylgruppe oder für Phenyl stehen, welches gegebenenfalls mit einer oder zwei C.-C.-Alkyl-, Halogen-, C.-C.-Alkoxy· oder Trifluormethylgruppe(n) substituiert ist, R für eine hydrolysierbare Estergruppe steht und η für 0 oder 1 steht,

in Anwesenheit einer kleinen Menge Säure mit mind,estens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel 10

⁹\X-^rJj

R⁹ R¹⁰

CH₃CT^ Jj oder

9 10 um, worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,

wobei man eine Verbindung der Formel

_Re ο^^λ o

1 JL X A

VII

7 R 9 10 11

erhält, worin R , R , R , R , R und η für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;

(b) man hydrolysiert gegebenenfalls einen Ester der Formel VII, wobei man eine Verbindung der Formel VIII

_R9 elO

«⁸ rS o

-22-

erhält, worin R , R , R und R für die oben erwähnten Definitionen stehen;

und 5

(c) man oxidiert eine Verbindung der Formel VII oder eine Verbindung der Formel VIII, wobei man eine Verbindung der Formel

IHa

erhalt, die im wesentlichen in cis-Form vorliegt, wo

q ι bei in obiger Formel R' , R

wähnten Bedeutungen stehen.

bei in obiger Formel R' , R und R für die oben er-

Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel

IHb

der im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form vorliegt, zur

9 10 Verfügung, wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe stehen, oder zusammen mit dem Koh lenstoffatom, an das sie' gebunden sind, für Cyclopentyl,

285 6O 2

-23-

Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen und R für Wasserstoff, eine Cj-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht. Das oben genannte Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(a) Man setzt eine Dihydroxy-Verbindung der Formel

R⁸ OH OH 0 VI

10

die im wesentlichen in der Erythro-Form vorliegt, wo-

7 8

bei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C.-Cg-Alkylgruppe oder für Phenyl stehen, welches gegebenenfalls mit einer oder zwei C₁-C.-Alkyl-, Halogen-, C₁-C.- Alkoxy- oder

11 Trifluormethylgruppe(n) substituiert ist, R für eine hydrolysierbare Estergruppe steht und η für 0 oder 1 steht,

in Anwesenheit einer kleinen Menge Säure mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel

. 36 - ^Oder

9 10

um, worin R und R für die oben erwähnten Bedeutungen stehen, wobei man eine Verbindung der Formel

30

35

7S5602

-24-

1 erhält, worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und η für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;

(b) man hydrolysiert einen Ester der Formel VII, wobei man 5 eine Verbindung der Formel

VIII

7 8 9 10

_f erhält, worin R , R , R , R und η für die oben er

wähnten Bedeutungen stehen;

15 (c) man trennt die Säure der Formel VIII auf, wobei man eine Verbindung der Formel

f Γ 1 π

erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vor·

7 8 9 1Ö liegt, wobei in obiger Formel R , R , R , R und η

25 für die oben erwähnten Bedeutungen stehen; und

(d) man oxidiert die Säure der Formel IX und stellt ge-30 gebenenfalls den Ester davon her, wobei man eine Verbindung der Formel

35 V Ϊ ti IHb

10 30

285

-25-

erhalt, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt., wobei in obiger Formel R , R und R für di vorher erwähnten Bedeutungen stehen.

Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

die im wesentlichen in trans-Form vorliegt, zur Verfügung,

1 4

wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C--C.-Alkyl-, eine C₁-C.-Alkoxygruppe oder für Triflüormethyl stehen, und R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C.-C.-Alkyl- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen. Das oben erwähnte Verfahren umfaßt folgende Stufen:

' . 26 (_a) M_an setzt eine Verbindung der Formel

worin R₁R₁R₁R₁R und R für die oben gegebenen Bedeutungen stehen und Z für

5 6 0

-26-

Ί 13 -P — (OR^iJ

N¹⁴

10

für eine C.-C.-Alkylgruppe steht,

steht, worin R

14 14

R für Phen/1 steht, welches untubstituiert oder mit einem odir zwei C.-C.-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist und X für Brom, Chlor oder Jod steht;

mit einer Verbindung der Formel

¹⁵

HIa

20

⁽ 25

um, die im wesentlichen in der cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C, -C.-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das £ie gebunden'sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen, und R für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht,

wobei man eine Verbindung der Formel

30 35

XI

2 8 5 6 C 2

-27-

erhält, die im wesentlichen in cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰

12

und R für die oben gegebenen Bedeutungen stehen;

(b) man setzt eine Verbindung der Formel XI mit einer Säure um, wobei man eine Verbindung der Formel

OH OH ο

erhält, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹² für die oben gegebenen Bedeutungen stehen;

und

(c) man cyclisier.t eine Verbindung der Formel Ia, worin R für Wasserstoff steht, wobei man eine Verbindung der Formel

erhält, die im wesentlichen in trans-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶

-28-

? 8 5 ο Ο 2

für die oben erwähnten Bedeutungen stehen.

10

In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

20

die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, zur

1 4

Verfügung, wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine

-, eine C₁-C,-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen und R , R , R , und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C.-C--Alkyl- oder eine C.-C.-Alkoxygruppe stehen. Das obige Verfahren umfaßt folgende Stufen:

( 25 30 35

(a) Man setzt eine Verbindung der Formel

R«

worin R , R , R , R , R und R für die oben angegebenen Bedeutungen stehen und Z für

0 *

ρ (0R^1J)_o -

5*02

-29-

steht, worin R eine C₁-C.-Alkylgruppe bedeutet,

14 R für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit einem oder zwei C₁-C.-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist, und X für Brom, Chlor oder Jod steht,

mit einer Verbindung der Formel

UIb

um, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt,

9 10 wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe stehen odor sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, und R für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht,

wobei man eine Verbindung der Formel

_Rt.f? if ι

erhält, die im¹wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ R , R und R für die oben angegebenen Bedeutungen

-30-

stehen;

(b) man setzt die Verbindung der Formel XII mit einer Säure um, wobei man eine Verbindung der Formel

10

Ib

15

erhält, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹² für die oben angegebenen Bedeutungen stehen;

und

20

( 26

30

(c) man cyclisiert die Verbindung der Formel Ib, worin R für Wasserstoff steht, wobei man eine Verbindung der Formel

35

erhält, die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R , R , R , R , R und R für die oben angegebenen Bedeutungen stehen.

Ϊ856

-31-

In-vivo-Versuch zur Inhibierung der

akuten Cholesterin-Biosynthese in Ratten

Männliche Wistar-Ratten (160 - 200 g, pro Käfig 2 Tiere) wurden mindestens 7 Tage normal ernährt ( mit Purina-Rattenfutter und Wasser nach Belieben), wobei die Tiere von 7 Uhr morgens bis 5 Uhr abends im Dunkeln und die restliche Zeit im Hellen gehalten wurden. 15 Stunden vor Verabreichung der Dosis wurden die Tiere nicht mehr gefüttert.

Die Verbindungen wurden um 8 Uhr morgens mittels intragastrischer Intubation verabreicht, wobei 0,5 - 1 ml Wasser- oder Propylenglycol-Lösungen der Natriumsalze, Lactone oder Ester der Testverbindungen verwendet wu.tden. Die Kontrolltiere erhielten gleiche Volumina des Trägers.

30 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanzen wurden den Ratten intraperitoneal 0,9 ml 0,9 % NaCl, welches ca. 120 JJCi pro kg Körpergewicht Natrium[l-¹⁴Cj acetat (1-3 mCi/mMol) enthielt, injiziert. Nach einer Inkorporationszeit von 60,Minuten¹wurden die Ratten getötet und Leber- und Blutproben entnommen. Plasma wurde gewonnen, indem mit Heparin + EDTA behandeltes Blut zentrifugiert wurde. Teilmengen der Plasma- (1,0 ml) und der Leberhomogenate (Äquivalent zu 0,50 g Lebertrockengewicht) wurden genommen, um radiomarkierte 3-Hydroxy-Sterine zu bestimmen. Die Sterin-Isolierung für die Leberproben erfolgte nach der Methode von Kates (M. Kates, hg., Techniques in Lipidology, S. 349, 360 - 363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972); die Plasmaproben wurden direkt verseift und dann erfolgte die Isolierung der durch Digitonin ausfällba-

14 ren Sterine. Die C-markierten Sterine wurden quantitativ durch die "Liquid-Scintillation-Counting"-

285

-32-

Methode (nrch Zählausbeute korrigiert) bestimmt.

Der durchschnittliche Prozentsatz der Inhibierung von

14

C, das in Leber- und Plasmacholesterin inkorporiert war,

wurde für die Gruppen der behandelten Tiere errechnet und mit den Durchschnittswerten der gleichzeitig durchgeführten Kontrollen verglichen.

Der oben beschriebene In-vivo-Versuch gibt Auskunft über die Fähigkeit der Testsubstanzen, die de novo-Biosynthese von Cholesterin in Ratten mit oral verabreichten Dosen zu unterdrücken. So zeigt der obige Test, daß die Verbindung von Beispiel 13 eine Inhibierung von 50 % (ED_g0) sowohl von Plasma- als auch Lebercholesterin ergab, die vergleichbar ist mit den für Mevinolin (Lovastatin) in einem ähnlichen Verfahren erhaltenen Werten (vgl. Alberts et al., Proc., Natl. Acad. Sei., 77, 3957 3961, (1980)).

In den folgenden Beispielen erfolgen Angaben zu Temperaturen in Grad Celsius. Die Schmelzpunkte wurden mittels eines Thomas-Hoover-Capillary-Melting-Point-Apparates ermittelt; sie wurden nicht berichtigt. Kernmagnetischen Resonanzspektren ( H NMR) wurden mit Hilfe eines Bruker AM 300 -, eines Bruker WM 360 - oder Varian T-60 CW-Spektrometers ermittelt. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Spektren in CDCl-,, DMSO-d, oder D-O bestimmt; chemische Verschie-

J Ό &

bungen sind in ^-Einheiten, verschoben zu in tieferem Feld und bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als inneren Standard, angegeben; die Interprotonen-Kopplungs-Konstanten werden in Hertz (Hz) angegeben; die Signal-Aufspaltung ist

28S6 O 2

-33-

folgendermaßen bezeichnet: s = Singulett, d = Doublett, t = Triplett, q = Quartett, m - Multiplett, br = breiter Peak, dd = Doublett von einem Doublett und dq = Doublett

von einem Quartett

5

C NMR-Spektren wurden mittels eines Bruker AM 300 -

oder eines Bruker WM 360 - Spektrometers aufgezeichnet und wurden Breitbandprotonen entkoppelt. Alle Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDCl₃, DMSO-d- oder D2O mit innerem Deuteriumlock bestimmt; chemische Verschiebungen sind in J-Einheiten, verschoben zu tieferem Feld und bezogen auf Tetramethylsilan, angegeben.

Infrarot-Spektren (IR-Spektren) wurden mittels eines Nicolet MX-I FT-Spektrometers /on 4 000 cm"¹ bis 400 cm"¹ bestimmt; sie wurden mit eine.i Polystyrolfilm bei 1601 cm Absorption geeicht und sind in reziproken Zentimetern (cm" ) aufgezeichnet. Relative Intensitäten sind folgendermaßen angegeben: s = stark, m = mittel und w= schwach. Das optische Drehvermögen L ^]- wurde mittels eines Perkin -Eimer 241 - Polarimeters in CHCl₃ in den angegebenen Konzentrationen bestimmt.

Analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorher beschichteten Silicagel-Platten (60 F » 254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht, Jod-Dämpfen und/oder durch Anfärben mit einer der folgenden Reagenzien sichtbar gemacht: (a) methanolische oder ethanolische Phosphormolybdänsäure (2 %) und Erwärmen; (b) Reagenz (a) und dann 2 % Cobaltsulfat in 5 M H₃SO₄ und Erwärmen.

Säulenchromatographie, auch als Flashchromatographie bezeichnet, wurde in einer Glas-Saule unter Verwendung von feinteiligem Silicagel (32 - 63 um an Silicagel-H)

-34-

durchgeführt. Der mit den angegebenen Lösungsmitteln verwendete Druck lag etwas über dem atmosphärischem Druck. Ozonolyse-Reaktionen wurden mittels eines Welsbach-Ozonisators, Style T-23, durchgeführt. Alle Verdampfungen der Lösungsmittel erfolgten unter reduziertem Druck. Der hier verwendete Ausdruck "Hexane" bezeichnet eine Mischung isomerer Cg-Kohlenwasserstoffe (erläutert durch die American Chemical Society); der Ausdruck "inerte" Atmosphäre bezeichnet, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre .

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 15

eis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäuremethylester

Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98 % diastereo- ™ mere Reinheit) (2,37 g, 9,48 mMol) wird mit 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann zwischen Diethylether und einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Man trocknet die organische Schicht (Na₂SO.) und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei man einen gelben Feststoff erhält, Nach der Umkristallisation aus i-Propylether erhält man 1,70 g (62 %) der Titelverbindung als weisen Feststoff. Der Schmelzpunkt beträgt 84 - 86,5 'C.

Als Alternativ"* kann man 0,2 g festes Natriumcarbonat zur 2,2-Dimethoxypropan-Lösung geben; man rührt die Lösung heftig und filtriert den Feststoff durch ein Faltenfilter, überschüssiges 2,2-Dimethoxy-

2 8 5 rf Ό

-35-

propan wird unter reduziertem Druck entfernt, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der aus i-Propylether umkristallisiert wird.

¹H NMR (CDCl₃) β ! 7.37-7.19 (5H, m), 6.59 (IH, d, J * 15.9 Hi), 6.U (IH, dd, J « 15.9, 6.4 Hz), 4.57-4.35 (IH, m), 4.42-4.35 (IH, m), 3.68 (3H, s), 2.58 (IH, d, J * 15.6, Hz), 2.14 (IH, dd, J « 15.6, 6.3 Hz), 1.74-1.61 (IH, in), 1.52 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.45-1.35 (IH," m).

Analysi für ^ci7^H22°4^:	C	H	63
ber.	70,32	7,	69
ge f.	70,24	7,
	Beispiel 2

eis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-l,3^dioxan-4-essigsäure

Eine Lösung von 2., 2-Dimethyl-6-( 2-phenylethenyl)-l, 3-dioxan-4-essigsäuremethylester (8,5 g, 29,3 mMol) in 1 N NaOH (32 ml) und Methanol (64 ml) wird 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wird die wäßrige Lösung einmal mit Diethylether gewaschen und mit 1 N HCl (33 ml) angesäuert. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Ethylacetat/i-Propylether umkristallisiert, wobei man 7,2 g (90 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält

Der Schmelzpunkt beträgt 153 - 155 ⁰C.

¹H NMR (CDCl₁) 6 : 7.37-7.20 (5H, m), 6.60 (IH, d, J ³

16.0 Hz), 6.14 (IH, <Jd, J * 16.0, 6.4 Hz), 4.59-4.54 (IH,

-36-

285^02

m), 4.43-4.35 (IH, m), 2.62 (IH, dd, J « 16.0, 7.2 Hz), 2.51 (IH, dd, J * 16.0, 5.3 Hz), 1.77-1.72 (IH, m), 1.54 (3H, a), 1.46 (3H, s), 1.50-1.36 (IH, m).

Analyse für ^c ₁₆H_2Q0₄: C H

ber. 69,54 7,30

gef. 69,20 7,33

Beispiel 3

Auftrennung von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure IB

Die racemische cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)- * l,3-dioxan-4-essigsäure (0,31 g, 1,1 mMol) (hergestellt in Beispiel 2) wird in einer siedenden Lösung von Hexan/Ethanol, die (IS,2R)-Ephedrin (0,2 g, 1,1 mMol) enthält, gelöst. Die entstandene Lösung wird sehr langsam auf Raumtemperatur gebracht, wobei man 0,21 g (41,4 %) des farblosen chiralen Salzes· erhält; es wird empfohlen, während der Auftrennung diastereomer reine Impfkristalle zu verwenden;

Der Schmelzpunkt beträgt 170 - 171 ⁰C.

Die chirale Säure wird durch saures Aufarbeiten (beschrieben in Beispiel 4) freigesetzt; ihre enantiomere Reinheit von 100 % wird durch H NMR unter Verwendung von L-Phenyltrifluormethylcarbinol als chirales Lösungsmittel ermittelt.

U] 25

= +5,45° (c = 1, CHCl₃)

2850

-37-Beispiel 4

cis-(4R_t6S)-2,2-Dimeihyl-6-formyl-l,3-dioxan-4-essigsäure

Das aufgetrennte Salz von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-l,3-dioxan-4-essigsäure und (IS,2R)-Ephedrin (6,6 g, 14,9 mMol) wird zwischen 0,5 N HCl (30 ml) und Diethylether verteilt. Die Etherschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO./Na₃SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 4,1 g (99,6 %) der freien Säure erhält. Diese Säur« vir-i in trockenem Methylenchlorid (100 ml) gelöst; man leitet bei -76 "C Ozon durch diese Lösung, bis sie tiefblau ist. Überschüssiges Ozon wird durch Spülen mit Stickstoff entfernt; das gebildete Ozonid wird durch Zugabe von CH₃SCH₃ (5 ml) zersetzt; die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und man last sie 16 Stunden stehen. Sie wird dann unter reduziertem Druck konzentriert; der Rückstand wird in i-Amylether (ca. 100 ml) gelöst; der Benzaldehyd, der sich während'der Ozonolyse gebildet hat, wird zusammen mit i-Amylether unter reduziertem Druck azeotrop entfernt, wcbei man die Titelverbinduna erhält. ¹H NMR (CDCl₃) β : 9.57 (IK, s), 4.40-4.30 (2H, m),2.60 (IH, dd, J = 16.0, 7.0 Hz), 2.49 (IH, dd, J = 16.0, Hz), 1.88-1.83 (IH, m) 1.49 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.42-1.31

(IH, m).

Beispiel 5

Dimethyl-C3,3-bi8(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-y3, )-2-propen-l-yllphosphonat

Eine Aufschlämmung aus 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-l-brom-

2 η s 6 ο 2

-38-

2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propan (1,17 g, 3,0 rnMol) und Trimetbylphosphit (0,41 g, 3,3 mMol) wird bei 100 ⁰C 5 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird überschüssiges Trimethylphosphit unter Vakuum entfernt, wobei man einen 'Hellgelben Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird aus einem Ethylacetat/-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als einen rein weißen Feststoff erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 140 - 141 ⁰C. 10

IR (KBr) v_max: 160A, 1511 cm'^X;

¹H NMR (CDCl₃) « : 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d);

	H	N	33
4	,56	13,	50
4	,48	13,

Analyse für ^C ₁₉ ^H ₁9^F2°3^N4^{P: c} ber. 54,29

gef. 53,83

Beispiel 626

cis-(4R,6S)-6-C4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl] -2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-essigsäure

Die in Beispiel 4 hergestellte rohe chirale Säure wird in trockenem THF (50 ml) gelöst und die entstandene Lösung in einen mit Stickstoff gespülten und mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Dreihalskolben gegeben. Die Lösung wird heftig gerührt und auf -78 ⁰C abg".\ühlt; dann wird n-BuLi (2,5 M in Hexan, 5,96 ml)

5^02

-39-

zugetropft. Ist die Zugabe beendet, wird die Lösung zu einer Suspension eines weißen, feststoffähnlichen Gels.

Ein separater Kolben, der Dimethyl- 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen-l-yl phosphonat (6,2 g, 14,7 mMol) (hergestellt in Beispiel 5) in THF (50 ml) enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78 ⁰C gekühlt und der Inhalt langsam mit n-BuLi (2,5 M in Hexan, 5,96 ml) versetzt. Die entstandene rotbraune Lösung wird 15 Minuten bei -78 ⁰C gerührt. Diese Lösung des Phosphonatanions wird mit Hilfe einer zweiseitigen Nadel zu der heftig gerührten Suspension, die das Lithiumsalz der chiralen Säure enthält, bei -78 ⁰C gegeben. Anschließend wird die entstandene braune Lösung 30 Minuten bei -78 ⁰C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die THF-Lösung wird zwischen 0,5 N HCl und • Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (2 χ ) gewaschen, getrocknet (Na₃SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an Silicagel (66:33:1 / Diethylether:Hexan:Essig-

säure) chrometographiert, wobei man 3,80 g der Titelverbindung als gelben Schaum erhält (51,6 % Gesamtausbeute aus dem anfänglichen Ephedrin-Salz; Toluol wird verwendet, um die verbleibende Essigsäure azeotrop zu entfernen). ( 25 C(O₀ ²⁵ = +106,1 · (c = 2,23, CHCl₃)

¹H NMR (CDCl₃) 6 : 7.24-6.82 (8H, m), 6.62 (IH, d, J = 15.0 Hz), 5.32 (IH, dd, J = 15.0, 5.7 Hz), 4.42-4.37 (IH, m), 4.30-4.23 (IH, m), 3.51 (3H, s), 2.53 (IH, dd, J = 15.9, 7.0 Hz), 2.42 (IH, dd, J - 15.9, 5.6 Hz), 1.62-1.57 (IH, m), 1..46 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.30-1.20 (IH, m),

2 8 5*02

-40-Beispiel 7

trans-(4R, 6S)-6-C4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methy1-IH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl3-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

eis-(4R,6S)-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3- (1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienylJ-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-essigsäure (3,7 g, 7,45 mMol) wird in einer Lösung von THF (90 ml) und 0,2 N HCl (60 ml) gelöst und 16 Stunden stehen gelassen. Dann wird die Lösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na₃SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in trockenem Methylenchlorid (60 ml) gelöst und 4 Stunden in Anwesenheit von l-Cyclohexyl-3-(2-morpho-. ' linomethylj-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (6,6 g, 15,6 mMol) gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₃SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der· Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie (1:1 / Ethylacetatdiethylether) gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan erhält man 1,33 g (40,1 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff.

Der Schmelzpunkt beträgt 172 - 173 ⁰C. CO₀ ²⁵ = +237,8 ^β (c = 2,17, CHCl₃)

Beispiel 8

Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,B-decadienoat Zu einer -30^eC kalten Lösung von Methylacetoacetat

-41-

(41,5 g, 357 mMol) in THF (500 ml) gibt man Lithiumdi-i-propylamid (476 ml, 1,5 M Lösung in Cyclohexan, 714 mMol). Die entstandene Lösung wird 15 Minuten bei -30 ⁰C gerührt. Nach weiterer Kühlung auf -78 ⁰C wird 2,4-Hexadienal (34,3 g, 357 mMol) zugegeben und die Lösung 10 Minuten bei -78 ⁰C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert; der verbleibende Sirup wird zwischen 1 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na-SO. ) und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie (DiethyletherrHexan / 2:1) gereinigt, wobei man 18,5 g (24,4 %) der Titelverbindung als öl erhält.

¹H NMR für (E) (E)-Isomer (200MHz₁CDCl₃) β : 6.3 (IH, ' dd, J = 14.7, 11.9Hz), 6.02 (IH, dd, J = 14.7, 11.9Hz), 5.75(IH, dq, J * 14.7, 6.4Hz), 5.5 (IH, dd, J » 18.7, 6.4Hz), 4.74-4.5 (IH, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.6 (2H, d, J s 5.8Hz), 1.77 (3H, d, J * 6.4Hz).

Beispiel 9 Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat

Zu einer -15 "C kalten Lösung von Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat (18,5 g, 86,9 mMol) in THF (300 ml) gibt man Triethylboran (1 M in THF, 113 ml, 113 mMol) und rührt die Lösung 20 Minuten. Nachdem das Gemisch auf -78 ⁰C gekühlt ist, gibt man NaBH₄ (6 g, 159 mMol) und Methanol (37,5 ml) zu. Man rührt die Lösung 30 Minuten heftig bei -78 ⁰C und 3 Stunden bei Raumtemperatür. Man entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem

2 8 5 ^ O

-42-

Druck und verteilt den Rückstand zwischen 1 N HCl und Ethylacetat. Man trocknet die organische Schicht (Na₂SO₄) und konzentriert sie. Man reinigt den Rückstand mit Hilfe einer Silicagel-Chromatographie (Diethylether:Hexan / 3:1), wobei man 7,95 g (42,7 %) der Titelverbindung als gelbes öl erhalt.

¹H NMR für(E) (E)-I soirer (360MHz, CDCl₃) δ ί 6.18 (IH, dd, J s 15.1, 10.AHz), 6.00 (IH, dd, J - 15.1, 10.AHz), 5.69 (IH, dq, J = 15.1, 7.0Hs), 5.52 (IH₁ dd, J = 15.1, 6.7Hz)₁ 4.46-4.37 (IH, m), 4.29-4.22 (IH, tn), 3.69 (3H, s), 2.60-2.42 (2H, m), 1.72 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.74-1.57 (2H, ai).

Beispiel 10

Methyl-cis-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5}-undecan-2-acetat 20

Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat (7,6 g, 35,5 mMol) und p-Toluoisulfonsäure (0,1 g) werden zu Cyclohexanon (10 g, 100 mMol) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wird direkt auf eine ³^ Silicagel-Säule gegeben und das Produkt mit Diethylether: Hexan (1:4) eluiert, Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man 3,52 g (33,6 %) der Titelverbindung als farbloses öl erhält.

,

¹H NMR für (E) (E)-isomer (360MHz), CDCl₃) δ : 6.16

(IH, dd, J « 15.1, 10.6Hz), 6.00 (IH, dd, J * 15.1, 10.6Hz)₁ 5.71-5.65 (IH, dd, J 15.1, 6.5Hz), 5.47 (IH, dd, J » 15.1, „ 6.4Hz), 4,44-4.39 (IH, m), 4.35-4.30 (IH, m), 3.66 (3H, s),

2.52 (IH, dd, J * 1.54, 7.9Hz), 2.30 (IH, dd, J * 15.4, 6.5Hz), 2.1-1.18 (12H, m), 1.72 (3H, d, J * 6.5Hz).

2 8 5*02

-43-

Analyse für C₁₇H₃₆O₄: C H ber. 69,36 8,90

gef. 69,59 9,16

Beispiel 11

cis-4-(1,3-Pentadienyl)-l,5-dioxaspiroC5,5]undecan-

2-essigsäure 10

Methyl-4 -(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5, 5]undecan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mMol) wird in einer Lösung von 1 N NaOH (13 ml) und Methanol (26 ml) bis zum Rückfluß erhitzt. Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt und

*δ die verbleibende wäßrige Lösung wird mit IN HCl angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₃SO₄) und konzentriert. Der verbleibende Feststoff wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man 2,0 g (55,9 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 144 - 146,5 ⁰C

¹H NMR (360MH2, CDCl₃) β : 6.18 (IH, dd, J * 18.0, _ot. 12.5Hz), 5.72 (IH, dq, J « 18.0, 7.7Hz), 5.99 (IH, dd, J =

18.0, 12.5Hz), 5.48 (IH, dd, J * 18.0, 7.6Hz), 4.45-4.37 (IH, m), 4.37-4.25 (IH, m), 2.56 (IH, dd, J « 18.9, 8.8Hz), 2.48 (IH, dd, J = 18.9, 6.1Hz), 2.60-1.30 (12H, m), 1.73 (3H, d, J s 7.7Hz).

Analyse	für C₁₆H₃	4°4 ^:	68	C	8	H
ber.		68	.54	8	,62
gef.		,36	.55

-44-Beispiel 12

cis-4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl] -1,S-dioxaspiroCs,53undecan-2-essigsäure

A) 4-Formyl-l,5-dioxaspiroC5,siundecan-2-essigsäure

Ozon wird bei -78 ⁰C durch eine Lösung von 4-(l,3-Pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5jundecan-2-essigsäure (570 mg, 2 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) geleitet. Wenn die Lösung eine blaue Farbe angenommen hat, wird Stickstoff durch die Lösung geleitet, um das überschüssige Ozon zu entfernen. Dimethylsulfid (0,5 ml) wird zugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man die Titelverbindung als viskoses öl erhält; das öl kann ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden.

¹H NMR (60MHz, CDCl₃) β : 9.57 (IH, s), A.52-4.IA (2H, m), 2.60-2.31 (2H, m), 2.10-1.10 (12H, m).

B) cis-4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienylD-l,5-dioxaspiro-C 5,5]undecan-2-säure

Zu einer Lösung von Dimethyl-[3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenyl3phosphonat (1,7 g, 4 mMol) in THF (20 ml) wird bei -78 ⁰C n-BuLi (1,6 ml, 4 mMol, 2,5 M in Hexan) gegeben. Die entstandene braunrote Lösung wird bei -78 ⁰C 30 Minuten gerührt. Mit Hilfe einer zweiseitigen Nadel wird diese Lösung zu einer Lösung gegeben, die 4-Formyl-l,5-

-45-

dioxaspiro[5,5Jundecan-2-essigsäure (in Stufe A hergestellt) in THF (10 ml) enthält, und bei einer Temperatur von -78 ⁰C gehalten. Nach erfolgter Zugabe wird das vereinigte Reaktionsgemisch bei -78 ⁰C 1 Stunde und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann zwischen 0,5 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na₃SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch eine SiIicagel-Chromatographie (Diethylether:Hexan:Essigsäure / 50:20:1) gereinigt, wobei man 342 mg (31,9 % Gesamtausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum erhalt.

¹H NMR (360MHz, CDCI3) β : 7.25-6.84 (8H, m), 6.66 (IH, d, J = 16.0Hz), 5,32 (IH, dd, J = 16.0, 5.10Hz), 4.45-4.25 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.56 (IH, dd, J * 16.0, 7.6Hz), 2.44 (IH, dd, J « 16.0, 5,1Hz), 1.89-1.17 (12H, in).

Beispiel 13

trans-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl] -tetrahydro^-hydroxy^H- pyran-2-on

Eine Mischung von 4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl

IH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-l,5-dioxaspirof5,53-undecan-2-essigsäure (280 mg, 0,52 mMol) in 20 ml THF/ 0,5 N HCl (1:1) läßt man 26 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird zwischen Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) ³^ und konzentriert. Der entstandene Schaum (126 mg) wird

-46-

in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid-methop-toluolsulfonat (0,24 g) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen ergeben 38 mg (16,6 %} der Titelverbindung als farbloses öl, welches ein racemisches Gemisch der Verbindung von Beispiel 7 ist.

Beispiel 14 ¹^ Methyl-2,2-dimethyl-6-formyl-l,3-dioxan-4-acetat

Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäuremethylester (in Beispiel 1 hergestellt) wird in Methanol (10 ml) gelöst; bei -78 ⁰C wird Ozon durch die Lösung geleitet, bis die Farbe der Lösung blau wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff gespült , um überschüssiges Ozon zu entfernen; dann wird Dimethylsulfid zugegeben und man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsge-

*" misch wird unter Vakuum verdampft und das verbleibende öl durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Diethylether-Hexan (3:1) als Elutionsmittel goreinigt, wobei man die Titelverbindung erhalt.

,

¹H NMR (36OMHt, CDCl₃) 6 : 9.53 (IH, β), 4.40-4.23

(2H, m), 3.69 (3H, β), 2.53 (IH, dd, J * 15.8, 7.02 Hz), 2.37 (IH, dd, J * 15.8, 5.98 Hz), 1.85-1.76 (IH, m), 1.44 (3H, ·), 1.40 (3H, β), 1.35-1.23 (IH₁ m).

-47-Beispiel 15

3,3-Bis(4-fluorphenyl)-l-brom-2-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-2-propen 5

A) 5-Ethyl-l-methyl-IH-tetrazol

Zu einer Aufschlämmung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g, 0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gibt man während eines Zeitraums von 15 Minuten bei -78 ⁰C unter einer inerten Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen (20 ml, 0,05 Mol). Man rührt dieses Gemisch 30 Minuten, wobei sich ein gelblicher Niederschlag bildet. Man gibt dann Methyljodid (3,7 ml, 0,06 Mol) während eines Zeitraums von 15 Minuten zu. Nachdem man weitere 30 Minuten gerührt hat, wird das klare Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform (2 χ 25 ml) gewaschen; die kombinierte organische Schicht wird über

Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man ein öl erhält. Das öl wird durch Destillation gereinigt, wobei man 5,2 g (92 %) der Titelverbindung erhält

Der Siedepunkt beträgt bei 0,05 mm Hg 89 - 90 ⁰C.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 1.41 (t, 3H);

¹³C NMR (CDCl₁) 6 : 156.0, 33.24, 16.75, 11.20.

B) 1,l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol

Man gibt zu einer Lösung von 5-Ethyl-l-methyl-lH-tetra-

2 8 S ο Ο 2

zol (5,6 g, 0,05 Mol) (in Stufe A hergestellt) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von 5 Minuten bei -78 ⁰C (Badtemperatur) unter einer inerten Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 Mol) in Hexan. Man rührt das Gemisch 30 Minuten und gibt während eines Zeitraumes von 5 Minuten eine Lösung von 4,4'-Difluorbenzophenon (10,8 g, 0,5 Mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Man rührt dieses Gemisch weitere 2 Stunden,, während die Badtemperatur langsam auf eine Temperatur von - 20 ⁰C kommt. Man quencht das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl und extrahiert mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) und Chloroform (3 χ 50 ml). Man trocknet die kombinierte organische Schicht über Natriumsulfat und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei man einen weißen Feststoff erhält. Der Feststoff wird durch Kristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei man 10,8 g (65 %) der Titelverbindung erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 160 - 161 ^eC.

20 IR (KBr) v_max: 3A00 cm"¹;

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, IH), 4.65 (q_r IH), 3.98 (8,3H), 1.29 (d, 2H).

¹³C NMR (CDCl₃) β : 162.57, 162.37, 159.14,156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.

30 Analyse für ^C ₁₇ ^H ₁₆ ^F ₂ ^N4^{0: c}

ber. 61,81

gef. 61,79

	H	N	96
4	,88	16,	09
4	,90	17,

2 8 5 <S O

- C) l,l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen

Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 Mol) (in Stufe B hergestellt) und 100 mq p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in Xylol (60 ml) wird mit einem Dean & Stark-Wasserabscheider bis zum Rückfluß während eines Zeitraums von 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, während es noch warm ist, mit 1 N NaOH (10 ml) und dann mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird konzentriert, wobei man weißliche Kristalle des Produktes erhält. Dieses wird durch Um-kristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei man

!5 7,1 g (91 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhält

Der Schmelzpunkt beträgt 146 - 147 ⁰C.

IR (KBr) v_m: 1575; 1500 cm"¹.

¹H NMR (CDCl₃) δ ! 7.A2-6.85 (m, 8H), 3.53

(s, 3H), 2.1A (S, 3H);

¹³CNMR (CDCl₃) « : 163.37, 163.08, 160.13,155.61, IAA.60, 1A5.3A, 136.A7, 136.A2, 136.24, 136.19, 131.65, 131.5A, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.

3° Analyse für C₁₇H₁₄F₃N₄: C

ber. 65,37

gef. 65,64

H	51	N	,94
4,	61	17	,09
4,	18

2 8 5 4 0 2

-50-

D) 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-l-brom-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen

Eine Aufschlämmung von I₁l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(Ιο methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen (61,46 g, 0,197 MoI) (in Stufe C hergestellt), N-Bromsuccinimid (35,06 g, 0,197 Mol) und einer katalytischen Menge von Azo· bis-i-Butyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff (1,2 1) wird während 2 Stunden unter einer inerten Atmosphäre bis zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Reststoff abfiltriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Feststoff aus Toluol-Hexan umkristallisiert, wobei man 72 g (93 %) der Titelvarbindung als weiße Kristalle erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 159 - 160 ⁰C.

IR (KBr) v_majt: 1600 cm"¹.

¹H NMR (CDCl-) β : 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), ^J

3.53 (s, 3H).

¹³C NMR (CDCl₃) 6 : 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.

Analyse für C₁₇H₁₃F₂BrN₄: CHN ber. 52,19 3,34 14,32

gef. 52,58 3,47 14,49

-51-

Beispiel 16

Cl,l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-

1-propen-3-yl] triphenylphosphoniumbromid 5

Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-brom-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen (1.95 g, 0,005 Mol) (in Beispiel 15, Stufe D hergestellt) und Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 Mol) in Cyclohexan (25 ml) wird bis zum Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch zu einer klaren Lösung; nach 1 Stunde erscheint ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Das weiße PuI-_{ver w}ird bei 50 ⁰C unter Vakuum getrocknet, wobei man 3,0 g (92 %) der Titelverbindung erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 254 - 255 ⁰C.

IR (KBr) ν ! 3450, 1600, 1500, 1425 cm

¹H NMK (DMS0-d₆) δ : 7.92-6.80 (m, 23H), A.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);

¹³C NMR (DMSO-d₆) « : 163.53, 163.36, 160.28,

160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16,

133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07,

118.02, 116.89, Π6.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.

Analyse	für	C-	5^H28	BrF-N. 2 4	P:	C	31	4	H	32	8	N
ber.						64,	02	4	,	37	8	,57
gef.						64,		ι		,89

Claims

- Si-

PATENTANSPRUCHE

15 1. Verfahren zur Herstellung von Tetrazol-Verbindungen der allgemeinen Formel

(XI)

die im wesentlichen in der cis-Form vorliegen, worin

285 6 O -S3-

1 4
R und R jeweils unabhängig voneinander für ein

Wasserstoff- oder Halogenatom, für eine C,-C₄-Alkyl-, - oder Trifluormethylgruppe stehen;

2 3 5 6
R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C,-C.-Alkyl- oder C,-C.-Alkoxygruppe stehen;

9 10
R und R jeweils für eine C₁-C.-Alkvlgruppe stehen

9 10
oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe bedeuten; und

12
R für ein Wasserstoffatom, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man *° eine Verbindung der allgemeinen Formel

(X)

worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für

O
-P-(OR¹³J₂

steht, worin

13
R für eine C₁-C.-Alkylgruppe steht,

14
R für eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei

'SH-

C.-C.-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituierte Phenylgruppe steht; und X für ein Brom-, Chlor- oder Jodatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

_Ri2 (IHa)

umsetzt, die im wesentlichen in der cis-Form vorliegt,

9 10 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erhält.
2. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet', daß man eine Verbindung der Formel

10

erhält, worin

9 R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe stehen oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclhexyl- oder Cycloheptylgruppe bedeuten; und

12 R für ein Wasserstoffatom, eine C.-C.-Alkylgruppe oder

ein Metallkation steht. 35

2 8 ü * O

-S5'

Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

9 10 daß man eine Verbindung erhält, worin R und R jeweils

12

eine Methylgruppe bedeuten und R für ein Wasserstoffatom, eine C.-C.-Alkylgruppe ' der ein Metallkation steht.
4. Verfahren nach Anspruch 3; dadurch gekennzeichnet,

12 daß man eine Verbindung erhält, worin R für ein

Wasserstoffatom steht.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

9 10 daß man eine Verbindung erhält, worin R und R

zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden

12 sind, eine Cyclohexylgruppe bedeuten und R für ein

Wasserstoffatom, eine C,-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

daß man eine Verbindun<
Wasserstoffatom steht.

12 daß man eine Verbindung erhält, worin R für ein
7.. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

βίο

(XII)

erhält, die im wesentlichen in der eis-(4R,6S)-Form vorliegt, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ und

12
R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

-si»-
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R¹⁰

9 10 12 erhält, worin R , R und R die oben angegebener« Bedeutungen besitzen.
9. Verfahren nach Anspruch 8,, dadurc* gekennzeichnet,

9 10 daß man eine Verbindung erhält, worin R und R '

12 jeweils für eine Methylgruppe stehen und R ein Wasserstoffatom/ eine C₁-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindun'
Wasserstoffatom steht.

12 daß man eine Verbindung erhält, worin R für ein
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,

9 10 daß man eine Verbindung erhält, worin R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden

12 sind, eine Cyclohexylgruppe bedeuten und R für ein

gO Wasserstoffatom, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.

8 5 6 0
12. Verfahren nach Anspruch 11/ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin R¹² für ein Wasserstoffatom steht.