DD285602A5 - Verfahren zur herstellung von tetrazol-verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von tetrazol-verbindungen Download PDF

Info

Publication number
DD285602A5
DD285602A5 DD89334042A DD33404289A DD285602A5 DD 285602 A5 DD285602 A5 DD 285602A5 DD 89334042 A DD89334042 A DD 89334042A DD 33404289 A DD33404289 A DD 33404289A DD 285602 A5 DD285602 A5 DD 285602A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
compound
formula
group
alkyl group
hydrogen
Prior art date
Application number
DD89334042A
Other languages
English (en)
Inventor
William T Han
John J Wright
Original Assignee
�������`�����@�������k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by �������`�����@�������k�� filed Critical �������`�����@�������k��
Publication of DD285602A5 publication Critical patent/DD285602A5/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/041,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/061,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/041,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/081,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrazolverbindungen der allgemeinen Formel * die im wesentlichen in der cis-Form vorliegt, worin R1 und R4 jeweils unabhaengig voneinander fuer ein Wasserstoff- oder Halogenatom, fuer eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe stehen; R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhaengig voneinander fuer ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxygruppe stehen; R9 und R10 jeweils fuer eine C1-C4-Alkylgruppe stehen oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe bedeuten; und R12 fuer ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht. Die erfindungsgemaeszen Tetrazol-Verbindungen sind antihypercholesterinaemisch wirksam und daher in der Medizin brauchbar. Formel (XI){Verfahren; Herstellung; Tetrazol-Verbindungen; Enantiomere; Diastereomere; Hypercholesterinaemie; Hyperlipoproteinaemie; Atherosklerose; HMG-CoA-Reduktase Inhibitor; therapeutische Verwendung}

Description

2856
Μ/30
Verfahren zur Herstellung von Tetrazol-Verbindungen Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrazol-Verbindungen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Aus der DE-OS 38 05 801 sind antihypercholesterinämisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel A
(A)
tet
bekannt, worin unter anderem
1 Jsn η /^
tet für Yf' N-R oder N N steht,
η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht, und
A für χ OH 0
ΛΛΛ 0R8 öder
steht,
Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man einen Aldehyd der Formel B
(B) 20
mit einem entsprechenden Wittig-Reagens umsetzt, mit dem Dianion des Acetessigesters behandelt und anschließend reduziert. Nach basischer Hydrolyse der Estergruppe erhält man das Endprodukt in der Form der freien Carbonsäure, die man gegebenenfalls zum Lacton cyclisiert.
Die DE-OS 38 05 789 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung des oben angegebenen Aldehyds sowie weiterer Zwischenprodukte der allgemeinen Formel C
Ib
2 3 S 6 O
worin, unter anderem
B für ein Wasserstoffatom, für einen C,g-Alkoxycarbonylrest, für CHJf oder für CH2Z steht»
Y ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder X bedeutet;
.10,
-P-(ORXW)O oder —Ρ—RJ
bedeutet»
hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel:
mit dem Anion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
285402
lc
zu einer Verbindung umgesetzt, aus der man anschließend die Zwischenprodukte der Formeln B oder C erzeugt. ·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von antihypercholesterinämisch wirksamen Tetrazol-Verbindungen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung antihypercholesterinämxsch wirksamer Tetrazol-Verbindungen bereitzustellen.
2 8 S 6 O 2
ld
Die vorliegende Erfindung stellt neue Zwischenprodukte und Verfahren zur erstellung von Verbindungen der Formeln
zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vor-
9 10 12
liegen, wobei in obigen Formeln R , R und R die nachfolgend aufgeführten Bedeutungen haben; die Verbindungen werden für die Herstellung von Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-(HMG-CoA)-Reduktase verwendet und können bei der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose eingesetzt werden. Die vorliegende Erfindung stellt auch einfache und geeignete stereospezifische Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase und bestimmter chiraler Zwischenprodukte davon zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung stellt Zwisci'cnprodukte zur 30. Verfügung, welche für die Herstellung von antihypercholesterinämischer Mittel verwendet werden; die
Zwischenprodukte besitzen die Formeln
1 Jl"
UIa
IUb
Sie liegen im wesentlichen in cis-Form vor, wobei in den
10 obigen Formeln
9 10 R und R jeweils für eine C1-C.-Alkylgruppe stehen,
9 10
oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gefunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten;
und R12
für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
i 26 30
Die vorliegende Erfindung stellt auch Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IHa und Ill.b und Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung antihypercholesterinämischer Verbindungen der Formeln
II
35 zur Verfügung, worin
28 5 6 O2
R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, eine C.-C.-Alkyl-, eine C.-C.-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;
und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, eine C1-C4-AlHyI- oder eine C1-C4-Alkoxygruppe stehen; und
R für Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation unter Bildung eines
nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes steht.
Die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke "C1-C4-A^yI", "C^Cg-Alkyl" und "C1-C4-Alkoxy" bezeichnen (wenn nicht ausdrücklich anders angegeben) unverzweigte oder verzweigte Alkyl- . oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl etc. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, bezeichnet der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Halogen" Chlor, Fluor, Brom und Jod, während der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Halogenid" auf Chlorid-, Bromid- und Jodid-Anionen verweist. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "ein Kation unter Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes" schließt nicht-toxische Alkalimetallsalze, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylamine, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und anderen Amine, welche verwendet werden, um Salze von Carbonsäuren zu bilden, ein. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "eine hydrolysierbare Estergruppe" schließt, wenn nicht
2 8 S 6 O
-A-
anders angegeben, eine physiologisch verträgliche und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Estergruppe, wie eine C.-C.-Alkyl-, eine Phenylmethyl- und eine
Pivaloyloxymethylgruppe ein
5
In den Verbindungen der Formeln I, II, XI und XII liegen die Doppelbindungen in trans-Konfiguration vor, d.h.in (E)-Konfiguration, wie die hier und in den Ansprüchen verwendeten Strukturformeln zeigen. In den Verbindungen der Formeln IV, V, VI, VII, VIII und IX dagegen liegen die Doppelbindungen in trans- oder cis-Kon- (~ figuration oder in Mischungen davon vor,d.h. in (E), (Z), wenn η = 0, und in (E)(E), (Z)(Z), (E)(Z) und (Z)(E), wenn η = 1, wie hier und in den Ansprüchen angegeben ist.
Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, umfaßt die Erfindung auch die enantiomeren und diastereomeren Formen <Jer in den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II verwendeten Zwischenprodukte. Die Verbindungen der.Formeln I und II, die zwei Asymmetriezentren aufweisen, können vier mögliche Stereoisomere haben, die als RR-, RS-, SR- und SS-Enantiomere bezeichnet werden. Insbesondere die Verbindungen der Formel I, welche zwei asymmetrische Kohlenstoffatome mit Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung aufweisen, können vier mögliche Stereoisomere haben, welche als (3R,5S)-, (3S.5R)-, (3R,5R)- und (3S,5S)-Stereoisomere bezeichnet sind. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Erythro" bezeichnet eine Mischung von (3R,5S)- und (3S,5R)-Enantiomeren; der Ausdruck "Threo" bezeichnet eine Mischung von (3R,5R)- und (3S,5S)-Enantiomeren. Wird eine Bezeichnung wie (3R15S) verwendet, so ist damit im wesentlichen ein Stereoisomer bezeichnet.
2 5 5*02
Die Lacton-Verbindungen der Formel II haben auch zwei asymmetrische Kohlenotoffatome in 4 - und 6-Stellung; die daraus resultierenden vier Stereoisomere können als (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R.6R) und (4S(6S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "trans"-Lacton bezeichnet eine Mischung von (4R,6S)- und (4S,6R)-Enantiomeren, während der Ausdruck "cis"-Lacton eine Mischung von (4R,6R) und (4S,6S)-Enantiomeren bezeichnet. Wird nur eine Bezeichnung wie 1.0 (4R,6S) verwendet, so wird damit im wesentlichen nur ein enantiomeres Lacton bezeichnet.
Die hier und in den Ansprüchen beschriebenen substituierten 1,3-Dioxan-Verbindungen der Formeln HIa und IHb und andere ähnliche Verbindungen haben ebenfalls, wie im folgenden dargestellt wird, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 4- und 6-Stellung:
ΛΛ
Die daraus resultierenden vier Stereoisomere können als (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R)- und (4S,6S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Der hier und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "trans"-l,3-Dioxan bezeichnet eine Mischung von (4R,6R)- und (4S,6S)-Enantiomeren, während der Ausdruck "cis"-l,3-Dioxan eine Mischung von (4R.6S)- und (4S,6R)-Enantiomeren bezeichnet. Da das bevorzugteste Enantiomer der Lacton-Verbindungen der Formel II zufällig die gleiche (4R.6S) Konfiguration wie das bevorzugteste Enantiomer der 1,3-Dioxan-Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung hat, soll die zusätzliche Bezeichnung "trans" oder "eis" mögliche Mißverständnisse
2 a 5 6 ο
-6-
vermeiden.
In den Verbindungen der Formeln IHa und IUb stehen
9 10 R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo-
9 10 heptyl. Vorzugsweise stehen R und R für Methyl oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
12 gebunden sind, für Cyclohexyl. R ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder ein Metallkation, insbesondere Lithium. Das cis-Isomer der Verbindungen der Formel IHa ist bevorzugt; das eis-(4R,6S)-Isomer der Verbindungen der Formel IHb ist am meisten bevorzugt.
Die antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formeln I und II können mit Hilfe verschiedener Verfahren und vorzugsweise durch Verwendung der Zwischenprodukte der Formeln
«Ί -R10
25 O
IHa nib
die im wesentlichen in cis-Form vorliegen und worin R , R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln IHa und UIb zur Verfügung; sie stellt ferner auch ein ver-
2 8 5^02
-7-
bessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II zur Verfügung.
Die Verbindungen der Formeln UIa und IHb können hergestellt werden, indem ein Aldehyd der Formel IV mit einem Acetessigsäureester umgesetzt wird; dann wird ein Keton oder Ketal mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt; das resultierende 1,3-Dioxan der Formel VII wird schließlich hydrolysiert und die Säure der Formel VIII gegebenenfalls aufgetrennt, wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:
-8-
Reaktionsschema I
I9 P OO
IV
OH 0
R8 OH OH 0
VI d6
VII
ο ο .
VIII
OR1
HIa
«V^19
IX
IHb
2 (S 5 6 O
-9-
7 8
* Im Reaktionsschema I stehen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, für C.-C6-Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch ein oder zwei C.-C,-
Alkyl-, Halogen-, C1-C.-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen c Il
° substituiert ist; R bedeutet eine
hydrolysierbare Estergruppe, η steht für 0 oder 1 und R und R haben die vorher erwähnten Bedeutungen.
Der Ketoester der Formel V kann hergestellt werden, indem ein Acetessigsäureester mit einem Aldehyd der Formel IV in dem Fachmann wohl bekannten Reaktionen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von ca. 0 0C bis ca. -78 0C in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid und n-Butyllithium, umgesetzt wird.
Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, in der η für 0 und η für 1 steht, sind bekannt und können leicht mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden. Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, in der η für 1 steht, können auch hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel IV, in der η für 0 steht, mit Wittig-Reagenzien, wie Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd, umgesetzt werden; sie können auch nach anderen bekannten Verfahren hergestellt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die relative Konfiguration ' 25 der Doppelbindung (n = 0) oder der Doppelbindungen (n = 1) in den Ausgangssubstanzen der Formel IV eine trans- oder cis-Konfiguration oder eine Mischung davon sein kann. Die relative Menge jedes, geometrischen (E)- oder (Z)-Isomers wird durch die kommerzielle Verfügbarkeit bestimmt oder ist abhängig von den in der Herstellung angewandten Reaktionsbedingungen. In einem speziellen, hier beschriebenen Beispiel wurde eine Mischung verwendet, welche hauptsächlich das trans-(E)-Isomer enthielt. Auch wenn ein kleiner Prozentsatz des anderen Isomere immer während der im Reaktionsschema I dargestellten Reaktionen anwe-
-ιοί send sein kann, so sollte dem Fachmann klar sein, daß die relative Menge des Isomers'nicht ausschlaggebend ist, da die Doppelbindung oxidiert wird und dadurch in einer Ozonolyse-Reaktion entfernt wird.
Der Ketoester der Formel V kann zum Dihydroxyester der Formel VI reduziert werden, indem die Ketogruppe durch bekannte Reduktionsmittel reduziert wird. Die Reduktion wird vorzugsweise auf stereospezifische Weise als stereospezifische Zwei-Stufen-Reduktion ausgeführt, um die Bildung des bevorzugten Erythro-Isomers des Dihydroxyesters der Formel VI zu maximieren. Die stereospezifische Reduktion wird mit tri-substituierten Alkylboranen, vorzugsweise Triethylboran oder Tri-n-Butylboran oder Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethylborrn oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)) bei einer Temperatur von ca. -70 0C bis ca. Raumtemperatur ausgeführt. Der gebildete Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von ca. -50 0C bis ca. -78 "C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1, 2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird durch Zugabe von Methanol mit oder ohne Zugabe von wäßrigen Wasserstoffperoxid und einem Puffer abgeschlossen. Einige der Verbindungen der Formel VI sind bekannt; sie sind in der US-PS 4 248 889 (vom 03.02.1981) und der US-PS 4 650 890. (vom 17.03.1987) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel VII können aus den Verbindungen der Formel VI hergestellt werden, indem ein Keton, wie 2-Propanon, 3-Pentanon, Cyclopentanon und Cyclohexanon, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol, bei einer Temperatur von ca. 20 0C bis RückfluBtemperatur des ver-
5*02
-11-
wendeten Lösungsmittels in Anwesenheit einer kleinen Menge einer organischen oder mineralischen Säure oder eines sauren Harzes, wie p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsäure, umgesetzt wird, wobei gegebenenfalls das gebildete Wasser mit einem Trockenmittel, wie Na-SO., MgSO4, oder Molekularsieben oder azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung oder ähnlichen Vorrichtungen entfernt wird. Die Reaktion einer Verbindung der Formel Vl mit einem Keton kann auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Als Alternative bietet sich an, die oben beschriebene Reaktion der Verbindungen der Formel VII mit einem Ketal, wie 2,2-Dimethoxypropan, 1,1-Dimethoxycyclohexan etc. auszuführen.
Die Verbindungen der Formel IHa, in denen R für eine hydrolysierbare Estergruppe und vorzugsweise für eine C.-C.-Alkylgruppe steht, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII hergestellt werden, indem die olefinische Gruppe zu einer Aldehydgruppe mit Hilfe herkömmlicher Verfahren oxidiert wird. Alternativ wird eine Verbindung der Formel VII zuerst durch eine basische Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel VIII hydrolysiert, welche dann oxidiert wird, wobei man eine Verbindung der Formel HIa erhält, in welcher R für Wasserstoff steht. Ein besonders geeignetes Oxidationsverfahren ist die Reaktion einer Verbindung der Formel VII oder VIII mit Ozon in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethylacetat und Methylenchlorid, bei Temperaturen von ca. -50 0C bis ca. -78 0C. Wenn die Reaktion mit Ozon abgeschlossen ist, angezeigt durch die Farbe des Reaktionsgemisches, wird das ale Zwischenprodukt vorliegende Ozonid durch die Zugabe eir.iss milden Reduktionsmittels, wie Dimethylsulfid und Triphenylphosphin, /.ersetzt, wobei man den gewünschten Aldehyd der Formel IHa erhält.
285002
-12-
* Die bevorzugten cis-(4R,6S)-Aldehyde der Formel IIIb können von der entsprechenoen racemischen Säure der Formel VIII durch herkömmliche Trennungsverfahren, wie der fraktionierten Kristallisation nach der Einführung einer geeigneten salzbildenden Gruppe, hergestellt werden. Die entstandene Mischung von diastereoisomeren Salzen, welche mit einem optisch aktiven salzbildenden Mittel, wie (IS,2R)-Ephedrin und &-Methylbenzylamin gebildet wird, wird getrennt und das getrennte aufgelöste Salz wird zu einer Verbindung .der Formel IHb umgewandelt.
Das bevorzugte salzbildende Mittel ist (IS,2R)-Ephedrin und die Trennung erfolgt durch fraktionierte Kristallisation.
Die Trennung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch von Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, wie einem Hexan-Methanol-Gemisch, in welchem das aufgetrennte Salz aus der Lösung kristallisieren kann. Wenn
gewünscht, kann die Säure von Formel IHb zu einem Salz, in welchem R für ein Metallkation steht, oder zu einem hydrolysierbaren. Ester, in welchem R für eine C.-C.-Alkylgruppe steht, umgewandelt werden.
pie bevorzugten antihypercholesterinämischen Verbinr1 ngen der Formeln I und II können aus einer Verbindung der Formel IHa oder IIIb hergestellt werden, und zwar mit Hilfe von allgemeinen Verfahren, die hier sowie in der DE-OS 38 05 789 und der DE-OS 38 05 801 bfiR^^ieben werden Die Verwendung der Aldehyde der Formel IHa wird im Reaktionsschema II und die Verwendung der chiralen Aldehyde der
-η- 285*0
Formel IIIb im Reaktionsschema III gezeigt. Reaktionsschema IJ
IHa
Verbindung der Formel II
-14-
Reaktionsschema III
nib
XII
Ib
(4R,6S) -Verbindung der Formel II
-15-
12 In den Reaktionsschemata II und III besitzen R , R , R
R4, R5, R6, R9, R10 und Bedeutungen; Z steht für
R4, R5, R6, R9, R10 und R12 die oben definierten
P_(0R13)_ oder _p r
2 \ 14
wobei
R13 für eine C1 -C.-Alkylgruppe steht,
14 R für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder durch einen oder zwei C.-C.-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist, und
X für Brom, Chlor oder Jod steht.
Das Phosphoniumsalz der Formel X sowie das Phosponat der Formel X sind hier sowie in der US-Patentanmeldung Nr. 018 558 (vom 25.02.1987) und in der Continuation-in-part-Anmeldung (CT-1890A) beschrieben. Die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit eirier Verbindung der Formel IHa oder IUb unter Bildung ei'jer Verbindung der Formel XI bzw. XII, worin R für eine C.-C.-Alkylgruppe steht, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran unu Ν,Ν-Dimethylformamid, in Anwesenheit einer starken Base, wie n-Butyllithium, bei einer Temperatur von ca. -50 0C bis ca. -78 0C ausgeführt werden. Wenn die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der For-
nv-i ma oder IHb, worin R12 für Wasserstoff steht, ausgeführt wird, werden vorzugsweise zwei Äquivalente einer starken Base, wie n-Butyllithium, verwendet. Alternativ kann das Salz einer Verbindung der Formel HIa oder IHb hergestellt werden, welches dann mit einer Verbindung der Formel X und einer starken Base umgesetzt wird. Das Ver-
285*0 2
-16-
fahren der Zugabe, der Salzbildung und der Ylid-Herstellung ist dem Fachmann bekannt._ Die Schutzgruppen der Tetrazol-Verbindungen der Formel XI oder XII können auf einfache Weise mit Hilfe bekannter Verfahren entfernt werden, z. B. mit einer schwachen Säure, wie 0,2 N HCl und 0,5 N HCl, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wobei man die Erythro-Verbindungen der Formel Ia oder die (3R,5S)-Verbindungen der Formel Ib erhält, welche dann in die trans-Verbindungen der Formel II oder die (4R,6S)-Verbindungen der Formel II in bekannter Weise umgewandelt werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IHa folgende Strukturformel: 15
lila
wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-Form
9 10 vorliegen; in der obigen Formel stehen R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder sie bedeuten zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl; R steht für Wasserstoff, für eine C.-C_-Alkylgruppe oder ein Metallkation.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel HIb die Strukturformel :
IHb
* Λ Ct
-πwobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form
9 10 vorliegen; in der obigen Formel stehen R und R jeweils
für eine Cj-Cj-Alkylgruppe oder sie bedeuten zusammen mit
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl;
R steht für Wasserstoff, eine C.-C2-Alkylgruppe oder ein Metallkation.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel VIII die Strukturformel:
wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-Form vorliegen; in der obigen Formel stehen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C1-C,-
9 10 ίο Alkylgruppe oder für Phenyl; R und R stehen jeweils für eine C.-C^-Alkylgruppe oder sie stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; η steht für 0 oder 1.
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel IX die
Strukturformel: 30
2 fi 5 <5 O 2
-18-
wobei die Verbindungen im wesentlichen in cis-( 4R,6S)-Form
7 8
vorliegen; in obiger Formel stehen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C1-C.-Alkyl-
9 10 gruppe oder für Phenyl; R und R stehen für eine C.-C2-Alkylgruppe oder sie stehen, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl; n steht für 0 oder 1.
Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung auch neue Zwischenprodukte der Formel
,5
zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen, wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C.-C.-Alkylgruppe, eine C1-C.-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen;
2 "i ·> ß
R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C.-C.-Alkyl- oder C.-C.-Alkoxygruppe stehen; R und R jeweils für eine C,-C.-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen; und R für Wassers gruppe oder ein Metallkation steht.
12 14
heptyl stehen; und R für Wasserstoff, eine C -C -Alkyl-
Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten Ausführungsform Zwischenprodukte der Formel XI zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-Form vorliegen; in obiger Formel stehen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweil unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
-19-
9 10 Methyl oder Methoxy; R und R stehen jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl;
12 R steht für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation.
Die vorliegende Ei'findung stellt in einer anderen bevorzugten Ausführungsform neue Zwischenprodukte der Formel
XII
zur Verfügung, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form
1 4
vorliegen, wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C.-C,-Alkylgruppe, eine C1-C.-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen; R , R , R und R stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C1-C,-
9 10 Alkyl- oder eine C.-C.-Alkoxygruppe; R und R stehen für eine C.-C.-Alkylgruppe oder sie stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl; R steht für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation.
In einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungs-
-20-
form stellt die vorliegende Erfindung Zwischenprodukte der Formel XII zur Verfügung, die im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form vorliegen, wobei in obiger Formel R , R , R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy
9 10 stehen; R und R jeweils für eine C.-C_-Alkylgruppe oder
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen; und R für Wasserstoff, eine C.-C,-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht. 10
Des weiteren stellt vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel
W T Λ
HIa
ZUr Verfügung, der im wesentlichen in cis-Form vorliegt,
9 10 wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C.-C,-Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten; R steht für Wasserstoff, eine 26 Cj-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation. Das oben genannte Verfahren umfaßt folgende Stufen:
(a) Man setzt eine Dihydroxy-Verbindung der Formel R8 OH OH 0 VI
die im wesentlichen in der Erythro-Form vorliegt, wo-35
7 8 bei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig
-21-
voneinander für Wasserstoff, eine C.-C^-Alkylgruppe oder für Phenyl stehen, welches gegebenenfalls mit einer oder zwei C.-C.-Alkyl-, Halogen-, C.-C.-Alkoxy· oder Trifluormethylgruppe(n) substituiert ist, R für eine hydrolysierbare Estergruppe steht und η für 0 oder 1 steht,
in Anwesenheit einer kleinen Menge Säure mit mind,estens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel 10
9\X-rJj
R9 R10
CH3CT^ Jj oder
9 10 um, worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei man eine Verbindung der Formel
Re ο^^λ o
1 JL X A
VII
7 R 9 10 11
erhält, worin R , R , R , R , R und η für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
(b) man hydrolysiert gegebenenfalls einen Ester der Formel VII, wobei man eine Verbindung der Formel VIII
R9 elO
«8 rS o
-22-
erhält, worin R , R , R und R für die oben erwähnten Definitionen stehen;
und 5
(c) man oxidiert eine Verbindung der Formel VII oder eine Verbindung der Formel VIII, wobei man eine Verbindung der Formel
IHa
erhalt, die im wesentlichen in cis-Form vorliegt, wo
q ι bei in obiger Formel R' , R
wähnten Bedeutungen stehen.
bei in obiger Formel R' , R und R für die oben er-
Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel
IHb
der im wesentlichen in eis-(4R,6S)-Form vorliegt, zur
9 10 Verfügung, wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe stehen, oder zusammen mit dem Koh lenstoffatom, an das sie' gebunden sind, für Cyclopentyl,
285 6O 2
-23-
Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen und R für Wasserstoff, eine Cj-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht. Das oben genannte Verfahren umfaßt folgende Stufen:
(a) Man setzt eine Dihydroxy-Verbindung der Formel
R8 OH OH 0 VI
10
die im wesentlichen in der Erythro-Form vorliegt, wo-
7 8
bei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine C.-Cg-Alkylgruppe oder für Phenyl stehen, welches gegebenenfalls mit einer oder zwei C1-C.-Alkyl-, Halogen-, C1-C.- Alkoxy- oder
11 Trifluormethylgruppe(n) substituiert ist, R für eine hydrolysierbare Estergruppe steht und η für 0 oder 1 steht,
in Anwesenheit einer kleinen Menge Säure mit mindestens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel
. 36 - Oder
9 10
um, worin R und R für die oben erwähnten Bedeutungen stehen, wobei man eine Verbindung der Formel
30
35
7S5602
-24-
1 erhält, worin R7, R8, R9, R10, R11 und η für die oben erwähnten Bedeutungen stehen;
(b) man hydrolysiert einen Ester der Formel VII, wobei man 5 eine Verbindung der Formel
VIII
7 8 9 10
f erhält, worin R , R , R , R und η für die oben er
wähnten Bedeutungen stehen;
15 (c) man trennt die Säure der Formel VIII auf, wobei man eine Verbindung der Formel
f Γ 1 π
erhält, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vor·
7 8 9 1Ö liegt, wobei in obiger Formel R , R , R , R und η
25 für die oben erwähnten Bedeutungen stehen; und
(d) man oxidiert die Säure der Formel IX und stellt ge-30 gebenenfalls den Ester davon her, wobei man eine Verbindung der Formel
35 V Ϊ ti IHb
10 30
285
-25-
erhalt, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt., wobei in obiger Formel R , R und R für di vorher erwähnten Bedeutungen stehen.
Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
die im wesentlichen in trans-Form vorliegt, zur Verfügung,
1 4
wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C--C.-Alkyl-, eine C1-C.-Alkoxygruppe oder für Triflüormethyl stehen, und R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine C.-C.-Alkyl- oder eine C1-C4-Alkoxygruppe stehen. Das oben erwähnte Verfahren umfaßt folgende Stufen:
' . 26 (a) Man setzt eine Verbindung der Formel
worin R1R1R1R1R und R für die oben gegebenen Bedeutungen stehen und Z für
5 6 0
-26-
Ί 13 -P — (ORiJ
N14
10
für eine C.-C.-Alkylgruppe steht,
steht, worin R
14 14
R für Phen/1 steht, welches untubstituiert oder mit einem odir zwei C.-C.-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist und X für Brom, Chlor oder Jod steht;
mit einer Verbindung der Formel
15
HIa
20
( 25
um, die im wesentlichen in der cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C, -C.-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das £ie gebunden'sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen, und R für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht,
wobei man eine Verbindung der Formel
30 35
XI
2 8 5 6 C 2
-27-
erhält, die im wesentlichen in cis-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10
12
und R für die oben gegebenen Bedeutungen stehen;
(b) man setzt eine Verbindung der Formel XI mit einer Säure um, wobei man eine Verbindung der Formel
OH OH ο
erhält, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R12 für die oben gegebenen Bedeutungen stehen;
und
(c) man cyclisier.t eine Verbindung der Formel Ia, worin R für Wasserstoff steht, wobei man eine Verbindung der Formel
erhält, die im wesentlichen in trans-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R1, R2, R3, R4, R5 und R6
-28-
? 8 5 ο Ο 2
für die oben erwähnten Bedeutungen stehen.
10
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
20
die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, zur
1 4
Verfügung, wobei in obiger Formel R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine
-, eine C1-C,-Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen und R , R , R , und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, für eine C.-C--Alkyl- oder eine C.-C.-Alkoxygruppe stehen. Das obige Verfahren umfaßt folgende Stufen:
( 25 30 35
(a) Man setzt eine Verbindung der Formel
worin R , R , R , R , R und R für die oben angegebenen Bedeutungen stehen und Z für
0 *
ρ (0R1J)o -
5*02
-29-
steht, worin R eine C1-C.-Alkylgruppe bedeutet,
14 R für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit einem oder zwei C1-C.-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist, und X für Brom, Chlor oder Jod steht,
mit einer Verbindung der Formel
UIb
um, die im wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt,
9 10 wobei in obiger Formel R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe stehen odor sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, und R für Wasserstoff, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht,
wobei man eine Verbindung der Formel
Rt.f? if ι
erhält, die im1wesentlichen in cis-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6 R , R und R für die oben angegebenen Bedeutungen
-30-
stehen;
(b) man setzt die Verbindung der Formel XII mit einer Säure um, wobei man eine Verbindung der Formel
10
Ib
15
erhält, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R12 für die oben angegebenen Bedeutungen stehen;
und
20
( 26
30
(c) man cyclisiert die Verbindung der Formel Ib, worin R für Wasserstoff steht, wobei man eine Verbindung der Formel
35
erhält, die im wesentlichen in trans-(4R,6S)-Form vorliegt, wobei in obiger Formel R , R , R , R , R und R für die oben angegebenen Bedeutungen stehen.
Ϊ856
-31-
In-vivo-Versuch zur Inhibierung der
akuten Cholesterin-Biosynthese in Ratten
Männliche Wistar-Ratten (160 - 200 g, pro Käfig 2 Tiere) wurden mindestens 7 Tage normal ernährt ( mit Purina-Rattenfutter und Wasser nach Belieben), wobei die Tiere von 7 Uhr morgens bis 5 Uhr abends im Dunkeln und die restliche Zeit im Hellen gehalten wurden. 15 Stunden vor Verabreichung der Dosis wurden die Tiere nicht mehr gefüttert.
Die Verbindungen wurden um 8 Uhr morgens mittels intragastrischer Intubation verabreicht, wobei 0,5 - 1 ml Wasser- oder Propylenglycol-Lösungen der Natriumsalze, Lactone oder Ester der Testverbindungen verwendet wu.tden. Die Kontrolltiere erhielten gleiche Volumina des Trägers.
30 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanzen wurden den Ratten intraperitoneal 0,9 ml 0,9 % NaCl, welches ca. 120 JJCi pro kg Körpergewicht Natrium[l-14Cj acetat (1-3 mCi/mMol) enthielt, injiziert. Nach einer Inkorporationszeit von 60,Minuten1wurden die Ratten getötet und Leber- und Blutproben entnommen. Plasma wurde gewonnen, indem mit Heparin + EDTA behandeltes Blut zentrifugiert wurde. Teilmengen der Plasma- (1,0 ml) und der Leberhomogenate (Äquivalent zu 0,50 g Lebertrockengewicht) wurden genommen, um radiomarkierte 3-Hydroxy-Sterine zu bestimmen. Die Sterin-Isolierung für die Leberproben erfolgte nach der Methode von Kates (M. Kates, hg., Techniques in Lipidology, S. 349, 360 - 363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972); die Plasmaproben wurden direkt verseift und dann erfolgte die Isolierung der durch Digitonin ausfällba-
14 ren Sterine. Die C-markierten Sterine wurden quantitativ durch die "Liquid-Scintillation-Counting"-
285
-32-
Methode (nrch Zählausbeute korrigiert) bestimmt.
Der durchschnittliche Prozentsatz der Inhibierung von
14
C, das in Leber- und Plasmacholesterin inkorporiert war,
wurde für die Gruppen der behandelten Tiere errechnet und mit den Durchschnittswerten der gleichzeitig durchgeführten Kontrollen verglichen.
Der oben beschriebene In-vivo-Versuch gibt Auskunft über die Fähigkeit der Testsubstanzen, die de novo-Biosynthese von Cholesterin in Ratten mit oral verabreichten Dosen zu unterdrücken. So zeigt der obige Test, daß die Verbindung von Beispiel 13 eine Inhibierung von 50 % (EDg0) sowohl von Plasma- als auch Lebercholesterin ergab, die vergleichbar ist mit den für Mevinolin (Lovastatin) in einem ähnlichen Verfahren erhaltenen Werten (vgl. Alberts et al., Proc., Natl. Acad. Sei., 77, 3957 3961, (1980)).
In den folgenden Beispielen erfolgen Angaben zu Temperaturen in Grad Celsius. Die Schmelzpunkte wurden mittels eines Thomas-Hoover-Capillary-Melting-Point-Apparates ermittelt; sie wurden nicht berichtigt. Kernmagnetischen Resonanzspektren ( H NMR) wurden mit Hilfe eines Bruker AM 300 -, eines Bruker WM 360 - oder Varian T-60 CW-Spektrometers ermittelt. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Spektren in CDCl-,, DMSO-d, oder D-O bestimmt; chemische Verschie-
J Ό &
bungen sind in ^-Einheiten, verschoben zu in tieferem Feld und bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als inneren Standard, angegeben; die Interprotonen-Kopplungs-Konstanten werden in Hertz (Hz) angegeben; die Signal-Aufspaltung ist
28S6 O 2
-33-
folgendermaßen bezeichnet: s = Singulett, d = Doublett, t = Triplett, q = Quartett, m - Multiplett, br = breiter Peak, dd = Doublett von einem Doublett und dq = Doublett
von einem Quartett
5
C NMR-Spektren wurden mittels eines Bruker AM 300 -
oder eines Bruker WM 360 - Spektrometers aufgezeichnet und wurden Breitbandprotonen entkoppelt. Alle Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDCl3, DMSO-d- oder D2O mit innerem Deuteriumlock bestimmt; chemische Verschiebungen sind in J-Einheiten, verschoben zu tieferem Feld und bezogen auf Tetramethylsilan, angegeben.
Infrarot-Spektren (IR-Spektren) wurden mittels eines Nicolet MX-I FT-Spektrometers /on 4 000 cm"1 bis 400 cm"1 bestimmt; sie wurden mit eine.i Polystyrolfilm bei 1601 cm Absorption geeicht und sind in reziproken Zentimetern (cm" ) aufgezeichnet. Relative Intensitäten sind folgendermaßen angegeben: s = stark, m = mittel und w= schwach. Das optische Drehvermögen L ^]- wurde mittels eines Perkin -Eimer 241 - Polarimeters in CHCl3 in den angegebenen Konzentrationen bestimmt.
Analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorher beschichteten Silicagel-Platten (60 F » 254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht, Jod-Dämpfen und/oder durch Anfärben mit einer der folgenden Reagenzien sichtbar gemacht: (a) methanolische oder ethanolische Phosphormolybdänsäure (2 %) und Erwärmen; (b) Reagenz (a) und dann 2 % Cobaltsulfat in 5 M H3SO4 und Erwärmen.
Säulenchromatographie, auch als Flashchromatographie bezeichnet, wurde in einer Glas-Saule unter Verwendung von feinteiligem Silicagel (32 - 63 um an Silicagel-H)
-34-
durchgeführt. Der mit den angegebenen Lösungsmitteln verwendete Druck lag etwas über dem atmosphärischem Druck. Ozonolyse-Reaktionen wurden mittels eines Welsbach-Ozonisators, Style T-23, durchgeführt. Alle Verdampfungen der Lösungsmittel erfolgten unter reduziertem Druck. Der hier verwendete Ausdruck "Hexane" bezeichnet eine Mischung isomerer Cg-Kohlenwasserstoffe (erläutert durch die American Chemical Society); der Ausdruck "inerte" Atmosphäre bezeichnet, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre .
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 15
eis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäuremethylester
Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98 % diastereo- mere Reinheit) (2,37 g, 9,48 mMol) wird mit 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann zwischen Diethylether und einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Man trocknet die organische Schicht (Na2SO.) und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei man einen gelben Feststoff erhält, Nach der Umkristallisation aus i-Propylether erhält man 1,70 g (62 %) der Titelverbindung als weisen Feststoff. Der Schmelzpunkt beträgt 84 - 86,5 'C.
Als Alternativ"* kann man 0,2 g festes Natriumcarbonat zur 2,2-Dimethoxypropan-Lösung geben; man rührt die Lösung heftig und filtriert den Feststoff durch ein Faltenfilter, überschüssiges 2,2-Dimethoxy-
2 8 5 rf Ό
-35-
propan wird unter reduziertem Druck entfernt, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der aus i-Propylether umkristallisiert wird.
1H NMR (CDCl3) β ! 7.37-7.19 (5H, m), 6.59 (IH, d, J * 15.9 Hi), 6.U (IH, dd, J « 15.9, 6.4 Hz), 4.57-4.35 (IH, m), 4.42-4.35 (IH, m), 3.68 (3H, s), 2.58 (IH, d, J * 15.6, Hz), 2.14 (IH, dd, J « 15.6, 6.3 Hz), 1.74-1.61 (IH, in), 1.52 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.45-1.35 (IH," m).
Analysi für ci7H22°4: C H 63
ber. 70,32 7, 69
ge f. 70,24 7,
Beispiel 2
eis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-l,3^dioxan-4-essigsäure
Eine Lösung von 2., 2-Dimethyl-6-( 2-phenylethenyl)-l, 3-dioxan-4-essigsäuremethylester (8,5 g, 29,3 mMol) in 1 N NaOH (32 ml) und Methanol (64 ml) wird 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wird die wäßrige Lösung einmal mit Diethylether gewaschen und mit 1 N HCl (33 ml) angesäuert. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Ethylacetat/i-Propylether umkristallisiert, wobei man 7,2 g (90 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält
Der Schmelzpunkt beträgt 153 - 155 0C.
1H NMR (CDCl1) 6 : 7.37-7.20 (5H, m), 6.60 (IH, d, J 3
16.0 Hz), 6.14 (IH, <Jd, J * 16.0, 6.4 Hz), 4.59-4.54 (IH,
-36-
285^02
m), 4.43-4.35 (IH, m), 2.62 (IH, dd, J « 16.0, 7.2 Hz), 2.51 (IH, dd, J * 16.0, 5.3 Hz), 1.77-1.72 (IH, m), 1.54 (3H, a), 1.46 (3H, s), 1.50-1.36 (IH, m).
Analyse für c 16H2Q04: C H
ber. 69,54 7,30
gef. 69,20 7,33
Beispiel 3
Auftrennung von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure IB
Die racemische cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)- * l,3-dioxan-4-essigsäure (0,31 g, 1,1 mMol) (hergestellt in Beispiel 2) wird in einer siedenden Lösung von Hexan/Ethanol, die (IS,2R)-Ephedrin (0,2 g, 1,1 mMol) enthält, gelöst. Die entstandene Lösung wird sehr langsam auf Raumtemperatur gebracht, wobei man 0,21 g (41,4 %) des farblosen chiralen Salzes· erhält; es wird empfohlen, während der Auftrennung diastereomer reine Impfkristalle zu verwenden;
Der Schmelzpunkt beträgt 170 - 171 0C.
Die chirale Säure wird durch saures Aufarbeiten (beschrieben in Beispiel 4) freigesetzt; ihre enantiomere Reinheit von 100 % wird durch H NMR unter Verwendung von L-Phenyltrifluormethylcarbinol als chirales Lösungsmittel ermittelt.
U] 25
= +5,45° (c = 1, CHCl3)
2850
-37-Beispiel 4
cis-(4Rt6S)-2,2-Dimeihyl-6-formyl-l,3-dioxan-4-essigsäure
Das aufgetrennte Salz von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-l,3-dioxan-4-essigsäure und (IS,2R)-Ephedrin (6,6 g, 14,9 mMol) wird zwischen 0,5 N HCl (30 ml) und Diethylether verteilt. Die Etherschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO./Na3SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 4,1 g (99,6 %) der freien Säure erhält. Diese Säur« vir-i in trockenem Methylenchlorid (100 ml) gelöst; man leitet bei -76 "C Ozon durch diese Lösung, bis sie tiefblau ist. Überschüssiges Ozon wird durch Spülen mit Stickstoff entfernt; das gebildete Ozonid wird durch Zugabe von CH3SCH3 (5 ml) zersetzt; die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und man last sie 16 Stunden stehen. Sie wird dann unter reduziertem Druck konzentriert; der Rückstand wird in i-Amylether (ca. 100 ml) gelöst; der Benzaldehyd, der sich während'der Ozonolyse gebildet hat, wird zusammen mit i-Amylether unter reduziertem Druck azeotrop entfernt, wcbei man die Titelverbinduna erhält. 1H NMR (CDCl3) β : 9.57 (IK, s), 4.40-4.30 (2H, m),2.60 (IH, dd, J = 16.0, 7.0 Hz), 2.49 (IH, dd, J = 16.0, Hz), 1.88-1.83 (IH, m) 1.49 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.42-1.31
(IH, m).
Beispiel 5
Dimethyl-C3,3-bi8(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-y3, )-2-propen-l-yllphosphonat
Eine Aufschlämmung aus 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-l-brom-
2 η s 6 ο 2
-38-
2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propan (1,17 g, 3,0 rnMol) und Trimetbylphosphit (0,41 g, 3,3 mMol) wird bei 100 0C 5 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird überschüssiges Trimethylphosphit unter Vakuum entfernt, wobei man einen 'Hellgelben Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird aus einem Ethylacetat/-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als einen rein weißen Feststoff erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 140 - 141 0C. 10
IR (KBr) vmax: 160A, 1511 cm'X;
1H NMR (CDCl3) « : 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d);
H N 33
4 ,56 13, 50
4 ,48 13,
Analyse für C 19 H 19F2°3N4P: c ber. 54,29
gef. 53,83
Beispiel 626
cis-(4R,6S)-6-C4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl] -2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-essigsäure
Die in Beispiel 4 hergestellte rohe chirale Säure wird in trockenem THF (50 ml) gelöst und die entstandene Lösung in einen mit Stickstoff gespülten und mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Dreihalskolben gegeben. Die Lösung wird heftig gerührt und auf -78 0C abg".\ühlt; dann wird n-BuLi (2,5 M in Hexan, 5,96 ml)
5^02
-39-
zugetropft. Ist die Zugabe beendet, wird die Lösung zu einer Suspension eines weißen, feststoffähnlichen Gels.
Ein separater Kolben, der Dimethyl- 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen-l-yl phosphonat (6,2 g, 14,7 mMol) (hergestellt in Beispiel 5) in THF (50 ml) enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78 0C gekühlt und der Inhalt langsam mit n-BuLi (2,5 M in Hexan, 5,96 ml) versetzt. Die entstandene rotbraune Lösung wird 15 Minuten bei -78 0C gerührt. Diese Lösung des Phosphonatanions wird mit Hilfe einer zweiseitigen Nadel zu der heftig gerührten Suspension, die das Lithiumsalz der chiralen Säure enthält, bei -78 0C gegeben. Anschließend wird die entstandene braune Lösung 30 Minuten bei -78 0C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die THF-Lösung wird zwischen 0,5 N HCl und • Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (2 χ ) gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an Silicagel (66:33:1 / Diethylether:Hexan:Essig-
säure) chrometographiert, wobei man 3,80 g der Titelverbindung als gelben Schaum erhält (51,6 % Gesamtausbeute aus dem anfänglichen Ephedrin-Salz; Toluol wird verwendet, um die verbleibende Essigsäure azeotrop zu entfernen). ( 25 C(O0 25 = +106,1 · (c = 2,23, CHCl3)
1H NMR (CDCl3) 6 : 7.24-6.82 (8H, m), 6.62 (IH, d, J = 15.0 Hz), 5.32 (IH, dd, J = 15.0, 5.7 Hz), 4.42-4.37 (IH, m), 4.30-4.23 (IH, m), 3.51 (3H, s), 2.53 (IH, dd, J = 15.9, 7.0 Hz), 2.42 (IH, dd, J - 15.9, 5.6 Hz), 1.62-1.57 (IH, m), 1..46 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.30-1.20 (IH, m),
2 8 5*02
-40-Beispiel 7
trans-(4R, 6S)-6-C4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methy1-IH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl3-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
eis-(4R,6S)-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3- (1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienylJ-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-essigsäure (3,7 g, 7,45 mMol) wird in einer Lösung von THF (90 ml) und 0,2 N HCl (60 ml) gelöst und 16 Stunden stehen gelassen. Dann wird die Lösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in trockenem Methylenchlorid (60 ml) gelöst und 4 Stunden in Anwesenheit von l-Cyclohexyl-3-(2-morpho-. ' linomethylj-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (6,6 g, 15,6 mMol) gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (Na3SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der· Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie (1:1 / Ethylacetatdiethylether) gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan erhält man 1,33 g (40,1 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Der Schmelzpunkt beträgt 172 - 173 0C. CO0 25 = +237,8 β (c = 2,17, CHCl3)
Beispiel 8
Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,B-decadienoat Zu einer -30eC kalten Lösung von Methylacetoacetat
-41-
(41,5 g, 357 mMol) in THF (500 ml) gibt man Lithiumdi-i-propylamid (476 ml, 1,5 M Lösung in Cyclohexan, 714 mMol). Die entstandene Lösung wird 15 Minuten bei -30 0C gerührt. Nach weiterer Kühlung auf -78 0C wird 2,4-Hexadienal (34,3 g, 357 mMol) zugegeben und die Lösung 10 Minuten bei -78 0C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert; der verbleibende Sirup wird zwischen 1 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na-SO. ) und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie (DiethyletherrHexan / 2:1) gereinigt, wobei man 18,5 g (24,4 %) der Titelverbindung als öl erhält.
1H NMR für (E) (E)-Isomer (200MHz1CDCl3) β : 6.3 (IH, ' dd, J = 14.7, 11.9Hz), 6.02 (IH, dd, J = 14.7, 11.9Hz), 5.75(IH, dq, J * 14.7, 6.4Hz), 5.5 (IH, dd, J » 18.7, 6.4Hz), 4.74-4.5 (IH, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.6 (2H, d, J s 5.8Hz), 1.77 (3H, d, J * 6.4Hz).
Beispiel 9 Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat
Zu einer -15 "C kalten Lösung von Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat (18,5 g, 86,9 mMol) in THF (300 ml) gibt man Triethylboran (1 M in THF, 113 ml, 113 mMol) und rührt die Lösung 20 Minuten. Nachdem das Gemisch auf -78 0C gekühlt ist, gibt man NaBH4 (6 g, 159 mMol) und Methanol (37,5 ml) zu. Man rührt die Lösung 30 Minuten heftig bei -78 0C und 3 Stunden bei Raumtemperatür. Man entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem
2 8 5 ^ O
-42-
Druck und verteilt den Rückstand zwischen 1 N HCl und Ethylacetat. Man trocknet die organische Schicht (Na2SO4) und konzentriert sie. Man reinigt den Rückstand mit Hilfe einer Silicagel-Chromatographie (Diethylether:Hexan / 3:1), wobei man 7,95 g (42,7 %) der Titelverbindung als gelbes öl erhalt.
1H NMR für(E) (E)-I soirer (360MHz, CDCl3) δ ί 6.18 (IH, dd, J s 15.1, 10.AHz), 6.00 (IH, dd, J - 15.1, 10.AHz), 5.69 (IH, dq, J = 15.1, 7.0Hs), 5.52 (IH1 dd, J = 15.1, 6.7Hz)1 4.46-4.37 (IH, m), 4.29-4.22 (IH, tn), 3.69 (3H, s), 2.60-2.42 (2H, m), 1.72 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.74-1.57 (2H, ai).
Beispiel 10
Methyl-cis-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5}-undecan-2-acetat 20
Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat (7,6 g, 35,5 mMol) und p-Toluoisulfonsäure (0,1 g) werden zu Cyclohexanon (10 g, 100 mMol) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wird direkt auf eine 3^ Silicagel-Säule gegeben und das Produkt mit Diethylether: Hexan (1:4) eluiert, Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man 3,52 g (33,6 %) der Titelverbindung als farbloses öl erhält.
,
1H NMR für (E) (E)-isomer (360MHz), CDCl3) δ : 6.16
(IH, dd, J « 15.1, 10.6Hz), 6.00 (IH, dd, J * 15.1, 10.6Hz)1 5.71-5.65 (IH, dd, J 15.1, 6.5Hz), 5.47 (IH, dd, J » 15.1, „ 6.4Hz), 4,44-4.39 (IH, m), 4.35-4.30 (IH, m), 3.66 (3H, s),
2.52 (IH, dd, J * 1.54, 7.9Hz), 2.30 (IH, dd, J * 15.4, 6.5Hz), 2.1-1.18 (12H, m), 1.72 (3H, d, J * 6.5Hz).
2 8 5*02
-43-
Analyse für C17H36O4: C H ber. 69,36 8,90
gef. 69,59 9,16
Beispiel 11
cis-4-(1,3-Pentadienyl)-l,5-dioxaspiroC5,5]undecan-
2-essigsäure 10
Methyl-4 -(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5, 5]undecan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mMol) wird in einer Lösung von 1 N NaOH (13 ml) und Methanol (26 ml) bis zum Rückfluß erhitzt. Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt und
*δ die verbleibende wäßrige Lösung wird mit IN HCl angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na3SO4) und konzentriert. Der verbleibende Feststoff wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man 2,0 g (55,9 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 144 - 146,5 0C
1H NMR (360MH2, CDCl3) β : 6.18 (IH, dd, J * 18.0, ot. 12.5Hz), 5.72 (IH, dq, J « 18.0, 7.7Hz), 5.99 (IH, dd, J =
18.0, 12.5Hz), 5.48 (IH, dd, J * 18.0, 7.6Hz), 4.45-4.37 (IH, m), 4.37-4.25 (IH, m), 2.56 (IH, dd, J « 18.9, 8.8Hz), 2.48 (IH, dd, J = 18.9, 6.1Hz), 2.60-1.30 (12H, m), 1.73 (3H, d, J s 7.7Hz).
Analyse für C16H3 4°4 : 68 C 8 H
ber. 68 .54 8 ,62
gef. ,36 .55
-44-Beispiel 12
cis-4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl] -1,S-dioxaspiroCs,53undecan-2-essigsäure
A) 4-Formyl-l,5-dioxaspiroC5,siundecan-2-essigsäure
Ozon wird bei -78 0C durch eine Lösung von 4-(l,3-Pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5jundecan-2-essigsäure (570 mg, 2 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) geleitet. Wenn die Lösung eine blaue Farbe angenommen hat, wird Stickstoff durch die Lösung geleitet, um das überschüssige Ozon zu entfernen. Dimethylsulfid (0,5 ml) wird zugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man die Titelverbindung als viskoses öl erhält; das öl kann ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden.
1H NMR (60MHz, CDCl3) β : 9.57 (IH, s), A.52-4.IA (2H, m), 2.60-2.31 (2H, m), 2.10-1.10 (12H, m).
B) cis-4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienylD-l,5-dioxaspiro-C 5,5]undecan-2-säure
Zu einer Lösung von Dimethyl-[3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenyl3phosphonat (1,7 g, 4 mMol) in THF (20 ml) wird bei -78 0C n-BuLi (1,6 ml, 4 mMol, 2,5 M in Hexan) gegeben. Die entstandene braunrote Lösung wird bei -78 0C 30 Minuten gerührt. Mit Hilfe einer zweiseitigen Nadel wird diese Lösung zu einer Lösung gegeben, die 4-Formyl-l,5-
-45-
dioxaspiro[5,5Jundecan-2-essigsäure (in Stufe A hergestellt) in THF (10 ml) enthält, und bei einer Temperatur von -78 0C gehalten. Nach erfolgter Zugabe wird das vereinigte Reaktionsgemisch bei -78 0C 1 Stunde und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann zwischen 0,5 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch eine SiIicagel-Chromatographie (Diethylether:Hexan:Essigsäure / 50:20:1) gereinigt, wobei man 342 mg (31,9 % Gesamtausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum erhalt.
1H NMR (360MHz, CDCI3) β : 7.25-6.84 (8H, m), 6.66 (IH, d, J = 16.0Hz), 5,32 (IH, dd, J = 16.0, 5.10Hz), 4.45-4.25 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.56 (IH, dd, J * 16.0, 7.6Hz), 2.44 (IH, dd, J « 16.0, 5,1Hz), 1.89-1.17 (12H, in).
Beispiel 13
trans-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl] -tetrahydro^-hydroxy^H- pyran-2-on
Eine Mischung von 4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl
IH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-l,5-dioxaspirof5,53-undecan-2-essigsäure (280 mg, 0,52 mMol) in 20 ml THF/ 0,5 N HCl (1:1) läßt man 26 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird zwischen Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 x) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) 3^ und konzentriert. Der entstandene Schaum (126 mg) wird
-46-
in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid-methop-toluolsulfonat (0,24 g) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wird durch eine Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen ergeben 38 mg (16,6 %} der Titelverbindung als farbloses öl, welches ein racemisches Gemisch der Verbindung von Beispiel 7 ist.
Beispiel 14 1^ Methyl-2,2-dimethyl-6-formyl-l,3-dioxan-4-acetat
Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäuremethylester (in Beispiel 1 hergestellt) wird in Methanol (10 ml) gelöst; bei -78 0C wird Ozon durch die Lösung geleitet, bis die Farbe der Lösung blau wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff gespült , um überschüssiges Ozon zu entfernen; dann wird Dimethylsulfid zugegeben und man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsge-
*" misch wird unter Vakuum verdampft und das verbleibende öl durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Diethylether-Hexan (3:1) als Elutionsmittel goreinigt, wobei man die Titelverbindung erhalt.
,
1H NMR (36OMHt, CDCl3) 6 : 9.53 (IH, β), 4.40-4.23
(2H, m), 3.69 (3H, β), 2.53 (IH, dd, J * 15.8, 7.02 Hz), 2.37 (IH, dd, J * 15.8, 5.98 Hz), 1.85-1.76 (IH, m), 1.44 (3H, ·), 1.40 (3H, β), 1.35-1.23 (IH1 m).
-47-Beispiel 15
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-l-brom-2-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-2-propen 5
A) 5-Ethyl-l-methyl-IH-tetrazol
Zu einer Aufschlämmung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g, 0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gibt man während eines Zeitraums von 15 Minuten bei -78 0C unter einer inerten Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen (20 ml, 0,05 Mol). Man rührt dieses Gemisch 30 Minuten, wobei sich ein gelblicher Niederschlag bildet. Man gibt dann Methyljodid (3,7 ml, 0,06 Mol) während eines Zeitraums von 15 Minuten zu. Nachdem man weitere 30 Minuten gerührt hat, wird das klare Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform (2 χ 25 ml) gewaschen; die kombinierte organische Schicht wird über
Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man ein öl erhält. Das öl wird durch Destillation gereinigt, wobei man 5,2 g (92 %) der Titelverbindung erhält
Der Siedepunkt beträgt bei 0,05 mm Hg 89 - 90 0C.
1H NMR (CDCl3) δ : 4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 1.41 (t, 3H);
13C NMR (CDCl1) 6 : 156.0, 33.24, 16.75, 11.20.
B) 1,l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol
Man gibt zu einer Lösung von 5-Ethyl-l-methyl-lH-tetra-
2 8 S ο Ο 2
zol (5,6 g, 0,05 Mol) (in Stufe A hergestellt) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von 5 Minuten bei -78 0C (Badtemperatur) unter einer inerten Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 Mol) in Hexan. Man rührt das Gemisch 30 Minuten und gibt während eines Zeitraumes von 5 Minuten eine Lösung von 4,4'-Difluorbenzophenon (10,8 g, 0,5 Mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Man rührt dieses Gemisch weitere 2 Stunden,, während die Badtemperatur langsam auf eine Temperatur von - 20 0C kommt. Man quencht das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl und extrahiert mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) und Chloroform (3 χ 50 ml). Man trocknet die kombinierte organische Schicht über Natriumsulfat und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei man einen weißen Feststoff erhält. Der Feststoff wird durch Kristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei man 10,8 g (65 %) der Titelverbindung erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 160 - 161 eC.
20 IR (KBr) vmax: 3A00 cm"1;
1H NMR (CDCl3) δ : 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, IH), 4.65 (qr IH), 3.98 (8,3H), 1.29 (d, 2H).
13C NMR (CDCl3) β : 162.57, 162.37, 159.14,156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.
30 Analyse für C 17 H 16 F 2 N40: c
ber. 61,81
gef. 61,79
H N 96
4 ,88 16, 09
4 ,90 17,
2 8 5 <S O
- C) l,l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen
Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 Mol) (in Stufe B hergestellt) und 100 mq p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in Xylol (60 ml) wird mit einem Dean & Stark-Wasserabscheider bis zum Rückfluß während eines Zeitraums von 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, während es noch warm ist, mit 1 N NaOH (10 ml) und dann mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird konzentriert, wobei man weißliche Kristalle des Produktes erhält. Dieses wird durch Um-kristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei man
!5 7,1 g (91 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhält
Der Schmelzpunkt beträgt 146 - 147 0C.
IR (KBr) vm: 1575; 1500 cm"1.
1H NMR (CDCl3) δ ! 7.A2-6.85 (m, 8H), 3.53
(s, 3H), 2.1A (S, 3H);
13CNMR (CDCl3) « : 163.37, 163.08, 160.13,155.61, IAA.60, 1A5.3A, 136.A7, 136.A2, 136.24, 136.19, 131.65, 131.5A, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.
3° Analyse für C17H14F3N4: C
ber. 65,37
gef. 65,64
H 51 N ,94
4, 61 17 ,09
4, 18
2 8 5 4 0 2
-50-
D) 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-l-brom-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen
Eine Aufschlämmung von I1l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(Ιο methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen (61,46 g, 0,197 MoI) (in Stufe C hergestellt), N-Bromsuccinimid (35,06 g, 0,197 Mol) und einer katalytischen Menge von Azo· bis-i-Butyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff (1,2 1) wird während 2 Stunden unter einer inerten Atmosphäre bis zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Reststoff abfiltriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Feststoff aus Toluol-Hexan umkristallisiert, wobei man 72 g (93 %) der Titelvarbindung als weiße Kristalle erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 159 - 160 0C.
IR (KBr) vmajt: 1600 cm"1.
1H NMR (CDCl-) β : 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), J
3.53 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3) 6 : 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.
Analyse für C17H13F2BrN4: CHN ber. 52,19 3,34 14,32
gef. 52,58 3,47 14,49
-51-
Beispiel 16
Cl,l-Bis(4-fluorphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-
1-propen-3-yl] triphenylphosphoniumbromid 5
Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-brom-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen (1.95 g, 0,005 Mol) (in Beispiel 15, Stufe D hergestellt) und Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 Mol) in Cyclohexan (25 ml) wird bis zum Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch zu einer klaren Lösung; nach 1 Stunde erscheint ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Das weiße PuI-ver wird bei 50 0C unter Vakuum getrocknet, wobei man 3,0 g (92 %) der Titelverbindung erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 254 - 255 0C.
IR (KBr) ν ! 3450, 1600, 1500, 1425 cm
1H NMK (DMS0-d6) δ : 7.92-6.80 (m, 23H), A.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);
13C NMR (DMSO-d6) « : 163.53, 163.36, 160.28,
160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16,
133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07,
118.02, 116.89, Π6.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.
Analyse für C- 5H28 BrF-N. 2 4 P: C 31 4 H 32 8 N
ber. 64, 02 4 , 37 8 ,57
gef. 64, ι ,89

Claims (11)

  1. - Si-
    PATENTANSPRUCHE
    15 1. Verfahren zur Herstellung von Tetrazol-Verbindungen der allgemeinen Formel
    (XI)
    die im wesentlichen in der cis-Form vorliegen, worin
    285 6 O -S3-
    1 4
    R und R jeweils unabhängig voneinander für ein
    Wasserstoff- oder Halogenatom, für eine C,-C4-Alkyl-, - oder Trifluormethylgruppe stehen;
    2 3 5 6
    R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C,-C.-Alkyl- oder C,-C.-Alkoxygruppe stehen;
    9 10
    R und R jeweils für eine C1-C.-Alkvlgruppe stehen
    9 10
    oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe bedeuten; und
    12
    R für ein Wasserstoffatom, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht,
    dadurch gekennzeichnet, daß man *° eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (X)
    worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für
    O
    -P-(OR13J2
    steht, worin
    13
    R für eine C1-C.-Alkylgruppe steht,
    14
    R für eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei
    'SH-
    C.-C.-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituierte Phenylgruppe steht; und X für ein Brom-, Chlor- oder Jodatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Ri2 (IHa)
    umsetzt, die im wesentlichen in der cis-Form vorliegt,
    9 10 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erhält.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet', daß man eine Verbindung der Formel
    10
    erhält, worin
    9 R und R jeweils für eine C.-C.-Alkylgruppe stehen oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentyl-, Cyclhexyl- oder Cycloheptylgruppe bedeuten; und
    12 R für ein Wasserstoffatom, eine C.-C.-Alkylgruppe oder
    ein Metallkation steht. 35
    2 8 ü * O
    -S5'
    Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    9 10 daß man eine Verbindung erhält, worin R und R jeweils
    12
    eine Methylgruppe bedeuten und R für ein Wasserstoffatom, eine C.-C.-Alkylgruppe ' der ein Metallkation steht.
  3. 4. Verfahren nach Anspruch 3; dadurch gekennzeichnet,
    12 daß man eine Verbindung erhält, worin R für ein
    Wasserstoffatom steht.
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    9 10 daß man eine Verbindung erhält, worin R und R
    zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
    12 sind, eine Cyclohexylgruppe bedeuten und R für ein
    Wasserstoffatom, eine C,-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
    daß man eine Verbindun<
    Wasserstoffatom steht.
    12 daß man eine Verbindung erhält, worin R für ein
  6. 7.. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    βίο
    (XII)
    erhält, die im wesentlichen in der eis-(4R,6S)-Form vorliegt, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10 und
    12
    R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
    -si»-
  7. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    R10
    9 10 12 erhält, worin R , R und R die oben angegebener« Bedeutungen besitzen.
  8. 9. Verfahren nach Anspruch 8,, dadurc* gekennzeichnet,
    9 10 daß man eine Verbindung erhält, worin R und R '
    12 jeweils für eine Methylgruppe stehen und R ein Wasserstoffatom/ eine C1-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation bedeutet.
  9. 10. Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindun'
    Wasserstoffatom steht.
    12 daß man eine Verbindung erhält, worin R für ein
  10. 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    9 10 daß man eine Verbindung erhält, worin R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
    12 sind, eine Cyclohexylgruppe bedeuten und R für ein
    gO Wasserstoffatom, eine C.-C.-Alkylgruppe oder ein Metallkation steht.
    8 5 6 0
  11. 12. Verfahren nach Anspruch 11/ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin R12 für ein Wasserstoffatom steht.
DD89334042A 1988-02-18 1989-02-17 Verfahren zur herstellung von tetrazol-verbindungen DD285602A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/156,865 US4824959A (en) 1988-02-18 1988-02-18 Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD285602A5 true DD285602A5 (de) 1990-12-19

Family

ID=22561419

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD89334043A DD285603A5 (de) 1988-02-18 1989-02-17 Verfahren zur herstellung von tetrazol-verbindungen
DD89334039A DD285600A5 (de) 1988-02-18 1989-02-17 Verfahren zur herstellung von carbonsaeureverbindungen
DD89325844A DD283618A5 (de) 1988-02-18 1989-02-17 Verfahren zur herstellung von aldehydverbindungen
DD89334042A DD285602A5 (de) 1988-02-18 1989-02-17 Verfahren zur herstellung von tetrazol-verbindungen

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD89334043A DD285603A5 (de) 1988-02-18 1989-02-17 Verfahren zur herstellung von tetrazol-verbindungen
DD89334039A DD285600A5 (de) 1988-02-18 1989-02-17 Verfahren zur herstellung von carbonsaeureverbindungen
DD89325844A DD283618A5 (de) 1988-02-18 1989-02-17 Verfahren zur herstellung von aldehydverbindungen

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4824959A (de)
JP (2) JP2871707B2 (de)
KR (1) KR970002233B1 (de)
CN (1) CN1025619C (de)
AT (1) AT401057B (de)
AU (1) AU621586B2 (de)
BE (1) BE1002136A5 (de)
CA (1) CA1340430C (de)
CH (1) CH680792A5 (de)
CY (1) CY1874A (de)
DD (4) DD285603A5 (de)
DE (1) DE3904899A1 (de)
DK (1) DK75289A (de)
EG (1) EG19217A (de)
ES (1) ES2017810A6 (de)
FI (1) FI890725A (de)
FR (1) FR2630112B1 (de)
GB (1) GB2216121B (de)
GR (1) GR1000664B (de)
HK (3) HK129295A (de)
HU (2) HU209905B (de)
IE (1) IE65090B1 (de)
IT (1) IT1230750B (de)
LU (1) LU87456A1 (de)
MY (1) MY106279A (de)
NL (1) NL8900397A (de)
NO (1) NO172439C (de)
NZ (1) NZ227935A (de)
PT (1) PT89748B (de)
SE (2) SE503179C2 (de)
YU (1) YU34189A (de)
ZA (1) ZA891239B (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
GB2244706B (en) * 1988-02-18 1992-07-15 Bristol Myers Co Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole intermediates
US5010205A (en) * 1988-08-23 1991-04-23 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates
US4870187A (en) * 1988-08-23 1989-09-26 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds
DE4128345C1 (en) * 1991-08-27 1993-06-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US5284957A (en) * 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
CA2137049A1 (en) * 1993-12-15 1995-06-16 John K. Thottathil Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds
DE10147030A1 (de) * 2001-09-04 2003-03-27 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur Trennung diastereomerer 1,3-Diol-Acetale
EP1746988A1 (de) * 2004-05-11 2007-01-31 Darley Pharmaceuticals Ltd. Spiroderivate zur behandlung von bluthochdruck
US20050272808A1 (en) * 2004-05-11 2005-12-08 Nadav Zamir Compositions and methods for the treatment of hypertension
CN104303915B (zh) * 2014-08-25 2016-05-25 李世峰 一种机插水稻水浮式育秧技术

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58225085A (ja) * 1982-06-24 1983-12-27 Nippon Kayaku Co Ltd アセタ−ルグリコ−ルジアクリレ−トおよびその製造法
US4808621A (en) * 1986-07-07 1989-02-28 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4837205A (en) * 1986-09-02 1989-06-06 Merck & Co., Inc. Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4751229A (en) * 1987-07-09 1988-06-14 Warner-Lambert Company Treating fungal infections with substituted-(6-(tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl)- or ethenyl)pyrazoles
DE3807929A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-28 Basf Ag Verfahren zur herstellung von reliefformen

Also Published As

Publication number Publication date
DK75289D0 (da) 1989-02-17
HU204045B (en) 1991-11-28
EG19217A (en) 1995-09-30
FI890725A0 (fi) 1989-02-15
AT401057B (de) 1996-06-25
ZA891239B (en) 1991-12-24
FI890725A (fi) 1989-08-19
NL8900397A (nl) 1989-09-18
DD285600A5 (de) 1990-12-19
FR2630112B1 (fr) 1994-07-29
AU621586B2 (en) 1992-03-19
CN1036013A (zh) 1989-10-04
KR970002233B1 (ko) 1997-02-26
BE1002136A5 (fr) 1990-07-24
SE503179C2 (sv) 1996-04-15
KR890012992A (ko) 1989-09-20
MY106279A (en) 1995-04-29
PT89748A (pt) 1989-10-04
LU87456A1 (fr) 1989-09-20
NO172439B (no) 1993-04-13
CA1340430C (en) 1999-03-09
YU34189A (en) 1991-02-28
ATA36189A (de) 1995-10-15
PT89748B (pt) 1994-05-31
JPH115791A (ja) 1999-01-12
IE65090B1 (en) 1995-10-04
HUT50809A (en) 1990-03-28
CY1874A (en) 1996-04-05
NO172439C (no) 1993-07-21
ES2017810A6 (es) 1991-03-01
DD285603A5 (de) 1990-12-19
FR2630112A1 (fr) 1989-10-20
DE3904899A1 (de) 1989-08-31
US4824959A (en) 1989-04-25
JPH01249771A (ja) 1989-10-05
SE8900565L (sv) 1989-08-19
IT1230750B (it) 1991-10-29
AU3007589A (en) 1989-08-24
SE9300595A0 (sv) 1993-02-23
GB2216121B (en) 1992-07-15
DK75289A (da) 1989-08-19
GR1000664B (el) 1992-09-25
GB8903604D0 (en) 1989-04-05
GB2216121A (en) 1989-10-04
NO890661L (no) 1989-08-21
JP2922887B2 (ja) 1999-07-26
DD283618A5 (de) 1990-10-17
JP2871707B2 (ja) 1999-03-17
HU209905B (en) 1994-11-28
HK129295A (en) 1995-08-24
CH680792A5 (de) 1992-11-13
NO890661D0 (no) 1989-02-16
HK47596A (en) 1996-03-29
HK129395A (en) 1995-08-24
CN1025619C (zh) 1994-08-10
IT8919474A0 (it) 1989-02-17
IE890523L (en) 1989-08-18
SE8900565D0 (sv) 1989-02-17
HUT50167A (en) 1989-12-28
NZ227935A (en) 1990-07-26
SE9300595D0 (sv) 1993-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0373423A1 (de) Substituierte 2-Pyridone und Pyrid-2-thione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3805801C2 (de) Antihypercholesterinämisch wirkende Tetrazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel
DD285602A5 (de) Verfahren zur herstellung von tetrazol-verbindungen
EP0391185A1 (de) Substituierte 1,8-Naphthyridine
AT404725B (de) Verfahren zur herstellung antihypercholesterinämisch wirkender tetrazolverbindungen
AT395588B (de) Neue tetrazolverbindungen, und verfahren zu ihrer herstellung
US4898950A (en) Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
DE19735578A1 (de) Neue (C1-C6)-Fragmente, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten
AT404724B (de) Neue zwischenverbindung und verfahren zur herstellung von antihypercholesterinämisch wirkenden tetrazolverbindungen
GB2244706A (en) Tetrazole intermediates
FI103886B (fi) Menetelmä aldehydivälituotteen valmistamiseksi
DE19908765A1 (de) 16-Halogen-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
AT401263B (de) Verfahren zur herstellung neuer tetrazolverbindungen
DE19954230A1 (de) 16-Halogen-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE3621372A1 (de) Heterocyclisch substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-en-carbonsaeuren, ihre derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und die sie enthaltende arzneimittel
IE65548B1 (en) Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof
IL105486A (en) Intermediate compounds for the preparation of anti-hypercholesterolemic compounds
DD259864A5 (de) Verfahren zur herstellung eines 1,3-dioxanethers
EP0818447A1 (de) 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine als HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren
NO174850B (no) 6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav
CZ286484B6 (en) 1,3-dioxan derivatives in cis-(4R,6S) form
DD279880A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer tetrazolverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
IF04 In force in the year 2004

Expiry date: 20090218