AT401057B - Dioxancarbonsäuren, formylderivate ihrer ester und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Dioxancarbonsäuren, formylderivate ihrer ester und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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Description

AT 401 057 B
Gemäß ihrem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung neue Dioxancarbonsäuren der Formel (IX)
(IX) im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci —e-Alkyl oder gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ci -Alkyl-, Halogen-, Ci-*-Alkoxy- oder Trifluormethylreste substituiertes Phenyl, R9 und R'° jeweils für Ci -Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen und n 0 oder 1 bedeutet.
Weiters betrifft die Erfindung Formylderivate von Estern dieser Dioxancarbonsäuren, entsprechend der Formel (III b)
im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und R10 jeweils für Ci-*-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, Ci -*-Alkyl oder ein Metallkation stehen.
Diese Verbindungen sind für die Herstellung von Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase verwendbar und sind daher für die Behandlung von Hypercholesterinä-mie, Hyperlipoproteinämie und Atherosclerose wertvoll.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein einfaches und günstiges chirales Verfahren zur Herstellung der genannten Formylderivate der Dioxancarbonsäureester.
Die neuen Verbindungen dienen als Zwischenverbindungen bei der Herstellung von antihypocholesteri-nämischen Mitteln der Formel
worin R’ und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci -a-Alkyl, Ci-i-Alkoxy oder Trifluormethyl, R2, R3, R5 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Ci-t-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy und R für Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen pharmazeutisch verwendbaren Salzes stehen.
Die Ausdrücke "Ci -4-Alkyl”, "Ci —6-Alkyl” und "Ci -*-Alkoxy”, wie sie im folgenden und in den Patentansprüchen verwendet werden, stehen, wenn nicht anders angegeben, für unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl 2
AT 401 057 B etc. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1-4 Kohlen Stoffatome und insbesondere enthalten sie 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht für besondere Fälle angegeben, steht der hier verwendete Ausdruck "Halogen", für Chlor, Fluor, Brom und Jod, während der Ausdruck "Halogenid" hier das Chlor-, Brom- und Jod-Anion bedeuten soll. Der Ausdruck "ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen pharmazeutisch 5 verwendbaren Salzes" umfaßt in der hiesigen Bedeutung nichttoxische Alkalimetallsalze, wie Salze von Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium, das Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Aminen, wie Trialkylaminen, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und anderen Aminen, die zur Bildung von Karbonsäuresalzen verwendet werden. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Ausdruck "eine hydrolysierbare Estergruppe" eine Estergruppe, die unter physiologischen io Bedingungen verwendbar und hydrolysierbar ist, wie z.B. Ci —s-Alkyl, Phenylmethyl und Pivaloyloxymethyl.
In den Verbindungen der Formeln I und II liegen die Doppelbindungen in trans-Konfiguration, d.h. als (E) vor. Dagegen stehen die Doppelbindungen in den Formeln IV, V, VI, VII, VIII und IX (vgl. Reaktionsschema I) in trans- oder cis-Konfiguration oder sind Mischungen der beiden, d.h. (E), (Z), wenn n = 0, und (E) (E), (Z) (Z), (E) (Z) und (Z) (E), wenn n = 1. 75 Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zwei asymmetrische Kohlenstoffatome haben, umfaßt die Erfindung auch die enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen.
Die Verbindungen der Formeln I und II, die zwei Asymmetriezentren enthalten, können vier mögliche Stereoisomere enthalten, die als RR, RS, SR und SS Enantiomere bezeichnet werden. Im speziellen können die Verbindungen der Formel I, die zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, die die Hydroxygrup-20 pen in 3- und 5-Stellung tragen, vier mögliche Stereoisomere aufweisen, die als die Stereoisomeren (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R) und (3S,5S) bezeichnet werden. Der hier verwendete Ausdruck "erythro" umfaßt eine Mischung von (3R.5S) und (3S.5R) Enantiomeren, während der Ausdruck "threo" eine Mischung von (3R,5R) und (3S,5S) Enantiomeren umfaßt. Eine einzige Bezeichnung, wie (3R,5S), soll im wesentlichen nur ein Stereoisomer umfassen. Die Lactonverbindungen der Formel II haben ebenfalls zwei asymmetrische 25 Kohlenstoffatome in den Stellungen 4 und 6, wodurch sich vier Stereoisomere ergeben, die als die Stereoisomeren (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) und (4S.6S) bezeichnet werden. Der hier verwendete Ausdruck "trans"-Lacton soll eine Mischung von (4R.6S) und (4S,6R) Enantiomeren umfassen, während der Ausdruck "cis"-Lacton für eine Mischung der (4R,6R) und (4S.6S) Enantiomeren steht. Die einzige Bezeichnung wie (4R,6S) steht im wesentlichen für jeweils ein enantiomeres Lacton. 30 Die substituierten 1,3-Dioxan-Verbindungen der Formeln lila und lllb
sowie andere hier und in den Patentansprüchen beschriebene ähnliche Verbindungen können ebenfalls zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in Stellung 4 und 6 aufweisen, wie im folgenden gezeigt wird.
50 und die sich ergebenden Stereoisomeren können als Stereoisomere (4R.6S), (4S,6R), (4R.6R) und (4S.6S) bezeichnet werden. Der hier verwendete Ausdruck "trans"-1,3-Dioxan soll für eine Mischung von (4R.6R) und (4S.6S) Enantiomeren stehen, während der Ausdruck "cis"-1,3-Dioxan für eine Mischung von (4R.6S) 55 und (4S.6R) Enantiomeren steht. Da das am meisten bevorzugte Enantiomer der Lactonverbindungen der Formel II zufällig die gleiche (4R.6S) Stereoisomeriebezeichnung hat wie das Enantiomer der 1,3-Dioxan-Zwischenverbindung der vorliegenden Erfindung, wird die zusätzliche Bezeichnung "trans" oder "eis" zur Vermeidung möglicher Verwechslungen verwendet. 3
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Die Verbindung der Formel lllb wird erfindungsgemäß in einem Verfahren hergestellt, das die folgenden Schritte umfaßt: (a) Hydrolyse eines Esters der Formel (VII) llt v*a* irS o (VII) worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci -6-Alkyl oder gegebenenfalls durch einen oder zwei O-*-Alkyl-, Halogen-, Ci-4-Alkoxy- oder Trifluormethylreste substituiertes Phenyl, R9 und R10 jeweils für CwAlkyl oder R9 und R’° gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, n für 0 oder 1 und R” für eine hydrolysierbare Estergruppe stehen, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII) a· o (VIII) worin R7, R8, R9, R10 und n die oben genannte Bedeutung haben; (b) Auftrennung einer Säure der Formel VIII zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX)
IX im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R7, R8, R9, R10 und n die oben genannte Bedeutung haben; und (c) Oxydation einer Säure der Formel IX zur Herstellung einer Verbindung der Formel (lllb)
im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9, R'c und R12 die oben genannte Bedeutung haben. 4
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Reaktionsschema 1
Rl o 0 0
♦ CH ΑΛ 0RU
IV a8 oh ο o 11 R8 OH OH 0 , 7-^4^R11
VI
R> JjlO CR11 VII* .9 910
p8 (T^O, 7/k.^ )*/k^kSs^JiVCH R' R^Ä10crSj o
VIII <’ >e VXi
X 0 0
3R 1 s
1 alO
>12 :iia :ilb ln Reaktionsschema 1 bedeuten R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci -$-Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci -4-Alkyl-, Halogen-, Ci-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist; R11 steht für eine hydrolysierbare Estergruppe, n bedeutet 0 oder 1 und R9 und R1C haben die oben geannte Bedeutung. Der Ketoester der Formel V kann durch Reaktion eines Acetessigsäureesters mit einem Aldehyd der Formel IV durch an sich dem Fachmann bekannte 5
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Verfahren hergestellt werden, wobei in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa 0 bis -78 *C in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Lithium-diisopropylamid oder n-Butyllithium, gearbeitet wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin n = 0 und n = 1, sind bekannt oder können leicht durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, in welchen η * 1, können ebenso durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, worin n = 0 bedeutet, mit Wittig-Reagentien, wie Triphenylphosphoranyliden-Acetaldehyd, oder durch andere bekannte Verfahren gewonnen werden. Für den Fachmann versteht es sich, daß die relative Konfiguration der Doppelbindung (n = 0) oder der Doppelbindungen (n = 1) in den Ausgangssubstanzen der Formel IV die trans- oder cis-Konfiguration sein kann oder daß Mischungen derselben vorliegen. Die relativen Mengen jedes geometrischen Isomers (E) oder (Z) hängen davon ab. wie die Substanzen im Handel erhältlich sind oder wie die Reaktionsbedingungen bei der Herstellung waren. Bei einem hier beschriebenen Beispiel wurde eine Mischung verwendet, die hauptsächlich das trans(E)-lsomer enthielt. Obwohl ein geringer Prozentsatz des anderen Isomers in der gesamten in Reaktionsschema 1 gezeigten Reaktionsreihe vorliegen kann, ist es für den Fachmann eindeutig, daß die relative Menge der Isomeren nicht kritisch ist, da die Doppelbindung oxydiert und dabei in der Ozonolyse-Reaktion entfernt wird.
Der Ketoester der Formel V Kann durch Reduktion der Ketogruppe mit an sich bekannten Reduktionsmitteln zum Dihydroxyester der Formel VI reduziert werden. Vorzugsweise wird die Reduktion in stereospezifischer Weise durch eine zweistufige stereospezifische Reduktion vorgenommen, um die Gewinnung des bevorzugten Erythro-Isomeren des Dihydroxyesters der Formel VI zu maximieren. Die stereospezische Reduktion wird mit trisubstituierten Alkylboranen, vorzugsweise mit Triethylboran oder Tri-n-butylboran, oder mit Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise'Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran [Tetrahedron Leiters, 28, 155 (1987)] bei einer Temperatur von etwa -70"C bis zu etwa Raumtemperatur durchgeführt. Der so hergestellte Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von etwa -50 *C bis etwa -78 *C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimethoxyet-han, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird durch Zugabe von Methanol mit oder ohne Zugabe von wässerigem Wasserstoffperoxid und Puffer vervollständigt. Manche der Verbindungen der Formel VI sind bekannt und in der US-PS 4 248 889 (herausgegeben 3.Februar 1981) und der US-PS 4 650 890 (herausgegeben 17-März 1987) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel VII können aus den Verbindungen der Formel VI durch Reaktion mit einem Keton, wie 2-Propanon, 3-Pentanon, Cyclopentanon und Cyclohexanon, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, Benzol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa 20 *C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart einer geringen Menge einer organischen, mineralischen oder Harz-Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsäure, und möglicher Abscheidung des gebildeten Wassers mit einem Trocknungsmittel, wie z.B. Na2S04, MgSCu oder Molekularsieben, oder durch azeotrope Abtrennung mit einer Dean-Stark-Falle oder einer ähnlichen Vorrichtung, hergestellt werden. Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem Keton kann auch ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Andererseis kann die oben beschriebene Reaktion der Verbindungen der Formel VII mit einem Ketal, wie 2,2-Dimethoxypropan, 1,1-Dimethoxycyclohexan und dergleichen, vorgenommen werden.
Bevorzugt wird so vorgegangen, daß die Dihydroxyverbindung der Formel (VI)
OH OH Q
VI im wesentlichen in erythro-Form, wobei R7, R8, n und R” die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer geringen Säuremenge mit zumindest einem Äquivalent einer Verbindung der Formel
oder
6
AT 401 057 B worin R9 und R'° die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt und die Verbindung der Formel
VII worin R7, R8, R9, R10, R11 und n die oben genannte Bedeutung haben, gewonnen wird.
Die Verbindungen der Formel lila, in welcher R12 für eine hydrolysierbare Estergruppe, vorzugsweise für Ci-4-Alkyl steht, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII durch Oxydation der olefinischen Gruppe zu einer Aldehydgruppe unter Verwendung üblicher Verfahren hergestellt werden. Andererseits kann eine Verbindung der Formel VII zuerst durch basische Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel VIII hydrolysiert werden, welche ihrerseits dann oxydiert wird, um eine Verbindung der Formel lila, in welcher R12 für Wasserstoff steht, zu ergeben. Ein besonders geeignetes Oxydationsverfahren besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel VII oder VIII in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethylacetat und Methylenchlorid, mit Ozon bei Temperaturen von etwa -50’C bis etwa -78 *C. Wenn die Reaktion mit Ozon vollständig ist, wie durch die Farbe der Reaktionsmischung angedeutet ist, wird das als Zwischenverbindung gebildete Ozonid durch Zugabe eines milden Reduktionsmittels, wie z.B. von Dimethylsulfid und Triphenylphosphin, zersetzt, um den gewünschten Aldehyd der Formel lila zu ergeben.
Die bevorzugten cis(4R,6S)-Aldehyde der Formel lllb können aus der entsprechenden racemischen Säure der Formel VIII durch übliche Auflösungsverfahren, wie fraktionierte Kristallisation, nach Einbringung einer geeigneten salzbildenden Gruppe, gewonnen werden. Die entstehende Mischung diastereoisomerer Salze, die mit einem optisch aktiven salzbildenden Mittel, wie (1S,2R) Ephedrin und a-Methylbenzylamin, gebildet wird, wird abgetrennt und das abgetrennte, aufgespaltene Salz wird in eine Verbindung der Formel lllb umgewandelt. Vorzugsweise besteht das salzbildende Mittel aus (1S,2R)-Ephedrin und die Auftrennungsmethode ist die fraktionierte Kristallisation. Die Aufspaltung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Mischung von Kohlenwasserstoff-Alkohol-Lösungsmitteln. z.B. einem Hexan-Methanol-Gemisch, in welchem das aufgespaltene Salz aus der Lösung auskristallisieren kann, durchgeführt. Gewünschtenfalls kann die Säure der Formel lllb in ein Salz umgewandelt werden, in welchem R12 für ein Metallkation steht, oder sie kann in einen hydrolysierbaren Ester übergeführt werden, in welchem R12 für Ci-4-Alkyl steht.
Die bevorzugten antihypocholesterinämisch wirkenden Verbindungen der Formeln I und II können aus den Verbindungen der Formel III oder lllb durch allgemeine Verfahren hergestellt werden, die in der US-Patentanmeldung Ser.Nr. 018542, angemeldet am 25.Februar 1987, und der entsprechenden Continuation-in-part-Anmeldung Ser.Nr. 151 513 (CT-1888A), angemeldet am 18.2.88, von John J. Wright und Sing-Yuen Sit, und in der US-Patentanmeldung Ser.Nr. 018558, angemeldet am 25.Februar 1987, und der entsprechenden Continuation-in-part-Anmeldung Ser.Nr. 151512 (CT-1890A), angemeldet am 18.2.88, von John J.Wright, Sing-Yuen Sit, Neela-kantan Balasubramanian und Peter J. Brown beschrieben sind.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in *C angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf einem Kapillar-Schmelzpunktapparat von Thomas-Hoover gemessen und sind nicht korrigiert. Die kernmagnetischen Resonanzspektren (Ή NMR) wurden an einem Bruker AM 300, Bruker WM 360 oder Varian T-60 CW-Spektrometer gemessen. Alle Spektren wurden in CDCla, DMSO-d6 oder D2O bestimmt, wenn nicht anders angegeben ist, und die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten feldabwärts von dem internen Standard Tetramethylsilan ( TMS) angegeben. Die Interproton-Kupplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Die Aufspaltungsmuster sind folgendermaßen bezeichnet: s: Singulett; d: Doublett; t: Triplett; q: Quartett; m: Multiplett; br: breiter Peak; dd: Doublett eines Doubletts; und dq: Doublett eines Quartetts. Die 13-Kohlenstoff-Kermagnetischen-Resonanzspektren (13C NMR) wurden auf einem Bruker AM 300 oder Bruker WM 360-Spektrometer bestimmt und wurden breitband-protonenentkuppelt. Alle Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, im CDCla, DMSO-d6 oder D20 mit interner Deuteriumsperre bestimmt und die chemischen Verschiebungen sind in 5-Einheiten feldabwärts vom Tetramethylsilan angegeben. Die Infrarotspektren (IR) wurden auf einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer zwischen 4000 cm-1 und 400 cm-1 bei Kalibrierung auf die 1601 cm-; Absorption eines Polystyrolfilms bestimmt und sind in reziproken Zentimetereinheiten (cm-1) angegeben. Die relativen Intensitäten sind wie folgt festgehalten: s (stark), m (mittel) und w (schwach). Die optischen Rotationen [a]p5 wurden auf einem Perkin-Elmer- 7
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Polarimeter 241 in CHCla mit den angegebenen Konzentrationen bestimmt.
Die analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde an vorbeschichteten Silikagelplatten (60 F = 254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht, Joddämpfen und/oder Färbung mit einem der folgenden Reagentien sichtbar gemacht: (a) methanofische oder ethanolische Phosphomolybdänsäure (2%) 5 und Erhitzung: (b) Reagens (a) und anschließendes 2%iges Kobaltsulfat in 5M H2SO* unter Erhitzung. Säulenchromatographie, die hier auch als Flash-Chromatographie bezeichnet wird, wurde in Glassäulen, in denen feinverteiltes Silikagel (32-63 um Silikagel-H) enthalten war, und unter Drücken, die etwas über dem Atmosphärendruck lagen, mit den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Ozonolysereaktionen wurden unter Verwendung eines Welsbach-Ozonators vom Typ T-23 durchgeführt. Die Abdampfung von 10 Lösungsmitteln erfolgte stets unter vermindertem Druck. Der hier verwendete Ausdruck "Hexane” bezeichnet eine Mischung der isomeren Ck-Kohlenwasserstoffe, wie sie von der American Chemical Society angegeben wurde, und der Ausdruck "inerte"-Atmosphäre steht, wenn nicht anders angegeben, für eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre. ?5 Beispiel 1: a) Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure-Methylester
Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98% Diastereomerenreinheit) (2,37 g, 9,48 mMol) wurde mit 20 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 16 h gerührt. Die Lösung wurde zwischen Diethylether und verdünnter wässeriger Natriumbikarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO*) und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen gelben Feststoff zu liefern. Nach der Umkristallisation aus Isopropylether wurden 1,70 g (62%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; Schmp. 84-86,5 · C. 25 Andererseits können 0,2 g festes Natriumkarbonat zu der 2,2-Dimethoxypropan-Lösung zugesetzt und diese heftig gerührt werden. Der Feststoff wird durch ein geripptes Filterpapier filtriert. Überschüssiges 2,2-Dimethoxypropan wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird, der aus Isopropylether umkristallisiert wird. 1H NMR (CDCI3) & : 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,14 (1H, dd. J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57-30 4,35 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J = 15,6, 6,3
Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m).
Anal. ber. für: Ci 7H22CU: C, 70,32; H, 7,63 Gef.: C, 70,24; H, 7,69. b) Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure 40 Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure-Methylester (8,5 g, 29,3 mMol) in 1N NaOH (32 ml) und Methanol (64 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen unter vermindertem Druck wird die wässerige Lösung einmal mit Diethylether gewaschen und mit 1N HCl (33 ml) angesäuert. Der Niederschlag wurde abgetrennt und aus Ethylacetet/Isopropylether umkristallisiert, wobei 7,2 g (90%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurden. Schmp. 153-155'C. 45 Ή NMR (CDCb) & : 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4,43-4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m).
Anal, ber.für: C16H20O4: C, 69.54; H, 7.30 Gef.: C, 69.20; H, 7.33. c) Auftrennung von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure
Die racemische cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)1,3-dioxan-4-essigsäure (0,31 g, 1,1 mMol) (hergestellt nach Beispiel 1b) wurde in einer siedenden Lösung von Hexan/Ethanol mit einem Gehalt an 0,2 g, 1,1 mMol (1S,2R)-Ephedrin gelöst. Die entstehende Lösung wurde sehr langsam auf Raumtemperatur gebracht 8
AT 401 057 B und lieferte 0,21 g (41,4%) des farblosen chiralen Salzes (die Verwendung von diastereomer reinen Impfkristallen wird zur Auftrennung empfohlen). Schmp. 170-171 "C.
Die chirale Säure wurde durch saures Aufarbeiten (Beschreibung in Beispiel 2) in Freiheit gesetzt und ihre enantiomere Reinheit wurde durch Ή NMR unter Verwendung von L-Phenyltrifluormethylcarbinal als chiralem Lösungsmittel als 100%ig bestimmt. [a]o5 = +5,45' (c = 1, CHCI3).
Beispiel 2:
Cis-(4R,6S)-2,2-Dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-essigsäure
Das aufgetrennte Salz der cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure und (1S,2R)-Ephedrin (6,6 g, 14,9 mMol)(hergestellt in Beispiel 1c) wurde zwischen 0,5 HCl (30 ml) und Diethylether verteilt. Die etherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgS04/Na2S0* getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4,1 g (99,6%) der freien Säure erhalten wurden. Diese Säure wurde in trockenem Methylenchlorid (100 ml) aufgelöst und es wurde bei -78*C Ozon durch diese Lösung hindurchgeschickt, bis sich diese tiefblau färbte. Überschüssiges Ozon wurde durch Spülen mit Stickstoff entfernt und das gebildete Ozonid wurde durch Zusatz von CH3SCH3 (5 ml), Erwärmen der Lösung auf Raumtemperatur und Stehenlassen während 16 h zersetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Isoamylether (ca. 100 ml) aufgelöst. Der während der Ozonolyse gebildete Benzaldehyd wurde gemeinsam mit dem Isoamylether unter vermindertem Druck azeotrop abdestilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. 1H NMR (CDCI3) S : 9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 16,0, 7.0 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 16.0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (1H, m) 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m).
Beispiel 3: a) Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat
Zu einer kalten (-30 *C) Lösung von Methylacetoacetat (41,5 g, 357 mMol) in THF (500 ml) wurde Lithiumdiisopropylamid (476 ml, 1.5M Lösung in Cyclohexan, 714 mMol) zugesetzt. Die entstehende Lösung wurde 15 min bei -30 *C gerührt. Nach dem Abkühlen auf -78 *C wurde 2,4 Hexadienal (34,3 g, 357 mMol) zugesetzt und die Lösung 10 min bei -78 *C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der zurückbleibende Sirup wurde zwischen 1N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silikagei (Diethylether: Hexan/2/1) gereinigt und lieferte 18,5 g (24,4%) der Titelverbindung als Öl. 1H NMR für das (E) (E) Isomer (200MHz, CDCI3) 5 : 6,3 (1H, dd, J = 14,7, 11,9Hz), 6,02 (1H, dd, J = 14,7, 11,9Hz), 5,75 (1H, dq, J = 14,7, 6,4Hz), 5.5 (1H, dd, J = 18,7, 6,4Hz), 4,74-4,5 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,6 (2H, d, J = 5,8Hz), 1,77 (3H, d, J = 6,4Hz). b) Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat
Zu einer kalten (-15' C) Lösung von Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat (18,5 g, 86,9 mMol) in THF (300 ml) wurde Triethylboran (1M in THF, 113 ml, 113 mMol) zugesetzt und die Lösung 20 min gerührt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf -78 *C wurden NaBH* (6g, 159 mMol) und Methanol (37,5 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 30 min bei -78 "C und 3 h bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen IN HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagei (Diethylether: Hexan/3:1) gereinigt und ergab 7,95 g (42,7%) der Titelverbindung als gelbes Öl. Ή NMR für das(E) (E) Isomer (360MHz, CDCb) S : 6,18 (1H, dd, J = 15,1, 10,4Hz), 6.00 (1H, dd, J = 15.1, 10,4Hz), 5.69 (1H, dq, J = 15,1, 7,0Hz), 5,52 (1H, dd, J = 15,1, 6,7Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 7.0Hz), 1,74-1,57 (2H, m). c) Methyl-cis-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-acetat
Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-deca-dienoat (7,6 g, 35,5 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) wurde zu Cyclohexanon (10g, 100 mMol) zugesetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wurde 9
AT 401 057 B direkt auf eine Silkagel-Säule aufgebracht und das Produkt mit Diethylether:Hexan (1:4) eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3,52 g (33,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl. Ή NMR für das (E) (E) Isomer (360MHz), CDCI3) S : 6,16 (1H, dd. J = 15,1, 10.6Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,6Hz), 5,71-5,65 (1H, dd, J = 15,1, 6,5Hz), 5,47 (1H, dd, J = 15,1, 6,4Hz), 4,44-4,39 (1H, m), 4,35-5 4,30 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 1,54, 7,9Hz), 2,30 (1H, dd, J = 15,4, 6,5Hz), 2,1-1,18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J = 6,5Hz).
Anal. ber. für: C17H26O4: C, 69,36; H, 8,90 Gef.: C, 69,59; H, 9,16. d) Cis-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure 75 Methyl-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mMol) wurde in einer Lösung von 1N NaOH (13 ml) und Methanol (26 ml) auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende Lösung wurde mit 1N HCl angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der verbleibende Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und ergab 2,0 g (55,9%) der Titelverbin-20 düng als farblosen Feststoff; Schmp. 144-146,5 *C. Ή NMR (360MHz, CDCls) 5 : 6.18 (1H, dd, J = 18,0, 12,5Hz), 5,72 (1H, dq, J = 18,0, 7,7Hz), 5,99 (1H, dd, J = 18,0, 12,5Hz), 5,48 (1H, dd, J = 18,0, 7,6Hz), 4,45-4,37 (1H, m), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 18,9, 8,8Hz), 2,48 (1H, dd, J = 18,9, 6,1Hz), 2,60-1,30 (12H, m), 1,73 (3H, d, J = 7,7Hz). 25 Anal. ber. für: C16H24O*: C, 68,54; H, 8,62 Gef.: C, 68,36; H, 8,55. 30 e) 4-Formyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure
Ozon wurde durch eine Lösung von 4-(1,3-Pentadienyl)1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure (570 mg, 2,0 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) bei -78 *C geleitet. Nachdem die Lösung eine blaue Farbe angenommen hatte, wurde Stickstoff durch die Lösung hindurchgeleitet, um das überschüssige Ozon zu 35 entfernen. Dimethylsulfid (0,5 ml) wurde zugesetzt und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung als viskoses Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in der anschließenden Verfahrensstufe eingesetzt wurde. Ή NMR (60MHz, CDCI3) δ : 9,57 (1H, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12H, m). 40 Beispiel 4:
Methyl-2,2-dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-acetat
Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure-Methylester (hergestellt nach Beispiel 1a) 45 wurde in Methanol (10 ml) gelöst und Ozon wurde bei -78 *C durch die Lösung geleitet, bis die Lösung eine blaue Farbe angenommen hatte. Die Reaktionsmischung wurde mit Stickstoff gespült, um überschüssiges Ozon zu entfernen, worauf Dimethylsulfid zugesetzt und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde durch Chromatographie über Silikagel unter Verwendung von Diethylether-Hexan (3:1) als Eluiermittel 50 gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. ’H NMR (360MHz, CDCI3) S ; 9,53 (1H, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,02 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (1H, m). 10 55

Claims (17)

  1. (IX)AT 401 057 B Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-6-Alkyl oder gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ci -*-Alkyl-, Halogen-, Ci-»-Alkoxy- oder Trifluormethylreste substituiertes Phenyl, R9 und R10 jeweils für Ci-»-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen und n 0 oder 1 bedeutet.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Ci -e-Alkyl oder Phenyl, n für 0 und R9 und R10 jeweils unabhängig für Ci-»-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, in welchen R7 für Phenyl, R8 für Wasserstoff, n für 0 und R9 und Rt0 jeweils für Methyl stehen.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Ci-»-Alkyl oder Phenyl, n für 1 und R9 und R10 jeweils für Ci-»-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 4, in welchen R7 für Methyl, n für 1 und R9 und R’° gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen. ·
  6. 6. Verbindungen der Formel
    im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und R10 jeweils für Ci-»-Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, Ci-»-Alkyl oder ein Metallkation stehen.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 6, in welchen R9 und R10 jeweils für Methyl und R12 für Wasserstoff, Ci-»-Alkyl oder ein Metallkation stehen.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, in welchem R12 für Wasserstoff steht.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 7, in welchem R'2 für das Lithium-Kation steht.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 6, in welchen R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl und R12 für Wasserstoff, Ci-»-Alkyl oder ein Metallkation stehen.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R12 für Wasserstoff steht. 11 AT 401 057 B
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 10, worin R12 für das Lithium-Kation steht.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel
    (mb) im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9 und R10 jeweils für CwAlkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und R12 für Wasserstoff, Ci-4-Alkyl oder ein Metallkation stehen, welches Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: (a) Hydrolyse eines Esters der Formel
    (VII) worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci —6-Alkyl oder gegebenenfalls durch einen oder zwei Ci-4-Alkyl-, Halogen-, CwAlkoxy- oder Trifluormethylreste substituiertes Phenyl, R9 und R10 jeweils für Ci —♦ -Alkyl oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, n für 0 oder 1 und R” für eine hydrolysierbare Estergruppe stehen, zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    (VIII) worin R7,R8,R9,R10 und n die oben genannte Bedeutung haben; (b) Auftrennung einer Säure der Formel VIII zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    IX im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R7,R8,R9,R10 und n die oben genannte Bedeutung haben; und (c) Oxydation einer Säure der Formel IX zur Herstellung einer Verbindung der Formel 12 AT 401 057 B
    (im) im wesentlichen in der cis-(4R,6S)-Form, worin R9,R10 und R12 die oben genannte Bedeutung haben.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung der Formel VII eine solche verwendet wird, in der R9 und R’° jeweils für Methyl stehen.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII eine solche verwendet wird, in der R9 und R10 jeweils gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclohexyl stehen.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII eine solche verwendet wird, in der R7 für Phenyl, R8 für Wasserstoff und n für 0 steht.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII verwendet wird, in welcher R7 für Methyl, R8 für Wasserstoff und n für 1 steht. 13
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