JPH04352745A

JPH04352745A - 光学活性アルコールの製法

Info

Publication number: JPH04352745A
Application number: JP24221891A
Authority: JP
Inventors: Pamela M Simpson; パメラ　エム．シンプソン; David M Tschaen; ディヴィッド　エム．チエン; Thomas R Verhoeven; トマス　アール．ヴァーホーヴェン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-09-24
Filing date: 1991-09-24
Publication date: 1992-12-07
Anticipated expiration: 2009-06-29
Also published as: CA2050825A1; JPH0649669B2; EP0478063A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はジイソピノカンフェニルボランの
製造に関する。本発明はまたプロキラルケトンの還元に
粗製ジイソピノカンフェニルボラン生成物の使用に関す
る。

【０００２】従来、ジイソピノカンフェニルボランは製
造され結晶化により単離され、その後活性還元剤ジイソ
ピノカンフェニルクロロボランに変換されていた。この
中間物は酸素と水の両者に著しく敏感であり、そこでそ
の単離を複雑にしていた。

【０００３】結晶化による単離は、約９０％の光学純度
のピネンから出発し、試薬の鏡像体純度を９９％以上ま
で増す効果をもっていた。結晶化による還元剤の鏡像体
純度の向上は、ケトンのアルコールへの還元において最
大のエナンチオ選択性を得るのに必須条件と考えられて
いた。　Ｂｒｏｗｎ，　Ｈ．Ｃ．；Ｐａｒｋ，　Ｗ．Ｓ
．　；　Ｃｈｏ，　Ｂ．Ｔ．；　Ｒａｍａｃｈａｎｄｒ
ａｎ，　Ｐ．Ｖ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．１９
８７年，５２巻，５４０６およびそこの引用文献；　Ｂ
ｒｏｗｎ，　Ｈ．Ｃ．；　Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ
ａｎ．　Ｊ．；　Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，　Ｊ．；
Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，　Ｐ．Ｖ．，　Ｊ．　Ｏｒ
ｇ．　Ｃｈｅｍ．，　１９８６年，５１巻，３３９４頁
；　Ｓｒｅｂｎｉｋ，　Ｍ．；　Ｒａｍａｃｈａｎｄｒ
ａｎ，　Ｐ．Ｖ．　；　Ｂｒｏｗｎ，　Ｈ．Ｃ．，Ｊ．
　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　１９８８年，５３巻，２９
１６頁；　Ｂｒｏｗｎ，　Ｈ．Ｃ．；　Ｃｈａｎｄｒａ
ｓｅｋｈａｒａｎ．　Ｊ．；　Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａ
ｎ，　Ｐ．Ｖ．，　Ｊ．Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．
，　１９８８年，１５３９頁参照。

【０００４】本発明は、この従来の説が誤りであること
を示す。ジイソピノカンフェニルボランは反応系で製造
され、単離または別個の精製することなしでも、単離し
た試薬と同様に振まう。ジイソピノカンフェニルボラン
とジイソピノカンフェニルクロロボランの両者は、高反
応性試薬であり、酸素と水の両者に敏感であるから、上
記のことは大きなプロセス上の利点である。単離中必要
とされるこれら試薬の取扱いは困難である。本発明はま
た、一般式Ｂ

【化４】の中間体化合物のようなキラルなアルコール類の製造に
おける粗製ジイソピノカンフェニルボラン生成物の使用
に関する。

【０００５】キラルアルコールの製造にジイソピノカン
フェニルクロロボランを使うことは、上記引用文献に記
載されている。一般式Ｂのキラルヒドロキシドの製造に
おけるジイソピノカンフェニルクロロボランの使用はシ
ンカイらの同時係属中の出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．５４６，
４８６、（１９９０年６月２９日出願）に記載されてい
る。一般式Ｂの中間体化合物は一般式Ｉ

【化５】のＰＡＦアンタゴニストの製造に有用である。

【０００６】血小板活性化因子（ＰＡＦ）は最近アセチ
ルグリセリルエーテルホスホリルコリン（ＡＧＥＰＣ）
、すなわち１−Ｏ−ヘキサデシル／オクタデシル−２−
アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホコリオンとし
て同定された（Ｈａｎａｈａｎ　Ｄ．　Ｊ．　ら、Ｊ．
　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　第２５５巻，第５５１４
頁、１９８０年）。ＰＡＦは種々の生体活性体および経
路に結合し、血小板の活性化または凝固、免疫複合体析
出の発病学、平滑筋収縮、炎症、低血圧症、ショック、
痛、浮腫、呼吸の、心臓血管の、脈管内の変調を含む種
々の生理プロセスに関与する重要なメディエーターの一
つにしている。これらの生理プロセスは、さらに多種の
病気、たとえば炎症性病患、心臓血管不全、低血圧症、
ショック、乾癬、アレルギー病、皮膚病、ぜん息、肺浮
腫、消化性潰瘍、胃潰瘍、歯痛、成人呼吸苦痛症候群に
関係している。

【０００７】一般式Ｉのある種の化合物、およびＰＡＦ
アンタゴニスとしての利用、製造方法は米国特許第４，
５３９，３３５号（１９８５年９月３日）；ヨーロッパ
特許第０１９９３２４号（１９８６年１０月２９日公報
）、ヨーロッパ特許第０．３２２０３３号（１９８９年
６月２０日公報）；同時係属中の米国特許出願第３６２
９１９（１９８９年６月８日出願）に開示されており、
ここですべてを引用文献にする。

【０００８】Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．５４６，４８６（１９９
０年６月２９日出願）は一般式Ｄの中間体ブチロラクト
ンの製造方法を開示しており、ここで引用文献とする。その方法をスキーム１に示す。

【化６】

【０００９】工程Ａでは、置換ベンズアルデヒドから誘
導される反応系で生成したアシル陰イオン等価体、化合
物Ｅを化学選択的にα，β−不飽和エステルに付加し、
化合物Ａを得る。この単一の変換は商業上入手できる前
駆物質から必要な炭素骨格を組立てる。工程Ｂでは、エ
ナンチオ選択的還元に新方式でβ−クロロジイソピノカ
ンフェニルボランを利用し、光学的に富んだ４−アリー
ル−４−ヒドロキシブタン酸、エステル、化合物Ｂを製
造する。工程Ｃ、Ｄでは、化合物Ｂのラクトン化合物Ｄ
への変換は、新規な内部援助鹸化、ついで温和な酸触媒
ラクトン化により遂行される。鹸化とラクトン化の両者
はラセミ化なく行なわれる。その後、化合物Ｄの制御し
た結晶化は効率よく光学純度を９９．５％以上に上げる
。

【００１０】しかし、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．５４６，４８６
は予めつくった精製したジイソピノカンフェニルクロロ
ボランを利用していることに留意すべきである。これと
著しく対照的に、本発明の一般式Ｄの化合物の製造は、
多くの精製に頼る必要なしに反応を遂行できる新規な解
決法を含む。

【００１１】本発明は、ジイソピノカンフェニルクロロ
ボランの反応系内製造、および一般式Ｂ

【化７】の光学活性アルコールのようなアルコールへのプロキラ
ルケトンの還元に上記ボランを使うことに関する。

【００１２】本発明は、（ａ）　エーテル性溶剤中でボ
ランメチルスルフィドと（１Ｒ）−（＋）−α−ピネン
とを接触させて、構造式１

【化８】のジイソピノカンフェニルボランを形成し、（ｂ）　さ
らに精製することなく、工程（ａ）　の不純生成物と酸
性塩化物とを接触させて構造式２

【化９】のジイソピノカンフェニルクロロボランを得る。

【００１３】この明細書で、「さらに精製することなく
」の句は、反応生成物（たとえば構造式１または２の化
合物）を、どんな方式でも、反応器に存在できる溶剤、
未反応試薬、または可能な副反応生成物のような物質か
ら単離しないことを意味する。この明細書においては、
（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンは約９１〜９５％ｅｅの
純度をもつものと理解すべきである。

【００１４】この明細書では当業者は理解できるように
、エーテル性溶剤はジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチル
エーテル、ジイソペンチルエーテル、アニソールのよう
なエーテル、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３
−ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリ
ルメチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエチルエー
テル、フラン、２−エトキシテトラヒドロフランのよう
な環状エーテルを含むが、これらに限定されず、最も好
ましくはテトラヒドロフランである。

【００１５】反応工程（ａ）　は−２５〜２５℃で、好
ましくは０〜５℃で実施できる。約１〜１００時間、好
ましくは１８時間本質的に反応が完結するまで反応を進
める。工程（ａ）　は１００気圧までで実施できるが、
常圧で反応を行なうのが好ましい。好ましくは、酸素の
不在下、反応混合物の温度を０〜５℃の範囲に保つよう
計算した方式で、ＴＨＦ中のボランにピネンを加える。ピネン対ボランメチルスルフィドのモル比は約２：１で
あるべきである。好ましくは、２．１〜３：１のような
ピネン過剰であるべきである。この明細書では、酸性塩
化物は塩酸を含むが、これに限定されない。酸性塩化物
は好ましくは上記のようにエーテル性溶剤に加え、好ま
しくはエーテル性溶剤は工程（ａ）　で選ばれたもので
ある。当業者にはわかるように、酸性塩化物の添加モル
量は、工程（ａ）　で加えたボランのモル量にほぼ等し
くすべきである。

【００１６】反応工程（ｂ）　も−２５〜２５℃で、好
ましくは０〜５℃で実施できる。約０．１〜１時間、好
ましくは１５〜３０分で本質的に完結するまで反応を進
める。工程（ｂ）　は１００気圧までで実施できるが、
常圧で反応を行なうのが好ましい。

【００１７】第２の具体化では、本発明はプロキラルケ
トンを還元し高光学純度の光学活性アルコールを製造す
る方法に関する。この方法は、プロキラルケトンとさら
に精製してない工程（ｂ）　の生成物である還元剤とを
７時間〜２４日、−２５℃から常温、常圧で反応が完結
するまで反応させることからなる。この具体化は　Ｂｒ
ｏｗｎの米国特許第４，８６６，１８１号（１９８９年
１１月１２日、ここで引用文献とする）の改良である。特に、この具体化は次の反応型の還元の実施に有用であ
る。

【化１０】一つの組においては、この後者の具体化は５−アリール
−γ−ブチロラクトンの製造方法を含む。これらの化合
物は血小板活性化因子の強力なアンタゴニストである光
学的に純粋なトランス−２，５−ジアリールテトラヒド
ロフランの合成の重要な中間体である。

【００１８】特に、本発明は一般式Ｂ

【化１１】〔式中、Ｒ１　はヨード、または　Ｓ（Ｏ）　ｎ　Ｒａ
（ただし、ｎは０〜２）；　Ｒａ　は（ａ）Ｃ１−６　
アルキル、（ｂ）　Ｃ２−６　アルケニル、（ｃ）　Ｃ
２−６　アルキニル、（ｄ）　置換Ｃ１−６　アルキル
（ただし置換基はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｎ−Ｃ
１−４　アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４　ジアルキ
ルアミノからなる群から選ばれる）、（ｅ）　Ｃ１−６
　アルコキシ−Ｃ１−６　アルキル、（ｆ）　Ｃ１−６
　アルキルカルボニル−Ｃ１−６　アルキルからなる群
から選ばれ；Ｒ２　は（ａ）　Ｃ１−１２アルコキシ、
（ｂ）　Ｃ２−６　アルケニルオキシ、（ｃ）　Ｃ２−
６　アルキニルオキシ、（ｄ）　Ｃ２−６　（ハロ）ｘ
　アルコキシ（ただしｘは１〜５で、ハロはクロロ、フ
ルオロ、またはブロモである）、（ｅ）　置換Ｃ１−８
　アルコキシ（ただし、置換基はヒドロキシまたは保護
ヒドロキシである）、（ｆ）　Ｃ１−８　アルコキシ−
Ｃ１−６　アルコキシ、（ｇ）　Ｃ１−６　アルキル　
−Ｓ（Ｏ）ｍ　−Ｃ１−６　アルコキシ（ただしｍは０
〜２である）、（ｈ）　Ｃ１−６　アルキルオキシスル
ホニル−Ｃ１−６　アルコキシ、（ｉ）　Ｃ１−６　ア
ルキルカルボニル−Ｃ１−６　アルコキシ、（ｊ）　フ
ェニル−Ｃ１−６　アルコキシ、（ｋ）　アジド−Ｃ１
−６　アルコキシ、（ｌ）　シアノ−Ｃ１−６　アルコ
キシ、（ｍ）　Ｃ１−６　アルキル　−Ｓ（Ｏ）ｍ　−
Ｃ１−６　アルコキシ、（ｎ）　Ｎ−置換またはＮ，Ｎ
−二置換アミノ−Ｃ１−６　アルコキシ（ただし、置換
基は各々独立してＣ１−６　アルキルである）からなる
群から選ばれ；Ｒ３　は（ａ）　Ｃ１−６　アルコキシ
、（ｂ）　置換Ｃ１−６　アルコキシ（ただし置換基は
ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｎ−Ｃ１−４　アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−４　ジアルキルアミノからなる
群から選ばれる）、（ｃ）　−Ｏ−Ｃ１−６　アルキル
−Ｏ−Ｒ１０（ただし、Ｒ１０　は　（１）　−ＰＯ２
（ＯＨ）　−　Ｍ　＋　、（２）　−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２
）２ＣＯ２−　Ｍ　＋　、または（３）　−ＳＯ３−　
Ｍ　＋　であり、Ｍ＋　は製薬上許容される陽イオンで
ある）（ｄ）　Ｃ１−６　アルキルカルボニル−Ｃ１−
６　アルコキシ、（ｅ）　Ｃ１−６　アルコキシアミノ
カルボニルオキシ、（ｆ）　ハロフェニル−Ｃ１−６　
アルコキシ、（ｇ）　Ｃ１−６　カルボキシアルコキシ
からなる群から選ばれる〕の化合物の製法に関する。

【００１９】上記製法は、（Ａ）酸素の実質上不在下に
、触媒の存在で、一般式Ｆ

【化１２】（式中、Ｒ１　はヨードである）の化合物と一般式Ｈ２
Ｃ　＝　ＣＨ−Ｒ（式中、Ｒは　ＣＯ２Ｅｔ，　ＣＯ２Ｍｅ，　ＣＯ２Ｃ
Ｈ２Ｐｈ，　　ＣＯ２ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２，　ＣＯ２Ｐ
ｈ，　ＣＯ２−ｔ−Ｃ４Ｈ９　、またはＣＮである）の
アクリル酸エステル誘導体と接触させて、一般式Ａ

【化
１３】の化合物を得ることからなる。

【００２０】好ましくは、接触工程Ａは２段階で実施さ
れる。第１段階は第１溶剤中で化合物Ｆの溶液を脱気し
、ついで第１溶剤中の化合物Ｆの溶液に触媒量のアルカ
リ金属シアン化物を添加することからなる。常温常圧条
件下、溶液に窒素ガスを１０分間バブルすることにより
脱気を便利に遂行できる。ついでシアン化物を加え、試
薬を約１０〜１００分攪拌する。一定攪拌下３０分で全
く満足なことがわかった。

【００２１】第１段階は１００気圧までで実施できるが
、この段階を常圧で行うのが好ましい。温度は２０〜３
０℃であることができるが、好ましくは約２５℃である
。アルカリ金属シアン化物対化合物Ｆの比は０．１〜０
．３モル／１００モルであり、最も好ましくは０．２５
モル／１００モルである。ついで接触工程Ａは、アクリ
ル酸エステル誘導体を好ましくは５０〜６０分、０〜２
５℃で接触添加することにより完結する。

【００２２】この明細書では、第１溶剤はジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）のようなモノまたはジ−Ｃ１−６　
アルキルアミド誘導体；ジメチルスルホキシドのような
ジ−Ｃ１−６　アルキルスルホキシド、またはエタノー
ルのような水性Ｃ１−６　アルコールを含むが、これに
限定されず、最も好ましくはＤＭＦである。アルカリ金
属シアン化物はシアン化ナトリウム、シアン化カリウム
、またはシアン化リチウムのようなシアン化物であるが
、好ましくはシアン化ナトリウムである。

【００２３】アクリル酸エステル誘導体は、　ＲがＣＯ
２−ｔ−Ｃ４Ｈ９であるような立体障害のあるアクリル
酸エステルが好ましい。選んだアクリル酸エステルを好
ましくは１時間で徐々に加え、約８０％（　Ｒ＝ＣＯ２
−ｔ−Ｃ４Ｈ９で）の収率で一般式Ａの所望のγ−ケト
エステルを得る。反応を成功させる必須条件は、酸素の
排除が必要であるという発見であった。酸素の存在では
、酸化的分解が副生成物を生じ、収率を著しく下げる。

【００２４】（Ｂ）　エーテル性溶剤中で一般式Ａの化
合物と光学的に不純なβ−クロロジイソピノカンフェニ
ルボランを接触させて、一般式Ｂ

【化１４】の化合物を得る。

【００２５】この明細書では、エーテル性溶剤はジエチ
ルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソペンチル
エーテル、アニソールのようなエーテル、テトラヒドロ
ピラン、４−メチル−１，３−ジオキサン、ジヒドロピ
ラン、テトラヒドロフルフリルメチルエーテル、テトラ
ヒドロフルフリルエチルエーテル、フラン、２−エトキ
シテトラヒドロフランの様な環状エーテルを含むが、こ
れに限定されず、最も好ましくはテトラヒドロフランで
ある。

【００２６】反応を−２５〜２５℃で、好ましくは０〜
５℃で実施できる。約１〜１００時間、好ましくは１８
時間本質的に完結するまで反応を進める。予備処理を１
００気圧までで実施できるが、常圧で反応を行うのが好
ましい。γ−ヒドロキシブタン酸エステル誘導体化合物
Ｂは、９２％の鏡像体過剰率（ｅｅ）で典型的には８０
〜９０％収率で得られる。（−）−クロロボラン鏡像体
を使うと（４Ｓ）−アルコールを与え、（＋）−クロロ
ボラン鏡像体は（４Ｒ）−アルコールを与える。そこで
、この発明により、Ｂの両鏡像体が得られる。

【００２７】好ましい具体化では、工程Ｂは（Ｂ１）　
　エーテル（上で定義した）中でボランメチルスルフィ
ドと（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンとを接触させ、酸性
塩化物で酸性にした後、クロロジイソピノカンフェニル
ボラン

【化１５】からなる組成物を得；（Ｂ２）　　さらに精製すること
なく、クロロジイソピノカンフェニルボランからなる組
成物を一般式Ａ

【化１６】の化合物とを接触させ、一般式Ｂ

【化１７】の化合物を得る。

【００２８】工程Ｂのこの好ましい組では、テトラヒド
ロフランがまた選択されるエーテル性溶剤である。反応
を−２５〜２５℃で実施できる。好ましくは、酸素の不
在で、反応混合物の温度を０〜５℃の範囲に保つよう計
算された方式で、ＴＨＦ中のボランにピネンを加える。約１〜１００時間、好ましくは１８時間本質的に完結す
るまで反応を進める。この明細書では、酸性塩化物は塩
酸を含むが、これに限定されない。典型的には、一般式
Ａの化合物を０〜５℃で加える。反応のこの部分を約１
〜１００時間、好ましくは７４時間まで進め、その後好
ましくは１５℃以下で水、アルカノール、中和剤を加え
る。１〜１００時間、典型的には常温で２時間本質的に
完結するまで、反応のこの部分を進める。ボラン対ピネ
ン及びピネン中の酸塩化物の比は約１：２であり、好ま
しくはピネン過剰である。ピネン対ラク酸エステル（一
般式Ａ）の比は約１：３．５であり、好ましくはピネン
過剰である。

【００２９】（Ｃ）　エーテル性溶剤中アルコールを含
む媒体中で化合物Ｂとアルカリ金属水酸化物とを接触さ
せ、一般式Ｃ

【化１８】（式中、Ｘはナトリウム、カリウム、リチウムからなる
群から選ばれるアルカリ金属である）の化合物を得る。

【００３０】この明細書では、アルコールはＣ１−６　
アルコールを含むが、これに限定されず、好ましくはエ
タノールである。前記のように、水酸化ナトリウムが好
ましいアルカリ金属水酸化物である。この明細書では、
エーテル性溶剤はジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエ
ーテル、ジイソペンチルエーテル、アニソールのような
エーテル、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−
ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリル
メチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエチルエーテ
ル、フラン、２−エトキシテトラヒドロフランのような
環状エーテルを含むが、これに限定されず、最も好まし
くはテトラヒドロフランである。完全に鹸化させるため
には、アルカリ金属水酸化物対化合物Ｃのモル比は少な
くとも１：１、好ましくは１．５：１またはそれ以上で
あるべきである。反応の時間、温度、圧力は重要とは考
えられない。反応を−２５〜５０℃、好ましくは２５℃
で実施できる。約２０〜２００分、好ましくは７５分本
質的に完結するまで反応を進める。予備処理を１００気
圧までで実施できるが、常圧で予備処理を行うのが好ま
しい。

【００３１】この工程のハイライトは、化合物Ｂ中のγ
−ヒドロキシル残基によって与えられる分子内援助であ
り、これが塩基性条件下Ｒ−オキシ基の除去を容易にす
る。Ｒエステルの加水分解に通常推奨される酸触媒法は
、この基質の著しいラセミ化を生じ易い。鹸化は遊離酸
塩として化合物Ｃを生成し、水に容易に抽出でき、従っ
てキラル還元工程から生成する中性ピナニル副生物から
容易に分離される。その後、化合物Ｃの酸塩を当該技術
の常法によって酸に変換できる。

【００３２】（Ｄ）　第２溶剤中で化合物Ｃの遊離酸と
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを接触させて、一
般式Ｄ

【化１９】の化合物を得る。この明細書では、第２溶剤は上記のよ
うなエーテル性溶剤、またはＣ６−１０直鎖、分岐鎖、
または環式炭化水素溶剤を含むが、これに限定されない
。トルエンが好ましい。反応の時間、温度、圧力は重要
とは考えられない。反応を５０〜８０℃で、好ましくは
７０℃で実施できる。約２０〜２００分、好ましくは９
０分本質的に完結するまで反応を進める。１０〜１００
気圧までで反応を実施できるが、窒素雰囲気中常圧で反
応を行うのが好ましい。著しく電子に富んだ基質でさえ
も、著しくはラセミ化は起きない。

【００３３】（Ｅ）　精製化合物Ｄの回収。酢酸エチル
、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、または
ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素溶剤と酢酸
エチル、酢酸イソプロピルのようなエステルまたはメチ
ルｔ−ブチルエーテルのようなエーテルとの溶剤混合物
から制御した結晶化によって、８０〜９５％光学純度の
生成物を９９．５％以上の鏡像体過剰率まで光学的に純
粋にできる。好ましくは、光学的に富んだ生成物を１１
：６比（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／ヘキサン混合物から−
１０〜２０℃で結晶化する。これは９９．５％ｅｅ純度
の化合物Ｄを与える。

【００３４】さらに詳しくは、本発明は一般式Ｄの化合
物の製法に関する。式中、Ｒ１　はヨードであり；Ｒ２
　は（ａ）　Ｃ１−１２アルコキシ、（ｂ）　Ｃ２−６
　アルケニルオキシ、（ｃ）　置換基がヒドロキシであ
る置換Ｃ１−８　アルコキシ、（ｄ）　Ｃ１−６　アル
キルカルボニル−Ｃ１−６　アルコキシ、（ｅ）　フェ
ニル−Ｃ１−６　アルコキシからなる群から選ばれ；Ｒ
３　は（ａ）　Ｃ１−６　アルコキシ、（ｂ）　置換基
がヒドロキシからなる群から選ばれる置換Ｃ１−６　ア
ルコキシ、（ｃ）　−Ｏ−Ｃ１−６　アルキル　−Ｏ−
Ｒ１０　（ただし、Ｒ１０　は（１）　−ＰＯ２（ＯＨ
）−　Ｍ　＋　、（２）　−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ
２−　Ｍ　＋　、または（３）　−ＳＯ３−　Ｍ　＋　
であり、Ｍ＋　は製薬上許容される陽イオンである）、
（ｄ）　Ｃ１−６　アルキルカルボニル−Ｃ１−６　ア
ルコキシからなる群から選ばれる。

【００３５】スキーム２に示すように、ブチロラクトン
、化合物２Ａをラクトールに還元し、ついでシリル化し
シリルラクトール、化合物２Ｂを得る。ついで、化合物
２Ｂをシリルブロミドで処理し活性化し、グリコシルブ
ロミド、化合物２Ｃを形成する。ついで、アリール銅化
学種を使いカップリングし、標的のトランス−２，５−
ジアリールテトラヒドロフラン、化合物２Ｄを立体選択
的に生成する。

【化２０】

【００３６】この後者の方法はさらに、（２Ａ）　　一
般式２Ａ

【化２１】の化合物を芳香族溶剤中で還元剤と接触させて、化合物
２Ａ′

【化２２】を得ることからなる、一般式２Ｄ

【化２３】の化合物の製法に仕上げることができる。

【００３７】この明細書では、芳香族溶剤はベンゼン、
トルエン、キシレンを含むが、これに限定されず、好ま
しくはトルエンである。還元剤はナトリウムビスメトキ
シエトキシアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリドのような金属水素化物を含むが、これに
限定されず、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒド
リドである。反応完結のためには、還元剤対ラクトンの
モル比は約１：１またはそれ以上、好ましくは１．２５
：１であるべきである。反応は−８０〜−５０℃、好ま
しくは、−７５〜−６０℃で実施できる。約１〜２時間
、典型的には１．２５〜１．５時間実質上完結するまで
反応を進める。ついで、メタノールのようなＣ１−６　
アルカノールを添加して、反応を停止させることができ
る。１００気圧までで反応を実施できるが、常圧で反応
を行うのが好ましい。

【００３８】（２Ｂ）　　第２溶剤および塩基中で化合
物２Ａ′とトリ（Ｃ１−６　アルキル）クロロシランと
を接触させて、シリルラクトール化合物２Ｂを得る。

【化２４】（式中、ＲはＣ１−６　アルキルである）。

【００３９】この明細書では、トリ（Ｃ１−６　アルキ
ル）クロロシランは、各アルキル基が独立にＣ１−６　
アルキルであるトリ（Ｃ１−６　アルキル）クロロシラ
ンを含むが、これに限定されない。第２溶剤はＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなＮ，Ｎ−ジ（
Ｃ１−６　アルキル）カルボニルアミド、またはトルエ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、
または他の非プロトン性溶媒を含むが、これに限定され
ず、ＤＭＦが好ましい。窒素含有塩基はピロール、ピリ
ジン、ピロリジン、トリエチルアミンのようなトリ（Ｃ
１−３　アルキル）　アミン、イミダゾールを含むが、
これに限定されない。反応完結のためにはイミダゾールが好ましい。塩基対化
合物２Ａ′のモル比は約２：１またはそれ以上であるべ
きである。２．２対１のモル比が典型的である。シラン
対化合物２Ａ′の比は約１．１：１から２．５：１まで
であり、好ましくは１：１である。約１〜３時間完結す
るまで反応を進める必要がある。反応温度は０〜８０℃
、好ましくは２５〜３０℃である。１００気圧までで反
応を実施できるが、常圧で反応を行うのが好ましい。窒素または他の不活性雰囲気を使うことによって、酸素
の存在を最小にするのが好ましい。

【００４０】（２Ｃ）　　第３溶媒中で化合物２Ｂとシ
リルブロミドを接触させて、グリコシルブロミド化合物
２Ｃ

【化２５】（式中、置換基Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　上のヒドロキシ
ル基は保護されている）を得る。

【００４１】当業者にはわかるように、ヒドロキシル基
をトリアルキルシリル、アセタート、ベンゾアート、エ
ーテルを含む基で保護できる。　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ
．　Ｇｒｅｅｎ，　“有機合成における保護基”（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、Ｔｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　
ａｎｄ　Ｓｏｎｓ（１９８１年）参照。

【００４２】この明細書では、第３溶剤はジエチルエー
テル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソペンチルエーテ
ル、アニソール、環状エーテルたとえばテトラヒドロピ
ラン、４−メチル−１，３−ジオキサン、テトラヒドロ
フルフリルメチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエ
チルエーテル、フラン、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル性溶剤、または塩化メチレンを含めモノ−または
ジハロ−Ｃ１−４　アルキルのようなハロカーボン溶剤
を含むが、これに限定されない。塩化メチレンが好まし
い。シリルブロミドはトリ（Ｃ１−６　アルキル）シリルブ
ロミドを含むが、これに限定されず、反応完結のために
はトリメチルシリルブロミドが好ましい。シリルブロミ
ド対化合物Ｂのモル比は１：１またはそれ以上、好まし
くは１．１〜１．３：１であるべきである。約０．５〜
３時間、典型的には１．５時間本質的る完結するまで反
応を進める。反応温度は約−７０〜−１０℃、好ましく
は−６０℃である。１００気圧までで反応を実施できる
が、常圧で反応を行うのが好ましい。窒素または他の不
活性雰囲気を使って、酸素の存在を最小にするのが好ま
しい。

【００４３】（２Ｄ）　　第４溶剤中で化合物２Ｃと次
の一般式

【化２６】（式中、Ｍはマグネシウム、アルミニウム、亜鉛または
銅である）の有機金属試薬種と接触させて、一般式２Ｄ
の化合物を得る。

【化２７】

【００４４】この明細書では、第４溶剤は上記で定義し
た広範なエーテル類を含むが、これに限定されず、好ま
しくはＴＨＦである。有機金属試薬は、シアン化銅また
はリチウムテトラクロロキュプラートのような銅塩の存
在で３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブ
ロミドのようなアリールグリニヤール試薬から誘導され
たものを含むが、これに限定されない。

【００４５】有機金属試薬対化合物２Ｃのモル比は約１
〜１．５：１、好ましくは１．４：１である。約０．５
〜３時間、典型的には１．０時間本質的に完結するまで
反応を進める。反応温度は約−７０〜−１０℃、好まし
くは−６０℃である。１００気圧までで反応を実施でき
るが、常圧で反応を行うのが好ましい。窒素または他の
不活性雰囲気を使って、酸素の存在を最小にするのが好
ましい。

【００４６】一般式２Ｄの化合物から製造できるＰＡＦ
アンタゴニストは（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔５−
（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４−（ｎ−プロ
ポキシ）−３−メトキシフェニル〕−５−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン；（−）
−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔５−（２−オキソプロピルス
ルホニル）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−（３−ホス
ホプロポキシ）フェニル〕−５−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン；（−）−（２Ｓ
，５Ｓ）−２−〔５−（２−オキソプロピルスルホニル
）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−（３−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラン；（−）−（２Ｓ，５
Ｓ）−２−〔５−（２−ヒドロキシプロピルスルホニル
）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−（３−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフランを含む。

【００４７】次の実施例は本発明を説明する。その実施
例は特許請求の範囲で説明する本発明を制限するもので
はない。出発原料は既知のものかまたは入手できるもの
である。

【００４８】

【実施例１】４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピル
オキシ）−５−ヨードフェニル〕−（４Ｓ）−ブチロラ
クトン

【化２８】ボランメチルスルフィド（２．４８ｍｌ、０．０２８ｍ
ｏｌ　）、ＴＨＦ５ｍｌを窒素下０℃に冷した。温度を
≦５℃に保って、（１Ｒ）−（＋）−α−ピネン（９１
％ｅｅ）（９．７９ｍｌ、０．０６２ｍｏｌ　）を１０
分で滴下した。０℃、１時間で白色沈殿が生成した。２
時間攪拌後、生成スラリーを０〜５℃で１８時間熟成し
た。ＴＨＦ中の９．０ＭＨＣｌ　溶液（３．１ｍｌ、０
．０２８ｍｏｌ　）を１５分で滴下した。添加中水素ガ
スが発生した。クロロボランの透明溶液をさらに１５分
熟成し、４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピルオキ
シ）−５−ヨードフェニル〕−４−オキソラク酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（７．２９ｇ、０．０１６ｍｏｌ　）をＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）に溶かしたものを１０分で滴下した。０℃
で２４時間後、温度を＜１５℃に保って、水（６．６ｍ
ｌ）、メタノール（２０ｍｌ）、５ＭＮａＯＨ（２３ｍ
ｌ）を順次加えた。溶液を常温に加温し、２時間熟成し
た。橙色溶液をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）
（１２５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）に
注いだ。水層をＭＴＢＥ（９０ｍｌ）で抽出した。アル
カリ性層を２ＮＨＣｌ　でｐＨ２とし、トルエン（２×
１００ｍｌ）で抽出した。合せたトルエン抽出液にｐ−
トルエンスルホン酸ピリジニウム（４０ｍｇ）を加え、
溶液を減圧下７０℃に１時間加熱した。溶液を常温に冷
し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）、５％塩化ナ
トリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗った。溶剤を減圧で
除去し、固形物質として表題のラクトンを得た。（Ｓ）
−（＋）−２，２，２−トリフルオロ−１−（９−アン
トリル）エタノールを使い　１Ｈ　ＮＭＲ　（３００Ｍ
　Ｈｚ）　で測定したｅｅは８８％であった。

【００４９】

【実施例２】ラクトンの再結晶はじめに単離したラクトンが次の処理〔＜９９．５％ｅ
ｅ〕に適当でない場合は、次の再結晶操作を使った。　　　　物　　質　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４−〔３
−メトキシ−４−（ｎ−プロピルオキシ）−５−ヨード
フェニル〕−（４Ｓ）−ブチロラクトン　　　　　　　
　１．６５６ｋｇ酢酸エチル　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１．９リットルヘキサン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．２リットル
粗製ラクトン（１．６５６ｋｇ）を４５℃で酢酸エチル
（１．６５リットル）に溶かし、不溶分（約５ｇ）から
濾過した。不溶分を酢酸エチル２５０ｍｌで洗った。合
せた濾液と洗液にヘキサン（１．８リットル）を加え、
ラクトン１００ｍｇを種として入れた。さらにヘキサン
（５．４６リットル）を加え、バッチを２５℃で１．５
時間結晶化させた。冷室で一夜熟成することにより結晶
化を完結させた。固形物質を濾過し、冷ヘキサン／酢酸
エチル（４：１）（３×５００ｍｌ）で洗い、２５℃で
減圧乾燥し１．３７７ｋｇ（８３．２％収率）を得た。ＮＭＲ〔ラクトン４ｍｇ＋（Ｓ）−（＋）−２，２，２
−トリフルオロ−１−（９−アントリル）エタノール４
０ｍｇ、　ＣＤ２Ｃｌ２　中〕は９９．５％ｅｅ以上を
示した。ＨＰＬＣは９８．９重量％であった。

【００５０】

【実施例３】工程Ａ：４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−
プロピルオキシ）−５−（２′−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシエチルスルホニル）フェニル〕−４−ブチロラク
トール

【化２９】　　　　　　　　　　物　　　　質　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量　　　　　
　　　ｍｏｌ　　　　　　　ＭＷ　　４−〔３−メトキ
シ−４−（ｎ−プロピルオキシ−５−（２′−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシエチルスルホニル）フェニル〕−４
−ブラロラクトン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１．６０７　ｋｇ　　　　　３．４０
５　　　　　４７２　トルエン中１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３．５リットル　　５．２５　　　　
　　１．５Ｍメタノール（ｄ＝０．７９１）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１．５リットル　３
７．０８　　　　　　３２酒石酸ナトリウムカリウム四
水和物　　　　　　　　　　　１２　リットル　　　　
　　　　　　　２８１．２酢酸エチル　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１２　リットルトルエン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３　リ
ットル−７２℃のモレキュラーシーブ乾燥トルエン（１
３リットル）中のラクトン（１．６０７ｋｇ、３．４０
５ｍｌ）の溶液に、内温を−６５℃以下に保って、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドの１．５Ｍトルエン溶液
（３．５０リットル、５．２５ｍｏｌ　）を１．２５時
間で滴下した。混合物を−７０℃で１．０時間攪拌した。−７０℃でメ
タノール（１．５リットル）を徐々に加えて反応を停止
し、次いで混合物を−２０℃に加温した。温度を１０℃
以下に保って、飽和ロッシエル塩（Ｓａｔｕｒａｔｅｄ
　Ｒｏｃｈｅｌｌｅｓ’ｓ　ｓａｌｔ）　（１２リット
ル）を０．５時間で加え、ついで混合物を５℃で１．５
時間攪拌し、二相を分離した。水層を酢酸エチル（１２リットル）で抽出した。有機相
を脱イオン水（２×８．０リットル）、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（１０リットル）で洗った。有機抽出液を減
圧で濃縮した。生成黄色油状物質をトルエン（２×１リ
ットル）で２回さっと流浄し、淡黄色油状物質としてラ
クトール１．７９９ｋｇを得た。ＨＰＬＣ分析により、
この生成物は８７重量％純度（９７％収率）であること
がわかった。このラクトールはさらに精製することなく
使用できる。

【００５１】工程Ｂ：　　５〔３−メトキシ−４−（ｎ
−プロピルオキシ）−５−（２′−ｔ−ブチルジメチル
シロキシエチルスルホニル）フェニル〕−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ）ブチロラクトール

【化３０】　　　　　　　　　　物　　　　質　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量　　　　　
　　　ｍｏｌ　　　　　　　ＭＷ　　４−〔３−メトキ
シ−４−（ｎ−プロピルオキシ）−５−（２′−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシエチルスルホニル）フェニル〕−
４−ブチロラクトール　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１．５２２　ｋｇ　　　　　３．２１
１　　　　　４７４　イミダゾール　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４
８　　ｋｇ　　　　　７．０５９　　　　　　６８　ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド　　　　　　　　　　
　０．５３　　ｋｇ　　　　　３．５３３　　　　　１
５０　ジメチルホルムアミド　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３．０リットルモレキュラーシ
ーブ乾燥ＤＭＦ（ＫＦ＝９８）中のラクトール（１．５
２２ｋｇ、３．２１１ｍｏｌ　）の溶液に、Ｎ２下　２
５℃でイミダゾール（０．４８ｋｇ、７．０５９ｍｏｌ
　）を加え、ついでｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（０．５３ｋｇ、３．５３３ｍｏｌ　）を加えた。内温
は１／２　時間以内に＋３４℃に上昇し、ついで２５℃
に冷えた。Ｎ２下　２５℃で３時間攪拌した。酢酸エチル（２０リ
ットル）で反応混合物を希釈し、Ｈ２Ｏ　（３×１０リ
ットル）、ついで飽和食塩水／Ｈ２Ｏ　１０：１混合物
（１０リットル）で洗った。有機層を濃縮し、黄色油状
物質２．１７０ｋｇを得た。３００ＭＨｚ　ＮＭＲはシ
リルヘミアセタールと一致した。ＨＰＬＣ分析により、
この生成物は８７．５％純度（１００％収率）であるこ
とがわかった。この物質はさらに精製することなく使用できる。

【００５２】工程Ｃ：　　１−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−２−〔（３−メトキシ−２−プロピルオキシ−５
−（テトラヒドロ−５−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−２−フラニル）フェニルスルホニル〕−トラ
ンス−（−）−エタンの製造

【化３１】　　　　　　　　　　物　　　　質　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ｍｏｌ　シリルエーテル　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．８２９　　ｋｇ　　　　　　　　１．４
０９トリメチルシリルブロミド　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．２３２　リットル　　　１
．７５９Ｌｉ２ＣｕＣｌ４／ＴＨＦ　０．５Ｍ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．０６０　リットル　　　０．０３０３，４，５　−
トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中　０．９Ｍ）　　　　
　　　　　　　　　　２．２５　　リットル　　　２．
０２５ＣＨ２Ｃｌ２　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
．０　　　リットル　　酢酸エチル　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１３　　　　リットル　　５０リットルフラスコ中
で、Ｎ２下　シリルエーテルＢ（０．８２９ｋｇ、１．
４０９ｍｏｌ　）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。混合物を
−６０℃に冷し、純トリメチルシリルブロミド（０．２
３２リットル、１．７５９ｍｏｌ　）を加えた。混合物
を−６０℃で１．５時間攪拌した。３，４，５−トリメ
トキシフェニルマグネシウムブロミド（０．９Ｍ、２．
５リットル、２．０２５ｍｏｌ　）を含む別のフラスコ
に、Ｎ２下０℃で　Ｌｉ２ＣｕＣｌ４　のＴＨＦ溶液（
０．０６０ｍｌ、０．０３０ｍｏｌ　）を加えた。−６
０℃の上記グリコシルブロミドに、上記有機金属溶液を
移した。添加完了後、反応混合物を−６０℃で１．０時
間攪拌した。飽和　ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１ｖ／ｖ）　（
１０リットル）、Ｈ２Ｏ　（５リットル）を−６０℃で
加え反応を停止した。外部冷却なしに０．５時間攪拌した。有機層を分離後、
水層を酢酸エチル（１０リットル）で抽出し、合せた有
機層を食塩水（８リットル）で洗った。生成透明均一有
機層を濃縮し、赤色油状物質１．１７８ｋｇを得た。粗
製反応混合物をＨＰＬＣで分析し、表題の化合物０．７
５４ｋｇ（８６％収率）を示した。

【００５３】出発原料の製造

【実施例Ａ】４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピル
オキシ）−５−（２′−ヒドロキシエチルチオ）フェニ
ル〕−４−ブチロラクトン

【化３２】　　　　　　　　　　物　　　　質　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量　　　　　
　　ｍｍｏｌ　　　　　　　ＭＷ　　４−〔３−メトキ
シ−４−（ｎ−プロピルオキシ）−５−ヨードフェニル
〕−４−ブチロラクトン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　ｇ　　　　
　　　　　　　　５．３３　　　　　　　　　　３７６
．０銅粉（有機合成用９９％，アルドリッチ）　　　　　　
０．５１ｇ　　　　　　７．９９　　　　　　６３．５２−ヒドロキシエチルジスルフィド（アルドリッチ，９５％）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　０．６６ｇ　　　　　　４．２６　　　
　　１５４．２ジメチルホルムアミド　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１５　ｍｌ　酢酸エ
チル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６５　ｍｌ　　　ヨードラクトン（２．０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を
常温でジメチルホルムアミド（１５ｍｌ、ＫＦ＜２００
μｇ／ｍｌ）に溶かした。銅粉（０．５１ｇ、７．９９
５ｍｍｏｌ）、ついで２−ヒドロキシエチルジスルフィ
ド（０．６６ｇ、４．２６４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた
。混合物を１０８℃に２２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析
〔Ｃ−８、アセトニトリル／水／リン酸６０：４０：０
．１、２５４ｎｍ〕は原料のヨウ化物は存在せず、ギ酸
エステル副生物３−５％の存在を示した。ヨードラクトン：　　保持時間＝８．８分ギ酸エステル
　　：　　保持時間＝５．０分スルフィド　　　　：　
　保持時間＝３．２分混合物を常温に冷し、酢酸エチル
（４０ｍｌ）を加えた。溶液を１５分間攪拌し、セライトパッドを通し濾過した
。濾過前の酢酸エチルの添加は相分離を著しく改良した
。この塊りを酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗った。合せた
有機抽出液を塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム溶
液（３×４０ｍｌ）、ついで水（４０ｍｌ）で洗った。塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム溶液は、３０％
水酸化アンモニウム溶液約６５ｍｌを飽和塩化アンモニ
ウム水溶液３００ｍｌに加えｐＨ９．０にしてつくった
ものである。上記操作にはｐＨ８．５〜１０．０の範囲
が満足であったが、ｐＨ９．０が好ましい。有機抽出液
を４ｍｌ容量まで減圧濃縮した。溶液をアセトニトリル
（２×２０ｍｌ）でフラッシュし、約４ｍｌに濃縮した
。このアセトニトリル溶液を直接次の工程に使った。Ｈ
ＰＬＣ分析は典型的には８５〜９０％収率を示した。（
　１Ｈ−ＮＭＲ　分析で、ｄは二重線、ｄｄは二重二重
線、ｔは三重線、ｓは一重線、ｑは四重線、ｍは多重線
、ｓｅｘｔｅｔは六重線を示す）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　６
．８９　（ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ，　１Ｈ），　６．７
６（ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ，　１Ｈ），　５．４０　（
ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　８．２Ｈｚ，　１Ｈ），　３．
９５（ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ，　２Ｈ），　３．８３（
ｓ，　３Ｈ），　３．６６（ｑ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　
２Ｈ），　３．０４（ｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ，　２Ｈ）
，　２．６９−２．５９（ｍ，　４Ｈ），　２．２０−
２．１３（ｍ，　１Ｈ），　１．８１（ｓｅｘｔｅｔ，
　Ｊ＝７．１Ｈｚ，　２Ｈ），　１．０３（ｔ，　Ｊ＝
７．４Ｈｚ，　３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１７６．８，　１５３．３，　１４７．５，　１３５
．５，　１２９．８，　１１９．６，　１０８．４，　
８０．９，　７５．２，　６０．３，　５６．１，　３
６．５，　３１．０，　２９．１，　２３．５，　１０
．５

【００５４】

【実施例Ｂ】４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピル
オキシ）−５−（２′−ヒドロキシエチルスルホニル）
フェニル〕−４−ブチロラクトン

【化３３】　　　　　　　　　　物　　　　質　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量　　　　　
　　ｍｍｏｌ　　　　　　　ＭＷ　　４−〔３−メトキ
シ−４−（ｎ−プロピルオキシ）−５−（２′−ヒドロ
キシエチルチオ）フェニル〕−４−ブチロラクトン　　
　　　　　　５．００ｇ　　　　　１５．３　　　　　
　３２６．０モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩　
　　　　　　１３．６６ｇ　　　　　２７．６　　　　
　　４９４．６アセトニトリル　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２７　ｍｌ　
　　水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０　ｍｌ　飽
和　ＮａＨＣＯ３　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１９５　ｍｌ　５％　
ＮａＣｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５０　ｍｌ　酢酸エチル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１１０　ｍｌ　ＤＭＦ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１００　ｍｌ　　　モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩（１３．６
６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を常温で水（４０ｍｌ）に懸
濁した。温度を３０℃以下に保って、アセトニトリル（２７ｍｌ
）中のスルフィド（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶
液を１５分で滴下した。混合物を５０℃で２時間加熱し
た。ＨＰＬＣ分析（Ｃ−８、アセトニトリル／水／リン
酸３０：７０：０．１、８０：２０：０．１まで１０分
勾配、２５４ｎｍ）はスルフィドまたはスルホキシドは
残存しないことを示した。スルフィド　　　　：　　保持時間＝９．９分スルホキ
シド　　：　　保持時間＝５．５分スルホン　　　　　
　：　　保持時間＝７．７分室温に冷却後、飽和重炭酸
ナトリウム溶液６５ｍｌを５分で加えた（ガス発生）。混合物を酢酸エチル（５５ｍｌ）で抽出した。水層を酢
酸エチル（５５ｍｌ）で逆抽出し、合せた有機層を飽和
重炭酸ナトリウム（２×６５ｍｌ）、５％塩化ナトリウ
ム水溶液（５０ｍｌ）で洗った。有機抽出液を２０ｍｌ
容量まで減圧濃縮した。ＤＭＦ（１００ｍｌ）を加え、
ついで２０ｍｌまで減圧濃縮した。この溶液を次の工程
に使った。ＨＰＬＣは典型的には９５％収率を示した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　７
．４３　（ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２
０（ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ，　１Ｈ），　５．５０　（
ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　８．７Ｈｚ，　１Ｈ），　４．
１２（ｍ，　２Ｈ），　３．９６（ｔ，　Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，　２Ｈ），　３．９２（ｓ，　３Ｈ），　３．６７
−３．６３（ｍ，　２Ｈ），　２．７９−２．６６（ｍ
，　４Ｈ），　２．２３−２．１０（ｍ，　１Ｈ），　
１．８６（ｓｅｘｔｅｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　２Ｈ）
，　１．０３（ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ，　３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　１
７６．３，　１５４．１，　１４６．８，　１３５．６
，　１３３．　１，　１１７．４，　１１４．７，　８
０．２，　７６．５，　５７．５，　５６．５，　３０
．９，　２９．１，　２３．２，　１０．３．

【００５
５】

【実施例Ｃ】４−〔３−メトキシ−４−（ｎ−プロピル
オキシ）−５−（２′−ｔ−ブチルジメチルシロキシエ
チルスルホニル）フェニル〕−４−ブチロラクトン

【化
３４】　　　　　　　　　　物　　　　質　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量　　　　　
　　ｍｍｏｌ　　　　　　　ＭＷ　　４−〔３−メトキ
シ−４−（ｎ−プロピルオキシ）−５−（２′−ヒドロ
キシエチルスルホニル）フェニル〕−４−ブチロラクト
ン　　　　　　３．０　ｇ　　　　　　８．３８　　　
　　３５８イミダゾール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８５ｇ　　
　　　１２．５７　　　　　　６８ｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド　　　　　　　　　　　　１．３９ｇ　
　　　　　９．２　　　　　　１５０．７ＤＭＦ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３　ｍｌ　酢酸エチル　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１８　ｍｌ　　　水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２５　ｍｌ　５％　ＮａＣｌ　水溶液　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
０　ｍｌ　トルエン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｍｌ
　　　ＤＭＦ（６ｍｌ）（ＫＦ＋２７８μｇ／リットル）
中のスルホン（３．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に
、室温（２５℃）でイミダゾール（０．８５ｇ、１２．
５７ｍｍｏｌ）を加えた。温度を≦３０℃に保って、モ
レキュラーシーブ乾燥したＤＭＦ（３ｍｌ）中のｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリド（１．３９ｇ、９．２ｍｍ
ｏｌ）の溶液を１０分で加えた。混合物を２５℃で２時
間攪拌し、ＨＰＬＣで反応を追跡した。ＨＰＬＣ分析（
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／リン酸５０：５０：０．１、８分
で８０：２０：０．１に勾配、Ｃ−８、２９４ｎｍ）アルコール　　　　の保持時間　　＝　　３．０分シリ
ルエーテルの保持時間　　＝　　１４．１分酢酸エチル
（３８ｍｌ）を加え、混合物を水（２５ｍｌ）、ついで
５％塩化ナトリウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗った。有機抽出液を１０ｍｌ容量まで減圧濃縮した。トルエン
（５０ｍｌ）を加え、溶液を１０ｍｌ容量まで濃縮し、
酢酸エチルをＮＭＲで調べた（典型的には酢酸エチル５
％以下）。ＨＰＬＣ分析は典型的には９５％収率を示し
た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　７
．３８　（ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１
５（ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ，　１Ｈ），　５．４６　（
ｄｄ，　Ｊ＝５．８，　８．６Ｈｚ，　１Ｈ），　４．
１０（ｍ，　２Ｈ），　３．９５（ｔ，　Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，　２Ｈ），　３．８９（ｓ，　３Ｈ），　３．７２
−３．５７（ｍ，　２Ｈ），　２．６７−２．６１（ｍ
，　３Ｈ），　２．２０−２．１０（ｍ，　１Ｈ），　
１．８６（ｓｅｘｔｅｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　３Ｈ）
，　１．０３（ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ，　３Ｈ），　０
．７３（ｓ，　９Ｈ），　−０．０９２（ｓ，　３Ｈ）
，−０．０９７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（３００
　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　１７６．４，　１５４
．０，　１４６．９，　１３５．１，　１３４．５，　
１１７．２，　１１４．３，　８０．４，　７６．１，
　５７．６，　５７．１，　５６．４，　３０．９，　
２９．１，　２５．６，　２３．２，　１８．０，　１
０．３，　−５．７。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式Ｂ【化１】〔式中、ＲはＥｔ，　Ｍｅ，　ＣＨ２Ｐｈ，　　ＣＨ２
＝ＣＨＣＨ２，　Ｐｈ，　ｔ−Ｃ４Ｈ９　であり、また
は　ＣＯ２Ｒ　の代りにＣＮであり；Ｒ１　はヨードで
あり、Ｒ２　は（ａ）　Ｃ１−１２アルコキシ、（ｂ）
　Ｃ２−６　アルケニルオキシ、（ｃ）　Ｃ２−６　ア
ルキニルオキシ、（ｄ）　Ｃ２−６　−（ハロ）ｘ　ア
ルコキシ（ただしｘは１〜５で、ハロはクロロ、フルオ
ロ、またはブロモであり）、（ｅ）　置換基がヒドロキ
シである置換Ｃ１−８　アルコキシ、（ｆ）　Ｃ１−８
　アルコキシ−Ｃ１−６　アルコキシ、（ｇ）　Ｃ１−
６　アルキル　−Ｓ（Ｏ）ｍ　−Ｃ１−６　アルコキシ
（ただしｍは０〜２であり）、（ｈ）　Ｃ１−６　アル
キルオキシスルホニル−Ｃ１−６　アルコキシ、（ｉ）
　Ｃ１−６　アルキルカルボニル−Ｃ１−６　アルコキ
シ、（ｊ）　フェニル−Ｃ１−６　アルコキシ、（ｋ）
　アジド−Ｃ１−６　アルコキシ、（ｌ）　シアノ−Ｃ
１−６　アルコキシ、（ｍ）　Ｃ１−６アルキル　−Ｓ
（Ｏ）ｍ　−Ｃ１−６　アルコキシ、（ｎ）　Ｎ−置換
またはＮ，Ｎ−二置換アミノ−Ｃ１−６　アルキルオキ
シ（ただし置換基は各々独立してＣ１−６　アルキルで
あり）からなる群から選ばれ；Ｒ３　は（ａ）　Ｃ１−
６　アルコキシ、（ｂ）　置換基がヒドロキシからなる
群から選ばれる置換Ｃ１−６　アルコキシ、（ｃ）　−
Ｏ−Ｃ１−６　アルキル　−Ｏ−Ｒ１０　（ただし、Ｒ
１０　は（１）　−ＰＯ２（ＯＨ）−Ｍ　＋　、（２）
　−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２−　Ｍ　＋　、または
（３）　−ＳＯ３−　Ｍ　＋　であり、Ｍ＋　は製薬上
許容される陽イオンである）、（ｄ）　Ｃ１−６　アル
キルカルボニル−Ｃ１−６　アルコキシ、（ｅ）　Ｃ１
−６　アルコキシアミノカルボニルオキシ、（ｆ）　ハ
ロフェニル−Ｃ１−６　アルコキシ、（ｇ）　Ｃ１−６
　カルボキシアルコキシからなる群から選ばれる〕の化
合物の製法において、（Ｂ１）　　エーテル性溶剤中で
ボランメチルスルフィドと（１Ｒ）−（＋）−　α−　
ピネンとを接触させ、塩酸で酸性にした後、次の構造式
【化２】のクロロジイソピノカンフェニルボランからなる組成物
を得、（Ｂ２）　さらに精製することなく、クロロジイ
ソピノカンフェニルボランからなる組成物と一般式Ａ【
化３】の化合物とを接触させて、一般式Ｂの化合物を得ること
からなる。
【請求項２】　　Ｒ１　がヨードであり；Ｒ２　が（ａ
）　Ｃ１−１２アルコキシ、（ｂ）　Ｃ２−６　アルケ
ニルオキシ、（ｃ）　置換基がヒドロキシである置換Ｃ
１−８　アルコキシ、（ｄ）　Ｃ１−６　アルキルカル
ボニル−Ｃ１−６　アルコキシ、（ｅ）　フェニル−Ｃ
１−６　アルコキシからなる群から選ばれ；Ｒ３　が（
ａ）　Ｃ１−６　アルコキシ、（ｂ）　置換基がヒドロ
キシからなる群から選ばれる置換Ｃ１−６　アルコキシ
、（ｃ）　−Ｏ−Ｃ１−６　アルキル　−Ｏ−Ｒ１０　
（ただし、Ｒ１０　は（１）　−ＰＯ２（ＯＨ）−Ｍ　
＋　、（２）　−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２−　Ｍ　
＋　、（３）　−ＳＯ３−　Ｍ　＋　、Ｍ＋　は製薬上
許容される陽イオンである）、（ｄ）　Ｃ１−６　アル
キルカルボニル−Ｃ１−６　アルコキシからなる群から
選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】　　Ｒ２　がＣ１−１２アルコキシであり
；Ｒ３　が（ａ）　Ｃ１−６　アルコキシ、（ｂ）　置
換基がヒドロキシである置換Ｃ１−６　アルコキシ　　
、（ｃ）　−Ｏ−Ｃ１−６　アルキル　−Ｏ−Ｒ１０　
（ただし、Ｒ１０　は（１）　−ＰＯ２（ＯＨ）−　Ｍ
　＋　、（２）　−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２−　Ｍ
　＋　、（３）　−ＳＯ２−　Ｍ　＋　、Ｍ＋　は製薬
上許容される陽イオンである）からなる群から選ばれる
請求項２記載の方法。
【請求項４】　　Ｒ２　がｎ−プロポキシであり、Ｒ３
　がメトキシ、３−ホスホプロポキシ、または３−ヒド
ロキシプロポキシである請求項３記載の方法。
【請求項５】　　化合物が（ａ）　４−（３−メトキシ
−４−ｎ−プロポキシ−５−ヨードフェニル）−４−ブ
チロラクトン、（ｂ）　４−（３−ホフホプロポキシ−
４−ｎ−プロポキシ−５−ヨードフェニル）−４−ブチ
ロラクトン、または（ｃ）４−（３−ヒドロキシプロポ
キシ−４−ｎ−プロポキシ−５−ヨードフェニル）−４
−ブチロラクトンからなる群から選ばれる請求項４記載
の方法。
【請求項６】　　実質上完結するまで−２５〜２５℃で
実施する請求項５記載の方法。
【請求項７】　　エーテル性溶剤がテトラヒドロフラン
である請求項６記載の方法。