JPH04352745A - 光学活性アルコールの製法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】本発明はジイソピノカンフェニルボランの
製造に関する。本発明はまたプロキラルケトンの還元に
粗製ジイソピノカンフェニルボラン生成物の使用に関す
る。
製造に関する。本発明はまたプロキラルケトンの還元に
粗製ジイソピノカンフェニルボラン生成物の使用に関す
る。
【0002】従来、ジイソピノカンフェニルボランは製
造され結晶化により単離され、その後活性還元剤ジイソ
ピノカンフェニルクロロボランに変換されていた。この
中間物は酸素と水の両者に著しく敏感であり、そこでそ
の単離を複雑にしていた。
造され結晶化により単離され、その後活性還元剤ジイソ
ピノカンフェニルクロロボランに変換されていた。この
中間物は酸素と水の両者に著しく敏感であり、そこでそ
の単離を複雑にしていた。
【0003】結晶化による単離は、約90%の光学純度
のピネンから出発し、試薬の鏡像体純度を99%以上ま
で増す効果をもっていた。結晶化による還元剤の鏡像体
純度の向上は、ケトンのアルコールへの還元において最
大のエナンチオ選択性を得るのに必須条件と考えられて
いた。 Brown, H.C.;Park, W.S
. ; Cho, B.T.; Ramachandr
an, P.V., J. Org. Chem.19
87年,52巻,5406およびそこの引用文献; B
rown, H.C.; Chandrasekhar
an. J.; Ramachandran, J.;
Ramachandran, P.V., J. Or
g. Chem., 1986年,51巻,3394頁
; Srebnik, M.; Ramachandr
an, P.V. ; Brown, H.C.,J.
Org. Chem., 1988年,53巻,29
16頁; Brown, H.C.; Chandra
sekharan. J.; Ramachandra
n, P.V., J.Am. Chem. Soc.
, 1988年,1539頁参照。
のピネンから出発し、試薬の鏡像体純度を99%以上ま
で増す効果をもっていた。結晶化による還元剤の鏡像体
純度の向上は、ケトンのアルコールへの還元において最
大のエナンチオ選択性を得るのに必須条件と考えられて
いた。 Brown, H.C.;Park, W.S
. ; Cho, B.T.; Ramachandr
an, P.V., J. Org. Chem.19
87年,52巻,5406およびそこの引用文献; B
rown, H.C.; Chandrasekhar
an. J.; Ramachandran, J.;
Ramachandran, P.V., J. Or
g. Chem., 1986年,51巻,3394頁
; Srebnik, M.; Ramachandr
an, P.V. ; Brown, H.C.,J.
Org. Chem., 1988年,53巻,29
16頁; Brown, H.C.; Chandra
sekharan. J.; Ramachandra
n, P.V., J.Am. Chem. Soc.
, 1988年,1539頁参照。
【0004】本発明は、この従来の説が誤りであること
を示す。ジイソピノカンフェニルボランは反応系で製造
され、単離または別個の精製することなしでも、単離し
た試薬と同様に振まう。ジイソピノカンフェニルボラン
とジイソピノカンフェニルクロロボランの両者は、高反
応性試薬であり、酸素と水の両者に敏感であるから、上
記のことは大きなプロセス上の利点である。単離中必要
とされるこれら試薬の取扱いは困難である。本発明はま
た、一般式B
を示す。ジイソピノカンフェニルボランは反応系で製造
され、単離または別個の精製することなしでも、単離し
た試薬と同様に振まう。ジイソピノカンフェニルボラン
とジイソピノカンフェニルクロロボランの両者は、高反
応性試薬であり、酸素と水の両者に敏感であるから、上
記のことは大きなプロセス上の利点である。単離中必要
とされるこれら試薬の取扱いは困難である。本発明はま
た、一般式B
【化4】
の中間体化合物のようなキラルなアルコール類の製造に
おける粗製ジイソピノカンフェニルボラン生成物の使用
に関する。
おける粗製ジイソピノカンフェニルボラン生成物の使用
に関する。
【0005】キラルアルコールの製造にジイソピノカン
フェニルクロロボランを使うことは、上記引用文献に記
載されている。一般式Bのキラルヒドロキシドの製造に
おけるジイソピノカンフェニルクロロボランの使用はシ
ンカイらの同時係属中の出願U.S.S.N.546,
486、(1990年6月29日出願)に記載されてい
る。一般式Bの中間体化合物は一般式I
フェニルクロロボランを使うことは、上記引用文献に記
載されている。一般式Bのキラルヒドロキシドの製造に
おけるジイソピノカンフェニルクロロボランの使用はシ
ンカイらの同時係属中の出願U.S.S.N.546,
486、(1990年6月29日出願)に記載されてい
る。一般式Bの中間体化合物は一般式I
【化5】
のPAFアンタゴニストの製造に有用である。
【0006】血小板活性化因子(PAF)は最近アセチ
ルグリセリルエーテルホスホリルコリン(AGEPC)
、すなわち1−O−ヘキサデシル/オクタデシル−2−
アセチル−sn−グリセリル−3−ホスホコリオンとし
て同定された(Hanahan D. J. ら、J.
Biol. Chem., 第255巻,第5514
頁、1980年)。PAFは種々の生体活性体および経
路に結合し、血小板の活性化または凝固、免疫複合体析
出の発病学、平滑筋収縮、炎症、低血圧症、ショック、
痛、浮腫、呼吸の、心臓血管の、脈管内の変調を含む種
々の生理プロセスに関与する重要なメディエーターの一
つにしている。これらの生理プロセスは、さらに多種の
病気、たとえば炎症性病患、心臓血管不全、低血圧症、
ショック、乾癬、アレルギー病、皮膚病、ぜん息、肺浮
腫、消化性潰瘍、胃潰瘍、歯痛、成人呼吸苦痛症候群に
関係している。
ルグリセリルエーテルホスホリルコリン(AGEPC)
、すなわち1−O−ヘキサデシル/オクタデシル−2−
アセチル−sn−グリセリル−3−ホスホコリオンとし
て同定された(Hanahan D. J. ら、J.
Biol. Chem., 第255巻,第5514
頁、1980年)。PAFは種々の生体活性体および経
路に結合し、血小板の活性化または凝固、免疫複合体析
出の発病学、平滑筋収縮、炎症、低血圧症、ショック、
痛、浮腫、呼吸の、心臓血管の、脈管内の変調を含む種
々の生理プロセスに関与する重要なメディエーターの一
つにしている。これらの生理プロセスは、さらに多種の
病気、たとえば炎症性病患、心臓血管不全、低血圧症、
ショック、乾癬、アレルギー病、皮膚病、ぜん息、肺浮
腫、消化性潰瘍、胃潰瘍、歯痛、成人呼吸苦痛症候群に
関係している。
【0007】一般式Iのある種の化合物、およびPAF
アンタゴニスとしての利用、製造方法は米国特許第4,
539,335号(1985年9月3日);ヨーロッパ
特許第0199324号(1986年10月29日公報
)、ヨーロッパ特許第0.322033号(1989年
6月20日公報);同時係属中の米国特許出願第362
919(1989年6月8日出願)に開示されており、
ここですべてを引用文献にする。
アンタゴニスとしての利用、製造方法は米国特許第4,
539,335号(1985年9月3日);ヨーロッパ
特許第0199324号(1986年10月29日公報
)、ヨーロッパ特許第0.322033号(1989年
6月20日公報);同時係属中の米国特許出願第362
919(1989年6月8日出願)に開示されており、
ここですべてを引用文献にする。
【0008】U.S.S.N.546,486(199
0年6月29日出願)は一般式Dの中間体ブチロラクト
ンの製造方法を開示しており、ここで引用文献とする。 その方法をスキーム1に示す。
0年6月29日出願)は一般式Dの中間体ブチロラクト
ンの製造方法を開示しており、ここで引用文献とする。 その方法をスキーム1に示す。
【化6】
【0009】工程Aでは、置換ベンズアルデヒドから誘
導される反応系で生成したアシル陰イオン等価体、化合
物Eを化学選択的にα,β−不飽和エステルに付加し、
化合物Aを得る。この単一の変換は商業上入手できる前
駆物質から必要な炭素骨格を組立てる。工程Bでは、エ
ナンチオ選択的還元に新方式でβ−クロロジイソピノカ
ンフェニルボランを利用し、光学的に富んだ4−アリー
ル−4−ヒドロキシブタン酸、エステル、化合物Bを製
造する。工程C、Dでは、化合物Bのラクトン化合物D
への変換は、新規な内部援助鹸化、ついで温和な酸触媒
ラクトン化により遂行される。鹸化とラクトン化の両者
はラセミ化なく行なわれる。その後、化合物Dの制御し
た結晶化は効率よく光学純度を99.5%以上に上げる
。
導される反応系で生成したアシル陰イオン等価体、化合
物Eを化学選択的にα,β−不飽和エステルに付加し、
化合物Aを得る。この単一の変換は商業上入手できる前
駆物質から必要な炭素骨格を組立てる。工程Bでは、エ
ナンチオ選択的還元に新方式でβ−クロロジイソピノカ
ンフェニルボランを利用し、光学的に富んだ4−アリー
ル−4−ヒドロキシブタン酸、エステル、化合物Bを製
造する。工程C、Dでは、化合物Bのラクトン化合物D
への変換は、新規な内部援助鹸化、ついで温和な酸触媒
ラクトン化により遂行される。鹸化とラクトン化の両者
はラセミ化なく行なわれる。その後、化合物Dの制御し
た結晶化は効率よく光学純度を99.5%以上に上げる
。
【0010】しかし、U.S.S.N.546,486
は予めつくった精製したジイソピノカンフェニルクロロ
ボランを利用していることに留意すべきである。これと
著しく対照的に、本発明の一般式Dの化合物の製造は、
多くの精製に頼る必要なしに反応を遂行できる新規な解
決法を含む。
は予めつくった精製したジイソピノカンフェニルクロロ
ボランを利用していることに留意すべきである。これと
著しく対照的に、本発明の一般式Dの化合物の製造は、
多くの精製に頼る必要なしに反応を遂行できる新規な解
決法を含む。
【0011】本発明は、ジイソピノカンフェニルクロロ
ボランの反応系内製造、および一般式B
ボランの反応系内製造、および一般式B
【化7】
の光学活性アルコールのようなアルコールへのプロキラ
ルケトンの還元に上記ボランを使うことに関する。
ルケトンの還元に上記ボランを使うことに関する。
【0012】本発明は、(a) エーテル性溶剤中でボ
ランメチルスルフィドと(1R)−(+)−α−ピネン
とを接触させて、構造式1
ランメチルスルフィドと(1R)−(+)−α−ピネン
とを接触させて、構造式1
【化8】
のジイソピノカンフェニルボランを形成し、(b) さ
らに精製することなく、工程(a) の不純生成物と酸
性塩化物とを接触させて構造式2
らに精製することなく、工程(a) の不純生成物と酸
性塩化物とを接触させて構造式2
【化9】
のジイソピノカンフェニルクロロボランを得る。
【0013】この明細書で、「さらに精製することなく
」の句は、反応生成物(たとえば構造式1または2の化
合物)を、どんな方式でも、反応器に存在できる溶剤、
未反応試薬、または可能な副反応生成物のような物質か
ら単離しないことを意味する。この明細書においては、
(1R)−(+)−α−ピネンは約91〜95%eeの
純度をもつものと理解すべきである。
」の句は、反応生成物(たとえば構造式1または2の化
合物)を、どんな方式でも、反応器に存在できる溶剤、
未反応試薬、または可能な副反応生成物のような物質か
ら単離しないことを意味する。この明細書においては、
(1R)−(+)−α−ピネンは約91〜95%eeの
純度をもつものと理解すべきである。
【0014】この明細書では当業者は理解できるように
、エーテル性溶剤はジエチルエーテル、ジ−n−ブチル
エーテル、ジイソペンチルエーテル、アニソールのよう
なエーテル、テトラヒドロピラン、4−メチル−1,3
−ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリ
ルメチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエチルエー
テル、フラン、2−エトキシテトラヒドロフランのよう
な環状エーテルを含むが、これらに限定されず、最も好
ましくはテトラヒドロフランである。
、エーテル性溶剤はジエチルエーテル、ジ−n−ブチル
エーテル、ジイソペンチルエーテル、アニソールのよう
なエーテル、テトラヒドロピラン、4−メチル−1,3
−ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリ
ルメチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエチルエー
テル、フラン、2−エトキシテトラヒドロフランのよう
な環状エーテルを含むが、これらに限定されず、最も好
ましくはテトラヒドロフランである。
【0015】反応工程(a) は−25〜25℃で、好
ましくは0〜5℃で実施できる。約1〜100時間、好
ましくは18時間本質的に反応が完結するまで反応を進
める。工程(a) は100気圧までで実施できるが、
常圧で反応を行なうのが好ましい。好ましくは、酸素の
不在下、反応混合物の温度を0〜5℃の範囲に保つよう
計算した方式で、THF中のボランにピネンを加える。 ピネン対ボランメチルスルフィドのモル比は約2:1で
あるべきである。好ましくは、2.1〜3:1のような
ピネン過剰であるべきである。この明細書では、酸性塩
化物は塩酸を含むが、これに限定されない。酸性塩化物
は好ましくは上記のようにエーテル性溶剤に加え、好ま
しくはエーテル性溶剤は工程(a) で選ばれたもので
ある。当業者にはわかるように、酸性塩化物の添加モル
量は、工程(a) で加えたボランのモル量にほぼ等し
くすべきである。
ましくは0〜5℃で実施できる。約1〜100時間、好
ましくは18時間本質的に反応が完結するまで反応を進
める。工程(a) は100気圧までで実施できるが、
常圧で反応を行なうのが好ましい。好ましくは、酸素の
不在下、反応混合物の温度を0〜5℃の範囲に保つよう
計算した方式で、THF中のボランにピネンを加える。 ピネン対ボランメチルスルフィドのモル比は約2:1で
あるべきである。好ましくは、2.1〜3:1のような
ピネン過剰であるべきである。この明細書では、酸性塩
化物は塩酸を含むが、これに限定されない。酸性塩化物
は好ましくは上記のようにエーテル性溶剤に加え、好ま
しくはエーテル性溶剤は工程(a) で選ばれたもので
ある。当業者にはわかるように、酸性塩化物の添加モル
量は、工程(a) で加えたボランのモル量にほぼ等し
くすべきである。
【0016】反応工程(b) も−25〜25℃で、好
ましくは0〜5℃で実施できる。約0.1〜1時間、好
ましくは15〜30分で本質的に完結するまで反応を進
める。工程(b) は100気圧までで実施できるが、
常圧で反応を行なうのが好ましい。
ましくは0〜5℃で実施できる。約0.1〜1時間、好
ましくは15〜30分で本質的に完結するまで反応を進
める。工程(b) は100気圧までで実施できるが、
常圧で反応を行なうのが好ましい。
【0017】第2の具体化では、本発明はプロキラルケ
トンを還元し高光学純度の光学活性アルコールを製造す
る方法に関する。この方法は、プロキラルケトンとさら
に精製してない工程(b) の生成物である還元剤とを
7時間〜24日、−25℃から常温、常圧で反応が完結
するまで反応させることからなる。この具体化は Br
ownの米国特許第4,866,181号(1989年
11月12日、ここで引用文献とする)の改良である。 特に、この具体化は次の反応型の還元の実施に有用であ
る。
トンを還元し高光学純度の光学活性アルコールを製造す
る方法に関する。この方法は、プロキラルケトンとさら
に精製してない工程(b) の生成物である還元剤とを
7時間〜24日、−25℃から常温、常圧で反応が完結
するまで反応させることからなる。この具体化は Br
ownの米国特許第4,866,181号(1989年
11月12日、ここで引用文献とする)の改良である。 特に、この具体化は次の反応型の還元の実施に有用であ
る。
【化10】
一つの組においては、この後者の具体化は5−アリール
−γ−ブチロラクトンの製造方法を含む。これらの化合
物は血小板活性化因子の強力なアンタゴニストである光
学的に純粋なトランス−2,5−ジアリールテトラヒド
ロフランの合成の重要な中間体である。
−γ−ブチロラクトンの製造方法を含む。これらの化合
物は血小板活性化因子の強力なアンタゴニストである光
学的に純粋なトランス−2,5−ジアリールテトラヒド
ロフランの合成の重要な中間体である。
【0018】特に、本発明は一般式B
【化11】
〔式中、R1 はヨード、または S(O) n Ra
(ただし、nは0〜2); Ra は(a)C1−6
アルキル、(b) C2−6 アルケニル、(c) C
2−6 アルキニル、(d) 置換C1−6 アルキル
(ただし置換基はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、N−C
1−4 アルキルアミノ、N,N−C1−4 ジアルキ
ルアミノからなる群から選ばれる)、(e) C1−6
アルコキシ−C1−6 アルキル、(f) C1−6
アルキルカルボニル−C1−6 アルキルからなる群
から選ばれ;R2 は(a) C1−12アルコキシ、
(b) C2−6 アルケニルオキシ、(c) C2−
6 アルキニルオキシ、(d) C2−6 (ハロ)x
アルコキシ(ただしxは1〜5で、ハロはクロロ、フ
ルオロ、またはブロモである)、(e) 置換C1−8
アルコキシ(ただし、置換基はヒドロキシまたは保護
ヒドロキシである)、(f) C1−8 アルコキシ−
C1−6 アルコキシ、(g) C1−6 アルキル
−S(O)m −C1−6 アルコキシ(ただしmは0
〜2である)、(h) C1−6 アルキルオキシスル
ホニル−C1−6 アルコキシ、(i) C1−6 ア
ルキルカルボニル−C1−6 アルコキシ、(j) フ
ェニル−C1−6 アルコキシ、(k) アジド−C1
−6 アルコキシ、(l) シアノ−C1−6 アルコ
キシ、(m) C1−6 アルキル −S(O)m −
C1−6 アルコキシ、(n) N−置換またはN,N
−二置換アミノ−C1−6 アルコキシ(ただし、置換
基は各々独立してC1−6 アルキルである)からなる
群から選ばれ;R3 は(a) C1−6 アルコキシ
、(b) 置換C1−6 アルコキシ(ただし置換基は
ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、N−C1−4 アルキル
アミノ、N,N−C1−4 ジアルキルアミノからなる
群から選ばれる)、(c) −O−C1−6 アルキル
−O−R10(ただし、R10 は (1) −PO2
(OH) − M + 、(2) −C(O)(CH2
)2CO2− M + 、または(3) −SO3−
M + であり、M+ は製薬上許容される陽イオンで
ある)(d) C1−6 アルキルカルボニル−C1−
6 アルコキシ、(e) C1−6 アルコキシアミノ
カルボニルオキシ、(f) ハロフェニル−C1−6
アルコキシ、(g) C1−6 カルボキシアルコキシ
からなる群から選ばれる〕の化合物の製法に関する。
(ただし、nは0〜2); Ra は(a)C1−6
アルキル、(b) C2−6 アルケニル、(c) C
2−6 アルキニル、(d) 置換C1−6 アルキル
(ただし置換基はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、N−C
1−4 アルキルアミノ、N,N−C1−4 ジアルキ
ルアミノからなる群から選ばれる)、(e) C1−6
アルコキシ−C1−6 アルキル、(f) C1−6
アルキルカルボニル−C1−6 アルキルからなる群
から選ばれ;R2 は(a) C1−12アルコキシ、
(b) C2−6 アルケニルオキシ、(c) C2−
6 アルキニルオキシ、(d) C2−6 (ハロ)x
アルコキシ(ただしxは1〜5で、ハロはクロロ、フ
ルオロ、またはブロモである)、(e) 置換C1−8
アルコキシ(ただし、置換基はヒドロキシまたは保護
ヒドロキシである)、(f) C1−8 アルコキシ−
C1−6 アルコキシ、(g) C1−6 アルキル
−S(O)m −C1−6 アルコキシ(ただしmは0
〜2である)、(h) C1−6 アルキルオキシスル
ホニル−C1−6 アルコキシ、(i) C1−6 ア
ルキルカルボニル−C1−6 アルコキシ、(j) フ
ェニル−C1−6 アルコキシ、(k) アジド−C1
−6 アルコキシ、(l) シアノ−C1−6 アルコ
キシ、(m) C1−6 アルキル −S(O)m −
C1−6 アルコキシ、(n) N−置換またはN,N
−二置換アミノ−C1−6 アルコキシ(ただし、置換
基は各々独立してC1−6 アルキルである)からなる
群から選ばれ;R3 は(a) C1−6 アルコキシ
、(b) 置換C1−6 アルコキシ(ただし置換基は
ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、N−C1−4 アルキル
アミノ、N,N−C1−4 ジアルキルアミノからなる
群から選ばれる)、(c) −O−C1−6 アルキル
−O−R10(ただし、R10 は (1) −PO2
(OH) − M + 、(2) −C(O)(CH2
)2CO2− M + 、または(3) −SO3−
M + であり、M+ は製薬上許容される陽イオンで
ある)(d) C1−6 アルキルカルボニル−C1−
6 アルコキシ、(e) C1−6 アルコキシアミノ
カルボニルオキシ、(f) ハロフェニル−C1−6
アルコキシ、(g) C1−6 カルボキシアルコキシ
からなる群から選ばれる〕の化合物の製法に関する。
【0019】上記製法は、(A)酸素の実質上不在下に
、触媒の存在で、一般式F
、触媒の存在で、一般式F
【化12】
(式中、R1 はヨードである)の化合物と一般式H2
C = CH−R (式中、Rは CO2Et, CO2Me, CO2C
H2Ph, CO2CH2=CHCH2, CO2P
h, CO2−t−C4H9 、またはCNである)の
アクリル酸エステル誘導体と接触させて、一般式A
C = CH−R (式中、Rは CO2Et, CO2Me, CO2C
H2Ph, CO2CH2=CHCH2, CO2P
h, CO2−t−C4H9 、またはCNである)の
アクリル酸エステル誘導体と接触させて、一般式A
【化
13】 の化合物を得ることからなる。
13】 の化合物を得ることからなる。
【0020】好ましくは、接触工程Aは2段階で実施さ
れる。第1段階は第1溶剤中で化合物Fの溶液を脱気し
、ついで第1溶剤中の化合物Fの溶液に触媒量のアルカ
リ金属シアン化物を添加することからなる。常温常圧条
件下、溶液に窒素ガスを10分間バブルすることにより
脱気を便利に遂行できる。ついでシアン化物を加え、試
薬を約10〜100分攪拌する。一定攪拌下30分で全
く満足なことがわかった。
れる。第1段階は第1溶剤中で化合物Fの溶液を脱気し
、ついで第1溶剤中の化合物Fの溶液に触媒量のアルカ
リ金属シアン化物を添加することからなる。常温常圧条
件下、溶液に窒素ガスを10分間バブルすることにより
脱気を便利に遂行できる。ついでシアン化物を加え、試
薬を約10〜100分攪拌する。一定攪拌下30分で全
く満足なことがわかった。
【0021】第1段階は100気圧までで実施できるが
、この段階を常圧で行うのが好ましい。温度は20〜3
0℃であることができるが、好ましくは約25℃である
。アルカリ金属シアン化物対化合物Fの比は0.1〜0
.3モル/100モルであり、最も好ましくは0.25
モル/100モルである。ついで接触工程Aは、アクリ
ル酸エステル誘導体を好ましくは50〜60分、0〜2
5℃で接触添加することにより完結する。
、この段階を常圧で行うのが好ましい。温度は20〜3
0℃であることができるが、好ましくは約25℃である
。アルカリ金属シアン化物対化合物Fの比は0.1〜0
.3モル/100モルであり、最も好ましくは0.25
モル/100モルである。ついで接触工程Aは、アクリ
ル酸エステル誘導体を好ましくは50〜60分、0〜2
5℃で接触添加することにより完結する。
【0022】この明細書では、第1溶剤はジメチルホル
ムアミド(DMF)のようなモノまたはジ−C1−6
アルキルアミド誘導体;ジメチルスルホキシドのような
ジ−C1−6 アルキルスルホキシド、またはエタノー
ルのような水性C1−6 アルコールを含むが、これに
限定されず、最も好ましくはDMFである。アルカリ金
属シアン化物はシアン化ナトリウム、シアン化カリウム
、またはシアン化リチウムのようなシアン化物であるが
、好ましくはシアン化ナトリウムである。
ムアミド(DMF)のようなモノまたはジ−C1−6
アルキルアミド誘導体;ジメチルスルホキシドのような
ジ−C1−6 アルキルスルホキシド、またはエタノー
ルのような水性C1−6 アルコールを含むが、これに
限定されず、最も好ましくはDMFである。アルカリ金
属シアン化物はシアン化ナトリウム、シアン化カリウム
、またはシアン化リチウムのようなシアン化物であるが
、好ましくはシアン化ナトリウムである。
【0023】アクリル酸エステル誘導体は、 RがCO
2−t−C4H9であるような立体障害のあるアクリル
酸エステルが好ましい。選んだアクリル酸エステルを好
ましくは1時間で徐々に加え、約80%( R=CO2
−t−C4H9で)の収率で一般式Aの所望のγ−ケト
エステルを得る。反応を成功させる必須条件は、酸素の
排除が必要であるという発見であった。酸素の存在では
、酸化的分解が副生成物を生じ、収率を著しく下げる。
2−t−C4H9であるような立体障害のあるアクリル
酸エステルが好ましい。選んだアクリル酸エステルを好
ましくは1時間で徐々に加え、約80%( R=CO2
−t−C4H9で)の収率で一般式Aの所望のγ−ケト
エステルを得る。反応を成功させる必須条件は、酸素の
排除が必要であるという発見であった。酸素の存在では
、酸化的分解が副生成物を生じ、収率を著しく下げる。
【0024】(B) エーテル性溶剤中で一般式Aの化
合物と光学的に不純なβ−クロロジイソピノカンフェニ
ルボランを接触させて、一般式B
合物と光学的に不純なβ−クロロジイソピノカンフェニ
ルボランを接触させて、一般式B
【化14】
の化合物を得る。
【0025】この明細書では、エーテル性溶剤はジエチ
ルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジイソペンチル
エーテル、アニソールのようなエーテル、テトラヒドロ
ピラン、4−メチル−1,3−ジオキサン、ジヒドロピ
ラン、テトラヒドロフルフリルメチルエーテル、テトラ
ヒドロフルフリルエチルエーテル、フラン、2−エトキ
シテトラヒドロフランの様な環状エーテルを含むが、こ
れに限定されず、最も好ましくはテトラヒドロフランで
ある。
ルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジイソペンチル
エーテル、アニソールのようなエーテル、テトラヒドロ
ピラン、4−メチル−1,3−ジオキサン、ジヒドロピ
ラン、テトラヒドロフルフリルメチルエーテル、テトラ
ヒドロフルフリルエチルエーテル、フラン、2−エトキ
シテトラヒドロフランの様な環状エーテルを含むが、こ
れに限定されず、最も好ましくはテトラヒドロフランで
ある。
【0026】反応を−25〜25℃で、好ましくは0〜
5℃で実施できる。約1〜100時間、好ましくは18
時間本質的に完結するまで反応を進める。予備処理を1
00気圧までで実施できるが、常圧で反応を行うのが好
ましい。γ−ヒドロキシブタン酸エステル誘導体化合物
Bは、92%の鏡像体過剰率(ee)で典型的には80
〜90%収率で得られる。(−)−クロロボラン鏡像体
を使うと(4S)−アルコールを与え、(+)−クロロ
ボラン鏡像体は(4R)−アルコールを与える。そこで
、この発明により、Bの両鏡像体が得られる。
5℃で実施できる。約1〜100時間、好ましくは18
時間本質的に完結するまで反応を進める。予備処理を1
00気圧までで実施できるが、常圧で反応を行うのが好
ましい。γ−ヒドロキシブタン酸エステル誘導体化合物
Bは、92%の鏡像体過剰率(ee)で典型的には80
〜90%収率で得られる。(−)−クロロボラン鏡像体
を使うと(4S)−アルコールを与え、(+)−クロロ
ボラン鏡像体は(4R)−アルコールを与える。そこで
、この発明により、Bの両鏡像体が得られる。
【0027】好ましい具体化では、工程Bは(B1)
エーテル(上で定義した)中でボランメチルスルフィ
ドと(1R)−(+)−α−ピネンとを接触させ、酸性
塩化物で酸性にした後、クロロジイソピノカンフェニル
ボラン
エーテル(上で定義した)中でボランメチルスルフィ
ドと(1R)−(+)−α−ピネンとを接触させ、酸性
塩化物で酸性にした後、クロロジイソピノカンフェニル
ボラン
【化15】
からなる組成物を得;(B2) さらに精製すること
なく、クロロジイソピノカンフェニルボランからなる組
成物を一般式A
なく、クロロジイソピノカンフェニルボランからなる組
成物を一般式A
【化16】
の化合物とを接触させ、一般式B
【化17】
の化合物を得る。
【0028】工程Bのこの好ましい組では、テトラヒド
ロフランがまた選択されるエーテル性溶剤である。反応
を−25〜25℃で実施できる。好ましくは、酸素の不
在で、反応混合物の温度を0〜5℃の範囲に保つよう計
算された方式で、THF中のボランにピネンを加える。 約1〜100時間、好ましくは18時間本質的に完結す
るまで反応を進める。この明細書では、酸性塩化物は塩
酸を含むが、これに限定されない。典型的には、一般式
Aの化合物を0〜5℃で加える。反応のこの部分を約1
〜100時間、好ましくは74時間まで進め、その後好
ましくは15℃以下で水、アルカノール、中和剤を加え
る。1〜100時間、典型的には常温で2時間本質的に
完結するまで、反応のこの部分を進める。ボラン対ピネ
ン及びピネン中の酸塩化物の比は約1:2であり、好ま
しくはピネン過剰である。ピネン対ラク酸エステル(一
般式A)の比は約1:3.5であり、好ましくはピネン
過剰である。
ロフランがまた選択されるエーテル性溶剤である。反応
を−25〜25℃で実施できる。好ましくは、酸素の不
在で、反応混合物の温度を0〜5℃の範囲に保つよう計
算された方式で、THF中のボランにピネンを加える。 約1〜100時間、好ましくは18時間本質的に完結す
るまで反応を進める。この明細書では、酸性塩化物は塩
酸を含むが、これに限定されない。典型的には、一般式
Aの化合物を0〜5℃で加える。反応のこの部分を約1
〜100時間、好ましくは74時間まで進め、その後好
ましくは15℃以下で水、アルカノール、中和剤を加え
る。1〜100時間、典型的には常温で2時間本質的に
完結するまで、反応のこの部分を進める。ボラン対ピネ
ン及びピネン中の酸塩化物の比は約1:2であり、好ま
しくはピネン過剰である。ピネン対ラク酸エステル(一
般式A)の比は約1:3.5であり、好ましくはピネン
過剰である。
【0029】(C) エーテル性溶剤中アルコールを含
む媒体中で化合物Bとアルカリ金属水酸化物とを接触さ
せ、一般式C
む媒体中で化合物Bとアルカリ金属水酸化物とを接触さ
せ、一般式C
【化18】
(式中、Xはナトリウム、カリウム、リチウムからなる
群から選ばれるアルカリ金属である)の化合物を得る。
群から選ばれるアルカリ金属である)の化合物を得る。
【0030】この明細書では、アルコールはC1−6
アルコールを含むが、これに限定されず、好ましくはエ
タノールである。前記のように、水酸化ナトリウムが好
ましいアルカリ金属水酸化物である。この明細書では、
エーテル性溶剤はジエチルエーテル、ジ−n−ブチルエ
ーテル、ジイソペンチルエーテル、アニソールのような
エーテル、テトラヒドロピラン、4−メチル−1,3−
ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリル
メチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエチルエーテ
ル、フラン、2−エトキシテトラヒドロフランのような
環状エーテルを含むが、これに限定されず、最も好まし
くはテトラヒドロフランである。完全に鹸化させるため
には、アルカリ金属水酸化物対化合物Cのモル比は少な
くとも1:1、好ましくは1.5:1またはそれ以上で
あるべきである。反応の時間、温度、圧力は重要とは考
えられない。反応を−25〜50℃、好ましくは25℃
で実施できる。約20〜200分、好ましくは75分本
質的に完結するまで反応を進める。予備処理を100気
圧までで実施できるが、常圧で予備処理を行うのが好ま
しい。
アルコールを含むが、これに限定されず、好ましくはエ
タノールである。前記のように、水酸化ナトリウムが好
ましいアルカリ金属水酸化物である。この明細書では、
エーテル性溶剤はジエチルエーテル、ジ−n−ブチルエ
ーテル、ジイソペンチルエーテル、アニソールのような
エーテル、テトラヒドロピラン、4−メチル−1,3−
ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリル
メチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエチルエーテ
ル、フラン、2−エトキシテトラヒドロフランのような
環状エーテルを含むが、これに限定されず、最も好まし
くはテトラヒドロフランである。完全に鹸化させるため
には、アルカリ金属水酸化物対化合物Cのモル比は少な
くとも1:1、好ましくは1.5:1またはそれ以上で
あるべきである。反応の時間、温度、圧力は重要とは考
えられない。反応を−25〜50℃、好ましくは25℃
で実施できる。約20〜200分、好ましくは75分本
質的に完結するまで反応を進める。予備処理を100気
圧までで実施できるが、常圧で予備処理を行うのが好ま
しい。
【0031】この工程のハイライトは、化合物B中のγ
−ヒドロキシル残基によって与えられる分子内援助であ
り、これが塩基性条件下R−オキシ基の除去を容易にす
る。Rエステルの加水分解に通常推奨される酸触媒法は
、この基質の著しいラセミ化を生じ易い。鹸化は遊離酸
塩として化合物Cを生成し、水に容易に抽出でき、従っ
てキラル還元工程から生成する中性ピナニル副生物から
容易に分離される。その後、化合物Cの酸塩を当該技術
の常法によって酸に変換できる。
−ヒドロキシル残基によって与えられる分子内援助であ
り、これが塩基性条件下R−オキシ基の除去を容易にす
る。Rエステルの加水分解に通常推奨される酸触媒法は
、この基質の著しいラセミ化を生じ易い。鹸化は遊離酸
塩として化合物Cを生成し、水に容易に抽出でき、従っ
てキラル還元工程から生成する中性ピナニル副生物から
容易に分離される。その後、化合物Cの酸塩を当該技術
の常法によって酸に変換できる。
【0032】(D) 第2溶剤中で化合物Cの遊離酸と
p−トルエンスルホン酸ピリジニウムを接触させて、一
般式D
p−トルエンスルホン酸ピリジニウムを接触させて、一
般式D
【化19】
の化合物を得る。この明細書では、第2溶剤は上記のよ
うなエーテル性溶剤、またはC6−10直鎖、分岐鎖、
または環式炭化水素溶剤を含むが、これに限定されない
。トルエンが好ましい。反応の時間、温度、圧力は重要
とは考えられない。反応を50〜80℃で、好ましくは
70℃で実施できる。約20〜200分、好ましくは9
0分本質的に完結するまで反応を進める。10〜100
気圧までで反応を実施できるが、窒素雰囲気中常圧で反
応を行うのが好ましい。著しく電子に富んだ基質でさえ
も、著しくはラセミ化は起きない。
うなエーテル性溶剤、またはC6−10直鎖、分岐鎖、
または環式炭化水素溶剤を含むが、これに限定されない
。トルエンが好ましい。反応の時間、温度、圧力は重要
とは考えられない。反応を50〜80℃で、好ましくは
70℃で実施できる。約20〜200分、好ましくは9
0分本質的に完結するまで反応を進める。10〜100
気圧までで反応を実施できるが、窒素雰囲気中常圧で反
応を行うのが好ましい。著しく電子に富んだ基質でさえ
も、著しくはラセミ化は起きない。
【0033】(E) 精製化合物Dの回収。酢酸エチル
、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、または
ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素溶剤と酢酸
エチル、酢酸イソプロピルのようなエステルまたはメチ
ルt−ブチルエーテルのようなエーテルとの溶剤混合物
から制御した結晶化によって、80〜95%光学純度の
生成物を99.5%以上の鏡像体過剰率まで光学的に純
粋にできる。好ましくは、光学的に富んだ生成物を11
:6比(v/v)の酢酸エチル/ヘキサン混合物から−
10〜20℃で結晶化する。これは99.5%ee純度
の化合物Dを与える。
、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、または
ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素溶剤と酢酸
エチル、酢酸イソプロピルのようなエステルまたはメチ
ルt−ブチルエーテルのようなエーテルとの溶剤混合物
から制御した結晶化によって、80〜95%光学純度の
生成物を99.5%以上の鏡像体過剰率まで光学的に純
粋にできる。好ましくは、光学的に富んだ生成物を11
:6比(v/v)の酢酸エチル/ヘキサン混合物から−
10〜20℃で結晶化する。これは99.5%ee純度
の化合物Dを与える。
【0034】さらに詳しくは、本発明は一般式Dの化合
物の製法に関する。式中、R1 はヨードであり;R2
は(a) C1−12アルコキシ、(b) C2−6
アルケニルオキシ、(c) 置換基がヒドロキシであ
る置換C1−8 アルコキシ、(d) C1−6 アル
キルカルボニル−C1−6 アルコキシ、(e) フェ
ニル−C1−6 アルコキシからなる群から選ばれ;R
3 は(a) C1−6 アルコキシ、(b) 置換基
がヒドロキシからなる群から選ばれる置換C1−6 ア
ルコキシ、(c) −O−C1−6 アルキル −O−
R10 (ただし、R10 は(1) −PO2(OH
)− M + 、(2) −C(O)(CH2)2CO
2− M + 、または(3) −SO3− M +
であり、M+ は製薬上許容される陽イオンである)、
(d) C1−6 アルキルカルボニル−C1−6 ア
ルコキシからなる群から選ばれる。
物の製法に関する。式中、R1 はヨードであり;R2
は(a) C1−12アルコキシ、(b) C2−6
アルケニルオキシ、(c) 置換基がヒドロキシであ
る置換C1−8 アルコキシ、(d) C1−6 アル
キルカルボニル−C1−6 アルコキシ、(e) フェ
ニル−C1−6 アルコキシからなる群から選ばれ;R
3 は(a) C1−6 アルコキシ、(b) 置換基
がヒドロキシからなる群から選ばれる置換C1−6 ア
ルコキシ、(c) −O−C1−6 アルキル −O−
R10 (ただし、R10 は(1) −PO2(OH
)− M + 、(2) −C(O)(CH2)2CO
2− M + 、または(3) −SO3− M +
であり、M+ は製薬上許容される陽イオンである)、
(d) C1−6 アルキルカルボニル−C1−6 ア
ルコキシからなる群から選ばれる。
【0035】スキーム2に示すように、ブチロラクトン
、化合物2Aをラクトールに還元し、ついでシリル化し
シリルラクトール、化合物2Bを得る。ついで、化合物
2Bをシリルブロミドで処理し活性化し、グリコシルブ
ロミド、化合物2Cを形成する。ついで、アリール銅化
学種を使いカップリングし、標的のトランス−2,5−
ジアリールテトラヒドロフラン、化合物2Dを立体選択
的に生成する。
、化合物2Aをラクトールに還元し、ついでシリル化し
シリルラクトール、化合物2Bを得る。ついで、化合物
2Bをシリルブロミドで処理し活性化し、グリコシルブ
ロミド、化合物2Cを形成する。ついで、アリール銅化
学種を使いカップリングし、標的のトランス−2,5−
ジアリールテトラヒドロフラン、化合物2Dを立体選択
的に生成する。
【化20】
【0036】この後者の方法はさらに、(2A) 一
般式2A
般式2A
【化21】
の化合物を芳香族溶剤中で還元剤と接触させて、化合物
2A′
2A′
【化22】
を得ることからなる、一般式2D
【化23】
の化合物の製法に仕上げることができる。
【0037】この明細書では、芳香族溶剤はベンゼン、
トルエン、キシレンを含むが、これに限定されず、好ま
しくはトルエンである。還元剤はナトリウムビスメトキ
シエトキシアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリドのような金属水素化物を含むが、これに
限定されず、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒド
リドである。反応完結のためには、還元剤対ラクトンの
モル比は約1:1またはそれ以上、好ましくは1.25
:1であるべきである。反応は−80〜−50℃、好ま
しくは、−75〜−60℃で実施できる。約1〜2時間
、典型的には1.25〜1.5時間実質上完結するまで
反応を進める。ついで、メタノールのようなC1−6
アルカノールを添加して、反応を停止させることができ
る。100気圧までで反応を実施できるが、常圧で反応
を行うのが好ましい。
トルエン、キシレンを含むが、これに限定されず、好ま
しくはトルエンである。還元剤はナトリウムビスメトキ
シエトキシアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリドのような金属水素化物を含むが、これに
限定されず、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒド
リドである。反応完結のためには、還元剤対ラクトンの
モル比は約1:1またはそれ以上、好ましくは1.25
:1であるべきである。反応は−80〜−50℃、好ま
しくは、−75〜−60℃で実施できる。約1〜2時間
、典型的には1.25〜1.5時間実質上完結するまで
反応を進める。ついで、メタノールのようなC1−6
アルカノールを添加して、反応を停止させることができ
る。100気圧までで反応を実施できるが、常圧で反応
を行うのが好ましい。
【0038】(2B) 第2溶剤および塩基中で化合
物2A′とトリ(C1−6 アルキル)クロロシランと
を接触させて、シリルラクトール化合物2Bを得る。
物2A′とトリ(C1−6 アルキル)クロロシランと
を接触させて、シリルラクトール化合物2Bを得る。
【化24】
(式中、RはC1−6 アルキルである)。
【0039】この明細書では、トリ(C1−6 アルキ
ル)クロロシランは、各アルキル基が独立にC1−6
アルキルであるトリ(C1−6 アルキル)クロロシラ
ンを含むが、これに限定されない。第2溶剤はN,N−
ジメチルホルムアミド(DMF)のようなN,N−ジ(
C1−6 アルキル)カルボニルアミド、またはトルエ
ン、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン、
または他の非プロトン性溶媒を含むが、これに限定され
ず、DMFが好ましい。窒素含有塩基はピロール、ピリ
ジン、ピロリジン、トリエチルアミンのようなトリ(C
1−3 アルキル) アミン、イミダゾールを含むが、
これに限定されない。 反応完結のためにはイミダゾールが好ましい。塩基対化
合物2A′のモル比は約2:1またはそれ以上であるべ
きである。2.2対1のモル比が典型的である。シラン
対化合物2A′の比は約1.1:1から2.5:1まで
であり、好ましくは1:1である。約1〜3時間完結す
るまで反応を進める必要がある。反応温度は0〜80℃
、好ましくは25〜30℃である。100気圧までで反
応を実施できるが、常圧で反応を行うのが好ましい。 窒素または他の不活性雰囲気を使うことによって、酸素
の存在を最小にするのが好ましい。
ル)クロロシランは、各アルキル基が独立にC1−6
アルキルであるトリ(C1−6 アルキル)クロロシラ
ンを含むが、これに限定されない。第2溶剤はN,N−
ジメチルホルムアミド(DMF)のようなN,N−ジ(
C1−6 アルキル)カルボニルアミド、またはトルエ
ン、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン、
または他の非プロトン性溶媒を含むが、これに限定され
ず、DMFが好ましい。窒素含有塩基はピロール、ピリ
ジン、ピロリジン、トリエチルアミンのようなトリ(C
1−3 アルキル) アミン、イミダゾールを含むが、
これに限定されない。 反応完結のためにはイミダゾールが好ましい。塩基対化
合物2A′のモル比は約2:1またはそれ以上であるべ
きである。2.2対1のモル比が典型的である。シラン
対化合物2A′の比は約1.1:1から2.5:1まで
であり、好ましくは1:1である。約1〜3時間完結す
るまで反応を進める必要がある。反応温度は0〜80℃
、好ましくは25〜30℃である。100気圧までで反
応を実施できるが、常圧で反応を行うのが好ましい。 窒素または他の不活性雰囲気を使うことによって、酸素
の存在を最小にするのが好ましい。
【0040】(2C) 第3溶媒中で化合物2Bとシ
リルブロミドを接触させて、グリコシルブロミド化合物
2C
リルブロミドを接触させて、グリコシルブロミド化合物
2C
【化25】
(式中、置換基R1 、R2 、R3 上のヒドロキシ
ル基は保護されている)を得る。
ル基は保護されている)を得る。
【0041】当業者にはわかるように、ヒドロキシル基
をトリアルキルシリル、アセタート、ベンゾアート、エ
ーテルを含む基で保護できる。 Theodora W
. Green, “有機合成における保護基”(Pr
otective Groups in Organi
c Synthesis) 、Tohn Wiley
and Sons(1981年)参照。
をトリアルキルシリル、アセタート、ベンゾアート、エ
ーテルを含む基で保護できる。 Theodora W
. Green, “有機合成における保護基”(Pr
otective Groups in Organi
c Synthesis) 、Tohn Wiley
and Sons(1981年)参照。
【0042】この明細書では、第3溶剤はジエチルエー
テル、ジ−n−ブチルエーテル、ジイソペンチルエーテ
ル、アニソール、環状エーテルたとえばテトラヒドロピ
ラン、4−メチル−1,3−ジオキサン、テトラヒドロ
フルフリルメチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエ
チルエーテル、フラン、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル性溶剤、または塩化メチレンを含めモノ−または
ジハロ−C1−4 アルキルのようなハロカーボン溶剤
を含むが、これに限定されない。塩化メチレンが好まし
い。 シリルブロミドはトリ(C1−6 アルキル)シリルブ
ロミドを含むが、これに限定されず、反応完結のために
はトリメチルシリルブロミドが好ましい。シリルブロミ
ド対化合物Bのモル比は1:1またはそれ以上、好まし
くは1.1〜1.3:1であるべきである。約0.5〜
3時間、典型的には1.5時間本質的る完結するまで反
応を進める。反応温度は約−70〜−10℃、好ましく
は−60℃である。100気圧までで反応を実施できる
が、常圧で反応を行うのが好ましい。窒素または他の不
活性雰囲気を使って、酸素の存在を最小にするのが好ま
しい。
テル、ジ−n−ブチルエーテル、ジイソペンチルエーテ
ル、アニソール、環状エーテルたとえばテトラヒドロピ
ラン、4−メチル−1,3−ジオキサン、テトラヒドロ
フルフリルメチルエーテル、テトラヒドロフルフリルエ
チルエーテル、フラン、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル性溶剤、または塩化メチレンを含めモノ−または
ジハロ−C1−4 アルキルのようなハロカーボン溶剤
を含むが、これに限定されない。塩化メチレンが好まし
い。 シリルブロミドはトリ(C1−6 アルキル)シリルブ
ロミドを含むが、これに限定されず、反応完結のために
はトリメチルシリルブロミドが好ましい。シリルブロミ
ド対化合物Bのモル比は1:1またはそれ以上、好まし
くは1.1〜1.3:1であるべきである。約0.5〜
3時間、典型的には1.5時間本質的る完結するまで反
応を進める。反応温度は約−70〜−10℃、好ましく
は−60℃である。100気圧までで反応を実施できる
が、常圧で反応を行うのが好ましい。窒素または他の不
活性雰囲気を使って、酸素の存在を最小にするのが好ま
しい。
【0043】(2D) 第4溶剤中で化合物2Cと次
の一般式
の一般式
【化26】
(式中、Mはマグネシウム、アルミニウム、亜鉛または
銅である)の有機金属試薬種と接触させて、一般式2D
の化合物を得る。
銅である)の有機金属試薬種と接触させて、一般式2D
の化合物を得る。
【化27】
【0044】この明細書では、第4溶剤は上記で定義し
た広範なエーテル類を含むが、これに限定されず、好ま
しくはTHFである。有機金属試薬は、シアン化銅また
はリチウムテトラクロロキュプラートのような銅塩の存
在で3,4,5−トリメトキシフェニルマグネシウムブ
ロミドのようなアリールグリニヤール試薬から誘導され
たものを含むが、これに限定されない。
た広範なエーテル類を含むが、これに限定されず、好ま
しくはTHFである。有機金属試薬は、シアン化銅また
はリチウムテトラクロロキュプラートのような銅塩の存
在で3,4,5−トリメトキシフェニルマグネシウムブ
ロミドのようなアリールグリニヤール試薬から誘導され
たものを含むが、これに限定されない。
【0045】有機金属試薬対化合物2Cのモル比は約1
〜1.5:1、好ましくは1.4:1である。約0.5
〜3時間、典型的には1.0時間本質的に完結するまで
反応を進める。反応温度は約−70〜−10℃、好まし
くは−60℃である。100気圧までで反応を実施でき
るが、常圧で反応を行うのが好ましい。窒素または他の
不活性雰囲気を使って、酸素の存在を最小にするのが好
ましい。
〜1.5:1、好ましくは1.4:1である。約0.5
〜3時間、典型的には1.0時間本質的に完結するまで
反応を進める。反応温度は約−70〜−10℃、好まし
くは−60℃である。100気圧までで反応を実施でき
るが、常圧で反応を行うのが好ましい。窒素または他の
不活性雰囲気を使って、酸素の存在を最小にするのが好
ましい。
【0046】一般式2Dの化合物から製造できるPAF
アンタゴニストは(−)−(2S,5S)−2−〔5−
(2−ヒドロキシエチルスルホニル)−4−(n−プロ
ポキシ)−3−メトキシフェニル〕−5−(3,4,5
−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン;(−)
−(2S,5S)−2−〔5−(2−オキソプロピルス
ルホニル)−4−(n−プロポキシ)−3−(3−ホス
ホプロポキシ)フェニル〕−5−(3,4,5−トリメ
トキシフェニル)テトラヒドロフラン;(−)−(2S
,5S)−2−〔5−(2−オキソプロピルスルホニル
)−4−(n−プロポキシ)−3−(3−ヒドロキシプ
ロポキシ)フェニル〕−5−(3,4,5−トリメトキ
シフェニル)テトラヒドロフラン;(−)−(2S,5
S)−2−〔5−(2−ヒドロキシプロピルスルホニル
)−4−(n−プロポキシ)−3−(3−ヒドロキシプ
ロポキシ)フェニル〕−5−(3,4,5−トリメトキ
シフェニル)テトラヒドロフランを含む。
アンタゴニストは(−)−(2S,5S)−2−〔5−
(2−ヒドロキシエチルスルホニル)−4−(n−プロ
ポキシ)−3−メトキシフェニル〕−5−(3,4,5
−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン;(−)
−(2S,5S)−2−〔5−(2−オキソプロピルス
ルホニル)−4−(n−プロポキシ)−3−(3−ホス
ホプロポキシ)フェニル〕−5−(3,4,5−トリメ
トキシフェニル)テトラヒドロフラン;(−)−(2S
,5S)−2−〔5−(2−オキソプロピルスルホニル
)−4−(n−プロポキシ)−3−(3−ヒドロキシプ
ロポキシ)フェニル〕−5−(3,4,5−トリメトキ
シフェニル)テトラヒドロフラン;(−)−(2S,5
S)−2−〔5−(2−ヒドロキシプロピルスルホニル
)−4−(n−プロポキシ)−3−(3−ヒドロキシプ
ロポキシ)フェニル〕−5−(3,4,5−トリメトキ
シフェニル)テトラヒドロフランを含む。
【0047】次の実施例は本発明を説明する。その実施
例は特許請求の範囲で説明する本発明を制限するもので
はない。出発原料は既知のものかまたは入手できるもの
である。
例は特許請求の範囲で説明する本発明を制限するもので
はない。出発原料は既知のものかまたは入手できるもの
である。
【0048】
【実施例1】4−〔3−メトキシ−4−(n−プロピル
オキシ)−5−ヨードフェニル〕−(4S)−ブチロラ
クトン
オキシ)−5−ヨードフェニル〕−(4S)−ブチロラ
クトン
【化28】
ボランメチルスルフィド(2.48ml、0.028m
ol )、THF5mlを窒素下0℃に冷した。温度を
≦5℃に保って、(1R)−(+)−α−ピネン(91
%ee)(9.79ml、0.062mol )を10
分で滴下した。0℃、1時間で白色沈殿が生成した。2
時間攪拌後、生成スラリーを0〜5℃で18時間熟成し
た。THF中の9.0MHCl 溶液(3.1ml、0
.028mol )を15分で滴下した。添加中水素ガ
スが発生した。クロロボランの透明溶液をさらに15分
熟成し、4−〔3−メトキシ−4−(n−プロピルオキ
シ)−5−ヨードフェニル〕−4−オキソラク酸ter
t−ブチル(7.29g、0.016mol )をTH
F(5ml)に溶かしたものを10分で滴下した。0℃
で24時間後、温度を<15℃に保って、水(6.6m
l)、メタノール(20ml)、5MNaOH(23m
l)を順次加えた。溶液を常温に加温し、2時間熟成し
た。橙色溶液をメチルt−ブチルエーテル(MTBE)
(125ml)と飽和重炭酸ナトリウム(50ml)に
注いだ。水層をMTBE(90ml)で抽出した。アル
カリ性層を2NHCl でpH2とし、トルエン(2×
100ml)で抽出した。合せたトルエン抽出液にp−
トルエンスルホン酸ピリジニウム(40mg)を加え、
溶液を減圧下70℃に1時間加熱した。溶液を常温に冷
し、飽和重炭酸ナトリウム(100ml)、5%塩化ナ
トリウム水溶液(100ml)で洗った。溶剤を減圧で
除去し、固形物質として表題のラクトンを得た。(S)
−(+)−2,2,2−トリフルオロ−1−(9−アン
トリル)エタノールを使い 1H NMR (300M
Hz) で測定したeeは88%であった。
ol )、THF5mlを窒素下0℃に冷した。温度を
≦5℃に保って、(1R)−(+)−α−ピネン(91
%ee)(9.79ml、0.062mol )を10
分で滴下した。0℃、1時間で白色沈殿が生成した。2
時間攪拌後、生成スラリーを0〜5℃で18時間熟成し
た。THF中の9.0MHCl 溶液(3.1ml、0
.028mol )を15分で滴下した。添加中水素ガ
スが発生した。クロロボランの透明溶液をさらに15分
熟成し、4−〔3−メトキシ−4−(n−プロピルオキ
シ)−5−ヨードフェニル〕−4−オキソラク酸ter
t−ブチル(7.29g、0.016mol )をTH
F(5ml)に溶かしたものを10分で滴下した。0℃
で24時間後、温度を<15℃に保って、水(6.6m
l)、メタノール(20ml)、5MNaOH(23m
l)を順次加えた。溶液を常温に加温し、2時間熟成し
た。橙色溶液をメチルt−ブチルエーテル(MTBE)
(125ml)と飽和重炭酸ナトリウム(50ml)に
注いだ。水層をMTBE(90ml)で抽出した。アル
カリ性層を2NHCl でpH2とし、トルエン(2×
100ml)で抽出した。合せたトルエン抽出液にp−
トルエンスルホン酸ピリジニウム(40mg)を加え、
溶液を減圧下70℃に1時間加熱した。溶液を常温に冷
し、飽和重炭酸ナトリウム(100ml)、5%塩化ナ
トリウム水溶液(100ml)で洗った。溶剤を減圧で
除去し、固形物質として表題のラクトンを得た。(S)
−(+)−2,2,2−トリフルオロ−1−(9−アン
トリル)エタノールを使い 1H NMR (300M
Hz) で測定したeeは88%であった。
【0049】
【実施例2】ラクトンの再結晶
はじめに単離したラクトンが次の処理〔<99.5%e
e〕に適当でない場合は、次の再結晶操作を使った。 物 質
4−〔3
−メトキシ−4−(n−プロピルオキシ)−5−ヨード
フェニル〕−(4S)−ブチロラクトン
1.656kg酢酸エチル
1.9リットルヘキサン
7.2リットル
粗製ラクトン(1.656kg)を45℃で酢酸エチル
(1.65リットル)に溶かし、不溶分(約5g)から
濾過した。不溶分を酢酸エチル250mlで洗った。合
せた濾液と洗液にヘキサン(1.8リットル)を加え、
ラクトン100mgを種として入れた。さらにヘキサン
(5.46リットル)を加え、バッチを25℃で1.5
時間結晶化させた。冷室で一夜熟成することにより結晶
化を完結させた。固形物質を濾過し、冷ヘキサン/酢酸
エチル(4:1)(3×500ml)で洗い、25℃で
減圧乾燥し1.377kg(83.2%収率)を得た。 NMR〔ラクトン4mg+(S)−(+)−2,2,2
−トリフルオロ−1−(9−アントリル)エタノール4
0mg、 CD2Cl2 中〕は99.5%ee以上を
示した。HPLCは98.9重量%であった。
e〕に適当でない場合は、次の再結晶操作を使った。 物 質
4−〔3
−メトキシ−4−(n−プロピルオキシ)−5−ヨード
フェニル〕−(4S)−ブチロラクトン
1.656kg酢酸エチル
1.9リットルヘキサン
7.2リットル
粗製ラクトン(1.656kg)を45℃で酢酸エチル
(1.65リットル)に溶かし、不溶分(約5g)から
濾過した。不溶分を酢酸エチル250mlで洗った。合
せた濾液と洗液にヘキサン(1.8リットル)を加え、
ラクトン100mgを種として入れた。さらにヘキサン
(5.46リットル)を加え、バッチを25℃で1.5
時間結晶化させた。冷室で一夜熟成することにより結晶
化を完結させた。固形物質を濾過し、冷ヘキサン/酢酸
エチル(4:1)(3×500ml)で洗い、25℃で
減圧乾燥し1.377kg(83.2%収率)を得た。 NMR〔ラクトン4mg+(S)−(+)−2,2,2
−トリフルオロ−1−(9−アントリル)エタノール4
0mg、 CD2Cl2 中〕は99.5%ee以上を
示した。HPLCは98.9重量%であった。
【0050】
【実施例3】工程A:4−〔3−メトキシ−4−(n−
プロピルオキシ)−5−(2′−t−ブチルジメチルシ
ロキシエチルスルホニル)フェニル〕−4−ブチロラク
トール
プロピルオキシ)−5−(2′−t−ブチルジメチルシ
ロキシエチルスルホニル)フェニル〕−4−ブチロラク
トール
【化29】
物 質
量
mol MW 4−〔3−メトキ
シ−4−(n−プロピルオキシ−5−(2′−t−ブチ
ルジメチルシロキシエチルスルホニル)フェニル〕−4
−ブラロラクトン
1.607 kg 3.40
5 472 トルエン中1.5Mジイソブチル アルミニウムヒドリド
3.5リットル 5.25
1.5Mメタノール(d=0.791)
1.5リットル 3
7.08 32酒石酸ナトリウムカリウム四
水和物 12 リットル
281.2酢酸エチル
12 リットルトルエン
13 リ
ットル−72℃のモレキュラーシーブ乾燥トルエン(1
3リットル)中のラクトン(1.607kg、3.40
5ml)の溶液に、内温を−65℃以下に保って、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液
(3.50リットル、5.25mol )を1.25時
間で滴下した。 混合物を−70℃で1.0時間攪拌した。−70℃でメ
タノール(1.5リットル)を徐々に加えて反応を停止
し、次いで混合物を−20℃に加温した。温度を10℃
以下に保って、飽和ロッシエル塩(Saturated
Rochelles’s salt) (12リット
ル)を0.5時間で加え、ついで混合物を5℃で1.5
時間攪拌し、二相を分離した。 水層を酢酸エチル(12リットル)で抽出した。有機相
を脱イオン水(2×8.0リットル)、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液(10リットル)で洗った。有機抽出液を減
圧で濃縮した。生成黄色油状物質をトルエン(2×1リ
ットル)で2回さっと流浄し、淡黄色油状物質としてラ
クトール1.799kgを得た。HPLC分析により、
この生成物は87重量%純度(97%収率)であること
がわかった。このラクトールはさらに精製することなく
使用できる。
量
mol MW 4−〔3−メトキ
シ−4−(n−プロピルオキシ−5−(2′−t−ブチ
ルジメチルシロキシエチルスルホニル)フェニル〕−4
−ブラロラクトン
1.607 kg 3.40
5 472 トルエン中1.5Mジイソブチル アルミニウムヒドリド
3.5リットル 5.25
1.5Mメタノール(d=0.791)
1.5リットル 3
7.08 32酒石酸ナトリウムカリウム四
水和物 12 リットル
281.2酢酸エチル
12 リットルトルエン
13 リ
ットル−72℃のモレキュラーシーブ乾燥トルエン(1
3リットル)中のラクトン(1.607kg、3.40
5ml)の溶液に、内温を−65℃以下に保って、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶液
(3.50リットル、5.25mol )を1.25時
間で滴下した。 混合物を−70℃で1.0時間攪拌した。−70℃でメ
タノール(1.5リットル)を徐々に加えて反応を停止
し、次いで混合物を−20℃に加温した。温度を10℃
以下に保って、飽和ロッシエル塩(Saturated
Rochelles’s salt) (12リット
ル)を0.5時間で加え、ついで混合物を5℃で1.5
時間攪拌し、二相を分離した。 水層を酢酸エチル(12リットル)で抽出した。有機相
を脱イオン水(2×8.0リットル)、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液(10リットル)で洗った。有機抽出液を減
圧で濃縮した。生成黄色油状物質をトルエン(2×1リ
ットル)で2回さっと流浄し、淡黄色油状物質としてラ
クトール1.799kgを得た。HPLC分析により、
この生成物は87重量%純度(97%収率)であること
がわかった。このラクトールはさらに精製することなく
使用できる。
【0051】工程B: 5〔3−メトキシ−4−(n
−プロピルオキシ)−5−(2′−t−ブチルジメチル
シロキシエチルスルホニル)フェニル〕−1−(t−ブ
チルジメチルシロキシ)ブチロラクトール
−プロピルオキシ)−5−(2′−t−ブチルジメチル
シロキシエチルスルホニル)フェニル〕−1−(t−ブ
チルジメチルシロキシ)ブチロラクトール
【化30】
物 質
量
mol MW 4−〔3−メトキ
シ−4−(n−プロピルオキシ)−5−(2′−t−ブ
チルジメチルシロキシエチルスルホニル)フェニル〕−
4−ブチロラクトール
1.522 kg 3.21
1 474 イミダゾール
0.4
8 kg 7.059 68 t
−ブチルジメチルシリルクロリド
0.53 kg 3.533 1
50 ジメチルホルムアミド
3.0リットルモレキュラーシ
ーブ乾燥DMF(KF=98)中のラクトール(1.5
22kg、3.211mol )の溶液に、N2下 2
5℃でイミダゾール(0.48kg、7.059mol
)を加え、ついでt−ブチルジメチルシリルクロリド
(0.53kg、3.533mol )を加えた。内温
は1/2 時間以内に+34℃に上昇し、ついで25℃
に冷えた。 N2下 25℃で3時間攪拌した。酢酸エチル(20リ
ットル)で反応混合物を希釈し、H2O (3×10リ
ットル)、ついで飽和食塩水/H2O 10:1混合物
(10リットル)で洗った。有機層を濃縮し、黄色油状
物質2.170kgを得た。300MHz NMRはシ
リルヘミアセタールと一致した。HPLC分析により、
この生成物は87.5%純度(100%収率)であるこ
とがわかった。 この物質はさらに精製することなく使用できる。
量
mol MW 4−〔3−メトキ
シ−4−(n−プロピルオキシ)−5−(2′−t−ブ
チルジメチルシロキシエチルスルホニル)フェニル〕−
4−ブチロラクトール
1.522 kg 3.21
1 474 イミダゾール
0.4
8 kg 7.059 68 t
−ブチルジメチルシリルクロリド
0.53 kg 3.533 1
50 ジメチルホルムアミド
3.0リットルモレキュラーシ
ーブ乾燥DMF(KF=98)中のラクトール(1.5
22kg、3.211mol )の溶液に、N2下 2
5℃でイミダゾール(0.48kg、7.059mol
)を加え、ついでt−ブチルジメチルシリルクロリド
(0.53kg、3.533mol )を加えた。内温
は1/2 時間以内に+34℃に上昇し、ついで25℃
に冷えた。 N2下 25℃で3時間攪拌した。酢酸エチル(20リ
ットル)で反応混合物を希釈し、H2O (3×10リ
ットル)、ついで飽和食塩水/H2O 10:1混合物
(10リットル)で洗った。有機層を濃縮し、黄色油状
物質2.170kgを得た。300MHz NMRはシ
リルヘミアセタールと一致した。HPLC分析により、
この生成物は87.5%純度(100%収率)であるこ
とがわかった。 この物質はさらに精製することなく使用できる。
【0052】工程C: 1−t−ブチルジメチルシロ
キシ−2−〔(3−メトキシ−2−プロピルオキシ−5
−(テトラヒドロ−5−(3,4,5−トリメトキシフ
ェニル)−2−フラニル)フェニルスルホニル〕−トラ
ンス−(−)−エタンの製造
キシ−2−〔(3−メトキシ−2−プロピルオキシ−5
−(テトラヒドロ−5−(3,4,5−トリメトキシフ
ェニル)−2−フラニル)フェニルスルホニル〕−トラ
ンス−(−)−エタンの製造
【化31】
物 質
mol シリルエーテル
0.829 kg 1.4
09トリメチルシリルブロミド
0.232 リットル 1
.759Li2CuCl4/THF 0.5M
0.060 リットル 0.0303,4,5 −
トリメトキシフェニル マグネシウムブロミド(THF中 0.9M)
2.25 リットル 2.
025CH2Cl2
6
.0 リットル 酢酸エチル
13 リットル 50リットルフラスコ中
で、N2下 シリルエーテルB(0.829kg、1.
409mol )をCH2Cl2に溶かした。混合物を
−60℃に冷し、純トリメチルシリルブロミド(0.2
32リットル、1.759mol )を加えた。混合物
を−60℃で1.5時間攪拌した。3,4,5−トリメ
トキシフェニルマグネシウムブロミド(0.9M、2.
5リットル、2.025mol )を含む別のフラスコ
に、N2下0℃で Li2CuCl4 のTHF溶液(
0.060ml、0.030mol )を加えた。−6
0℃の上記グリコシルブロミドに、上記有機金属溶液を
移した。添加完了後、反応混合物を−60℃で1.0時
間攪拌した。 飽和 NH4Cl/NH4OH(10:1v/v) (
10リットル)、H2O (5リットル)を−60℃で
加え反応を停止した。 外部冷却なしに0.5時間攪拌した。有機層を分離後、
水層を酢酸エチル(10リットル)で抽出し、合せた有
機層を食塩水(8リットル)で洗った。生成透明均一有
機層を濃縮し、赤色油状物質1.178kgを得た。粗
製反応混合物をHPLCで分析し、表題の化合物0.7
54kg(86%収率)を示した。
mol シリルエーテル
0.829 kg 1.4
09トリメチルシリルブロミド
0.232 リットル 1
.759Li2CuCl4/THF 0.5M
0.060 リットル 0.0303,4,5 −
トリメトキシフェニル マグネシウムブロミド(THF中 0.9M)
2.25 リットル 2.
025CH2Cl2
6
.0 リットル 酢酸エチル
13 リットル 50リットルフラスコ中
で、N2下 シリルエーテルB(0.829kg、1.
409mol )をCH2Cl2に溶かした。混合物を
−60℃に冷し、純トリメチルシリルブロミド(0.2
32リットル、1.759mol )を加えた。混合物
を−60℃で1.5時間攪拌した。3,4,5−トリメ
トキシフェニルマグネシウムブロミド(0.9M、2.
5リットル、2.025mol )を含む別のフラスコ
に、N2下0℃で Li2CuCl4 のTHF溶液(
0.060ml、0.030mol )を加えた。−6
0℃の上記グリコシルブロミドに、上記有機金属溶液を
移した。添加完了後、反応混合物を−60℃で1.0時
間攪拌した。 飽和 NH4Cl/NH4OH(10:1v/v) (
10リットル)、H2O (5リットル)を−60℃で
加え反応を停止した。 外部冷却なしに0.5時間攪拌した。有機層を分離後、
水層を酢酸エチル(10リットル)で抽出し、合せた有
機層を食塩水(8リットル)で洗った。生成透明均一有
機層を濃縮し、赤色油状物質1.178kgを得た。粗
製反応混合物をHPLCで分析し、表題の化合物0.7
54kg(86%収率)を示した。
【0053】出発原料の製造
【実施例A】4−〔3−メトキシ−4−(n−プロピル
オキシ)−5−(2′−ヒドロキシエチルチオ)フェニ
ル〕−4−ブチロラクトン
オキシ)−5−(2′−ヒドロキシエチルチオ)フェニ
ル〕−4−ブチロラクトン
【化32】
物 質
量
mmol MW 4−〔3−メトキ
シ−4−(n−プロピルオキシ)−5−ヨードフェニル
〕−4−ブチロラクトン
2.0 g
5.33 376
.0 銅粉(有機合成用99%,アルドリッチ)
0.51g 7.99 63.5 2−ヒドロキシエチルジスルフィド (アルドリッチ,95%)
0.66g 4.26
154.2ジメチルホルムアミド
15 ml 酢酸エ
チル
65 ml ヨードラクトン(2.0g、5.33mmol)を
常温でジメチルホルムアミド(15ml、KF<200
μg/ml)に溶かした。銅粉(0.51g、7.99
5mmol)、ついで2−ヒドロキシエチルジスルフィ
ド(0.66g、4.264mmol)を溶液に加えた
。混合物を108℃に22時間加熱した。HPLC分析
〔C−8、アセトニトリル/水/リン酸60:40:0
.1、254nm〕は原料のヨウ化物は存在せず、ギ酸
エステル副生物3−5%の存在を示した。 ヨードラクトン: 保持時間=8.8分ギ酸エステル
: 保持時間=5.0分スルフィド :
保持時間=3.2分混合物を常温に冷し、酢酸エチル
(40ml)を加えた。 溶液を15分間攪拌し、セライトパッドを通し濾過した
。濾過前の酢酸エチルの添加は相分離を著しく改良した
。この塊りを酢酸エチル(25ml)で洗った。合せた
有機抽出液を塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム溶
液(3×40ml)、ついで水(40ml)で洗った。 塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム溶液は、30%
水酸化アンモニウム溶液約65mlを飽和塩化アンモニ
ウム水溶液300mlに加えpH9.0にしてつくった
ものである。上記操作にはpH8.5〜10.0の範囲
が満足であったが、pH9.0が好ましい。有機抽出液
を4ml容量まで減圧濃縮した。溶液をアセトニトリル
(2×20ml)でフラッシュし、約4mlに濃縮した
。このアセトニトリル溶液を直接次の工程に使った。H
PLC分析は典型的には85〜90%収率を示した。(
1H−NMR 分析で、dは二重線、ddは二重二重
線、tは三重線、sは一重線、qは四重線、mは多重線
、sextetは六重線を示す)。 1H−NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6
.89 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.7
6(d, J=1.8Hz, 1H), 5.40 (
dd, J=6.0, 8.2Hz, 1H), 3.
95(t, J=6.8Hz, 2H), 3.83(
s, 3H), 3.66(q, J=6.0Hz,
2H), 3.04(t, J=5.9Hz, 2H)
, 2.69−2.59(m, 4H), 2.20−
2.13(m, 1H), 1.81(sextet,
J=7.1Hz, 2H), 1.03(t, J=
7.4Hz, 3H). 13C−NMR(300 MHz, CDCl3) δ
176.8, 153.3, 147.5, 135
.5, 129.8, 119.6, 108.4,
80.9, 75.2, 60.3, 56.1, 3
6.5, 31.0, 29.1, 23.5, 10
.5
量
mmol MW 4−〔3−メトキ
シ−4−(n−プロピルオキシ)−5−ヨードフェニル
〕−4−ブチロラクトン
2.0 g
5.33 376
.0 銅粉(有機合成用99%,アルドリッチ)
0.51g 7.99 63.5 2−ヒドロキシエチルジスルフィド (アルドリッチ,95%)
0.66g 4.26
154.2ジメチルホルムアミド
15 ml 酢酸エ
チル
65 ml ヨードラクトン(2.0g、5.33mmol)を
常温でジメチルホルムアミド(15ml、KF<200
μg/ml)に溶かした。銅粉(0.51g、7.99
5mmol)、ついで2−ヒドロキシエチルジスルフィ
ド(0.66g、4.264mmol)を溶液に加えた
。混合物を108℃に22時間加熱した。HPLC分析
〔C−8、アセトニトリル/水/リン酸60:40:0
.1、254nm〕は原料のヨウ化物は存在せず、ギ酸
エステル副生物3−5%の存在を示した。 ヨードラクトン: 保持時間=8.8分ギ酸エステル
: 保持時間=5.0分スルフィド :
保持時間=3.2分混合物を常温に冷し、酢酸エチル
(40ml)を加えた。 溶液を15分間攪拌し、セライトパッドを通し濾過した
。濾過前の酢酸エチルの添加は相分離を著しく改良した
。この塊りを酢酸エチル(25ml)で洗った。合せた
有機抽出液を塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム溶
液(3×40ml)、ついで水(40ml)で洗った。 塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム溶液は、30%
水酸化アンモニウム溶液約65mlを飽和塩化アンモニ
ウム水溶液300mlに加えpH9.0にしてつくった
ものである。上記操作にはpH8.5〜10.0の範囲
が満足であったが、pH9.0が好ましい。有機抽出液
を4ml容量まで減圧濃縮した。溶液をアセトニトリル
(2×20ml)でフラッシュし、約4mlに濃縮した
。このアセトニトリル溶液を直接次の工程に使った。H
PLC分析は典型的には85〜90%収率を示した。(
1H−NMR 分析で、dは二重線、ddは二重二重
線、tは三重線、sは一重線、qは四重線、mは多重線
、sextetは六重線を示す)。 1H−NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6
.89 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.7
6(d, J=1.8Hz, 1H), 5.40 (
dd, J=6.0, 8.2Hz, 1H), 3.
95(t, J=6.8Hz, 2H), 3.83(
s, 3H), 3.66(q, J=6.0Hz,
2H), 3.04(t, J=5.9Hz, 2H)
, 2.69−2.59(m, 4H), 2.20−
2.13(m, 1H), 1.81(sextet,
J=7.1Hz, 2H), 1.03(t, J=
7.4Hz, 3H). 13C−NMR(300 MHz, CDCl3) δ
176.8, 153.3, 147.5, 135
.5, 129.8, 119.6, 108.4,
80.9, 75.2, 60.3, 56.1, 3
6.5, 31.0, 29.1, 23.5, 10
.5
【0054】
【実施例B】4−〔3−メトキシ−4−(n−プロピル
オキシ)−5−(2′−ヒドロキシエチルスルホニル)
フェニル〕−4−ブチロラクトン
オキシ)−5−(2′−ヒドロキシエチルスルホニル)
フェニル〕−4−ブチロラクトン
【化33】
物 質
量
mmol MW 4−〔3−メトキ
シ−4−(n−プロピルオキシ)−5−(2′−ヒドロ
キシエチルチオ)フェニル〕−4−ブチロラクトン
5.00g 15.3
326.0モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩
13.66g 27.6
494.6アセトニトリル
27 ml
水
40 ml 飽
和 NaHCO3
195 ml 5%
NaCl
50 ml 酢酸エチル
110 ml DMF
100 ml モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩(13.6
6g、27.6mmol)を常温で水(40ml)に懸
濁した。 温度を30℃以下に保って、アセトニトリル(27ml
)中のスルフィド(5.0g、15.3mmol)の溶
液を15分で滴下した。混合物を50℃で2時間加熱し
た。HPLC分析(C−8、アセトニトリル/水/リン
酸30:70:0.1、80:20:0.1まで10分
勾配、254nm)はスルフィドまたはスルホキシドは
残存しないことを示した。 スルフィド : 保持時間=9.9分スルホキ
シド : 保持時間=5.5分スルホン
: 保持時間=7.7分室温に冷却後、飽和重炭酸
ナトリウム溶液65mlを5分で加えた(ガス発生)。 混合物を酢酸エチル(55ml)で抽出した。水層を酢
酸エチル(55ml)で逆抽出し、合せた有機層を飽和
重炭酸ナトリウム(2×65ml)、5%塩化ナトリウ
ム水溶液(50ml)で洗った。有機抽出液を20ml
容量まで減圧濃縮した。DMF(100ml)を加え、
ついで20mlまで減圧濃縮した。この溶液を次の工程
に使った。HPLCは典型的には95%収率を示した。 1H−NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7
.43 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.2
0(d, J=1.9Hz, 1H), 5.50 (
dd, J=6.0, 8.7Hz, 1H), 4.
12(m, 2H), 3.96(t, J=5.2H
z, 2H), 3.92(s, 3H), 3.67
−3.63(m, 2H), 2.79−2.66(m
, 4H), 2.23−2.10(m, 1H),
1.86(sextet, J=7.2Hz, 2H)
, 1.03(t, J=7.4Hz, 3H). 13CNMR(300 MHz, CDCl3)δ 1
76.3, 154.1, 146.8, 135.6
, 133. 1, 117.4, 114.7, 8
0.2, 76.5, 57.5, 56.5, 30
.9, 29.1, 23.2, 10.3.
量
mmol MW 4−〔3−メトキ
シ−4−(n−プロピルオキシ)−5−(2′−ヒドロ
キシエチルチオ)フェニル〕−4−ブチロラクトン
5.00g 15.3
326.0モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩
13.66g 27.6
494.6アセトニトリル
27 ml
水
40 ml 飽
和 NaHCO3
195 ml 5%
NaCl
50 ml 酢酸エチル
110 ml DMF
100 ml モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩(13.6
6g、27.6mmol)を常温で水(40ml)に懸
濁した。 温度を30℃以下に保って、アセトニトリル(27ml
)中のスルフィド(5.0g、15.3mmol)の溶
液を15分で滴下した。混合物を50℃で2時間加熱し
た。HPLC分析(C−8、アセトニトリル/水/リン
酸30:70:0.1、80:20:0.1まで10分
勾配、254nm)はスルフィドまたはスルホキシドは
残存しないことを示した。 スルフィド : 保持時間=9.9分スルホキ
シド : 保持時間=5.5分スルホン
: 保持時間=7.7分室温に冷却後、飽和重炭酸
ナトリウム溶液65mlを5分で加えた(ガス発生)。 混合物を酢酸エチル(55ml)で抽出した。水層を酢
酸エチル(55ml)で逆抽出し、合せた有機層を飽和
重炭酸ナトリウム(2×65ml)、5%塩化ナトリウ
ム水溶液(50ml)で洗った。有機抽出液を20ml
容量まで減圧濃縮した。DMF(100ml)を加え、
ついで20mlまで減圧濃縮した。この溶液を次の工程
に使った。HPLCは典型的には95%収率を示した。 1H−NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7
.43 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.2
0(d, J=1.9Hz, 1H), 5.50 (
dd, J=6.0, 8.7Hz, 1H), 4.
12(m, 2H), 3.96(t, J=5.2H
z, 2H), 3.92(s, 3H), 3.67
−3.63(m, 2H), 2.79−2.66(m
, 4H), 2.23−2.10(m, 1H),
1.86(sextet, J=7.2Hz, 2H)
, 1.03(t, J=7.4Hz, 3H). 13CNMR(300 MHz, CDCl3)δ 1
76.3, 154.1, 146.8, 135.6
, 133. 1, 117.4, 114.7, 8
0.2, 76.5, 57.5, 56.5, 30
.9, 29.1, 23.2, 10.3.
【005
5】
5】
【実施例C】4−〔3−メトキシ−4−(n−プロピル
オキシ)−5−(2′−t−ブチルジメチルシロキシエ
チルスルホニル)フェニル〕−4−ブチロラクトン
オキシ)−5−(2′−t−ブチルジメチルシロキシエ
チルスルホニル)フェニル〕−4−ブチロラクトン
【化
34】 物 質
量
mmol MW 4−〔3−メトキ
シ−4−(n−プロピルオキシ)−5−(2′−ヒドロ
キシエチルスルホニル)フェニル〕−4−ブチロラクト
ン 3.0 g 8.38
358イミダゾール
0.85g
12.57 68t−ブチルジメチル
シリルクロリド 1.39g
9.2 150.7DMF
3 ml 酢酸エチル
18 ml 水
25 ml 5% NaCl 水溶液
5
0 ml トルエン
50 ml
DMF(6ml)(KF+278μg/リットル)
中のスルホン(3.0g、8.38mmol)の溶液に
、室温(25℃)でイミダゾール(0.85g、12.
57mmol)を加えた。温度を≦30℃に保って、モ
レキュラーシーブ乾燥したDMF(3ml)中のt−ブ
チルジメチルシリルクロリド(1.39g、9.2mm
ol)の溶液を10分で加えた。混合物を25℃で2時
間攪拌し、HPLCで反応を追跡した。HPLC分析(
CH3CN/H2O/リン酸50:50:0.1、8分
で80:20:0.1に勾配、C−8、294nm) アルコール の保持時間 = 3.0分シリ
ルエーテルの保持時間 = 14.1分酢酸エチル
(38ml)を加え、混合物を水(25ml)、ついで
5%塩化ナトリウム水溶液(2×25ml)で洗った。 有機抽出液を10ml容量まで減圧濃縮した。トルエン
(50ml)を加え、溶液を10ml容量まで濃縮し、
酢酸エチルをNMRで調べた(典型的には酢酸エチル5
%以下)。HPLC分析は典型的には95%収率を示し
た。 1H−NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7
.38 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.1
5(d, J=1.9Hz, 1H), 5.46 (
dd, J=5.8, 8.6Hz, 1H), 4.
10(m, 2H), 3.95(t, J=6.1H
z, 2H), 3.89(s, 3H), 3.72
−3.57(m, 2H), 2.67−2.61(m
, 3H), 2.20−2.10(m, 1H),
1.86(sextet, J=7.2Hz, 3H)
, 1.03(t, J=7.4Hz, 3H), 0
.73(s, 9H), −0.092(s, 3H)
,−0.097(s,3H).13C−NMR(300
MHz, CDCl3) δ 176.4, 154
.0, 146.9, 135.1, 134.5,
117.2, 114.3, 80.4, 76.1,
57.6, 57.1, 56.4, 30.9,
29.1, 25.6, 23.2, 18.0, 1
0.3, −5.7。
34】 物 質
量
mmol MW 4−〔3−メトキ
シ−4−(n−プロピルオキシ)−5−(2′−ヒドロ
キシエチルスルホニル)フェニル〕−4−ブチロラクト
ン 3.0 g 8.38
358イミダゾール
0.85g
12.57 68t−ブチルジメチル
シリルクロリド 1.39g
9.2 150.7DMF
3 ml 酢酸エチル
18 ml 水
25 ml 5% NaCl 水溶液
5
0 ml トルエン
50 ml
DMF(6ml)(KF+278μg/リットル)
中のスルホン(3.0g、8.38mmol)の溶液に
、室温(25℃)でイミダゾール(0.85g、12.
57mmol)を加えた。温度を≦30℃に保って、モ
レキュラーシーブ乾燥したDMF(3ml)中のt−ブ
チルジメチルシリルクロリド(1.39g、9.2mm
ol)の溶液を10分で加えた。混合物を25℃で2時
間攪拌し、HPLCで反応を追跡した。HPLC分析(
CH3CN/H2O/リン酸50:50:0.1、8分
で80:20:0.1に勾配、C−8、294nm) アルコール の保持時間 = 3.0分シリ
ルエーテルの保持時間 = 14.1分酢酸エチル
(38ml)を加え、混合物を水(25ml)、ついで
5%塩化ナトリウム水溶液(2×25ml)で洗った。 有機抽出液を10ml容量まで減圧濃縮した。トルエン
(50ml)を加え、溶液を10ml容量まで濃縮し、
酢酸エチルをNMRで調べた(典型的には酢酸エチル5
%以下)。HPLC分析は典型的には95%収率を示し
た。 1H−NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7
.38 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.1
5(d, J=1.9Hz, 1H), 5.46 (
dd, J=5.8, 8.6Hz, 1H), 4.
10(m, 2H), 3.95(t, J=6.1H
z, 2H), 3.89(s, 3H), 3.72
−3.57(m, 2H), 2.67−2.61(m
, 3H), 2.20−2.10(m, 1H),
1.86(sextet, J=7.2Hz, 3H)
, 1.03(t, J=7.4Hz, 3H), 0
.73(s, 9H), −0.092(s, 3H)
,−0.097(s,3H).13C−NMR(300
MHz, CDCl3) δ 176.4, 154
.0, 146.9, 135.1, 134.5,
117.2, 114.3, 80.4, 76.1,
57.6, 57.1, 56.4, 30.9,
29.1, 25.6, 23.2, 18.0, 1
0.3, −5.7。
Claims (7)
- 【請求項1】 一般式B 【化1】 〔式中、RはEt, Me, CH2Ph, CH2
=CHCH2, Ph, t−C4H9 であり、また
は CO2R の代りにCNであり;R1 はヨードで
あり、R2 は(a) C1−12アルコキシ、(b)
C2−6 アルケニルオキシ、(c) C2−6 ア
ルキニルオキシ、(d) C2−6 −(ハロ)x ア
ルコキシ(ただしxは1〜5で、ハロはクロロ、フルオ
ロ、またはブロモであり)、(e) 置換基がヒドロキ
シである置換C1−8 アルコキシ、(f) C1−8
アルコキシ−C1−6 アルコキシ、(g) C1−
6 アルキル −S(O)m −C1−6 アルコキシ
(ただしmは0〜2であり)、(h) C1−6 アル
キルオキシスルホニル−C1−6 アルコキシ、(i)
C1−6 アルキルカルボニル−C1−6 アルコキ
シ、(j) フェニル−C1−6 アルコキシ、(k)
アジド−C1−6 アルコキシ、(l) シアノ−C
1−6 アルコキシ、(m) C1−6アルキル −S
(O)m −C1−6 アルコキシ、(n) N−置換
またはN,N−二置換アミノ−C1−6 アルキルオキ
シ(ただし置換基は各々独立してC1−6 アルキルで
あり)からなる群から選ばれ;R3 は(a) C1−
6 アルコキシ、(b) 置換基がヒドロキシからなる
群から選ばれる置換C1−6 アルコキシ、(c) −
O−C1−6 アルキル −O−R10 (ただし、R
10 は(1) −PO2(OH)−M + 、(2)
−C(O)(CH2)2CO2− M + 、または
(3) −SO3− M + であり、M+ は製薬上
許容される陽イオンである)、(d) C1−6 アル
キルカルボニル−C1−6 アルコキシ、(e) C1
−6 アルコキシアミノカルボニルオキシ、(f) ハ
ロフェニル−C1−6 アルコキシ、(g) C1−6
カルボキシアルコキシからなる群から選ばれる〕の化
合物の製法において、(B1) エーテル性溶剤中で
ボランメチルスルフィドと(1R)−(+)− α−
ピネンとを接触させ、塩酸で酸性にした後、次の構造式
【化2】 のクロロジイソピノカンフェニルボランからなる組成物
を得、(B2) さらに精製することなく、クロロジイ
ソピノカンフェニルボランからなる組成物と一般式A【
化3】 の化合物とを接触させて、一般式Bの化合物を得ること
からなる。 - 【請求項2】 R1 がヨードであり;R2 が(a
) C1−12アルコキシ、(b) C2−6 アルケ
ニルオキシ、(c) 置換基がヒドロキシである置換C
1−8 アルコキシ、(d) C1−6 アルキルカル
ボニル−C1−6 アルコキシ、(e) フェニル−C
1−6 アルコキシからなる群から選ばれ;R3 が(
a) C1−6 アルコキシ、(b) 置換基がヒドロ
キシからなる群から選ばれる置換C1−6 アルコキシ
、(c) −O−C1−6 アルキル −O−R10
(ただし、R10 は(1) −PO2(OH)−M
+ 、(2) −C(O)(CH2)2CO2− M
+ 、(3) −SO3− M + 、M+ は製薬上
許容される陽イオンである)、(d) C1−6 アル
キルカルボニル−C1−6 アルコキシからなる群から
選ばれる請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 R2 がC1−12アルコキシであり
;R3 が(a) C1−6 アルコキシ、(b) 置
換基がヒドロキシである置換C1−6 アルコキシ
、(c) −O−C1−6 アルキル −O−R10
(ただし、R10 は(1) −PO2(OH)− M
+ 、(2) −C(O)(CH2)2CO2− M
+ 、(3) −SO2− M + 、M+ は製薬
上許容される陽イオンである)からなる群から選ばれる
請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 R2 がn−プロポキシであり、R3
がメトキシ、3−ホスホプロポキシ、または3−ヒド
ロキシプロポキシである請求項3記載の方法。 - 【請求項5】 化合物が(a) 4−(3−メトキシ
−4−n−プロポキシ−5−ヨードフェニル)−4−ブ
チロラクトン、(b) 4−(3−ホフホプロポキシ−
4−n−プロポキシ−5−ヨードフェニル)−4−ブチ
ロラクトン、または(c)4−(3−ヒドロキシプロポ
キシ−4−n−プロポキシ−5−ヨードフェニル)−4
−ブチロラクトンからなる群から選ばれる請求項4記載
の方法。 - 【請求項6】 実質上完結するまで−25〜25℃で
実施する請求項5記載の方法。 - 【請求項7】 エーテル性溶剤がテトラヒドロフラン
である請求項6記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58693290A | 1990-09-24 | 1990-09-24 | |
US586932 | 1990-09-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04352745A true JPH04352745A (ja) | 1992-12-07 |
JPH0649669B2 JPH0649669B2 (ja) | 1994-06-29 |
Family
ID=24347676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP24221891A Expired - Lifetime JPH0649669B2 (ja) | 1990-09-24 | 1991-09-24 | 光学活性アルコールの製法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0478063A1 (ja) |
JP (1) | JPH0649669B2 (ja) |
CA (1) | CA2050825A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108069863B (zh) * | 2016-11-17 | 2020-08-11 | 武汉武药制药有限公司 | 一种合成去甲肾上腺素的方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL38281A (en) * | 1970-12-21 | 1974-10-22 | Sparamedica Ag | Substituted ypsilon-phenyl-butyronitriles and their preparation |
US4837354A (en) * | 1987-02-26 | 1989-06-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for making and isolating (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid and esters |
-
1991
- 1991-09-06 CA CA 2050825 patent/CA2050825A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-18 EP EP91202397A patent/EP0478063A1/en not_active Withdrawn
- 1991-09-24 JP JP24221891A patent/JPH0649669B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2050825A1 (en) | 1992-03-25 |
JPH0649669B2 (ja) | 1994-06-29 |
EP0478063A1 (en) | 1992-04-01 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19950315 |