DE2351292B2 - 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12- methyl-12Hdibenzo [d,g] [13] dioxocin und Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12- methyl-12Hdibenzo [d,g] [13] dioxocin und Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
OH
(ID
Cl
mit einer Dichloracetylverbindung der allgemeinen Formel
H O
Cl-C —C —R
Cl
(III)
worin R eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls in Form eines Salzes desselben, in einem
polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und falls R nicht den Athoxyrest darstellt,
man anschließend entweder
a) das erhaltene 2,10-Dichlor-6-carboxy-12-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin mit
Äthanol verestert
oder
b) eine erhaltene 2,10-Dichlor-6-alkoxycarbonyl-
12-methyl-12H-dibenzo[d,g] [1,3]dioxocin-Verbindung zum 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzotd,g][l,3]dioxocin um·
estert
und man gegebenenfalls das eis- und trans-lsomere aus einem erhaltenen Isomergemisch von
2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl- 12H-rtihen7.ofd.pl Γ 1.3Tdioxocin abtrennt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ^lO-Dichlor-e-äthoxycarbonyl-^-methyl-12H-dibenzo[d,g] [13]dioxocin nach Anspruch 1
als Wirkstoff neben üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Bindemitteln und/
oder Konfektionierungsmitteln.
Die Erfindung betrifft 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g] [l,3]dioxocin der For.ael
«ι als eis- oder trans-Isomeres oder in Form eines
Isomerengemisches und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
In der niederländischen Patentschrift 70 08 743, der
ι-, deutschen Offenlegungsschrift 20 29 796, der US-Patentschrift 35 53 234 und der französischen Patentschrift
21 10430 sind halogenierte 12H-Dibenzo[d,g][l,3]-dioxocin-6-carbonsäuren und -ester, wie 2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g] [l,3]dioxocin-6-carbonsäure und
2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]-dioxocin, mit den Lipoidgehalt des Blutes senkender
beziehungsweise hypolipoidämischer Wirkung, die alle keine Methylgruppe in der 12-Stellung aufweisen, beschrieben. Diese Verbindungen haben jedoch den
4', Nachteil einer zu großen foxizität bei verhältnismäßig
geringer den Lipoidgehalt des Blutes senkender Wirkung.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das
erfindungsgemäße 2,10- Dichlor-6-äthoxycarbony I-12-
-,0 methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin als eis- oder
trans-Isomeres oder in Form eines Isomerengemisches, in der therapeutischen Wirksamkeit den aus den obigen
Literaturstellen bekannten Verbindungen überlegen ist. Insbesondere vermag die erfindungsgemäße Verbin-
y, dung den Cholesterin- und Triglyceridspiegel und den
besitzt sie eine blutdrucksenkende Wirkung und
b<> von den aus der niederländischen Patentschrift 70 08 743, der deutschen Offenlegungsschrift 20 29 796
beziehungsweise der US-Patentschrift 35 53 234 und der französischen Patentschrift 21 10 430 bekannten Verbindungen die wirksamsten, nämlich 2,10-Dichlor-6-
b5 äthoxycarbonyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin und
^lO-Dichlor-PH-dibenzotd.gHUldioxocin-e-carbon-.
säure, als Vergleichsverbindungen verwendet. Als weitere Vergleichssubstanz wurde bei diesen Untersu-
chungen der bekannte 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester
(Clofibraie), eine in der Therapie
weitverbreitet angewandte Verbindung, verwendet
Die Veränderung des Cholesterinspiegels des Blutserums wurde nach der Verfahrensweise von Zlatkis und
Mitarbeitern (J. Ub. Clin. Med, 41, 486 [1953]) und die
Veränderung des Triglyceridspiegels des Blutserums nach der Verfahrensweise von Van Handel und
ZiIversmit(J.Lab.Clin.Med,50,151 [1957]) an Gruppen
von je 10 Ratten untersucht Die Änderung des Spiegels der freien Fettsäuren im Blutserum wurde nach der
Verfahrensweise von Dole (J. Clin. Invest, 35,150 [1956])
ermittelt Die LDso-Werte wurden bei peroraler Verabreichung an Mäuse bestimmt, wobei die Ergebnisse
24 Stunden nach der Verabreichung ermittelt wurden.
10
15
Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Untersuchungen
sind in der folgenden Tabellen 1 und la zusammengestellt wobei in der Tabelle 1 die Werte der
Wirkung bei verschiedenen Dosen und die LD5O-Werte
angegeben sind und in der Tabelle la die den therapeutischen Indices proportionalen Werte, weiche
durch Multiplikation des jeweiligen LD50-Wertes mit
dem jeweiligen Wert der Änderung des Serumcholesterinspiegels, der Änderung des Serumtriglyceridspiegels
beziehungsweise der Änderung des Spiegels der freien Fettsäuren im Serum gebildet wurden, erscheinen.
Selbst wenn nur bei 1 der untersuchten 3 Kennzeichen eine Wirkungszunahme zu beobachten ist ist dies vom
Gesichtspunkt der therapeutischen Wirkung schon bedeutend.
Geprüfte Verbindung
| LD5„-Wert in mg/kg |
Dosis in mg/kg |
Änderung des Serum- cholesterin- spiegels in% |
Änderung des Serum- iriglyccrid- spiegels in ';·:, |
Änderung des Spiegels der freien Fettsäuren im Scrum in 'Ki |
| 1000 | 3 | -13,0 | -20,0 | -21,2 |
| 10 | -17,0 | -23,0 | -24,0 | |
| 30 | -25,8 | -44,9 | -37,5 | |
| 100 | -47,9 | -59,7 | -32,5 | |
| 300 | 3 | - 4,7 | -29,8 | - 6,2 |
| 10 | - 9,6 | -63,1 | - 8,3 | |
| 30 | -18,4 | -66,1 | - 9,7 | |
| 2460 | 100 | - 9,7 | -37,4 | - 6,3 |
| 300 | -17,4 | -37,4 | -31,9 | |
| 1000 | 30 | -23,2 | -57,5 | -10,8 |
| 100 | -23,2 | -48,2 | + 9,2 |
trans^lO-Dichlor-o-äthoxycarbonyl-
12-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]di-oxocin
(erfindungsgemäß)
2,10-DichIor-12H-di-benzo[d,g][l,3]di-oxocin-6-carbonsäure
(bekannt aus der
DE-OS 20 29 796 [Beispiel 1] und der
FR-PS 21 10 430 [Beispiel 3])
DE-OS 20 29 796 [Beispiel 1] und der
FR-PS 21 10 430 [Beispiel 3])
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuHersäureäthylcster
(Clofibral, bekannt)
2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]di-oxocin
(bekannt aus
DE-OS 20 29 796 Beispiel 4)
DE-OS 20 29 796 Beispiel 4)
Geprüfte Verbindung
| Dosis | Dem therapeutischen Index proportionaler Wert für die | Änderung des | Änderung des |
| in mg/kg | Änderung des | Serumtri | SpiegCis der freien |
| Serumchole- | glyceridspiegels | Fettsäuren im Serum | |
| sterinspiegels | -20 000 | -21200 | |
| 3 | -13 000 | - 23 000 | -24000 |
| 10 | -17000 | -44 900 | -37 500 |
| 30 | -25 800 | - 59 700 | - 32 500 |
| 100 | -47900 | - 8 940 | - 1860 |
| 3 | - 1410 | -18 930 | - 2490 |
| 10 | - 2 880 | -19 830 | - 2910 |
| 30 | - 5 520 | -92 004 | -15 498 |
| 100 | - 23 862 | -92 004 | - 78 474 |
| 300 | -42 804 | -57 500 | -10800 |
| 30 | -23200 | -48 200 | positiver Wert, da |
| 100 | - 23 200 | Erhöhung des | |
| Spiegels der | |||
| freien Fettsäuren | |||
| im Serum | |||
trans^lO-Dichlor-o-äthoxycarbonyl-
l2-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin
(erfindungsgemäß)
2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g] [ 1,31dioxocin-6-carbonsäure
(Vergleichssubstanz, bekannt)
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester
(Vergleichssubstanz, bekannt)
(Vergleichssubstanz, bekannt)
2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12U-dibenzo[d,g] [ 1,3Jdioxocin
(Vergleichssubslanz, bekannt)
(Vergleichssubslanz, bekannt)
Hinsichtlich der den Serumtriglyceridspiegel senkenden
Wirkung des erfindungsgemäßen trans-2,10-
Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-l 2H-dibenzo-[d,g]
[13]dioxocines [13]üioxocines und von Vergleichsverbindungen wurden noch eJagehendere Versuche an
Ratten durchgeführt Die Hypertriglyceridämie wurde durch Verwendung einer 1O°/oigen Fructoselösung
künstlich hervorgerufen (Life Sei, 937 [1365J 4). Es
wurden Gruppen von je 10 männlichen Ratten mit Körpergewichten von 155 bis 160 g 10 Tage lang
verschiedene Dosen der zu untersuchenden Verbindungen peroral verabreicht Ab dem lOten Tag des
10 Versuches erhielten die Tiere 24 Stunden lang eine
10%ige wäßrige Fructoselösung statt Wasser, wodurch
der Serumtriglyceridspiegel der Blindversuchsgruppe um 65% erhöht wurde. Danach wurden die Tiere bei
Äthernarkose blutleer gemacht und es wurde die Serumtriglyceridmenge bestimmt Die Werte der
Verminderung dieses künstlich erhöhten Serumtriglyceridspiegels durch die einzelnen untersuchten Substanzen
sind in der folgenden Tabelle 2 und die aus ihnen errechneten den therapeutischen Indices proportionalen
Werte in der folgenden Tabelle 2a zusammengestellt
Geprüfte Verbindung
trans-2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-l 2-methyl-12H-dibenzo[d,g)[l,3]dioxocin
(erfindungsgemäß)
2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][l,3]dio\)cin-6-carbonsäure
(Vergleichssubstanz, bekannt)
2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-l2H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin 1000
(Vergleichssubstanz, bekannt)
| LD50-WeH in mg/kg |
Dosis in mg/kg |
Änderung des Serumlri- glycerid- spiegels in % |
| 1000 | 3 | -40,2 |
| 10 | -44,2 | |
| 30 | -58,1 | |
| 300 | 1 | - 8.3 |
| 3 | -15,2 | |
| 10 | -24,6 | |
| 50 | -30.4 | |
| 1000 | 3 | -24,6 |
| 10 | -29,3 | |
| 30 | - 36,6 |
Geprüfte Verbindung
trans^lO-Dichlor-o-äthoxycarbonyi-^-methyl-nH-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin
(erfindungsgemäß)
2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g] [ 1 ^Jdioxocin-o-carbonsäure
(Vergleichssubstanz, bekannt)
2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12H-dibenzo[d,g][I,3]dioxocin
(Vergleichssubstanz, bekannt)
| Dosis in mg/kg | Dem therapeutischen Index proportionaler Wert Änderung des Serumtri- glyceridspicgcls |
| 3 | -40200 |
| 10 | -44 200 |
| 30 | -58 100 |
| 1 | - 2490 |
| 3 | - 4560 |
| 10 | - 7 380 |
| 50 | - 9120 |
| 3 | -24600 |
| 10 | -29300 |
| 30 | -36600 |
Schon aus den obigen Tabellen 1 und la geht eindeutig die Überlegenheit des erfindungsgemäßen
trans-2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[l,3]dioxocines gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik hervor. So ist zunächst darauf
hinzuweisen, daß die aus der französischen Patentschrift 21 10 430 bekannte Yergleichsverbindung 2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin-6-carbonsäure
eine wesentlich höhere Toxizität aufweist als das erfindungsgemäße trans-2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[l,3]dioxocin. Die den therapeutischen Indices proportionalen Werte sind hinsichtlich aller
Lipoidwerte, das heißt hinsichtlich der Änderung des Serumcholesterinspiegels, der Änderung des Serumtriglyceridspiegels
beziehungsweise der Änderung des Spiegels der freien Fettsäuren im Serum, bei allen
Dosen beim erfindungsgemäßen trans^.lO-Dichlor-öäthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[ 1,3]dioxocin wesentlich höher als bei der Vergleichsverbindung ihldibfdJtJ
säure. Auch gegenüber den anderen Vergleichssubstanzen hat das erfindungsgemäße trans^.iO-Dichlor-eäthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
f 1,3]dioxocin schon gemäß der obigen Tabelle la höhere den
therapeutischen Indices proportionale Werte, ausgenommen bei der Änderung des Serumtriglyceridspiegels
bei der Dosis 30 mg/kg gegenüber der Vergleichssubstanz 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin
und bei der Dosis 100 mg/kg gegenüber der Vergleichssubstanz 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester.
Beim hinsichtlich der Änderung des Serumtriglyceridspiegels nur geringfügig geringeren dem therapeutischen Index proportionalen
Wert bei der Dosis 30 mg/kg gegenüber der Vergleichssubstanz 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin
ist aber zu beachten, daß diese letztere eine unvergleichlich geringere praktisch nicht
verwertbare Verringerung des Spiegels der freien Fettsäuren im Serum und bei der Dosis von 100 mg/kg
sogar eine Erhöhung des Spiegels der freien Fettsäuren im Serum herbeiführt und auch hinsichtlich der
Änderung des Serumcholesterinspiegels unterlegen ist, wobei es in dieser Hinsicht sowie hinsichtlich der
Änderung des Serumtriglyceridspiegels keinen genügenden Zusammenhang mit der Dosishöhe zeigt.
Analoges gilt für den Vergleich des dem therapeutischen Index proportionalen Wertes hinsichtlich der
Änderung des Serumtriglyceridspiegels bei der Dosis von 100 mg/kg gegenüber der Vergleichssubstanz
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester, wobei bei dieser letzteren die den Serumcholesterinspiegel und
den Spiegel der freien Fettsäuren im Serum vermindernden Wirkungen schon bei der verhältnismäßig
hohen Dosis von 100 mg/kg so gering sind, daß für die
praktische Anwendung noch höhere Dosen erforderlich wären, weshalb eine Unterlegenheit gegenüber dem
erfindungsgemäßen trans-2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[1,3]dioxocin besteht, also die geringere Toxizität dieser Vergleichsverbindung
keine praktische Auswirkung im Sinne einer Überlegenheit in der Anwendung hat, und noch
zusätzlich zu beachten ist, daß auch der Wert der Verminderung des Serumcholesterinspiegels selbst bei
der genannten Vergleichssubstanz wesentlich geringer ist als beim erfindungsgemäßen trans-2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[13]dioxocin.
Zudem geht aus den weiteren Vergleichsversuchsergebnissen der Tabellen 2 und 2a, in welchen wie bereits
erwähnt die Ergebnisse des Vergleiches der den Serumtriglyceridspiegel senkenden Wirkung des genannten
erfindungsgemäßen trans-^lO-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[ 1,3]dioxocines und von Vergleichssubstanzen an Ratten bei Hervorrufung der Hypertriglyceridämie durch Verwendung
einer 10%igen Fructoselösung, welche Verfahrensweise den wirklichen Gegebenheiten noch besser
entspricht, da die den Lipoidspiegel senkenden Arzneimittel in der Praxis für die Herabsetzung des schädlich
hohen Lipoidspiegels angewandt werden, zusammengestellt sind, eindeutig hervor, daß das erfindungsgemäße
ι« trans-^lO-Dichlor-ö-äthoxycarbonyl-^-methyl-^H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin
auch hinsichtlich der den Serumtriglyceridspiegel senkenden Wirkung bei allen Dosen höhere den therapeutischen Indices proportionale
Werte als die Vergleichssubstanzen 2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin-6-carbonsäure
und 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-l 2H-dibenzo[d,g] [1,3]dioxocin
hat Auch geht sehr anschaulich aus der obigen Tabelle 2 hervor, wieviel geringer die den Serumtriglyceridspiegel
senkende Wirkung der Vergleichssubstanz 2,10-DichIor-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin-6-carbonsäure
als die des erfindungsgemäßen trans-
2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-nethyI-12H-dibenzo[d,g]
f 13]dioxocines ist. Beispielsweise hat die Vergleichssubstanz
2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g] [1,3]di-
2") oxocin-e-carbonsäure bei einer Dosis von 50 mg/kg ('/6
des LD50-Wertes) eine den Serumtriglyceridspiegel senkende Wirkung von nur -30,4%, sie erreicht also nicht
einmal die Wirkung von —40,2%, welche das erfindungsgemäße trans^JO-Dichlor-ö-äthoxycarbonyl-n-
31) methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin bei der '/333 des
LD50-Wertes darstellenden Dosis von 3 mg/kg hat.
Dabei ist auch hervorzuheben, daß es im Falle von den Lipoidspiegel senkenden Mitteln äußerst wichtig ist,
daß das Mittel möglichst wenig toxisch ist beziehungs-
j-) weise die Verabreichung in einer möglichst kleinen
Dosis erfolgen kann, da Mittel dieser Wirkungsrichtung von den Kranken sogar mehrere Jahre hindurch ohne
Unterbrechung einzunehmen sind.
Das erfindungsgemäße 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbo-
Ai) nyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]fl,3]dioxocin hat auch
blutdrucksenkende Eigenschaften. Diese Wirksamkeit wurde an normalen Blutdruck aufweisenden (normotensiven)
und an erhöhten Blutdruck aufweisenden (hypertensiven) Ratten untersucht. Es wurden Gruppen
von je 5 Tieren mit dem erfindungsgemäßen trans-2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-l
2H-dibenzo[d,g][13]dioxocin [13]dioxocin behandelt. Am ersten Tag des Untersuchungszeitraumes erhielten die Tiere
keinen Wirkstoff, während sie an den 2ten bis 5ten Tagen des Untersuchungszeitraumes täglich 2mal mit
einer peroralen Dosis von 10 mg/kg beziehungsweise 30 mg/kg trans-UO-Dichlor-e-äthoxycarbonyl-^-methyl-12H-dibenzo[d,g][13]dioxocin
behandelt wurden. Die Ergebnisse sind in der s folgenden Tabelle 3
zusammengestellt
Geprüfte Verbindung
Perorale Zustand
Dosis der Ratten in mg/kg
Dosis der Ratten in mg/kg
Körpergewicht
der Ratten
in g
der Ratten
in g
Blutdruck in mm Hg am
1-sten 2-ten 3-ten 4-ten 5-ten Tag Tag Tag Tag Tag
trans-2, lO-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-U-methyl-UH-dibenzo-[d,g]
[1.3]dioxocin
10 mitnormalem 163,3 122,5 111,7 112^5 114,2 110,0
Blutdruck ±4,94 ±4,03 ±11,4 ±5,74 ±4,90 ±5,32
ίο
Forlset/img
| Geprüfte Verbindung | Perorale Dosis in mg/kg |
Zustand der Ratten |
Körper gewicht der Ratten in g |
Blutdruck 1-sten Tag |
in mm 2-ten Tag |
Hg am 3-ten Tag |
4-ten Tag |
5-ten Tag |
| irans^JO-Dichlor-o-iithoxy- L-arbonyl-12-methyl-12M-di- benzo|d,g] [ 1,3)dioxocin |
30 | mit normalem Blutdruck |
141,7 ±4,01 |
112,5 ±3,59 |
105,8 ±3,75 |
108,3 ±5,28 |
106,6 ±0,39 |
91,7 ±4,6 **) |
| trans^JÜ-Dichlor-o-alhoxy- carbonyl-U-methyl-nH-di- benzo[d,g][!,3]dioxocin |
10 | mit erhöhtem Blutdruck |
291,7 ±6,00 |
195,0 ±5,63 |
181,7 ±5,43 |
162,5 ±7,28*) |
170.8 ±5.23*) |
165,0 ±2,24 ***) |
| trans-2,IO-Dichlor-6-äthoxy- carbonyl-U-methyl-^ll-di- benzo|d,g] [ 1,3]dioxocin |
30 | mit erhöhtem Blutdruck |
293,3 ±3,58 |
203,3 ±7,15 |
178,3 ±9,40 |
165,0 ±5,63**) |
155,0 ±6,70 ***) |
150,0 ±2,61) ***) |
| Signifikante Änderungen: *) **) ***) |
ρ < 0,05 p<0,01 p<0,001 |
Aus der obigen Tabelle 3 geht eindeutig hervor, daß trans-2,10-Dichlor-ö-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[l,3]dioxocin eine selektive und hervorragende blutdrucksenkende V/irkung an den einen erhöhten
Blutdruck aufweisenden Tieren hervorrief.
Da für die Arteriosklerose beziehungsweise Arterienverkalkung der zweitwichtigste Risikofaktor (nebst dem
erhöhten LipGidspiegel) der hohe Blutdruck beziehungsweise die Hypertonie ist (siehe Acta Med. Scand.
174 [1963], 393), ist die blutdrucksenkende Wirkung des
erfindungsgemäßen trans-2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocins
therapeutisch sehr wertvoll, indem es gleichzeitig mit der Senkung des Blutdruckes den Triglyceridspiegel, Cholesterinspiegel
und freien Fettsäurespiegel des Blutserums senkt, wie es oben nachgewiesen wurde.
Aus den obigen Tabellen ergibt sich also die Überlegenheit des erfindungsgemäßen trans-2,10-Di-
chlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[l,3]dioxocines.
[l,3]dioxocines.
Die Zubereitung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann in üblicher Weise durch Vermischen des cis-
oder trans-Isomeren des erfindungsgemäßen 2,10-Di-
chlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[13]dioxocins der Formel I beziehungsweise eines Gemisches derselben den Konfektionierungsmitteln erfolgen. Die Arzneimittelpräparate können das 2,10-
[13]dioxocins der Formel I beziehungsweise eines Gemisches derselben den Konfektionierungsmitteln erfolgen. Die Arzneimittelpräparate können das 2,10-
Dichlor-e-äthoxycarbonyl-^-methyl-^H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin
der Formel I zweckmäßigerweise in Mengen von 10 bis 1000 mg enthalten.
Das 2,10-Dichlor-6-äthoxycaΓbonyl-ί2-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin
der oben angegebenen Formel I wird dadurch hergestellt, daß man in an sich
bekannter Weise l,l-bis-(2-Hydroxy-5-chlorphenyI)-äthan der Formel
>-> mit einer Dichloracetylverbindung der allgemeinen
Formel
H O
OH
OH
(D)
Cl-C —C —R
Cl
(HI)
worin R eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls in
Form eines Salzes desselben, in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und
falls R nicht den Äthoxyrest darstellt, man anschließend entweder
a) das erhaltene 2,10-Dichlor-6-carboxy-12-methyll2H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin
mit Äthanol verestert
oder
b) eine erhaltene 2,10-Dichlor-6-alkoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-Verbindung
zum 2,10-Dichlor-ö-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[l,3]dioxocin umestert
und man gegebenenfalls das eis- und trans-Isomere
aus einem erhaltenen Isomergemisch von 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-l
2H-dibenzo[d,g] [l,3]dioxocin abtrennt.
Die Ausbeuten nach diesen Arbeitsweisen betragen etwa 16 bis 60% der Theorie.
Die Ausbeuten nach diesen Arbeitsweisen betragen etwa 16 bis 60% der Theorie.
Vorteilhafterweise wird als Base zur Bindung der während der Umsetzung entwickelten Salzsäure ein
Aikalimetall, insbesondere Natriummetall, verwendet Es können aber auch andere basische Materialien,
vorzugsweise Alkalimetallalkoholate, Alkalimetallhydride beziehungsweise Alkalimetallhydroxyde, mit vorzüglichen
Ergebnissen eingesetzt werden.
Als polares Lösungsmittel wird vorzugsweise DimethylacetamTd oder ein aliphatischer Alkohol, insbesondere
Äthanol oder Butanol, verwendet Sehr günstige Ergebnisse werden aber auch mit Wasser als
Lösungsmittel erzielt
Die Art des erhaltenen Produktes hängt in beträchtlichem Maße von der Art des verwendeten Lösungsmittels
ab. Wenn beispielsweise die Umsetzung mit Dichloressigsäure in einem äthanolischen Medium
durchgeführt wird, wird außer der freien Säure eine große Menge des dem anwesenden Alkohol entsprechenden
Esters gebildet. Daher is* es zur unmittelbaren Herstellung des erfindungsgemäßen 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl
!2-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]di- -, oxoeins zweckmäßig, als Lösungsmittel Äthanol zu
verwenden.
In einigen Fällen wird das 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[l,3]dioxocin der Formel I als Gemisch der cis-trans-Isomeren erhalten. i<
> Die reinen Isomeren sind aus diesen Gemischen durch bekannte Verfahrensweisen, wie Umkristallisation beziehungsweise
Chromatographie, abtrennbar.
Das als Ausgangsverbindung zu verwendende 1,1-bis-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-äthan
der Formel II kann in r> bekannter Weise durch Umsetzung von Paraldehyd mit
p-Chlorphenol (J. Am. Chem. Soc. 72, 837 [1950]) hergestellt werden und die ebenfalls als Ausgangsverbindungen
des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Dichloracetylverbindungen der Formel III sind
bekannte Verbindungen (Z. Physik. Chem. 24,310 [1934];
J. Am. Chem. Soc. 70,4060 [1948]).
Es wurden 33,6 g (0,119 Mol) l,1-bis-(;2-Hydroxy-5- r>
chlorphenyl)-äthan in 120 cm3 absolutem Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit metallischem Natrium
versetzt. Dann wurde das Gemisch mit dem gebildeten Dinatriumsalz zum Sieden erhitzt und es wurden unter
Rühren 17,0 g (0,119 Mol) Dichloressigsäureäthylester jo
zugesetzt. Das Gemisch wurde hierauf 11 Stunden zum Sieden erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft
der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Wasser bis zur Erreichung der
neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und eingedampft Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus
Methanol wurden 10,0 g (23% der Theorie) 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin
mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 1400C erhalten. Dieses Produkt stellte ein Isomerengemisch
aus 70% der trans- und 30% der cis-Isomeren dar.
Gewichtsanalyse in % für C]8Hi6Cl2O4
(Molekulargewicht: 367,234):
Berechnet: C 58,85, H 4,39, Cl 19,34 "
gefunden: C 58,93, H 4,44, CIl 9,12.
Das reine trans-2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin
wurde durch Umkristallisieren dieses Isomerengemisches aus Ätha- r>o
nol erhalten; Schmelzpunkt der Transverbindung: 149 bis 1500C. Durch Umkristallisieren des genannten
Isomerengemisches aus Benzol wurde das reine cis-Isomere abgetrennt; dieses schmolz bei i37° bis
189°C.
Es wurden 28,31 g (0,10 MoI) l,1-bis-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-äthan
in 200 cm3 Dimethylacetamid gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydrid versetzt; dann w>
wurden dem das Dinatriumsalz der Ausgangsverbindung enthaltenden Gemisch 15,09 g (0,10 Mol) dichloressigsaures
Natrium zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden auf 1000C gehalten und dann wurde
das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in 250 cm3 Wasser eingegossen. Nach dem
Ansäuern des Gemisches mit einem Gemisch von Salzsäure und Wasser im Verhältnis von 1 :3 auf einen
pH-Wert von 2 wurde das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und getrocknet. Dieses Produkt mit einem
Schmelzpunkt von 80 bis 1000C bestand aus einem Isomerengemisch mit einem Gehalt an 70% des trans-
und 30% des cis-Isomeren von 2,10-Dichlor-6-carboxy-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin.
Das Isomerengemisch wurde aus einem Gemisch von Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff im Volumenverhältnis von
20 :80 umkristallisiert, wodurch 5,5 g (16% der Theorie) reines trans-2,10-Dichlor-6-carboxy-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin
mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 2050C erhalten wurden.
Gewichtsanalyse in % für CI
(Molekulargewicht: 339,186):
(Molekulargewicht: 339,186):
Berechnet: C 56,66, H 3,57, Cl 20,91, gefunden: C 56,48, H 4,07, Cl 20,97.
Zu einer Lösung von 33,92 g (0,10 Mol) des oben erhaltenen trans^.lO-DichloHi-carboxy-^-methyl-12H-dibenzo[d,gJ[1,3]dioxocins
in 150 cm3 Chloroform wurden 15 cm3 Äthanol und 0,50 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß so lange zum Sieden erhitzt, bis sich kein
Wasser mehr abschied. Dann wurde die Lösung mit 3 χ 50 cm3 einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung
und 2 χ 50 cm3 Wasser extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel wurde abgedampft Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 33,0 g
(90% der Theorie) trans-2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin
mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 1410C.
Es wurden 158,4 g (0,56 Mol) l,l-bis-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-äthan
in 950 cm3 n-Butanol gelöst und die Lösung wurde mit metallischem Natrium versetzt Dann
wurde das Gemisch mit dem gebildeten Dinatriumsalz zum Sieden erhitzt und es wurden 111,0 g (0,60 Mol)
Dichloressigsäure-n-butylester in kleinen Anteilen unter
Erhitzen zum Sieden zugesetzt. Das Gemisch wurde hierauf 12 Stunden zum Sieden erhitzt und dann wurde
das ausgeschiedene Salz abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Duich Umkristallisieren aus Äthanol
wurden 89,0 g (40,5% der Theorie) trans-^lO-Dichlor-en-butoxycarbonyl-12-methy!
12H-dibenzo[d,g] [l,3]dioxocin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95° C
erhalten.
Gewichtsanalyse in % WrC2O
(Molekulargewicht: 395,294):
(Molekulargewicht: 395,294):
Berechnet: C 60,77, H 5,10, Cl 17,94, gefunden: C 60,73, H 5,60, Cl 18,04.
Es wurden 89,0 g (0,225 Mol) wie vorstehend beschrieben erhaltenes trans-2,10-Dichlor-6-n-butoxycarbonyI-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[13]dioxocin mit 1352 cm3 absolutem Äthanol und 45 cm3 einer 37%igen
Salzsäure vermischt und das Gemisch wurde 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt Nach Zugabe von 2 g
Aktivkohle wurde die Suspension heiß filtriert, auf 5° C
gekühlt und bei dieser Temperatur 1 Stunde lang stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden
filtriert und mit kaltem Äthanol (von 5° C) gewaschen.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 63,4 g (76,7% der Theorie) schneeweißes trans-^lO-Dichlor-e-
äthoxycarbonyl-^-meihyl-UH-dibeiKotd.gHUjdioxocin
mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149° C erhalten.
Claims (2)
1.2,10-Dichlor-6-äth oxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g] [l,3]dioxocin der Formel
C-O-C2H5
als eis- oder trans-Isomeres oder in Form eines
Isomerengemisches.
2. Verfahren zur Herstellung von 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g] [1,3]dioxocin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise l,l-bis-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-äthan der Formel
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