DE2705582C3 - 5-(Pyridazin-3-yl)-1,2-dithiol-3-thion, seine Herstellung und die es enthaltenden Zusammensetzungen - Google Patents

5-(Pyridazin-3-yl)-1,2-dithiol-3-thion, seine Herstellung und die es enthaltenden Zusammensetzungen

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DE2705582C3 DE2705582A DE2705582A DE2705582C3 DE 2705582 C3 DE2705582 C3 DE 2705582C3 DE 2705582 A DE2705582 A DE 2705582A DE 2705582 A DE2705582 A DE 2705582A DE 2705582 C3 DE2705582 C3 DE 2705582C3
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Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphorpentasulfid mit einer Verbindung der π allgemeinen Formel
N = N
in der R einen Ci-4-Alkylrest bedeutet oder Phosphorpenta/iulfid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
S-R'
C-CH = C
N = N
R'
in der die Symbole R', welche identisch sind, je ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder einen Q-4-Alkylrest bedeuten oder zusammen einen C2-t-Alkylrest bilden, zur Reaktion bringt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft 5-(Pyridazin-3-yl)-l,2-dilhioI-3-thion der Formel
N = N
jeine Herstellung und die es enthaltenden Zusammensetzungen.
Gemäß der Erfindung kann die Verbindung der Formel (I) nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
1. Dirch Einwirkung von Phosphorpentasulfid auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R einen Ci-4'Alkytrest bedeutet.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, das gegenüber Phosphor·1 CH3-COOR
(HI)
ίο in der R wie vorstehend angegeben definiert ist, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOR1
(IV)
N = N
in der R1 einen Ci -+-Alkylrest bedeutet.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter den üblichen Bedingungen in einer Claisen-Reaktion zur Herstellung j9-Ketoestern. Insbesondere kann die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 10 und 1000C in Gegenwart eines Alkoholats, wie Natriumäthylat, erfolgen, wobei gegebenenfalls in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Xylole) gearbeitet wird, unter Entfernung des im Verlaufe der Reaktion gebildeten Alkohols durch Destillation. Es ist auch möglich, die Kondensation durchzuführen, in indem in Gegenwart von Natriumhydrid in Athyläther gearbeitet wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV kann erhalten werden durch Anwendung der von W. S. Leanza & Mitarb., J. Amer. Chem. Sog, 75, 4086 (1953), ii beschriebenen Methode.
2. Durch Einwirkung von Phosphorpentasulfid auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
C-CH = C
N = N
S—R'
S —R'
IVi
in der die Symbole R', welche identisch sind, je ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder einen Ci -4-Alkylrest bedeuten oder zusammen einen C2-4-AI-kylenrest bilden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem Lösungsmittel, das gegenüber Phosphorpentasulfid inert ist (Benzol, Toluol, Xylole, Chlorbenzol) bei einer Temperatur zwischen 50 und 200° C.
Die Verbindung der allgemeinen Formel V, in der die Symbole R' je ein Alkalimetallatom bedeuten, kann erhalten werden durch Einwirkung von Schwefelkohlenstoff in Gegenwart eines Alkalialkoholats auf eine Verbindung der Formel
\—CJQ-CJH,
(Vl)
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem Wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol bei einer Temperatur zwischen —20°C und + 1000G.
Die Verbindung der allgemeinen Formel V, in der die Symbole R' je ein Wasserstoffatom bedeuten, kann erhalten werden ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der die Symbole R' je ein A-Ikalimetallaiom bedeuten, durch Hydrolyse in sauerem Milieu.
Im allgemeinen verwendet man Salzsäure in wäßriger Lösung bei einer Temperatur von etwa 20° C.
Die Verbindung der allgemeinen Forme] V, in der die Symbole R' je einen C|_4-Alkylrest bedeuten oder zusammen einen Ca--t-AIkylenrest bilden, kann erhalten werden, falls die Symbole R' je einen Cj _4-AIky]rest bedeuten, durch Einwirkung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel
R' ■■ — Z
(VII)
in der R" einen Ci-4-AlkyIrest bedeutet und Z ein Halogenatom oder der Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters ist oder, falls die Symbole R' zusammen einen Cj—i-Alkylenrest bedeuten, durch Einwirkung eines reaktionsfähigen Diesters der allgemeinen Formel
Ζ—Α —Ζ
(VIII)
in der die Symbole Z wie angegeben definiert sind und A einen C2-4-AIkyIenrest bedeutet, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der die Symbole R' je ein Alkalimetallatom bedeuten, die gegebenenfalls in situ hergestellt ist.
Die Reaktion 'vird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (Methanol) oder einem aromatischen !Kohlenwasserstoff (Benzol) bei einer Temperatur zwischen 200C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemische durchgeführt.
Das Produkt der Formel VI kann hergestellt werden durch Anwendung der von Takenari Nakagome und R. N. Castle, J. Het. Chem., 5, 379 (1968), beschriebenen Methode.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (I) besitzt bedeutende chemotherapeutische Eigenschaften. Sie ist besonders interessant als Antibilharziosemittel. Darüber hinaus besitzt sie eine geringe Toxizität: Die 50%ige letale Dosis (DL50) beträgt bei der Maus mehr als 4Ü0 mg/kg oral.
Ferner zeigt sie bei der mit Schistosoma mansoni infizierten Maus eine Antibilharziose-Aktivität in Dosen zwischen 20 und 70 mg/kg pro Tag während 5 Tagen oral und in Dosen zwischen 10 und 30 mg/kg pro Tag während 5 Tagen subkutan und beim Affen [Maccaca mu!atta (var. rhesus)] in Dosen von etwa 10 mg/kg pro Tag während 5 Tagen oral oder subkutan.
1. Wirksamkeit auf die experimentelle Bilharziose
,0 bei der Maus mit Schistosoma mansoni
Das zu untersuchende Produkt wird oral oder subkutan einmal pro Tag während 5 aufeinanderfolgenden Tagen an Mäuse verabreicht, welche 2 Monate vorher infiziert waren. Man verwendet 8 bis 10 Mäuse 2> pro Dosis. Die Mäuse werden 10 bis 15 Tage nach Beendigung der Behandlung autopsie«.
Man zählt die Würmer (lebende und tote) in der Pfortader, den mesenterischen Venen, in der Leber und der Lunge.
i<> Die DE» ist diejenige Dosis an Produkt, welche bei täglicher Verabreichung während 5 Tagen 50% der Schistosomen, bezogen auf die Kontrolltiere, tötet.
j. 2. Toxizität
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, die bei oraler Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere (DL50) verursacht.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
Verbindung
Maus
Toxi/itat: I)L<» in mg/kg p. o./Tag Aktivität an S. mansoni Index
DCii) in mg/k t> ρ ο./Tag UL50 akut
iikui
chronisch 3 Tage
Beispiel
Niridazole*)
460
650
*l l-(5-Nilro-2-thi;i7o!yl)-imid.»/olidinon
48
100
#10
6,5
3. Wirksamkeit auf die experimentelle Bilharziose
beim Affen mit Schistosoma mansoni
Affen (Macaca mulalta mit einem Gewicht von 3 bis 4 kg) werden durch subkutane Injektion mit einer wäßrigen Suspension von 800 Würmern (Volumen 0,7 bis 1 cm3) infiziert. Der Befall wird durch Zählen der Eier im Faeces nachgeprüft (bei den nicht behandelten Affen erscheinen sie etwa am 40. Tag nach der infiziefüng).
Die Behandlung wird 60 Tage nach dem Infizieren begonnen: Das Produkt wird oral einmal täglich während 5 Tagen verabreicht, wobei die Affen seit dem Vorabend nüchtern waren.
Die Autopsie der Tiere wird 40 Tage nach Beginn der
Behandlung bewirkt. Man sammelt die Schistosomen, indem man die mesenterischen Venen und die Leber getrennt perfundiert und man zählt getrennt die lebenden Würmer Und die toten Würmer,
Die Dosis curativa 50% (DC50) ist diejenige Dosis an Produkt, die bei täglicher Verabreichung während 5 Tagen alle Schistösömefi bei der Hälfte der Affen tötet
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Produkt
DCs,,
Produkt des Beispiels 10
Niridazol 65
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.
Beispiel
Eine Suspension von 47,2 g Phosphorpentasulfid und 36 g 3-(Pyridazin-3-yl)-3-oxo-propionsäure-äthyIester in 360 cm3 Toluol wird 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 110° C erhitzt Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 40°C gibt man zu der erhaltenen Suspension 360 cm3 Methylenchlorid und 360 cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Die Lösuiig wird während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt und der feste Rückstand durch Filtrieren abgetrennt. Die wäßrige Phase wird dekantiert und mit 360 cm3 Methylenchiorid gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, übe. Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in 50 cm3 Methylenchlorid gelöst und die entstandene Lösung wird über 420 g Siliciumdioxidgel filtriert, die in einer Säule von 5 cm Durchmesser enthalten sind. Man eluiert dann mit 1400 cm3 reinem Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Man eluiert anschließend mit 2700 cm3 reinem Methylenchlorid. Das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Per feste Rückstand wird mit viermal 25 cm3 Schwefelkohlenstoff gewaschen, dann zweimal mit 50 cm3 hopropyläther. Nach dem Umkristallisieren aus 800 cm! 1,2-DichIoräthan erhält man 2,7 g 5-(Pyridazin-3-yl)-1.2-dithiol-3-thion vom F. 250° C.
Der 3-(Pyridazin-3-yl)-3-oxo-propionsäure-äthylester kann hergestellt werden, indem eine Lösung von 93.5 g ÄthylacPtat und 95.4 g (Pyridazin-3-yl)-carbonsäure-Ithylester in 200 cm3 wasserfreiem Toluol zu einer Suspension von 67 g trockenem Natriumäthylat in 350 cm3 wasserfreiem Toluol bei einer Temperatur von etwa 250C gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 90"C erhitzt. Nach dem Abkühlen au*1 eine Temperatur von etwa 20°C gibt man zu der Suspension 3500 cm' Wasser. Die wäßrige Phase wird dekantiert, mit 1000 cm1 Äther gewaschen und mit 50 cm' konzentrierter Salzsäure angesÄuert. Das unlösliche öl wird mit 1000 cm3 Methylenchlorid extrahiert, dann dekantiert man die wäßrige Phase und wäscht sie viermal mit 250 cm' Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 86,8 g 3-(Pyridazin-3-yl)-3-oxo-propionsäure äthylester in Form eines brau fienöls.
Der Pyridazin-3-ylcarbonsäure äthylester kann nach der von W. J. Laenza. M. J. Becker und F. F. Rogers. | Am. Chem. Soc, 75,4086 (195J), beschriebenen Methode hergestellt wefderi.
Die Erfindung betrifft auch die medizinischen Zusammensetzungen, welche therapeutisch Verwendbar sind uild welche das Produkt gemäß Anspruch I zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren VerdünriUfigs* oder Hilfsmitteln und gegebenenfalls mit anderen verträglichen und physiologisch aktiven Produkten enthalten. Diese Zusammensetzungen könner oral, parenteral oder rektal verwendet werden.
Als Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln oder Granulate verwenden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße aktive Produkt mit eine,n oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln gemischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, umfassen.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen. Sirupe und Elixiere verwendet werden, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmittel, beispielsweise Netzmittel. Süßmil· tel oder Aromastoffe, enthalten.
Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propy'englykol. Polyäthylenglykol. pflanzliche öle. insbesondere Olivenöl oder injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere Netz-, Emulgier- und Dispsrgiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, indem man der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen injizierbaren Milieu gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, welche außer dem aktive« Produkt Trägermaterialien wie Kakaobutter oder Suppowachs enthalten können
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind in der Humantherapie besonders nützlich bei der Behändlung der Bilharziose und der Amibiase.
In der Humantherapie hängen die angewandten Dosen von dem gewünschten Effekt und der Dauer der Behandlung ab; sie betragen im allgemeinen für einen Erwachsenen zwischen 10 und 100 mg/kg pro Tag bei oraler Verabreichung und zwischen 1 und 25 mg/kg pro Tag bei parenteraler Verabreichung.
Ganz allgeiTEin wird der behandelnde Arzt die Posologie. die ihm am geeignetsten erscheint, bestimmen, im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und alle a.id'.-ren Faktoren, welche mit dem zu behandelnden Patienten zusammenhängen.
Das folgenoe Beispiel soll die erfintungsgernäßen Zusammensetzungen näher erläutern.
Zusammensetzungsbeispiel
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten h;r mit 100 mg Wirksubstanz und folgender Zusammenset' züng:
h> 5-(Pyridazin*3'yl)-l,2'dilhiol-3*thion
Weizenstärke
Gefälltes Siliumdioxid
Magnesiumstearat
100 mg
100 mg
45 mg

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1.5-(Pyridazin-3-yl)-l,2-dithiol-3-thion der Forme!
    pentasulfid inert ist, wie Pyridin, Benzo], Toluol, die Xylole oder Chlorbenzol bei einer Temperatur zwischen 50 und 200° C.
    Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann erhalten werden durch Einwirkung eines Acetats der allgemeinen Formel
DE2705582A 1976-02-10 1977-02-10 5-(Pyridazin-3-yl)-1,2-dithiol-3-thion, seine Herstellung und die es enthaltenden Zusammensetzungen Expired DE2705582C3 (de)

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