AT383346B

AT383346B - Verfahren zur herstellung von neuen n-oxiden von pyridylcarbonsaeureestern

Info

Publication number: AT383346B
Application number: AT140984A
Authority: AT
Inventors: Arthur Scherm; Klaus Hummel; Dezsoe Peteri; Wolfgang Schatton
Original assignee: Merz & Co Gmbh & Co
Priority date: 1983-05-02
Filing date: 1984-04-27
Publication date: 1987-06-25
Also published as: ATA140984A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> x
<tb> worin <SEP> R--. <SEP> , <SEP> ist, <SEP> worin <SEP> X <SEP> ein <SEP> Wasserstoffatom, <SEP> gerades <SEP> oder <SEP> verzweigtes <SEP> Cl <SEP> -C5- <SEP> 
<tb> Y
<tb> 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 vorzugsweise eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder 2-Äthylbenzofuranoyl-3-gruppe. Beispiele von geeigneten X-und Y-Substituenten sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert. Butyl-, sek. Butyl- und Pentyl-gruppen. 



   Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass entsprechende, am Stickstoffatom nicht oxidierte Pyridylcarbonsäureester mit einer Peroxysäure oder mit Essigsäure/Wasserstoffperoxid N-oxidiert werden. Dies erfolgt gemäss einem allgemein üblichen Verfahren. Vorzugsweise erfolgt diese N-Oxidation in der Gegenwart eines nichtreaktiven organischen Lösungsmittels, wobei das jeweilige Lösungsmittel nicht kritisch ist. 



   Gemäss einer bevorzugten Durchführung des Verfahrens wird zur Herstellung von 2-Cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid so vorgegangen, dass der entsprechende, am Stickstoffatom nicht oxidierte Pyridylcarbonsäureester mit einer Peroxysäure oder mit Essigsäure/Wasserstoffperoxid umgesetzt wird. Analog kann mit Vorteil für die Herstellung von 4-Cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid oder eines Cyclohexylphenylnicotinat-N-oxides, worin ein Niederalkylsubstituent ebenfalls am Phenylring vorhanden ist, vorgegangen werden. In besonders bevorzugter Weise wird dieses Verfahren zur Herstel- 
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Butyl-4-cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid,angewendet. 



   Die Verbindungen, welche gemäss der Erfindung hergestellt werden, können in pharmazeutische Zusammensetzungen verarbeitet werden, welche ein übliches pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial oder Verdünnungsmittel zusammen mit der aktiven Substanz enthalten können. Sie sind geeignet für die orale und parenterale Verabreichung. 



   Feste Präparate für die orale Verabreichung sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen Präparaten ist der aktive Bestandteil mit wenigstens einem inerten Bindemittel, wie etwa Rohrzucker, Lactose oder Stärke, vermischt. Weitere Substanzen, wie etwa Gleitmittel oder Puffer, können ebenfalls vorhanden sein. Die Tabletten und Pillen können mit einem enterischen oder einem andern Überzug versehen sein. 



   Für die parenterale Verabfolgung können die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in der Form von Emulsionen, Lösungen und Suspensionen vorliegen, welche üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie etwa Wasser, enthalten. Solche flüssige Mittel können auch Anfeucht-,   Emulgier- und   Dispersionsmittel enthalten, wobei auch Süssmittel, Geschmacksstoffe und geruchsverleihende Substanzen in oralen Formen vorhanden sein können. 

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2Tabelle 1 Beweis der Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Totales <SEP> HOL-Triglyzeride <SEP> ss-Lipoproteine <SEP> Lebergewichte
<tb> Nr.

   <SEP> (% <SEP> im <SEP> Futter) <SEP> Cholesterin <SEP> Cholesterin <SEP> mg/100 <SEP> ml <SEP> optische <SEP> g
<tb> mg/100 <SEP> m <SEP> ! <SEP> ! <SEP> tg/100ml <SEP> Dichte* <SEP> 
<tb> x <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> Kontrolltiere-235, <SEP> 6 <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP> 116, <SEP> 3 <SEP> 341, <SEP> 3 <SEP> 15, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 184, <SEP> 8 <SEP> 28, <SEP> 5 <SEP> 121, <SEP> 5 <SEP> 325, <SEP> 8 <SEP> 16, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 191, <SEP> 5 <SEP> 26, <SEP> 3 <SEP> 112,1 <SEP> 318, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 0
<tb> 3 <SEP> 0,1 <SEP> 145,0 <SEP> 28,3 <SEP> 108,1 <SEP> 244,4 <SEP> 15,0
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 170, <SEP> 1 <SEP> 25, <SEP> 9 <SEP> 113, <SEP> 7 <SEP> 307, <SEP> 2 <SEP> 15, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 150, <SEP> 6 <SEP> 27, <SEP> 4 <SEP> 109, <SEP> 2 <SEP> 266, <SEP> 3 <SEP> 15,

   <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 159, <SEP> 1 <SEP> 28, <SEP> 1 <SEP> 105, <SEP> 9 <SEP> 254, <SEP> 8 <SEP> 15, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 0,1 <SEP> 155,1 <SEP> 27,2 <SEP> 109,8 <SEP> 260,3 <SEP> 15,4
<tb> 
 * (optical density) 
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu illustrieren, werden aber nicht als begrenzend betrachtet. 



   Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Pyridylcarbonsäureester-N-oxide
Zu einer eisgekühlten Lösung des jeweiligen Nicotinates* (20 mMol) in 50 bis 100 ml Dichlor- äthan, gerührt mittels einem Magnetrührer, wurden 4, 22 g (22 mMol) 90% 3-Chlorperbenzoesäure portionsweise während einer Zeitspanne von 15 min hinzugegeben. Die Lösung wurde während weite- 
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   Für das weitere Verfahren wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan auf etwa 250 ml verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigter   Na 2 SO3 -Lösung   (2 x 100 ml), gesättigter   NAHCO-Lösung   (3 x 100 ml) und gesättigter   NaCl-Lösung   (2 x 100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über   Na2S0 4   wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert, falls dies notwendig war (s. Tabelle 2). 



   Andere Perbenzoesäuren oder andere Peroxysäuren oder Wasserstoffperoxid in Eisessig können an Stelle der verwendeten Perbenzoesäure verwendet werden, wie dies für einen Fachmann offensichtlich ist. 



   Die folgenden Verbindungen wurden gemäss obenstehendem Verfahren hergestellt : * Die Herstellung der Nicotinate der Beispiele 1 bis 5 ist in US-PS Nr. 4, 321, 268 und in DE-OS
3009099 beschrieben. Die Herstellung des Nicotinates von Beispiel 6 ist in DE-PS Nr. 1941217 beschrieben. 

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  Beispiele 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Nr.
<tb> 



  1 <SEP> 2-Cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid
<tb> 2 <SEP> 4-Cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid
<tb> 3 <SEP> 2-tert.Butyl-4-cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid
<tb> 4 <SEP> 4- <SEP> (Cyclohexylacetyl)-phenylnicotinat-N-oxid
<tb> 5 <SEP> 4- <SEP> (l-Adamantyl)-phenylnicotinat-N-oxid
<tb> 6 <SEP> 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropanoyloxy <SEP> (nicotinoyloxy)-äthan-N-oxid
<tb> 7 <SEP> 4- <SEP> (2-Äthylbenzofuranoyl-3)-phenylnicotinat-
<tb> - <SEP> N-oxid <SEP> 
<tb> 
 
Zahlreiche weitere Produkte können in der gleichen Art und Weise aus den nicht N-oxidierten ähnlichen Verbindungen hergestellt werden   ; z.

   B.   jene der US-PS Nr. 4, 321, 268, einschliesslich insbesondere Homologe und Analoge der Verbindung Nr. 3, worin eine andere Niederalkylgruppe, vorzugsweise eine verzweigte Niederalkylgruppe, welche bis und mit 6 Kohlenstoffatome aufweist, einschliesslich jener Gruppen, welche früher als X- oder Y-Substituenten erwähnt worden sind, an Stelle der tert. Butylgruppe vorhanden ist, entweder in der 2- oder 3-Stellung. Und natürlich kann in solchen Verbindungen die Cyclohexylgruppe in der Stellung am Phenylring variieren, wobei in diesem Falle die Niederalkylgruppe entsprechend in einer andern Position am Phenylring, wie etwa der 3- oder 4-Stellung, sein kann. 



   Das Ausgangsmaterial für die Verbindung von Beispiel 7 wurde wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 0, 2 ml Benzaron und 0, 24 ml Nikotinsäurechlorid-hydrochlorid in 400 ml trockenem Pyridin wurde während 50 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 800 ml Eiswasser geleert und viermal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgS04 während 24 h getrocknet, und anschliessend wurde eingeengt. Das resultierende Öl wurde in 80 ml heissem Äthanol aufgenommen. Das Produkt kristallisierte beim Abkühlen, wonach das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde, und das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man gelbe Nadeln erhielt, welche einen Schmelzpunkt von   830C   hatten. Die Ausbeute betrug 88%. 



  Tabelle 2 Reaktionsbedingungen für die Herstellung der Verbindungen 
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<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Reaktionsbedingungen <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> (RT= <SEP> Raumtemperatur) <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 7 <SEP> h <SEP> ; <SEP> RT <SEP> (OOC-RT) <SEP> 65% <SEP> 120-1220C <SEP> 
<tb> (AcOEt/n-Hexan)
<tb> 2 <SEP> 7 <SEP> h <SEP> ; <SEP> RT <SEP> (OOC-RT) <SEP> 55% <SEP> 199-2010C <SEP> 
<tb> (EtOH)
<tb> 3 <SEP> 16h <SEP> ; <SEP> RT <SEP> (OOC-RT) <SEP> 60 <SEP> . <SEP> 170-1710C <SEP> 
<tb> (EtOH)
<tb> 
 

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 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Reaktionsbedingungen <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> (RT= <SEP> Rauntemperatur) <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 5 <SEP> h <SEP> ; <SEP> 0-400C <SEP> 57% <SEP> 174-1750C <SEP> 
<tb> (Et0H)
<tb> 5 <SEP> 5 <SEP> h <SEP> ;

   <SEP> 0-400C <SEP> 84% <SEP> 2830C <SEP> (Zersetzung)
<tb> (Toluol)
<tb> 6 <SEP> 5h <SEP> ; <SEP> 0-40 C <SEP> 74% <SEP> 79-SO C <SEP> 
<tb> (CHClii/Dllsopropyläther)
<tb> 7 <SEP> 16 <SEP> h <SEP> ; <SEP> 400C <SEP> 58% <SEP> 1250C <SEP> 
<tb> 
 
Im allgemeinen induzieren alle Standard lipid-erniedrigenden Mittel, welche Clofibrat-Derivate sind, wie auch Nikotinsäure, eine Proliferation von Peroxisomen. Obwohl dies ein signifikanter Teil ihres Wirkungsmechanismus sein kann, führt der induzierende Effekt bei Peroxisomen im allgemeinen zu einer Zunahme des Lebergewichtes (Hepactomegalie) und wird sogar von einigen wissenschaftlichen Gruppen als eine preneoplastische Transformation der Leberzellen diskutiert. Im Gegensatz hiezu ist überraschenderweise gefunden worden, dass die N-Oxid-Verbindungen gemäss der Erfindung frei vom Peroxisomal-proliferatierenden Effekt sind. 



   Was den Rückprall (Rebound) von freien Fettsäuren und Triglyzeriden betrifft, wenn die Standardnikotinsäure wie auch gewisse andere Pyridylcarbonsäureester verwendet werden, so reduzieren solche Verbindungen potent Triglyzeride und Fettsäuren nach jeder konsekutiven einzelnen Verabfolgung und während einer definierten Zeitspanne. Jedoch nachdem dieser vorteilhafte Effekt aufgehört hat, wird eine starke Zunahme an freien Fettsäuren und Triglyzeriden, ein sogenannter Rückprall (Rebound), auf Mengen beobachtet, welche viel höher als die Mengen vor der Behandlung sind. Diese höheren Mengen sind mit einem beachtlich höheren Risiko von Atherosklerose assoziiert. Überraschenderweise wird mit den N-Oxiden der Erfindung dieses Rückprallphänomen (Rebound phenomenon) nicht produziert, und daher wird eine viel effizientere Behandlung von Atherosklerose ermöglicht. 



   Ferner produzieren die Standardnikotinsäure wie auch gewisse Pyridylcarbonsäureester einen leichten stimulierenden Effekt auf Prostacycline, und so wird die Blutplättchenaggregation, gefolgt von der atherosklerotischen Plaquebildung, verhindert. Die entsprechenden N-Oxide der Erfindung scheinen jedoch ihre Aktivität auf die Prostaglandinbiosynthese in einer andern Art geltend zu machen, welche positiverweise in einem zusätzlichen pharmakologischen Effekt resultiert, nämlich in einer anti-ödemischen oder antiphlogistischen Aktivität. Weil Ödeme der arteriellen Gefässwand als der erste Schritt bei der atherosklerotischen Plaquebildung betrachtet werden, produzieren die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ein interessantes antiatherosklerotisches Profil, verglichen mit ihren verwandten Nikotinsäureestern.

   Es scheint, dass die verwandten Verbindungen gegen die Artherosklerose in einem späteren Zeitpunkt wirken, nämlich der Blutplättchenaggreation, währenddem die N-Oxide der Erfindung nun während des ersten Schrittes der Atherogenese aktiv zu sein scheinen, nämlich gegen die Ödeme der arteriellen Gefässwand. 



   Ferner zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, vermischt in einer Standarddiät in einer Konzentration von 0, 3% im Tiermodell nach Gustafson und Kiessling, publiziert in Z. Versuchstierkunde 24,   271 - 277   (1978), überschrieben mit "The Mouse as a Model for Evaluation of Hypotriglyceridemic Drugs", bei der Behandlung von fünf Tieren pro Gruppe während einer Zeitspanne von einer Woche eine Zunahme des relativen Lebergewichtes, das kleiner ist als jenes der verwandten Verbindungen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen in jedem Fall eine Erniedrigung der totalen Cholesterinwerte,   u. zw.   in einem grösseren Ausmass als 

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 jenes der verwandten Verbindungen. Das gesamte Cholesterin wurde in mMol pro Liter gemessen. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
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 Cyclohexylacetyl ist, und worin Y ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, 2-Äthylbenzofuranoyl-3 oder Cycloalkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder worin R 2- [   (4-Chlorphenoxy)-2-methylpropanoyloxy]-äthyl   ist, dadurch gekennzeichnet, dass entsprechende, am Stickstoffatom nicht oxidierte Pyridylcarbonsäureester mit einer Peroxysäure oder mit Essigsäure/Wasserstoffperoxid N-oxidiert werden.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid, dadurch gekennzeichnet, dass der entsprechende, am Stickstoffatom nicht oxidierte Pyridylcarbonsäureester mit einer Peroxysäure oder mit Essigsäure/Wasserstoffperoxid umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid, dadurch gekennzeichnet, dass der entsprechende, am Stickstoffatom nicht oxidierte Pyridylcarbonsäureester mit einer Peroxysäure oder mit Essigsäure/Wasserstoffperoxid umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Cyclohexylphenylnicotinat-N-oxides, worin ein Niederalkylsubstituent ebenfalls am Phenylring vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, dass der entsprechende, am Stickstoffatom nicht oxidierte Pyridylcarbonsäurester mit einer Peroxysäure oder mit Essigsäure/Wasserstoffperoxid umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-tert. Butyl-4-cyclohexylphenylnicotinat- - N-oxid, dadurch gekennzeichnet, dass der entsprechende, am Stickstoffatom nicht oxidierte Pyridylcarbonsäureester mit einer Peroxysäure oder mit Essigsäure/Wasserstoffperoxid umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4- (2-Äthylbenzofuranoyl-3)-phenylnicoti- nat-N-oxid, dadurch gekennzeichnet, dass der entsprechende, am Stickstoffatom nicht oxidierte Pyridylcarbonsäureester mit einer Peroxysäure oder mit Essigsäure/Wasserstoffperoxid umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1- [2- (4-Chlorphenoxy)-2-methylpropanoyl- oxy]-2- (nicotinoyloxy)-äthan-N-oxid, dadurch gekennzeichnet, dass der entsprechende, am Stickstoffatom nicht oxidierte Pyridylcarbonsäureester mit einer Peroxysäure oder mit Essigsäure/Wasserstoffperoxid umgesetzt wird.

Druck : Ing. E. Voytjech, Wien