WO2012102366A1

WO2012102366A1 - 新規ピペラジン化合物の製造方法

Info

Publication number: WO2012102366A1
Application number: PCT/JP2012/051755
Authority: WO
Inventors: 丞平坂本; 中村　洋; 和幸杉本; 大元田; 克尚安江; 伊藤　隆夫; 尊久嶋崎; 昭伸東
Original assignee: 日本たばこ産業株式会社
Priority date: 2011-01-28
Filing date: 2012-01-27
Publication date: 2012-08-02
Also published as: JPWO2012102366A1

Abstract

　抗ＨＣＶ作用を有し、Ｃ型肝炎治療剤として有用なピペラジン化合物を、優れた安全性および優れた工業的作業性で、効率よく製造することができる方法を提供すること。構造式［ＸＶＩ］で表される化合物又はその塩と、構造式［ＸＶＩＩＩ］で表される化合物又はその塩とを反応させる工程を含む、構造式［ＸＩＸ］で表される化合物又はその塩の製造方法：［式中、各記号は本明細書中で定義した通りである］。

Description

新規ピペラジン化合物の製造方法

　本発明は、抗ＨＣＶ（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　Ｖｉｒｕｓ）剤として有用なピペラジン化合物およびその新規製造方法、ならびにその中間体に関する。

　特許文献１には、抗ＨＣＶ剤として有用な化合物が記載されている。国際公開第ＷＯ２００７／１１９８８９号、４２０頁～６３５頁、表１～表２２６、実施例化合物番号１～１１２９。

国際公開第ＷＯ２００７／１１９８８９号

　本発明の課題は、Ｃ型肝炎の治療に有用な一般式

で表される化合物又はその塩の新規な製造方法等を提供することである。

　本発明者らは、抗ＨＣＶ剤として有用なピペラジン化合物の製造方法を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
　より詳しくは、本発明は下記に示す通りである。
　〔１〕構造式：

［式中、Ｘ^１は
（１）ハロゲン原子、又は、
（２）－ＳＨである。］
で表される化合物又はその塩（以下、化合物［Ｉ］と称する場合がある）。
　〔２〕Ｘ^１がハロゲン原子である、〔１〕記載の化合物又はその塩。
　〔３〕Ｘ^１が臭素原子である、〔２〕記載の化合物又はその塩。
　〔４〕構造式：

で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩（以下、化合物［ＩＩ］と称する場合がある）。
　〔５〕構造式：

で表される〔４〕記載の化合物又はその塩。
　〔６〕構造式：

［式中、Ｒ^１は、
（１）水素原子、又は、
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、又は、
（２）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基である。］
で表される化合物又はその塩（以下、化合物［ＩＩＩ］と称する場合がある）。
　〔７〕Ｒ^１がハロゲン原子である、〔６〕記載の化合物又はその塩。
　〔８〕Ｒ^１がフッ素原子である、〔７〕記載の化合物又はその塩。
　〔９〕Ｒ^２が同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基である、〔８〕記載の化合物又はその塩。
　〔１０〕Ｒ^２がトリフルオロメトキシ基である、〔９〕記載の化合物又はその塩。
　〔１１〕構造式:

［式中、Ｒ^１は、
（１）水素原子、又は、
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、又は、
（２）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基であり；
Ｒ^３は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、
（３）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ_３－８シクロアルキル基、
（５）Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、又は、
（６）ニトロ基である；
グループＡ：
（ａ）ハロゲン原子、及び
（ｂ）水酸基。］
で表される化合物（以下、化合物［ＩＶ］と称する場合がある）。
　〔１２〕Ｒ^１がハロゲン原子である、〔１１〕記載の化合物。
　〔１３〕Ｒ^１がフッ素原子である、〔１２〕記載の化合物。
　〔１４〕Ｒ^２が同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基である、〔１３〕記載の化合物。
　〔１５〕Ｒ^２がトリフルオロメトキシ基である、〔１４〕記載の化合物。
　〔１６〕Ｒ^３が上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基である、〔１５〕記載の化合物。
　〔１７〕Ｒ^３がトリフルオロメチル基である、〔１６〕記載の化合物。
　〔１８〕構造式：

［式中、Ｘ^２はハロゲン原子である。］
で表される化合物又はその塩（以下、化合物［Ｖ］と称する場合がある）の製造方法であって、
　構造式：

で表される化合物、又は、その塩（以下、化合物［ＶＩ］と称する場合がある）をハロゲン化する工程を含む製造方法。
　〔１９〕構造式：

で表される化合物、又は、その塩（以下、化合物［ＶＩＩ］と称する場合がある）と、
　構造式：

で表される化合物（以下、化合物［ＶＩＩＩ］と称する場合がある）とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物、又は、その塩を製造する工程
をさらに含む、〔１８〕に記載の製造方法。
　〔２０〕（ｉ）構造式：

で表される化合物又はその塩（以下、化合物［ＩＸ］と称する場合がある）と、
　構造式：

で表される化合物（以下、化合物［Ｘ］と称する場合がある）とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩（以下、化合物［ＸＩ］と称する場合がある）を製造する工程、および
　（ｉｉ）構造式［ＸＩ］で表される化合物と臭素とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程
をさらに含む、〔１９〕に記載の製造方法。
　〔２１〕構造式：

［式中、Ｒ^１は、
（１）水素原子、又は、
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、又は、
（２）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基であり；
Ｒ^３は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、
（３）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ_３－８シクロアルキル基、
（５）Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、又は、
（６）ニトロ基である；
グループＡ：
（ａ）ハロゲン原子、及び
（ｂ）水酸基。］
で表される化合物の製造方法であって、
　（ｉ）構造式：

で表される化合物又はその塩と、
　構造式：

で表される化合物とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程、
　（ｉｉ）構造式［ＸＩ］で表される化合物と臭素とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程、
　（ｉｉｉ）構造式［ＶＩＩ］で表される化合物と、
　構造式：

で表される化合物とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程、
　（ｉｖ）構造式［ＶＩ］で表される化合物をハロゲン化して、
　構造式：

［式中、Ｘ^２はハロゲン原子である。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程、
　（ｖ）構造式［Ｖ］で表される化合物と、
　構造式：

で表される化合物又はその塩（以下、化合物［ＸＩＩＩ］と称する場合がある）とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩（以下、化合物［ＸＩＶ］と称する場合がある）を製造する工程、
　（ｖｉ）構造式［ＸＩＶ］で表される化合物と、
　構造式：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前述のとおりである。］
で表される化合物又は塩（以下、化合物［ＸＶ］と称する場合がある）とを反応させて、
　構造式：

[式中、Ｒ^１およびＲ^２は前述のとおりである。]
で表される化合物又はその塩（以下、化合物［ＸＶＩ］と称する場合がある）を製造する工程、および
　（ｖｉｉ）構造式［ＸＶＩ］で表される化合物と、
　構造式：

［式中、Ｒ^３は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩（以下、化合物［ＸＶＩＩ］と称する場合がある）とを反応させる工程を含む、製造方法。
　〔２２〕構造式：

［式中、Ｒ^１は、
（１）水素原子、又は、
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、又は、
（２）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基であり；
Ｒ^３は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、
（３）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ_３－８シクロアルキル基、
（５）Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、又は、
（６）ニトロ基である；
グループＡ：
（ａ）ハロゲン原子、及び
（ｂ）水酸基。］
で表される化合物又はその塩（以下、化合物［ＸＩＸ］と称する場合がある）の製造方法であって、
　構造式：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩と、
　構造式：

［式中、Ｒ^３は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩とを反応させる工程を含む製造方法。
　〔２３〕構造式：

［式中、Ｒ^１は、
（１）水素原子、又は、
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、又は、
（２）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基であり；
Ｒ^３は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、
（３）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ_３－８シクロアルキル基、
（５）Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、又は、
（６）ニトロ基である；
グループＡ：
（ａ）ハロゲン原子、及び
（ｂ）水酸基。］
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
　（ｉ）構造式：

で表される化合物又はその塩と、
　構造式：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩とを反応させて、
　構造式：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程、および
　（ｉｉ）構造式［ＸＶＩ］で表される化合物と、
　構造式：

［式中、Ｒ^３は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩とを反応させる工程を含む製造方法。
　〔２４〕構造式：

［式中、Ｘ^２はハロゲン原子である。］
で表される化合物又はその塩と、
　構造式：

で表される化合物又はその塩とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程
をさらに含む、〔２３〕に記載の製造方法。
　〔２５〕（ｉ）構造式：

で表される化合物又はその塩と、
　構造式：

で表される化合物とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程、および
　（ｉｖ）構造式［ＶＩ］で表される化合物をハロゲン化して、
　構造式：

［式中、Ｘ^２は〔２４〕で定義したとおりである。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程
をさらに含む、〔２４〕記載の製造方法。
　〔２６〕構造式［ＸＩＶ］で表される化合物の製造工程において、吸着剤で処理する工程をさらに含む、〔２１〕、〔２４〕および〔２５〕のいずれか１記載の製造方法。
　〔２７〕吸着剤が活性炭である、〔２６〕記載の製造方法。
　〔２８〕構造式［ＸＩＸ］で表される化合物が塩の形態である場合、さらに脱塩処理工程を含む、〔２２〕乃至〔２５〕のいずれか１記載の製造方法。

　本発明の製造方法によれば、抗ＨＣＶ作用を有し、Ｃ型肝炎治療剤として有用なピペラジン化合物を、優れた安全性および優れた工業的作業性で、効率よく製造することができる。また、本方法により、該ピペラジン化合物を合成するための新規中間体を提供することができる。

　本明細書において使用する各置換基及び各部位の定義は、次の通りである。

　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。

　「Ｃ_１－６アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２－エチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基等が挙げられる。

　「Ｃ_３－８シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８、好ましくは３乃至５の飽和シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。

　「Ｃ_１－６アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ_１－６アルキル基」であるアルキル－オキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ｔｅｒｔ－ペントキシ基、１－エチルプロポキシ基、ネオペントキシ基、ヘキソキシ基、２－エチルブトキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基等が挙げられる。

　「Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ_１－６アルキル基」であるアルキル－カルボニル基であり、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ－ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ペンチルカルボニル基、１－エチルプロピルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基、２－エチルブチルカルボニル基、３，３－ジメチルブチルカルボニル基等が挙げられる。

　「グループＡ」とは、下記（ａ）および（ｂ）の置換基群を示す。
（ａ）上記定義の「ハロゲン原子」、および
（ｂ）水酸基。

　「グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ_１－６アルキル基」が同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のＣ_１－６アルキル基を含む。該置換基は、同一又は異なって、上記定義の「グループＡ」から選ばれる。

　「グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基」とは、上記定義の「Ｃ_１－６アルコキシ基」が同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のＣ_１－６アルコキシ基を含む。該置換基は、同一又は異なって、上記定義の「グループＡ」から選ばれる。

　「同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ_１－６アルキル基」が同一又は異なった１乃至５個の上記定義の「ハロゲン原子」で置換されてもよいものであり、無置換のＣ_１－６アルキル基を含む。

　「同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基」とは、上記定義の「Ｃ_１－６アルコキシ基」が同一又は異なった１乃至５個の上記定義の「ハロゲン原子」で置換されてもよいものであり、無置換のＣ_１－６アルコキシ基を含む。
　「反応性誘導体」とは、活性エステル等であり、例えば、Ｏ－アシルイソ尿素（カルボン酸とカルボジイミドとの反応体）、カルボン酸無水物、カルボン酸アジド等が挙げられる。

　上記構造式［Ｉ］において、好適な基は以下の通りである。
　Ｘ^１は
（１）ハロゲン原子、又は、
（２）－ＳＨである。
　Ｘ^１がハロゲン原子である場合、臭素原子が好ましい。

　上記構造式［ＩＩＩ］において、好適な基は以下の通りである。
　Ｒ^１は、
（１）水素原子、又は、
（２）ハロゲン原子である。
　Ｒ^１がハロゲン原子である場合、フッ素原子が好ましい。
　Ｒ^２は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、又は、
（２）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基である。
　Ｒ^２としては、同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）が好ましく、同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）がより好ましい。Ｒ^２としては、ジフルオロメトキシ基およびトリフルオロメトキシ基、とりわけトリフルオロメトキシ基が特に好ましい。

　上記構造式［ＩＶ］において、好適な基は以下の通りである。
　Ｒ^１およびＲ^２、ならびにそれらの好適な態様は、上記構造式［ＩＩＩ］について記載した通りである。
　Ｒ^３は、
（１）水素原子、
（２）上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、
（３）上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ_３－８シクロアルキル基、
（５）Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、又は、
（６）ニトロ基である。
　Ｒ^３としては、
（２）上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基（例、フッ素原子、水酸基）で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル基、イソプロピル基）、
（３）上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基（例、フッ素原子）で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）、
（４）Ｃ_３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）、
（５）Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル基）、および
（６）ニトロ基
が好ましく、
（２）上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基（例、フッ素原子、水酸基）で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル基、イソプロピル基）がより好ましい。
　Ｒ^３としては、トリフルオロメチル基、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、シクロプロピル基、メチルカルボニル基およびニトロ基、とりわけトリフルオロメチル基が特に好ましい。

　上記構造式［Ｖ］において、好適な基は以下の通りである。
　Ｘ^２は、ハロゲン原子である。
　Ｘ^２としては、臭素原子が好ましい。

　上記構造式［ＸＶ］において、好適な基は以下の通りである。
　Ｒ^１およびＲ^２、ならびにそれらの好適な態様は、上記構造式［ＩＩＩ］について記載した通りである。

　上記構造式［ＸＶＩ］において、好適な基は以下の通りである。
　Ｒ^１およびＲ^２、ならびにそれらの好適な態様は、上記構造式［ＩＩＩ］について記載した通りである。

　上記構造式［ＸＶＩＩ］において、好適な基は以下の通りである。
　Ｒ^３およびその好適な態様は、上記構造式［ＩＶ］について記載した通りである。

　上記構造式［ＸＩＸ］において、好適な基は以下の通りである。
　Ｒ^１およびＲ^２、ならびにそれらの好適な態様は、上記構造式［ＩＩＩ］について記載した通りである。
　Ｒ^３およびその好適な態様は、上記構造式［ＩＶ］について記載した通りである。

　上記構造式［ＩＩ］で表される化合物は、好ましくは、下記構造式［ＩＩ－Ａ］で表される光学活性化合物である。

　上記構造式［ＩＩＩ］で表される化合物としては、
　Ｒ^１が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
　Ｒ^２が、同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）である、
化合物が好ましく、
　Ｒ^１が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
　Ｒ^２が、同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）である、
化合物がより好ましく、
　Ｒ^１が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
　Ｒ^２が、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である、
化合物が特に好ましく、とりわけ、
　Ｒ^１が、フッ素原子であり；
　Ｒ^２が、トリフルオロメトキシ基である、
化合物が特に好ましい。

　上記構造式［ＩＩＩ］で表される化合物は、好ましくは、下記構造式［ＩＩＩ－Ａ］で表される光学活性化合物であり：

　より好ましくは、下記構造式［ＩＩＩ－Ｂ］（構造式［ＩＩＩ－Ａ］において、Ｒ^１がフッ素原子であり、Ｒ^２がトリフルオロメトキシ基である。）で表される光学活性化合物である。

　上記構造式［ＩＶ］で表される化合物としては、
　Ｒ^１が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
　Ｒ^２が、同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）であり；
　Ｒ^３が、
（２）上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基（例、フッ素原子、水酸基）で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル基、イソプロピル基）、
（３）上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基（例、フッ素原子）で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）、
（４）Ｃ_３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）、
（５）Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル基）、または
（６）ニトロ基である、
化合物が好ましく、
　Ｒ^１が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
　Ｒ^２が、同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基）であり；
　Ｒ^３が、上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基（例、フッ素原子、水酸基）で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル基、イソプロピル基）である、
化合物がより好ましく、
　Ｒ^１が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
　Ｒ^２が、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり；
　Ｒ^３が、トリフルオロメチル基、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、シクロプロピル基、メチルカルボニル基またはニトロ基である、
化合物が特に好ましく、とりわけ、
　Ｒ^１が、フッ素原子であり；
　Ｒ^２が、トリフルオロメトキシ基であり；
　Ｒ^３が、トリフルオロメチル基である、
化合物が特に好ましい。

　上記構造式［ＩＶ］で表される化合物は、好ましくは、下記構造式［ＩＶ－Ａ］で表される光学活性化合物であり：

　より好ましくは、下記構造式［ＩＶ－Ｂ］（構造式［ＩＶ－Ａ］において、Ｒ^１がフッ素原子であり、Ｒ^２がトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ^３がトリフルオロメチル基である。）で表される光学活性化合物である。

　構造式［Ｉ］、［ＩＩ］、［ＩＩＩ］、［Ｖ］、［ＶＩ］、［ＶＩＩ］、［ＩＸ］、［ＸＩ］、［ＸＩＩＩ］、［ＸＩＶ］、［ＸＶ］、［ＸＶＩ］、［ＸＶＩＩ］および［ＸＩＸ］で表される化合物の塩とは、本発明化合物と塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
　アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　公知の方法に従って、構造式［Ｉ］、［ＩＩ］、［ＩＩＩ］、［Ｖ］、［ＶＩ］、［ＶＩＩ］、［ＩＸ］、［ＸＩ］、［ＸＩＩＩ］、［ＸＩＶ］、［ＸＶ］、［ＸＶＩ］、［ＸＶＩＩ］および［ＸＩＸ］で表される化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、又はアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
　好ましい態様としては、それぞれの化合物の塩酸塩があげられ、特に好ましくは、構造式［ＩＩＩ］、［ＸＩＩＩ］、［ＸＩＶ］、および［ＸＩＸ］で表される化合物の塩酸塩があげられる。

　また、構造式［ＩＩ］で表される化合物若しくはその反応性誘導体又はその塩、構造式［ＩＩＩ］、［ＸＩＩＩ］、［ＸＩＶ］、［ＸＶＩ］および［ＸＩＸ］で表される化合物又はその塩、および構造式［ＩＶ］で表される化合物においては、不斉炭素原子に基づく立体異性体としての鏡像異性体が存在する。それぞれの化合物の、好ましい鏡像異性体としては、Ｒ体があげられる。また、構造式［Ｉ］および［ＶＩ］で表される化合物又はその塩においては、互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
　また、これらの化合物若しくはその反応性誘導体又はその塩は、同位元素（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ等）で標識されていてもよい。

　次に、本発明の製造方法を具体的に説明する。
　製造方法未記載の原料化合物は市販されているか又は既知の合成反応を組み合わせて容易に調製することができる。
　また、各工程において、反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、蒸留、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。

　以下に、本発明の製造方法の反応スキームの全体を示す。

（工程１）

　化合物［ＩＸ］を、所望により塩基の存在下、化合物［Ｘ］と反応させることにより、化合物［ＸＩ］を得ることができる。
　化合物［Ｘ］の使用量は、化合物［ＩＸ］に対して、通常０．８～５．０当量、好ましくは０．９～２．０当量、より好ましくは０．９８～１．０当量である。

　本反応で用い得る塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の第３級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類、特に好ましくはナトリウムエトキシドが挙げられる。塩基の使用量は、化合物［ＩＸ］に対して、通常０．８～５．０当量、好ましくは０．９～２．０当量、より好ましくは０．９８～１．００当量である。

　本反応は無溶媒もしくは溶媒中で行うことができる。用いられ得る溶媒としては、反応に影響をおよぼさない限り、特に制限はなく、例えば、メタノール、エタノール、１－プロピルアルコール、２－プロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、それらの混合溶媒などが挙げられ、中でも、アルコール類、アミド類が好ましく、特にエタノールが好ましい。溶媒の使用量は、化合物［ＩＸ］に対して、好ましくは０．０５～５０重量倍、より好ましくは０．１～１０重量倍、特に好ましくは０．５～２重量倍である。

　反応温度は、通常２０～１４０℃、好ましくは６０～１００℃、特に好ましくは７０～８５℃であり、反応時間は、通常０．１～５０時間、好ましくは０．５～２５時間、特に好ましくは２．５～１０時間である。

（工程２）

　化合物［ＸＩ］を臭素と反応させることにより、化合物［ＶＩＩ］を得ることができる。
　臭素の使用量は、化合物［ＸＩ］に対して、通常０．８～５．０当量、好ましくは０．９～２．０当量、より好ましくは１．０～１．２当量である。

　本反応は無溶媒もしくは溶媒中で行うことができる。用いられ得る溶媒としては、反応に影響をおよぼさない限り、特に制限はなく、例えば、メタノール、エタノール、１－プロピルアルコール、２－プロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、それらの混合溶媒などが挙げられ、中でも、アルコール類、アミド類が好ましく、特にエタノールが好ましい。溶媒の使用量は、化合物［ＸＩ］に対して、好ましくは０．０５～５０重量倍、より好ましくは０．１～１０重量倍、特に好ましくは０．５～２重量倍である。

　反応温度は、通常－５０～７０℃、好ましくは－１５～３０℃、特に好ましくは－５～２０℃であり、反応時間は、通常１０分間～５時間、好ましくは１０分間～２時間、特に好ましくは１０分間～３０分間である。

（工程３）

　化合物［ＶＩＩ］を化合物［ＶＩＩＩ］と反応させることにより、化合物［ＶＩ］を得ることができる。
　化合物［ＶＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して、通常１．５～５．０当量、好ましくは２．０～３．５当量、より好ましくは２．５～３．０当量である。

　本反応は無溶媒もしくは溶媒中で行うことができる。用いられ得る溶媒としては、反応に影響をおよぼさない限り、特に制限はなく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、１－プロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類、それらの混合溶媒などが挙げられ、中でも、アミド類が好ましく、特にＮ－メチルピロリドンが好ましい。溶媒の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して、好ましくは１～３０重量倍、より好ましくは３～１２重量倍、特に好ましくは５～７重量倍である。

　反応温度は、通常６０～１８０℃、好ましくは１００～１４０℃、特に好ましくは１１０～１２５℃であり、反応時間は、通常５～１００時間、好ましくは１０～５０時間、特に好ましくは２０～２５時間である。

（工程４）

［式中、Ｘ^２は上記で定義した通りである。］
　化合物［ＶＩ］をハロゲン化することにより、化合物［Ｖ］を得ることができる。ハロゲン化は、通常、酸の存在下、ハロゲン化剤を用いて行うことができる。
　本反応で用い得るハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、塩化スルフリル、塩化チオニル、臭化チオニル、二塩化オキサリル、二臭化オキサリル、オキシ塩化りん、オキシ臭化りん等が挙げられ、塩素、臭素、ヨウ素が好ましく、特に臭素が好ましい。
　ハロゲン化剤の使用量は、化合物［ＶＩ］に対して、通常１．０～２０当量、好ましくは２．０～８．０当量、より好ましくは３．０～６．０当量である。

　本反応で用い得る酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられ、特に臭化水素酸が好ましい。
　酸の使用量は、化合物［ＶＩ］に対して、通常０．０１～１．０当量、好ましくは０．０５～０．５当量、より好ましくは０．１～０．２当量である。

　本反応は無溶媒もしくは溶媒中で行うことができる。用いられ得る溶媒としては、反応に影響をおよぼさない限り、特に制限はなく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸等のカルボン酸類、水、それらの混合溶媒などが挙げられ、中でも、ニトリル類と水との混合溶媒が好ましく、特にアセトニトリルと水との混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、化合物［ＶＩ］に対して、好ましくは０．５～１５重量倍、より好ましくは１．５～８．０重量倍、特に好ましくは３．０～７．０重量倍である。

　反応温度は、通常－５０～５０℃、好ましくは－２０～２０℃、特に好ましくは－１０～１０℃であり、反応時間は、通常５分間～２０時間、好ましくは５分間～５時間、特に好ましくは５分間～１時間である。
　また、本工程で得られた目的物は５℃以下でＮ－メチルピロリドン溶液として保管することが望ましい。

（工程５）

　なお、本願発明の好ましい実施態様では、（工程５）において、化合物［ＸＩＩＩ］および［ＸＩＶ］は以下に示す通り、それぞれ構造式［ＸＩＩＩ－Ａ］および構造式［ＸＩＶ－Ａ］で表される光学活性化合物である。

［式中、Ｘ^２は上記で定義した通りである。］
　化合物［Ｖ］を、所望により塩基の存在下、化合物［ＸＩＩＩ］あるいはその塩酸塩と反応させることにより、化合物［ＸＩＶ］を得ることができる。
　化合物［ＸＩＩＩ］の使用量は、化合物［Ｖ］に対して、通常０．７～１．５当量、好ましくは０．８～１．２当量、より好ましくは０．９～１．１当量である。

　本反応で用い得る塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等が挙げられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが好ましく、水酸化ナトリウムが特に好ましい。塩基の使用量は、化合物［Ｖ］に対して、通常３．０～６．０当量、好ましくは３．５～５．０当量、より好ましくは４．０～４．５当量である。

　本反応は無溶媒もしくは溶媒中で行うことができる。用いられ得る溶媒としては、反応に影響をおよぼさない限り、特に制限はなく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、それらの混合溶媒などが挙げられ、中でも、アミド類、ジメチルスルホキシドが好ましく、特にＮ－メチルピロリドンが好ましい。溶媒の使用量は、化合物［Ｖ］に対して、好ましくは０．１～１０重量倍、より好ましくは０．５～４．０重量倍、特に好ましくは１．０～２．０重量倍である。

　反応温度は、通常－５０～５０℃、好ましくは－２０～２０℃、特に好ましくは－１０～１０℃であり、反応時間は、通常５分間～１０時間、好ましくは５分間～５時間、特に好ましくは５分間～３時間である。

（工程５Ａ）
　上記工程５は、得られる化合物［ＸＩＶ］を吸着剤で処理する工程をさらに含んでいてもよい。この処理により、上記工程５で得られる化合物［ＸＩＶ］を精製することができる。
　本工程で用い得る吸着剤としては、例えば、活性炭、シリカゲル等が挙げられ、特に活性炭が好ましい。
　活性炭の使用量は、化合物［ＸＩＶ］に対して、通常０．０１～２．０重量倍、好ましくは０．０５～０．５重量倍、より好ましくは０．１～０．３重量倍である。

　本処理は溶媒中で行うことができる。用いられ得る溶媒としては、処理に影響をおよぼさない限り、特に制限はなく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、１－プロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類、水、それらの混合溶媒などが挙げられ、中でも、アミド類と水との混合溶媒が好ましく、特にＮ－メチルピロリドンと水との混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、化合物［ＸＩＶ］に対して、好ましくは０．５～５０重量倍、より好ましくは１．０～２０重量倍、特に好ましくは３．０～１０重量倍である。

　処理温度は、通常－５０～１００℃、好ましくは０～５０℃、特に好ましくは１０～３０℃であり、処理時間は、通常０．０５～５０時間、好ましくは０．１～２０時間、特に好ましくは０．５～１０時間である。
（工程６）

　なお、本願発明の好ましい実施態様では、（工程６）において、化合物［ＸＩＶ］および［ＸＶＩ］は以下に示す通り、それぞれ構造式［ＸＩＶ－Ａ］および構造式［ＸＶＩ－Ａ］で表される光学活性化合物である。

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義した通りである。］
　化合物［ＸＩＶ］を、所望により酸および縮合剤の存在下、化合物［ＸＶ］と反応させることにより、化合物［ＸＶＩ］およびその塩を得ることができる。
　化合物［ＸＶ］の使用量は、化合物［ＸＩＶ］に対して、通常０．８～２．０当量、好ましくは０．９～１．５当量、より好ましくは１．０～１．２当量である。

　本反応で用い得る酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素類、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類、硫酸、硝酸、りん酸等が挙げられ、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素の有機溶媒（例えば、シクロプロピルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類）溶液が好ましく、特に塩化水素のシクロプロピルメチルエーテル溶液が好ましい。
　酸の使用量は、化合物［ＸＩＶ］に対して、通常０．１～１．５当量、好ましくは０．２～１．０当量、より好ましくは０．５～０．７当量である。

　本反応で用い得る縮合剤としては、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド等のＮ，Ｎ－カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ－カルボニルイミダゾール等のアゾライト類；２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド、２－フルオロ－１－メチルピリジニウムヨージド等の２－ハロゲノピリジニウム塩；その他、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ヘキサフルオロりん酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴＭＭ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ジフェニルリン酸アジド；ＤＰＰＡ）、オキシ塩化リン、無水酢酸等が挙げられ、Ｎ，Ｎ－カルボジイミド類が好ましく、特にＥＤＣが好ましい。縮合剤の使用量は、化合物［ＸＩＶ］に対し、通常０．７～２．０当量、好ましくは０．８～１．５当量、より好ましくは１．０～１．２当量である。

　本反応は、所望により、１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）一水和物等の縮合促進剤を共存させてもよい。縮合促進剤の使用量は、化合物［ＸＩＶ］に対し、通常０．０１～１．０当量、好ましくは０．０５～０．４当量、より好ましくは０．１～０．２当量である。

　本反応は無溶媒もしくは溶媒中で行うことができる。用いられ得る溶媒としては、反応に影響をおよぼさない限り、特に制限はなく、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒、それらの混合溶媒などが挙げられ、中でも、アミド類、ジメチルスルホキシド、が好ましく、特にＮ－メチルピロリドンが好ましい。溶媒の使用量は、化合物［ＸＩＶ］に対して、好ましくは１～５０重量倍、より好ましくは５～２０重量倍、特に好ましくは８～１２重量倍である。

　反応温度は、通常－３０～８０℃、好ましくは１０～４０℃、特に好ましくは２０～３０℃であり、反応時間は、通常１～５０時間、好ましくは１０～４０時間、特に好ましくは２０～３０時間である。

（工程７）

　なお、本願発明の好ましい実施態様では、（工程７）において、化合物［ＸＶＩ］および［ＸＩＸ］は以下に示す通り、それぞれ構造式［ＸＶＩ-Ａ］および構造式［ＸＩＸ-Ａ］で表される光学活性化合物である。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義した通りである。］
　化合物［ＸＶＩ］を、所望により塩基の存在下、化合物［ＸＶＩＩ］と反応させることにより、化合物［ＸＩＸ］（塩酸塩の形態である場合は化合物［ＩＶ］）を得ることができる。
　化合物［ＸＶＩＩ］の使用量は、化合物［ＸＶＩ］に対して、通常０．９～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量、より好ましくは１．１～１．３当量である。

　本反応で用い得る塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、リン酸三カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム等のアルカリ金属のリン酸塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド等が挙げられ、リン酸三カリウム、リン酸二カリウムが好ましく、特にリン酸三カリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物［ＸＶＩ］に対して、通常０．８～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量、より好ましくは１．３～１．７当量である。

　本反応は無溶媒もしくは溶媒中で行うことができる。用いられ得る溶媒としては、反応に影響をおよぼさない限り、特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ジグリム、アニソール等の等のエーテル類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル等のエステル類、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類、水、それらの混合溶媒などが挙げられ、中でも、エーテル類と水との混合溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランと水との混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、化合物［ＸＶＩ］に対して、好ましくは２．０～３０重量倍、より好ましくは４．０～１５重量倍、特に好ましくは６．０～１０重量倍である。

　反応温度は、通常－５０～５０℃、好ましくは－１０～２０℃、特に好ましくは０～１０℃であり、反応時間は、通常１～２０時間、好ましくは２～１０時間、特に好ましくは４～８時間である。

（工程７Ａ）
　上記工程７は、得られる化合物［ＸＩＸ］が塩の形態である場合、脱塩処理工程をさらに含んでいてもよい。以下、一例として化合物［ＸＩＸ］が塩酸塩の形態（すなわち、化合物［ＩＶ］）である場合について、説明する。

　なお、本願発明の好ましい実施態様では、（工程７Ａ）において、化合物［ＩＶ］および［ＸＩＸ］は以下に示す通り、それぞれ構造式［ＩＶ－Ａ］および構造式［ＸＩＸ－Ａ］で表される光学活性化合物である。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義した通りである。］
　塩酸塩の形態である化合物［ＩＶ］を塩基で処理することにより、遊離形態の化合物［ＸＩＸ］を得ることができる。さらに、得られる遊離形態の化合物［ＸＩＸ］を、自体公知の方法により、塩酸塩以外の塩の形態に変換することもできる。
　「塩基」としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の第３級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられ、塩基性塩類、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物［ＩＶ］に対して、通常１．０～５．０当量、好ましくは１．２～３．０当量、より好ましくは１．５～２．０当量である。

　本反応は無溶媒もしくは溶媒中で行うことができる。用いられ得る溶媒としては、反応に影響をおよぼさない限り、特に制限はなく、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ジグリム、アニソール等のエーテル類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、中でも、エステル類が好ましく、特に酢酸エチルが好ましい。溶媒の使用量は、化合物［ＩＶ］に対して、好ましくは０．５～５０重量倍、より好ましくは１～１５重量倍、特に好ましくは３～９重量倍である。

　反応温度は、通常－５０～１００℃、好ましくは０～５０℃、特に好ましくは１０～３０℃であり、反応時間は、通常０．１～２０時間、好ましくは０．５～１０時間、特に好ましくは１～３時間である。

　本製造方法の特徴としては、以下の点があげられる。
１．反応性官能基（例えば、構造式［ＸＩＩＩ］で表される化合物のピペラジンの窒素原子）の保護および脱保護の工程を減らす、若しくは無くした製造工程で、最終化合物を得られることである。
２．構造式［ＸＩＩＩ］で表される化合物の４位の窒素原子に、構造式［Ｖ］で表される化合物を選択的に導入することにより、高い収率で最終化合物が得られることである。
３．構造式［ＩＩ］で表される化合物に特定条件下で構造式［ＸＶ］で表される化合物を導入後、塩酸塩として精製することにより、反応不純物の除去ができ、高い収率、及び、高い精製効率で最終化合物が得られることである。
４．構造式［ＩＩＩ］で表される化合物の塩酸塩に構造式［ＸＶＩＩ］で表される化合物を導入後、塩酸塩として精製することにより、反応不純物の除去ができ、高い精製効率で最終化合物が得られることである。

　次に、本発明の製造方法を、実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
　^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ_３、ＣＤ_３ＯＤまたはＤＭＳＯ－ｄ_６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
　なお、ＮＭＲデータ中の各記号は次のような意味である。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｔｄ：トリプルダブレット（ｔｒｉｐｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔｔ：トリプルトリプレット（ｔｒｉｐｌｅ　ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）

実施例１
　以下に、実施例１の反応スキームの全体を示す。

（工程１および２）

　（１）Ｎ_２気流下、エタノール（８０．０Ｌ）および２０％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（２１９．２５ｋｇ、６５０．２ｍｍｏｌ）を反応容器に仕込んだ。シクロプロパンカルボキシアミジン塩酸塩（８０．０ｋｇ、６６３．５ｍｍｏｌ）を添加し、内温－４℃にて０．５時間撹拌した。次いで、内温－５～－３℃にて、３－メトキシアクリロニトリル（５５．４５ｋｇ、６５３．３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下完了後、内温７０～７８℃にて６時間１０分撹拌した。生成した４－アミノ－２－シクロプロピルピリミジンは単離せず、反応溶液のまま次の工程に用いた。
　（２）上記（１）で得られた反応溶液に、内温－３～１４℃にて、Ｂｒ_２（１１７．０ｋｇ、７３１．８ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下完了後、内温－１～４℃にて２時間１５分撹拌した。次いで、Ｎａ_２ＳＯ_３（３３．４ｋｇ、２６５．０ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（４００．０Ｌ）溶液を、内温１～１２℃にて、１時間かけて滴下した。滴下完了後、内温１０～１６℃にて、２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ水溶液（４９７．６Ｌ、９９５．２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下完了後、内温４～５℃にて１６時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、Ｈ_２Ｏ（１３２０．０Ｌ）で洗浄した。得られた湿結晶を内温４７～４９℃で６８時間減圧乾燥（－０．０８５～－０．０９２ＭＰａ）して、４－アミノ－５－ブロモ－２－シクロプロピルピリミジン（９６．７ｋｇ、２工程の合計収率６８．１％）を得た。
¹H-NMR （400Mz, DMSO-d₆, δ）： 8.14 （s, 1H), 7.03 （brs, 2H）, 1.91-1.84 （m, 1H）, 0.92-0.85 （m, 4H）.

（工程３）

　Ｎ_２気流下、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ；３７８．０Ｌ）、４－アミノ－５－ブロモ－２－シクロプロピルピリミジン（６３．０ｋｇ、２９４．３ｍｍｏｌ）およびエチルキサントゲン酸カリウム（１１７．９ｋｇ、７３５．８ｍｏｌ）を反応容器に仕込み、内温１１０～１２０℃にて２１時間撹拌した。エチルキサントゲン酸カリウム（２３．６ｋｇ、１４７．２ｍｏｌ）を添加し、内温１１６～１１８℃にて３時間撹拌した。次いで、内温６２～６３℃にて、６ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液（１７１．７Ｌ（実績秤量１９３．１ｋｇ））を３０分かけて滴下した。滴下完了後、内温５０～６５℃にて１時間以上撹拌した。内温２０～４０℃にてトルエン（６３０．０Ｌ（実績秤量５４８．０ｋｇ））を滴下した後、内温２６℃で３０分撹拌した。内温２５～３０℃にて、６ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ水溶液（２２０．５Ｌ（実績秤量２６５．４ｋｇ））を５分かけて滴下した。内温２０～４０℃にてＨ_２Ｏ（６３．０Ｌ）を滴下し、１０分以上撹拌した後、分液した。水層をトルエン（６３０．０Ｌ（実績秤量５４８．７ｋｇ））で洗浄し、メッシュ１５０μｍのフィルタを用いて濾過した。得られた濾液に、内温２０～３２℃にて、６ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液（１３０．８ｋｇ）を２０分かけて滴下して、ｐＨ７～９に調整し、次いで、内温６０～６２℃にて、６ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液（６２．０ｋｇ）を４７分かけて滴下して、ｐＨ４～６に調整した。得られた混合物を、内温６５～７０℃にて１時間撹拌した後、内温６０～８０℃（実績値６４～７０℃）にてＨ_２Ｏ（１２６Ｌ）を滴下した。滴下完了後、内温３２～３６℃にて２０時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、Ｈ_２Ｏ（６３．０Ｌ）で３回洗浄した。得られた粗結晶（湿晶；１１０．３ｋｇ）およびトルエン（５２９．２Ｌ（実績秤量４５９．９ｋｇ））を反応容器に仕込み、内温８５～１０５℃にて５．５時間撹拌し、次いで内温２５～３４℃にて１６時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、トルエン（６３．０Ｌ（実績秤量５５．５ｋｇ））で３回洗浄した。得られた湿結晶を内温４８～５０℃で２７時間減圧乾燥（－０．０８３～－０．０９２ＭＰａ）して、５－シクロプロピル－３Ｈ－チアゾロ[４，５－ｄ]ピリミジン－２－チオン（４９．５ｋｇ、収率８０．４％）を得た。
¹H-NMR （400Mz, DMSO-d₆, δ）： 14.44 （brs, 1H）, 8.76 （s, 1H）, 2.21-2.14 （m, 1H）, 1.10-0.99 （m, 4H）.

（工程４）

　Ｎ_２気流下、５－シクロプロピル－３Ｈ－チアゾロ[４，５－ｄ]ピリミジン－２－チオン（３２．０ｋｇ、１５２．９ｍｏｌ）、アセトニトリル（１１０Ｌ）およびＨ_２Ｏ（９６Ｌ）を反応容器に仕込み、４８％　ＨＢｒ水溶液（３．２Ｌ）を添加した。内温－１０～１０℃（実績値－２～８℃）にてＢｒ_２（９７．７ｋｇ、６１１．６ｍｏｌ）を滴下し、滴下装置をアセトニトリル（１６Ｌ）で洗い込んだ。滴下完了後、内温４～８℃にて１時間撹拌した。次いで、内温－１０～１０℃にて、酢酸カリウム（１５０ｋｇ、１５２９ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２９０Ｌ）溶液を滴下し、滴下装置をＨ_２Ｏ（３２Ｌ）で洗い込み、混合物を同温にて０．５～１時間（実績値１時間）撹拌した。析出した結晶を濾取し、０～１０℃のＨ_２Ｏ（４８Ｌ）で２回洗浄した。次いで、得られた湿結晶を、０～１０℃に冷却したアセトニトリル（３２Ｌ）／Ｈ_２Ｏ（２９０Ｌ）混合液で洗浄し（洗液のｐＨが５．５以上になるまでこの洗浄を繰り返す；本工程では３回）、さらに０～１０℃のＨ_２Ｏ（４８Ｌ）で洗浄した。得られた湿結晶をＮＭＰ（１９０Ｌ）に溶解させ濾過した。濾過器をＮＭＰ（６４Ｌ）で２回洗浄し溶解液に加えた。得られた２－ブロモ－５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン／ＮＭＰ溶液をそのまま次の工程に用いた。

（工程５）

　Ｎ_２気流下、ＮＭＰ（３２Ｌ）、４８％　ＮａＯＨ水溶液（５３．３ｋｇ、６３９ｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１３０Ｌ）を反応容器に仕込んだ。内温－１０～１０℃（実績値２～７℃）にて（Ｒ）－ピペラジン－２－カルボン酸二塩酸塩（３１．０ｋｇ、１５２．９ｍｏｌ）を分割して添加し、ＮＭＰ（３２Ｌ）を添加した。次いで、内温－５～７℃にて、上記工程（４）で得られた２－ブロモ－５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン／ＮＭＰ溶液（全量、１５２．９ｍｏｌ相当）を８５分かけて滴下し、さらに滴下装置内をＮＭＰ（１６Ｌ）で洗い込み、その洗液を滴下した。滴下完了後、内温６℃にて６５分撹拌した。１．０ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液（２０９Ｌ）（あるいは、反応混合物のｐＨに応じて、４．０ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ水溶液）を内温０～３０℃（実績値６～２２℃）にて滴下してｐＨ６～７（実績値ｐＨ６．５）に調整し、その後同温度にて０．５～１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、Ｈ_２Ｏ（１３０Ｌ）、アセトニトリル（２６０Ｌ）およびＨ_２Ｏ（１３０Ｌ）で順次洗浄して、（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－ピペラジン－２－カルボン酸の湿結晶（５４．７２ｋｇ）を得た。なお、得られた湿結晶の一部を減圧乾燥し、全体の乾燥換算重量を算出したところ、３８．５２ｋｇ（収率８２．５％）であった。

（工程５Ａ）
　Ｎ_２気流下、ＮＭＰ（３９Ｌ）、Ｈ_２Ｏ（２１０Ｌ）および（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－ピペラジン－２－カルボン酸の湿結晶（５４．７ｋｇ；乾燥換算重量３８．５ｋｇ、１２６ｍｏｌ）を反応容器に仕込んだ。内温１０～３０℃（実績値２３～２６℃）にて２．０ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液（１４０Ｌ）を添加し、（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－ピペラジン－２－カルボン酸を溶解させた。内温２１．２～２６．６℃（実績値２７℃）にて活性炭（カルボラフィンＤｒｙ、日本エンバイロケミカルズ製；３．８５ｋｇ）を添加し、内温２３～２６℃にて２時間撹拌した。濾過器に濾過助剤として粉末セルロース（日本製紙ケミカル株式会社製；１０ｋｇ）を敷き、反応液を濾過した。反応容器並びに濾過器をＨ_２Ｏ（９６Ｌ）で洗浄し、その洗液を濾液と合わせた。得られた濾液／洗液の混合液に、内温１０～３０℃（実績値２２～２４℃）にて、４．０ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ水溶液（５４Ｌ）（あるいは、混合液のｐＨに応じて、２．０ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液）を滴下してｐＨ６～７（実績値ｐＨ６．５）に調整し、その後同温度にて１時間以上撹拌した。析出した結晶を濾取し、Ｈ_２Ｏ（９６Ｌ）で２回洗浄した。得られた湿結晶を外温５８℃にて８１時間減圧乾燥（３．５～０．４ｋＰａ）して、（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－ピペラジン－２－カルボン酸の乾燥結晶（３５．８２ｋｇ、収率９３．０６％）を得た。
¹H-NMR （400Mz, DMSO-d₆, δ）： 8.85 （s, 1H）, 4.43-3.85 （m, 2H）, 3.57-3.49 （m, 3H）, 3.24-3.18 （m, 1H）, 3.04-2.97 （m, 1H）, 2.16-2.10 （m, 1H）, 1.00-0.96 （m, 4H）.

（工程６）

　Ｎ_２気流下、ＮＭＰ（３２０Ｌ）および３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミン（２７．０ｋｇ、１２９ｍｏｌ）を反応容器に仕込んだ。内温１５～３０℃（実績値１６～２５℃）にて、４Ｎ－ＨＣｌ／シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）溶液（１５Ｌ、５９ｍｏｌ）を滴下し、滴下装置をＮＭＰ（１１Ｌ）で洗い込んだ。次いで、（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－ピペラジン－２－カルボン酸（３５．８ｋｇ、１１７ｍｏｌ）を添加し、ＮＭＰ（１１Ｌ）を添加した。次いで、内温２０～３０℃（実績値２７～２８℃）にて、１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ；１．８ｋｇ、１１．７ｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；２２．５ｋｇ、１１７ｍｏｌ）を添加し、ＮＭＰ（１１Ｌ）を添加した。反応混合物を内温２０～３０℃にて１９時間撹拌した後、内温２０～３０℃にてＥＤＣ（２．２５ｋｇ、１１．７ｍｏｌ）を添加し、ＮＭＰ（４Ｌ）を添加した。反応混合物を内温２０～３０℃（実績値２７℃）にて７時間撹拌した後、内温１５～３０℃（実績値２７℃）にて、１．０ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ水溶液（２１０Ｌ）を滴下し、さらにトルエン（１８０Ｌ）および２０％　ＮａＣｌ水溶液（３２０Ｌ）を加え、分液した。水層をトルエン（１８０Ｌ）で抽出した。２つの有機層を混合し、ＣＰＭＥ（１１０Ｌ）を添加した。得られた有機層を、Ｈ_２Ｏ（１８０Ｌ）で４回洗浄し、外温６０℃以下にて、濃縮残渣が３ｖ／ｗ以下になるまで減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール（１８０Ｌ）を添加した。得られた混合物を、外温６０℃以下にて、濃縮残渣が３ｖ／ｗ以下になるまで減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール（１８０Ｌ）を添加した。得られた混合物を、外温６０℃以下にて、濃縮残渣が３ｖ／ｗ以下になるまで減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール（１００Ｌ）を添加し、全量が６ｖ／ｗになるように調整した。得られた混合物に、内温５０～６０℃（実績値５０～５６℃）にて、２．０ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液（６５Ｌ、１２９ｍｏｌ）を滴下し、同温度にて２時間撹拌した。次いで、内温５０～６０℃（実績値５１～５６℃）にて、Ｈ_２Ｏ（３６０Ｌ）を滴下し、同温度にて１時間撹拌した。次いで、内温１５～３０℃（実績値２４～５２℃）にて、１．０ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ水溶液（９Ｌ）（あるいは、混合物のｐＨに応じて、２．０ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ水溶液）を用いてｐＨを２．５～３．５（実績値ｐＨ２．４）に調整し、同温度にて１０時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール／Ｈ_２Ｏ（３ｖ／７ｖ）混合溶液（１８０Ｌ）で洗浄した。得られた湿結晶を外温５８℃にて２２時間減圧乾燥（６．４～１．４ｋＰａ）して、（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ－[３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペラジン－２－カルボキサミド　塩酸塩　一水和物（４４．３２ｋｇ、収率６８．６２％）を得た。
¹H-NMR （400Mz, DMSO-d₆, δ）： 9.59 （brs, 1H）, 9.51 （t，J=5.5 Hz, 1H）, 8.92 （s, 1H）, 7.54 （td，J=8.3, 1.2 Hz, 1H）, 7.44 （dd, J=11.4, 1.9 Hz, 1H）, 7.28 （d, J=8.3 Hz, 1H）, 4.64 （brs, 1H）, 4.49-4.36 （m, 2H）, 4.28 （dd, J=10.2, 4.0 Hz, 1H）, 4.06 （brs, 1H）, 3.72-3.62 （m, 2H）, 3.48-3.24 （m, 6H）, 2.19-2.12 （m, 1H）, 1.03-0.94 （m, 4H）.

（工程７）

　Ｎ_２気流下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１１０Ｌ）および（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ－[３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペラジン－２－カルボキサミド　塩酸塩　一水和物（３８．０ｋｇ、６９．０ｍｏｌ）を反応容器に仕込み、ＴＨＦ（１９Ｌ）を添加した。内温１５～３０℃（実績値１７～２０℃）にて、Ｋ_３ＰＯ_４（２２．０ｋｇ、１０３．５ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（９５Ｌ）溶液を滴下し、滴下器具をＨ_２Ｏ（１９Ｌ）で洗浄し、この洗液を添加し、内温１５～３０℃（実績値２０℃）にて０．５時間撹拌した。内温８．４～９℃にて、塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニル（２０．２ｋｇ、８２．８ｍｏｌ）のＴＨＦ（３８Ｌ）溶液を１５分かけて滴下し、滴下器具をＴＨＦ（１９Ｌ）で洗浄し、この洗液を添加し、内温０～１０℃（実績値８～９℃）にて６時間撹拌した。内温０～１０℃（実績値９～１０℃）にて、１．０ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ水溶液（７６Ｌ）を滴下し、内温１５～３０℃（実績値１７～２７℃）にて１６時間撹拌した。内温１５～３０℃（実績値２７℃）にてトルエン（１９０Ｌ）を添加し、反応混合物を抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（１１０Ｌ）で洗浄した。有機層に１０％クエン酸水溶液（１１０Ｌ）を添加し、内温１５～３０℃（実績値２７～２８℃）にて３時間以上（実績値３時間）撹拌した後、分液した。有機層をＨ_２Ｏ（１１０Ｌ）で洗浄し、外温６０℃以下にて、濃縮残渣が２．５ｖ／ｗ以下になるまで減圧濃縮し、濃縮残渣に２－ブタノール（１４０Ｌ）を添加し、全量が約５ｖ／ｗになるように調整した。得られた混合物を、外温６０℃以下にて、濃縮残渣が２．５ｖ／ｗ以下になるまで減圧濃縮し、濃縮残渣に２－ブタノール（１２５Ｌ）を添加し、全量が約５ｖ／ｗになるように調整した。この濃縮残渣の水分測定およびトルエン残量測定を行ったところ、それぞれ０．１８％および０．０５％であった（水分が１．０％以下およびトルエンが５％以下になるまでこの減圧濃縮操作を繰り返す）。この濃縮残渣に２－ブタノール（１９０Ｌ）を添加し、全量が約１０ｖ／ｗになるように調整した。次いで、内温５０～６０℃にて、３５％　ＨＣｌ水溶液（７．１８ｋｇ、６９．０ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、内温５０～６０℃（実績値５４～５７℃）にて０．５時間、内温７０～８０℃（実績値７０～７２℃）にて３時間、内温１５～３５℃（実績値２７℃）にて１３時間、および内温０～１０℃（実績値４～１０℃）にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、２－ブタノール（７６Ｌ）で２回洗浄した。得られた湿結晶（７６．５ｋｇ）を外温５８℃にて４２時間減圧乾燥（５．３～１．２ｋＰａ）して、（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ－[３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル]－１－[４－（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル]－ピペラジン－２－カルボキサミド　塩酸塩（４７．７ｋｇ、収率９３．３６％）を得た。
　なお、得られた乾燥結晶のトルエン含量および２－ブタノール含量を測定したところ、トルエンは検出されず、２－ブタノール含量は０．２７％であった。
¹H-NMR （400Mz, DMSO-d₆, δ）： 8.99 （s, 1H）, 8.91 （brs, 1H）, 8.03 （d, J=8.3 Hz, 2H）, 7.92 （d, J=8.2 Hz, 2H）, 7.39 （t, J=8.1 Hz, 1H）, 7.25 （dd, J=11.4, 2.1 Hz, 1H）, 7.12 （d, J=8.1 Hz, 1H）, 4.75 （s, 1H）, 4.23-3.68 （m, 5H）, 3.50 （brs, 1H）, 2.26 （brs, 1H）, 1.19-1.03 （m, 4H）.

（工程７Ａ）

　（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ－[３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル]－１－[４－（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル]－ピペラジン－２－カルボキサミド　塩酸塩（３７．０ｋｇ、４９．９ｍｏｌ）および酢酸エチル（２２０Ｌ）を反応容器に仕込み、内温１９．７～２１．２℃にて、５％　ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０Ｌ）を１０分かけて滴下した。反応混合物を、内温２１．２～２３．５℃にて１時間撹拌した後、分液した。有機層にＨ_２Ｏ（７４Ｌ）を添加し、混合物を内温４０～６０℃（実績値４０～４６℃）で０．５～１時間（実績値０．５時間）撹拌した後、分液した。有機層を別の反応蒸留器に移し、反応容器をエタノール（３７Ｌ）で洗い込んだ。有機層を、外温６０℃以下にて、濃縮残渣が３ｖ／ｗ以下になるまで減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエタノール（１５０Ｌ）を添加し、外温６０℃以下にて、濃縮残渣が３ｖ／ｗ以下になるまで減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエタノール（１５０Ｌ）を添加し、外温６０℃以下にて、濃縮残渣が３ｖ／ｗ以下になるまで減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエタノール（３０Ｌ）を添加し、全量が３ｖ／ｗになるように調整した。この濃縮残渣の酢酸エチル含量を測定したところ、０．０１％であった（酢酸エチル含量が２％以下になるまでこの減圧濃縮操作を繰り返す）。次いで、この濃縮残渣を除塵濾過し、その濾液を、内温７．２～９．２℃にて撹拌したＨ_２Ｏ（８３０Ｌ）に４０分かけて滴下し、濃縮残渣が入っていた容器及び濾過器をエタノール（３７Ｌ）にて洗浄し、その洗液を添加した。得られた混合物を内温６．９～９．４℃にて、２時間撹拌した。内温０～１０℃にて、析出した固体を濾取し、Ｈ_２Ｏ（１８６Ｌ）で３回洗浄した。得られた湿固体（６３．５８ｋｇ）を、外温４３℃にて１００時間減圧乾燥（３．０～０．１４ｋＰａ）して、（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ－[３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル]－１－[４－（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル]－ピペラジン－２－カルボキサミド（３３．６８ｋｇ、収率９５．７％）を得た。
　なお、得られた乾燥固体のエタノール含量および水分量を測定したところ、エタノールは検出されず、水分量は０．６８％であった。
¹H-NMR （400Mz, DMSO-d₆, δ）： 8.92 （t, J=5.8 Hz, 1H）, 8.78 （s, 1H）, 8.02 （d, J=8.4 Hz, 2H）, 7.90 （d, J=8.4 Hz, 2H）, 7.37 （td, J=8.5, 1.0 Hz, 1H）, 7.26 （dd, J=11.1, 1.9 Hz, 1H）, 7.11 （d, J=8.5 Hz, 1H）, 4.72-4.67 （m, 1H）, 4.18 （dd, J=15.9, 6.3 Hz, 1H）, 4.09 （dd, J=15.9, 5.4 Hz, 2H）, 3.89-3.63 （m, 3H）, 3.49-3.35 （m, 1H）, 2.14-2.08 （m, 1H）, 1.00-0.91 （m, 4H）.

参考例１
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに４－トリフルオロメトキシベンジルアミンを用い、工程（７）において塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４－トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－トリフルオロメトキシ－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　４－トリフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例２
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに４－トリフルオロメトキシベンジルアミンを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－トリフルオロメチル－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　４－トリフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例３
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに４－ジフルオロメトキシベンジルアミンを用い、工程（７）において塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４－ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－ジフルオロメトキシ－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　４－ジフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例４
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに４－トリフルオロメトキシベンジルアミンを用い、工程（７）において塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４－ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－ジフルオロメトキシ－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　４－トリフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例５
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに４－ジフルオロメトキシベンジルアミンを用い、工程（７）において塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４－トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－トリフルオロメトキシ－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　４－ジフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例６
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに４－ジフルオロメトキシベンジルアミンを用い、工程（７）において塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ベンゼンスルホニルを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　４－ジフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例７
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに４－トリフルオロメトキシベンジルアミンを用い、工程（７）において塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ベンゼンスルホニルを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　４－トリフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例８
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに４－ジフルオロメトキシベンジルアミンを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－トリフルオロメチル－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　４－ジフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例９
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに３－フルオロ－４－ジフルオロメトキシベンジルアミンを用い、工程（７）において塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４－トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－トリフルオロメトキシ－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　３－フルオロ－４－ジフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例１０
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに３－フルオロ－４－ジフルオロメトキシベンジルアミンを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－トリフルオロメチル－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　３－フルオロ－４－ジフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例１１
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに４－トリフルオロメトキシベンジルアミンを用い、工程（７）において塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４－シクロプロピルベンゼンスルホニルを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－シクロプロピル－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　４－トリフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例１２
　実施例１の工程（７）において塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４－トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－トリフルオロメトキシ－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例１３
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに４－トリフルオロメトキシベンジルアミンを用い、工程（７）において塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４－ニトロベンゼンスルホニルを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－ニトロベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　４－トリフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例１４
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに４－トリフルオロメトキシベンジルアミンを用い、工程（７）において塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４－アセチルベンゼンスルホニルを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－アセチルベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　４－トリフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

参考例１５
　実施例１の工程（６）において３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに４－トリフルオロメトキシベンジルアミンを用い、工程（７）において塩化４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルの代わりに塩化４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）ベンゼンスルホニルを用いて、実施例１の各工程に従って（Ｒ）－４－（５－シクロプロピル－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－１－（４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－ベンゼンスルホニル）－ピペラジン－２－カルボン酸　４－トリフルオロメトキシ－ベンジルアミドを製造することができる。

　本発明の製造方法によれば、抗ＨＣＶ作用を有し、Ｃ型肝炎治療剤として有用なピペラジン化合物を、優れた安全性および優れた工業的作業性で、効率よく製造することができる。また、本方法により、該ピペラジン化合物を合成するための新規中間体を提供することができる。
　本出願は、日本で出願された特願２０１１－０１６４３０および米国で出願された仮出願Ｎｏ．６１／４４０，０７９を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含される。

Claims

　構造式：

［式中、Ｘ^１は
（１）ハロゲン原子、又は、
（２）－ＳＨである。］
で表される化合物又はその塩。
　Ｘ^１がハロゲン原子である、請求項１記載の化合物又はその塩。
　Ｘ^１が臭素原子である、請求項２記載の化合物又はその塩。
　構造式：

で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩。
　構造式：

で表される請求項４記載の化合物又はその塩。
　構造式：

［式中、Ｒ^１は、
（１）水素原子、又は、
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、又は、
（２）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基である。］
で表される化合物又はその塩。
　Ｒ^１がハロゲン原子である、請求項６記載の化合物又はその塩。
　Ｒ^１がフッ素原子である、請求項７記載の化合物又はその塩。
　Ｒ^２が同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基である、請求項８記載の化合物又はその塩。
　Ｒ^２がトリフルオロメトキシ基である、請求項９記載の化合物又はその塩。
　構造式:

［式中、Ｒ^１は、
（１）水素原子、又は、
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、又は、
（２）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基であり；
Ｒ^３は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、
（３）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ_３－８シクロアルキル基、
（５）Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、又は、
（６）ニトロ基である；
グループＡ：
（ａ）ハロゲン原子、及び
（ｂ）水酸基。］
で表される化合物。
　Ｒ^１がハロゲン原子である、請求項１１記載の化合物。
　Ｒ^１がフッ素原子である、請求項１２記載の化合物。
　Ｒ^２が同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基である、請求項１３記載の化合物。
　Ｒ^２がトリフルオロメトキシ基である、請求項１４記載の化合物。
　Ｒ^３が上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基である、請求項１５記載の化合物。
　Ｒ^３がトリフルオロメチル基である、請求項１６記載の化合物。
　構造式：

［式中、Ｘ^２はハロゲン原子である。］
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
　構造式：

で表される化合物、又は、その塩をハロゲン化する工程を含む製造方法。
　構造式：

で表される化合物、又は、その塩と、
　構造式：

で表される化合物とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物、又は、その塩を製造する工程
をさらに含む、請求項１８に記載の製造方法。
　（ｉ）構造式：

で表される化合物又はその塩と、
　構造式：

で表される化合物とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程、および
　（ｉｉ）構造式［ＸＩ］で表される化合物と臭素とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程
をさらに含む、請求項１９に記載の製造方法。
　構造式：

［式中、Ｒ^１は、
（１）水素原子、又は、
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、又は、
（２）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基であり；
Ｒ^３は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、
（３）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ_３－８シクロアルキル基、
（５）Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、又は、
（６）ニトロ基である；
グループＡ：
（ａ）ハロゲン原子、及び
（ｂ）水酸基。］
で表される化合物の製造方法であって、
　（ｉ）構造式：

で表される化合物又はその塩と、
　構造式：

で表される化合物とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程、
　（ｉｉ）構造式［ＸＩ］で表される化合物と臭素とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程、
　（ｉｉｉ）構造式［ＶＩＩ］で表される化合物と、
　構造式：

で表される化合物とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程、
　（ｉｖ）構造式［ＶＩ］で表される化合物をハロゲン化して、
　構造式：

［式中、Ｘ^２はハロゲン原子である。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程、
　（ｖ）構造式［Ｖ］で表される化合物と、
　構造式：

で表される化合物又はその塩とを反応させて、
　構造式：
で表される化合物又はその塩を製造する工程、
　（ｖｉ）構造式［ＸＩＶ］で表される化合物と、
　構造式：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前述のとおりである。］
で表される化合物又は塩とを反応させて、
　構造式：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程、および
　（ｖｉｉ）構造式［ＸＶＩ］で表される化合物と、
　構造式：

［式中、Ｒ^３は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩とを反応させる工程を含む、製造方法。
　構造式：

［式中、Ｒ^１は、
（１）水素原子、又は、
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、又は、
（２）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基であり；
Ｒ^３は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、
（３）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ_３－８シクロアルキル基、
（５）Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、又は、
（６）ニトロ基である；
グループＡ：
（ａ）ハロゲン原子、及び
（ｂ）水酸基。］
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
　構造式：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩と、
　構造式：

［式中、Ｒ^３は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩とを反応させる工程を含む製造方法。
　構造式：

［式中、Ｒ^１は、
（１）水素原子、又は、
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、又は、
（２）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基であり；
Ｒ^３は、
（１）水素原子、
（２）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、
（３）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ_３－８シクロアルキル基、
（５）Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、又は、
（６）ニトロ基である；
グループＡ：
（ａ）ハロゲン原子、及び
（ｂ）水酸基。］
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
　（ｉ）構造式：

で表される化合物又はその塩と、
　構造式：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩とを反応させて、
　構造式：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程、および
　（ｉｉ）構造式［ＸＶＩ］で表される化合物と、
　構造式：

［式中、Ｒ^３は前述のとおりである。］
で表される化合物又はその塩とを反応させる工程を含む製造方法。
　構造式：

［式中、Ｘ^２はハロゲン原子である。］
で表される化合物又はその塩と、
　構造式：

で表される化合物又はその塩とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程
をさらに含む、請求項２３に記載の製造方法。
　（ｉ）構造式：

で表される化合物又はその塩と、
　構造式：

で表される化合物とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程、
　（ｉｉ）構造式［ＸＩ］で表される化合物と臭素とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程、
　（ｉｉｉ）構造式［ＶＩＩ］で表される化合物と、
　構造式：

で表される化合物とを反応させて、
　構造式：

で表される化合物又はその塩を製造する工程、および
　（ｉｖ）構造式［ＶＩ］で表される化合物をハロゲン化して、
　構造式：

［式中、Ｘ^２は請求項２４で定義したとおりである。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程
をさらに含む、請求項２４記載の製造方法。
　構造式［ＸＩＶ］で表される化合物の製造工程において、吸着剤で処理する工程をさらに含む、請求項２１、２４および２５のいずれか１項記載の製造方法。
　吸着剤が活性炭である、請求項２６記載の製造方法。
　構造式［ＸＩＸ］で表される化合物が塩の形態である場合、さらに脱塩処理工程を含む、請求項２２乃至２５のいずれか１項記載の製造方法。