JP2008513529A - フェニルアラニン誘導体の安定な投与形 - Google Patents
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Abstract
Description
a)PG/EtOH/水 40/10/50中のWX−UK1 60mg/ml
b)PG/EtOH/水 40/10/50中のWX−UK1 50mg/ml
c)PG/EtOH/水 40/10/50中のWX−UK1 40mg/ml
d)PG/EtOH/水 10/10/80中のWX−UK1 20mg/ml
e)水中のWX−UK1 4mg/ml(対照)
f)5%D−マンニトール中のWX−UK1 4mg/ml(対照)
の二ないし八セルシウス度(2〜8℃)での貯蔵は、製剤(e)及び(f)中で数時間後に既に針状の結晶質の沈殿が形成されることとなった。二ないし八セルシウス度(2〜8℃)で四(4)日後に、製剤(d)中でも類似した外観の沈殿が形成される。
Xは、アミジノ基又はグアニジノ基あるいはヒドロキシアミジノ基又はヒドロキシグアニジノ基であり、
R1は、
(a)OH又はOR4であり、ここでR4は、非置換又は例えばヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ又は/及びハロゲンで置換され、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル又はアラルキル、例えばベンジルもしくはフェニルエチルであり、
(b)式
(i)R5及びR6はHであるか、
(ii)R5はHであり、かつR6は非置換又は例えばヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ又は/及びハロゲンで置換され、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、C1〜C8−アルキル、アラルキル、例えばベンジルもしくはフェニルエチル又はC5〜C8−シクロアルキルであるか、
(iii)R5及びR6はその都度独立して、非置換又は例えばヒドロキシル又は/及びハロゲンで置換され、非分枝鎖状又は分枝鎖状のC1〜C4−アルキルであるか、又は
(iv)R5はHであり、かつR6は−NH2であるか又は特にアリールもしくはヘテロアリールで置換されたアミノ基であるか、
(v)R5はHであるか、あるいは非置換又は例えばヒドロキシル又は/及びハロゲンで置換され、非分枝鎖状又は分枝鎖状のC1〜C4−アルキルであり、かつR6はアミノ酸の残基、例えばα,β−又はω−アミノカルボン酸又はアミノスルホン酸であるか、あるいは例えば50個までのアミノ酸の長さを有するペプチドの残基又は例えば50個を上回るアミノ酸から1,000個までのアミノ酸の長さを有するポリペプチドの残基であり、
(c)式
(d)式
(e)非置換であるか又は2、3及び4の位置の1つで例えばC1〜C4−アルキル基、C1〜C3−アルコキシ基又はヒドロキシル基で置換されているピペリジル基を表し、その場合に式(c)、(d)、(e)のヘテロシクロ脂肪族環上に別の芳香族又はシクロ脂肪族の環、好ましくはフェニル又はシクロヘキシルは、ヘテロ原子に対して2,3−又は3,4−位で縮合されていてもよく、
(f)式
(i)非置換又は例えばC1〜C6−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ又は/及びハロゲンで置換されたC1〜C6−アルキル基、例えばエトキシカルボニル、又はアリール基、例えばフェニル、p−ハロゲンフェニル、ナフチル、
(ii)飽和又は不飽和の、分枝鎖状又は非分枝鎖状のC1〜C6−アルコキシ基又は
(iii)非置換又は例えばC1〜C6−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ又は/及びハロゲンで置換されたフェノキシ基又はベンジルオキシカルボニル基
を表し、
(g)式−COXのアシル基を表し、ここでXは
(i)H、非置換又は例えばヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ又は/及びハロゲンで置換され、非分枝鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、好ましくはC1〜C6−アルキル基、特にメチル、
(ii)非置換又は例えばC1〜C6−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ又は/及びハロゲンで置換されたアリール基又はヘテロアリール基、例えばフェニル、p−ハロゲンフェニル、チエニル又は
(iii)非置換又は例えばヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ又は/及びハロゲンで置換されたシクロアルキル基、好ましくはC3〜C10−シクロアルキル基
を表し、
(h)アラルキル基、例えばベンジル又はフェニルエチルを表し、前記基中の芳香族基は、非置換であるか又は例えばハロゲン原子、C1〜C6−アルキル基、C1〜C3−アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホニル基又はニトロ基で置換されており、
(i)式−CONR′R″のカルボン酸アミド基、チオカルボン酸アミド基−CSNR′R″又は酢酸アミド基−CH2−CONR′R″を表し、ここで
(i)R′及びR″はHであるか、
(ii)R′及びR″はその都度独立してC1〜C4−アルキルであるか、
(iii)R′はHであり、かつR″はC1〜C4−アルキルであるか、
(iv)R′はHであり、かつR″はアリール、例えばフェニルであるか、又は
(v)R′及びR″は前記窒素原子と共に、別のヘテロ原子、例えばN、O又は/及びSを有していてよい5〜7個の環員を有するヘテロシクロ脂肪族環を形成し、
(j)SO2−Y基を表し、ここでYは
(i)非置換又は例えばヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ又は/及びハロゲンで置換されたC1〜C8−アルキル、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、
(ii)非置換又は例えばC1〜C6−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ又は/及びハロゲンで置換されたアリール又はヘテロアリール、例えばフェニル、4−メチルフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル、2,2−ジメチル−6−メトキシクロマニル、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマニル、アントラキノニル、ナフチル又はキノリル、もしくはO−アリール、好ましくはO−フェニル、又はO−ヘテロアリール又は
(iii)−NR′R″であり、ここでR′及びR″はその都度独立してH又はC1〜C3−アルキル
を表し、
(k)非置換であるか又は例えばC1〜C6−アルキル基、C1〜C3−アルコキシ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基又は/及びオキソ基で置換されており、炭素原子5〜8個を有するシクロ脂肪族環を表し、
(l)非置換又は例えばC1〜C6−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ又は/及びハロゲンで置換されたヘテロアリール基、例えばピリジル又はピリミジル、又はヘテロシクロ脂肪族基、例えばN−メチルピペリジルを表し、
(m)式−(CH2)n−Xの官能化されたアルキル基を表し、その場合にアルキル鎖は非分枝鎖状又は分枝鎖状であり、n=1〜8を表し、かつ官能基Xは
(i)ヒドロキシル基を表し、その水素原子は非置換であるか又はC1〜C4−アルキル基、アラルキル基、例えばベンジル又はフェニルエチル、アリール基、例えばフェニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル基又はアシル基、CO−アルキル(C1〜C6)により置換されており、
(ii)ハロゲン原子を表し、
(iii)式−N(アルキル)2の第三級アミノ基を表し、その際に前記アルキル基は炭素原子1〜3個並びに好ましくは同じ意味を有し、かつ前記窒素原子は別のヘテロ原子、例えばN、O又は/及びSを有していてよい5〜7個の環員を有するヘテロシクロ脂肪族環の一員であってよく、
R2は、非置換又は例えばC1〜C6−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ又は/及びハロゲンで置換されたフェニル基、例えばフェニル、4−メチルフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニルを表し、
R3は、H又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のC1〜C4−アルキルであり、かつnは0又は1を表し、
Zは、N又はCR9を表し、ここでR9はH又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のC1〜C4−アルキルである。
Eは
Bは−SO2−又は−CO−を表し、
Xは−NR1又は−CHR1を表し、
Zは−R4、−OR4又は−NH−R4を表し、
Yは−OR2又は−NHR2を表し、
R1はその都度独立して−H、非置換又は置換された、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル又は−C2〜C6−アルキニルを意味し、
R2は−H、−OR1、−COR1、−COOR1又は−CON(R1)2を表し、
R3は−H、非置換又は置換された、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル又は−C2〜C6−アルキニルあるいは−COR6又は−COOR6あるいは例えば2〜50個の−C2〜C4−アルキレンオキシ、例えばエチレンオキシ基を有するオリゴ−又はポリアルキレンオキシ基を表し、
R4は−H、非置換又は置換された、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル又は−C2〜C6−アルキニルあるいは環状基を表し、かつ
R5は−OR6、−N(R6)2、非置換又は置換された、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル又は−C2〜C6−アルキニルを表し、かつ
R6は−H、非置換又は置換された、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル又は−C2〜C6−アルキニルあるいは環状基を表し、
その場合に各々の環状基は、例えば−C1〜C3−アルキル、−OR6(例えば−OH又は−C1〜C3−アルコキシ)、ハロゲン、=O、−NO2、−CN、−COOR6、−N(R6)2、−NR6COR6、−NR6CON(R6)2及び−OCOR6から選択される1つ又はそれ以上の置換基を有していてよく、
かつその場合に各々のアルキル、アルケニル及びアルキニルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、かつ例えばハロゲン(F、Cl、Br、I)、−OR6、−OCOR6、−N(R6)2、−NR6COR6、COOR6、−NR6COR6又は環状基から選択される1つ又はそれ以上の置換基を有していてよい]
又はこれらの化合物の塩並びに場合により薬剤学的に常用の担持剤、希釈剤又は/及び助剤も適している。
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル−スルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシ−カルボニルピペラジド(WX−671)、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピル−フェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(D)−フェニル−アラニン−4−エトキシカルボニル−ピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシアミジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシ−カルボニルピペラジド(WX−683)、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル−スルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシ−カルボニル−ピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−グアニジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エチルアミノカルボニルピペラジド(WX−685)、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D)−フェニルアラニン−4−エチル−アミノカルボニルピペラジド、
N−α−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシグアニジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エチルアミノカルボニルピペラジド、
ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド(WX−678)、4−クロロベンジルスルホニル−(D)−Ser−N−Me−Ala−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド、4−クロロベンジルスルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド、
ベンジルスルホニル−(D)−Ser−N−Me−Gly−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド、4−クロロベンジルスルホニル−(D)−Ser−Ala−(4−ヒドロキシグアニジノベンジル)アミド並びにそれらの塩、例えば硫酸水素塩、例えばWX−671×HSO4
が最も好ましい。
第1表は、異なる溶剤及び溶剤混合物へのWX−UK1の最大溶解度を示す。
60℃での温度処理下での3つの異なるpHの値での作用物質分解(WX−UK1)のpH依存性を調べるために、WX−UK1 2.5mgをエタノール/水1ml(1:1 体積/体積)中に溶解させた。この溶液を3つの容器に分取した。アリコートを1N塩酸20μlの添加によりpH 2に、二番目のアリコートを2Nカセイソーダ液20μlの添加によりpH 11に調節し、かつ三番目のアリコートを中性のpHでそのままにした。前記溶液を、定義された時点(0、5、12及び48h)に亘る恒温保持後に、安定性に適応した(stabilitaetsindizierenden)HPLC法を用いて分析した。WX−UK1が、酸性のpHで調べた期間に亘って安定なままであることが明らかとなった。しかしながら、中性もしくは塩基性のpHで、WX−UK1の中程度ないし迅速な分解が明らかとなった(図3)。
WX−UK1 40mgにプロピレングリコール(PG)0.4ml及びエタノール0.1mlを連続して添加した。WX−UK1が溶解し、かつ溶液が弱い乳光を示すまでこの溶液に水0.3mlを注ぎかつ撹拌した。引き続いて残りの水(約0.2ml)を添加した。引き続いて溶液を40℃で貯蔵し、溶液のpHの値もしくは純度をその都度、2、4、6、8及び12週の期間の後に分析した。このためには、WX−UK1溶液250μlを100mlメスフラスコ中へ移し、水/アセトニトリル(50:50体積/体積)を標線(Fuellmarke)まで注いだ(濃度:WX−UK1約0.1mg/ml)。引き続いてこの希釈物20μlを、安定性に適応したHPLC法を用いて分析した(別紙参照)。WX−UK1溶液のpHの値の分析は、電位差法を用いて20〜25℃で実施した。溶液のpHの値が高ければ高いほど、WX−UK1がより迅速に分解することが明らかとなった(図1)。
次の溶液(a)〜(e)その都度5mlを製造した。引き続いて前記溶液を60℃で貯蔵し、溶液のpHの値もしくは純度をその都度、0、12、24、48時間の期間の後に分析した。このためには、WX−UK1溶液250μlを100mlメスフラスコ中へ移し、水/アセトニトリル(50:50体積/体積)を標線まで注いだ(濃度はWX−UK1約0.1mg/mlである)。引き続いてWX−UK1溶液のこの希釈物20μlを、安定性に適応したHPLC法を用いて分析した(別紙参照)。
a)水中WX−UK1 1mg/ml(pHの値を測定する)
b)PG/エタノール/水;4:1:5中WX−UK1 40mg/ml(pHの値を測定する)
c)1,2−プロパンジオール/エタノール中、水不含、WX−UK1 40mg/ml
d)PG/エタノール/40mMクエン酸ナトリウム;4:1:5中WX−UK1 40mg/ml(pHの値を溶液(b)のpHの値に調節する)
e)PG/エタノール/40mM酢酸ナトリウム緩衝液;4:1:5中WX−UK1 40mg/ml(pHの値を溶液(b)のpHの値に調節する)。
pH 5での異なるモル濃度の酢酸ナトリウムを、これらの結果に基づいて非経口的に適合性の系としてWX−UK1製剤の緩衝液処理のために選択し、かつ付加的に化学的安定性を緩衝液処理されていない製剤に比較して試験した。安定性研究を、WX−UK1の促進された分解を達成するために60℃で実施した(図5)。安定性に適応したHPLC法により決定される、WX−UK1のピーク面積パーセントを評価した。
200mM酢酸ナトリウム緩衝液の製造:
酢酸ナトリウム821mgを水50ml中に溶解させ、濃酢酸でpH 5に調節し、完成した緩衝液溶液を、マイクロメンブランフィルター(Spritzenfilter)ミリポア(Millipore)、マイレクス(Millex) GV 0.22μmに通してろ過した。
WX−UK1 960mgを容器に量り取り、プロピレングリコール9.6ml、引き続いてエタノール2.4mlを添加した。WX−UK1が溶解し、かつ溶液が弱い乳光を示すまで200mM酢酸ナトリウム緩衝液7mlをこの溶液に注ぎかつ撹拌した。引き続いて、残りの酢酸ナトリウム緩衝液(5ml)を添加した。溶液を各1ml分取し、引き続いて40℃で貯蔵した:純度及び溶液のWX−UK1含量をその都度、2、4、6、8及び12週の期間の後に分析した。このためには、WX−UK1溶液250μlを100mlメスフラスコ中へ移し、水/アセトニトリル(50:50体積/体積)を標線まで注いだ(濃度:WX−UK1約0.1mg/ml)。引き続いてWX−UK1溶液のこの希釈物20μlを、安定性に適応したHPLC法を用いて分析した(別紙参照)。
AreaSt1=面積 標準I(WX−UK1ピーク)[mAU*s]
AreaSt2=面積 標準II(WX−UK1ピーク)[mAU*s]
WSt1=量り取った量 標準I[mg]
WSt2=量り取った量 標準II[mg]
CSt=標準の含量[%]
VPL=使用される注射液溶液の体積[ml]。
WX−UK1 40mg
プロピレングリコール 0.4ml
エタノール、無水 0.1ml
水で1mlにする。
WX−UK1 40mg
プロピレングリコール 0.4ml
エタノール、無水 0.1ml
酢酸ナトリウム緩衝液(200mM)で1mlにする。
Claims (30)
- (i)作用物質としてのアミジノフェニルアラニン誘導体、ヒドロキシアミジノフェニルアラニン誘導体、グアニジノフェニルアラニン誘導体及び/又はヒドロキシグアニジノフェニルアラニン誘導体、
(ii)アルコール又はポリオールあるいはそれらの混合物及び
(iii)緩衝液を含む水相
を含んでいる、薬剤学的製剤。 - 緩衝液が酢酸緩衝液である、請求項1記載の薬剤学的製剤。
- 緩衝液が酢酸ナトリウム緩衝液である、請求項2記載の薬剤学的製剤。
- 緩衝液が1000mMまでの濃度で存在する、請求項1から3までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤。
- アルコールがエタノールである、請求項1から4までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤。
- ポリオールがグリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから選択されている、請求項1から5までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤。
- アルコール及び/又はポリオールが、全製剤に対して約20〜60%存在している、請求項1から6までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤。
- 成分(ii)が、2:1〜10:1の混合比のポリオール/アルコールからなる混合物を含んでいる、請求項1から7までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤。
- さらに、等張化剤及び/又は別の助剤又はそれらの組合せを含んでいる、請求項1から8までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤。
- 等張化剤が、グルコース、リボース、サッカロース、ソルビトール、ラクトース、デキストロース、トレハロース、グリセリン、マンニトール及びそれらの混合物からなる群から選択されている、請求項1から9までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤。
- 等張化剤が1〜10パーセント、特に5パーセントの溶液である、請求項10記載の薬剤学的製剤。
- 製剤が室温で約3.5〜約9.0、好ましくは約4.5〜約5.5のpH値を有する、請求項1から11までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤。
- 作用物質が、Nα−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−アミジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、Nα−(2,4,6−トリイソプロピル−フェニルスルホニル)−3−グアニジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、それらのL−エナンチオマー及びそれらの薬剤学的に適合性の塩から選択されている、請求項1から12までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤。
- 作用物質としてNα−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−3−アミジノ−(L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニルピペラジド、その塩化物、硫酸水素塩又は/及び硫酸塩を含んでいる、請求項1から13までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤。
- 作用物質が100mg/mlまでの濃度で及び緩衝液が1000mMまでの濃度で存在する、請求項1から14までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤の濃縮物。
- 作用物質が40mg/mlまでの濃度で及び緩衝液が100mMまでの濃度で存在する、請求項12記載の濃縮物。
- ウロキナーゼ関連疾患の制圧のための、請求項1から16までのいずれか1項記載の製剤又は濃縮物。
- 腫瘍制圧、腫瘍予防、転移形成の制圧又は/及び予防のための、請求項1から16までのいずれか1項記載の製剤又は濃縮物。
- 乳癌、膵臓癌又は/及び転移形成の制圧及び/又は予防のための、請求項1から16までのいずれか1項記載の製剤又は濃縮物。
- 関節炎、炎症、骨粗鬆症、網膜症、例えば加齢黄斑変性症の制圧及び/又は予防のため、皮膚疾患の尋常性天疱瘡の場合の水泡形成の防止の際の、請求項1から16までのいずれか1項記載の製剤又は濃縮物。
- 適した等張化剤中への薬剤学的製剤又は濃縮物の希釈により、注射液又は輸液による投与に適した溶液を製造するための、請求項1から20までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤又は濃縮物の使用であって、作用物質の最大濃度が1mg/mlまでである、薬剤学的製剤又は濃縮物の使用。
- 等張化剤が、1〜10パーセントのグルコース溶液、特に5パーセントのグルコース溶液である、請求項21記載の使用。
- 腫瘍疾患の治療及び/又は予防のための、請求項1から16までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤又は濃縮物の使用。
- 転移形成の治療及び/又は予防のための、請求項1から16までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤又は濃縮物の使用。
- 細胞増殖抑止剤又は/及び細胞傷害剤との組合せでの、請求項1から16までのいずれか1項記載の薬剤学的製剤又は濃縮物の使用。
- ポリオール又はアルコールあるいはそれらの混合物の適した量及び緩衝液を含む水相の適した量を添加することによる、作用物質としてアミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、グアニジノ基及び/又はヒドロキシグアニジノ基を有する化合物を含んでいる薬剤学的製剤の安定化方法。
- 緩衝液として酢酸緩衝液を使用する、請求項26記載の方法。
- 付加的に等張化剤を添加する、請求項26又は27記載の方法。
- 作用物質としてアミジノフェニルアラニン誘導体、ヒドロキシアミジノフェニルアラニン誘導体、グアニジノフェニルアラニン誘導体及び/又はヒドロキシグアニジノフェニルアラニン誘導体を使用する、請求項26から28までのいずれか1項記載の方法。
- 請求項26から29までのいずれか1項記載の方法により得ることができる、安定な薬剤学的製剤。
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