JP4603162B2 - 新規ウロキナーゼインヒビター - Google Patents
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Description
本発明はウロキナーゼインヒビターとしての、特に悪性腫瘍および転移の治療のための、もしくはリンパ細胞のターゲッティング用薬剤およびリンパ組織の疾患、特にリンパ腫の治療用薬剤としての、3−アミジノ−フェニルアラニンの誘導体の使用に関する。
【0002】
固形の腫瘍の周辺組織への拡大および転移の能力は、腫瘍細胞周辺の細胞外マトリックス(腫瘍間質)の分解もしくは変換と、もしくは基底膜の侵透能力と相関する。(病)生化学的関係は未だに最終的には解明されていないが、プラスミノーゲンアクチベーターウロキナーゼ(uPA)およびウロキナーゼレセプター(uPAR)は中心的な意義を有する。uPAはプラスミノーゲンのプラスミンへの蛋白質加水分解を仲介する。プラスミンは広い作用範囲を有するプロテアーゼであり、これは細胞外マトリックスの成分、例えば、フィブリン、フィブロネクチン、ラミニンおよびプロテオグリカンの蛋白質骨組みを直接分解することができる。更にプラスミンは“潜在性”金属プロテアーゼおよびuPAの不活性なプロ酵素、pro−uPAを活性化することができる。
【0003】
腫瘍細胞および腫瘍間質の悪性でない細胞は酵素的に不活性なプロ酵素pro−uPAを合成し、かつ分泌する。プロテアーゼ、例えばプラスミンまたはカテプシンBおよびLはpro−uPAを限定された蛋白分解により分解し、活性セリンプロテアーゼHMW−uPA(HMW=高分子量)にする。pro−uPAおよび活性プロテアーゼHMW−uPAは細胞表面レセプターuPAR(CD87)に結合する。プラスミン(プラスミノーゲン)は同様に腫瘍細胞の細胞質膜上の特異的なレセプターに結合し、これにより腫瘍細胞の直接的な周辺での病巣形成およびプラスミノーゲン活性化の増幅を達成する。こうして湿潤性の細胞に、所定の移動に必要な基礎から蛋白分解により離れることなく、細胞外マトリックスを分解する可能性が与えられている。
【0004】
多くの細胞生物学的研究において、腫瘍関連蛋白分解システムのカスケード様反応経路の範囲内で細胞に関連するプラスミノーゲンアクチベーターシステムが特別な位置価値を有することを示すことができた(Wilhelm et al., (1994) The Urokinase/Urokinasereceptor system: A new target for cancer therapy? In: Schmitt M., Graeff H., Kindermann G. (Hrsg): Prospects in Diagnosis and Treatment of Cancer. International Congress Series, Excerpta Medica 1050, Amsterdam, Elsevier 1994, pp145-156)。ヒト結腸ガン細胞の培養において、細胞外マトリックスを通過する能力が活性uPAでのuPA−レセプターの飽和度に依存しているということが観察された(Hollas et al., Cancer Res. 51(1991), 3690-3695)。同様に、細胞モデルにおいて、uPAの蛋白分解活性をPAI−1により(Cajot et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87(1990), 6939-6943)またはPAI−2により(Baker et al., Cancer Res. 50(1990), 4676-4684)阻害した場合、細胞の湿潤性の潜在的可能性の低下が見られた。これと同様な効果は蛋白分解に関して不活性のuPA−変種によるレセプターの遮断による細胞表面へのuPAの結合を阻害する際に達せられた(Cohen et al., Blood 78(1991), 479-487; Kobayashi et al., Br. J. Cancer 67(1993), 537-544)。uPARの1部に対してアンチセンス転写を発現するプラスミドを用いての類表皮ガン細胞のトランスフェクションも、uPAR−合成低下により細胞の湿潤性の低下に導いた(Kook, EMBO J. 13(1994), 3983-3991)。uPAおよびPAI−1に対する抗体はインビトロで肺ガン細胞の湿潤性を低下させた(Liu et al., Int. J. Cancer 60(1995) 501-506)。
【0005】
転移過程に対するプラスミノーゲンアクチベーターシステムの影響は、腫瘍−動物モデルでも裏付けられている。こうして、ニワトリの胚中でのヒトのガン細胞に由来する肺転移の形成はuPAに対する抗体の添加によりほとんど完全に阻止された(Ossowski und Reich, Cell 35(1983), 611-619)。転移するヒトガン細胞に、蛋白分解に関して不活性であるがuPARに結合するuPA−突然変異体をコードする、発現プラスミドを移入した。マウスモデルにおいて不活性なuPAを合成するガン細胞は注射の後、移入されていない細胞に比べて明らかに僅かな数の転移を形成する(Crowley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(1993), 5021-5025)。uPA−アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与した後、更にヌードマウス中のヒト子宮ガン細胞の腹腔内拡散の阻止が観察された(Wilhelm et al., Clin. Exp. Metast. 13(1995),296-302)。
【0006】
近年、固形の悪性腫瘍を有する患者の診断のために、プラスミノーゲンアクチベーターシステムの因子(uPA、uPAR、PAI−1およびPAI−2)の臨床的意義が重点的に研究されている。その際、種々異なる腫瘍(例えば、胸、卵巣、胃、肺、腎臓など)におけるuPA−抗原含量は再発を示さない生存体においても死者にとっても、強力な診断ファクターである(例えばSchmitt et al., J. Obstet. Gynaecol. Oncol. 21(1955), 151-165; Jaenicke et al., Breast Cancer Res. Treat. 24(1993), 195-208; Kuhn et al., Gynecol. Oncol. 55(1994), 401-409; Nekarda et al., Lancet 343(1994), 117; Pedersen et al., Cancer Res. 54(1994), 4671-4675参照)。同様に、肺ガン組織(Pendersen et al., supra)および乳ガン組織(Duggan et al., Int. J. Cancer 61(1995), 597-600; Ronne et al., Breast Cancer Res. Treat. 33(1995), 199-207)中の、並びに胃ガンにおける腫瘍組織自体(Heiss et al., J. Clin Oncol. 13(1995), 2084-2093)中でも、骨髄中に分散した腫瘍細胞(Heiss et al., Nature Medicine 1(1995), 1035-1039)においてもuPARの上昇した濃度が悪い診断と関連する。
【0007】
合成uPAインヒビターの使用は、腫瘍細胞の湿潤および拡散を抑制する可能性を提供する。しかしながら、特異的uPAインヒビターの開発は困難を有する、それというのも組織タイプのプラスミノーゲンアクチベーター(tPA)はプラスミノーゲンのペプチド結合Arg560/Val561の切断に同じ特異性を示すためである。従って、多くの場合、低分子量uPAインヒビターはtPAをも阻害し、その結果tPA仲介フィブリノリシスも阻害する。更に、合成uPAインヒビターはプラスミンを強く阻害しないということを達成しなければならない。
【0008】
このような制約にもかかわらず、uPAに対して確かに特異性を有するいくつかの阻害物質が公知であるが、低い阻害能を有し、例えば、ベンズアミジン−およびβ−ナフタミジン−誘導体は、最も有効な化合物においてKi=2.2μmol/lでuPAを阻害し(Stuerzebecher und Markwardt, Pharmazie 33(1978), 599)、アミロリドはKi=7μmol/lで阻害する(Vassalli und Belin, FEBS. Lett. 214(1987), 187-191)。
【0009】
DE−A−3035086はプロテアーゼ、例えばトリプシン、キモトリプシン、トロンビンまたはuPAに対する阻害作用を有するシクロヘキサンカルボン酸誘導体を開示している。しかしながら、この試験した化合物は非常に僅かで、かつ非特異的なuPA−阻害を示す。EP−A−0183271はリシン誘導体およびプロテアーゼインヒビターとしての使用を開示している。ベンズアミジノ−リシン誘導体(化合物108)も記載されており、これはインビトロでuPA−阻害を示すが、他のプロテアーゼ、例えばトリプシンまたは血漿カリクレインに対しても同様な作用を有する。WO95/17885はuPA−インヒビターとしての低分子ポリペプチドを開示している。
【0010】
公知uPA−インヒビターのそれ以外の群は4−置換ベンゾチオフェン−2−カルボキサミジンがあり、ベンゾチオフェン−623の場合はKi=0.16mmol/lである(Towle et al., Cancer Res. 53(1993), 2553-2559)。この阻害物質はtPAおよびプラスミンに比較してuPAに明らかに高い親和性を有する。uPAR結合uPAも高い効率で阻害される。しかしながら、この物質の欠点は、化学合成が複雑であり、かつこの構造の修飾の可能性はほとんどない、すなわちこの修飾の可能性を従来示すことができなかった。
【0011】
従って、uPAのその他の阻害物質の開発は、種々異なる疾患における、特に腫瘍形成および転移におけるuPAおよびuPARの役割の解明のために非常に重要である。
【0012】
3−アミジノフェニルアラニンのNα−アリールスルホニル−誘導体およびNα−アリールスルホニル−アミノ−アシル−誘導体はトロンビンの選択的阻害物質として(Markwardt et al., Thromb. Res. 17(1980), 425-431)もしくは凝固因子Xaの選択的阻害物質として(Stuerzebecher et al., Thromb. Res. 54(1989), 245-252)公知である。WO92/08709、WO94/18185、WO96/05189中にも血液凝固の阻害物質として、特にトロンビンの阻害物質としてアミジノフェニルアラニン誘導体の使用が記載されている。
【0013】
3−アミジノフェニルアラニンのピペリジドまたはピペラジドを集中的に調べ、この中にフィブリノリシス酵素阻害のためのモデル構造も見いだされた(Stuerzebecher et al., J. Enzyme Inhibition 9, 87-99; Stuerzebecher et al., J. Med. Chem. 40, 3091-3099, 1997)。Stuerzebecher等により(1995)トロンビン、因子Xa、プラスミンおよびトリプシンの阻害のみが記載されているが、Stuerzebecher等による(1997)uPAの阻害に関する記載も存在する。Nα−2−ナフチルスルホニル−、Nα−2−(2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−イル)スルホニル−およびNα−2−カンファー−10−イル−スルホニル−置換された3−アミジノフェニルアラニンピペラジンにおいてuPAに関して28〜140μmol/lのKi値が見いだされ、これはトロンビンに関する阻害定数より、約103倍高い。こうして3−アミジノフェニルアラニン誘導体がウロキナーゼインヒビターとして好適であるということをベースとして出発することはできなかった。
【0014】
しかしながら、意外にも第2位がフェニル基で置換された3−アミジノフェニルアラニン誘導体は選択的であり、かつインビボでuPAの有効な阻害物質であることが見いだされた。更に、この物質がリンパ組織に高い選択性を示すこと、例えばリンパ細胞のターゲッティングのための、例えばリンパ組織の悪性疾患、例えばリンパ腫の治療のための薬剤として好適であることが見いだされた。
【0015】
本発明はラセミ体として並びにD−またはL−体の化合物として存在する、一般式I
【0016】
【化6】
【0017】
[式中、R1は
(a)OHまたはOR4であり、R4は場合により、例えばヒドロキシル、カルボキシル、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソまたは/およびハロゲンで置換されている、分枝または非分枝のC1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルまたはアラルキル、例えばベンジルまたはフェニルエチルであるか、
(b)式
【0018】
【化7】
【0019】
(式中、R5およびR6は、全構造と適合性の任意の基であり、特に
(i)R5およびR6はHであるか、
(ii)R5はHであり、かつR6は場合により例えばヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソまたは/およびハロゲンで置換された分枝または非分枝のC1〜C8−アルキル、アラルキル、例えばベンジルまたはフェニルエチル、またはC5〜C8−シクロアルキルであるか、
(iii)R5およびR6はそれぞれ独立して、場合により例えばヒドロキシまたは/およびハロゲンで置換された非分枝または分枝のC1〜C4−アルキルであるか、または
(iv)R5はHであり、かつR6は−NH2または特にアリールまたはヘテロアリールで置換されたアミノ基であるか、
(v)R5はHまたは場合により例えばヒドロキシまたは/およびハロゲンで置換された非分枝または分枝のC1〜C4−アルキルであり、R6はアミノ酸基、例えばα−、β−またはω−アミノカルボン酸またはアミノスルホン酸、ペプチド基、例えばアミノ酸50個までの長さのペプチド基、またはポリペプチド基、例えばアミノ酸50個より大きい〜1000個の長さのポリペプチドである)の基を表すか、
(c)式
【0020】
【化8】
【0021】
(式中、mは数1または2を表し、かつメチレン基の1つ以上が場合により、例えばヒドロキシ−、カルボキシ−、C1〜C4−アルキル−またはアラルキル基、例えばベンジルまたはフェニルエチル、で置換されていてよく、この際基(c)はラセミまたはD−またはL−配置であり、R7はR1の(a)、(b)および(f)の意味を表す)の基を表すか、
(d)式
【0022】
【化9】
【0023】
(式中、p=r=1、p=1およびr=2またはp=2およびr=1であり、かつメチレン基の1つ以上が場合により、例えばヒドロキシ−、カルボキシ−、C1〜C4−アルキル−またはアラルキル基、例えばベンジルまたはフェニルエチル、で置換されていてよく、R7はR1の(a)、(b)および(f)の意味を表す)の基を表すか、
(e)場合により2、3および4位の1つで、例えばC1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−またはヒドロキシ基で置換されていてよい、ピペリジル基であり、
その際式(c)、(d)、(e)のヘテロ脂環式環に、場合により更に芳香族環または脂環式環、有利にフェニルまたはシクロヘキシル、がヘテロ原子に対して2、3位または3、4位で縮合しているか、
(f)式
【0024】
【化10】
【0025】
(式中、R8は
(i)場合により、例えばC1〜C6−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ、または/およびハロゲンで置換されたC1〜C6−アルキル基またはアリール基、例えばフェニル、p−ハロゲンフェニル、ナフチル、
(ii)飽和または不飽和の、分枝または非分枝のC1〜C6−アルコキシ基、または
(iii)場合により、例えばC1〜C6−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ、または/およびハロゲンで置換されたフェノキシ−もしくはベンジルオキシカルボニル基を表す)の基を表すか、
(g)式−COX
(式中、Xは
(i)H、場合により、例えばヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ、または/およびハロゲンで置換された、非分枝または分枝のアルキル基、有利にC1〜C6−アルキル基、特にメチル基、
(ii)場合により、例えばC1〜C6−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ、または/およびハロゲンで置換されたアリール基またはヘテロアリール基、例えばフェニル、p−ハロゲンフェニル、チエニル、または
(iii)場合により、例えばヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ、または/およびハロゲンで置換されたシクロアルキル基、有利にC3〜C10−シクロアルキルを表す)のアシル基を表すか、
(h)芳香族基が場合により、例えばハロゲン原子、C1〜C6−アルキル、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、カルボキシ−、スルホニル−またはニトロ基、で置換されている、アラルキル基、例えばベンジルまたはフェニルエチルを表すか、
(i)式−CONR′R′′のカルボン酸アミド基、式−CSNR′R′′のチオカルボン酸アミド基または式−CH2−CONR′R′′の酢酸アミド基
(式中、
(i)R′およびR′′はHであるか、
(ii)R′およびR′′はそれぞれ独立してC1〜C4−アルキル基であるか、
(iii)R′はHであり、かつR′′はC1〜C4−アルキル基であるか、
(iv)R′はHであり、かつR′′はアリール、例えばフェニル、であるか、または
(v)R′およびR′′は窒素原子と共に、その他のヘテロ原子、例えばN、Oまたは/およびSを有していてよい5〜7員のヘテロ脂環式環を形成する)を表すか、
(j)SO2−Y−基
(式中、Yは
(i)場合により、例えばヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソまたは/およびハロゲンで、置換されたC1〜C8−アルキル基、有利にメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、を表すか、
(ii)場合により、例えばC1〜C6−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソ、または/およびハロゲンで、置換されたアリールまたはヘテロアリール、例えばフェニル、4−メチル−フェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,4,6−トリイソプロピル−フェニル、4−メトキシ−2,3,6−トリメチル−フェニル、2,2−ジメチル−6−メトキシ−クロマニル、2,2,5,7,8−ペンタメチル−クロマニル、アントラキノニル、ナフチルまたはキノリル、またはO−アリール、有利にO−フェニル、またはO−ヘテロアリール基を表すか、または
(iii)−NR′R′′を表し、この際R′およびR′′はそれぞれ独立してHまたはC1〜C3−アルキル基を表す)を表すか、
(k)場合により、例えばC1〜C6−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロゲン−、ヒドロキシ−または/およびオキソ基で、置換されている、炭素原子5〜8個を有する脂環式環を表すか、
(l)場合により、例えばC1〜C6−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソまたは/およびハロゲンで、置換されたヘテロアリール基、例えばピリジルまたはピリミジル、またはヘテロ脂環式基、例えばN−メチルピペリジルを表すか、
(m)式−(CH2)n−Xの官能基化アルキル基、
(式中、アルキル鎖は非分枝または分枝であり、n=1〜8を表し、官能基Xは(i)ヒドロキシル基を表し、そのH−原子は場合によりC1〜C4−アルキル−、アラルキル−、例えばベンジルまたはフェニルエチル、アリール−、例えばフェニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル−またはアシル基であるCO−アルキル(C1〜C6)により置換されている)を表すか、
(ii)ハロゲン原子を表すか、
(iii)式−N(Alk)2の三級アミノ基を表し、ここでアルキル基は炭素原子1〜3個を有し、有利には同じ意味を有し、かつ窒素原子は場合により更にヘテロ原子、例えばN、Oまたは/およびSを有していてよい、5〜7員のヘテロ脂環式環に属する)を表し、
R2は場合により、例えばC1〜C6−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、ニトロ、シアノ、オキソまたは/およびハロゲン、で置換されたフェニル基、例えばフェニル、4−メチル−フェニル、2,4,6−トリメチル−フェニル、2,4,6−トリイソプロピル−フェニル、4−メトキシ−2,3,6−トリメチル−フェニルを表し、
R3はHまたは分枝または非分枝のC1〜C4−アルキルであり、かつnは0または1を表す]の3−アミジノフェニルアラニンから誘導された新規ウロキナーゼインヒビターに関する。
【0026】
該化合物は塩として、有利に生理学的に認容性の酸塩として、例えば鉱酸、特に有利に塩酸塩または好適な有機酸の塩として存在する。
【0027】
一般的に請求項中で定義した化合物のうちで、式中R1が式(b)、(d)および(f)の基に相当し、R2がアルキル基でモノ、ジまたはトリ置換されたフェニル基、特に2,4,6−置換フェニル基、例えば2,4,6−トリイソプロピルフェニル基、を表し、n=0である化合物が特に有利である。
【0028】
一般式Iの化合物は原則的に公知の方法、例えばWO92/08709およびWO94/18185中に記載されているような方法で製造され、その生物学的インビトロ活性にゆだねる。
【0029】
(L)−、(D)−または(D,L)−3−シアノフェニルアラニン−メチルエステル−塩酸塩を、相応するスルホクロリドまたはスルホニル化アミノ酸もしくはそのハロゲン化物を用いて、塩基の存在下に、シアノ基を有する一般式Iの化合物(式中R1=OCH3であり、R2並びにR3およびnが一般的に請求項に定義された意味に相当する)に変換する。これから緩和な酸性またはアルカリ性加水分解によりカルボン酸構造を有する一般式I(R1=−OH)の化合物が得られ、これを酸触媒条件下に相応するアルコールでエステル化し、R1=(a)の意味を有する一般式Iの化合物にする。ペプチド化学で常用の方法、例えばHOBtの存在下でのDCC法により、一般式Iのカルボン酸(R1=−OH)と構造(b)、(e)および(f)の親核性基との反応により一般式Iの相応するR1を有する化合物を提供可能である。R1=(c)および(d)である化合物の合成のためには、最初にR1=OHの一般式Iのカルボン酸を構造(c)および(d)の脂環式アミノ酸エステル(ここでR7は有利に−OCH3もしくは−OC2H5)と反応させ、得られたカルボン酸エステルを緩和な酸性またはアルカリ性条件下に加水分解し、相応するカルボン酸とし、その後これをすでに記載した方法でエステル化または構造(b)、(e)および(f)の親核基と反応させることができ、この際R1=(c)ならびに(d)およびR7=(a)、(b)、(e)および(f)の一般式Iの化合物が得られる。
【0030】
アミジン構造を有する一般式Iの目標化合物はシアノ化合物から公知法で得られ、この際一般にシアノ基へのH2Sの付加により最初にチオアミドを獲得し、これを沃化メチルでS−メチル化してチオイミドエステルとし、引き続きアルコール性溶液中の酢酸アンモニウムでアミジノ化合物とする。更に、場合によりシアノ化合物からHCl−ガスの存在下に、および一定の場合不活性溶剤の存在で、メタノールまたはエタノールで相応するイミドエステル塩酸塩を製造し、アルコール性アンモニア溶液中での変換はそのアミジノ化合物に導く。
【0031】
本発明によるウロキナーゼインヒビターは場合により少なくとも1種の好適な製薬学的な助剤または担持剤と一緒に、経口、皮下または静脈内投与可能な腫瘍予防および治療のための医薬製剤の製造のために、または診断に使用することができる。同様に、他の作用物質、例えば他のウロキナーゼインヒビター、例えば抗体または/およびペプチドとの組合せでの投与も可能である。
【0032】
ヒトおよび動物における腫瘍予防および治療のための薬剤は局所、経口または非経口で、例えば皮下または静脈内で、錠剤、ドラジェー、カプセル、坐剤、溶液または経皮システム、例えば硬膏、の形で投与することができる。
【0033】
特に有利な式(I)の化合物は、Nα−(2,4,6−トリイソプロピル−フェニルスルホニル)−3−アミジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニル−ピペラジド−塩酸塩もしくはそのL−エナンチオマーまたはこれらの化合物の薬学的に認容性の塩である。この物質は良好な溶解挙動を有する。トリス緩衝液(pH7.3)中には、これは5×10- 5mol/lの濃度まで可溶性である。エタノール5%の添加により、溶解性は2×10- 4mol/lに上昇し、DMSO5%の添加により、溶解性は10- 3mol/lに上昇する。
【0034】
本発明による化合物は、悪性腫瘍の増殖または/および拡散、例えば膵臓ガンにおける腫瘍拡散、乳ガンの腫瘍増殖ならびに腫瘍の転移を非常に効果的に抑制することができる。その際、uPA−インヒビターは場合により、他の抗腫瘍剤と、または他の治療手段、例えば照射または外科的手術と組み合わせて、使用することができる。更に、本発明によるインヒビターは他のuPA−関連疾患にとっても有効である(例えば、皮膚疾患である尋常性天疱瘡の水疱形成の阻止において有効である)。
【0035】
本発明によるuPAインヒビターは有利に、tPA対してuPAに関するKi−値が少なくとも2分の1より、有利には少なくとも5分の1より小さく、特に有利には10分の1である。更に本発明による化合物はトロンビンおよび因子Xaの効果的な阻害にとってKi値が高すぎるので、血液凝固に非常に僅かに影響を与えるにすぎないという
ことは注目を引く。
【0036】
本発明による一般式Iの物質は生理学的に有効な物質、例えば放射性標識または細胞毒性薬剤、例えば化学療法薬、例えばシスプラチンまたは5−フルオロウラシル、またはペプチドと複合体(Konjugate)の形で使用することができる。更に、この物質がキャリヤー小胞、例えばリポソームの膜中にも構築され、こうしてキャリヤー小胞中に封入された作用物質、例えば細胞毒剤、例えばドキソルビシンのターゲッティングを可能にした。
【0037】
一般式II:
X−R2
[式中、Xは任意の基、特に有機基、例えば式Iの化合物に関して定義されているものを表すか、または他の基、例えば生理学的に有効な物質、例えば細胞毒性薬剤、ペプチドまたは放射性標識、リピドまたは炭水化物を表し、R2は前記と同じものを表し、特に2,4,6−三置換フェニル基、例えば2,4,6−トリイソプロピルフェニルを表す]の物質に関するこれ以外の適用は、リンパ細胞のターゲッティングであり、これは他の組織タイプに対してリンパ節組織に対して10〜20倍高い親和性に基づき可能となる。有利にはR2はスルホニル基−SO2−を介して基Xと結合している。従って、この物質はリンパ組織、特に腫瘍転移および白血病のような悪性疾患の診断または治療のための薬剤として著しく優れている。この物質の投与は前に記載したようにして行うことができる。リンパ組織の疾患の治療は有利に例えば5から20日間にわたっての何日間にもわたっての薬剤の投与、引き続き治療中断および場合による投与の複数回の繰り返しにより行われる。
【0038】
以下に実施例および図面につき、本発明を詳細に説明する。
【0039】
図1は本発明の物質の細胞毒性の測定の結果を示す図である、
図2はヒト乳ガンによるフィブリンマトリックスの分解の阻止のための実験の結果である、
図3および図4はラット中での乳ガン細胞の拡散、増殖および転移に対する本発明による物質の作用を示す、
図5はラット中での膵臓腫瘍の増殖に対する本発明による物質の作用を示す。
図6はマウス中でのヒト乳ガン細胞の増殖に関する本発明による物質の作用を示す。
【0040】
実施例
1. Nα−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(L)−3−アミジノ−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニル−ピペラジド−塩酸塩
1.1 Nα−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(L)−3−シアノ−フェニルアラニン−メチルエステル
(L)−3−シアノフェニルアラニン−メチルエステル5gをジオキサン100ml中に懸濁させ、N−メチルモルホリン(NMM)4.45mlを添加し、30分間攪拌した。2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホクロリド5.97gを固体で添加した後、3日間攪拌し、その後沈殿したNMM−HClを濾別し、この溶剤を留去し、得られた粗成生物をシリカゲル(KG)60(クロロホルム)を介して精製した。収量:シロップ状物質8.34g(90%)。
【0041】
1.2 Nα−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(L)−3−シアノ−フェニルアラニン
化合物1.1 8.34gを酢酸50mlおよび1N塩酸50mlからなる混合液中で8時間還流下に加熱し、酢酸エチルで2×抽出した後、合した酢酸エチル溶液をMgSO4で乾燥し、溶剤を留去した。KG60(クロロホルム)を介して精製した後、固体生成物5.8gが得られた(72%)。
【0042】
1.3 Nα−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(L)−3−シアノ−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニル−ピペラジド
化合物1.2 5.7gをテトラヒドロフラン(THF)100ml中に溶かし、0℃に冷却し、α−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)2.22g、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)2.82gを添加し、30分間攪拌した。THF30ml中の1−エトキシカルボニル−ピペラジン3.94gの添加後、一夜攪拌し、その後析出したジシクロヘキシルウレア(DCU)を濾別し、溶剤を留去し、得られた粗成生物をKG60(クロロホルム)を介して精製した。収量:無定形粉末、7.1g(96%)。
【0043】
1.4 Nα−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(L)−3−アミジノ−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニル−ピペラジド塩酸塩
化合物1.3 7.1gをピリジン30ml中に溶かし、トリエタノールアミン(TEA)30滴を添加し、強力な硫化水素流を10分間導入し、2日間室温で放置した。引き続き、溶剤を留去し、残分を酢酸エチルに溶かし、有機相を1N塩酸および飽和食塩溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、この溶剤を留去した。このようにして得られたチオアミド7.2gをアセトン250ml中に溶かし、この溶液を沃化メチル17gと混合し、室温で2日間遮光下に放置した。その後溶剤を留去し、チオイミドエステル−ヨウ化水素酸塩(8.5g)をメタノール50ml中に溶かし、酢酸アンモニウム1.9gを添加し、配合物を60℃に4時間加熱した。溶剤を留去した後得られた粗成生物をSephadex LH20(メタノール)を介して精製した。このようにして得られたアミジン−ヨウ化水素酸塩をイオン交換体(Amberlite IRA-420)を介して塩酸塩に変換した。収量:無定形粉末、5.3g(69%)。
【0044】
2. Nα−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(D,L)−3−アミジノフェニル−アラニル−ニペコチン酸−ベンジルアミド−塩酸塩
2.1 Nα−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(D,L)−3−シアノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸−エチルエステル
Nα−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(D,L)−3−シアノ−フェニルアラニン((D,L)−3−シアノフェニルアラニン−メチルエステル塩酸塩および相応するスルホクロリドから1.1および1.2と同様にして製造)4.56g、HOBt1.5gおよびDCC2.42gをDMF50ml中に溶かし、1時間攪拌し、その後ニペコチン酸−エチルエステル2.36gを添加した。一夜攪拌後、析出したDCUを濾別し、溶剤を留去し、残分を少量のメタノールに溶かし、結晶化するまで放置した。生じた沈殿を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、かつ乾燥した。収量:4.46g(75%)。
【0045】
2.2 Nα−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(D,L)−3−シアノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸
前記のエチルエステル4.4gを酢酸35mlおよび1NHCl 25mlからなる混合液中で2時間還流下に加熱した。水10mlの添加後、冷却するために放置し、その際ワックス様の生成物が析出した。溶剤を注ぎ捨てた後に水200mlを添加し、長時間強力に攪拌し、得られた固体の物質を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。収量:3.84g(92%)。
【0046】
2.3 Nα−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(D,L)−3−シアノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸−ベンジルアミド
前記化合物2.28g、HOBt0.6gおよびDCC0.97gをDMF20ml中に溶かし、1時間攪拌し、引き続きベンジルアミン0.6gを添加し、更に1夜攪拌した。析出したDCUを濾別した後、溶剤を留去し、残分をメタノール中に溶かし、この溶液を5%の炭酸水素ナトリウム溶液/氷中に注いだ。1時間後に生じた沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ真空中で乾燥した。収量:2.48g(94%)。
【0047】
2.4 Nα−2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル−(D,L)−3−アミジノ−フェニルアラニル−ニペコチン酸−ベンジルアミド塩酸塩
化合物2.3 2.4gをピリジン30ml中に溶かし、TEA30滴を添加し、この溶液中に硫化水素を10分間導入し、この配合物を2日間室温で放置した。引き続き、この溶剤を留去し、残分を酢酸エチルに取り込みかつ1N HClと一緒に振盪した。飽和食塩溶液で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、この溶剤を留去した。このようにして得られたチオアミド2.38gをアセトン100ml中に溶かし、この溶液を沃化メチル6.5gと混合し、室温で20時間遮光下に放置した。その後溶剤を留去し、チオイミドエステル−ヨウ化水素酸塩をメタノール50ml中に溶かし、酢酸アンモニウム0.5gを添加し、配合物を60℃で4時間水浴中で加熱した。溶剤を留去した後得られた粗成生物をKG60を介して精製した。この溶離を最初にクロロホルムで、その後クロロホルム/メタノール9:1で行った。このようにして精製したアミジン−ヨウ化水素酸塩をイオン交換体(Amberlite IRA-420)を介して塩酸塩に変換した。収量:無定形粉末、1.45g(56%)。
【0048】
該化合物の特徴付けを質量分析により行い、純度試験をDCおよびHPLCで実施した。
【0049】
3. 選択された式Iの化合物によるウロキナーゼのインビトロ阻害
【0050】
【表1】
【0051】
略語:TIPP=2,4,6−トリイソプロピルフェニル
阻害作用の測定
インヒビター活性を測定するために、トリス緩衝液(含有されるインヒビター0.05mol/l、NaCl 0.154mol/l、エタノール5% pH8.0)200μl、基質(H2O中のPefachrome UK またはBz−βAla−Gly−Arg−pNA;Pentapharm Ltd., Basel, Schweiz)25μlおよびsc−ウロキナーゼ(Ribosepharm GmbH, Haan, Deutschland)50μlを25℃でインキュベートした。3分後、反応を酢酸(50%)25μlの添加により中断し、マイクロプレートリーダー(Microplate Reader : MR 5000, Dynatech, Denkendorf, Deutschland)により吸光度を405nmで測定した。Ki−値をコンピュータプログラムによる線形回帰によりジキソン(Dixon)に従って検出した。Ki−値は標準偏差が25%を下回る、少なくとも3つの測定からの平均値である。
【0052】
4. (Nα−(2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホニル)−(L)−3−アミジノ−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニル−ピペラジド(uPA−インヒビター)および比較としてのNα−2−ナフチル−スルホニル−3−アミジノフェニルアラニン−N′−メチルピペラジド(ナフチルスルホニル誘導体)によるトリプシン型の種々のセリンプロテアーゼのインビトロ阻害
【0053】
【表2】
【0054】
使用した酵素に関する阻害作用の測定を実施例3に記載された原理により実施した。
【0055】
前記の値から、本発明によるウロキナーゼ阻害物質uPA−インヒビターがウロキナーゼに関して一本鎖tPA(sc−tPA)より10分の1より小さいKi−値を示すことが、明らかになる。こうして、本発明による物質は選択的なウロキナーゼインヒビターとして好適である。比較にはナフチルスルホニル誘導体の阻害活性を記載するが、明らかに低いインビトロ抗−uPA−活性を示す。
【0056】
5. 細胞毒性の測定
細胞増殖/細胞毒性の測定のためには、テトラゾリウム塩の細胞による変換に基づく、市販のテスト(Promega)を使用した。この反応から生じた有色生成物をELISA−スペクトロメータ(ICN−フロー)を用いて定量することができる。合成インヒビター(白丸)は単独では溶剤(黒丸)に比較してヒト卵巣細胞OV−MZ−6の細胞増殖に全く影響を与えなかった(図1)。こうして、本発明によるuPA−インヒビターは40μMまでの薬理学的に有効な濃度で細胞毒性でない。
【0057】
6. ヒト乳ガン細胞によるフィブリンマトリックスの分解の阻害
細胞外マトリックスを分解する腫瘍細胞の能力を試験するために、フィブリンマトリックス分解−テストを開発し、使用した。腫瘍細胞の蛋白質分解活性が大きいほど、マトリックス上澄み中のフィブリン分解生成物の濃度は高い。マトリックス分解能は、ELISA(D−ダイマー)により検出される、フィブリン分解生成物の濃度に相当する。
【0058】
24穴の培養プレート中で、PBS(pH7.4)中のフィブリノーゲン(50mg/ml)200mlから一穴あたりトロンビン(10U/ml)50μlおよびCaCl2(150mM)50μlにより、37℃で30分間インキュベートすることによりフィブリンゲルを形成した。乳ガン細胞2×105をウシ胎仔血清10%およびGlu−プラスミノーゲン2μgをプラスしたDMEM培養培地1ml中で、このフィブリンマトリックス上に播種し、4時間インキュベートした。その後、上澄みを遠心分離し、細胞を除去し、フィブリン分解生成物をELISAにより定量した。異なる濃度での本発明によるインヒビター(A)の添加は、乳ガン細胞によるフィブリン分解を全く阻害しないナフチル誘導体(B)に比べて、乳ガン細胞によるマトリックス分解を明らかに阻害する(図2)。
【0059】
7. ラット中での腫瘍の拡散、腫瘍の増殖および転移に関するuPAインヒビターのインビボテスト
A)乳ガンモデル
ラット乳ガン・腫瘍フラグメントBN−472 10〜25mm3を生後6〜7週間の雌のブラウンノルウェーラットの乳腺の皮下脂肪下に皮下垂直方向に移植した(0日)。動物の処置を腫瘍接種の24時間後に、腹腔内に開始した。各グループは8匹の動物からなる。対照グループは注射溶液(10%エタノール/生理食塩水(0.9%NaCl)溶液)のみを有する。ナフチル誘導体(B)の比較グループおよび本発明によるuPA−インヒビター(A)の治療グループは前記溶液において体重1kgあたり1mgの投与量で毎日腹腔内投与した。処置は4週間の期間にわたって実施した。
【0060】
皮下腫瘍の測定および動物の体重を毎週測定した。処置の最後に、動物を殺し、腫瘍の質量、器官の質量および関連組織中への転移の数を測定した。
【0061】
uPA−インヒビター(A)での処置は、ナフチル−誘導体(B)およびインヒビターなしの対照グループに比較して、原発腫瘍質量ならびに腋窩リンパ節の明らかな減少(p=0.003もしくはp=0.005)に導いた(図3および4)。uPA−インヒビターで処置した動物においては肺、肝臓、腎臓および脾臓の質量は対照動物に対して変わらなかった。
【0062】
B)膵臓ガンモデル
ラットの移植可能でかつ転移する膵臓腺腫CA20948を供与動物から取りだした。細胞を個々に単離した後に、同量の懸濁させた腫瘍細胞を各マトリゲル(Matrigel)2mgと一緒に受容動物である、生後10週間の雄のルイスラット(n=9)のそれぞれに皮下移植した。処置の実施および処置グループの構成はA)に記載されたと同じである。
【0063】
図5から明らかなように、本発明によるuPA−インヒビター(白丸)はナフチル誘導体(黒丸)および対照グループ(三角形)に比較して、生じたラット膵臓ガンにおける腫瘍質量の減少および増殖の低下が見られる。
【0064】
C)変更した投与法で実験の繰り返し
A項およびB項に記載した実験をインヒビターの異なる投与法で繰り返した。この際乳ガンモデルにおいてインヒビターの日用量を変化させることなく、皮下投与し(n=9)、および膵臓ガンモデルにおいては腹腔内投与した(n=8)。この繰り返し実験の結果はすでに示した結果に傾向および大きさに関して相当する。
【0065】
D)結果の総括
全ての実験において、インヒビターでの処置により、対照グループに比較して、腫瘍の大きさもしくは腫瘍の質量の著しい減少、および次世代の腫瘍の数もしくは量の著しい減少が達せられた。乳ガンモデルにおいては、インヒビター処置グループは、ベヒクルで処置した対照に比較して処置の終わりに平均腫瘍質量が23%(腹腔内)もしくは37%(皮下)に減少した。インヒビター処置グループにおける肺の病巣の数は9%(腹腔内)もしくは32%(皮下)に、腋窩リンパ節の平均質量は27%(腹腔内)もしくは48%(皮下)に減少した。
【0066】
膵臓ガンモデルにおいては、それぞれベヒクルで処置したグループに比較して、インヒビター処置グループにおける腫瘍含有膵臓の量は76%(腹腔内)もしくは34%(皮下)に、皮下腫瘍の量は54%(腹腔内)もしくは60%(皮下)に減少した。インヒビター処置グループにおいて検出した肝臓の病巣の数はベヒクルで処置した対照グループに比較して29%(腹腔内)もしくは2%(皮下)であった。
【0067】
体重増加の展開およびインヒビター処置グループおよびベヒクル処置グループ間の器官質量の比較は、インヒビターの場合によってはあり得る毒性を、記載した条件下で全く示さない。
【0068】
8. ヌードマウスにおけるヒト乳ガンの処置
ヒト乳ガン細胞の腫瘍増殖を阻止するインヒビターのインビボ効果をテストするために(MDA−BA−231)、Balb/cヌードマウス(生後4〜6週間)の右側部に細胞6×106個を皮下注射した。接種する前に腫瘍細胞を合成uPA−インヒビターと前インキュベートした。24時間後、このマウスを体重1kgあたり1.2mgの投与量でA)で記載されたように一週間に2回腹腔内処置した。腫瘍の大きさは毎週2つの最も大きな直径を測定することにより決定した。
【0069】
図6から明らかなように、腫瘍体積はuPA−インヒビター(白丸)の投与において生理食塩水中のエタノールが投与された対照グループ(黒丸)におけるより明らかにゆっくりと増加する。
【0070】
9. ラット中のインヒビターの生体内分布
インヒビターの生体内分布は、5日間もしくは10日間1日1回インヒビター1mg/kgで腹腔内処置したラットの組織砕解における2つの独立した実験において検査した。砕解のためには組織それぞれ100mgを機械的に破砕し、生理学的食塩液中の1%トリトン(Triton)X−100 200μlと混合した。エタノール400μlの添加後、この破砕物を1分間超音波処理した。組織抽出物を12000×gで15分間遠心分離した。前精製のために、上澄みをメタノール1mlおよび水1mlで平衡にしたC18−シリカ逆相前カラム(Sep-Pak(R)cartridge C18, 1ml Waters, Eschborn, Deutschland)上に担持し、順次H2O 1ml×2、10%メタノール1ml、H2O 1ml、5%アセトニトリル、0.04%過塩素酸1mlおよびH2O 1mlで洗浄し、75%アセトニトリル、0.04%過塩素酸500μlで溶離した。HPLC−分析を逆相C18シリカカラム上で、過塩素酸0.04%を含有する5〜55%アセトニトリル傾斜溶液で実施した。
【0071】
それぞれ実験した組織タイプ中のインヒビターの濃度(μg/g)ならびに血漿および胆汁中の濃度(μg/ml)および相当するナフチルスルホニル誘導体の比較のために、次の表を示した。
【0072】
【表3】
【0073】
5〜10日間後に、インヒビターは多くの実験した組織タイプ中に約1〜3μg/gで存在した。インヒビターの血漿濃度は、それぞれ最後の腹腔内投与の24時間後に、平均組織濃度より10- 1から10- 2倍低い。このことから組織に対する高い親和性および低い血漿蛋白結合を結論づけることができる。比較例において5日間にわたって投与したナフチルスルホニル誘導体の濃度は、種々の組織において、20分の1〜30分の1である。
【0074】
インヒビターはリンパ節中に目立って濃縮を示した。独立した実験において、5日間毎日の投与後に気管傍リンパ節中に5.3もしくは7.5μg/g、10日間毎日の投与後に21.6もしくは16.4μg/gが測定された。腫瘍細胞は規則的にリンパ管を介して転移するので、リンパ容器中へのインヒビターの特異的な富化は重要であり、抗転移治療剤としてのその使用に有利である。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明の物質の細胞毒性の測定の結果を示す図である。
【図2】 ヒト乳ガンによるフィブリンマトリックスの分解の阻止のための実験の結果を示す図である。
【図3】 ラット中での乳ガン細胞の拡散、増殖および転移に対する本発明による物質の作用を示す図である。
【図4】 ラット中での乳ガン細胞の拡散、増殖および転移に対する本発明による物質の作用を示す図である。
【図5】 ラット中での膵臓腫瘍の増殖に対する本発明による物質の作用を示す図である。
【図6】 マウス中でのヒト乳ガン細胞の増殖に関する本発明による物質の作用を示す図である。
Claims (11)
- 化合物Nα−(2,4,6−トリイソプロイル−フェニルスルホニル)−3−アミジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニル−ピペラジド、L−エナンチオマーまたは該化合物の1つの薬学的に認容性の塩の、腫瘍治療のための薬剤を製造するための使用。
- 化合物が生理学的に認容性の酸塩の形で存在する請求項1記載の使用。
- 乳ガン、膵臓ガンおよび転移形成の治療のための請求項1または2記載の使用。
- 前記化合物をその他の薬理作用を有する物質との複合体として使用する請求項1から3までのいずれか1項記載の使用。
- 化合物を放射性マーカーとの、または細胞毒性物質との複合体として使用する請求項4記載の使用。
- リンパ細胞のターゲッティングのための薬剤を製造するための、化合物Nα−(2,4,6−トリイソプロイル−フェニルスルホニル)−3−アミジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニル−ピペラジドまたはその塩の使用。
- リンパ組織の疾患の診断または治療のための請求項6記載の使用。
- リンパ腫および転移形成を治療するための請求項6または7記載の使用。
- 経口、局所、直腸または腸管外適用可能な薬剤を製造するための請求項1から8までのいずれか1項記載の使用。
- 錠剤、ドラジェー、カプセル、ペレット、座薬、液剤または経皮システムの形での、請求項1から9までのいずれか1項記載の使用。
- Nα−(2,4,6−トリイソプロピル−フェニルスルホニル)−3−アミジノ−(D,L)−フェニルアラニン−4−エトキシカルボニル−ピペラジド、そのL−エナンチオマーまたは該化合物の1つの薬学的に認容性の塩。
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