ES2219607T3 - Nuevo agente inhibidor de la urocinasa. - Google Patents
Nuevo agente inhibidor de la urocinasa.Info
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Abstract
Medicamento caracterizado porque como sustancia activa contiene 4-etoxicarbonil-piperazida de Ná-(2, 4, 6-triisopropil-fenilsulfonil)-3-amidino-(D, L)- fenilalanina, el enantiómero L de ésta o una sal farmacéuticamente compatible de uno de los compuestos.
Description
Nuevo agente inhibidor de la urocinasa.
El invento se refiere a la utilización del
hidrocloruro de
4-etoxicarbonil-piperazida de
N\alpha-(2,4,6-triisopropil-fenilsulfonil)-3-amidino-(D,L)-fenilalanina
como agente inhibidor de la urocinasa, en particular para el
tratamiento de tumores malignos y de la formación de metástasis, o
como agentes para dirigir a las células linfáticas hacia dianas, y
para el tratamiento de enfermedades del tejido linfático, en
particular de linfomas.
La capacidad de los tumores sólidos para
propagarse y formar metástasis en un tejido circundante se
correlaciona con la descomposición o reestructuración de la matriz
extracelular (estroma tumoral) en el entorno de la célula tumoral,
o bien con su capacidad para atravesar la membrana basal. A pesar
de que las relaciones (pato)bioquímicas no se han
esclarecido todavía de manera definitiva, al activador de
plasminógeno urocinasa (uPA) y al receptor de urocinasa (uPAR) les
corresponde una importancia decisiva. La uPA media en la disociación
proteolítica de plasminógeno para dar plasmina. La plasmina, por su
parte, es una proteasa con un amplio espectro de efectos, que es
capaz de descomponer directamente a componentes de la matriz
extracelular tales como fibrina, fibronectina, laminina, y al
entramado proteínico de los proteoglicanos. Además, la plasmina
puede activar a metalo-proteasas "latentes" y a
la proenzima inactiva de uPA, pro-uPA.
Las células tumorales y las células no malignas
del estroma tumoral sintetizan y segregan la proenzima
enzimáticamente inactiva pro-uPA. Ciertas
proteasas, tales como p.ej. plasmina o las catepsinas B y L,
disocian a la pro-uPA mediante una proteolisis
limitada para formar la proteasa de serina activa
HMW-uPA (HMW, de High Molecular Weight = de alto
peso molecular). La pro-uPA y la proteasa activa
HMW-uPA se fijan al receptor de superficie celular
uPAR (CD87). La plasmina (o el plasminógeno) se fija asimismo a
receptores específicos de la membrana plasmática de una célula
tumoral, consiguiéndose un enfoque y una amplificación de la
activación del plasminógeno en el entorno directo de la célula
tumoral. A las células invasivas se les ofrece por consiguiente la
posibilidad de descomponer a la matriz extracelular, sin
substraerse por proteolisis de los substratos necesarios para un
movimiento dirigido.
En diferentes estudios de biología celular se
pudo poner de manifiesto que al sistema activador de plasminógeno,
asociado a células, le corresponde un rango especial dentro de las
rutas de reacción a modo de cascadas de sistemas proteolíticos
asociados a tumores (Wilhelm y colaboradores (1994), The
Urokinase/Urokinase receptor system: A new target for cancer
therapy? [El sistema de la urocinasa y del receptor de urocinasa:
¿Una nueva diana para la terapia del cáncer?], En: Schmitt M.,
Graeff H., Kindermann G. (coordinadores de edición): Prospects in
Diagnosis and Treatment of Cancer [Expectativas en el diagnóstico y
el tratamiento del cáncer]. International Congress Series, Excerpta
Medica 1050, Amsterdam, Elsevier 1994, páginas
145-156). En cultivos de células humanas de
carcinoma de colon se observó que su capacidad para desplazarse a
través de una matriz extracelular es dependiente del grado de
saturación con uPA activa de los receptores de uPA (Hollas y
colaboradores, Cancer Res. 51 (1991), 3.690-3.695).
Asimismo, en el modelo de un cultivo celular se observó una
reducción del potencial invasivo de células, cuando se inhibía la
actividad proteolítica de uPA por PAI-1 (Cajot y
colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 (1990),
6.939-6.943) o PAI-2 (Baker y
colaboradores, Cancer Res. 50 (1990), 4.676-4.684).
Un efecto comparable se consiguió en el caso de la inhibición de la
fijación de uPA a la superficie celular por bloqueo del receptor
mediante variantes de uPA proteolíticamente inactivas (Cohen y
colaboradores, Blood 78 (1991), 479-487; Kobayashi y
colaboradores, Br. J. Cancer 67 (1993), 537-544).
También la transfección de células de carcinoma epidermoide con un
plásmido, que expresa un transcrito antisentido contra una parte
del uPAR, condujo mediante la represión de la síntesis de uPAR a la
disminución de la invasividad de estas células (Kook, EMBO J. 13
(1994), 3.983-3.991). Anticuerpos dirigidos contra
uPA y PAI-1 reducían el potencial invasivo de
células de cáncer de pulmón in vitro (Liu y colaboradores,
Int. J. Cancer 60 (1995), 501-506).
La influencia del sistema de activador de
plasminógeno sobre el proceso de formación de metástasis se pudo
demostrar también en modelos de tumores en animales. Así, la
formación de metástasis en pulmones, causada por células humanas de
carcinoma en embriones de pollos, se impedía de manera casi total
mediante la adición de anticuerpos dirigidos contra la uPA (Ossowski
y Reich, Cell 35 (1983), 611-619). Células humanas
de carcinoma, que formaban metástasis, se transfectaron con un
plásmido de expresión, que codificaba una mutante de uPA
proteolíticamente inactiva, pero que se fijaba al uPAR. En el modelo
de un ratón se puso de manifiesto que las células de carcinoma, que
sintetizaban una uPA inactiva, después de su inyección formaban un
número significativamente menor de metástasis en comparación con
las células no transfectadas (Crowley y colaboradores, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 90, (1993), 5.021-5.025). Después de
la administración de oligonucleótidos antisentido para uPA se
observó además de esto una inhibición de la propagación
intraperitoneal de células humanas de carcinoma de ovario en
ratones desprovistos de inmunidad (Wilhelm y colaboradores, Clin.
Exp. Metast. 13 (1995), 296-302).
En los últimos años se investigó intensamente la
relevancia clínica de factores del sistema del activador de
plasminógeno (uPA, uPAR, PAI-1 y
PAI-2) para el pronóstico de pacientes con tumores
malignos sólidos. En tal caso, el contenido de antígenos para uPA
en diferentes tumores (p.ej. de mama, ovario, estómago, pulmón,
riñón, etc.) se manifestó, tanto para la supervivencia sin
recidivas como también para la mortalidad, como un fuerte factor de
pronóstico (véanse p.ej. las citas de Schmitt y colaboradores, J.
Obstet. Gynaecol. 21 (1995), 151-165; Jaenicke y
colaboradores, Breast Cancer Res. Treat. 24 (1993),
195-208; Kuhn y colaboradores, Gynecol. Oncol. 55
(1994), 401-409; Nekarda y colaboradores, Lancet
343 (1994), 117; Pedersen y colaboradores, Cancer Res. 54 (1994),
4.671-4.675). De igual manera, unas concentraciones
aumentadas de uPAR en un tejido de cáncer de pulmón (Pedersen y
colaboradores, véase más arriba) y en un tejido de cáncer de mama
(Duggan y colaboradores, Int. J. Cancer 61 (1995),
597-600; Ronne et al, Breast Cancer Res.
Treat. 33 (1995), 199-207), así como, en el caso de
un cáncer de estómago, tanto en el propio tejido tumoral (Heiss y
colaboradores, J. Clin. Oncol. 13 (1995),
2.084-2.093) como también en el caso de las células
propagadas en la médula ósea (Heiss y colaboradores, Natural
Medicine 1 (1995), 1.035-1.039), se correlacionan
con un pronóstico pesimista.
El empleo de agentes sintéticos inhibidores de la
uPA ofrece la posibilidad de reprimir la invasión y la propagación
de células tumorales. No obstante, el desarrollo de agentes
inhibidores específicos para la uPA conlleva dificultades, puesto
que el activador de plasminógeno del tipo tisular (tPA) tiene una
especificidad idéntica para el desdoblamiento del enlace peptídico
Arg560/Val561 de plasminógeno. En la mayoría de los casos, por lo
tanto, los agentes inhibidores de la uPA, de bajo peso molecular,
inhiben también al tPA y, por consiguiente, asimismo a la
fibrinolisis mediada por t-PA. Además, tiene que
estar garantizado que los agentes sintéticos inhibidores de la uPA
no muestren ninguna fuerte inhibición de la plasmina.
A pesar de estas limitaciones, se conocen algunas
sustancias inhibidoras, que poseen una cierta especificidad frente
a la uPA, pero que poseen una pequeña capacidad inhibidora, tales
como por ejemplo derivados de benzamidina y de
\beta-naftamidina, realizándose que el compuesto más eficaz inhibe a la uPA con un valor de K_{i} = 2,2 \mumol/l (Stürzebecher y Markwardt, Pharmazie 33 (1978), 599), o a la amilorida con un valor de K_{i} = 7 \mumol/l (Vassalli y Belin, FEBS. Lett. 214 (1987), 187-191).
\beta-naftamidina, realizándose que el compuesto más eficaz inhibe a la uPA con un valor de K_{i} = 2,2 \mumol/l (Stürzebecher y Markwardt, Pharmazie 33 (1978), 599), o a la amilorida con un valor de K_{i} = 7 \mumol/l (Vassalli y Belin, FEBS. Lett. 214 (1987), 187-191).
El documento de solicitud de patente alemana
DE-A-30.35.086 divulga derivados de
ácido ciclohexano-carboxílico, que tienen efectos
inhibidores sobre proteasas tales como tripsina, quimiotripsina,
trombina ó uPa. Los compuestos investigados muestran, sin embargo,
solamente una inhibición bastante pequeña, y además de esto
inespecífica, de la uPA. El documento de solicitud de patente
europea EP-A-0.183.271 divulga
derivados de lisina y su utilización como agentes inhibidores de
proteasas. También se describe un derivado de
benzamidino-lisina (compuesto 108), que muestra
in vitro una inhibición de la uPA, pero también un efecto
comparable sobre otras proteasas tales como tripsina o calicreína
plasmática. El documento de solicitud de patente internacional WO
95/17885 divulga polipéptidos de bajo peso molecular como agentes
inhibidores de la uPA.
Una clase adicional de conocidos agentes
inhibidores de la uPA la constituyen
benzotiofeno-2-carboxamidinas
sustituidas en posición 4, que tienen un valor de K_{i} = 0,16
mmol/l en el caso del benzotiofeno-623 (Towle y
colaboradores, Cancer Res. 53 (1993), 2.553-2.559).
Estas sustancias inhibidoras tienen una afinidad significativamente
más alta para la uPA, en comparación con tPA y con plasmina.
También la uPA fijada al uPAR es inhibida con una alta eficiencia.
Una desventaja de estas sustancias reside no obstante en el hecho de
que su síntesis química es complicada y apenas se presentan, o
hasta ahora no se pudieron mostrar, posibilidades para la
modificación de la estructura.
El desarrollo de otras sustancias inhibidoras de
la uPA es, por consiguiente, de gran utilidad para el
esclarecimiento adicional del cometido de la uPA y del uPAR en el
caso de diferentes enfermedades, en especial en el caso de la
propagación de tumores y de la formación de metástasis.
Ciertos derivados de
N\alpha-arilsulfonilo y
N\alpha-arilsulfonil-amino-acilo
de la 3-amidino-fenilalanina son
conocidos como sustancias inhibidoras selectivas de la trombina
(Markwardt y colaboradores, Thromb. Res. 17 (1980),
425-431) o del factor de coagulación Xa
(Stürzebecher y colaboradores, Thromb. Res. 54 (1989),
245-252). También en los documentos WO 92/08709, WO
94/18185 y WO 96/05189 se divulga la utilización de derivados de
amidino-fenilalanina como sustancias inhibidoras de
la coagulación de la sangre, en particular como sustancias
inhibidoras de la trombina.
Se investigaron intensivamente piperididas y
piperazidas de la
3-amidino-fenilalanina, entre las
cuales se encontraron también estructuras conductoras directoras
para la inhibición de enzimas fibrinolíticas (Stürzebecher y
colaboradores, J. Enzyme Inhibition 9, 87-99, 1995;
Stürzebecher y colaboradores, J. Med. Chem. 40,
3.091-3.099, 1997). Mientras que en el caso de
Stürzebecher y colaboradores (1995) solamente se describe una
inhibición de la trombina, del factor Xa, de la plasmina y de la
tripsina, en la cita de Stürzebecher y colaboradores (1997) se
encuentran también datos acerca de la inhibición de la uPA. En el
caso de piperazidas de
3-amidino-fenilalanina sustituidas
con
N\alpha-2-naftilsulfonilo, N\alpha-2-(2,2,5,7,8-pentametil-croman-6-il)sulfonilo y N\alpha-2-canfor-10-il-sulfonilo se encuentra para la uPA un valor de K_{i} de 28 a 140 \mumol/l, que es más alto en tres órdenes de magnitud que el de la constante de inhibición para la trombina. Por consiguiente, no se podía partir del hecho de que ciertos derivados de 3-amidino-fenilalanina sean apropiados como agentes inhibidores de la urocinasa.
N\alpha-2-naftilsulfonilo, N\alpha-2-(2,2,5,7,8-pentametil-croman-6-il)sulfonilo y N\alpha-2-canfor-10-il-sulfonilo se encuentra para la uPA un valor de K_{i} de 28 a 140 \mumol/l, que es más alto en tres órdenes de magnitud que el de la constante de inhibición para la trombina. Por consiguiente, no se podía partir del hecho de que ciertos derivados de 3-amidino-fenilalanina sean apropiados como agentes inhibidores de la urocinasa.
Sorprendentemente, se encontró, sin embargo, que
unos derivados de
3-amidino-fenilalanina sustituidos
con un radical fenilo en la posición 2 constituyen unas sustancias
inhibidoras selectivas y activas in vivo de la uPA. Además,
se encontró que estas sustancias presentan una alta selectividad
para el tejido linfático y, por lo tanto, son apropiadas como
agentes para dirigir hacia una diana de células linfáticas, por
ejemplo, para el tratamiento de enfermedades malignas del tejido
linfático, tales como ilustrativamente linfomas.
El presente invento se refiere al nuevo agente
inhibidor de la urocinasa,
4-etoxicarbonil-piperazida de
N\alpha-(2,4,6-triisopropil-fenilsulfonil)-3-amidino-(D,L)-fenilalanina
de la Fórmula general I,
que se presenta en forma del
racemato así como de compuestos con la configuración L ó D y en el
que
R^{1}
\hskip0.5cm(a) representa un grupo de la fórmula
y
R^{2}
\hskip0.5cmrepresenta 2,4,6-triisopropil-fenilo
El compuesto puede presentarse también como una
sal, preferiblemente como una sal de ácidos fisiológicamente
compatibles, p.ej. como una sal de un ácido inorgánico, de manera
especialmente preferida como hidrocloruro, o como una sal de ácidos
orgánicos apropiados.
El compuesto de la Fórmula I se puede preparar de
una manera conocida en principio, tal como se ha descrito p.ej. en
los documentos WO 92/08709 y WO 94/18185, y se puede investigar en
cuanto a su actividad biológica in vitro.
El hidrocloruro del éster metílico de (L)-, (D)-
ó (D,L)-3-ciano -fenilalanina se
hace reaccionar con un correspondiente sulfocloruro o con un
aminoácido sulfonilado o bien con su halogenuro en presencia de una
base para formar un compuesto de la Fórmula general I con una
función ciano, en la que R^{1} es = OCH_{3} y R^{2}
corresponde al significado definido en la memoria descriptiva.
Mediante una hidrólisis ácida o alcalina moderada se pueden obtener
a partir de ellos los compuestos de la Fórmula general I con una
estructura de ácido carboxílico (R^{1} = -OH), cuya esterificación
con un alcohol correspondiente en condiciones catalíticas ácidas
conduce a compuestos de la Fórmula general I, realizándose que
R^{1} significa = (a). Según un procedimiento usual en la química
de los péptidos, p.ej. el procedimiento de DCC en presencia de
HOBt, mediante reacción de los ácidos carboxílicos de la Fórmula
general I (con R^{1} = -OH) con un compuesto nucleófilo de la
estructuras (a) se pueden preparar los compuestos con un
correspondiente R^{1} de la Fórmula general I.
El compuesto diana de la Fórmula I con una
estructura de amidina se puede obtener de manera conocida a partir
de los compuestos de ciano, obteniéndose por regla general,
mediante reacción por adición de H_{2}S con el grupo ciano,
primeramente las tio-amidas. que son transformadas
seguidamente mediante metilación en S con yoduro de metilo en los
tio-imido-ésteres y, a continuación, mediante
tratamiento con acetato de amonio en solución alcohólica, en los
compuestos de amidino. Además, eventualmente se pueden preparar, a
partir de los compuestos de ciano con metanol o etanol, en
presencia de HCl gaseoso y en determinados casos de un disolvente
inerte, los correspondientes hidrocloruros de imido-ésteres, cuya
reacción en una solución alcohólica de amoníaco conduce a los
compuestos de amidino.
El agente inhibidor de la urocinasa, conforme al
invento, se puede utilizar eventualmente junto con por lo menos una
sustancia coadyuvante o de vehículo farmacéutica apropiada, para la
preparación de medicamentos administrables por vía oral, subcutánea
o intravenosa para la represión de tumores o en el diagnóstico.
Asimismo es posible la administración en combinación con otras
sustancias activas, p.ej. otros agentes inhibidores de la
urocinasa, tales como por ejemplo anticuerpos o/y péptidos.
Los medicamentos para la represión de tumores en
seres humanos y animales se pueden administrar por vía tópica,
oral, rectal o parenteral, p.ej. por vía subcutánea o intravenosa,
en forma de tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, supositorios,
soluciones o sistemas transdérmicos, tales como emplastos.
El hidrocloruro de
4-etoxicarbonil-piperazida de
N\alpha-(2,4,6
-triisopropil-fenilsulfonil)-3-amidino-(D,L)-fenilalanina
o bien el enantiómero L de éste o una sal farmacéuticamente
compatible de estos compuestos, tienen un buen comportamiento de
solubilidad. En un tampón Tris (de pH 7,3) éstos son solubles hasta
en una concentración de
5 x 10^{-5} mol/l. Mediante la adición de 5% de etanol, la solubilidad aumenta a 2x10^{-4} mol/l y al añadir 5% de DMSO ésta aumenta a 10^{-3} mol/l.
5 x 10^{-5} mol/l. Mediante la adición de 5% de etanol, la solubilidad aumenta a 2x10^{-4} mol/l y al añadir 5% de DMSO ésta aumenta a 10^{-3} mol/l.
El compuesto conforme al invento está en
situación de inhibir de una manera muy eficiente el crecimiento o/y
la propagación de tumores malignos, p.ej. la propagación de un
tumor en el caso de un carcinoma de páncreas, el crecimiento de un
tumor de carcinoma de mama, así como la formación de metástasis de
tumores. En este caso, los agentes inhibidores de la uPA se pueden
emplear eventualmente en común con otros agentes antitumorales o con
otros tipos de tratamientos, p.ej. de irradiación o intervenciones
quirúrgicas. Además, los agentes inhibidores conformes al invento
son eficaces también para otras enfermedades asociadas con la uPA
(p.ej. en la evitación de la formación de ampollas en el caso de la
enfermedad cutánea Pemphigus vulgaris = pénfigo vulgar).
Los agentes inhibidores de la uPA, conformes al
invento, están caracterizados preferiblemente porque tienen un
valor de K_{i} para uPA por lo menos dos veces, preferiblemente 5
veces y, de manera especialmente preferida, 10 veces menor en
comparación con tPA. Además es digno de mención que los compuestos
conformes al invento influyen sólo de manera escasa sobre la
coagulación sanguínea, puesto que tienen unos valores de K_{i}
demasiado altos para una inhibición efectiva de la trombina y del
factor Xa.
La sustancia conforme al invento de la Fórmula I
se puede emplear en forma de conjugados con sustancias
fisiológicamente activas, p.ej. con marcaciones radiológicas o con
agentes citotóxicos, p.ej. agentes quimioterapéuticos, tales como
cis-platino o
5-fluoro-uracilo, o con péptidos.
Además, la sustancia se puede incorporar también en la membrana de
vesículas de soporte, p.ej. liposomas, y por consiguiente puede
hacer posible una dirección hacia dianas de sustancias activas
encerradas en las vesículas de soporte, p.ej. agentes citotóxicos
tales como por ejemplo doxorrubicina.
Una indicación adicional para los compuestos
conformes al invento es la dirección hacia una diana de células
linfáticas, que se hace posible por causa de su afinidad para un
tejido de nódulo linfático, más alta en un factor de 10 a 20 en
comparación con otros tipos de tejidos. Por consiguiente, estas
sustancias se adecuan sobresalientemente como agentes para el
diagnóstico o el tratamiento de enfermedades del tejido linfático,
en particular enfermedades malignas, tales como ilustrativamente
metástasis de tumores y linfomas. La administración de las
sustancias se puede efectuar tal como ya se ha descrito. Un
tratamiento de enfermedades del tejido linfático se efectúa de modo
preferido mediante una administración durante varios días del
medicamento, p.ej. durante un período de tiempo de 5 a 20 días, con
una subsiguiente pausa sin tratamiento y eventualmente mediante una
repetición en una o múltiples veces de la aplicación.
El invento se debe explicar con mayor detalle con
los Ejemplos y las Figuras siguientes. En éstas muestran:
la Figura 1 el resultado de una determinación de
la citotoxicidad de una sustancia conforme al invento,
la Figura 2 el resultado de un experimento para
la inhibición de la descomposición de una matriz de fibrina por
células humanas de carcinoma de mama,
las Figuras 3 y 4 el efecto de una sustancia
conforme al invento sobre la propagación, el crecimiento y la
formación de metástasis de células de carcinoma de mama en una
rata,
la Figura 5 el efecto de una sustancia conforme
al invento sobre el crecimiento de un tumor de páncreas en una
rata, y
la Figura 6 el efecto de una sustancia conforme
al invento sobre el crecimiento de células humanas de carcinoma de
mama en ratones.
5 g del éster metílico de
(L)-3-ciano-fenilalanina
se suspendieron en 100 ml de dioxano, se añadieron 4,45 ml de
N-metil-morfolina (NMM) y se agitó
durante 30 min. Después de haber añadido 5,97 g de sulfocloruro de
2,4,6 -triisopropil-benceno en forma sólida, se
agitó durante 3 días, después de ello se separó por filtración el
NMM-HCl que había precipitado, se separó por
destilación el disolvente, y el producto bruto obtenido se purificó
a través de gel de sílice (KG, de KieselGel) 60 (con cloroformo).
Rendimiento: 8,34 g de un jarabe (90%).
8,34 g del compuesto 1.1 se calentaron a reflujo
en una mezcla a base de cada vez 50 ml de ácido acético y de ácido
clorhídrico 1 N durante 8 horas, después de haber enfriado se
extrajo 2 veces con acetato de etilo, las soluciones en acetato de
etilo reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se
separó por destilación. Después de haber purificado a través de KG
60 (con cloroformo) se obtuvieron 5,8 g (72%) de un producto
sólido.
5,7 g del compuesto 1.2 se disolvieron en 100 ml
de tetrahidrofurano (THF), se enfrió a 0ºC, se añadieron 2,22 g de
\alpha-hidroxi-benzotriazol
(HOBt), 2,82 g de diciclohexil-carbodiimida (DCC) y
se agitó durante 30 min. Después de haber añadido 3,94 g de
1-etoxicarbonil-piperazina en 30 ml
de THF, se agitó durante una noche, después de ello se separó por
filtración la diciclohexil-urea (DCU) precipitada,
el disolvente se separó por destilación y el producto bruto
obtenido se purificó a través de KG 60 (con cloroformo).
Rendimiento: 7,1 g de un polvo amorfo (96%).
7,1 g del compuesto 1.3 se disolvieron en 30 ml
de piridina, se añadieron 30 gotas de
trietanol-amina (TEA), se introdujo durante 10 min
una enérgica corriente de sulfuro de hidrógeno y se dejó reposar
durante 2 días a la temperatura ambiente. A continuación, el
disolvente se separó por destilación, el residuo se disolvió en
acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1
N y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre
MgSO_{4} y el disolvente se separó por destilación. 7,2 g de la
tio-amida obtenida de esta manera se disolvieron en
250 ml de acetona, la solución se mezcló con 17 g de yoduro de
metilo y se dejó reposar durante 2 días a temperatura ambiente
mediando protección con respecto de la luz. Después de esto, el
disolvente se separó por destilación, el hidroyoduro del
tio-imido -éster (8,5 g) se disolvió en 50 ml de
metanol, se añadieron 1,9 g de acetato de amonio y la tanda se
calentó a 60ºC durante 4 horas. El producto bruto obtenido después
de haber separado por destilación el disolvente, se purificó a
través de Sephadex LH20 (en metanol). El hidroyoduro de amidina,
obtenido de esta manera, se transformó en el hidrocloruro a través
de un intercambiador de iones (Amberlite IRA-420).
Rendimiento: 5,3 g de un polvo amorfo (69%).
4,56 g de
N\alpha-2,4,6-triisopropil-fenilsulfonil-(D,L)-3-ciano
-fenilalanina (obtenida a partir del hidrocloruro del éster metílico
de (D,L)-3 -ciano-fenilalanina y del
correspondiente sulfocloruro, de una manera análoga a como se ha
expuesto en los párrafos 1.1 y 1.2), 1,5 g de HOBt y 2,42 g de DCC
se disolvieron en 50 ml de DMF, se agitó durante 1 h y a
continuación se añadieron 2,36 g del éster etílico de ácido
nipecotínico. Después de haber agitado durante una noche, se separó
por filtración la DCU precipitada, el disolvente se separó por
destilación, el residuo se disolvió en un poco de metanol y se dejo
reposar para la cristalización. El precipitado formado se filtró
con succión, se lavó con metanol y se secó. Rendimiento: 4,46 g
(75%).
4,4 g del éster etílico anteriormente descrito se
calentaron a reflujo en una mezcla de 35 ml de ácido acético y 25
ml de HCl 1 N durante 2 horas. Después de haber añadido 10 ml de
agua, se dejó reposar para el enfriamiento, depositándose un
producto ceroso. Después de haber decantado el disolvente, se
añadieron 200 ml de agua, se agitó enérgicamente durante un
prolongado periodo de tiempo y la sustancia sólida obtenida se
filtró con succión, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 3,84 g
(92%).
2,28 g del compuesto descrito anteriormente, 0,6
g de HOBt y 0,97 g de DCC se disolvieron en 20 ml de DMF, se agitó
durante 1 hora, a continuación se añadieron 0,6 g de
bencil-amina y se continuó agitando durante una
noche. Después de haber separado por filtración la DCU precipitada,
el disolvente se separó por destilación, el residuo se disolvió en
metanol y la solución se vertió sobre una mezcla de una solución al
5 por ciento de hidrógeno-carbonato de sodio y
hielo. Después de 1 hora, el precipitado formado se filtró con
succión, se lavó con agua y se secó en vacío. Rendimiento: 2,48 g
(94%).
2,4 g del compuesto 2.3 se disolvieron en 30 ml
de piridina, se añadieron 30 gotas de TEA, se introdujo sulfuro de
hidrógeno en la solución durante 10 min y la tanda se dejó reposar
durante 2 días a la temperatura ambiente. A continuación, el
disolvente se separó por destilación, el residuo se recogió en
acetato de etilo y se extrajo por agitación con HCl 1 N. Después de
haber lavado la fase orgánica con una solución saturada de cloruro
de sodio y de haber secado sobre sulfato de sodio, el disolvente se
separó por destilación. 2,38 g de la tio-amida
obtenida de esta manera se disolvieron en 100 ml de acetona, la
solución se mezcló con 6,5 g de yoduro de metilo y se dejó reposar
durante 20 horas a temperatura ambiente mediando protección con
respecto de la luz. Después de esto el disolvente se separó por
destilación, el hidroyoduro de tio-imido -éster se
disolvió en 50 ml de metanol, se añadieron 0,5 g de acetato de
amonio y la tanda se calentó a 60ºC durante 4 horas en un baño de
agua. El producto bruto, obtenido después de haber separado por
destilación el disolvente, se pudo purificar a través de KG 60. La
elución se efectuó en primer lugar con cloroformo y a continuación
con una mezcla de cloroformo y metanol 9:1. El hidroyoduro de
amidina purificado de esta manera se transformó en el hidrocloruro
a través de un intercambiador de iones (Amberlite
IRA-420). Rendimiento: 1,45 g de un polvo amorfo
(56%).
La caracterización de los compuestos se efectuó
mediante espectrometría de masas, la comprobación de la pureza se
efectuó mediante DC (cromatografía de capa fina) y HPLC
(cromatografía en fase líquida a alta presión).
- Abreviaturas: TIPP - 2,4,6-triisopropil-fenilo
Para la determinación de la actividad inhibidora
se incubaron 200 \mul del tampón Tris (0,05 mol/l, que contiene
el agente inhibidor, 0,154 mol/l de NaCl, 5% de etanol, de pH 8,0),
25 \mul de un substrato (Pefachrome UK o
Bz-\betaAla-Gly-Arg-pNA
en H_{2}O; Pentapharm Ltd., Basilea, Suiza) y 50 \mul de
sc-urocinasa (Ribosepharm GmbH, Haan, Alemania) a
25ºC. Después de 3 min, se interrumpió la reacción mediante adición
de 25 \mul de ácido acético (al 50%) y se determinó la absorción
a 405 nm mediante un lector de microplacas Microplate Reader (MR
5000, Dynatech, Denkendorf, Alemania). Los valores de K_{i} se
determinaron de acuerdo con Dixon por regresión lineal por medio de
un programa de ordenador. Los valores de K_{i} son el promedio de
por lo menos 3 determinaciones; la desviación típica estaba situada
por debajo de 25%.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La determinación del efecto inhibidor para las
enzimas utilizadas se efectuó según el principio descrito en el
Ejemplo 3.
A partir de los valores indicados anteriormente
se puede observar que la sustancia inhibidora de la urocinasa
conforme al invento, es decir el agente inhibidor de la uPa, tiene
sorprendentemente un valor de K_{i} para la urocinasa más pequeño
en un factor de 10 que para cadenas individuales de tPa
(Sc-tPA). Por consiguiente, las sustancias conformes
al invento se adecuan como agentes inhibidores selectivos de la
urocinasa. Como comparación se indica la actividad inhibidora del
derivado de naftilsulfonilo, que tiene una actividad
anti-uPA in vitro significativamente más
pequeña.
Para la determinación de la proliferación celular
y de la citotoxicidad se empleó un sistema de ensayo que se puede
adquirir comercialmente (Promega), el cual está basado en la
reacción celular de una sal de tetrazolio. El producto coloreado
que resulta de esta reacción se puede cuantificar mediante un
espectrómetro ELISA (ICN-Flow). El agente inhibidor
sintético (círculos vacíos) no tenía por sí solo, al contrario que
el disolvente (círculos rellenos), ninguna influencia sobre el
crecimiento celular de células humanas de carcinoma de ovario
OV-MZ-6 (Figura 1). Por
consiguiente, el agente inhibidor de la uPA conforme al invento no
es citotóxico en unas concentraciones farmacológicamente eficaces
de hasta 40 \muM.
Para la investigación de la capacidad de células
tumorales para descomponer a una matriz extracelular, se desarrolló
y utilizó un sistema de ensayo de descomposición de la matriz de
fibrina. Cuanto más grande sea la actividad proteolítica de las
células tumorales, tanto más alta es la concentración de los
productos de descomposición de fibrina en el material sobrenadante
de la matriz. La capacidad para descomponer a la matriz corresponde
a la concentración de los productos de descomposición de fibrina,
que se determinan mediante un ELISA (dímero D).
Los geles de fibrina se formaron en placas de
cultivo de 24 pocillos a partir de 200 ml de fibrinógeno (50 mg/ml)
en PBS (solución salina tamponada con fosfato) (de pH 7,4) mediante
50 \mul de trombina (10 U/ml) y 50 \mul de CaCl_{2} (150 mM)
por pocillo, después de haber incubado durante 30 min a 37ºC. 2 x
10^{5} células de carcinoma de mama se sembraron sobre esta matriz
de fibrina en 1 ml de un medio de cultivo DMEM, más 10% de suero de
ternero fetal y 2 \mug de Glu-plasminógeno, y se
incubó durante 4 horas. Después de esto se centrifugó el material
sobrenadante, a fin de eliminar las células, y los productos de
descomposición de fibrina se cuantificaron mediante un ELISA. La
adición del agente inhibidor (A) conforme al invento en diferentes
concentraciones condujo a una inhibición significativa de la
descomposición de la matriz por células de carcinoma de mama, en
comparación con el derivado de naftilo (B), que no muestra ninguna
inhibición de la descomposición de fibrina por células de carcinoma
de mama (Figura 2).
Fragmentos de 10-25 mm^{2} de
tumores de cáncer de mama de ratas BN-472 se
trasplantaron ortotrópicamente por vía subcutánea (en el día 0)
debajo del panículo adiposo de la glándula mamaria en ratas Brown
Norwegian (Noruegas Pardas) hembras con una edad de 6 a 7 semanas.
El tratamiento de los animales comenzó por vía intraperitoneal a
las 24 horas después de la inoculación de tumores. Cada grupo
constaba de 8 animales. El grupo testigo recibió solamente una
solución inyectable (100 \mul de una solución de etanol al 10% en
una solución salina (NaCl al 0,9%)). Al grupo comparativo tratado
con el derivado de naftilo (B) y al grupo sometido a terapia con el
agente inhibidor de la uPA (A) conforme al invento se les
administró diariamente en la solución anteriormente citada i.p.
(por vía intraperitoneal) una dosis de 1 mg/kg de peso corporal. El
tratamiento se llevó a cabo a lo largo de un periodo de tiempo de
4
semanas.
semanas.
Las dimensiones de los tumores subcutáneos y los
pesos de los animales se determinaron semanalmente. Al final del
tratamiento se sacrificaron los animales y se determinaron los pesos
de los tumores, los pesos de los órganos y el número de metástasis
en tejidos relevantes.
El tratamiento con el agente inhibidor de la uPA
(A) condujo a una reducción significativa del peso de los tumores
primarios así como de los nódulos linfáticos axilares (p = 0,003 y
p = 0,005 respectivamente) en comparación con el derivado de
naftilo (B) y con los grupos testigos sin agente inhibidor (Figuras
3 y 4). Los pesos de pulmones, hígados, riñones y bazos en los
casos de los animales tratados con el agente inhibidor de la uPA
permanecieron inalterados frente a los de los animales testigos.
Fragmentos del adenocarcinoma de páncreas
trasplantable y que forma metástasis CA20948 de una rata se
explantaron a partir de animales donantes. Después del aislamiento
de las células, se implantaron por vía subcutánea las mismas
cantidades de células tumorales suspendidas en común con 2 mg de
Matrigel, a cada uno de los animales receptores, ratas Lewis machos
con una edad de 10 semanas (n = 9). La realización del tratamiento
así como la composición de los grupos sometidos a terapia eran
idénticas a lo indicado en el párrafo A).
Como puede observarse en la Figura 5, en el caso
del agente inhibidor de la uPA conforme al invento (círculos
vacíos) en comparación con el derivado de naftilo (círculos
rellenos) y el grupo testigo (triángulos) se encuentra una
disminución significativa del peso de los tumores y una disminución
del crecimiento en el caso de los carcinomas de páncreas de
ratas.
Los experimentos descritos en las secciones A y B
se repitieron con un tipo de aplicación modificado del agente
inhibidor. En estos casos, sin modificación de la dosis diaria, el
agente inhibidor se aplicó por vía subcutánea en el modelo de
carcinoma de mama (n = 9) y por vía intraperitoneal en el modelo de
carcinoma de páncreas (n = 8). Los resultados de estos experimentos
repetidos correspondieron en cuanto a la tendencia y a la extensión
a los resultados ya representados.
En todos los experimentos se consiguió mediante
tratamiento con el agente inhibidor una reducción considerable del
tamaño de los tumores o del peso de los tumores y del número y
respectivamente de la masa de tumefacciones o tumores filiales en
comparación con los grupos testigo. En el modelo de tumor de mama,
en el grupo tratado con el agente inhibidor, los pesos medios de los
tumores se habían reducido al final del tratamiento a 23% (i.p.) y
respectivamente a 37% (por vía subcutánea = s.c.) en comparación
con los testigos tratados con un vehículo. Los números de los focos
pulmonares en los grupos tratados con el agente inhibidor se habían
reducido a 9% (i.p.) y respectivamente a 32% (s.c.) y los pesos
medios de los nódulos linfáticos axilares se habían reducido a 27%
(i.p.) y respectivamente a 48% (s.c.).
En el modelo de tumor de páncreas, las masas de
los páncreas que contenían tumores en los grupos tratados con el
agente inhibidor se habían reducido en un 76% (i.p.) y
respectivamente en un 34% (s.c.), las masas de los tumores
subcutáneos se habían reducido en un 54% (i.p.) y respectivamente en
un 60% (s.c.) en comparación con los respectivos grupos tratados
con un vehículo. Los números de focos hepáticos detectados en los
grupos tratados con el agente inhibidor eran de 29% (i.p.) y
respectivamente 2% (s.c.) en comparación con los grupos testigos
tratados con un vehículo.
El desarrollo del aumento de peso corporal y la
comparación de los pesos de los órganos entre los grupos tratados
con el agente inhibidor y los grupos tratados con un vehículo no
proporcionó ninguna indicación acerca de una eventual toxicidad
considerable del agente inhibidor bajo las condiciones
descritas.
Para ensayar la eficiencia in vivo del
agente inhibidor para la inhibición del crecimiento tumoral de
células humanas de carcinoma de mama
(MDA-BA-231), se inyectaron 6 x
10^{6} células por vía subcutánea en el flanco derecho de ratones
Balb/c desprovistos de inmunidad (con una edad de
4-6 semanas). Las células tumorales se incubaron
previamente antes de la inoculación con el agente inhibidor
sintético de la uPA. Después de 24 h los ratones se trataron dos
veces por semana por vía intraperitoneal con una dosis de 1,2 mg/kg
de peso corporal tal como se ha descrito en el párrafo A). El
tamaño de los tumores se determinó semanalmente mediante medición
de los dos diámetros mayores.
Como se desprende de la Figura 6, el volumen de
los tumores, en el caso de la administración del agente inhibidor de
la uPA (círculos vacíos) aumenta de manera significativamente más
lenta que en el grupo testigo (círculos rellenos) en donde se
administró etanol en una solución salina.
La biodistribución del agente inhibidor se
determinó en dos experimentos independientes en materiales
disgregados de tejidos de ratas, que habían sido tratadas
diariamente i.p. una vez con 1 mg/kg de agente inhibidor durante 5 y
10 días respectivamente. Para efectuar la disgregación se
desmenuzaron mecánicamente en cada caso 100 mg de un tejido y se
mezclaron con 200 \mul de Triton X-100 al 1% en
una solución fisiológica de cloruro de sodio. Después de haber
añadido 400 \mul de etanol, el material disgregado se trató con
ultrasonidos durante 1 min. El extracto de tejido se centrifugó
durante 15 min a 12.000 x g. Para la purificación previa, el
material sobrenadante se aplicó sobre una columna preliminar con
C18 silice de fase inversa (cartucho Sep-Pak®
cartridge C18, 1 ml de Waters, Eschborn, Alemania), equilibrada con
1 ml de metanol y 1 ml de agua, se lavó consecutivamente con 2 x 1
ml de H_{2}O, 1 ml de metanol al 10%, 1 ml de H_{2}O, 1 ml de
acetonitrilo al 5%, 0,04% de ácido perclórico y 1 ml de H_{2}O, y
se eluyó con 500 \mul de acetonitrilo al 75% y con 0,04% de ácido
perclórico. La analítica por HPLC se llevó a cabo en una columna
con C18 sílice de fase inversa con un gradiente de
5-55% de acetonitrilo y con 0,04% de ácido
perclórico.
Las concentraciones del agente inhibidor en los
tipos de tejidos respectivamente investigados (en \mug/g), así
como en plasma sanguíneo y en bilis (en \mug/ml) y, como
comparación, las de un correspondiente derivado de naftilsulfonilo,
se recopilan en la siguiente Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En la mayoría de los tipos de tejidos
investigados, después de 5 a 10 días, el agente inhibidor estaba
presente en un orden de magnitud de 1 a 3 \mug/g. Las
concentraciones en plasma del agente inhibidor estaban situadas, a
las 24 h después de la respectivamente última aplicación i.p., en
cada caso en uno o dos ordenes de magnitud por debajo de las
concentraciones medias en el tejido. De esto se puede sacar la
conclusión de una alta afinidad para el tejido y una baja fijación
a proteínas en plasma. Las concentraciones del derivado de
naftilsulfonilo aplicado como comparación durante 5 días, fueron de
20-30 veces más pequeñas en los diferentes
tejidos.
El agente inhibidor muestra un llamativo
enriquecimiento en los nódulos linfáticos. En los experimentos
independientes se midieron en nódulos linfáticos traqueales,
después de una aplicación durante 5 días, unas concentraciones de
5,3 y 7,5 \mug/kg respectivamente, y después de una aplicación
durante 10 días unas concentraciones de 21,6 y 16,4 \mug/g
respectivamente. Puesto que las células tumorales se diseminan
regularmente a través de las vías linfáticas, el enriquecimiento
específico del agente inhibidor en los vasos linfáticos presenta
importancia y ventaja para su empleo como agente terapéutico
anti-metástasis.
Claims (11)
1. Medicamento
caracterizado
porque
como sustancia activa contiene
4-etoxicarbonil-piperazida de
N\alpha-(2,4,6
-triisopropil-fenilsulfonil)-3-amidino-(D,L)-fenilalanina,
el enantiómero L de ésta o una sal farmacéuticamente compatible de
uno de los
compuestos.
2. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1
para la administración en combinación con otras sustancias
activas.
3. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2 para la administración en combinación con otros agentes
antitumorales.
4. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 2
ó 3 para la administración en combinación con otros agentes
inhibidores de la urocinasa.
5. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
4,
caracterizado
porque
los agentes inhibidores de la
urocinasa están seleccionados entre el conjunto que consta de
anticuerpos o/y
péptidos.
6. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1
para el empleo con otros tipos de tratamiento, p.ej. irradiación o
intervenciones quirúrgicas,
7. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
1,
caracterizado
porque
contiene la sustancia activa en
forma de un conjugado con una sustancia fisiológicamente
activa.
8. Medicamento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado
porque
contiene además por lo menos una
sustancia coadyuvante o/y de vehículo farmacéuticamente
apropiada.
9. Medicamento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8 para la administración por vía tópica, oral,
rectal o parenteral, p.ej. subcutánea o intravenosa.
10. Medicamento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 9 en forma de tabletas, grageas, cápsulas,
gránulos, supositorios, soluciones o sistemas transdérmicos, tales
como p.ej. emplastos.
11. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
1,
caracterizado
porque
la sustancia activa está
incorporada en la membrana de vesículas de soporte, p.ej.
liposomas.
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|---|---|---|---|
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Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2188003T3 (es) * | 1998-09-18 | 2003-06-16 | Pentapharm Ag | Inhibidores de la uroquinasa. |
| DE10013715A1 (de) * | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Wilex Biotechnology Gmbh | Hochselektive Inhibitoren des Urokinase-Plasminogenaktivators |
| DE10029014A1 (de) * | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Univ Schiller Jena | Urokinase-Hemmstoffe |
| ATE386029T1 (de) | 2001-03-21 | 2008-03-15 | Wilex Ag | Urokinase-inhibitoren |
| DE50310038D1 (de) | 2002-03-11 | 2008-08-07 | Curacyte Ag | Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung |
| DE10225876A1 (de) * | 2002-06-11 | 2003-12-24 | Wilex Ag | Guanidinophenylalaninverbindungen als Urokinase-Inhibitoren |
| DE10233632A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-05 | Wilex Ag | Formulierungen von Phenylalanin-Derivaten |
| EP1525195A2 (de) * | 2002-07-25 | 2005-04-27 | Wilex AG | Verfahren zur herstellung von phenylalanin-derivaten |
| DE10238048A1 (de) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Wilex Ag | Verfahren zur Herstellung von Phenylalanin-Derivaten |
| DE10301300B4 (de) * | 2003-01-15 | 2009-07-16 | Curacyte Chemistry Gmbh | Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein |
| DE10322191B4 (de) * | 2003-05-16 | 2014-02-27 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | N-sulfonylierte Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10323898A1 (de) | 2003-05-26 | 2004-12-23 | Wilex Ag | Hydroxyamidin- und Hydroxyguanidin-Verbindungen als Urokinase-Hemmstoffe |
| DE10342108A1 (de) | 2003-09-11 | 2005-04-14 | Curacyte Chemistry Gmbh | Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
| EP1637529A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-22 | 4Sc Ag | Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof |
| DE102004045720A1 (de) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Wilex Ag | Stabile Dosierungsform von Phenylalanin-Derivaten |
| DE602006009257D1 (de) | 2005-06-24 | 2009-10-29 | Wilex Ag | Verwendung von urokinase-inhibitoren zur behandlunklerose (als) |
| DE102006050672A1 (de) | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Curacyte Discovery Gmbh | Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins |
| WO2011150245A2 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Expression Pathology, Inc. | Urokinase-type plasminogen activator protein/plasminogen activator inhibitor type-1 protein-selected reaction monitoring assay |
| US8921319B2 (en) | 2010-07-07 | 2014-12-30 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | Serine protease inhibitors |
| JP6755881B2 (ja) | 2015-03-30 | 2020-09-16 | サニーブルック リサーチ インスティテュート | がんを処置するための方法 |
| US10573824B2 (en) * | 2015-09-24 | 2020-02-25 | Lg Chem, Ltd. | Compound and organic electronic element comprising same |
| US9844540B2 (en) * | 2015-10-06 | 2017-12-19 | Redhill Biopharma Ltd. | Combination therapies for treating cancer |
| MX2022011173A (es) | 2020-03-10 | 2022-10-18 | Redhill Biopharma Ltd | Tratamiento de infeccion por coronavirus. |
| US11471448B2 (en) | 2020-12-15 | 2022-10-18 | Redhill Biopharma Ltd. | Sphingosine kinase 2 inhibitor for treating coronavirus infection in moderately severe patients with pneumonia |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE460667B (sv) | 1979-09-20 | 1989-11-06 | Nippon Chemiphar Co | Cyklohexankarboxylsyraderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt naemnda derivat foer terapeutisk anvaendning |
| EP0183271B1 (en) | 1984-11-30 | 1990-05-16 | Shosuke Okamoto | Lysin derivative and proteinase inhibitor |
| CA2073776A1 (en) * | 1990-11-15 | 1992-05-16 | Joerg Stuerzebecher | Meta-substituted phenyl alanine derivatives |
| JPH07509731A (ja) * | 1993-02-10 | 1995-10-26 | ペンタファルム アクチェンゲゼルシャフト | トロンビン阻害剤としての置換されたフェニルアラニン誘導体のピペラジド |
| US5550213A (en) * | 1993-12-27 | 1996-08-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Inhibitors of urokinase plasminogen activator |
| WO1996005189A1 (de) | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Pentapharm Ag | Neue inhibitoren vom benzamidintyp |
| DE9418185U1 (de) * | 1994-11-12 | 1995-02-23 | Wolf Gmbh Richard | Behälter für medizinische Instrumente |
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