ES2275937T3 - Peptidos de arilguanidina selectivos como inhibidores de la urocinasa. - Google Patents
Peptidos de arilguanidina selectivos como inhibidores de la urocinasa. Download PDFInfo
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Abstract
Reivindicaciones 1. Hidrocloruro de N-[2-(4-guanidino- bencenosulfonilamino)-etil]-3-hidroxi-2- fenilmetanosulfonilamino-propionamida (WX-568), hidrocloruro de Bz-SO2-(D)-Ser-(Aza-Gly)-4-guanidino- bencilamida (WX-544), hidrocloruro de N-(4-guanidino- bencil)-2-(3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino- propionilamino)-4-fenil-butiramida (WX-550), hidrocloruro de 3-nitro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino- bencil)amida (WX-C316), bencilsulfonil-(D)-Ser-N-Me-Gly-(4- guanidino-bencil)amida (WX-538), N-[(4-guanidino- bencilcarbamoíl)-metil]-3-hidroxi-2- fenilmetanosulfonilamino-propionamida (WX-508), 4- clorobencilsulfonil-(D)-Ser-N-Me-Ala-(4-guanidino- bencil)amida (WX-582), hidrocloruro de 4-cloro- bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida (WX- C340), hidrocloruro de 3-cloro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly- (4-guanidino-bencil)amida (WX-C318).
Description
Péptidos de arilguanidina selectivos como
inhibidores de la urocinasa.
El presente invento se refiere a nuevos
inhibidores selectivos del activador de plasminógeno del tipo de
urocinasa (uPA, EC 3.4.21.31) así como a su utilización como
sustancias activas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades
asociadas con la urocinasa, tales como p.ej. tumores malignos y
metastatización. El invento se refiere en particular a nuevos
inhibidores altamente selectivos y altamente activos del activador
de plasminógeno del tipo de urocinasa (uPA, EC 3.4.21.31), del tipo
de las arilguanidinas.
El activador de plasminógeno del tipo de
urocinasa (uPA) desempeña un cometido clave en la invasión tumoral
y la formación de metástasis (Schmitt y colaboradores, J. Obst. Gyn.
21 (1995), 151-165). El uPA es sobreexpresado en
diferentes tipos de células tumorales (Kwaan, Cancer Metastasis Rev.
11 (1992), 291-311) y se fija al receptor del uPA
asociado con tumores (uPA-R), donde tiene lugar la
activación del plasminógeno para dar plasmina. La plasmina está en
situación de descomponer a diferentes componentes de la matriz
extracelular (ECM) tales como fibronectina, laminina y colágeno del
tipo IV. Ella activa también a algunas otras enzimas que descomponen
a la ECM, en particular metaloproteinasas de la matriz. Unas altas
cantidades del uPA asociada con tumores se correlacionan con un
riesgo más alto de metastatización para pacientes de cáncer
(Stephens y colaboradores, Breast Cancer Res. & Treat. 52
(1998), 99-111). Una inhibición de la actividad
proteolítica del uPA es por lo tanto un buen punto de partida para
una terapia anti-metastásica.
Una característica común de muchos conocidos
inhibidores sintéticos del uPA es un radical de carácter básico,
que contiene grupos amidino o guanidino, y que se puede fijar a
Asp^{189} en la bolsa de especificidad S1 del uPA y actúa allí
como agente mimético de arginina (Spraggon y colaboradores,
Structure 3 (1995), 681-691).
La mayor parte de los inhibidores conocidos no
son, sin embargo, selectivos para el uPA, sino que inhiben también
a otras serina-proteasas tales como tripsina,
trombina, plasmina o el activador del plasminógeno tisular
(tPA).
La
p-amino-benzamidina es un inhibidor
del uPA moderadamente selectivo con una constante de inhibición de
82 \muM. Billstroem y colaboradores (Int. J. Cancer 61 (1995),
542-547) pudieron mostrar una manifiesta
disminución de la velocidad de crecimiento de tumores de DU 145 (un
linaje celular de adenocarcinoma de próstata) en ratones SCID en el
caso de una administración por vía oral en una dosis diaria de 125 a
250 mg de
p-amino-benzamidina/kg/día. Los
efectos colaterales eran despreciablemente pequeños.
Algunas fenilguanidina monosustituidas se han
manifestado in vitro como inhibidores del uPA eficaces y
selectivos. Estas pequeñas moléculas muestran unas constantes de
inhibición en el nivel micromolar, pero se fijan solamente en la
bolsa S1 del uPA (Yang y colaboradores, J. Med. Chem. 33 (1990),
2956-2961). No se llevaron a cabo investigaciones
biológicas con estos compuestos.
El agente diurético amilorida es un inhibidor
selectivo del uPA (Ki (constante inhibitoria), uPA = 7 \muM), que
impide la metastatización pulmonar después de una inoculación por
vía i.v. (intravenosa) de células de adenocarcinoma de mama de rata
(Kellen y colaboradores, Anticancer Res. 8 (1988),
1373-1376). Algunos derivados de
3-amidino-fenilalanina se han
manifestado asimismo como eficaces inhibidores de
serina-proteasas, pero ellos presentan en general
solamente una pequeña selectividad para el uPA (Stürzebecher y
colaboradores, J. Med. Chem. 40 (1997), 3091-3099;
Stürzebecher y colaboradores, J. Enzyme Inhib. 9 (1995),
87-99).
Conocidos inhibidores del uPA son derivados de
benzo[b]tiofeno-2-carboxamidina
(B428 y B623; K_{i}, uPA = 0,32 y respectivamente 0,07 \muM;
patente de los EE.UU. 5.340.833). Rabbani y colaboradores (Int. J.
Cancer 63 (1995), 840-845) así como Xing y
colaboradores (Cancer Res. 57 (1997), 3585-3593)
pudieron mostrar, después de una administración de
4-yodo-benzo[b]-tiofeno-2-carboxamidina
(B428), una disminución del crecimiento de tumores y de la
metastatización en un modelo singénico para el carcinoma de próstata
de rata y respectivamente para el carcinoma de mama de ratón. Las
últimas investigaciones mostraron una disminución adicional del
crecimiento de tumores primarios en el caso de una administración
del B428 en común con el antiestrógeno tamo-
xifeno.
xifeno.
La solicitud de patente alemana 199 40 389.9
propone la utilización de derivados de arilguanidinas y en
particular de fenilguanidina como inhibidores selectivos del uPA.
Estos compuestos contienen un sustituyente adicional junto al
sistema de anillo aromático, preferiblemente en posición para con
respecto al grupo de guanidina, que contiene un grupo metileno
eventualmente sustituido seguido por funcionalidades de donantes y
aceptores de hidrógeno. A causa de este modelo de sustituciones,
los compuestos presentan una actividad y una selectividad
especialmente altas para el uPA. De estos compuestos se supone que
interactúan como un agente mimético de arginina con el radical de
aminoácido Asp^{189} en la bolsa S1 del uPA y pueden pasar a
realizar una interacción con las bolsas S2 y/o S3 del
uPA.
uPA.
La solicitud de patente alemana 100 13 715.6
describe otros derivados de arilguanidinas, que pueden tomar parte
en una interacción todavía más específica con el uPA, en particular
con los radicales de aminoácidos Gln^{192} y/o Ser^{214}. Estos
compuestos, junto al grupo guanidino, contienen un sustituyente
adicional junto al sistema anular aromático, que contiene un grupo
metileno eventualmente sustituido, seguido por una funcionalidad de
donante de hidrógeno, una funcionalidad de aceptor de hidrógeno y de
nuevo una funcionalidad de donante de hidrógeno.
La solicitud de patente internacional WO
00/04954 describe derivados de arilamidinas, en particular derivados
de amidinofenilalanina, como inhibidores de la urocinasa.
Una misión del presente invento fue la puesta a
disposición de nuevos inhibidores altamente selectivos y altamente
activos del activador de plasminógeno del tipo de urocinasa.
El problema planteado por esta misión se
resuelve mediante la utilización de los compuestos
N-[(4-guanidino-bencilcarbamoíl)-metil]-3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionamida
(WX-508), hidrocloruro de
bencilsulfonil-(D)-Ser-Ala-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-532),
bencilsulfonil-(D)-Ser-N-Me-Gly-(4-guanidino-bencil)-amida
(WX-538), 4-cloro-bencilsulfonil-(D)-Ser-N-Me-Ala-(4-guanidino-bencil)amida (WX-582), hidrocloruro de 4-cloro-
bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida (WXC-340), hidrocloruro de 3-cloro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida (WXC-318), hidrocloruro de 3-nitro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida (WXC-316), hidrocloruro de N-(4-guanidino-bencil)-2-(3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionil-amino)-4-fenil-butiramida (WX-550), hidrocloruro de bencilsulfonil-(D)-Ser-Ala-(4-guanidino-bencil)amida (WX-532), así como la de los compuestos hidrocloruro de Bz-SO_{2}-(D)-Ser-(Aza-Gly)-4-guanidino-bencilamida (WX-544) e hidrocloruro de N-[2-(4-guanidino-benceno-sulfonilamino)-etil]-3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propiona-
mida (WX-568) o sales de estos compuestos, para la preparación de un agente destinado a la inhibición del activador de plasminógeno del tipo de urocinasa.
(WX-538), 4-cloro-bencilsulfonil-(D)-Ser-N-Me-Ala-(4-guanidino-bencil)amida (WX-582), hidrocloruro de 4-cloro-
bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida (WXC-340), hidrocloruro de 3-cloro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida (WXC-318), hidrocloruro de 3-nitro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida (WXC-316), hidrocloruro de N-(4-guanidino-bencil)-2-(3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionil-amino)-4-fenil-butiramida (WX-550), hidrocloruro de bencilsulfonil-(D)-Ser-Ala-(4-guanidino-bencil)amida (WX-532), así como la de los compuestos hidrocloruro de Bz-SO_{2}-(D)-Ser-(Aza-Gly)-4-guanidino-bencilamida (WX-544) e hidrocloruro de N-[2-(4-guanidino-benceno-sulfonilamino)-etil]-3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propiona-
mida (WX-568) o sales de estos compuestos, para la preparación de un agente destinado a la inhibición del activador de plasminógeno del tipo de urocinasa.
Los compuestos se pueden presentar como sales,
preferiblemente como sales fisiológicamente compatibles, p.ej. como
sales de ácidos inorgánicos, de manera especialmente preferida como
hidrocloruros o como sales de ácidos orgánicos apropiados. El grupo
guanidinio puede llevar eventualmente funciones protectoras, que son
separables preferiblemente en condiciones fisiológicas. Los
compuestos pueden presentarse como compuestos ópticamente puros o
como mezclas de enantiómeros o/y diastereoisómeros.
Los inhibidores de la urocinasa conformes al
invento se pueden utilizar, eventualmente junto con apropiadas
sustancias farmacéuticas coadyuvantes o de vehículo, para la
preparación de medicamentos o en el diagnóstico. En este caso es
posible una administración en combinación con otras sustancias
activas, p.ej. otros inhibidores de la urocinasa, tales como por
ejemplo anticuerpos o/y péptidos, pero también con agentes
quimioterapéuticos y citostáticos o/y sustancias activas
citostáticas.
Los medicamentos se pueden administrar en los
casos de seres humanos y animales por vía tópica, oral, rectal o
parenteral, p.ej. por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular,
intraperitoneal, sublingual, nasal y/o por inhalación, p.ej. en
forma de tabletas, grageas, cápsulas, gránulos (pellets),
supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones, liposomas,
atomizaciones (sprays) para inhalación o sistemas transdérmicos
tales como parches.
Los compuestos conformes al invento son
apropiados para la represión de enfermedades, que están asociadas
con una sobreexpresión patológica del uPA o/y del receptor del
activador de plasminógeno del tipo de urocinasa (uPAR). Ellos están
por ejemplo en situación de inhibir muy eficientemente el
crecimiento o/y la propagación de los tumores malignos así como la
metastatización de tumores. En este caso, los inhibidores del uPA se
pueden emplear eventualmente en común con otros agentes
antitumorales o con otros tipos de tratamientos, p.ej. de
irradiación o intervenciones quirúrgicas. Además, los inhibidores
conformes al invento son eficaces también para otras enfermedades
asociadas con el uPA o/y asociadas con el uPAR.
Los inhibidores del uPA conformes al invento
están caracterizados preferiblemente por el hecho de que presentan
un valor de K_{i} por lo menos dos veces, preferiblemente por lo
menos cinco veces, y de manera especialmente preferida por lo menos
de 10 a 1.000 veces menor, para el uPA en comparación con tPA,
plasmina o/y trombina. Además, es digno de mencionarse el hecho de
que los compuestos conformes al invento influyen sólo escasamente
sobre la coagulación de la sangre, puesto que tienen unos valores de
K_{i} demasiado altos para conseguir una inhibición efectiva de
trombina, de plasmina y del factor Xa.
Las sustancias conformes al invento se pueden
emplear en combinación con sustancias fisiológicamente eficaces,
p.ej. con marcaciones radiológicas o con agentes citotóxicos, p.ej.
agentes quimioterapéuticos tales como cis-platino o
5-fluoro-uracilo, o péptidos.
Además, las sustancias se pueden incorporar también en la membrana
de vesículas de soporte, p.ej. liposomas o/y se pueden administrar
en común con las sustancias activas, p.ej. agentes citotóxicos,
tales como ilustrativamente doxorrubicina, que están encerradas en
la vesículas de soporte.
Mediante el invento se pone a disposición un
procedimiento para la inhibición de la urocinasa en el caso de
seres vivos, en particular en el caso de seres humanos, por
administración de una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto
conforme al invento. La dosificación del compuesto está situada
usualmente en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por
día. La duración del tratamiento depende de la gravedad de la
enfermedad y se puede extender desde una administración en una sola
vez hasta un tratamiento durante varias semanas o incluso durante
varios meses, que se puede repetir eventualmente a intervalos.
El invento se debe explicar con mayor detalle
mediante los siguientes Ejemplos y las Figuras anejas.
\newpage
La Figura 1 muestra las interacciones entre
inhibidores conformes al invento, en los cuales B representa
un grupo SO_{2}, con urocinasa. Pueden verse los puentes de
hidrógeno formados entre el grupo SO_{2} y los grupos NH en el
entramado fundamental de la urocinasa, de Gly 193, Asp 194 y Ser
195.
La Figura 2 muestra un esquema de síntesis para
la preparación del compuesto, especialmente preferido,
N-[(4-guanidino-bencilcarbamoíl)-metil]-3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionamida
(WX-508). Los compuestos de la fórmula I se pueden
preparar de acuerdo con este esquema general de reacciones,
partiendo de la p-amino-bencilamina.
En la Figura 2, Z significa el grupo protector
benciloxicarbonilo y Boc significa el grupo protector
terc.-butiloxicarbonilo.
La Figura 3 muestra esquemas de síntesis para la
preparación de los compuestos, especialmente preferidos,
WX-550 (Figura 3a), WX-544 (Figura
3b) y WX-568 (Figura 3c). Los compuestos de la
fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con este esquema general
de reacciones, partiendo de la
p-amino-bencilamina. En la Figura 3,
Z significa el grupo protector benciloxicarbonilo y
Boc significa el grupo protector terc.-butiloxicarbonilo.
La Figura 4 muestra un esquema de síntesis para
la preparación del compuesto WX-600.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Aquí se utilizan las siguientes
abreviaturas:
El cloruro de
4-nitro-fenilsulfonilo (1) se hace
reaccionar en el seno de un disolvente orgánico inerte (p.ej.
diclorometano) mediando adición de una base orgánica (p.ej. TEA,
DIPEA) con hidrocloruro de
N-Z-diaminoetano (2) para dar el
compuesto 3. La hidrogenación catalítica de 3 en presencia de un
catalizador de Pd y carbón activo convierte al grupo nitro en la
correspondiente amina y separa al mismo tiempo al grupo protector Z
(4). El grupo aminoetilo del compuesto 4 se puede hacer reaccionar
con reactivos de acoplamiento usuales en la química de los péptidos
(p.ej. PyBOP, HBTU o DCC y HOBt) conjuntamente con
Z-(D)-Ser(tBu)-OH para dar la
correspondiente amida 5. La reacción del compuesto intermedio
totalmente protegido 6 se efectúa con un apropiado reactivo de
guanidinilación, tal como p.ej.
N,N'-bis(terc.-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina.
La subsiguiente separación del grupo protector Z mediante
hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de Pd y
carbón activo (7) y la reacción con cloruro de bencilsulfonilo en el
seno de un disolvente orgánico inerte (p.ej. diclorometano)
mediando adición de una base orgánica, proporcionan el producto
totalmente protegido 8. La separación de los grupos protectores
(BOC y t-butil-éter) se efectúa por disolución del
compuesto 8 en un ácido (p.ej. ácido trifluoroacético o HCl_{g}
[= HCl gaseoso] 4 M en dioxano), con lo que se obtiene la
correspondiente sal del compuesto buscado
N-[2-(4-guanidino-bencenosulfonilamino)-etil]-3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionamida
(9).
El grupo aminometilo del compuesto de partida
(educto) 4-amino-bencilamina (10) es
provisto en primer lugar de un grupo protector apropiado, por
ejemplo por reacción de 10 con el éster bencílico de ácido
clorofórmico o con Z-OSu para dar el compuesto 11.
La reacción con un reactivo de guanidinilación apropiadamente
protegido, tal como p.ej.
N.N'-bis(terc.-butoxi-carbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina,
proporciona el compuesto 12, cuyo grupo protector Z puede ser
separado por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador
de Pd y carbón activo (13). La función amino, que se ha puesto en
libertad de este modo, se hace reaccionar, mediando enfriamiento y
adición de un equivalente de una base orgánica, con trifosgeno (un
sustitutivo del fosgeno, que es sólido y por consiguiente menos
venenoso) y a continuación se hace reaccionar in situ con carbazato
de bencilo para dar el compuesto 14
[Z-AzaGly-4-(N,N'-Bis-BOC-guanidino-bencil)amida].
El grupo protector Z es separado por hidrogenación (15), tal como
se ha descrito para el compuesto 13, y se hace reaccionar con
Z-(D)-Ser(tBu)-OH y con
reactivos de acoplamiento usuales en la química de los péptidos
(p.ej. PyBOP, HBTU o DCC y HOBt) para dar la amida 16. El grupo
protector Z es nuevamente separado catalíticamente (17) y la
resultante amina libre se hace reaccionar con cloruro de
bencilsulfonilo, en el seno de un disolvente orgánico inerte (p.ej.
diclorometano) mediando adición de una base orgánica, para dar la
correspondiente sulfonamida 18. La separación de los remanentes
grupos protectores se efectúa mediante reacción en una solución de
carácter ácido (p.ej. en ácido trifluoroacético o en HCl_{g} 4
M/dioxano) para dar la correspondiente sal del compuesto buscado
Bz-SO_{2}-(D)-Ser-(Aza-Gly)-4-guanidino-bencilamida
(19).
Se hace reaccionar
4-amino-bencilamina (20) con
Z-(L)-homofenilalanina y con reactivos de
acoplamiento usuales en la química de los péptidos (p.ej. PyBOP,
HBTU o DCC y HOBt) para dar la amida 21. Por hidrogenación
catalítica en presencia de un catalizador de Pd y carbón activo, se
separa el grupo protector Z (22) y el grupo amino libre se hace
reaccionar, como se ha descrito para 21, con
Z-(D)-Ser(tBu)-OH para dar la
amida 23. La reacción con un reactivo de guanidinilación
apropiadamente protegido, tal como p.ej.
N,N'-bis(terc.-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina,
proporciona el compuesto 24. El grupo protector Z situado en el
extremo terminal de N, es separado tal como se ha descrito para 22
y el resultante compuesto 25 se hace reaccionar con cloruro de
bencilsulfonilo para dar la sulfonamida 26. En la última etapa, son
separados los grupos protectores remanentes en un medio de carácter
ácido (p.ej. en ácido trifluoroacético o en HCl_{g} 4 M/dioxano)
para dar la correspondiente sal del compuesto 27 buscado.
La
4-amino-bencilamina obtenible
comercialmente, se hace reaccionar en el seno de un disolvente
inerte con Z-Gly-OSu para dar la
Z-Gly-(4-amino-bencil)amida.
(Alternativamente se pueden utilizar también
Z-Gly-OH y reactivos de
acoplamiento usuales en la química de los péptidos (p.ej. DCC o HBTU
y HOBt). Después de haber separado el grupo protector Z por
hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio y
carbón activo, el grupo amino libre se hace reaccionar con ayuda de
reactivos de acoplamiento usuales en la química de los péptidos
(p.ej. DCC o HBTU o HOBt) con
Z-(D)-Ser(tBu)-OH para dar la
correspondiente
Z-(D)-Ser(tBu)-Gly-(4-amino-bencil)amida.
La constitución de la función guanidino protegida con BOC puede
efectuarse, p.ej. en esta etapa, por reacción con
N,N'-bis-BOC-1H-pirazol-1-carboxamidina
en el seno de un disolvente lo más apolar e inerte que sea posible
(p.ej. diclorometano). Después de una renovada separación catalítica
del grupo protector Z, se efectúa la reacción con cloruro de
fenilmetanosulfonilo para dar el producto totalmente protegido
BzSO_{2}-(D)-Ser(tBu)-Gly-(4-N,N'-bis-BOC-guanidino-bencil)amida.
En la última etapa de la síntesis, los grupos protectores BOC y el
grupo terc.-butil-éter son separados mediante HCl_{g} 4 M en
dioxano, con lo que se obtiene directamente el hidrocloruro de
N-[(4-guanidino-bencilcarbamoíl)-metil]-3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionamida.
Alternativamente, los grupos protectores pueden ser separados
también mediante TFA. La resultante sal con TFA del producto se
transforma a continuación por intercambio de iones en el
correspondiente hidrocloruro.
La
4-amino-bencilamina obtenible
comercialmente, se hace reaccionar en el seno de un disolvente
inerte con Z-Gly-OSu para dar la
Z-Gly-(4-amino-bencil)amida.
[Alternativamente se pueden utilizar también
Z-Gly-OH y reactivos de
acoplamiento usuales en la química de los péptidos (p.ej. DCC o HBTU
y HOBt)]. La constitución de la función guanidino protegida con BOC
se puede efectuar p.ej., en esta etapa, por reacción con
N,N'-bis-BOC-1H-pirazol-1-carboxamidina
en el seno de un disolvente lo más apolar e inerte que sea posible
(p.ej. diclorometano). Después de haber separado el grupo protector
Z por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de
paladio/carbón activo, el grupo amino libre se hace reaccionar con
ayuda de reactivos de acoplamiento usuales en la química de los
péptidos (p.ej. DCC o HBTU y HOBt) para dar la correspondiente
Z-(D)-Ser(tBu)-Gly-(4-N,N'-bis-BOC-guanidino-bencil)amida.
La separación del grupo protector Z por hidrogenación catalítica,
en presencia de un catalizador de Pd y carbón activo, proporciona
la
H-(D)-Ser(tBu)-Gly-(4-N,N'-bis-BOC-guanidino-bencil)amida
como bloque de construcción (1) para las reacciones de
derivatización en el extremo terminal de N, que se describen a
continuación.
(Ejemplos WXC-296,
298, 300, 302, 316, 318,
340).
Para la síntesis de los derivados de sulfonamida
en el extremo terminal de N, conformes al invento, el bloque de
construcción 1 se hace reaccionar con un equivalente del deseado
cloruro de sulfonilo sustituido, en presencia de una base orgánica
terciaria (p.ej. TEA o DIPEA) en el seno de un disolvente orgánico
inerte (p.ej. diclorometano). A continuación, los grupos
protectores del producto totalmente protegido, que se ha formado en
este caso, son separados mediante HCl_{g} 4 M en dioxano, con lo
que se obtienen los hidrocloruros de los deseados compuestos
R-SO_{2}-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)-amida
(R representa en general un radical orgánico). Alternativamente,
los grupos protectores pueden ser separados también mediante TFA. La
resultante sal con TFA del producto se transforma a continuación,
mediante intercambio de iones, en el correspondiente
hidrocloruro.
6.1. Ejemplo
comparativo
Para la síntesis del compuesto hidrocloruro de
(-)-canfor-10-sulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-296) conforme al invento, el bloque de construcción 1 se hace reaccionar con un equivalente de (-) cloruro de canfor-10-sulfonilo en presencia de una base orgánica terciaria (p.ej. TEA o DIPEA) en el seno de un disolvente orgánico inerte (p.ej. diclorometano). A continuación, los grupos protectores del producto totalmente protegido, que se ha formado en este caso, son separados mediante HCl_{g} 4 M en dioxano, con lo que se obtiene el hidrocloruro del compuesto buscado. Alternativamente, los grupos protectores pueden ser también separados mediante TFA. La resultante sal con TFA del producto se transforma a continuación mediante intercambio de iones en el correspondiente hidrocloruro.
(WXC-296) conforme al invento, el bloque de construcción 1 se hace reaccionar con un equivalente de (-) cloruro de canfor-10-sulfonilo en presencia de una base orgánica terciaria (p.ej. TEA o DIPEA) en el seno de un disolvente orgánico inerte (p.ej. diclorometano). A continuación, los grupos protectores del producto totalmente protegido, que se ha formado en este caso, son separados mediante HCl_{g} 4 M en dioxano, con lo que se obtiene el hidrocloruro del compuesto buscado. Alternativamente, los grupos protectores pueden ser también separados mediante TFA. La resultante sal con TFA del producto se transforma a continuación mediante intercambio de iones en el correspondiente hidrocloruro.
6.2. Ejemplo
comparativo
La síntesis del (+) hidrocloruro de
canfor-10-sulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-298) discurre tal como se ha descrito en el
apartado 6.1., pero con (+) cloruro de
canfor-10-sulfonilo.
6.3. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
n-butil-sulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-300) discurre tal como se ha descrito en el
apartado 6.1., pero con cloruro de
n-butil-sulfonilo.
6.4. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
n-octil-sulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-302) discurre tal como se ha descrito en el
apartado 6.1., pero con cloruro de
n-octil-sulfonilo.
6.5. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
3-nitro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-316) discurre tal como se ha descrito en el
apartado 6.1., pero con cloruro de
3-nitro-bencilsulfonilo.
6.6. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
3-cloro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-318) discurre tal como se ha descrito en el
apartado 6.1., pero con cloruro de
3-cloro-bencilsulfonilo.
6.7. Ejemplo comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
4-cloro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-340) discurre tal como se ha descrito en el
apartado 6.1., pero con cloruro de
4-cloro-bencilsulfonilo.
(Ejemplos comparativos:
WXC-202, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 320, 322,
324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338,
342).
Para la síntesis de los derivados de urea en el
extremo terminal de N, conformes al invento, el bloque de
construcción 1 se hace reaccionar con un equivalente del deseado
isocianato sustituido, en el seno de un disolvente orgánico inerte
(p.ej. diclorometano). A continuación, los grupos protectores del
producto totalmente protegido, que se ha formado en este caso, son
separados mediante HCl_{g} 4 M en dioxano, con lo que se obtienen
los hidrocloruros de los deseados compuestos de
N-[(4-guanidino-bencilcarbamoíl)-metil]-3-hidroxi-2-(3-R-ureido)-propionamida
(R representa en general un radical orgánico). Alternativamente,
los grupos protectores pueden ser separados también mediante TFA.
La resultante sal con TFA del producto se transforma a continuación,
mediante intercambio de iones, en el correspondiente
hidrocloruro.
7.1. Ejemplo
comparativo
Para la síntesis del compuesto hidrocloruro de
3-cloro-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-292) conforme al invento, el bloque de
construcción 1 se hace reaccionar con un equivalente de isocianato
de 3-cloro-fenilo en el seno de un
disolvente orgánico inerte (p.ej. diclorometano). A continuación,
los grupos protectores del producto totalmente protegido, que se ha
formado en este caso, son separados mediante HCl_{g} 4 M en
dioxano, con lo que se obtiene el hidrocloruro del deseado producto.
Alternativamente, los grupos protectores pueden ser también
separados mediante TFA. La resultante sal con TFA del producto se
transforma a continuación, mediante intercambio de iones, en el
correspondiente hidrocloruro.
7.2. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
2-cloro-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-304) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
2-cloro-fenilo.
7.3. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
4-metoxi-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-306) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
4-metoxi-fenilo.
7.4. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
3,4,5-trimetoxi-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-308) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
3,4,5-trimetoxi-fenilo.
7.5. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
4-fenoxi-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-310) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
4-fenoxi-fenilo.
7.6. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
3-etoxicarbonil-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-312) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con
3-isocianato-benzoato de etilo.
7.7. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
3-acetil-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-314) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
3-acetil-fenilo.
7.8. Ejemplo comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
1-adamantil-aminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-320) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
1-adamantilo.
7.9. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
2-bromo-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-322) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
2-bromo-fenilo.
7.10. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
3-carboxi-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-324) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con
3-isocianato-benzoato de
terc.-butilo. El grupo protector terc.-butilo se separa en común
con los otros grupos protectores, inestables frente a ácidos,
mediante tratamiento con HCl_{g} 4 M en dioxano.
7.11. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il-aminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-326) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo.
7.12. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
1-naftilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-328) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
1-naftilo.
\newpage
7.13. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
4-acetil-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-330) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
4-acetil-fenilo.
7.14. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
3,4-metilendioxi-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-332) se desarrolla tal como se ha descrito en el apartado 7.1., pero con isocianato de 3,4-metilendioxi-fenilo.
(WXC-332) se desarrolla tal como se ha descrito en el apartado 7.1., pero con isocianato de 3,4-metilendioxi-fenilo.
7.15. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
2,3-dicloro-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-334) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
2,3-dicloro-fenilo.
7.16. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
4-etiloxicarbonil-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-336) se desarrolla tal como se ha descrito en el apartado 7.1., pero con isocianato de 4-etiloxicarbonil-fenilo
(WXC-336) se desarrolla tal como se ha descrito en el apartado 7.1., pero con isocianato de 4-etiloxicarbonil-fenilo
7.17. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
2,4-dibromo-fenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-338) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
2,4-dibromo-fenilo.
7.18. Ejemplo
comparativo
La síntesis del hidrocloruro de
4-nitrofenilaminocarbonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXC-342) se desarrolla tal como se ha descrito en
el apartado 7.1., pero con isocianato de
4-nitro-fenilo.
(Ejemplo
WX-571)
Para la síntesis de los derivados de amidas en
el extremo terminal de N, conformes al invento, el bloque de
construcción 1 se hace reaccionar con un equivalente del deseado
cloruro de ácido carboxílico sustituido, en presencia de una base
orgánica terciaria (p.ej. TEA o DIPEA) en el seno de un disolvente
orgánico inerte (p.ej. diclorometano). Alternativamente, se pueden
hacer reaccionar también ácidos carboxílicos con reactivos de
acoplamiento usuales en la química de los péptidos (p.ej. DCC o HBTU
o HOBt) para dar la deseada amida. Otras formas de la activación de
ácidos carboxílicos, p.ej. como el éster pentafluorofenílico, el
éster hidroxisuccinimídico o como el anhídrido, son asimismo
posibles. A continuación, los grupos protectores del producto
totalmente protegido, que se ha formado en este caso, son separados
mediante HCl_{g} 4 M en dioxano, con lo que se obtienen los
hidrocloruros de los deseados compuestos
N-[(4-guanidino-bencilcarbamoíl)metil]-3-hidroxi-2-R-acilamino-propionamida
(R representa en general un radical orgánico). Alternativamente,
los grupos protectores pueden ser separados también mediante TFA.
La resultante sal con TFA del producto se transforma a continuación,
mediante intercambio de iones, en el correspondiente
hidrocloruro.
8.1. Ejemplo
comparativo
Para la síntesis del compuesto hidrocloruro de
3,4-dihidroxi-fenilacetil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-571) conforme al invento, el bloque de
construcción 1 se hace reaccionar con un equivalente de ácido
3,4-dihidroxi-fenilacético y 1,1
equivalentes de un reactivo de acoplamiento usual en la química de
los péptidos (p.ej. DCC o HBTU y HOBt) en presencia de una fase
orgánica terciaria (p.ej. TEA o DIPEA) en el seno de un disolvente
orgánico inerte (p.ej. diclorometano). A continuación, los grupos
protectores del producto totalmente protegido, que se ha formado en
este caso, son separados mediante HCl_{g} 4 M en dioxano, con lo
que se forman los hidrocloruros de los deseados compuestos.
Alternativamente, los grupos protectores pueden ser separados
también mediante TFA. La resultante sal con TFA del producto se
transforma a continuación, mediante intercambio de iones, en el
correspondiente hidrocloruro.
Para la síntesis del compuesto
BzSO_{2}-(D)-Ser-AzaGly-(4-guanidino-bencil)amida
conforme al invento, en primer lugar el grupo aminometilo de la
4-amino-bencilamina se hace
reaccionar con Z-OSu para dar la
N-Z-(4-amino-bencil)amina.
La constitución de la función de guanidino protegida con BOC puede
efectuarse p.ej. en esta etapa mediante reacción con
N,N'-bis-BOC-1H-pirazol-1-carboxamidina
en el seno de un disolvente lo más apolar e inerte que sea posible
(p.ej. diclorometano). Después de haber separado el grupo protector
Z mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador
de paladio y carbón activo, el grupo amino libre se hace reaccionar
primeramente en el seno de un disolvente inerte (p.ej.
diclorometano) mediando enfriamiento con hielo, con 1/3 equivalentes
de trifosgeno y con un equivalente de TEA, y después de haberse
efectuado la reacción con carbazato de bencilo se convierte en la
Z-AzaGly-(4-N,N'-bis-BOC-guanidino-bencil)amida.
Después de haber separado el grupo protector Z mediante
hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio y
carbón activo, el grupo amino libre se hace reaccionar con ayuda de
reactivos de acoplamiento usuales en la química de los péptidos
(p.ej. DCC o HBTU y HOBt) con
Z-(D)-Ser(tBu)-OH para dar la
correspondiente
Z-(D)-Ser(tBu)-AzaGly-(4-N,N'-bis-BOC-guanidino-bencil)amida.
Después de haberse efectuado una separación catalítica renovada del
grupo protector Z, se efectúa la reacción con cloruro de
fenilmetanosulfonilo para dar el producto totalmente protegido
BzSO_{2}-(D)-Ser(tBu)-AzaGly-4(N,N'-bis-BOC-guanidino-bencil)-amida.
En la última etapa de la síntesis, los grupos protectores BOC y el
grupo terc.-butil-éter son separados mediante HCl_{g} 4 M en
dioxano, con lo que se obtiene directamente el hidrocloruro de
BzSO_{2}-(D)-Ser-AzaGly-4-(guanidino-bencil)amida.
Alternativamente, los grupos protectores pueden ser separados
también mediante TFA. La resultante sal con TFA del producto se
transforma a continuación, mediante intercambio de iones, en el
correspondiente hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo
WX-550)
La
4-amino-bencilamina obtenible
comercialmente se hace reaccionar en el seno de un disolvente inerte
con el deseado aminoácido protegido con Z (Z-Aaa) y
con reactivos de acoplamiento usuales en la química de los péptidos
(p.ej. DCC o HBTU y HOBt) para dar la
Z-Aaa-(4-amino-bencil)amida.
Los grupos reactivos eventualmente presentes en la cadena lateral
del aminoácido Aaa deberían ser provistos en lo posible de un grupo
protector inestable frente a los ácidos (p.ej. BOC, tritilo, éster
o respectivamente éter terc.-butílico). Después de haber separado
el grupo protector Z mediante hidrogenación catalítica en presencia
de un catalizador de paladio y carbón activo, el grupo amino libre
se hace reaccionar con ayuda de reactivos de acoplamiento usuales en
la química de los péptidos (p.ej. DCC o HBTU y HOBt) con
Z-(D)-Ser(tBu)-OH para dar la
correspondiente
Z-(D)-Ser(tBu)-Aaa-(4-amino-bencil)amida.
La constitución de la función guanidino protegida con BOC puede
efectuarse, p.ej. en esta etapa, por reacción con
N,N'-bis-BOC-1H-pirazol-1-carboxamidina
en el seno de un disolvente lo más apolar e inerte que sea posible
(p.ej. diclorometano). Después de haberse efectuado una renovada
separación catalítica del grupo protector Z, se efectúa la reacción
con cloruro de fenilmetanosulfonilo para dar el producto totalmente
protegido
BzSO_{2}-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-(N,N'-bis-BOC-guanidino-bencil)amida.
En la última etapa de la síntesis, los grupos protectores BOC y el
grupo terc.-butil-éter son separados mediante HCl_{g} 4 M en
dioxano, con lo que se obtiene directamente el hidrocloruro de
BzSO_{2}-(D)-Ser-Aaa-(4-guanidino-bencil)amida.
Alternativamente, los grupos protectores pueden ser separados
también mediante TFA. La resultante sal con TFA del producto se
transforma a continuación, mediante intercambio de iones, en el
correspondiente hidrocloruro.
La
4-amino-bencilamina obtenible
comercialmente se hace reaccionar en el seno de un disolvente inerte
(p.ej. diclorometano) con Z-HomoPhe y con reactivos
de acoplamiento usuales en la química de los péptidos (p.ej. DCC o
HBTU y HOBt) para dar la
Z-HomoPhe-(4-amino-bencil)amida.
Después de haber separado el grupo protector Z mediante
hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio y
carbón activo, el grupo amino libre se hace reaccionar con ayuda de
reactivos de acoplamiento usuales en la química de los péptidos
(p.ej. DCC o HBTU y HOBt) con
Z-(D)-Ser(tBu)-OH para dar la
correspondiente
Z-(D)-Ser(tBu)-HomoPhe-(4-amino-bencil)amida.
La constitución de la función guanidino protegida con BOC puede
efectuarse p.ej. en esta etapa por reacción con
N,N'-bis-BOC-1H-pirazol-1-carboxamidina
en el seno de un disolvente lo más apolar e inerte que sea posible
(p.ej. diclorometano). Después de haberse efectuado una renovada
separación catalítica del grupo protector Z, se efectúa la reacción
con cloruro de fenilmetanosulfonilo para dar el producto totalmente
protegido
BzSO_{2}-(D)-Ser(tBu)-HomoPhe-4-(N,N'-bis-BOC-guanidino-bencil)amida.
En la última etapa de la síntesis, los grupos protectores BOC y el
grupo terc.-butil-éter son separados mediante HCl_{g} 4 M en
dioxano, con lo que se obtiene directamente el hidrocloruro de
BzSO_{2}-(D)-Ser-HomoPhe-(4-guanidino-bencil)amida.
Alternativamente, los grupos protectores pueden ser separados
también mediante TFA. La resultante sal con TFA del producto se
transforma a continuación, mediante intercambio de iones, en el
correspondiente hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para la síntesis del compuesto conforme al
invento, se hace reaccionar la
N-Z-N-metil-alanina
con reactivos de acoplamiento usuales en la química de los péptidos
(p.ej. DCC o HBTU o HOBt) con
4-amino-bencilamina para dar la
N-Z-N-metil-(4-amino-bencil)amida
de alanina. Después de haber separado el grupo protector Z mediante
hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio y
carbón activo, el grupo amino libre se hace reaccionar con ayuda de
reactivos de acoplamiento usuales en la química de los péptidos
(p.ej. DCC o HBTU y HOBt) con
Z-(D)-Ser(tBu)-OH para dar la
correspondiente
Z-(D)-Ser(tBu)-N-metil-Ala-(4-amino-bencil)amida.
La constitución de la función guanidino protegida con BOC puede
efectuarse en esta etapa por reacción con
N,N'-bis-BOC-1H-pirazol-1-carboxamidina
en el seno de un disolvente lo más apolar e inerte que sea posible
(p.ej. diclorometano). Después de una separación catalítica renovada
del grupo protector Z, se efectúa la reacción con cloruro de
4-cloro-fenilmetanosulfonilo para
dar el producto totalmente protegido
BzSO_{2}-(D)-Ser(tBu)-N-metil-Ala-(4-N,N'-bis-BOC-guanidino-bencil)amida.
En la última etapa de la síntesis, los grupos protectores BOC y el
grupo terc.-butil-éter son separados mediante HCl_{g} 4 M en
dioxano, con lo que se obtiene directamente el hidrocloruro de
2-(4-cloro-fenilmetanosulfonilamino)-N-[1-(4-guanidino-bencilcarbamoíl)-etil]-3-hidroxi-N-metil-propionamida.
Alternativamente, los grupos protectores pueden ser separados
también mediante TFA. La resultante sal con TFA del producto se
transforma a continuación, mediante intercambio de iones, en el
correspondiente hidrocloruro.
La síntesis del compuesto
bencilsulfonil-(D)-Ser-N-Me-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-538) conforme al invento discurre análogamente
a 11.1, pero con
N-Z-N-Me-Gly-OH
en lugar de
N-Z-N-metil-alanina
y con cloruro de bencilsulfonilo en lugar de cloruro de
4-cloro-bencilsulfonilo.
(Ejemplo
comparativo)
La
4-nitro-fenil-hidrazina
(1) se hace reaccionar con Z-Gly-OH
y con un reactivo de acoplamiento usual en la química de los
péptidos (p.ej. PyBOP, HBTU o DCC y HOBt) en el seno de un
disolvente orgánico inerte (p.ej. diclorometano o DMF) para dar el
compuesto 2. Mediante hidrogenación catalítica en presencia de un
catalizador de paladio y carbón activo se puede tanto separar el
grupo protector Z como también reducir la función nitro para dar el
correspondiente grupo amino, con lo que se obtiene la (ácido
aminoacético)-N'-(4-amino-fenil)hidrazina
(3). La función amino alifática se puede hacer reaccionar mediante
reactivos de acoplamiento usuales en la química de los péptidos
(p.ej. PyBOP, HBTU o DCC y HOBt) en el seno de un disolvente
orgánico inerte (p.ej. diclorometano o DMF) con
Z-(D)-Ser(tBu)-OH para dar la
amida 4. La constitución de la función guanidino protegida con
bis-BOC (5) se efectúa mediante reacción con
N,N'-bis(terc.-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina
en el seno de un disolvente orgánico inerte (p.ej. diclorometano).
Mediante renovada hidrogenación catalítica en presencia de un
catalizador de paladio y carbón activo, se separa el grupo protector
Z (6). La subsiguiente reacción con 1 equivalente de cloruro de
bencilsulfonilo en diclorometano, proporciona el producto totalmente
protegido 7, que se desprotege mediante reacción en HCl_{g} 4 M
en dioxano para dar el hidrocloruro del deseado producto
N-[N'-(4-guanidino-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionamida
(8).
13.1 Ejemplo
comparativo
La
4-amino-bencilamina obtenible
comercialmente se hace reaccionar en el seno de un disolvente
orgánico inerte con Z-Gly-OSu para
dar la
Z-Gly-(4-amino-bencil)amida.
Alternativamente, se pueden utilizar también
Z-Gly-OH y reactivos de
acoplamiento usuales en la química de los péptidos (p.ej. DCC o HBTU
y HOBt). Después de haber separado el grupo protector Z mediante
hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio
y carbón activo, el grupo amino libre se hace reaccionar con
reactivos de acoplamiento usuales en la química de los péptidos
(p.ej. DCC o HBTU o HOBt) con
Fmoc-(D)-Dap(Z)-OH para dar
la correspondiente
Fmoc-(D)-Dap(Z)-Gly-(4-amino-bencil)amida.
La constitución de la función guanidino protegida con BOC se puede
efectuar, p.ej. en esta etapa, mediante reacción con
N,N'-bis-BOC-1H-pirazol-1-carboxamidina
en el seno de un disolvente lo más apolar e inerte que sea posible
(p.ej. diclorometano). Después de haber separado el grupo protector
Fmoc mediante una base orgánica secundaria (p.ej. dietilamina o
piperidina) se efectúa la reacción con cloruro de
fenilmetanosulfonilo para dar el producto protegido
BzSO_{2}-(D)-Dap(Z)-Gly-(4-N,N'-bis-BOC-guanidino-bencil)amida.
En la última etapa de la síntesis los grupos protectores BOC son
separados mediante HCl_{g} 4 M en dioxano, con lo que se obtiene
directamente el hidrocloruro de
bencilsulfonil-(D)-Dap(Z)-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXM-5). Alternativamente, los grupos protectores
pueden ser separados también mediante TFA. La resultante sal con TFA
del producto se transforma a continuación, mediante intercambio de
iones, en el correspondiente hidrocloruro.
13.2 Ejemplo
comparativo
El bis-hidrocloruro de
bencilsulfonil-(D)-Dap(Z)-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WXM-6) se puede sintetizar mediante hidrogenación
catalítica de WXM-5 (véase el apartado 13.1) en
presencia de un catalizador de paladio y carbón activo en metanol,
que contiene 2 equivalentes molares de HCl 1M.
Para la determinación de la actividad
inhibitoria, se incubaron 200 \mul de un tampón Tris (0,05 mol/l,
que contiene el inhibidor, 0,154 mol/l de NaCl, de pH 8,0), 25
\mul de un substrato (Pefachrome uPA, Pefachrome PL o Pefabloc TH
en H_{2}O; Pentapharm LTD, Basilea, Suiza) y 50 \mul de
urocinasa (Calbiochem-Novabiochem GmbH, Bad Soden,
Alemania) y respectivamente una correspondiente proteasa distinta
(p.ej. plasmina, trombina o FXa, durante 10 minutos a 30ºC. Después
de aproximadamente 30 minutos y 30 ciclos, se determina la absorción
a 405 nm mediante un lector de microplacas (de Mediators PHL,
Aureon Biosystems, Viena, Austria). Los valores de K_{i} se
determinaron según Dixon mediante regresión lineal por medio de un
programa de ordenador. Los valores de K_{i} son la media de por
lo menos tres determinaciones, y la desviación típica estaba situada
por debajo de 25%.
\hskip 0.6cm*Ejemplo comparativo
\hskip 0.6cm*Ejemplo comparativo
\hskip 0.6cm*Ejemplo comparativo
\hskip 0.6cm*Ejemplo comparativo
\hskip 0.6cm*Ejemplo comparativo
\hskip 1.3cm*Ejemplo comparativo
\hskip 1.3cm(*)no inh. = ninguna inhibición
\hskip 1.3cm(*)no inh. = ninguna inhibición a
\newpage
Para la determinación de la actividad
inhibitoria del uPA se incubaron a 30ºC 200 \mul de un tampón de
Tris (0,05 mol/l, que contiene el inhibidor, 0,154 mol/l de NaCl,
de pH 8,0), 25 \mul de un substrato (Pefachrome uPA o
BZ-\beta-Ala-Gly-Arg-pNA
en H_{2}O; Pentapharm LTD, Basilea, Suiza) y 50 \mul de
urocinasa (Calbiochem-Novabiochem GmbH, Bad Soden,
Alemania) o respectivamente una correspondiente proteasa distinta.
Después de aproximadamente 30 minutos y 30 ciclos se determina la
absorción a 405 nm mediante un lector de microplacas.(de Mediators
PHL, Aureon Biosystems, Viena, Austria). Los valores de K_{i} se
determinaron según Dixon mediante regresión lineal por medio de un
programa de ordenador. Los valores de K_{i} son la media de por lo
menos tres determinaciones, la desviación típica estaba situada por
debajo de 25%.
| K_{i} (\muM) | |
| Urocinasa | 0,04 |
| Plasmina | > 1.000 |
| Trombina | > 1.000 |
Se investigó el transporte de los compuestos
WX-508, WXC-316,
WXC-318, WXC-324,
WXC-340, WX-532,
WX-538, WX-550 y
WX-582 a través de monocapas de células
CACO-2. En este ensayo se valoraron los mencionados
compuestos en lo referente a su biodisponibilidad después de una
aplicación por vía oral.
Células Caco-2 (de American Type
Culture Collection, Rockville, MD, EE.UU.) se cultivan en un medio
de Eagle modificado por Dulbecco (= Dulbecco's Modified Eagle
Medium DMEM) (de Life Technologies, Gibco BRL, Reino Unido) que
contiene 10% en volumen/volumen de suero de ternero fetal (FCS)
desnaturalizado por calor, 1% en volumen/volumen de aminoácidos no
esenciales, 160 U/ml de bencil-penicilina y 100 U/ml
de estreptomicina (de Sigma Chemical, St. Louis, MO, EE.UU.). Las
células se mantienen a 37ºC en una atmósfera a base de 95% de aire y
de 5% de CO_{2} con una humedad relativa del aire de 90%. Las
células se cultivan en un matraz de cultivo de 25 cm^{3}, siendo
cambiado el medio cada dos días, y siendo tripsinizadas las células
una vez por semana.
Para investigaciones de transporte, las células
Caco-2 se cultivaron sobre una membrana porosa de
filtro de policarbonato con un tamaño de poros de 0,4 \mum y un
área de superficie de 4,7 cm^{2} en racimos (clusters) de 6
cavidades (de Costar Transwell, Badhoevedorp, Holanda). Las células
se inoculan con una densidad inicial de 10^{4} células/cm^{2}
sobre cada filtro. Estas células se mantienen a 37ºC en una
atmósfera tal como la que arriba se ha descrito. El medio se
reemplaza cada dos días a lo largo de tres semanas.
En el día de los experimentos de transporte, el
medio de cultivo se reemplaza por el mismo volumen de una solución
salina equilibrada de Hank (HBSS), tamponada con 30 mM de HEPES a un
pH de 7,2 (medio de transporte) y las células se dejan equilibrar
durante una hora. Después de esto, el medio apical se reemplaza por
1,5 ml de una solución en HBSS/HEPES (10 \mug/ml) que contiene
los compuestos. Las monocapas de células se incuban durante cuatro
horas. Muestras de los compartimientos apicales y basolaterales se
toman al final de los experimentos y se sacan para la determinación
cuantitativa del transporte de los respectivos compuestos.
La resistencia eléctrica transepitelial (TEER)
es medida antes y después de la equilibración mediando utilización
de un medidor Milicell ERS, que había sido unido con un par de
electrodos, con el fin de asegurar la integridad de las monocapas
formadas sobre los filtros. La TEER se mide también al final de los
experimentos, con el fin de asegurar que la monocapa de células
permanezca coherente.
Las investigaciones de la permeabilidad mediando
utilización de ^{14}C-manitol a través de
monocapas de células Caco-2 se llevan a cabo por
adición de 1,5 ml de la solución marcada radiactivamente de
^{14}C-manitol en HBSS-HEPES, (4
mmol/l con una actividad específica de 0,2 \muCi/ml) hacia el lado
apical. Se toman muestras de los lados apical y basolateral y,
después de haber añadido un cóctel de escintilación, se analizan en
un contador de rayos beta. Todos los experimentos se llevaron a
cabo tres veces.
El esquema de flujos del experimento es como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip 0.3cm*...Ejemplo comparativo
\vskip1.000000\baselineskip
Unas monocapas de células Caco-2
reproducen e imitan el epitelio absorbente intestinal humano y
constituyen una valiosa herramienta para la investigación del
transporte transepitelial. Los valores de la TEER constituyen un
testigo de control para la capacidad de vida y la coherencia de la
monocapa y estaban situados entre 100% y 120%. La TEER se define
como el producto de resistencia eléctrica x superficie. La
resistencia eléctrica refleja la resistividad a través de
compuestos densos (ruta paracelular) y no a través de membranas
celulares (ruta transcelular).
Los valores obtenidos en esta investigación del
transporte in vitro, muestran que para los compuestos
investigados aparece un transporte desde el lado apical de la capa
de células epiteliales hasta el lado basolateral. Los resultados
muestran que los compuestos investigados presentan una
biodisponibilidad.
Los resultados para los compuestos investigados
se recopilan de nuevo en la siguiente Tabla:
Diez candidatos a inhibidores del uPA conformes
al invento se investigaron en roedores en lo referente a la
biodisponibilidad oral y a la cinética plasmática. Para esto, se
llevaron a cabo ensayos en ratones Balb/c hembras con una edad de
nueve semanas, que tenían un peso de 17,6 a 18,5 g. Se emplearon las
siguientes sustancias de ensayo, que son derivados de
guanidinofenilalanina con HCl como ion de signo contrario:
\hskip 0.3cm*...Ejemplo comparativo
Los compuestos se emplearon en el intervalo de
0,1 a 1.000 mg/kg, en particular de 0,5 a 500 mg y más
preferiblemente de 3 a 300 mg/kg. La administración se efectuó en
este caso a través de una sonda estomacal. La toma de muestras se
efectuó a los 20, 40 y 60 minutos.
\newpage
Los resultados están recopilados en la siguiente
Tabla:
\hskip 0.3cm*...Ejemplo comparativo.
Claims (10)
1. Hidrocloruro de
N-[2-(4-guanidino-bencenosulfonilamino)-etil]-3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionamida
(WX-568), hidrocloruro de
Bz-SO_{2}-(D)-Ser-(Aza-Gly)-4-guanidino-bencilamida
(WX-544), hidrocloruro de
N-(4-guanidino-bencil)-2-(3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionilamino)-4-fenil-butiramida
(WX-550), hidrocloruro de
3-nitro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-C316),
bencilsulfonil-(D)-Ser-N-Me-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-538),
N-[(4-guanidino-bencilcarbamoíl)-metil]-3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionamida
(WX-508),
4-clorobencilsulfonil-(D)-Ser-N-Me-Ala-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-582), hidrocloruro de
4-cloro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-C340), hidrocloruro de
3-cloro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-C318).
2. Utilización de los compuestos hidrocloruro de
N-[2-(4-guanidino-bencenosulfonilamino)-etil]-3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionamida
(WX-568), hidrocloruro de
Bz-SO_{2}-(D)-Ser-(Aza-Gly)-4-guanidino-bencilamida
(WX-544), hidrocloruro de
N-(4-guanidino-bencil)-2-(3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionilamino)-4-fenil-butiramida
(WX-550), hidrocloruro de
3-nitro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-C316),
bencilsulfonil-(D)-Ser-N-Me-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-538),
N-[(4-guanidino-bencilcarbamoíl)-metil]-3-hidroxi-2-fenilmetanosulfonilamino-propionamida
(WX-508),
4-cloro-bencilsulfonil-(D)-Ser-N-Me-Ala-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-582), hidrocloruro de
bencilsulfonil-(D)-Ser-Ala-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-532), hidrocloruro de
4-cloro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-C340), hidrocloruro de
3-cloro-bencilsulfonil-(D)-Ser-Gly-(4-guanidino-bencil)amida
(WX-C318) o sales de estos compuestos, para la
preparación de un agente destinado a la inhibición selectiva del
activador de plasminógeno del tipo de urocinasa.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación
2 para la preparación de un medicamento destinado a la represión de
enfermedades, que están asociadas con una sobreexpresión patológica
de la urocinasa o/y del receptor de la urocinasa.
4. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 2 ó 3 para la preparación de un medicamento
destinado a la represión de tumores.
5. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 2 a 4 para la preparación de un medicamento
destinado a la represión de la formación de metástasis.
6. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 2 a 5 para la preparación de un medicamento, que
es administrable por vía oral, tópica, rectal, parenteral,
subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, sublingual, nasal o por
inhalación.
7. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 2 a 6, en la que el agente se prepara en forma de
tabletas, grageas, cápsulas, gránulos, supositorios, soluciones,
emulsiones, suspensiones, liposomas, atomizaciones para inhalación
o sistemas transdérmicos, tales como parches.
8. Utilización de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a
la inhibición de la urocinasa en el caso de seres vivos.
9. Utilización de acuerdo con la reivindicación
8 para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición
de la urocinasa en el caso de seres humanos.
10. Medicamento que contiene una cantidad
terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1.
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