ES2282690T3 - Dereivados fluoroqlquilociclopeptidicos que tienen una actividad anti-integrina. - Google Patents
Dereivados fluoroqlquilociclopeptidicos que tienen una actividad anti-integrina. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) ciclo [NX1-R1-CO-NX2-R2-CO-NX3-R3-CO-NX4-R4-CO-NX5-R5-CO] donde: R1 se elige de: CH(CH2)3NHC (NH) NH2; C[CHnFm] (CH2)3NHC (NH) NH2 R2 es el grupo CH2; CH2-CH2; (Ver fórmula) R3 se selecciona del CHCH2COOH; C [CHnFm]CH2-COOH; R4 se elige del CH-CH2-Ph; C[CHnFm]CH2-Ph; CH-CH2-(4-OMe)Ph; CH-CH2-(4-F)Ph; CH-CH (OH)Ph; C(CH3)2; CH-C(CH3)3; CH-CH2-COOH; (Ver fórmula) R5 se elige del CH-CH2-Ph; C[CHnFm] CH2-Ph; CH-CH(CH2)2; C(CHnFm)CH(CH3)2; CH-C(CH3)3; o bien el grupo NX4-R4-CO-NX5-R5-CO es el 3-aminometilbenzoilo n + m = 3 X1-X5, que pueden ser iguales o diferentes, son H, (CH3)n- CH3; (CH2)n- (Ver fórmula) CHF2; (CH2)n-CH2F, (CH2)n-CF3 donde n = 0-3; con el proviso de que al menos un aminoácido alfa-fluoroalquilado está presente en el compuesto de fórmula (I); donde cada aminoácido NX-R-CO puede tener una configuración tipo R o tipo S absoluta; sus enantiómeros individuales, diastereoisómeros, las mezclas afines, las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Description
Derivados fluoroalquilociclopeptídicos que
tienen una actividad anti-integrina.
La presente invención se refiere a los derivados
fluoro-alquilo-ciclopeptídicos
dotados de una actividad anti-integrina, en
particular a los compuestos peptídicos cíclicos que contienen
grupos fluoro-alquilo en el nitrógeno del enlace
peptídico y/o en la posición C-\alpha, tal como se
indica en la fórmula (I) a continuación. La invención aquí descrita
se refiere también a los procesos para la preparación de dichos
compuestos, a su uso como medicamentos, en particular como
inhibidores de los receptores de integrina, útiles como los agentes
antiangiogénicos y antimetastásicos y a las composiciones
farmacéuticas que los contienen.
Las integrinas son una clase de receptores
implicados en el fenómeno de la adherencia celular. Se trata de
glucoproteínas formadas por dos subunidades \alpha y \beta, que
se combinan para dar diferentes familias. Para más detalles, ver
Kessler, H. y cols., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36,
1374-89.
Todas las integrinas tienen un "lugar de
reconocimiento celular universal" capaz de reconocer la secuencia
común peptídica Arg-Gly-Asp,
conocida también como RGD, de los símbolos de una letra que
identifican los tres aminoácidos, aunque cada integrina reconoce
preferiblemente una conformación distinta de este tripéptido
(Kessler, H., y cols., J. Am. Chem. Soc., 1996,
118, 7461-72).
La familia de las integrinas \beta_{1} tiene
un papel importante en la organización de los tejidos y las
integrinas \beta_{2} son importantes para el sistema
inmunitario, mientras que las integrinas \beta_{3} regulan el
proceso de coagulación y la angiogénesis.
Un objetivo de la química farmacéutica es poner
a disposición del médico los compuestos capaces de interaccionar
con la familia de la integrina, pero de forma selectiva en cuanto a
los diferentes subtipos, a la vista de la diversidad de funciones
que tiene cada uno de ellos a nivel fisiopatológico.
La invención aquí descrita tiene como objetivo
las integrinas implicadas en los mecanismos de angiogénesis.
La acción de los diferentes factores de
crecimiento estimula la expresión de la \alpha_{v}
\beta_{3} integrina (receptor de la vitronectina) en las
células endoteliales. Durante la migración consiguiente de las
células endoteliales en la dirección de la estimulación de la
angiogénesis, la membrana con el receptor \alpha_{v},
\beta_{3} integrina se une a la secuencia tripeptídica RGD
presente en diversas formas en la matriz extracelular. Este enlace
lleva a una acumulación de proteínas - del tipo talina, paxilina,
\alpha-actinina, tensina y vinculina del
citoesqueleto. Esto favorece el proceso de migración, actuando como
una señal de supervivencia de la célula endotelial, con la formación
de nuevos vasos sanguíneos. La administración de análogos RGD
solubles impide la acumulación de proteínas en los receptores y
conduce a la muerte celular programada (apoptosis), que
contrarresta la migración de las células endoteliales e impide la
neovascularización (Giannis, A., y cols., Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 1997, 36, 588-90).
Entre la multitud de moléculas implicadas
selectivamente en la angiogénesis, las integrinas constituyen una
referencia prometedora en la terapia contra el cáncer en todas
aquellas enfermedades responsables de la neovascularización no
controlada.
Un estudio científico inicial del tema
(Saiki, I., y cols., Jpn, J. Cancer Res., 1990, 81:
668-675) informa sobre la acción de los péptidos
que contienen una secuencia RGD que reconoce la integrina,
inhibiendo así la angiogénesis en los tumores.
El tripéptido RGD está presente en los ligandos
naturales de estos receptores como la vitronectina, fibronectina y
el fibrinógeno.
Los estudios más recientes han demostrado que
las integrinas tipo \alpha_{v} \beta_{3} y \alpha_{v}
\beta_{5} aumentan en la angiogénesis de los tumores celulares
endoteliales y que la inhibición de las integrinas \alpha_{v}
por medio de anticuerpos, péptidos cíclicos RGD y agentes
peptidomiméticos RGD, puede bloquear la neovascularización
(Arap, W., y cols., Current Opinion in Oncology, 1998,
10:560-565). Las integrinas \beta_{1}
(\alpha_{1} (\beta_{1} y \alpha_{2} \beta_{1}),
asimismo, pueden jugar un papel en la angiogénesis, aunque su
función todavía debe ser estudiada con detalle.
La administración sistémica de un anticuerpo
\alpha_{v} \beta_{3}, por ejemplo, el anticuerpo LM609
(Vitaxina) bloquea la angiogénesis tumoral y reduce el crecimiento y
las propiedades invasivas del carcinoma humano de mama (Brooks,
P. C., y cols. J. Clin. Invest., 1995,
96:1815-22).
Muchas integrinas pueden ser inhibidas por
péptidos pequeños que incorporan la secuencia RGD. La incorporación
de esta secuencia en ciclos penta- ó hexapeptídicos que contienen
D-aminoácidos da lugar a moléculas que son
inhibidores potentes, selectivos de la integrina (Haubnev, R., y
cols., J. Am. Chem. Soc.,1996, 118:7881-91).
\newpage
La vitronectina es una proteína de la matriz
vascular y un antagonista selectivo de los receptores
\alpha_{v} \beta_{3}, mientras que el fibrinógeno, otra
proteína, presenta un enlace selectivo con los receptores
\alpha_{IIb} \beta_{3}.
Hasta la fecha, la búsqueda de análogos RGD se
ha dirigido principalmente hacia los antagonistas de los receptores
\alpha_{IIb} \beta_{3} que son potentes y selectivos y se
pueden administrar por vía oral. Algunos de estos análogos RGD no
peptídicos, utilizados como anticoagulantes, están siendo
investigados en la actualidad en los ensayos clínicos.
Como agentes antiangiogénicos, por otro lado, lo
que se necesita son análogos RGD capaces de inhibir de forma
selectiva los receptores \alpha_{v} \beta_{3} y los
receptores \alpha_{v} \beta_{3} sin afectar a los
receptores \alpha_{IIb} \beta_{3}
En cuanto a ejemplos de compuestos que inhiben
los receptores \alpha_{v} \beta_{3} y sus aplicaciones, ver
EP 1 077 218, archivado en nombre del solicitante, al que se hace
una referencia específica, para un posterior comentario de la
tecnología.
Ejemplos de estructuras de péptidos cíclicos que
contienen la secuencia Arg-Gly-Asp
(RGD) se describen en EP 0 596 350, Patente Merck; Wermuth, J., y
cols., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119(6),
1328-1335; US 5.705.481, Patente Merck; WC
99/58162, Du Pont Pharmaceuticals; Liu, S., y cols.,
Bioconjugate Chemistry (2001), 12(4),
559-568; WO 01/097860.
La DE 197 25 368 muestra unos péptidos cíclicos
que contienen la secuencia RGD. Estos péptidos pueden contener un
Phe, opcionalmente fluorado en el anillo fenilo. No se atribuye
ningún significado técnico especial al átomo de flúor y los
compuestos interaccionan con los receptores de integrina sin una
selectividad en particular.
Uno de los objetivos de la invención aquí
descritos consiste en aportar agonistas selectivos para los
receptores \alpha_{v} \beta_{3} que puedan ser administrados
por vía oral, lo que es una característica útil para las terapias a
largo plazo.
Ejemplos de compuestos naturales que contienen
un átomo de flúor son raros. Este elemento, gracias a sus
propiedades fisicoquímicas (dimensiones, electronegatividad,
etc...) puede dotar a los compuestos orgánicos biológicamente
activos de unas características especiales.
Recientemente, con la disponibilidad de
reactivos fluorantes más manejables, se han preparado derivados
orgánicos con características prometedoras, por ejemplo: los
sustratos aminoácidos de enzimas piridoxal dependientes
(transaminasas y decarboxilasas) actúan como inactivadores
específicos cuando están fluorados; las pirimidinas fluoradas
ejercen una actividad anticancerígeno; los análogos
trifluormetilados del captopril tienen una actividad inferior a nM;
los análogos fluorados de las antraciclinas naturales son mucho más
activos que los agentes anticancerígenos (Giannini, G. Current
Medicinal Chem., 2002,):1867-93); los análogos
trifluormetilados de la enquefalina han incrementado su potencia en
más de 10.000 veces. Los análogos lineales fluorados del RGD se
describen en A. Dal Pozzo, y cols., J. Chem. Res. (S)
468-469 (1999). Ver también Ojiva, I.,
Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and Biomedical
Applications; R. Filler (ed), 1993-Elsevier Science
Publisher; Ojima, I. y cols., Biomedical Frontiers of Fluorine
Chemistry-ACS Symposium Series 639 (1996); Sewald,
N. y cols., Amino Acids (1995) 8:187-194.
La alquilación de un aminoácido es un aspecto
muy importante de la química farmacéutica. Es decir, en el campo de
los inhibidores de la integrina existen ejemplos de la
N-alquilación de los aminoácidos (Kessler, H., y
cols., J. Med. Chem., 1999, 42, 3033-40), que
ha dado lugar al producto denominado EMD 121874 (Cilengitida),
desarrollado por Merck y a los ensayos clínicos de la fase II
realizados en la actualidad.
Mucho menos frecuente es el método de la
\alpha-alquilación, aunque también es
potencialmente prometedor. De hecho, se sabe que la incorporación
de aminoácidos C\alpha-disustituidos en posiciones
clave de los péptidos puede modificar y estabilizar la estructura
secundaria (Marshall, G.R., Int. J. Pept. Protein. Res., 1998,
32, 544-5). Además, la sustitución del flúor
por hidrógeno puede afectar a la estabilidad proteolítica y a la
solubilidad de los péptidos que lo contienen (Koksch, B., J.
Pept. Sci., 1997, 3,157-67).
La etapa siguiente a la alquilación es la
fluoroalquilación de los aminoácidos. En este caso, también, existen
ejemplos de fluoroalquilación de los oligonucleótidos lineales
(Dal Pozzo, A., y cols. Tetrahedron, 1998, 54:601928; Koksch, B.
y cols. Biomedical Frontiers of fluorine Chemistry; ACS Symposium
Series 639 capítulo 3, 1996, 42-58). Los
péptidos fluoroalquilados presentan las ventajas siguientes:
protección de peptidasas fisiológicas, similar a los alquilos; un
aumento sustancial en el carácter hidrofóbico (superior a la mayoría
de los grupos alquilo), que aumenta la biodisponibilidad (absorción
y distribución); endurecimiento de la conformación, debido a la
masa (que en solución es mayor que la de un simple grupo metilo),
la capacidad exclusiva de dar enlaces hidrógeno, los cuales, entre
otras cosas, pueden causar una rotación restringida alrededor del
enlace de la carbamida.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en lograr un proceso de síntesis de péptidos que contengan, en una
posición clave, aminoácidos fluoroalquilados en la posición
C-\alpha y/o N, y, a pesar de la masa estérica y
de los efectos electrónicos de las nuevas estructuras producidas,
el descubrimiento de las propiedades biológicas de estos
compuestos, como potentes inhibidores selectivos de los receptores
de integrina \alpha_{v} \beta_{3} y/o \alpha_{v}
\beta_{5}.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula
(I)
- ciclo
\hskip0.3cm
[NX_{1}-R_{1}-CO-NX_{2}-R_{2}-CO-NX_{3}-R_{3}-CO-NX_{4}-R_{4}-CO-NX_{5}-R_{5}-CO]
donde:
R_{1} se elige de:
- CH(CH_{2})_{3}NHC (NH) NH_{2}; C[CH_{n}F_{m}](CH_{2})_{3}NHC(NH)NH_{2}
R_{2} es el grupo CH_{2};
CH_{2}-CH_{2};
\hskip0.7cm
R_{3} se selecciona del CHCH_{2}COOH;
C[CH_{n}F_{m}]CH_{2}-COOH;
R_{4} se elige del
CH-CH_{2}-Ph;
C[CH_{n}F_{m}] CH_{2}-Ph;
CH-CH_{2}-(4-OMe)Ph;
CH-CH_{2}-(4-F)Ph;
CH-CH(OH)Ph;
C(CH_{3})_{2}; CH-C(CH_{3})_{3}; CH-CH_{2}-COOH;
C(CH_{3})_{2}; CH-C(CH_{3})_{3}; CH-CH_{2}-COOH;
R_{5} se elige del
CH-CH_{2}-Ph;
C[CH_{n}F_{m}] CH_{2}-Ph;
CH-CH(CH_{3})_{2};
C(CH_{n}F_{m}) CH(CH_{3})_{2};
CH-C(CH_{3})_{3}; o bien el grupo
NX_{4}-R_{4}-CO-NX_{5}-R_{5}-CO
es el 3-aminometilbenzoilo n + m = 3
X_{1}-X_{5},
que pueden ser iguales o diferentes, son H,
(CH_{2})_{n}-CH_{3};
(CH_{2})_{n}-
\hskip0.7cm
CHF_{2}; (CH_{2})
n-CH_{2}F,
(CH_{2})_{n}-CF_{3} donde n =
0-3;
Con el proviso de que al menos un aminoácido
\alpha-fluoroalquilado está presente en el
compuesto de fórmula (I), donde cada aminoácido
NX-R-CO puede tener una
configuración tipo R o tipo S absoluta; sus enantiómeros
individuales, diastereoisómeros, las mezclas afines, las sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico son inhibidores
selectivos de los receptores de integrina
\alpha_{5}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5}.
Por lo tanto, los objetivos de la presente
invención son compuestos de fórmula (I), tal como se han descrito
antes, un proceso para su preparación, su uso como medicamentos y
composiciones farmacéuticas que los contienen.
Estos y otros objetivos de la presente invención
se ilustrarán con detalle, es decir, por medio de ejemplos.
Conforme a la presente invención las sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico son todas aquellas
sales que pueden ser preparadas por el experto en la materia, sin
que el ácido o la base utilizados den lugar a efectos no deseados,
cuando dichas sales se utilizan como medicamentos.
En el contexto de la presente invención se
prefieren los compuestos siguientes:
- c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-(R ó S)-Tfm-Phe)(ST1930/ST1931);
- c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-(R,S)-Dfm-Phe)(ST1932);
- c(Arg-Gly-(R ó S)-Tfm-Asp-D-Phe-Val)(ST2189/2190);
- c(Arg-Gly-Asp-(R ó S)-Tfm-Phe-Val)(ST2191/2192);
- c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-(R ó S)-Tfm-Val)(ST2409/2410);
- c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-(R ó S)-N-Me-Tfm-Phe.
En su aspecto más amplio, la presente invención
proporciona un método para inhibir de forma selectiva la adherencia
celular mediada por las integrinas \alpha_{v}\beta_{3} y
\alpha_{v}\beta_{5} a un ligando que contiene la secuencia
RGD. En otro de sus aspectos, el objetivo de la presente invención
es el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un
medicamento útil para tratar individuos afectados por angiogénesis
anormal. Ejemplos de uso del medicamento de acuerdo con la
invención son la reducción de las metástasis y el tratamiento de la
retinopatía, la insuficiencia renal aguda y la osteoporosis.
En otro de sus aspectos, el objetivo de la
presente invención consiste en el uso de los compuestos
anteriormente mencionados como agentes de diagnóstico. En
particular, los compuestos conforme a la presente invención, cuando
se marcan de forma apropiada son útiles para detectar y localizar
pequeñas masas tumorales. Del mismo modo, dichos compuestos marcados
son también útiles para el análisis de los episodios de oclusión
arterial como las apoplejías o los infartos de miocardio.
Por lo tanto, otro objetivo de la presente
invención es el uso de compuestos de fórmula (I), tal como se ha
descrito antes, para la preparación de agentes diagnósticos, en
particular para la detección y localización de tumores, y
preferiblemente de pequeñas masas tumorales o bien de episodios de
oclusión arterial como apoplejías o infartos de miocardio. La
presente invención abarca también agentes de diagnóstico que
contienen al menos un compuesto de fórmula (I). En lo que se refiere
al etiquetado de los compuestos conforme a la presente invención,
esto es parte de la experiencia normal del técnico medio en el
campo, quien en base a sus conocimientos específicos, es capaz de
elegir el agente de etiquetado apropiado y de derivatizar los
compuestos conforme a la invención. Un ejemplo de una aplicación
para los compuestos conforme a la presente invención se puede ver
en WO 99/11590 y en las referencias siguientes: Su, Z.F., y
cols., Bioconjug. Chem. 2002 May-Jun;
13(3):561-70; Haubner, R., y cols., Cancer
Res. 2001 Mar 1:61(5):1781-5; Haubner R, y
cols., J. Nucl. Med. 2001 Feb; 42(2):326-36;
van Hagen, P. M. y cols., Int. J. Cancer 2000 Aug 20;
90(4):186-98; Sivolapenlo, G.B., y cols.,
Eur. J. Nucl. Med. 1998 Oct; 25(10):1383-9;
Pearson, D.A., y co1s., J. Med. Chem. 1996 Mar
29;39(7):1372-82.
A partir del punto de vista químico, la presente
invención consiste en obtener derivados ciclados de una estructura
peptídica que contengan un número de aminoácidos no naturales
(aminoácidos fluoroalquílicos), cuya síntesis ya se conoce y se ha
estudiado de forma apropiada.
Los ciclopéptidos se sintetizaban a partir de un
aminoácido fluorometilado en forma de un éster carboxílico; éste es
acilado con el correspondiente bromuro del aminoácido
N-protegido. Después de la hidrólisis del éster
dipeptídico así obtenido, el carboxilo terminal es condensado con
H-O_{m}(Cbz)-gly-OtBu.
Tras eliminar la protección del nitrógeno
terminal del tetrapéptido así obtenido, éste es acilado con
Fmoc-Aligly-OH (un precursor del
ácido aspártico) para dar el pentapéptido lineal totalmente
protegido. Después de la desprotección de los dos grupos terminales
protectores, el proceso continúa con la ciclización vía TBTU,
seguida de la oxidación del residuo alilo con permanganato. Las
últimas etapas implican la liberación del Cbz en la cadena lateral
de la ornitina, seguida de la guanidilación de la función amina,
para obtener el ciclopéptido final, que es purificado con
RP-HPLC, con separación de los dos
diastereoisómeros.
A continuación se describen algunos ejemplos de
las preparaciones para la síntesis de aminoácidos fluorados
(bloques prefabricados):
Preparación
1
(Burger, K., Gaa, K., Chemiker
Zeitung, 1990,
114,101-104).
El producto se preparaba tal como se ha descrito
en la referencia anteriormente citada.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 7,33-7,18 (m, 5H, arom.), 4,26 (q.
CH_{2}CH_{3}), 3,45-2, 95 (dd,
CH_{2}-C_{6}H_{5}), 1,32 (t, CH_{3}).
Preparación
2
(Bey, P., Vevert, J. P. Van
Dorsselaer, V y Kolb, M., J. Org. Chem. 1979, 44,
2732-42)
El producto se preparaba tal como se ha descrito
en la referencia anteriormente citada.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 7,28-7,13 (m, 5H, arom.),
6,14-5,77 (t, CHF_{2}), 4,16 (q.
CH_{2}CH_{3}), 3,20-2,87(2d,
CH_{2}-C_{6}H_{5}), 1,21 (t, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
(Buvger. K. and Hollweer, W.,
Synlett. 1994,
751-3)
El producto se preparaba tal como se ha descrito
en la referencia anteriormente citada.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 7,28-7,15(m,5H, arom.),
3.73(s, OCH_{3}), 3,27, 3.22, 3.16, 3.12 (q,
CH_{2}-C_{6}H_{5}), 2,47(s,
N-CH_{3}).
Estos bloques sintéticos (bloques prefabricados)
se utilizan para la síntesis de ciclopéptidos conforme a la
presente invención, usando las técnicas con las cuales el técnico
está familiarizado con la experiencia ordinaria en el este campo.
Los ejemplos siguientes ilustran también la invención.
Abreviaciones: TEA: trietilamina;
THF:tetrahidrofurano; LDA:litioisopropilamida; DMF:dimetilformamida;
bromoenamina:1-bromo-N,N-2-trimetil-1-propenilamina;
HATU:O-(7-azabenzotriazol-2-il)-N,N,N^{1},N^{1},N^{1}-tetrametiluronio
hexafluorfosfato; DI-EA: diisopropilamina; DCM:
diclorometano; DCC:diciclohexilcarbodiimida; HOAT: azabenzotriazol;
all-gly: 2-alilglicina;
Tfm:trifluormetilo; Dfm: difluormetilo; TBTU: Tetrafluoroborato de
O-(benzo-triazol-1-il)N,N,
N^{1}, N^{1}-tetrametiluronio.
Ejemplo
1
1,4 g (4,75 mmol) de
Pht-D-Phe-OH se
disuelven en argon en 19 ml de una solución 0,5M de bromoenanina en
DCM. Al cabo de 10 minutos la solución está lista para su uso.
A 12,5 ml de la solución de bromuro (preparada
tal como se ha descrito antes) enfriada a 0°C, se añaden 248 mg
(0,950 mmol) de
H-\alpha-Tfm-Phe-OEt
y colidina (1 eq); la mezcla se agita a temperatura ambiente (a.t.)
y después de 10 minutos se añaden otros 6,5 ml de la solución de
bromuro y 1 eq. de colidina. Al cabo de 2 horas, la mezcla se lleva
a sequedad y se extrae con 15 ml de NaHCO_{3} al 5% y con 15 ml
de EtOAc, y luego se agita durante 30 minutos. El disolvente te lava
con agua, HCl 1N y agua, seguido de la evaporación y purificación
del residuo en una columna de cromatografía con
hexano-EtOAc 8:2 como disolvente.
A una solución de 460 mg del dipéptido
Pht-D-Phe-\alpha-Tfm-Phe-OEt
en 21 ml de DCM anhidro se añadirán 4,3 ml de una solución 1M de
BBr_{3} en DCM; la mezcla se calienta por condensación a
contracorriente durante 2 horas y luego se lava con 21 ml de agua y
se lleva a sequedad.
390 mg de péptido ácido (b) se disuelven en 6 ml
de CH_{3}CN anhidro con 406,7 mg (1,4 eq) de HATU y 2,8 eq de
DI-EA y se agitan durante 15 minutos, después de los
cuales se añaden 548 mg (2 eq) de
HCl.H-Orn(Cbz)-OtBu y otros 2
eq de DIEA. Al cabo de 2 horas, la reacción se diluye con 15 ml de
DCM y se extrae con 20 ml de salmuera. La fase orgánica se lavará
de nuevo con HCl 2N, NaHCO_{3} y agua. El residuo se purifica en
una columna de cromatografía rápida con
hexano-EtOAc 6:4 como disolvente.
424 mg del tripéptido obtenido antes se
disuelven en 2,2 ml de TFA/DCM(1:1) y se llevan a sequedad
después de 30 minutos.
283,8 mg del compuesto obtenido se disuelven en
5,7 ml de DCM, y se añaden HCl.
H-Gly-OtBu(1 eq),
DIEA(2 eq), HOAT (3 eq) y DCC(3 eq). Al cabo de 20
minutos se filtra la mezcla, se lava el filtrado con agua, HCl
0,1N, NaHCO_{3} al 5% y agua y luego se lleva a sequedad.
349 mg del tetrapéptido obtenido antes se
disuelven en 5 ml de EtOH, se añaden 600 \mul de una solución 1M
de NH_{2}-NH_{2}.H_{2}O en EtOH(1,5
eq), y la reacción se calienta por condensación a contracorriente
durante 2,5 horas. Se elimina el EtOH y la extracción se realiza
con 10 ml de DCM y 10 ml de una solución acuosa que contiene 63,6
mg de Na_{2}CO_{3} (1,5 eq). Tras una agitación de 10 minutos,
la fase orgánica se lleva a sequedad y el residuo se purifica por
cromatografía instantánea con CHCl_{3}-MeOH
98:2.
Se disuelven 134 mg del tetrapéptido
desprotegido en 2,7 ml de DCM. Se añaden
Fmoc-AllGly-OH (1 eq), DIEA(1
eq), HOAT(1,2 eq) y DCC(1,2 eq) y la reacción avanza
tal como se ha indicado antes.
151,6 mg del pentapéptido obtenido tal como se
ha descrito antes se disuelven en 5 ml de DCM, y se añaden 140
\mul de piperidina. Al cabo de 2 horas la mezcla de reacción se
lava con agua, tampón pH 5,5, agua, NaHCO_{3} 5% y agua y luego se
lleva a sequedad. El residuo se purifica mediante filtración en gel
de sílice, se lava primero con CHCl_{3} y luego con
CHCl_{3}-MeOH, 95:5.
El pentapéptido se desprotege en el terminal de
carboxilo tal como se ha descrito antes.
116 mg del pentapéptido lineal desprotegido se
disuelven en 86 ml de DMF, y se añaden TBTU (3 eq), HOBT (3 eq) y
DIEA (860 \mul). Al cabo de 5 minutos, la mezcla se lleva a
sequedad, el residuo se extrae con 10 ml de DCM y la solución se
lava con salmuera, HCl 2N, agua, NaHCO_{3} al 5% y agua.
80,9 mg del pentapéptido cíclico, obtenido tal
como se ha descrito antes, se disuelven en 6,9 ml de acetona, la
solución se enfría, y se añade gota a gota una solución acuosa de
KmnO4 (100,5 mg en 620 \mul). Al cabo de 1 hora a 0°C, la mezcla
de reacción se deja toda la noche a temperatura ambiente.
Finalmente, se añaden 770 \mul de H_{2}SO_{4} 3N y una
solución de NaHSO_{3} al 40% hasta que se consigue una
decoloración completa. Tras eliminar la acetona, la reacción se
diluye con agua y el producto es extraído con EtOAc.
66,8 mg de pentapéptido cíclico se disuelven en
1 ml de mezcla de DMF/AcOH 6:4; se añaden 23,8 mg de formiato
amónico (5 eq) y luego 33,4 mg de Pd/C al 10%. Al cabo de 15
minutos, la mezcla se diluye con MeOH y se filtra en Celite y el
filtrado se lleva a sequedad.
60,5 mg del pentapéptido cíclico totalmente
desprotegido se disuelven en 540 \mul de MeOH, se añaden 73 \mul
de DIEA (5 eq) y 49,8 mg de monoclorhidrato de pirazolcarboxamidina
(4 eq). Al cabo de 1 hora la reacción se neutraliza con TFA y se
lleva a sequedad. La purificación y separación simultánea de los 2
diastereoisómeros se realizaba mediante RP-HPLC
preparatoria en las condiciones siguientes:
Columna: Alltima (Alltech Italia) C18, 10
\mum, 250 x 22 mm;
Fase móvil: acetonitrilo 34% en H_{2}O + 0,1%
TFA
Velocidad de flujo: 12 ml/min
Diastereoisómero I (Rt 21.30) ST 1930
Diastereoisómero II (Rt 26,76) ST 1931
Rendimiento global calculado en base a las
últimas 3 etapas: 33%.
\vskip1.000000\baselineskip
Diastereoisómero I (ST1930)
^{1}H-NMR (CD_{3}OD):
\delta 7.30-7.19 (m, arom.), 4.70, 4.28 y 4.08 (m,
\alpha-CH), 3.80-3.15
(CH_{2}-Gly), 3.32 (m,
CH_{2}-N), 3.15-2.80(m
CH_{2}-Asp + CH_{2}-Phe +
CH_{2}-Tfm-Phe),
1,63-1,35
(m,CH_{2}-CH_{2}-Arg).
^{19}F-NMR (CD_{3}OD):
\delta 5,18
MS (M + H^{+}): 691,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Diastereoisómero II (ST1931)
^{1}H-NMR (CD_{3}OD):
\delta 7.23-7.20(m, arom.),
4.85-4.05(m,\alpha-CH),
4.30-3.75 (2ddCH_{2}-Gly), 3.18
(m,CH_{2}-N), 3.50-2.50(m
CH_{2}-Asp + CH_{2}-Phe +
CH_{2}-Tfm-Phe),
2.10-1, 55 (m,
CH_{2}-CH_{2}-Arg).
^{19}F-NMR (CD_{3}OD):
\delta 4,17
MS (M + H^{+}): 691,13.
\newpage
Ejemplo
2
A partir del
H-(R,S)-Dfm-Phe-OEt,
el proceso es tal como se describe en el ejemplo 1. Se obtiene una
mezcla de los dos diastereoisómeros, que no se han separado.
^{1}H-NMR(CD_{3}OD):
58.00-7.05(d,NH),
7.35-7.15(m, arom.),
6.42-5,6 (t, CHF_{2}), 4.74-4.32
(m, \alpha-CR), 4.32-3.96
(2ddCH_{2}-Gly),
3.68-2,50(m), 1,75-1,45 (m,
CH_{2}-CH_{2}-Arg).
^{19}F-NMR (CD_{3}OD):
\delta desde -54,4 hasta -55,5
MS (M + H^{+}): 673,14.
Ejemplo
3
El
H-(R,S)-Tfm-Allgly-OEt
se condensaba con Pth-Gly-Br, y
luego se procedía tal como se ha descrito en el ejemplo 1. La
mezcla de los dos diastereoisómeros se separaba y purificaba por
medio del HPLC preparatorio con CH_{3}CN al 22% en agua + 0,1% de
TFA.
\vskip1.000000\baselineskip
Diastereoisómero I (Rt 20.76)
^{1}H-NMR (DMSOD_{6} +
D_{2}O): \delta 7.30-7.12, 4.70, 4.26, 4.10,
3.86, 3.60-2.70, 1.72, 1.52-1.12,
0.65
MS (M + H^{+}): 643,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Diastereoisómero II (Rt 25.44)
^{1}H-NMR (DMSOD_{6} +
D_{2}O): \delta 7.30-6.96, 4.50, 4.15,
4.10-2.75, 1.90, 1.62, 1.43-1.20,
0.82
MS (M + H^{+}): 643,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El
HCl.H-(R,S)-Tfm-Phe-OEt
se condensaba con Pth-AllGly-Br, y
luego se procedía tal como se ha descrito en el ejemplo 1. La
mezcla de los dos diastereoisómeros se separaba y purificaba por
medio del HPLC preparatorio con CH_{3}CN al 30% en agua +
0-1% de TFA.
\vskip1.000000\baselineskip
Diastereoisómero I (Rt 17.19)
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
7.50-7.30, 4.90, 4.30-4.16, 4.05,
3.76- 3.60, 3.32-2.82, 2.03-1.70,
1.57, 0.86, 0.73
MS (M + H^{+}): 643,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Diastereoisómero II (Rt 22.17)
^{1}H-NMR (DMSOD_{6} +
D_{2}O): \delta 7.48-7.12, 4.75, 4.25, 4.07,
3.75-3.10, 2.95, 2.10, 1.85,
1.63-1.00, 0.77
MS (M + H^{+}): 643,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El
HCl.H-(R,S)-Tfm-Val-OEt
se condensaba con
Pht-D-Phe-Br (siendo
un clorhidrato, se usaba un total de 3 eq de colidina). Luego el
proceso descrito en el ejemplo 1 se seguía hasta obtener el
Pht-D-Phe-(R.S)-Tfm-Val-Orn(Cbz)-Gly-OtBu.
La mezcla de los dos diastereoisómeros intermedios se separaba por
medio de una cromatografía instantánea
(hexano-AcOEt = 4:6).
\vskip1.000000\baselineskip
Diastereoisómero I (mueve rápidamente, Rf
0.23)
Diastereoisómero II (mueve lentamente, Rf
0.36)
Los dos productos intermedios quiralmente puros
se trataban por separado con dos síntesis en paralelo, con etapas
similares a las descritas en el ejemplo 1:
Diastereoisómero I (ST2409)
^{1}H-NMR (D_{2}O): \delta
7.37-7.25, 4.83, 4.73, 4.46, 4.13, 3.47, 3.21,
3.08-2.69, 2.3, 1.92-1.50, 1.08
^{19}F-NMR (D_{2}O):
\delta 10.50, 0.97
MS (M + H^{+}): 643,16.
Diastereoisómero II (ST2410)
^{1}H-NMR(D_{2}O):
\delta 7.37-7.29; 4.87, 4.73, 4.56, 4.46, 3.53,
3.18, 3.00-2.55, 1.87, 1.60, 1.18, 0.85
^{19}F-NMR (D_{2}O):
\delta 9.29, 0.97
MS (M + H^{+}): 643, 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Después de la hidrólisis del éster en el
carboxilo terminal, se realizaba el acoplamiento con
HOrn(Cbz)-Gly-1-OtBu;
el grupo azida se reducía entonces con
[Et_{3}NH][Sn(SPh)_{3}] y el pentapéptido lineal
se completaba con la condensación de Fmoc-Allgly en
el N terminal. A partir de este producto intermedio en adelante, la
síntesis del ciclopentapéptido continúa tal como se ha descrito en
el ejemplo 1.
Placas de 96 pocillos se sometían durante la
noche a un revestimiento con 0,5 \mug/ml de integrina
\alpha_{v}\beta_{3} (Chemicon, cat.CC1020). Al día
siguiente, los pocillos se lavaban y la incubación se realizaba con
0,05 nM de (^{125}I)Echistain (Amersham, cat.IM304) en
ausencia o presencia de compuestos conforme a la invención. Después
de una incubación de 3 horas y una serie de lavados, la integrina
de cada pocillo enlazada a la sustancia radiactiva se solubilizaba
con NaOH 2N, y luego se medía la radiactividad usando un
gammámetro. El enlace no específico, que se sustraía de todas las
muestras, se determinaba en presencia de Echistatin 1 \muM.
Placas de 96 pocillos se sometían durante la
noche a un revestimiento con 1 \mug/ml de integrina
\alpha_{v}\beta_{5} (Chemicon, cat.CC1022). Al día
siguiente, los pocillos se lavaban y la incubación se realizaba con
0,05 nM de (^{125}I)Echistain (Amersham, cat.IM304) en
ausencia o presencia de compuestos conforme a la invención. El
proceso seguía tal como se ha descrito en el caso anterior.
La afinidad de los compuestos conforme a la
presente invención para los receptores de vitronectina se expresaba
como el valor IC_{50} \pm SD (nM) que es el parámetro elaborado
usando software "ALLFIT".
La tabla 1 siguiente muestra los resultados
obtenidos. En particular, la ST2552 mostraba una afinidad de enlace
alta tanto por los receptores de vitronectina
\alpha_{v}\beta_{3} como \alpha_{v}\beta_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células endoteliales microvasculares de las
glándulas suprarrenales bovinas (células endoteliales
microvasculares bovinas - BMEC) se aislaban de los animales que
acababan de ser sacrificados y se almacenaban en hielo hasta su
llegada al laboratorio. En condiciones estériles, las glándulas se
lavaban en una solución de betadine durante 5 minutos y luego en 2
litros de PBS estéril. Las glándulas se cortaban luego con una
lanceta estéril desechable en fragmentos de aproximadamente 2 mm y
se transferían a tubos de Falcon de poliestireno que contenían PBS
(30 ml por glándula). Después de centrifugar a 600 rpm en una
centrífuga enfriada a +4°C, se decantaba el sobrenadante. Los
gránulos se volvían a suspender 1:2 con una solución al 0,12% de
colagenasa A (Boehringer Mannheim) y se incubaban a 37°C durante 2
horas agitando. Tras la posterior filtración en filtros (Sigma),
primero de 200 y luego de 100 mallas, el sobrenadante se añadía a
una solución de DMEM que contenía un 15% de FBS para inhibir la
acción de la colagenasa A. La solución se centrifugaba a 1000 rpm a
temperatura ambiente y el precipitado se volvía a suspender en un
medio de DMEM que contenía un 20% de FBS, 50 \mug/ml de extracto
de cerebro bovino (BBE), 50 \mug/ml de heparina (Sigma), 0,5% v/v
de gentamicina (Sigma) y un 1% de L-glutamina v/v.
Las células se incubaban en placas de Petri gelatinizadas con un 1%
de gelatina (gelatina porcina Sigma). En la confluencia las células
se caracterizaban por unos marcadores endoteliales como el factor
VIII.
Las células MeWo de melanoma humano del American
Type Culture Collection (ATCC) se mantenían en un cultivo en un
medio completo Eagle Minimal Essential médium (EMEM) que contenía
un 10% de FCS, L-glutamina 2 mM y 50 \mug/ml de
gentamicina.
Las células de leiomiosarcoma humano
SK-LMS-1 (ATCC) crecían en un medio
EMEM al que se había añadido un 10% de FCS,
L-glutamina 2 mM y 50 \mug/ml de gentamicina.
Todas las células se mantenían a 37°C en una
atmósfera húmeda que contenía un 5% de CO_{2}.
Placas de 96 pocillos se trataban previamente
con 5 \mug/ml de vitronectina humana
(Cal-biochem) durante 12 horas a +4°C. BMEC o bien
células MeWo se separaban con tripsina-EDTA, se
contaban y se colocaban en placas sobre un sustrato de vitronectina.
Las moléculas se analizaban en concentraciones escalares que
oscilaban entre 0,1 y 100 \muM y se incubaban junto con las
células que se quedaban adheridas. Tras la incubación las células
se lavaban una vez con PBS con Ca^{2+} y Mg^{2+} para eliminar
aquellas células que no se adherían al sustrato. Las células
adherentes se fijaban con una solución de paraformaldehido al 4%
durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego las células se
coloreaban con una solución de azul de toluidina al 1% durante 10
minutos a temperatura ambiente. Tras la coloración, las células se
lavaban en un agua doblemente destilada, se secaban y solubilizaban
con una solución de SDS al 1%. Las células se cuantificaban luego
por medio de una lectura de la absorbancia en un contador de placa
multietiqueta Victor (Wallac) a 600 nm.
El parámetro de evaluación para la actividad de
las moléculas era el valor IC_{50} \pm SD(\muM).
La tabla 2 a continuación muestra los resultados
obtenidos con las moléculas previamente halladas para tener una
afinidad principal de enlace por los receptores de vitronectina. En
particular, la molécula ST2552 inhibía la adherencia de las células
de melanoma humano MeWo a la vitronectina con un valor IC50 de 0,33
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Con otro objetivo de la presente invención, las
composiciones farmacéuticas contienen al menos un compuesto de
fórmula (I) como un principio activo, en una cantidad suficiente
para producir un efecto terapéutico significativo. Las
composiciones abarcadas por la presente invención son íntegramente
convencionales y se obtienen con métodos que son una práctica
habitual en la industria farmacéutica como, por ejemplo, los
ilustrados en Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack
Pub N.Y. - última edición. De acuerdo con la vía de
administración elegida, las composiciones se encontrarán en forma
sólida o líquida, adecuada para una administración oral, parenteral
o intravenosa. Las composiciones conforme a la presente invención
contienen, junto con el principio activo, al menos un vehículo o
excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Se puede
tratar de unos coadyuvantes de formulación especialmente útiles,
por ejemplo, agentes solubilizantes, agentes de suspensión y
agentes emulsionantes.
Claims (14)
1. Compuestos de fórmula (I)
\global\parskip0.900000\baselineskip
- ciclo
\hskip0.3cm
[NX_{1}-R_{1}-CO-NX_{2}-R_{2}-CO-NX_{3}-R_{3}-CO-NX_{4}-R_{4}-CO-NX_{5}-R_{5}-CO]
donde:
R_{1} se elige de:
- CH(CH_{2})_{3}NHC (NH) NH_{2}; C[CH_{n}F_{m}] (CH_{2})_{3}NHC (NH) NH_{2}
R_{2} es el grupo CH_{2};
CH_{2}-CH_{2};
\hskip0.7cm
R_{3} se selecciona del CHCH_{2}COOH; C
[CH_{n}F_{m}]CH_{2}-COOH;
R_{4} se elige del
CH-CH_{2}-Ph;
C[CH_{n}F_{m}]CH_{2}-Ph;
CH-CH_{2}-(4-OMe)Ph;
CH-CH_{2}-(4-F)Ph;
CH-CH (OH)Ph;
C(CH_{3})_{2}; CH-C(CH_{3})_{3}; CH-CH_{2}-COOH;
C(CH_{3})_{2}; CH-C(CH_{3})_{3}; CH-CH_{2}-COOH;
R_{5} se elige del
CH-CH_{2}-Ph;
C[CH_{n}F_{m}] CH_{2}-Ph;
CH-CH(CH_{2})_{2};
C(CH_{n}F_{m})CH(CH_{3})_{2};
CH-C(CH_{3})_{3}; o bien el grupo
NX_{4}-R_{4}-CO-NX_{5}-R_{5}-CO
es el 3-aminometilbenzoilo n + m = 3
X_{1}-X_{5},
que pueden ser iguales o diferentes, son H, (CH_{3})_{n}-
CH_{3};
(CH_{2})_{n}-
\hskip0.7cm
CHF_{2};
(CH_{2})_{n}-CH_{2}F,
(CH_{2})_{n}-CF_{3} donde n =
0-3;
con el proviso de que al menos un aminoácido
\alpha-fluoroalquilado está presente en el
compuesto de fórmula (I); donde cada aminoácido
NX-R-CO puede tener una
configuración tipo R o tipo S absoluta; sus enantiómeros
individuales, diastereoisómeros, las mezclas afines, las sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
2. Compuesto conforme a la reivindicación 1,
seleccionado del grupo formado por:
c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-(R
ó
S)-Tfm-Phe)(ST1930/ST1931);
c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-(R,S)-Dfm-Phe)(ST1932);
c(Arg-Gly-(R ó
S)-Tfm-Asp-D-Phe-Val)(ST2189/2190);
c(Arg-Gly-Asp-(R
ó
S)-Tfm-Phe-Val)(ST2191/2192);
c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-(R
ó S)-Tfm-Val)(ST2409/2410);
c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-(R
ó
S)-N-Me-Tfm-Phe.
\global\parskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos conforme a las reivindicaciones 1
ó 2 para uso como medicamentos.
4. Uso de los compuestos conforme a las
reivindicaciones 1 ó 2 para la preparación de medicamentos que
inhiben los receptores que pertenecen a la familia de las integrinas
pertenecientes al sistema \alpha_{v}\beta_{3} y
\alpha_{v}\beta_{5}.
5. Uso conforme a la reivindicación 4, donde
dichos medicamentos tienen una actividad antiangiogénica.
6. Uso conforme a la reivindicación 5, donde
dichos medicamentos tienen una actividad antimetastática.
7. Uso conforme a la reivindicación 5, donde
dichos medicamentos son útiles para el tratamiento de una enfermedad
elegida del grupo formado por la retinopatía, insuficiencia renal
aguda y osteoporosis.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen al
menos un compuesto conforme a las reivindicaciones 1 ó 2 como un
principio activo en una mezcla con vehículos y/o excipientes
aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
9. Uso de los compuestos conforme a las
reivindicaciones 1-2 para la preparación de agentes
diagnósticos para detectar y localizar pequeñas masas tumorales o
bien para el análisis de episodios de oclusión arterial como ictus o
infartos de miocardio, donde dichos compuestos están marcados.
10. Uso conforme a la reivindicación 9, donde
dicho agente diagnóstico se utiliza para la detección y
localización de masas tumorales.
11. Uso conforme a la reivindicación 10, donde
dichas masas tumorales son pequeñas.
12. Uso conforme a la reivindicación 9, donde
dicho agente diagnóstico se utiliza para detectar y localizar los
episodios de oclusión arterial.
13. Uso conforme a la reivindicación 12, donde
dicho episodio es un ictus o bien un infarto de miocardio.
14. Un agente diagnóstico que contiene al menos
un compuesto conforme a las reivindicaciones 1 ó 2.
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