ES2321114T3 - Camptotecinas conjugadas en posicion 7 con peptidos ciclicos como agentes citostacios. - Google Patents
Camptotecinas conjugadas en posicion 7 con peptidos ciclicos como agentes citostacios. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2321114T3 ES2321114T3 ES05742726T ES05742726T ES2321114T3 ES 2321114 T3 ES2321114 T3 ES 2321114T3 ES 05742726 T ES05742726 T ES 05742726T ES 05742726 T ES05742726 T ES 05742726T ES 2321114 T3 ES2321114 T3 ES 2321114T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- branched
- linear
- alkyl
- alkylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/52—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with only normal peptide links in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que i es 0 ó 1; R1 es el grupo -CH=N-(O)m-R2-Z-X-Y; en el que m es 0 ó 1; R2 se selecciona del grupo constituido por un alquileno C1-C7 lineal o ramificado, alquenileno C2-C7 lineal o ramificado, cicloalquileno C3-C10, cicloalquenileno C3-C10, arileno C6-C14, arilen (C6-C14)-alquileno (C1-C6), alquilen (C 1-C 6)-arileno (C 6-C 14), heterociclo (C 3-C 14) aromático o no aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, S; heterocicloalquilen (C 3-C 10)-alquileno (C 1-C 6) que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, S; alquilen (C1-C6)-heterocicloalquileno (C3-C10) que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, S; un grupo poliaminoalquilo de fórmula -(CH2)m1-NR8-(CH2)n1-NR9-(CH2-CH2-CH2-NR9)p1-H, en la que m1 y n1, que pueden ser iguales o diferentes, son números enteros de 2 a 6 y p 1 es un número entero de 0 a 3; R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, Boc, Cbz, monosacáridos tales como 6-D-galactosilo, o 6-D-glucosilo; cada uno de los grupos anteriormente mencionados puede estar posiblemente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por CN, NO 2, NH 2, OH, SH, COOH, COO-(alquilo) (C 1-C 5), CONH-(alquilo)(C 1-C 5), SO 3H, SO 3-(alquilo)(C 1-C 5), en los que el grupo alquilo es lineal o ramificado; un átomo de halógeno; Z está ausente o se selecciona de -NH-, -CO-, -O-; X está ausente o se selecciona del grupo constituido por -COCHR 3NH-, -COCHR 6(CH 2) n2R 4-, -R 4-CH 2(OCH 2 CH2)n3OCH2R4, -R4(Q)R4-, -R5[Arg-NH(CH2)n1CO]n4R5-, -R5-[N-guanidinopropil-Gly]n3R5-, -CON[(CH2)n4NHR7] CH2-, en los que n1 es un número entero de 2 a 6, n2 es un número entero de 0 a 5, n3 es un número entero de 0 a 50, n4 es un número entero de 2 a 7; R 3 es H o alquilo C 1-C 4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con -COOH, -CONH 2, -NH 2 u -OH; arilo C6-C14; R 4 se selecciona del grupo constituido por: -NH-, -CO-, -CONH-, -NHCO-; R5 está ausente o es -R4(Q)R4-; R6 es un átomo de hidrógeno, -NH2; R 7 es un átomo de hidrógeno o alquilo (C 1-C 4) lineal o ramificado; Q se selecciona del grupo constituido por: alquileno C1-C6 lineal o ramificado; cicloalquileno C3-C10 lineal o ramificado; alquenileno C 2-C 6 lineal o ramificado; cicloalquenileno C 3-C 10 lineal o ramificado; arileno C 6-C 14; arilen (C 6-C 14)-alquileno (C 1-C 6), alquilen (C 1-C 6)-arileno (C 6-C 14); heterociclilo (C 3-C 14) aromático o no aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, S; Y es la fórmula c(Arg-Gly-Asp-AA1-AA2), en la que: c significa cíclico; AA1 se selecciona del grupo constituido por: (D)-Phe, (D)-Trp, (D)-Tyr, (D)-2-naftil-Ala, (D)-4-terc-butil-Phe, (D)-4,4''-bifenil-Ala, (D)-4-CF3-Phe, (D)-4-acetilamino-Phe; AA 2 se selecciona del grupo constituido por NW - CH[(CH 2) n7 - CO] - CO, NW-CH[(CH2)n5-NH]-CO, NW-[4-(CH2)n5-CO]-Phe, NW-[4-(CH2)n5-NH]-Phe, [NW]-Gly, NW-Val, en los que W se selecciona de H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, -(CH2)n5-COOH, domde n7 es un número entero de 0 a 5, 4carboxibencilo, 4-aminometilbencilo; los N 1-óxidos, mezclas racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereómeros individuales, las formas E y Z, mezclas de las mismas, las sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Camptotecinas conjugadas en posición 7 con
péptidos cíclicos como agentes citostáticos.
La presente invención se refiere a compuestos
con actividad citotóxica constituidos por ciclopéptidos que
contienen la secuencia RGD y derivados de camptotecina, a
procedimientos para la preparación de los mismos, a su uso como
medicamentos y a composiciones que los contienen.
En particular, los compuestos descritos en la
presente invención están dotados tanto con alta afinidad por las
integrinas \alpha_{v}\beta_{3} y \alpha_{v}\beta_{5}
como con actividad citotóxica selectiva sobre líneas celulares
humanas a concentraciones micromolares.
Los agentes anticancerosos quimioterapéuticos
son los medicamentos con la ventana terapéutica más restringida. De
hecho, puesto que su actividad citotóxica es no selectiva, pueden
dañar indiscriminadamente todas las células del cuerpo con las que
se ponen en contacto.
Existe actualmente el problema de dirigir el
agente citotóxico selectivamente contra las células tumorales,
permitiendo al agente ejercer su actividad sin dañar las células de
los tejidos circundantes sanos, o al menos limitando el daño lo más
posible.
Se ha reseñado en la bibliografía que bloquear
las integrinas \alpha_{v}\beta_{3} y
\alpha_{v}\beta_{5} mediante el uso de ciclopéptidos
selectivos, para los que se considera el compuesto de referencia el
ciclopentapéptido
c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val)
(JACS 1997, 119, 1328-35; solicitud de
patente internacional WO 97/06791), o mediante el uso de
anticuerpos monoclonales (Cell, 1994, 79,
1157-64), conduce a la detención de la angiogénesis
y a una reducción del crecimiento tumoral. Además, se han observado
también efectos antimetastásicos (J. Clin. Invest., 1995,
96, 1815). Brooks y col. (Science, 1994, 264,
569-71) reseñaron que las células endoteliales de
los vasos tumorales y las células tumorales mismas expresan
preferiblemente la integrina \alpha_{v}\beta_{3} en
comparación con las células quiescentes de tejido normal. Entre los
compuestos en una
etapa avanzada de desarrollo clínico, pueden mencionarse c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-MeVal) o EMD121974 o cilengitida.
etapa avanzada de desarrollo clínico, pueden mencionarse c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-MeVal) o EMD121974 o cilengitida.
Ruoslati y colaboradores (Current Opinion in
Oncology, 1998, 10, 560-5) mostraron que los
análogos de RGD que se unen al endotelio tumoral, una vez
conjugados con el agente citotóxico doxorubicina, forman compuestos
que son más eficaces y menos tóxicos que la doxorubicina sola. Estos
autores demostraron también, más allá de cualquier duda razonable,
que el efecto es atribuible a la conjugación con RGD, en la medida
en que la unión se antagoniza por el péptido libre mismo (Arap,
Pasqualini y Ruoslati, Science, 1998, 279,
377-380). Posteriormente, los mismos autores
llevaron a cabo otros experimentos consistentes en unir químicamente
una secuencia peptídica proapoptótica a un análogo de RGD,
demostrando que los nuevos compuestos eran selectivamente tóxicos
para células endoteliales angiogénicas y que tenían actividad
anticancerosa en ratones (Ruoslati, Nature Medicine, 1999, 5,
1032-8).
Marcus y col., en la solicitud de patente
internacional WO 01/17563, describen actividad anticancerosa
específica para agentes citotóxicos, tales como camptotecina,
conjugados mediante un espaciador, constituido por uno o más
aminoácidos, con un antagonista inhibidor no peptídico de las
integrinas \alpha_{v}\beta_{3} y
\alpha_{v}\beta_{5}.
Aoki y col., Cancer Gene Therapy, 2001,
8, 783-787 describen la actividad anticancerosa
específica de una oligolisina histidilada conjugada con una
secuencia RGD, revelando un efecto de guiado a tumores en
ratones.
El concepto de unión a la superficie celular
mediado por integrinas se ha propuesto para el transporte génico
(Hart, y col., J. Biol. Chem., 1994, 269,
12468-12474).
Se ha encontrado ahora que los derivados de
7-iminometil- o
7-oximetilcamptotecina conjugados, posiblemente
mediante espaciadores adecuados, con derivados ciclopeptídicos que
contienen la secuencia RGD, están dotados con una alta actividad
anticancerosa selectiva y pueden usarse ventajosamente para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de tumores.
En virtud de su actividad citotóxica selectiva
sobre células tumorales, los compuestos según la presente invención
proporcionan medicamentos con menos efectos secundarios y menos
graves.
Son objeto de la presente invención derivados de
camptotecina conjugados con derivados ciclopeptídicos que contienen
la secuencia RGD. Las moléculas resultantes conservan inalteradas
tanto las propiedades citotóxicas de las camptotecinas originales
como las propiedades de unión a integrina, con afinidad comparable
con la observada con los ciclopéptidos no conjugados. El resultado
de esta combinación es favorecer la concentración del agente
citotóxico en aquellas células que expresan mayoritariamente
integrinas de tipo \alpha_{v}\beta_{3} y
\alpha_{v}\beta_{5} (guiado). El agente citotóxico ejerce su
actividad intracelular en la forma conjugada y/o libre mediante
acción enzimática o hidrolítica.
Son objeto de la presente invención compuestos
de fórmula (I)
en la
que
i es 0 ó 1;
R_{1} es el grupo
-CH=N-(O)_{m}-R_{2}-Z-X-Y;
en el que m es 0 ó 1;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por
un alquileno C_{1}-C_{7} lineal o ramificado,
alquenileno C_{2}-C_{7} lineal o ramificado,
cicloalquileno C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno
C_{3}-C_{10}, arileno
C_{6}-C_{14}, arilen
(C_{6}-C_{14})-alquileno
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{6})-arileno
(C_{6}-C_{14}), heterociclo
(C_{3}-C_{14}) aromático o no aromático que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido
por O, N, S, heterocicloalquilen (C_{3}-C_{10}
que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo
constituido por O, N, S)-alquileno
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquileno
(C_{3}-C_{10} que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, S); un
grupo poliaminoalquilo de fórmula
-(CH_{2})_{m1}-NR_{8}-(CH_{2})_{n1}-NR_{9}-(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR_{9})_{p1}-H, en la que m_{1} y n_{1}, que pueden ser iguales o diferentes, son números enteros de 0 a 6;
-(CH_{2})_{m1}-NR_{8}-(CH_{2})_{n1}-NR_{9}-(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR_{9})_{p1}-H, en la que m_{1} y n_{1}, que pueden ser iguales o diferentes, son números enteros de 0 a 6;
R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o
diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, Boc, Cbz,
monosacáridos tales como
6-D-galactosilo o
6-D-glucosilo; cada uno de los
grupos anteriormente mencionados puede estar posiblemente sustituido
con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por CN,
NO_{2}, NH_{2}, OH, SH, COOH, COO-(alquilo)
(C_{1}-C_{5}),
CONH-(alquilo)(C_{1}-C_{5}), SO_{3}H,
SO_{3}-(alquilo)(C_{1}-C_{5}), en los que el
grupo alquilo es lineal o ramificado; un átomo de halógeno;
Z está ausente o se selecciona de -NH-, -CO-,
-O-;
X está ausente o se selecciona del grupo
constituido por -COCHR_{3}NH-,
COCHR_{6}(CH_{2})_{n2}R_{4}-,
-R_{4}-CH_{2}(OCH_{2}
CH_{2})_{n3}OCH_{2}R_{4-}, -R_{4}(Q)R_{4}-, -R_{5}[Arg-NH(CH_{2})_{n1}CO]_{n4}R_{5}-, -R_{5}-[N-guanidinopropil-Gly]_{n3}R_{5}-, -CON[(CH_{2})_{n4}NHR_{7}]CH_{2}-, en los que n_{1} es un número entero de 2 a 6, n_{2} es un número entero de 0 a 5, n_{3} es un número entero de 0 a 50, n_{4} es un número entero de 2 a 7;
CH_{2})_{n3}OCH_{2}R_{4-}, -R_{4}(Q)R_{4}-, -R_{5}[Arg-NH(CH_{2})_{n1}CO]_{n4}R_{5}-, -R_{5}-[N-guanidinopropil-Gly]_{n3}R_{5}-, -CON[(CH_{2})_{n4}NHR_{7}]CH_{2}-, en los que n_{1} es un número entero de 2 a 6, n_{2} es un número entero de 0 a 5, n_{3} es un número entero de 0 a 50, n_{4} es un número entero de 2 a 7;
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido con -COOH, -CONH_{2}, -NH_{2} u -OH; arilo
C_{6}-C_{14};
R_{4} se selecciona del grupo constituido por:
-NH-, -CO-, -CONH-, -NHCO-;
R_{5} está ausente o es
-R_{4}(Q)R_{4}-;
R_{6} es un átomo de hidrógeno, -NH_{2};
R_{7} es un átomo de hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado;
Q se selecciona del grupo constituido por:
alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
cicloalquileno C_{3}-C_{10} lineal o
ramificado; alquenileno C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado; cicloalquenileno C_{3}-C_{10} lineal
o ramificado; arileno C_{6}-C_{14}; arilen
(C_{6}-C_{14})-alquileno
(C_{1}-C_{6}); alquilen
(C_{1}-C_{6})-arileno
(C_{6}-C_{14}); heterociclilo
(C_{3}-C_{14}) aromático o no aromático que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido
por O, N, S;
Y es la fórmula
c(Arg-Gly-Asp-AA_{1}-AA_{2}),
en la que:
c significa cíclico;
AA_{1} se selecciona del grupo constituido
por: (D)-Phe, (D)-Trp,
(D)-Tyr,
(D)-2-naftil-Ala,
(D)-4-terc-butil-Phe,
(D)-4,4'-bifenil-Ala,
(D)-4-CF_{3}-Phe,
(D)-4-acetilamino-Phe;
AA_{2} se selecciona del grupo constituido por
NW-CH[(CH_{2})_{n7}-CO]-CO,
NW-CH[(CH_{2})_{n5}-NH]-CO,
NW-[4-(CH_{2})_{n5}-CO]-Phe, NW-[4-(CH_{2})_{n5}-NH]-Phe, [NW]-Gly, NW-Val, en los que W se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, -(CH_{2})_{n5}-COOH, en la que n_{7} es un número entero de 0 a 5, 4-carboxibencilo, 4-aminometilbencilo;
NW-[4-(CH_{2})_{n5}-CO]-Phe, NW-[4-(CH_{2})_{n5}-NH]-Phe, [NW]-Gly, NW-Val, en los que W se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, -(CH_{2})_{n5}-COOH, en la que n_{7} es un número entero de 0 a 5, 4-carboxibencilo, 4-aminometilbencilo;
los N_{1}-óxidos, mezclas racémicas, sus
enantiómeros individuales, sus diastereómeros individuales, las
formas E y Z, mezclas de las mismas, las sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona también
procedimientos para la preparación de los compuestos anteriormente
mencionados de fórmula (I).
La presente invención comprende el uso de
compuestos de la fórmula general (I) anteriormente mencionada como
ingredientes activos para medicamentos, y particularmente para
medicamentos útiles como inhibidores de topoisomerasa I. Entre las
aplicaciones terapéuticas que derivan de la inhibición de
topoisomerasa I, se mencionan tumores e infecciones parasitarias o
víricas.
Dadas sus particulares características
farmacológicas, los compuestos de fórmula (I) son también útiles
para la preparación de medicamentos para el tratamiento de tumores y
las formas metastásticas de los mismos.
La presente invención comprende también
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I)
como ingredientes activos, en mezclas con al menos un vehículo y/o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos según la presente invención son
el resultado de la condensación de una molécula de camptotecina,
funcionalizada en posición 7, con un ciclopéptido que contiene la
secuencia Arg-Gly-Asp. Esta
combinación estructural tiene la ventaja de favorecer la
concentración del agente citotóxico (camptotecina) en las células
que más expresan las integrinas de tipo \alpha_{v}\beta_{3}
y a_{v}\beta_{5}. El agente citotóxico ejerce su actividad en
la forma conjugada y/o libre mediante acción enzimática o
hidrolítica.
Las definiciones de los diversos grupos
funcionales y residuos, así como las definiciones de las sales
farmacéuticamente aceptables que figuran en la fórmula (I)
anteriormente mencionada, son de conocimiento común para cualquier
químico experto y no son necesarias definiciones particulares. Sin
embargo, pueden encontrarse referencias a dichos grupos en la
bibliografía técnica y de patentes, por ejemplo, en las solicitudes
de patente internacional WO 00/53607 (derivados de camptotecina que
tienen actividad antitumoral), WO 03/101995 (camptotecina con un
anillo de lactona modificado, i= 1) y WO 03/101996 (éster en
posición 20 de camptotecina), presentadas a nombre del presente
solicitante.
Un grupo inicial de compuestos preferidos
consiste en los compuestos de fórmula (I) en la que m= 1.
En este primer grupo, R_{2} es preferiblemente
alquileno, y más preferiblemente metileno o etileno, X está
ausente.
Otro grupo de compuestos preferidos consiste en
compuestos de fórmula (I) en la que X=
R_{4}CH_{2}
(OCH_{2}CH_{2})_{n3}OCH_{2}R_{4}].
(OCH_{2}CH_{2})_{n3}OCH_{2}R_{4}].
Los compuestos más preferidos según la presente
invención son los siguientes:
designado de aquí en adelante como
ST2686;
\vskip1.000000\baselineskip
designado de aquí en adelante como
ST2724
designado de aquí en adelante como
ST2742.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
con el procedimiento descrito aquí a continuación y ejemplificado
para los compuestos preferidos según la invención. Este
procedimiento constituye un objeto adicional de la invención.
Fundamentalmente, los compuestos de fórmula (I)
que son objeto de la presente invención se preparan mediante la
condensación de camptotecina, cuya estructura pentacíclica está
indicada aquí brevemente por la abreviatura CP, adecuadamente
funcionalizada en posición 7 con un derivado ciclopeptídico
Y_{1}.
La reacción de condensación puede representarse
esquemáticamente del modo siguiente:
7-CP-CH=N-(O)_{m}-R_{2}-Z_{1}-X_{1}
+
Y_{1}
en la que 7-CP
representa la estructura policíclica de una camptotecina
7-sustituida y Z_{1}, X_{1} e Y_{1}
representan respectivamente los grupos Z, X e Y como se definen en
la fórmula I, eventualmente apropiadamente funcionalizados y/o
protegidos de modo que se obtengan los compuestos conjugados de
fórmula
I.
Se han obtenido derivados de
7-CP usando aproximaciones conocidas, tales como los
descritos en el documento EP 1044977, o en J. Med. Chem.
2001, 44, 3264-3274, S. Dallavalle y col., mientras
que la reacción de condensación puede realizarse usando
procedimientos convencionales tales como, por ejemplo, Journal of
Controlled Release 2003, 91, 61-73; S.S. Dharap
y col.; Journal of Medicinal Chem. 2003, 46,
190-3, R. Bhatt.
El ciclopéptido Y_{1} puede prepararse según
técnicas convencionales de síntesis de péptidos como se describen en
los ejemplos 1 a 6.
Una vez se ha obtenido el ciclopéptido deseado,
se usará en la reacción de condensación en su forma protegida, y
los grupos protectores se retirarán sólo después de obtener el
compuesto final. Se realiza la desprotección usando procedimientos
conocidos, por ejemplo, condiciones ácidas mediante el uso de ácido
trifluoroacético puro o en presencia de disolventes orgánicos
clorados.
El derivado de camptotecina
7-CP-CH=N-(O)_{m}-R_{2}-Z_{1}-X_{1}
se obtiene usando procedimientos que son de conocimiento común para
los expertos en el campo.
El intermedio clave consiste en
amino(alcoxi)iminometilcamptotecina, cuya preparación
se describe en los documentos WO 03/101995 y WO 03/101996,
partiendo de 7-formilcamptotecina mediante una
reacción análoga a la descrita en la patente EP 1.044.977
anteriormente mencionada.
La 7-formilcamptotecina es un
compuesto conocido cuya preparación se describe en la solicitud de
patente WO 00/53607 y en las referencias citadas en la misma en las
que, entre otras cosas, se describe también la preparación de los
N_{1}-óxidos.
Véanse también Dallavalle S., y col., Bioorg.
Med. Chem. Lett. 2001, 11(3): 291-4;
Dallavalle S., y col., J. Med. Chem. 2000, 43(21):
3963-9.
Los compuestos Y(-COOH) son nuevos y constituyen
un objeto adicional de la presente invención, particularmente como
intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula
(I).
Los compuestos descritos en la presente
invención son inhibidores de topoisomerasa I y son por lo tanto
útiles como medicamentos, particularmente para el tratamiento de
enfermedades que se benefician de la inhibición de dicha
topoisomerasa. En particular, los compuestos según la presente
invención exhiben actividad antiproliferativa, y por lo tanto se
usan por sus propiedades terapéuticas, y poseen propiedades
fisicoquímicas que los hacen adecuados para formulación en
composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas contienen al
menos un compuesto de fórmula (I) como ingrediente activo, en una
cantidad tal que produzca un efecto terapéutico significativo. Las
composiciones cubiertas por la presente invención son enteramente
convencionales y se obtienen usando procedimientos que son práctica
común en la industria farmacéutica. Según la vía de administración
seleccionada, las composiciones estarán en forma sólida o líquida y
adecuada para administración oral, parenteral o intravenosa. Las
composiciones según la presente invención contienen, junto con el
ingrediente activo, al menos un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Los coadyuvantes de formulación, tales
como por ejemplo agentes solubilizantes, agentes dispersantes,
agentes de suspensión o agentes emulsionantes, pueden ser
particularmente útiles.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse
también en combinación con otros ingredientes activos tales como,
por ejemplo, agentes anticancerosos u otros medicamentos con
actividad antiparasitaria o antivírica, tanto en formas separadas
como en una sola forma de dosificación.
Los compuestos según la presente invención son
útiles como medicamentos con actividad anticancerosa, por ejemplo,
en cáncer de pulmón no microcítico y de células pequeñas, o en
cáncer colorrectal o de próstata, glioblastoma y neuroblastoma,
cáncer de cuello del útero, cáncer de ovario, carcinoma
gastrointestinal, carcinoma hepático, sarcoma de Kaposi, carcinoma
renal, sarcoma y osteosarcoma, carcinoma testicular, carcinoma de
mama, carcinoma de páncreas, melanoma, carcinoma de la vejiga
urinaria y de cabeza y cuello. Una de las ventajas proporcionadas
por los compuestos según la presente invención es la combinación de
actividad antitopoisomerasa, propia de la porción de camptotecina
de la molécula, y actividad inhibidora de integrina, proporcionada
por la porción ciclopeptídica de la molécula. El resultado es la
posible acción combinada de los compuestos según la presente
invención, que se recibirá favorablemente en el campo oncológico por
los expertos que trabajan en ese campo. De hecho, la porción
ciclopeptídica que contiene la secuencia
Arg-Gly-Asp no sólo dirige a la
molécula contra tumores que expresan integrinas, sino que una vez
se ha alcanzado la diana, es capaz de ejercer múltiples funciones,
en el intervalo de internalización de la porción citotóxica de la
molécula a actividad inhibidora de integrina, con las ventajas
resultantes, particularmente en términos de inhibición de la
angiogénesis tumoral. La porción ciclopeptídica, una vez separada
de la porción de camptotecina, es también capaz de ejercer su
función a una distancia desde el sitio del tumor, y por lo tanto los
compuestos según la presente invención se demuestran también útiles
en la prevención o el tratamiento de formas metastásicas.
Los medicamentos que son objeto de la presente
invención pueden usarse también en el tratamiento de enfermedades
parasitarias.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
Las abreviaturas usadas son las siguientes:
Aad (ácido aminoadípico);
Amb (aminometilbencilo);
Amp (aminometilfenilalanina);
Boc (terc-butoxicarbonilo);
CSA (ácido canfosulfónico);
CTH (hidrogenación por transferencia
catalítica);
DCC (diciclohexilcarbodiimida);
DCM (diclorometano);
DIEA (diisopropiletilamina);
DMF (dimetilformamida);
Fmoc
(9-fluorenilmetiloxicarbonilo);
HOBT (hidroxibenzotriazol);
NMP (N-metilpirrolidona);
Pht (ftaloílo);
Pmc
(pentametilcroman-6-sulfonilo);
ST1968
(2-aminoetoxiiminometilcamptotecina);
TBTU (tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-iltetrametiluronio);
TFA (ácido trifluoroacético).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 1,587 mmol de
Fmoc-Gly-Res (Res= Sasrin Resin®,
Bachem) con agitación en 75 ml de DMF durante 30 minutos, después
de lo cual se añadieron 18 ml de piperidina, continuando la
agitación durante 30 minutos adicionales. Se suspendió la resina,
filtrada y lavada con DMF, en 50 ml de NMP
(N-metilpirrolidona) durante 15 minutos, después de
lo cual se añadieron
Fmoc-Arg(Pmc)-OH, HOBT, TBTU
y DIEA (3,174 mmol de cada uno); después de 2 horas de agitación,
se filtró la suspensión y se lavó con DMF. Después de la
desprotección con piperidina, se repitió el acoplamiento con los
otros aminoácidos sucesivamente, operando cada vez como se describe
anteriormente, a saber:
Fmoc-Amp(Cbz)-OH,
Fmoc-D-Phe-OH y
Fmoc-Asp(Oterc-Bu)-OH.
Después de la última desprotección de
Fmoc-N-terminal, se liberó el
pentapéptido lineal de la resina con 45 ml de TFA al 1% en DCM. Se
disolvió éste en aproximadamente 1 l de CH_{3}CN y se añadieron
4,761 mmol de HOBT y TBTU y 10 ml de DIEA; se mantuvo la disolución
con agitación durante 30 minutos, se evaporó el disolvente hasta un
volumen pequeño y se completó la precipitación del producto con
agua. Se disolvió el producto bruto filtrado en 27 ml de una mezcla
de MeOH y DMF 1:1, se añadieron 5 mmol de formiato de amonio y 0,55
g de Pd/C al 10% y se dejó con agitación a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se filtró la suspensión sobre Celite y se llevó
a sequedad. Se purificó el residuo mediante HPLC-FI
preparativa (columna: Alltima® C-18, Alltech; fase
móvil 50% de CH_{3}CN en agua + 0,1% de TFA; tiempo de retención
(T_{R})= 9,13 minutos). Se obtuvieron 483 mg de un polvo
blanco.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,3, 8,07, 8,04, 7,90, 7,80,
7,33, 7,15, 7,07, 4,62, 4,50, 4,35, 4,12, 4,01, 3,15, 3,03,
2,96-2,65, 2,58, 2,48, 2,32, 2,02, 1,75, 1,50, 1,35,
1,23. Masa molecular (Maldi-Tof): 973.
Se trataron 0,69 mmol de
Fmoc-Gly-Res exactamente como se
describe en el ejemplo 1, con la diferencia de que en este caso los
tercero y cuarto aminoácidos se añadieron en forma del dipéptido
Fmoc-D-Phe-Aad(OBzl)-OH.
Después de la desprotección mediante CTH y la purificación del
producto bruto con HPLC-FI preparativa (fase móvil:
66% de CH_{3}CN en agua + 0,1% de TFA; T_{R} = 17,29 minutos),
se obtuvieron 187 mg de péptido puro.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 7,23, 4,58,
4,20-3,90, 3,28, 3,05, 2,99, 2,85,
2,74-2,35, 2,15, 2,05, 1,85-1,25.
Masa molecular (Maldi-Tof): 940.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 2 eq de CSA y 20 eq de
paraformaldehído a una suspensión de
Fmoc-Phe(4-Pht-N-CH_{2})-COOH
en tolueno anhidro llevado a reflujo, divididos en 4 porciones a
intervalos de 15 minutos. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con
120 ml de tolueno y se lavó con NaHCO_{3} al 5% y agua. Después de
la evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en 15 ml de
CHCl_{3} + 15 ml de TFA + 700 \mul de Et_{3}SiH; se dejó
agitar la mezcla en la oscuridad durante 42 horas. Después de la
evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante
filtración en gel de sílice. Rendimiento global: 90%.
Se sintetizó el péptido lineal en fase sólida
como se describe en el ejemplo 1, insertando
Fmoc-N-Me-Phe-(4-Pht-N-CH_{2})-COOH
como tercer aminoácido, preparado como se describe anteriormente.
En este caso, las desprotecciones de
N-Fmoc-terminal en la resina se
llevaron a cabo con diisopropilamina al 30% (300 eq) en disolución
de DMF (debido a la presencia de ftalimida). Después de la
ciclación, se disolvieron en caliente 500 mg del péptido en 10 ml de
EtOH absoluto, a los que se añadieron 0,9 ml de una disolución de
NH_{2}-NH_{2}\cdotH_{2}O 1 M en etanol.
Después de calentar a reflujo durante 2 horas, se evaporó el
disolvente y se recogió el residuo con 10 ml de DCM + 10 ml de
disolución de Na_{2}CO_{3} con agitación vigorosa. Se recuperó
el producto final bruto de la fase orgánica después de la
evaporación y
se purificó mediante HPLC-FI preparativa (fase móvil: 52% de CH_{3}CN en agua + 0,1% de TFA; T_{R} = 10 minutos).
se purificó mediante HPLC-FI preparativa (fase móvil: 52% de CH_{3}CN en agua + 0,1% de TFA; T_{R} = 10 minutos).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8,29-7,66, 7,38-7,07,
4,95-4,77, 4,09, 3,41, 3,05-2,81,
2,51, 2,05, 1,74, 1,40, 1,26. Masa molecular
(Maldi-Tof): 987.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 120 mg de ciclopéptido
c[Arg(Pmc)-Gly-Asp(Oterc-Bu)-D-Phe-Amp]\cdotTFA
(preparado como se describe en el ejemplo 1) en 3,6 ml de una mezcla
de DCM-DMF 2:1, junto con una cantidad
estequiométrica de TEA y anhídrido succínico. Después de 1 hora, se
diluyó la mezcla de reacción con 30 ml de DCM y se lavó con agua. La
fase orgánica, secada y concentrada, proporcionó un residuo de 100
mg de producto puro.
HPLC-FI analítica: columna:
Purosphere STAR®, Merck; fase móvil: 45% de CH_{3}CN en agua +
0,1% de TFA; T_{R} = 13,17 minutos.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,20-7,75,
7,19-7,02, 4,58, 4,45, 4,36, 4,30, 4,20, 4,05, 3,00,
2,97-2,57, 1,83, 1,62, 1,32. Masa molecular
(Maldi-Tof): 1073.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 1,83 mmol de TEA a una disolución
de 1-22 mmol de p-xililendiamina
monoprotegida con Boc en 6 ml de THF y, gota a gota, una disolución
de 1,22 mmol de bromoacetato de bencilo en 2 ml de THF. Se dejó la
mezcla con agitación durante una noche, después de lo cual se
evaporó el disolvente y se purificó el residuo en una columna
ultrarrápida (CHCl_{3}-AcOEt, 9:1). Se obtuvieron
0,69 mmol de éster bencílico de
N-(4-Boc-NH-CH_{2}-bencil)glicina.
Se disolvieron 250 mg de
Fmoc-D-Phe-OH en 27
ml de DCM y se añadieron 40 \mul de difosgeno y 230 \mul de
sim-colidina; después de 15 minutos, se añadieron
190 mg del éster anteriormente preparado, disueltos en 3 ml de DCM.
Después de 3 horas, se añadieron 80 \mul de
N-Me-piperazina a la mezcla de
reacción y se agitó durante 10 minutos, después de dicho tiempo se
diluyó la mezcla con 10 ml de DCM y se realizó la extracción con
agua, HCl 0,5 N, agua, NaHCO_{3} al 5% y agua. Después de la
evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(DCM-AcOEt, 9:1). Rendimiento: 80%.
Se añadieron 76 \mul de AcOH y 42 mg de
HCOONH_{4} a 100 mg del producto así obtenido, disuelto en 6 ml
de MeOH, se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadieron 50 mg de Pd/C al
10%. Después de 30 minutos, se filtró la mezcla de reacción por
Celite. Se llevó a sequedad el filtrado y se purificó en una columna
ultrarrápida (CHCl_{3}-MeOH 9:1). Rendimiento:
90%.
Se disolvieron 190 mg del producto así obtenido
en 1,2 ml de TFA y se llevaron hasta sequedad (desprotección de
Boc); se redisolvió el residuo en 9 ml de Na_{2}CO_{3} al 10% +
6 ml de dioxano, se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una
disolución de 120 \mul de cloruro de benciloxicarbonilo diluida
con 3 ml de dioxano. Después de 1 hora de agitación a temperatura
ambiente, se llevó a cabo la evaporación a vacío hasta un volumen
pequeño, después de lo cual se diluyó la mezcla con agua, se redujo
el pH a 1 con HCl y se realizó la extracción con AcOEt. Después de
la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante
filtración en gel de sílice, lavando con
CHCl_{3}-MeOH (8:2). Rendimiento de dipéptido
puro: 82%.
Se trataron 0,69 mmol de
Fmoc-Gly-Res como se describe en el
ejemplo 1. Después de Arg, se añadió el dipéptido anteriormente
preparado
Fmoc-D-Phe-N(4-Cbz-NH-CH_{2}-bencil)-Gly
secuencialmente. Después de la desprotección de Cbz mediante CTH,
se purificó el producto bruto
c(Arg(Pmc)-Gly-Asp(Oterc-Bu)-D-Phe-N-Amp-Gly)
mediante HPLC-FI preparativa (fase móvil: 50% de
CH_{3}CN en agua + 0,1% de TFA; T_{R} = 10,5 minutos).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,29-7,66,
7,44-6,90, 5,15, 4,72-4,18, 4,20,
4,05-3,32, 3,15, 3,06, 2,70, 2,51, 2,49, 2,01,
1,80-1,35, 1,49, 1,35, 1,23. Masa molecular
(Maldi-Tof): 973.
Se añadió un exceso sustancial de diácido
glicólico a una disolución de 200 mg de
c(Arg(Pmc)-Gly-Asp(Oterc-Bu)-D-Phe-Amp)\cdotTFA
(obtenida como se describe en el ejemplo 1) en 4 ml de mezcla de
DCM-DMF 3:1. Se añadieron DIEA (3 eq) y DCC (2 eq)
a la misma disolución. Se dejó la mezcla con agitación durante una
noche, después de lo cual se diluyó con DCM y se lavó con agua.
Se recuperó el producto bruto mediante
evaporación de la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida (fase móvil: CHCl_{3}-MeOH 7:3 + 1%
de AcOH); se combinaron las fracciones que contenían el producto,
se lavaron con agua, se deshidrataron, se llevaron hasta sequedad y
proporcionaron un residuo de 157 mg de producto puro.
HPLC-FI analítica (columna:
Purosphere STAR®, Merck; fase móvil: 50% de CH_{3}CN en agua +
0,1% de TFA; T_{R}= 10,96).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,35-7,92,
7,20-7,00, 4,65, 4,50, 3,94,
3,60-3,45, 3,00-2,60, 2,55, 2,45,
2,30, 2,00, 1,70, 1,50, 1,30, 1,20.
Masa molecular (Maldi-Tof):
correspondiente a los diferentes glicoles usados de diversos pesos
moleculares.
Se disolvieron 15 mg (0,016 mmol) de ST2650
protegido en 1 ml de DMF anhidra, y se llevó la disolución a 0ºC;
se añadieron 3,6 mg (0,027 mmol) de HOBt y 4 mg (0,019 mmol) de EDC
y se dejó reaccionar la mezcla durante 30 minutos a 0ºC.
Se añadieron entonces 6 mg de
2-aminoetoxiiminometilcamptotecina (0,0131 mmol) y 8
\mul de DIEA (0,046 mmol) y se dejó reaccionar la mezcla a
temperatura ambiente durante aproximadamente 60 horas. Se controló
la reacción mediante TLC (CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH= 9:1).
Se diluyó la mezcla de reacción con H_{2}O
(aproximadamente 10 ml) y se realizaron tres extracciones con
CH_{2}Cl_{2}; se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se
deshidrataron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se llevaron hasta
sequedad. Se obtuvieron 40 mg de producto bruto.
Cromatografía: eluyente
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH= 94:6 \rightarrow 92:8. Se obtienen 11
mg de producto.
Rendimiento= 61%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 9 mg de producto protegido en 4
ml de una disolución de CH_{2}Cl_{2}:CF_{3}COOH 1:1 y se
dejaron reaccionar a temperatura ambiente durante 24 horas.
Se controló la reacción mediante TLC
(CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH= 94:6).
Se llevó la disolución de reacción hasta
sequedad, obteniendo un sólido que se lavó 3 veces con Et_{2}O
para eliminar los subproductos de la reacción de liberación.
Se obtuvieron 5 mg de producto en forma de
trifluoroacetato.
Rendimiento= 66%.
Datos analíticos:
F_{R}= 0,24 en CH_{3}OH:H_{2}O= 7:3 (TLC
FI)
Análisis de HPLC: columna: Dynamax® RP C_{18},
muestra disuelta en metanol; caudal: 1 ml/minuto; mezcla eluyente:
acetonitrilo:agua (0,1% de TFA)= 55:45; gradiente: 10 minutos a 55%
de agua (0,1% de TFA):45% de acetonitrilo, 10 min a 10% de agua
(0,1% de TFA), 10 min a 10% de agua (0,1% de TFA), 5 min a
condiciones iniciales. \lambda= 360 nm 8,323 (25,8%), 10,969
(74,2%). \lambda= 254 nm. 8,325 (29,4%), 10,975 (70,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 25 mg (0,023 mmol) de ST2649
protegido en 2 ml de DMF anhidra y se llevó la disolución a 0ºC,
después de lo cual se añadieron 5 mg (0,039 mmol) de HOBt y 5 mg
(0,027 mmol) de EDC y se dejó reaccionar la mezcla durante 30
minutos a 0ºC.
Se añadieron 8 mg de ST1968 (0,019 mmol) y 12
\mul de DIEA (0,070 mmol) y se dejó reaccionar la mezcla a
temperatura ambiente durante aproximadamente 39 horas. Se controló
la reacción mediante TLC (CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH= 9:1 para
comprobar el inicio).
Se evaporó la DMF, se diluyó la mezcla con
H_{2}O (aproximadamente 10 ml) y se realizó la extracción 3 veces
con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas con salmuera,
se deshidrataron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se llevaron
hasta sequedad. Se obtuvieron 29 mg de producto bruto.
Cromatografía: eluyente
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH= 94:6 \rightarrow 9:1. Se obtuvieron
22 mg de producto (lom184) constituido por los dos isómeros sin y
anti del grupo CH=NO unido en posición 7.
Rendimiento= 78%.
Análisis de HPLC-EM: columna:
Symmetry C_{18} (3,5 \mum, 4,6 x 75 mm); fase móvil:
acetonitrilo (0,1% de TFA):
agua (0,1% de TFA)= 55:45; gradiente: 10 minutos a 55% de agua (0,1% de TFA):45% de acetonitrilo, 10 min a 10% de agua (0,1% de TFA), 10 min a 10% de agua (0,1% de TFA), 5 min a condiciones iniciales. \lambda= 254 nm; t_{R}= 5,20 (42%); t_{R}= 5,97 (52%).
agua (0,1% de TFA)= 55:45; gradiente: 10 minutos a 55% de agua (0,1% de TFA):45% de acetonitrilo, 10 min a 10% de agua (0,1% de TFA), 10 min a 10% de agua (0,1% de TFA), 5 min a condiciones iniciales. \lambda= 254 nm; t_{R}= 5,20 (42%); t_{R}= 5,97 (52%).
EM (ESI) m/z= 1492 correspondiente a
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 22 mg de ST2724 protegido en 4 ml
de una disolución de CH_{2}Cl_{2}:CF_{3}COOH 1:1 y se dejaron
reaccionar a temperatura ambiente durante 26 horas. Se controló la
reacción mediante TLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH= 95:5
para comprobar el inicio; H_{2}O:CH_{3}OH= 3:7 para el
producto).
Se controló también la desaparición de ST2724
protegido mediante HPLC, inyectando muestras tomadas a t= 0, t= 2
horas, t= 26 horas en las siguientes condiciones de gradiente: 10
minutos a 55% de agua (0,1% de TFA):45% de CH_{3}CN, 10 min a 10%
de agua (0,1% de TFA), 10 min a 10% de agua (0,1% de TFA), 5 min a
condiciones iniciales; t_{R} de ST2724 protegido: 17,3, 18,1.
Columna: Alltima RP C_{18} (150 mm, DI 4,6 mm,
5 \mum). Muestra disuelta en mezcla eluyente.
Se llevó la disolución de reacción hasta
sequedad y se lavó 3 veces; se lavó el sólido obtenido 3 veces con
Et_{2}O.
Se obtuvieron 10 mg de producto
trifluoroacetato.
Rendimiento= 53%.
F_{R}= 0,52 en CH_{3}OH:H_{2}O= 7:3 (TLC
FI).
Punto de fusión: desc. a T > 160ºC.
Análisis de HPLC: columna: Alltima RP C_{18}
(150 mm, DI 4,6 mm, 5 \mum). Muestra disuelta en mezcla de
eluyentes; fase móvil: acetonitrilo (0,1% de TFA):agua (0,1% de
TFA)= 35:65; caudal= 1 ml/minuto. Análisis isocrático, \lambda=
254 nm, 3,204 (15,0%), 3,982 (79,1%). \lambda = 360 nm, 3,204
(12,8%), 3,984 (83,9%).
Se disolvieron 110 mg (0,093 mmol) de ST2661
protegido en 4 ml de DMF anhidra, se llevó la disolución a 0ºC,
después de lo cual se añadieron 21 mg (0,158 mmol) de HOBt y 22 mg
(0,112 mmol) de EDC, y se dejó la mezcla reaccionar durante 30
minutos a 0ºC.
Se añadieron 33 mg de ST1578 (0,077 mmol), 47
\mul de DIEA (0,270 mmol) y se dejó reaccionar la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se controló la reacción
mediante TLC (CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH= 9:1 para comprobar el
inicio).
Procesamiento: se evaporó la DMF, se diluyó la
mezcla con H_{2}O (aproximadamente 15 ml) y se realizaron tres
extracciones con CH_{2}Cl_{2}. Se procesaron las fases orgánicas
con salmuera, se deshidrataron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y
se llevaron hasta sequedad. Se obtuvieron 166 mg de producto
bruto.
Cromatografía: eluyente
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH= 95:5 \rightarrow 8:2. Se obtuvieron
63 mg de producto (ST2742 protegido). Rendimiento= 52%.
Análisis de HPLC: columna: Alltima RP C_{18}
(150 mm, DI 4,6 mm, 5 \mum), muestra disuelta en la mezcla de
eluyentes; fase móvil: acetonitrilo (0,1% de TFA):agua (0,1% de
TFA)= 35:65; caudal: 1 ml/minuto; gradiente: 10 minutos a 55% de
agua (0,1% de TFA):45% de acetonitrilo, 10 min a 10% de agua (0,1%
de TFA), 10 min a 10% de agua (0,1% de TFA), 5 min a condiciones
iniciales. \lambda= 254 nm 15,17 (12,7%), 15,88 (80,2%).
\lambda= 360 nm 15,17 (17,5%), 15,88 (79,0%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 30 mg de ST2742 protegido en 4 ml
de disolución de CH_{2}Cl_{2}:CF_{3}COOH 1:1 y se dejaron
reaccionar a temperatura ambiente durante 25 horas. La desaparición
del producto protegido se controló mediante HPLC, inyectando
muestras tomadas a t= 0, t= 1 hora, t= 2 horas y t= 24 horas en las
condiciones de análisis descritas anteriormente.
Se obtuvieron 19 mg de producto constituido por
los dos isómeros sin y anti del grupo CH=NO unido en la posición
7.
Rendimiento= 73%, p.f.= 160ºC (desc.); EM
(MALDI) m/z: 1272,4.
F_{R}= 0,44 en CH_{3}OH:H_{2}O= 7:3 (TLC
RP-18).
Análisis de HPLC: columna: Alltima RP C_{18}
(150 mm, DI 4,6 mm, 5 \mum), muestra disuelta en la mezcla de
eluyentes; fase móvil: acetonitrilo (0,1% de TFA):agua (0,1% de
TFA)= 35:65; caudal= 1 ml/minuto; gradiente: 85% de agua (0,1% de
TFA):15% de acetonitrilo, en 20 min a 10% de agua (0,1% de TFA), 10
min a 10% de agua (0,1% de TFA), en 5 min a condiciones iniciales.
\lambda= 254 nm 9,65 (28,4%), 10,24 (62,4%).
Se diluyó el receptor
\alpha_{v}\beta_{3} purificado (Chemicon, cat. CC1020) en
tampón (Tris 20 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2 mM,
MgCl_{2} 1 mM, MnCl_{2} 1 mM) a una concentración de 0,5
\mug/ml. Se añadió una alícuota de 100 \mul a placas de 96
pocillos y se incubó durante una noche a +4ºC. Se lavaron las
placas una vez con tampón (Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM,
CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, MnCl_{2} 1 mM, seroalbúmina
bovina al 1%) y se incubaron entonces durante otras 2 horas a
temperatura ambiente. Se lavaron las placas dos veces con el mismo
tampón y se incubaron durante 3 horas a temperatura ambiente con el
ligando radiactivo [^{125}I]equistatina (Amersham Pharmacia
Biotech) 0,05 nM en presencia de ligandos competitivos. Al final de
la incubación, se lavaron los pocillos y se determinó la
radiactividad usando un contador gamma (Packard). Se determinó la
unión no específica de ligando en presencia de equistatina no
radiactiva en exceso (1 \muM).
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó el receptor
\alpha_{v}\beta_{5} purificado (Chemicon, cat. CC1020) en
tampón (Tris 20 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2 mM,
MgCl_{2} 1 mM, MnCl_{2} 1 mM) a una concentración de 1
\mug/ml. Se añadió una alícuota de 100 \mul a placas de 96
pocillos y se incubó durante una noche a +4ºC. Se lavaron las
placas una vez con tampón (Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM,
CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, MnCl_{2} 1 mM, seroalbúmina
bovina al 1%) y se incubaron entonces durante otras 2 horas a
temperatura ambiente. Se lavaron las placas dos veces con el mismo
tampón y se incubaron durante 3 horas a temperatura ambiente con el
ligando radiactivo [^{125}I]equistatina (Amersham Pharmacia
Biotech) 0,15 nM en presencia de ligandos competitivos. Al final de
la incubación, se lavaron los pocillos y se determinó la
radiactividad usando un contador gamma (Packard). Se determinó la
unión no específica de ligando en presencia de equistatina no
radiactiva en exceso (1 \muM).
\vskip1.000000\baselineskip
Se expresó la afinidad de los productos para
receptores de vitronectina como el valor de CI_{50} \pm DE,
concretamente, como la concentración capaz de inhibir el 50% de la
unión de radioligando-receptor específica. El
parámetro CI_{50} se elaboró usando el software "ALLFIT".
\vskip1.000000\baselineskip
El conjugado ST2686 mostró la afinidad más
interesante por receptores de integrina en comparación con ST2724 y
ST2742, dado que la unión calculada como el valor de CI_{50} era
baja (véase la Tabla 1). La capacidad de ST2686 de competir con el
radioligando por los receptores de integrina
\alpha_{v}\beta_{3} era mayor que la mostrada por el
péptido ST2650 con RGD libre y comparable con la de ST2650 por los
receptores de \alpha_{v}\beta_{5} (Tabla 2). También ST2724
reveló una importante afinidad por receptores de integrina en
comparación con el péptido libre ST2649 (Tabla 2), mientras que
ST2742 mostraba una menor afinidad en comparación con el péptido
ST2661 con RGD libre, aunque tenía una potente afinidad por ambos
receptores de integrina.
También los otros péptidos con RGD (ST2581,
ST2700, ST2701) demostraron una potente interacción con los
receptores de integrina (Tabla 2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para evaluar el efecto del compuesto sobre la
supervivencia celular, se usó el ensayo de sulforodamina B. Se
usaron células de carcinoma de próstata humana PC3, carcinoma renal
humano A498 y carcinoma de ovario humano A2780. Se cultivaron las
células tumorales A2780 y PC3 en RPMI 1640 que contenía 10% de suero
fetal bovino (GIBCO), mientras que las células tumorales A498 se
cultivaron en EMEM que contenía 10% de suero fetal bovino
(GIBCO).
Se sembraron las células tumorales en placas de
cultivo de tejido de 96 pocillos (Corning) a aproximadamente 10% de
confluencia y se dejaron unirse y recuperarse durante al menos 24 h.
Se analizó el efecto de 8 concentraciones de los medicamentos
ensayados para calcular su valor de CI_{50} (la concentración que
inhibe el 50% de la supervivencia celular). Se incubaron las placas
durante 72 h a 37ºC. Al final del tratamiento, se lavaron las
placas mediante la retirada del sobrenadante y la adición de PBS 3
veces. Se añadieron 200 \mul de PBS y 50 \mul de TCA al 80%
frío. Se incubaron las placas en hielo durante al menos 1 h. Se
retiró el TCA, se lavaron las placas 3 veces por inmersión en agua
destilada y se secaron en papel y a 40ºC durante 5 min. Se
añadieron entonces 200 \mul de sulforodamina B al 0,4% en 1% de
ácido acético. Se incubaron las placas a temperatura ambiente
durante otros 30 min. Se retiró la sulforodamina B, se lavaron las
placas por inmersión en ácido acético al 1% 3 veces, se secaron
entonces en papel y a 40ºC durante 5 min. Se añadieron entonces 200
\mul de Tris 10 mM, y se mantuvieron las placas con agitación
durante 20 min. Se determinó la supervivencia celular como la
densidad óptica mediante un espectrofluorímetro Multiskan a 540 nm.
Se calculó la cantidad de células muertas como la reducción
porcentual de unión a sulforodamina B en comparación con los
cultivos de control. Se calcularon los valores de CI_{50} con el
programa "ALLFIT".
Como se ha reseñado, los conjugados mostraron la
actividad citotóxica más potente sobre células de tumor de ovario
A2780, con valores de CI_{50} entre 0,16 y 0,4 \muM. Sobre
células tumorales A498, ST2742 era más activo, con un valor de
CI_{50} de 0,74 \muM, seguido de ST2686 y ST2724 (CI_{50}= 3,2
y 4,3 \muM, respectivamente) (Tabla 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (16)
1. Compuestos de fórmula (I)
en la
que
i es 0 ó 1;
R_{1} es el grupo
-CH=N-(O)_{m}-R_{2}-Z-X-Y;
en el que m es 0 ó 1;
R_{2} se selecciona del grupo constituido por
un alquileno C_{1}-C_{7} lineal o ramificado,
alquenileno C_{2}-C_{7} lineal o ramificado,
cicloalquileno C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno
C_{3}-C_{10}, arileno
C_{6}-C_{14}, arilen
(C_{6}-C_{14})-alquileno
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{6})-arileno
(C_{6}-C_{14}), heterociclo
(C_{3}-C_{14}) aromático o no aromático que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido
por O, N, S; heterocicloalquilen
(C_{3}-C_{10})-alquileno
(C_{1}-C_{6}) que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, S; alquilen
(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquileno
(C_{3}-C_{10}) que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, S; un grupo
poliaminoalquilo de fórmula
-(CH_{2})_{m1}-NR_{8}-(CH_{2})_{n1}-NR_{9}-(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR_{9})_{p1}-H,
en la que m_{1} y n_{1}, que pueden ser iguales o diferentes,
son números enteros de 2 a 6 y p_{1} es un número entero de 0 a
3;
R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o
diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, Boc, Cbz,
monosacáridos tales como
6-D-galactosilo, o
6-D-glucosilo; cada uno de los
grupos anteriormente mencionados puede estar posiblemente sustituido
con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por CN,
NO_{2}, NH_{2}, OH, SH, COOH, COO-(alquilo)
(C_{1}-C_{5}),
CONH-(alquilo)(C_{1}-C_{5}), SO_{3}H,
SO_{3}-(alquilo)(C_{1}-C_{5}), en los que el
grupo alquilo es lineal o ramificado; un átomo de halógeno;
Z está ausente o se selecciona de -NH-, -CO-,
-O-;
X está ausente o se selecciona del grupo
constituido por -COCHR_{3}NH-,
-COCHR_{6}(CH_{2})_{n2}R_{4}-,
-R_{4}-CH_{2}(OCH_{2}
CH_{2})_{n3}OCH_{2}R_{4-}, -R_{4}(Q)R_{4}-, -R_{5}[Arg-NH(CH_{2})_{n1}CO]_{n4}R_{5}-, -R_{5}-[N-guanidinopropil-Gly]_{n3}R_{5}-, -CON[(CH_{2})_{n4}NHR_{7}]CH_{2}-, en los que n_{1} es un número entero de 2 a 6, n_{2} es un número entero de 0 a 5, n_{3} es un número entero de 0 a 50, n_{4} es un número entero de 2 a 7;
CH_{2})_{n3}OCH_{2}R_{4-}, -R_{4}(Q)R_{4}-, -R_{5}[Arg-NH(CH_{2})_{n1}CO]_{n4}R_{5}-, -R_{5}-[N-guanidinopropil-Gly]_{n3}R_{5}-, -CON[(CH_{2})_{n4}NHR_{7}]CH_{2}-, en los que n_{1} es un número entero de 2 a 6, n_{2} es un número entero de 0 a 5, n_{3} es un número entero de 0 a 50, n_{4} es un número entero de 2 a 7;
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido con -COOH, -CONH_{2}, -NH_{2} u -OH; arilo
C_{6}-C_{14};
R_{4} se selecciona del grupo constituido por:
-NH-, -CO-, -CONH-, -NHCO-;
R_{5} está ausente o es
-R_{4}(Q)R_{4}-;
R_{6} es un átomo de hidrógeno, -NH_{2};
R_{7} es un átomo de hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado;
Q se selecciona del grupo constituido por:
alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
cicloalquileno C_{3}-C_{10} lineal o ramificado;
alquenileno C_{2}-C_{6} lineal o ramificado;
cicloalquenileno C_{3}-C_{10} lineal o
ramificado; arileno C_{6}-C_{14}; arilen
(C_{6}-C_{14})-alquileno
(C_{1}-C_{6}), alquilen
(C_{1}-C_{6})-arileno
(C_{6}-C_{14}); heterociclilo
(C_{3}-C_{14}) aromático o no aromático que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido
por O, N, S;
Y es la fórmula
c(Arg-Gly-Asp-AA_{1}-AA_{2}),
en la que:
c significa cíclico;
AA_{1} se selecciona del grupo constituido
por: (D)-Phe, (D)-Trp,
(D)-Tyr,
(D)-2-naftil-Ala,
(D)-4-terc-butil-Phe,
(D)-4,4'-bifenil-Ala,
(D)-4-CF_{3}-Phe,
(D)-4-acetilamino-Phe;
AA_{2} se selecciona del grupo constituido por
NW-CH[(CH_{2})_{n7}-CO]-CO,
NW-CH[(CH_{2})_{n5}-NH]-CO, NW-[4-(CH_{2})_{n5}-CO]-Phe, NW-[4-(CH_{2})_{n5}-NH]-Phe, [NW]-Gly, NW-Val, en los que W se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, -(CH_{2})_{n5}-COOH, domde n_{7} es un número entero de 0 a 5, 4-carboxibencilo, 4-aminometilbencilo;
NW-CH[(CH_{2})_{n5}-NH]-CO, NW-[4-(CH_{2})_{n5}-CO]-Phe, NW-[4-(CH_{2})_{n5}-NH]-Phe, [NW]-Gly, NW-Val, en los que W se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, -(CH_{2})_{n5}-COOH, domde n_{7} es un número entero de 0 a 5, 4-carboxibencilo, 4-aminometilbencilo;
los N_{1}-óxidos, mezclas racémicas, sus
enantiómeros individuales, sus diastereómeros individuales, las
formas E y Z, mezclas de las mismas, las sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que m es igual a 1.
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que R_{2} es alquileno y Z y X están ausentes.
4. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que X=
R_{4}CH_{2}(OCH_{2}CH_{2})_{n3}OCH_{2}R_{4}].
5. Compuesto según la reivindicación 3 de
fórmula
los N_{1}-óxidos, mezclas
racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereómeros
individuales, las formas E y Z, mezclas de las mismas y las sales
farmacéuticamente
aceptables.
6. Compuesto según la reivindicación 3 de
fórmula
los N_{1}-óxidos, mezclas
racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereómeros
individuales, las formas E y Z, mezclas de las mismas y las sales
farmacéuticamente
aceptables.
7. Compuesto según la reivindicación 4 de
fórmula
los N_{1}-óxidos, mezclas
racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereómeros
individuales, las formas E y Z, mezclas de las mismas y las sales
farmacéuticamente
aceptables.
8. Procedimiento para la preparación de
compuestos según las reivindicaciones 1-7, llevado a
cabo del siguiente modo:
7-CP-CH=N-(O)_{m}-R_{2}-Z_{1}-X_{1}
+
Y_{1}
en la que 7-CP
representa la estructura policíclica de una camptotecina
7-sustituida y Z_{1}, X_{1} e Y_{1}
representan respectivamente los grupos Z, X e Y como se definen en
la fórmula I, eventualmente apropiadamente funcionalizados y/o
protegidos.
9. Composición farmacéutica que contiene al
menos un compuesto según las reivindicaciones 1-7
como ingrediente activo en una mezcla con al menos un excipiente y/o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de los compuestos según las
reivindicaciones 1-7 para la preparación de
medicamentos.
11. Uso de los compuestos según las
reivindicaciones 1-7 para la preparación de un
medicamento dotado de actividad inhibidora de topoisomerasa 1.
12. Uso según la reivindicación 11 para la
preparación de un medicamento con actividad anticancerosa.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que
dicho medicamento es útil para el tratamiento de cáncer de pulmón no
microcítico y de células pequeñas, tumores colorrectales, cáncer de
próstata, glioblastoma y neuroblastoma, cáncer de cuello del útero,
carcinoma de ovario, carcinoma gastrointestinal, carcinoma hepático,
sarcoma de Kaposi, carcinoma renal, sarcoma y osteosarcoma,
carcinoma testicular, carcinoma de mama, carcinoma de páncreas,
melanoma, carcinoma de la vejiga urinaria y de cabeza y cuello.
14. Uso de los compuestos según las
reivindicaciones 1-7 para la preparación de un
medicamento útil para la prevención o el tratamiento de formas
metastásicas.
15. Uso según la reivindicación 11 para la
preparación de un medicamento con actividad antiparasitaria.
16. Uso según la reivindicación 11 para la
preparación de un medicamento con actividad antivírica.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITRM04A0024 | 2004-05-13 | ||
IT000240A ITRM20040240A1 (it) | 2004-05-13 | 2004-05-13 | Camptotecine coniugate in posizione 7 con antagonisti delle integrine. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2321114T3 true ES2321114T3 (es) | 2009-06-02 |
Family
ID=34968014
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05742726T Active ES2321114T3 (es) | 2004-05-13 | 2005-05-04 | Camptotecinas conjugadas en posicion 7 con peptidos ciclicos como agentes citostacios. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7705012B2 (es) |
EP (1) | EP1753776B1 (es) |
JP (1) | JP4805917B2 (es) |
KR (1) | KR101145815B1 (es) |
CN (1) | CN1953989B (es) |
AR (1) | AR048949A1 (es) |
AT (1) | ATE420891T1 (es) |
AU (1) | AU2005243417B2 (es) |
BR (1) | BRPI0510983A (es) |
CA (1) | CA2563708A1 (es) |
CY (1) | CY1108985T1 (es) |
DE (1) | DE602005012390D1 (es) |
DK (1) | DK1753776T3 (es) |
ES (1) | ES2321114T3 (es) |
HR (1) | HRP20090146T3 (es) |
IT (1) | ITRM20040240A1 (es) |
MX (1) | MXPA06012884A (es) |
PL (1) | PL1753776T3 (es) |
PT (1) | PT1753776E (es) |
RS (1) | RS51169B (es) |
SI (1) | SI1753776T1 (es) |
TW (1) | TWI352703B (es) |
WO (1) | WO2005111063A1 (es) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITRM20040239A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati ciclopeptidici ad attivita' antintegrine. |
WO2008098701A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Broad-spectrum anti-cancer treatment based on iminocamptothecin derivatives |
TW201004647A (en) * | 2008-05-20 | 2010-02-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Novel dual targeting antitumoural conjugates |
WO2011002852A2 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-06 | The Regents Of The University Of Michigan | Pro-drug complexes and related methods of use |
US9073974B2 (en) | 2009-12-21 | 2015-07-07 | The Regents Of The University Of California | RGD-containing cyclic peptides |
WO2011100688A1 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Improved antagonists of muc1 |
WO2013026015A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Muc1 ligand traps for use in treating cancers |
CN102516258B (zh) * | 2011-11-11 | 2014-06-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 水溶性维生素e衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用 |
US9044421B2 (en) | 2012-03-28 | 2015-06-02 | Genus Oncology, Llc | Treating MUC1-expressing cancers with combination therapies |
EP3310787B9 (en) | 2015-06-18 | 2020-07-01 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Taggable heteroaromatic drugs and conjugates thereof |
US10494403B2 (en) * | 2018-03-06 | 2019-12-03 | Ciphore Biomed Technology Limited Company | Cyclopeptide, pharmaceutical or cosmetic composition comprising the same and method for preparing the same |
CN115590975A (zh) * | 2022-11-15 | 2023-01-13 | 无锡福祈制药有限公司(Cn) | 丝裂霉素-rgd肽偶联物及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0540099B1 (en) * | 1991-10-29 | 1996-04-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
US5646159A (en) * | 1994-07-20 | 1997-07-08 | Research Triangle Institute | Water-soluble esters of camptothecin compounds |
CA2192725C (en) * | 1995-12-28 | 2004-04-20 | Kenji Tsujihara | Camptothecin derivatives |
EP1017675B1 (en) * | 1997-02-14 | 2006-06-14 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic camptothecin derivatives |
DE19815812A1 (de) * | 1998-04-08 | 1999-10-14 | Bayer Ag | Modifizierte Cytostatika |
EP1044977B1 (en) | 1999-03-09 | 2002-05-02 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
ES2330079T3 (es) * | 1999-09-08 | 2009-12-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Direccionamiento de farmaco mediado par la integrina. |
EP1373501A2 (en) * | 2000-10-06 | 2004-01-02 | Novartis AG | Targeting molecules for adenoviral vectors |
AU2002314861A1 (en) * | 2001-05-30 | 2002-12-09 | Targesome, Inc. | Targeted multivalent macromolecules |
-
2004
- 2004-05-13 IT IT000240A patent/ITRM20040240A1/it unknown
-
2005
- 2005-04-25 TW TW094113142A patent/TWI352703B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-05-04 MX MXPA06012884A patent/MXPA06012884A/es active IP Right Grant
- 2005-05-04 CA CA002563708A patent/CA2563708A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-04 ES ES05742726T patent/ES2321114T3/es active Active
- 2005-05-04 DE DE602005012390T patent/DE602005012390D1/de active Active
- 2005-05-04 PL PL05742726T patent/PL1753776T3/pl unknown
- 2005-05-04 US US11/596,015 patent/US7705012B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-04 PT PT05742726T patent/PT1753776E/pt unknown
- 2005-05-04 CN CN2005800152338A patent/CN1953989B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-04 AT AT05742726T patent/ATE420891T1/de active
- 2005-05-04 JP JP2007512734A patent/JP4805917B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-04 KR KR1020067025552A patent/KR101145815B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-05-04 DK DK05742726T patent/DK1753776T3/da active
- 2005-05-04 RS RSP-2009/0152A patent/RS51169B/sr unknown
- 2005-05-04 WO PCT/IT2005/000260 patent/WO2005111063A1/en active Application Filing
- 2005-05-04 SI SI200530601T patent/SI1753776T1/sl unknown
- 2005-05-04 BR BRPI0510983-3A patent/BRPI0510983A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-05-04 AU AU2005243417A patent/AU2005243417B2/en not_active Ceased
- 2005-05-04 EP EP05742726A patent/EP1753776B1/en active Active
- 2005-05-11 AR ARP050101902A patent/AR048949A1/es unknown
-
2009
- 2009-03-11 HR HR20090146T patent/HRP20090146T3/xx unknown
- 2009-04-10 CY CY20091100424T patent/CY1108985T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7705012B2 (en) | 2010-04-27 |
RS51169B (sr) | 2010-10-31 |
PL1753776T3 (pl) | 2009-06-30 |
TW200606165A (en) | 2006-02-16 |
SI1753776T1 (sl) | 2009-06-30 |
AU2005243417B2 (en) | 2011-07-07 |
ATE420891T1 (de) | 2009-01-15 |
AU2005243417A1 (en) | 2005-11-24 |
HRP20090146T3 (en) | 2009-05-31 |
ITRM20040240A1 (it) | 2004-08-13 |
CY1108985T1 (el) | 2014-07-02 |
JP4805917B2 (ja) | 2011-11-02 |
CN1953989B (zh) | 2012-10-10 |
BRPI0510983A (pt) | 2007-12-04 |
PT1753776E (pt) | 2009-03-05 |
EP1753776B1 (en) | 2009-01-14 |
KR101145815B1 (ko) | 2012-05-16 |
DK1753776T3 (da) | 2009-05-11 |
EP1753776A1 (en) | 2007-02-21 |
DE602005012390D1 (de) | 2009-03-05 |
WO2005111063A1 (en) | 2005-11-24 |
CN1953989A (zh) | 2007-04-25 |
JP2008504235A (ja) | 2008-02-14 |
KR20070012530A (ko) | 2007-01-25 |
US20080033003A1 (en) | 2008-02-07 |
AR048949A1 (es) | 2006-06-14 |
TWI352703B (en) | 2011-11-21 |
MXPA06012884A (es) | 2007-02-15 |
AU2005243417A2 (en) | 2005-11-24 |
CA2563708A1 (en) | 2005-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2321114T3 (es) | Camptotecinas conjugadas en posicion 7 con peptidos ciclicos como agentes citostacios. | |
ES2857192T3 (es) | Conjugado de mitomicina | |
ES2309131T3 (es) | Derivados peptidos terapeuticos. | |
CZ320398A3 (cs) | Derivát cyklopeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
ES2340862T3 (es) | Derivados ciclopeptidicos con actividad anti-integrina. | |
ES2305843T3 (es) | Compuestos antitumorales basados en kahalalido f. | |
US20070232639A1 (en) | Camptothecin Derivatives Conjugated in Position 20 with Integrin Antagonists | |
US7589099B2 (en) | 7-t-butoxyiminomethylcamptothecin conjugated in position 20 with integrin antagonists | |
US20100093612A1 (en) | Integrin targeted cyclopeptide ligands, their preparation and use | |
ES2282690T3 (es) | Dereivados fluoroqlquilociclopeptidicos que tienen una actividad anti-integrina. | |
KR20070022290A (ko) | 인테그린 길항물질과 20 번 위치에서 공액된7-티-부톡시이미노메틸캄토테신 | |
KR20070022292A (ko) | 인테그린 길항물질과 20 번 위치에서 공액된 캄토테신유도체 |