CN102516258B - 水溶性维生素e衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物，具有下式I或II的结构。抗癌药物活性部分喜树碱或喜树碱衍生物，和亲脂性部分水溶性维生素E酯或酰胺，通过连接基团共价结合形成所述的脂溶性抗癌药物化合物。本发明还涉及所述药物化合物的制剂、制备方法及应用。

Description

水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种新的抗癌药物化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物，包含该化合物的制剂、制备方法以及作为抗癌药物的应用。
背景技术
许多具有抗癌活性的化合物由于不溶于水和其它生物相容性溶剂，或在水和生物相容性溶剂中稳定性差已成为药物开发的一个障碍，往往导致药物开发时间延迟。据估计，多达百分之四十经筛选出的具有潜在价值的候选药物化合物由于其水溶性差而被拒绝进入制剂研究与开发阶段，并且百分之三十的现有药物是难溶性的。当前有数种技术正在研究和开发之中，以解决药物化合物溶解度差的问题，这些技术包括增加溶解度的配位剂技术，纳米颗粒技术，微乳液技术，增强溶解度的制剂技术，脂溶性和水溶性前药技术，和新型的聚合物载药技术等。
喜树碱(20(s)-camptothecin，式1，1)及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性，是一类重要的DNA拓扑异构酶I(Top I)抑制剂，它们能够与Top I-DNA可裂解复合物结合，形成CPT-Top I-DNA三元络合物，从而稳定可裂解复合物，导致细胞死亡。但因其在水和其他生物相容性溶剂中的溶解性差和毒性大的问题，最终未能进入临床。为了提高药物的水溶性并保留母体化合物的抗肿瘤特性，已合成了许多喜树碱衍生物。然而，只有衍生物拓扑替康(Topotecan，式1，2)和伊立替康(Irinotrcan，式1，3)被美国食品与药物管理局批准进入临床已经上市，分别用于治疗卵巢癌、肺癌和直肠癌。但是，拓扑替康和伊立替康具有明显的缺点，包括在体内半衰期短和毒副作用大等。目前，有多个喜树碱衍生物处于临床研究阶段。
此外，喜树碱分子中的E内酯环是喜树碱及其衍生物抗癌活性所必需的功能基，在碱性或生理条件下会迅速开环而导致活性的消失(式2)。实验证明，在血浆中内酯环结构和开环结构存在平衡，且人类血浆蛋白优先与开环结构分子结合，促使平衡向开环形式转移，导致药物在血浆中有效浓度降低，进而降低了该类化合物的抗肿瘤活性。进一步的研究证
1，20(S)-camptothecin，R＝R1＝R2＝H
2，topotecan，R＝OH，R1＝(CH3)2NCH2-，R2＝H
3.irinotecan，R1＝H，R2＝Et，
Figure BDA0000107472400000022
式1.喜树碱、拓扑替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)的化学结构。实，开环结构物是导致不良反应的根源，如引起骨髓抑制、呕吐和腹泻等。
Figure BDA0000107472400000023
式2.喜树碱在碱性或生理条件下存在内酯环结构和开环结构的平衡。
为了提高药物的溶解度，乳剂(Emulsion)和胶束(micelle)等技术被广泛用于水溶性差或不溶于水的药物的制剂中，但是到目前为止还没有一种制剂技术可以适用于喜树碱，因为它在水和有机溶剂中的溶解性极差。因此，仍然需要开发新的既有较高的抗癌活性又有较好的溶解性和稳定性的喜树碱衍生物。
本发明提供了一系列新的脂溶性喜树碱衍生物，它们在生物相容性的脂溶性溶剂中有较好的溶解度，可以用新型制剂技术制成乳液、微乳液、胶束、脂质体、纳米粒等药物剂型。本发明的新的药物化合物可望提高药物在体内的持续时间(半衰期)和疗效，以及降低其副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的脂溶性抗癌药物化合物，这类具有抗癌活性的化合物可溶解于生物相容性的脂溶性溶剂中，是亲脂性的水溶性维生素E的酯(trolox ester)或亲脂性的水溶性维生素E的酰胺(trolox amide)修饰的喜树碱或喜树碱衍生物。
本发明的另一目的在于提供所述的脂溶性抗癌药物化合物的合成方法。
本发明的另一目的还在于提供包含所述的脂溶性抗癌药物的制剂，即乳液和胶束制剂配方，乳液制剂包括所述的抗癌药物化合物、一种或多种表面活性剂、油相(亲脂性介质)和水相；胶束制剂包括所述的抗癌药物化合物、共溶剂和一种或多种表面活性剂和水相。
同时，本发明的另一目的还在于提供所述的脂溶性抗癌药物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的脂溶性抗癌药物化合物，是亲脂性的水溶性维生素E的酯(trolox ester)或亲脂性的水溶性维生素E的酰胺(trolox amide)修饰的喜树碱或喜树碱衍生物，喜树碱或喜树碱衍生物具有抗癌活性，喜树碱或喜树碱衍生物分子与亲脂性的水溶性维生素E酯(或酰胺)分子通过连接基团(如琥珀基：succinyl；戊二酰基：glutaryl；二甘醇酰基：oxydiacetyl，diglycoloyl，diglycolyl；亚甲基羰基：methylene carbonyl，甲基膦酰基，methylphosphono等)共价结合形成本发明的脂溶性抗癌药物化合物。
实现本发明目的采用以下技术方案：一种水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物，具有如下列通式I或II表示所表示的结构：
上述结构通式中，
R是一种亲脂基团，为下述基团之一：
a)取代和非取代的直链烷基(substituted and unsubstituted alkyl)；
b)取代和非取代的环烷基(substituted and unsubstituted cycloalkyl)；
c)取代和非取代的支链烷基(substituted and unsubstituted branched alkyl)；
d)不饱和的直链烃基(unsaturated alkyl)；
e)不饱和的环烃基(unsaturated cycloalkyl)；
f)不饱和的支链烃基(unsaturated branched alkyl)；
g)取代和非取代的芳基(substituted and unsubstituted aryl)；
h)取代和非取代的芳烷基(substituted and unsubstituted aralkyl)；
R1是链接基团，为下述基团之一：
a)-(C＝O)-；
b)-P(＝O)(R)-，其中R’是C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或芳基；
c)-(C＝O)(CH2)n(C＝O)-，其中n＝1-10；
d)-(C＝O)CH2-O-CH2(C＝O)-；
e)-(CH2)n(C＝O)-，其中n＝1-10；
X是-O-、-NH-或-NR’-，其中R’是C1-C6烷基；
R2是H、C1-C6烷基或-Si(CH3)2tBu；
R3是H、NO2、-CH2N(CH3)2、NH2或
Figure BDA0000107472400000041
R4是H、C1-C6烷基或
本发明的脂溶性抗癌药物化合物，亲脂性部分是具有亲脂基团R的水溶性维生素E，选自水溶性维生素E的酯或酰胺化合物。
水溶性维生素E(trolox)是维生素E的水溶性衍生物，化学名称为：6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸(6-hydroxy-2，5，7，8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid)，像维生素E一样是一种抗氧化剂，其结构如式3所示。Trolox有两种旋光异构体结构，即R-(+)-trolox(化学名为R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸，R-(+)-6-hydroxy-2，5，7，8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid)和S-(-)-trolox(化学名为S-(-)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸，S-(-)-6-hydroxy-2，5，7，8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid)；其外消旋体为(±)-trolox(化学名为(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸，(±)-6-hydroxy-2，5，7，8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid)。
Figure BDA0000107472400000051
式3.水溶性维生素E(trolox)的化学结构，其中A：R-(+)-trolox；B：S-(-)-trolox；C：(±)-trolox。
本发明的脂溶性抗癌药物化合物中的水溶性维生素E包括其光学异构体或外消旋体。
水溶性维生素E酯(trolox ester)是水溶性维生素E(trolox)与醇类或酚类化合物反应生成的酯类化合物，它们可通过一个连接基团与具有抗癌活性的喜树碱或喜树碱衍生物分子共价结合生成本发明的新的抗癌药物化合物。水溶性维生素E酯的化学结构如图4所示，同样有两种旋光异构体，即R-(+)-trolox ester(化学名为R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸酯，R-(+)-6-hydroxy-2，5，7，8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid ester)和S-(-)-trolox ester(化学名为S-(-)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸酯，S-(-)-6-hydroxy-2，5，7，8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid ester)；其外消旋体为(±)-trolox ester(化学名为(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸酯，(±)-6-hydroxy-2，5，7，8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid ester)。分子结构中的亲脂性官能团R可以是烷基(alkyl)、支链烷基(branched alkyl)和环烷基(cyclic alkyl)，也可以是不饱和烃基(unsaturatedalkyl)、不饱和的支链烃基(unsaturated branched alkyl)、不饱和的环烃基(unsaturatedcycloalkyl)、取代和非取代的芳基(substituted and unsubstituted aryl)、取代和非取代的芳烷基(substituted and unsub stituted aralkyl)等。
Figure BDA0000107472400000052
式4.水溶性维生素E酯(trolox ester)的化学结构，其中A：R-(+)-trolox ester；B：S-(-)-trolox ester；C：(±)-trolox ester。
与水溶性维生素E形成水溶性维生素E酯的醇可以是脂肪醇，如饱和的、不饱和的、直链的、支链的、环状的脂肪醇及脂肪烯醇等。优选C原子数≥6的醇类化合物，包括但不限于，己醇、辛醇(capryl alcohol，1-octanol)、2-乙基己醇(2-ethyl hexanol)、壬醇(pelargonic alcohol，1-nonanol)、癸醇(capric alcohol，1-decanol，decyl alcohol)、十一烷基醇(undecyl alcohol，1-undecanol，undecanol，hendecanol)、月桂醇(lauryl alcohol，dodecanol，1-dodecanol)、十三烷基醇(tridecyl alcohol，1-tridecanol，tridecanol，isotridecanol)、十四烷基醇(myristyl alcohol，1-tetradecanol)、十五烷基醇(pentadecyl alcohol，1-pentadecanol，pentadecanol)、十六烷基醇(cetyl alcohol，1-hexadecanol)、顺-9-十六烯醇(palmitoleyl alcohol，cis-9-hexadecen-1-ol)、十七烷基醇(heptadecyl alcohol)、十八烷基醇(stearyl alcohol，1-octadecanol)、异十八基醇(isostearyl alcohol，16-methylheptadecan-1-ol)、反式-9-十八烯醇(elaidyl alcohol，9E-octadecen-1-ol)、油属醇(oleyl alcohol，cis-9-octadecen-1-ol)、顺-9，顺-12-亚麻仁油醇(linoleyl alcohol，9Z，12Z-octadecadien-1-ol)、反-9，反-12-亚麻仁油醇(elaidolinoleyl alcohol，9E，12E-octadecadien-1-ol)、顺-9，顺-12，顺-15-亚麻仁油醇(linolenylalcohol，9Z，12Z，15Z-octadecatrien-1-ol)、反-9，反-12，反-15-亚麻仁油醇(elaidolinolenylalcohol，9E，12E，15-E-octadecatrien-1-ol)、十九烷基醇(nonadecyl alcohol，1-nonadecanol)、二十烷基醇(arachidyl alcohol，1-eicosanol)、二十一烷基醇(eneicosyl alcohol，1-heneicosanol)、二十二烷基醇(behenyl alcohol，1-docosanol)、顺-13-二十二烯醇(erucylalcohol，cis-13-docosen-1-ol)、二十四烷基醇(lignoceryl alcohol，1-tetracosanol)、二十六烷基醇(ceryl alcohol，1-hexacosanol)、二十八烷基醇(montanyl alcohol，cluytyl alcohol，1-octacosanol)、三十烷基醇(myricyl alcohol，melissyl alcohol，1-triacontanol)、三十四烷基醇(geddyl alcohol，1-tetratriacontanol)等。还可以是其它的醇类化合物，如苄醇、苯乙醇等芳香醇化合物。
与水溶性维生素E形成水溶性维生素E酯的化合物还包括酚类化合物，如苯酚、烷基苯酚、烷氧基苯酚、胺基苯酚、卤代酚、多取代苯酚，或是1-萘酚、2-萘酚、烷基萘酚、烷氧基萘酚、卤代萘酚、多取代萘酚等等。
水溶性维生素E酰胺(trolox amide)是水溶性维生素E(trolox)与胺类化合物(伯胺或仲胺)反应生成的酰胺类化合物，它们可通过一个连接基团与具有抗癌活性的喜树碱或喜树碱衍生物分子共价结合生成本发明的新的抗癌药物化合物。水溶性维生素E酰胺的化学结构如式5所示，有两种旋光异构体，即R-(+)-trolox amide(化学名为R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺，R-(+)-6-hydroxy-2，5，7，8-tetramethylchroman-2-carboxamide)和S-(-)-trolox amide(化学名为S-(-)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺，S-(-)-6-hydroxy-2，5，7，8-tetramethylchroman-2-carboxamide)；其外消旋体为(±)-trolox ester(化学名为(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺，(±)-6-hydroxy-2，5，7，8-tetramethylchroman-2-carboxamide)。分子结构中的官能团R可以是烷基(alkyl)、支链烷基(branched alkyl)和环烷基(cyclic alkyl)，也可以是不饱和烃基(unsaturated alkyl)、不饱和支链烃基(unsaturated branched alkyl)、不饱和的环烃基(unsaturated cycloalkyl)、取代和非取代的芳基(substituted and unsubstituted aryl)、取代和非取代的芳烷基(substituted andunsubstituted aralkyl)等，取代基R优选C原子数≥6。分子结构中的取代基R1优选H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3和-CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
与水溶性维生素E形成水溶性维生素E酰胺的胺类化合物可以是伯胺或仲胺，包括脂肪胺或芳香胺，如饱和的、不饱和的、直链的、支链的、环状的脂肪胺，也可以是芳胺和芳烷基胺等等。
Figure BDA0000107472400000071
式5.水溶性维生素E酰胺(trolox amide)的化学结构，其中A：R-(+)-trolox amide；B：S-(-)-trolox amide；C：(±)-trolox amide。
本发明的脂溶性抗癌药物化合物分子中的抗癌药物活性部分是已知的具有抗癌活性的喜树碱或喜树碱衍生物，其结构式如式6所示，其中R2是H、C1-C6烷基或-Si(CH3)2tBu；R3是H、NO2、-CH2N(CH3)2、NH2或
Figure BDA0000107472400000072
R4是H、OH、C1-C6烷基或
Figure BDA0000107472400000073
Figure BDA0000107472400000081
式6喜树碱和喜树碱衍生物分子的化学结构。
本发明的脂溶性抗癌药物化合物分子中，抗癌活性部分优选喜树碱(1，camptothecin)、10-羟基喜树碱(2，10-hydroxycamptothecin)和7-乙基-10-羟基喜树碱(3，7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)，其分子结构如式7所示。它们可通过一个连接基团与水溶性维生素E酯(或酰胺)共价结合生成本发明的脂溶性抗癌药物化合物。
Figure BDA0000107472400000082
1，20(S)-camptothecin：R1＝R2＝H
2，10-hydroxycamptothecin：R1＝OH，R2＝H
3.7-ethyl-10-hydroxycamptothecin：R1＝OH，R2＝Et
式7.喜树碱和喜树碱衍生物的优选的化学结构。
本发明的脂溶性抗癌药物化合物的分子包含抗癌药物活性部分与亲脂部分，这两个部分通过一个连接基团共价结合成新的脂溶性抗癌药物化合物。抗癌药物活性部分是喜树碱或喜树碱衍生物，喜树碱或喜树碱衍生物含有酚羟基或内酯环上的羟基，该羟基可以与羧基、氯酰基或膦(磷)酰基形成酯键。亲脂部分是水溶性维生素E酯(或酰胺)，水溶性维生素E酯(或酰胺)是脂溶性化合物并带有一个酚羟基，该酚羟基可以与羧基或膦(磷)酰基形成酯键或与卤代物反应形成醚键。因此，喜树碱或喜树碱衍生物可以通过一个双官能团的连接基团与亲脂性的水溶性维生素E酯(或酰胺)共价结合生成本发明的新的抗癌药物化合物的分子。例如，水溶性维生素E酯(或酰胺)通过一个连接基团(如琥珀基、戊二酰基、二甘醇酰基或亚甲基羰基)与抗癌药物化合物喜树碱(camptothecin)、10-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin)或7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38)共价结合形成新的脂溶性抗癌药物化合物。
所述的连接基团是由含两个或两个以上活性基团的连接分子所提供，例如：乙二酰氯(O＝CCl2)提供羰基-(C＝O)-，磷酰二氯酯(O＝POR’Cl2)提供-P(＝O)(OR)-基团，卤代羧酸或卤代羧酸酯提供亚烷基羰基(-(CH2)nCO-)，不同的二元羧酸(CH2)n(COOH)2或环状酸酐
Figure BDA0000107472400000091
可提供琥珀基(succinyl)、戊二酰基(glutaryl)、二甘醇酰基(oxydiacetyl，diglycoloyl，diglycolyl)等。
与具有抗癌活性的母体化合物(喜树碱或喜树碱的衍生物，如10-羟基喜树碱和7-乙基-10-羟基喜树碱)相比，本发明的新的抗癌药物化合物具有更好的亲脂性(亲油性)。新发明的化合物包含一个抗癌药物母体化合物部分和亲脂性基团部分。抗癌药物母体分子与亲油性分子通过一个连接基团以共价键结合成为本发明的新抗癌药物化合物。
本发明还涉及一种所述的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)水溶性维生素E与醇、酚或胺发生酯化或酰胺化反应，生成水溶性维生素E酯或水溶性维生素E酰胺；
2)水溶性维生素E酯或水溶性维生素E酰胺的酚羟基与连接分子发生酯化或醚化反应，生成水溶性维生素E酯的衍生物或水溶性维生素E酰胺的衍生物；
3)步骤2)所得到的水溶性维生素E酯的衍生物或水溶性维生素E酰胺的衍生物，或者它们的酰氯化产物，与喜树碱或其衍生物发生酯化反应，生成水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物；
所述的连接分子为含有两个以上活性基团的下列分子之一：
(1)乙二酰氯O＝CCl2；
(2)磷酰二氯烷基酯、烷氧基酯或芳基酯O＝POR’Cl2，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基；
(3)二元羧酸(CH2)n(COOH)2或环状酸酐
Figure BDA0000107472400000092
其中n＝1-10；
(4)二甘醇酸或二甘醇酸酐；
(5)卤代羧酸或卤代羧酸酯Z-(CH2)nCOOR’，其中n＝1-10，Z为Cl、Br或I，R’为烷基。
更具体和优化地，所述的方法包括以下步骤：
1)以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)为催化剂，或以N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，水溶性维生素E(1)与醇或酚(2)反应，生成水溶性维生素E酯(3)；或以N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)为催化剂，水溶性维生素E(1)与胺(8)反应，生成水溶性维生素E酰胺(9)。
2)水溶性维生素E酯(3)或水溶性维生素E酰胺(9)分别按以下方法之一，与连接分子发生酯化或醚化反应，生成水溶性维生素E酯的衍生物或水溶性维生素E酰胺的衍生物：
a)水溶性维生素E酯(3)或水溶性维生素E酰胺(9)以2-乙基己酸锡(II)或碳酸铯为催化剂，与环状酸酐
Figure BDA0000107472400000101
或二甘醇酸酐反应；或者以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)或N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，与过量的二元羧酸(CH2)n(COOH)2或二甘醇酸反应，分别生成水溶性维生素E酯的衍生物(4)或水溶性维生素E酰胺的衍生物(10)；
b)水溶性维生素E酯(3)或水溶性维生素E酰胺(9)以碱(如三乙胺，吡啶，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯)为催化剂，与卤代羧酸反应生成水溶性维生素E酯的衍生物(15a，R’＝H)或水溶性维生素E酰胺的衍生物(15a)，或与卤代羧酸酯反应，产物(15b，R’＝alkyl)脱烷基后生成水溶性维生素E酯的衍生物(15a)或水溶性维生素E酰胺的衍生物(15a)；
c)水溶性维生素E酯(3)或水溶性维生素E酰胺(9)以碱(如三乙胺，吡啶，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯)为催化剂，与烷基膦(磷)酰二氯、烷氧基膦(磷)酰二氯或芳基膦(磷)酰二氯反应，生成水溶性维生素E酯的衍生物(19)或水溶性维生素E酰胺的衍生物(19)；
d)水溶性维生素E酯(3)或水溶性维生素E酰胺(9)以碱(如三乙胺或吡啶)为催化剂，与乙二酰氯反应，生成水溶性维生素E酯的衍生物或水溶性维生素E酰胺的衍生物。
3)步骤2)中a)或b)所得到的水溶性维生素E酯的衍生物(4、15a)或水溶性维生素E酰胺的衍生物(10、15a)与亚硫酰(二)氯化合物反应分别生成酰氯化产物(5、11或16)。
4)步骤2)中a)或b)所得到的水溶性维生素E酯的衍生物(4、15a)或水溶性维生素E酰胺的衍生物(10、15a)以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)或N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，直接与喜树碱或其衍生物反应，生成水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物(6、12、13、14、17或18)；或
5)步骤3)所得到酰氯化产物(5、11或16)，或步骤2)中c)或d)所得到的水溶性维生素E酯的衍生物(19)或水溶性维生素E酰胺的衍生物(19)，以碱(如三乙胺，吡啶，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯)为催化剂，直接与喜树碱或其衍生物反应；生成水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物(6、12、13、14、17、18、20或21)。
式8例举了一种合成路线，水溶性维生素E(trolox)(1)与醇或酚(2)反应，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)为催化剂，或以N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，生成水溶性维生素E酯(3)，水溶性维生素E酯(3)再与环状酸酐(如琥珀酸酐、戊二酸酐、二甘醇酸酐等)反应，以2-乙基己酸锡(II)(或碳酸铯)为催化剂，生成水溶性维生素E酯的衍生物(4)。水溶性维生素E酯(3)也可与过量的具有双官能团的二元羧酸(如琥珀酸、戊二酸、二甘醇酸等二元羧酸)反应，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)或N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，生成水溶性维生素E酯的衍生物(4)。化合物(4)接着与亚硫酰(二)氯化合物反应生成水溶性维生素E酯的酰氯衍生物(5)，然后化合物(5)的酰氯官能团选择性地与10-羟基取代喜树碱，如10-羟基喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱的酚羟基反应，以碱为催化剂(如三乙胺)，生成本发明的脂溶性抗癌药物化合物(6)。水溶性维生素E酯的衍生物(4)也可直接与10-羟基取代的喜树碱，如10-羟基喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱反应，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)或N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，生成本发明的脂溶性抗癌药物化合物(6)。
R：烷基(alkyl)、支链烷基(branched alkyl)和环烷基(cyclic alkyl)，也可以是不饱和的烃基、不饱和的支链烃基、不饱和的环烃基、芳基和芳烷基等；R1：-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2OCH2-等；R2：H，-CH2CH3等。
式8.新抗癌药物化合物的合成路线1。
如式9所示，为本发明的脂溶性抗癌药物化合物的另一种合成方法，水溶性维生素E酯的酰氯衍生物(5)在碱(如三乙胺)的作用下与喜树碱(或其衍生物)的内酯环上的羟基反应，生成本发明的新抗癌药物化合物(7)。水溶性维生素E酯的衍生物(4)也可直接与喜树碱(或其衍生物)反应，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)或N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，生成本发明的新抗癌药物化合物(7)。
R：烷基(alkyl)、支链烷基(branched alkyl)和环烷基(cyclic alkyl)，也可以是不饱和的烃基、不饱和的支链烃基、不饱和的环烃基、芳基和芳烷基等；R1：-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2OCH2-等；
式9.新抗癌药物化合物的合成路线2。
本发明的脂溶性抗癌药物化合物的再一种合成方法如式10所示，水溶性维生素E(trolox)(1)与胺(8)反应，以N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)为偶联剂，生成水溶性维生素E酰胺(9)，水溶性维生素E酰胺(9)再与环状酸酐(如琥珀酸酐、戊二酸酐、二甘醇酸酐等)反应，以2-乙基己酸锡(II)或碳酸铯为催化剂，生成水溶性维生素E酰胺的衍生物(10)，然后化合物(10)与喜树碱、10-羟基喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱等反应，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)或N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，分别生成本发明的新抗癌药物化合物(12)，(13)，(14)。化合物(10)也可与亚硫酰(二)氯反应生成水溶性维生素E酯的酰氯衍生物(11)，然后化合物(11)的酰氯官能团选择性地与10-羟基取代喜树碱，如10-羟基喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱的酚羟基反应，或与喜树碱(或其衍生物)的内酯环上的羟基反应，以碱为催化剂(如三乙胺)，生成本发明的脂溶性抗癌药物化合物(12)、(13)和(14)。
Figure BDA0000107472400000131
R：烷基(alkyl)、支链烷基(branched alkyl)和环烷基(cyclic alkyl)，也可以是不饱和的烷烯基、不饱和的支链烷烯基、不饱和的环烷烯基、芳基和芳烷基等；R1：-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2OCH2-等；R2：H，-CH2CH3等。
式10.新抗癌药物化合物的合成路线3。
本发明的脂溶性抗癌药物化合物的再另一种合成方法如式11和式12所示，以碱(如三乙胺，吡啶，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯)为催化剂，水溶性维生素E酯(3)或水溶性维生素E酰胺(9)与卤(碘、溴、氯)代羧酸(如溴代乙酸)反应生成水溶性维生素E酯的衍生物(15a)，或与卤代羧酸酯(如溴代乙酸乙酯)反应生成(15b)，(15b)与氢氧化锂反应后再用酸处理生成(15a)。(15a)与亚硫酰(二)氯反应生成酰氯衍生物(16)，然后化合物(16)的酰氯官能团选择性地与10-羟基取代喜树碱，如10-羟基喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱的酚羟基反应，或与喜树碱(或其衍生物)的内酯环上的羟基反应，以碱为催化剂(如三乙胺)，生成本发明的脂溶性抗癌药物化合物(17)和(18)。水溶性维生素E酯的衍生物(15a)也可直接与10-羟基取代的喜树碱(如10-羟基喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱)或喜树碱反应，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)或N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，分别生成本发明的脂溶性抗癌药物化合物(17)和(18)。
式13描述了本发明的脂溶性抗癌药物化合物的又一种合成方法，以碱(如三乙胺，吡啶，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯)为催化剂，水溶性维生素E酯(3)或水溶性维生素E酰胺(9)与烷(氧)基膦(磷)酰二氯(如甲(氧)基膦(磷)酰二氯)或芳(氧)基膦(磷)酰二氯(如苯(氧)基膦(磷)酰二氯)反应生成水溶性维生素E酯的衍生物(19)。化合物(19)直接与喜树碱或其衍生物反应，生成水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物(20)和(21)。
Figure BDA0000107472400000141
R：烷基(alkyl)、支链烷基(branched alkyl)和环烷基(cyclic alkyl)，也可以是不饱和的直链烃基、不饱和的支链烃基、不饱和的环烃基、芳基和芳烷基等；X是-O-、-NH-或-NR’-，其中R’是C1-C6烷基；m＝1-10；R2：H，-CH2CH3等。
式11.新抗癌药物化合物的合成路线4。
Figure BDA0000107472400000151
R：烷基(alkyl)、支链烷基(branched alkyl)和环烷基(cyclic alkyl)，也可以是不饱和的直链烃基、不饱和的支链烃基、不饱和的环烃基、芳基和芳烷基等；X是-O-、-NH-或-NR’-，其中R’是C1-C6烷基；m＝1-10。
式12.新抗癌药物化合物的合成路线5。
Figure BDA0000107472400000152
R：烷基(alkyl)、支链烷基(branched alkyl)和环烷基(cyclic alkyl)，也可以是不饱和的直链烃基、不饱和的支链烃基、不饱和的环烃基、芳基和芳烷基等；X是-O-、-NH-或-NR’-，其中R’是C1-C6烷基；R1：C1-C6alkyl，phenyl and substituted phenyl，R′O-，R′：C1-C6alkyl，phenyl and sub stituted phenyl；R2：H，-CH2CH3。
式13.新抗癌药物化合物的合成路线6。
本发明还涉及所述的新的脂溶性抗癌药物的制剂配方，包括乳液和胶束制剂配方，乳液制剂包括新发明的抗癌药物化合物、一种或多种表面活性剂、油相(亲脂性介质)和水相。乳液可以是水包油型或油包水型。胶束制剂包括新发明的抗癌药物化合物、助溶剂和一种或多种表面活性剂和水相。
采用的技术方案为，一种所述的脂溶性抗癌药物化合物乳液或微乳液制剂，其成分包括：
1)油相，包括：
a)具有式I或II结构的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物；
b)生物相容的亲脂性介质；
2)表面活性剂和助溶剂；
3)水相。
或者，一种所述的脂溶性抗癌药物化合物胶束制剂，其成分包括：
1)具有式I或II结构的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物；
2)表面活性剂；
3)助溶剂；
4)水相。
本发明的抗癌药物化合物可溶于亲脂性介质中。亲脂性介质(或载体)可以是任何一种的生物相容的亲脂性介质，具有代表性的生物相容的亲脂性介质包括：
a)脂溶性的维生素E及衍生物。维生素E是指以天然或人工合成的维生素E系列，它们通常称为生育酚和生育三烯酚(tocopherols和tocotrienols)，生育酚包括α-生育酚(D型、DL型、L型)、β-生育酚(D型、DL型、L型)、γ-生育酚(D型、DL型、L型)和δ-生育酚(D型、DL型、L型)。生育三烯酚在结构上与生育酚相似，但生育三烯酚在碳-2的侧链植基(phytyl)上有三个双键。生育三烯酚包括α-生育三烯酚(D型、DL型、L型)、β-生育三烯酚(D型、DL型、L型)、γ-生育三烯酚(D型、DL型、L型)和δ-生育三烯酚(D型、DL型、L型)。维生素E衍生物包括所有生育酚和生育三烯酚的衍生物，如维生素E琥珀酸酯，维生素E醋酸酯等。
b)可作为亲脂性介质的油脂，包括不同链长的脂肪酸及酯，它们大多是直链的，但也可以是支链的，例如癸酸、辛酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻、硬脂酸、油酸、亚油酸、以及其它饱和或不饱和脂肪酸及酯类。
c)脂肪酸与甘油酯化反应所形成的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，无论它们是合成的还是天然的，都可作为亲脂性介质，例如，甘油酯，如豆油，棉籽油，菜籽油，鱼油，乙酰化单甘酯，甘油单油酸酯，三醋酸甘油酯，和双乙酰酒石酸酯，单甘酯，蓖麻油等。
d)脂肪醇，如苄醇、硬脂醇、月桂醇等，或是它们的酯或醚，如苯甲酸苄酯。
具有代表性的表面活性剂包括：
a)聚乙二醇表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)、吐温系列表面活性剂。
b)磷脂表面活性剂(phospholipids)，如卵磷脂(lecithin)、聚乙二醇磷脂(pegylatedphospholipids)。
c)聚乙二醇维生素E衍生物，如维生素E琥珀酸酯聚乙二醇(d-α-tocopherol polyethyleneglycol 1000succinate，TPGS)。
d)聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物：POLOXAMERS或PLURONICS的嵌段共聚物(H(OCH2CH2)a(OCH2CH2CH2)b(OCH2CH2)aOH)。
具有代表性的有机助溶剂包括：
乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、N-甲基吡咯烷酮等。聚乙二醇(PEG)是亲水性的，重复单元的化学结构组成为-CH2CH2O-，通式为H-(CH2CH2)n-OH，分子量范围一般从200至10000。例如，聚乙二醇200、PEG-300、聚乙二醇400等。
根据本发明的乳液、微乳液和胶束制剂配方中都包含本发明的脂溶性抗癌药物化合物。
此处使用的“乳液”是指在表面活性剂的作用下，一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体分散体系，如油和水所形成的液滴，其直径一般在0.1至3.0微米。
所述的乳液可以形成稳定的微乳液。“微乳”一词是指两个不混溶的液体形成一个热力学稳定的各向同性、透明或半透明的分散体系，如油和水的微乳分散体系是被表面活性剂分子形成的界面膜所稳定。微乳平均液滴直径小于200nm，一般10至50纳米。
乳液或微乳液中包括油相和水相。乳液或微乳液可以是水包油型乳化或油包水型。
在没有水的情况下，由油相、非离子型表面活性剂和助乳化剂混合所形成的均一透明并包含药物的溶液被称为自乳化释药系统(self-emulsifying drug delivery system：SEDDS)，自发乳化形成粒径在100nm至500nm的乳剂，可用于提高亲脂性药物溶解度和口服吸收度。
所述的乳液或微乳液制剂中，抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.005％至5.0％；优选抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.01％至2.5％；更优选的方案中，抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.1％至1.5％。
所述的乳液或微乳液制剂中，亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为2％至20％；优选亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为4％至12％；更优选的方案中，亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为6％至10％。
在一个乳液或微乳液的实施方案中，亲脂性介质包括豆油，水相介质是水。在另一个乳液和微乳液的实施方案中，亲脂性介质包括油溶性维生素E。在另一个乳液或微乳液的实施方案中，亲脂性介质包括油溶性维生素E衍生物。
除了本发明的抗癌药物化合物，乳液或微乳液配方中还可以包括药物乳液和微乳液制剂中常用的其他的成分，这些成分包括表面活性剂和助溶剂。具有代表性的表面活性剂包括非离子表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)、吐温80(Tween 80)、聚乙二醇维生素E衍生物表面活性剂及其它表面活性剂聚合物。
合适的聚乙二醇维生素E衍生物表面活性包括维生素E琥珀酸聚乙二醇衍生物(例如维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)，在维生素E衍生物分子中，聚乙二醇是由琥珀酸与维生素E的羟基连接而成，这些维生素E的聚乙二醇衍生物中的聚乙二醇包括具有各种分子量(例如，200、300、400、600、1000等)的聚乙二醇。此处的“维生素E聚乙二醇琥珀酸酯”包括维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(如D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，TPGS，一种非离子型表面活性剂(HLB＝16-18))和维生素E聚乙二醇的各种酯和醚衍生物。
所述的乳液或微乳液制剂中，表面活性剂在配方中的重量百分含量约为1至10％，优选2-6％，更优选4-5％。
所述的乳液或微乳液制剂中，助溶剂约占配方重量的0％至20％。
在另一个方面，本发明还提供了一种所述的脂溶性抗癌药物化合物的胶束制剂包括本发明的抗癌药物化合物、一个或多个表面活性剂、一个或多个助溶剂和水相。
在所述的脂溶性抗癌药物化合物的胶束制剂中，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.005％至3.0％，优选药物化合物在配方中重量百分含量约为0.01％至2.5％；更优选，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.1％至1.0％。
合适的表面活性剂在本发明的胶束制剂配方中的重量百分含量约为1至10％，优选2-6％，更优选4-5％。
胶束制剂配方还包括其它的成份，如上面提到的助溶剂。在一个实施例中，胶束制剂配方中包含聚乙二醇和较低的烷基醇(如乙醇)。所述的胶束制剂中，助溶剂约占配方重量的2％至20％。
乳液、微乳液和胶束制剂配方中包含水相。在一个实施例中，水相包括去离子水。在另一个实施例中，水相包括生理盐水。在另一个实施例中，水相中含一种有机酸(如琥珀酸、柠檬酸)缓冲液。
本发明还提供了新发明的药物化合物的应用，即所述的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物在制备抗癌药物中的应用。
例如，本发明的药物化合物用于制备治疗癌症的药物。本发明的药物化合物可用于治疗包括血液系统的癌症，如白血病，淋巴瘤，骨髓瘤；和非血液癌症，如实体瘤癌(如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌)，肉瘤和胶质瘤等。
本发明的药物化合物的疗效和毒性用体外细胞或体内动物实验来确定，例如，ED50(50％effective dose，半数有效量：50％实验对象出现阳性反应时的药量)、LD50(50％lethaldose，半数致死量，杀死一半试验对象的剂量)和GI50(concentration ofthe anti-cancer drugthat inhibits the growth ofcancer cells by 50％，抑制50％的实验对象生长的药物浓度)。通常将半数致死量(LD50)/半数有效量(ED50)的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物更安全。
新发明的抗癌药物化合物旨在提高治疗指数和药物的安全性，同时也提高治疗效果。从体外细胞实验和体内动物实验获得的药物剂量可以用来制定用于人体的剂量范围。这种化合物的剂量最好在很少或根本没有毒性的ED50范围内。剂量变化通常取决于采用的剂型、病人的敏感性和给药途径等。通常可用相同或类似药物，如拓扑替康和伊立替康的常规剂量做参考。例如拓扑替康的常规剂量为0.2-1.5mg/m2、伊立替康的常规剂量为100mg-350mg/m2。
本发明的药物化合物可以单独使用，也可与一个或多个其它的治疗药物一起使用。例如，在癌症的治疗时，这些药物化合物可与以下治疗药物一起使用，包括但不限于：雄激素抑制剂，如氟他胺(flutamide)和鲁珀若利得(luprolide)；抗雌激素，如他莫昔芬(tomoxifen)；抗代谢药物和细胞毒性药物，如道诺红菌素(daunorubicin)、五氟脲嘧啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、α-干扰素(interferon alpha)、甲氨蝶呤(methotrexate)、光神霉素(plicamycin)、硫基嘌呤(mecaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、阿霉素(adriamycin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、阿糖胞苷(cytarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、雌莫司汀(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、羟基脲(hydroxyurea)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲基苄肼(procarbazine)、突变霉素(mutamycin)、白消安(busulfan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、卡铂carboplatin)、顺铂(cisplatin)、链脲佐菌素(streptozocin)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素(dactinomycin)、和依达比星(idamycin)；激素，如甲孕酮(medroxyprogesterone)、炔雌二醇(ethinyl estradiol)、雌二醇(estradiol)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、奥曲肽(octreotide)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、足叶乙甙(etoposide)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)和戈舍瑞林(goserelin)；氮芥衍生物，如苯丙酸氮芥(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)和塞替派(thiotepa)；类固醇，如倍他米松(betamethasone)；和其他抗肿瘤药物，如活牛分枝杆菌(live Mycobacterium bovis)、达卡巴嗪(dicarbazine)、天冬酰胺酶(asparaginase)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、米托坦(mitotane)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)和多西紫杉醇(taxotere)等。
本发明将具有抗癌活性的药物化合物分子喜树碱或喜树碱衍生物与亲脂性水溶性维生素E酯或酰胺通过连接基团共价结合，得到水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物，所述的化合物含有抗癌药物活性部分和亲脂部分，可以溶于生物相容性的亲酯性溶剂。本发明的新的抗癌药物化合物具有较高的抗癌活性，同时具有较好的溶解性和稳定性，能够提高喜树碱或其衍生物在体内生理条件下的持续作用时间(半衰期)和疗效，降低其毒副作用。所述的药物化合物可以制成乳剂或胶束制剂，广泛应用于血液系统和非血液系统癌症的治疗。本发明可对各种喜树碱及其衍生物进行修饰，拓宽喜树碱及其衍生物的应用领域，为喜树碱及其衍生物的临床应用提供了一种新的方法和途径。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
附图说明
图1R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯的质谱图。
图2R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯的核磁共振氢谱图。
图3R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸单酯的质谱图。
图4R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸单酯的核磁共振氢谱图。
图57-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯的质谱图。
图67-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯的核磁共振氢谱图。
图77-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸正己醇酯-6-琥珀酸酯的质谱图。
图87-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸正己醇酯-6-琥珀酸酯的核磁共振氢谱图。
图97-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸酯的质谱图。
图107-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸酯的核磁共振氢谱图。
图117-乙基-10-羟基喜树碱(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯的质谱图。
图127-乙基-10-羟基喜树碱(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面的实施例用来说明本发明的新抗癌药物化合物的合成、制剂和体外细胞实验等。所述的实施例有助于对本发明的理解和实施，并不构成对于本发明的限制。
实施例1.7-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯的合成
所述的脂溶性抗癌药物化合物的合成包括以下步骤：
1)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯的合成
反应式如下式所示：
Figure BDA0000107472400000211
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入727mg(3mmol)十六醇、733mg(6mmol)4-二甲氨基吡啶、766mg(3mmol)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和15mLN，N-二甲基甲酰胺，电磁搅拌，慢慢向反应液中滴加750mg(3mmol)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸和10mLN，N-二甲基甲酰胺的溶液。在室温和氮气保护下反应12h。用旋转蒸发仪将溶剂(N，N-二甲基甲酰胺)除去，并加入50毫升的乙醚，搅拌2h，将沉淀物过虑除去，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷∶乙酸乙酯(体积比)＝10∶1为淋洗液)，得1026mg R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯，收率72.0％。
所得到的化合物其质谱和核磁共振氢谱见图1和图2。
Figure BDA0000107472400000221
MS(Positive ESI)：m/z＝475.3(M+H)+，497.3(M+Na)+，971.6(2M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：4.173(s，1H)，4.079-3.690(m，2H)，2.648-2.384(m，3H)，2.161(s，3H)，2.136(s，3H)，2.038(s，3H)，1.879-1.802(m，1H)，1.577(s，3H)，1.538-1.475(m，2H)，1.302-1.176(m，26H)，0.880-0.846(t，J＝6.6Hz，3H)。
2)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸单酯的合成
反应式如下：
Figure BDA0000107472400000222
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入949mg(2mmol)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯、300mg(3mmol)琥珀酸酐、815mg(2.5mmol)碳酸铯和20mL N，N-二甲基甲酰胺，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应12h。将反应液加入到100mL的乙酸乙酯中，搅拌，该混合液用分别用50mL水洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过虑除去硫酸镁，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)，得908mg R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸单酯，收率79.0％。
合成得到的化合物其质谱和核磁共振氢谱见图3和图4。
Figure BDA0000107472400000231
MS(Positive ESI)：m/z＝597.5(M+Na)+，1194.0(2M+2Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：4.084-4.002(m，2H)，2.911-2.879(t，J＝6.4Hz，2H)，2.809-2.776(t，J＝6.6Hz，2H)，2.633-2.363(m，3H)，2.137(s，3H)，1.995(s，3H)，1.903(s，3H)，1.867-1.791(m，1H)，1.580(s，3H)，1.514-1.499(m，2H)，1.330-1.240(m，26H)，0.878-0.844(t，J＝6.8Hz，3H)。
3)7-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯的合成
反应式如下：
Figure BDA0000107472400000232
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入519mg(1mmol)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸单酯、238mg(2mmol)亚硫酰氯、10μL N，N-二甲基甲酰胺和20mL无水甲苯，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应4h。减压蒸馏除去甲苯和过量的亚硫酰氯，得到一粘稠液体，加入10mL无水氯仿，得溶液A。
在50mL的反应瓶中，加入196mg(0.5mmol)7-乙基-10-羟基喜树碱、61mg(0.6mmol)无水三乙胺和20mL无水N，N-二甲基乙酰胺，搅拌，慢慢加入6mL溶液A，在室温和氮气的保护下反应4h，薄层分析，若仍有少量的7-乙基-10-羟基喜树碱未反应完，再加入适量的溶液A和三乙胺至反应完毕。将反应液加入到100mL的乙酸乙酯中，该混合液分别用50mL水洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过虑除去硫酸镁，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)，得340mg 7-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯，收率76.2％。
合成得到的化合物其质谱和核磁共振氢谱见图5和图6。
Figure BDA0000107472400000241
MS(Positive ESI)：m/z＝949.7(M+H)+，971.7(M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：8.223-8.200(d，J＝9.2Hz，1H)，7.796(s，1H)，7.624(s，1H)，7.554-7.532(d，J＝8.8Hz，1H)，5.757-5.717(d，J＝16Hz，1H)，5.312-5.271(d，J＝16.4Hz，1H)，5.240(s，2H)，4.092-4.021(m，2H)，3.714(s，1H)，3.142-3.081(m，6H)，2.632-2.389(m，3H)，2.146(s，3H)，2.020(s，3H)，1.929(s，3H)，1.903-1.802(m，1H)，1.589-1.545(m，7H)，1.374-1.335(t，J＝7.8Hz，3H)，1.229(m，26H)，1.042-1.005(t，J＝7.4Hz，3H)，0.869-0.836(t，J＝6.6Hz，3H)。
实施例2.7-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸正己醇酯-6-琥珀酸酯的合成
所述的脂溶性抗癌药物化合物的合成包括以下步骤：
1)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸正己醇酯的合成
反应式如下：
Figure BDA0000107472400000242
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入978mg(8mmol)4-二甲氨基吡啶、1022mg(4mmol)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和20mL正己醇，电磁搅拌，慢慢向反应液中滴加751mg(3mmol)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸和10mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液，在室温和氮气的保护下反应12h。过虑除去固体物质，用旋转蒸发仪将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)，得856mgR-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸正己醇酯，收率85.0％。
MS(Positive ESI)：m/z＝335.3(M+H)+，357.2(M+Na)+，691.5(2M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：4.081-3.959(m，2H)，2.674-2.392(m，3H)，2.159(s，3H)，2.134(s，3H)，1.991(s，3H)，1.877-1.737(m，1H)，1.578(s，3H)，1.534-1.471(m，2H)，1.294-1.165(m，6H)，0.876-0.839(t，J＝7.4Hz，3H)。
2)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸正己醇酯-6-琥珀酸单酯的合成
反应式如下：
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入836mg(2.5mmol)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸正己醇酯、300mg(3mmol)琥珀酸酐、815mg(2.5mmol)碳酸铯和20mLN，N-二甲基甲酰胺，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应12h。将反应液加入到100mL的乙酸乙酯中，搅拌，该混合液分别用50mL的0.1N HCl溶液洗三次，再分别用50mL水洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过虑除去硫酸镁，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)，得865mg R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸正己醇酯-6-琥珀酸单酯，收率79.0％。
MS(Positive ESI)：m/z＝457.3(M+Na)+，891.6(2M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：4.086-3.974(m，2H)，2.915-2.883(t，J＝6.4Hz，2H)，2.809-2.777(t，J＝6.4Hz，2H)，2.667-2.373(m，3H)，2.135(s，3H)，1.992(s，3H)，1.901(s，3H)，1.864-1.788(m，1H)，1.580(s，3H)，1.491(s，2H)，1.281-1.189(m，6H)，0.857-0.822(t，J＝7Hz，3H)。
3)7-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸正己醇酯-6-琥珀酸酯的合成
反应式为
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入439mg(1mmol)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸正己醇酯-6-琥珀酸单酯、238mg(2mmol)亚硫酰氯、10μL N，N-二甲基甲酰胺和20mL无水甲苯，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应4h。减压蒸馏除去甲苯和过量的亚硫酰氯，得到一粘稠液体，加入10mL无水氯仿，得溶液A。
在50mL的反应瓶中，加入196mg(0.5mmol)7-乙基-10-羟基喜树碱、61mg(0.6mmol)无水三乙胺和20mL无水N，N-二甲基乙酰胺，搅拌，慢慢加入6mL溶液A，在室温和氮气的保护下反应4h。薄层分析，若仍有少量的7-乙基-10-羟基喜树碱未反应完，再加入适量的溶液A和三乙胺至反应完毕。将反应液加入到100mL的乙酸乙酯中，该混合液用分别用50mL水洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过虑除去硫酸镁，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)，得358mg 7-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸正己醇酯-6-琥珀酸酯，收率90.0％。
合成得到的脂溶性抗癌药物化合物其质谱和核磁共振氢谱见图7和图8。
Figure BDA0000107472400000262
MS(Positive ESI)：m/z＝809.5(M+H)+，831.5(M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：8.223-8.200(d，J＝9.2Hz，1H)，7.795(s，1H)，7.625(s，1H)，7.555-7.532(d，J＝9.2Hz，1H)，5.759-5.718(d，J＝16.4Hz，1H)，5.313-5.273(d，J＝16Hz，1H)，5.241(s，2H)，4.066-4.020(m，2H)，3.705(s，1H)，3.142-3.083(6H)，2.632-2.382(m，3H)，2.144(s，3H)，2.018(s，3H)，1.927(s，3H)，1.901-1.799(m，1H)，1.590-1.512(m，7H)，1.372-1.334(t，J＝7.6Hz，3H)，1.232-1.170(m，6H)，1.041-1.005(t，J＝7.2Hz，3H)，0.857-0.822(t，J＝7Hz，3H)。
实施例3.7-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸酯的合成
所述的脂溶性抗癌药物化合物的合成包括以下步骤：
1)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯
反应式如下式：
Figure BDA0000107472400000271
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入373mg(2mmol)十二醇、489mg(4mmol)4-二甲氨基吡啶、511mg(2mmol)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和10mLN，N-二甲基甲酰胺，电磁搅拌，慢慢向反应液中滴加500mg(2mmol)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸和10mLN，N-二甲基甲酰胺的溶液，在室温和氮气保护下反应12h。过虑除去固体物质，用旋转蒸发仪将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和乙酸乙酯的混和液为淋洗液)，得365mg R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯，收率43.6％。
MS(Positive ESI)：m/z＝419.4(M+H)+，441.4(M+Na)+，859.7(2M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：4.183(s，1H)，4.079-3.961(m，2H)，2.655-2.383(m，3H)，2.161(s，3H)，2.135(s，3H)，2.037(s，3H)，1.879-1.803(m，1H)，1.578(s，3H)，1.525-1.459(m，2H)，1.304-1.178(m，18H)，0.884-0.849(t，J＝7.0Hz，3H)。
2)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸单酯的合成
反应式为
Figure BDA0000107472400000281
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入837mg(2mmol)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯、300mg(3mmol)琥珀酸酐、815mg(2.5mmol)碳酸铯和20mL N，N-二甲基甲酰胺，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应12h。将反应液加入到100mL的乙酸乙酯中，搅拌，该混合液分别用50mL的0.1N HCl溶液洗三次，再分别用50mL水洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过虑除去硫酸镁，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)，得908mg R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸单酯，收率86.0％。
MS(Positive ESI)：m/z＝541.4(M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：4.089-3.999(m，2H)，2.911-2.879(t，J＝6.4Hz，2H)，2.807-2.774(t，J＝6.6Hz，2H)，2.664-2.363(m，3H)，2.136(s，3H)，1.994(s，3H)，1.902(s，3H)，1.866-1.790(m，1H)，1.579(s，3H)，1.496(m，2H)，1.299-1.192(m，18H)，0.878-0.844(t，J＝6.8Hz，3H)。
3)7-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸酯的合成
反应式为
Figure BDA0000107472400000282
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入519mg(1mmol)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸单酯、238mg(2mmol)亚硫酰氯、10μLN，N-二甲基甲酰胺和20mL无水甲苯，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应4h。减压蒸馏除去甲苯和过量的亚硫酰氯，得到一粘稠液体，加入10mL无水氯仿，得溶液A。
在50mL的反应瓶中，加入196mg(0.5mmol)7-乙基-10-羟基喜树碱、61mg(0.6mmol)无水三乙胺和20mL无水N，N-二甲基乙酰胺，搅拌，慢慢加入6mL溶液A，在室温和氮气的保护下反应4h，薄层分析，若仍有少量的7-乙基-10-羟基喜树碱未反应完，再加入适量的溶液A和三乙胺至反应完毕。将反应液加入到100mL的乙酸乙酯中，该混合液用分别用50mL水洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过虑除去硫酸镁，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)，得340mg 7-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸酯，收率76.2％。
合成得到的脂溶性抗癌药物化合物其质谱和核磁共振氢谱见图9和图10。
Figure BDA0000107472400000291
MS(Positive ESI)：m/z＝893.7(M+H)+，915.7(M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：8.220-8.197(d，J＝9.2Hz，1H)，7.794(s，1H)，7.623(s，1H)，7.552-7.529(d，J＝9.2Hz，1H)，5.755-5.714(d，J＝16.4Hz，1H)，5.310-5.269(d，J＝16.4Hz，1H)，5.238(s，2H)，4.075-4.108(m，2H)，3.739(s，1H)，3.140-3.081(m，6H)，2.633-2.397(t，3H)，2.145(s，3H)，2.020(s，3H)，1.929(s，3H)，1.902-1.801(m，1H)，1.589-1.506(s，7H)，1.373-1.335(t，J＝7.6Hz，3H)，1.272-1.223(m，18)，1.041-1.004(t，J＝7.4Hz，3H)，0.869-0.835(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例4.7-乙基-10-羟基喜树碱(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯的合成
所述的脂溶性抗癌药物化合物的合成包括以下步骤：
1)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯的合成
反应式如下式所示：
Figure BDA0000107472400000301
实验步骤：
100mL的反应瓶中，加入970mg(4mmol)十六醇、1466mg(12mmol)4-二甲氨基吡啶、1533mg(6mmol)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和20mL二氧杂环己烷，电磁搅拌，慢慢向反应液中滴加1001mg(4mmol)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸和20mL二氧杂环己烷的溶液，在室温和氮气保护下反应12h。用旋转蒸发仪将溶剂(二氧杂环己烷)除去，并加入50毫升的乙醚，搅拌2h，将沉淀物过虑除去，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1为淋洗液)，得1242mg(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯，收率65.4％。
MS(Positive ESI)：m/z＝475.3(M+H)+，497.3(M+Na)+，971.5(2M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：4.167(s，1H)，4.077-3.974(m，2H)，2.647-2.383(m，3H)，2.160(s，3H)，2.135(s，3H)，2.037(s，3H)，1.878-1.801(m，1H)，1.577(s，3H)，1.535-1.471(m，2H)，1.282-1.174(m，26H)，0.879-0.844(t，J＝7.0Hz，3H)。
2)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸单酯的合成
反应式如下：
实验步骤：
在100mL的反应瓶中，加入949mg(2mmol)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯、300mg(3mmol)琥珀酸酐、100μg 2-乙基己酸锡(II)和50mL无水二甲苯，在氮气的保护下加热回流8h。过虑除去固体物质，用旋转蒸发仪将溶剂(N，N-二甲苯)除去，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)，得1002mg(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸单酯，收率87.2％。
MS(Positive ESI)：m/z＝597.3(M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：4.066-3.999(m，2H)，2.916-2.884(t，J＝6.4Hz，2H)，2.811-2.778(t，J＝6.6Hz，2H)，2.625-2.363(m，3H)，2.136(s，3H)，1.994(s，3H)，1.903(s，3H)，1.866-1.790(m，1H)，1.579(s，3H)，1.512-1.496(m，2H)，1.298-1.193(m，26H)，0.876-0.842(t，J＝6.8Hz，3H)。
3)7-乙基-10-羟基喜树碱(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯的合成
反应式为
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入862mg(1.5mmol)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸单酯、357mg(3mmol)亚硫酰氯、10μL N，N-二甲基甲酰胺和30mL无水甲苯，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应4h，减压蒸馏除去甲苯和过量的亚硫酰氯，得到一粘稠液体，加入10mL无水氯仿，得溶液A。
在50mL的反应瓶中，加入392mg(1mmol)7-乙基-10-羟基喜树碱、121mg(1.2mmol)无水三乙胺和20mL无水N，N-二甲基乙酰胺，搅拌，慢慢加入6mL溶液A，在室温和氮气的保护下反应4h。薄层分析，若仍有少量的7-乙基-10-羟基喜树碱未反应完，再加入适量的溶液A和三乙胺至反应完毕。将反应液加入到100mL的乙酸乙酯中，该混合液用分别用50mL水洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过虑除去硫酸镁，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)，得475mg 7-乙基-10-羟基喜树碱(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯，收率50.0％。
合成得到的脂溶性抗癌药物化合物其质谱和核磁共振氢谱见图11和图12。
Figure BDA0000107472400000321
MS(Positive ESI)：m/z＝949.4(M+H)+，1898.8(2M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm：8.238-8.215(d，J＝4.6Hz，1H)，7.798(s，1H)，7.645(s，1H)，7.645-7.529(m，1H)，5.758-5.718(d，J＝8Hz，1H)，5.313-5.272(d，J＝8Hz，1H)，5.243(s，2H)，4.075-4.017(m，2H)，3.709(s，1H)，3.144-3.082(m，6H)，2.597-2.382(m，3H)，2.145(s，3H)，2.020(s，3H)，1.928(s，3H)，1.902-1.801(m，1H)，1.598-1.507(m，5H)，1.374-1.336(t，J＝7.6Hz)，1.289-1.187(m，26H)，1.024-1.005(t，J＝7.4Hz)，0.869-0.835(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例5.7-乙基-10-羟基喜树碱N-十六胺基R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺-6-琥珀酸酯的合成
所述脂溶性抗癌药物化合物的合成包括以下步骤：
1)N-十六胺基R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺的合成
反应式如下式所示：
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入825mg(4mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、724mg(3mmol)十六胺、751mg(3mmol)R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸和20mLN，N-二甲基甲酰胺。电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应12h，过虑除去固体物质，用旋转蒸发仪除去虑液中的N，N-二甲基甲酰胺，加入10mL乙酸乙酯，搅拌柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)，得1074mg N-十六胺基R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺，收率75.6％。
2)N-十六胺基R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺-6-琥珀酸单酯的合成
反应式如下：
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入947mg(2mmol)N-十六胺基R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺、300mg(3mmol)琥珀酸酐、100mg 2-乙基己酸锡(II)和50mL无水二甲苯，在氮气的保护下加热回流8h，过虑除去固体物质，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)得943mgN-十六胺基R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺-6-琥珀酸单酯，收率82.2％。
3)7-乙基-10-羟基喜树碱N-十六胺基R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺-6-琥珀酸酯的合成
反应式如下：
Figure BDA0000107472400000332
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入574mg(1mmol)N-十六胺基R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺-6-琥珀酸单酯、238mg(2mmol)亚硫酰氯、10μLN，N-二甲基甲酰胺和20mL无水甲苯，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应4h。减压蒸馏除去甲苯和过量的亚硫酰氯，得到粘稠液体，加入10mL无水氯仿得溶液A。
在50mL的反应瓶中，加入196mg(0.5mmol)7-乙基-10-羟基喜树碱、61mg(0.6mmol)无水三乙胺和20mL无水N，N-二甲基乙酰胺，电磁搅拌，慢慢加入6mL溶液A，在室温和氮气的保护下反应4h，薄层分析，若仍有少量的7-乙基-10-羟基喜树碱未反应完，再加入适量的溶液A和三乙胺至反应完毕。将反应液加入到100mL的乙酸乙酯中，过虑除去固体物质，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)得645mg 7-乙基-10-羟基喜树碱N-十六胺基R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺-6-琥珀酸酯，收率68.0％。
实施例6.喜树碱N-十六胺基R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺-6-琥珀酸酯的合成
反应式如下：
Figure BDA0000107472400000341
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入174mg(0.5mmol)喜树碱、287mg(0.5mmol)N-十六胺基R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰-6-琥珀酸单酯、147mg(1.2mmol)4-二甲氨基吡啶、153mg(0.6mmol)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和20mL无水N，N-二甲基乙酰胺，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应4h。将反应液加入到100mL的乙酸乙酯中，过虑除去固体物质，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)得316mg喜树碱N-十六胺基R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺-6-琥珀酸酯，收率70.0％。
实施例7.7-乙基-10-羟基喜树碱(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧代乙酸酯的合成
1)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧乙酸乙酯的合成反应式如下：
Figure BDA0000107472400000351
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入948mg(2mmol)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧十六醇酯、501mg(3mmol)溴乙酸乙酯，652mg(2mmol)碳酸铯和20mL无水N，N-二甲基甲酰胺，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应12h。减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，再加入100mL的乙酸乙酯，搅拌，过虑除去固体物质，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)得864mg(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧乙酸乙酯，收率77.0％。
2)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧乙酸的合成
反应式如下：
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入1122mg(2mmol)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧乙酸乙酯和20mL甲醇，电磁搅拌，然后加入48mg(2mmol)氢氧化锂和5mL水的溶液，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应约1h至(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧乙酸乙酯完全反应。减压蒸馏除去甲醇，滴加0.1NHCl至溶液的pH值为3-4，冷冻干燥，再加入10mL的乙酸乙酯，搅拌，过虑除去固体物质，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)得938mg(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧乙酸，收率88％。
3)7-乙基-10-羟基喜树碱(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧乙酸酯的合成。
反应式如下：
Figure BDA0000107472400000361
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入533mg(1mmol)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧乙酸、238mg(2mmol)亚硫酰氯、10μL N，N-二甲基甲酰胺和20mL无水甲苯，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应4h。减压蒸馏除去甲苯和过量的亚硫酰氯，得到粘稠液体，加入10mL无水氯仿得溶液A。
在50mL的反应瓶中，加入196mg(0.5mmol)7-乙基-10-羟基喜树碱、61mg(0.6mmol)无水三乙胺和20mL无水N，N-二甲基乙酰胺，电磁搅拌，慢慢加入6mL溶液A，在室温和氮气的保护下反应4h，薄层分析，若仍有少量的7-乙基-10-羟基喜树碱未反应完，再加入适量的溶液A和三乙胺至反应完毕。将反应液加入到100mL的乙酸乙酯中，过虑除去固体物质，再将虑液浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)得259mg 7-乙基-10-羟基喜树碱(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧乙酸酯，收率57.0％。
实施例8.喜树碱(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧乙酸酯的合成
反应式如下：
Figure BDA0000107472400000371
实验步骤：
在50mL的反应瓶中，加入348mg(1mmol)喜树碱、244mg(2mmol)4-二甲氨基吡啶、255mg(1mmol)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、533mg(1mmol)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧乙酸和20mL无水N，N-二甲基乙酰胺，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应4h。过虑除去固体物质，再将虑液减压浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)得630mg喜树碱(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-氧乙酸酯，收率73.0％。
实施例9.喜树碱(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-甲基膦酰酯的合成。
反应式如下：
实验步骤：
在100mL的反应瓶中，加入293mg(2.2mmol)甲基膦酰二氯和20mL无水乙醚，电磁搅拌，再慢慢滴加949mg(2mmol)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯、202mg(2mmol)三乙胺和20mL无水乙醚的溶液、在氮气的保护下室温反应8h，减压蒸馏除去乙醚，真空干燥得1096mg(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-甲基膦酰氯酯，收率96.0％。
在50mL的反应瓶中，加入348mg(1mmol)喜树碱、111mg(1.1mmol)三乙胺、628mg(11mmol)(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-甲基膦酰氯酯和20mL无水N，N-二甲基乙酰胺，电磁搅拌，在室温和氮气的保护下反应4h。过虑除去固体物质，再将虑液减压浓缩至10mL，柱层分离(230-400mesh硅胶为固定相，己烷和丙酮的混和液为淋洗液)得732mg喜树碱(±)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-甲基膦酰酯，收率83.0％。
实施例10.脂溶性抗癌药物化合物的制剂，包括乳液和胶束配方
本实施例中，包括脂溶性抗癌药物化合物的乳液和胶束配方。乳液和胶束配方中可含有本发明的脂溶性抗癌药物化合物，每一组分在配方中的含量按重量百分比计算。配方中的药物化合物可以本发明的其它脂溶性抗癌药物化合物替换。
A：7-乙基-10-羟基喜树碱R(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯的乳液
将7-乙基-10-羟基喜树碱R(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯(MXL-003)溶解于豆油、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和聚乙二醇PEG(200)的混合物中，再加入去离子水(DI water)，然后搅拌和超声乳化，所生产的乳液的组成如下：
制成的乳液药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶。
B：7-乙基-10-羟基喜树碱R(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸酯的乳液
将7-乙基-10-羟基喜树碱R(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸酯(MXL-002)溶解于D-α-生育酚乙酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和聚乙二醇PEG(200)的混合物中，再加入去离子水(DI water)，然后搅拌和超声乳化，所生产的乳液的组成如下：
Figure BDA0000107472400000391
制成的乳液药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶。
C.7-乙基-10-羟基喜树碱R(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯的胶束液
将7-乙基-10-羟基喜树碱R(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯(MXL-003)溶解于吐温80(Tween 80)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到透明的液体，再加入去离子水(DI water)，然后搅拌，所生产的胶束液的组成如下：
Figure BDA0000107472400000392
制成的乳液药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶。
D.7-乙基-10-羟基喜树碱R(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸酯的胶束液
将7-乙基-10-羟基喜树碱R(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸酯(MXL-002)溶解于D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到一透明的液体，再加入生理盐水，然后搅拌，所生产的胶束液的组成如下：
Figure BDA0000107472400000401
制成的乳液药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶。
实施例11.脂溶性抗癌药物化合物的体外细胞毒性实验
本实施例中，用XTT法来检测本发明的抗癌新药物化合物抑制人卵巢癌(A2780s)、结肠癌细胞(HT-29)、肝癌HePG2和肺癌细胞(A549)细胞的GI50值(抑制癌细胞50％生长的药物浓度)，并与抗癌药伊立替康(irinotican)进行对比，评价药物化合物的体外细胞毒性。
GI50值如表1所示，本发明的其它抗癌药物化合物有类似的结果，同样具有明显降低的GI50值。实验结果表明，本发明的抗癌药物化合物对人卵巢癌(A2780s)、结肠癌细胞(HT-29)、肝癌HePG2和肺癌细胞(A549)细胞具有明显的增殖抑制作用，且随着药物浓度的增加，其对细胞的增殖抑制作用增强，呈明显的剂量依赖效应。与同浓度的阳性药物伊立替康(Irinotecan)相比，本发明的抗癌药物化合物对人体卵巢癌、结肠癌、肝癌和肺癌细胞抑制效果更明显。本发明的抗癌药物化合物具有抑制人卵巢癌细胞(A2780s)结肠癌细胞(HT-29)、肝癌(HePG2)细胞和肺癌细胞(A549)的增殖作用，是一类具有潜在抗人卵巢癌、结肠癌、肝癌和肺癌作用的药物化合物。
MTT法检测方法：取对数生长期的细胞，调整细胞密度为105个/mL，接种于96孔培养板中，100μL/孔，细胞培养18h后更换培养液，分别加入不同浓度的药物样品，150μL/孔。以只加含10％小牛血清的RPMI 1640培养液而不加细胞的孔为空白组(用于调零)，阴性对照组加入等体积10％小牛血清的RPMI 1640培养液，阳性对照组加入等体积13ug/ml阳性药物。以上各组设3个复孔。细胞继续培养72h，加入MTT(5mg/mL)溶液15μL/孔，继续培养4h。吸弃上清液，加入DMSO 150μL/孔，振荡混匀10min，待结晶完全溶解后，在酶标仪上检测波长为490nm处各孔的吸光度(D)值。按以下公式计算细胞的生长抑制率：细胞生长抑制率＝(1-实验组平均D值/对照组平均D值)×100％。
表1.新抗癌药物与抗癌药伊立替康GI50的对比
Figure BDA0000107472400000411
NP：未检测。
MXL-001：7-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸正己醇酯-6-琥珀酸酯。
MXL-002：7-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十二醇酯-6-琥珀酸酯。
MXL-003：7-乙基-10-羟基喜树碱R-(+)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸十六醇酯-6-琥珀酸酯。

Claims (7)

1.一种水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物，其特征在于，具有下式I的结构： 
其中：
R是-(CH2)15CH3； 
R1是-(C=O)(CH2)2(C=O)-； 
X是-O-； 
R2是-CH2CH3；R3是H。 
2.根据权利要求1所述的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物，其特征在于，所述的脂溶性抗癌药物化合物中，水溶性维生素E为其光学异构体。 
3.一种权利要求1所述的脂溶性抗癌药物化合物的乳液或微乳液制剂，其成分包括： 
1）油相，包括： 
a)具有式Ⅰ结构的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物； 
b)生物相容的亲脂性介质； 
2)表面活性剂和助溶剂； 
3)水相。 
4.根据权利要求3所述的脂溶性抗癌药物化合物的乳液或微乳液制剂，其特征在于，所述的乳液或微乳液制剂中，抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.005%至5.0%，亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为2%至20%，表面活性剂在制剂配方中的重量百分含量为1至10%。 
5.一种权利要求1所述的脂溶性抗癌药物化合物的胶束制剂，其成分包括： 
1）具有式Ⅰ结构的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物； 
2）表面活性剂； 
3）助溶剂； 
4）水相。 
6.根据权利要求5所述的脂溶性抗癌药物化合物的胶束制剂，其特征在于，所述的脂溶性抗癌药物化合物的胶束制剂中，抗癌药物化合物在配方中重量百分含量为0.005%至5.0%， 表面活性剂在配方中的重量百分含量为1至10%，助溶剂在配方中的重量百分含量为2%至20%。 
7.权利要求1所述的水溶性维生素E衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物在制备抗癌药物中的应用。 
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