KR20060110872A - 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물 - Google Patents

토코페롤 변성 치료제 약물 화합물 Download PDF

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유에후아 장
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소너스파머슈티칼즈인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물; 상기 화합물을 포함하는 에멀션, 마이크로에멀션 및 마이셀 제제; 상기 화합물 및 제제의 제조 방법; 상기 화합물 및 제제를 투여하는 방법; 및 상기 화합물 및 제제를 사용하여 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112006030085950-PCT00015
토코페롤, 변성, 치료제, 화합물, 에멀션, 마이크로에멀션, 마이셀, 제조방법

Description

토코페롤 변성 치료제 약물 화합물{TOCOPHEROL-MODIFIED THERAPEUTIC DRUG COMPOUNDS}
본 발명은 새로운 치료제 약물; 새로운 치료제 약물을 포함하는 조성물; 및 새로운 치료제 약물 및 조성물을 투여하고 사용하는 방법에 관한 것이다.
생체 적합성 용매에 난용성인 생물학적으로 유효한 약물을 포유류에게 투여하는 능력은 약학 및 의화학 분야에서 주요 장애물이었다. 특히, 활성 약물이 수불용성이거나, 또는 다른 생체 적합성 용매에서 불안정한 경우에 난점이 생긴다.
의약제를 가용화시키는 한 가지 방법은 이들을 화학 변성시키거나, 이들을 다른 분자에 콘쥬게이트시켜서 특정 용매에서의 용해도 프로필을 변경하는 것이다. 흔히 프로드러그라고 하는 활성 약물의 콘쥬게이트는 생체내에서 모체 화합물로 전환되는 생물학적 활성 모체 화합물의 화학 유도체를 포함한다. 프로드러그 콘쥬게이트로부터의 활성 모체 약물의 방출은 가수분해 또는 효소적 개열과 같은 과정의 결과로서 일어날 수 있다. 방출 속도는 활성 모체 화합물을 콘쥬게이트 부분에 연결하는 화학 결합의 유형을 비롯하여, 몇 가지 인자에 의해 영향을 받는다.
약물의 용해도 및 순환 수명을 증가시키기 위하여 수용성 부분(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리글루타메이트 또는 폴리머)을 도입하는 것은 다른 연구자들에 의해 조사되었다. 종양 표적화의 목적을 위하여 활성 약물에 콘쥬게이트하는 데 지방산을 사용하는 것도 치료제 지표를 개선하는 수단으로서 조사되었다.
많은 효능이 있는 약물, 예컨대 몇 가지를 거론하면, 캄토테신 및 그 유사체(예를 들면, 10-히드록시캄토테신 및 7-에틸-10-히드록시캄토테신), 탁산류(예를 들면, 파클리탁셀, 도세탁셀), 칸데사르탄, 암포테리신 B, 아자티오프린, 시클로스포린, 엔타카폰, 다나졸, 엘레트립탄 및 보센탄은 난용성이거나, 또는 불량한 세포 투과성을 가진다. 가능한 치료제의 용해도 문제점은 공통되고, 종종 약물 개발을 지연시킨다. 난용성 및 불용성 약물을 환자에게 전달하는 것을 촉진하는 몇 가지 기술이 개발되었다. 용해도 문제를 해결하도록 특별히 고안된 기술의 예로는 착화제, 나노입자, 마이크로에멀션, 용해도 증강 제제, 프로드러그 및 신규 폴리머 시스템이 있다.
태평양 주목의 내피에서 발견되는 천연 생성물인 파클리탁셀(하기 구조 참조)은 고형 종양, 1차 유방암, 난소암, 결장암 및 비소세포폐암에 대한 광범위한 활성을 가진 중요한 화학요법제의 일례이다.
Figure 112006030085950-PCT00001
파클리탁셀은 튜불린에 결합하고, 미세관을 안정화시키며, 따라서 세포 유사 분열을 차단함으로써 항종양 활성을 발휘한다. 그러나, 파클리탁셀은, 많은 다른 효능있는 생물학적 활성 분자와 마찬가지로, 수용성이 매우 제한되어 있다.
캄토테신(CPT)(하기 구조 참조)은 난용성의 다른 예이고, 항암 약물을 조제하기가 어렵다.
Figure 112006030085950-PCT00002
CPT는 중국 캄토테카(camptotheca) 나무 및 아시아 노타포다이트(nothapodytes) 나무의 껍질에서 발견되는 퀴놀린계 알칼로이드이다. CPT는 네 개의 편평한 고리(ABCD)와 한 개의 보트형 구조의 고리(E)를 포함한다. CPT는, 특히 사람 고형 종양에서 광범위한 항종양 활성을 갖는 것으로 발견되었다. 그러나, 캄토테신 및 그 유도체의 락톤(고리 E)은 알칼리성 조건 및 생리학적 pH에서 상당히 불안정하다. 이 고리가 개환되어 산 염 또는 카르복실레이트 화학종을 형성하면, 항암 활성의 상당한 손실을 초래한다. CPT가 월(Wall)과 와니(Wani)에 의해 발견된 1960년대 초기 이래로 캄토테신 및 그 유사체의 항암 활성을 개선하고, 원치않는 독성을 줄이려는 노력이 기울여져 왔다. 물과 유기 용매 둘 다에 대한 난용성때문에 오늘날까지 성공적인 캄토테신 제조는 개발되지 못했다. 그러나, 캄토테신의 수용성 유사체, 이리노테칸 염산염(CAMPTOSAR) 및 토포테칸 염산염(HYCAMPTIN)이 개발되었고, 현재 식품의약국에 의해 승인된 유일한 캄토테신 유사체이다.
최근에, 파클리탁셀 약물 전달에 대한 비타민 E(α-토코페롤)계 에멀션 조제 기술이 개발되었다. 조제에서, 파클리탁셀은 α-토코페롤에 가용화되고, 수중유 에멀션으로서 조제된다. 그러나, 파클리탁셀이 α-토코페롤에 가용성인 반면에, 다른 활성 부분(캄토테신 및 다른 탁산류)의 α-토코페롤 중의 용해도는 제한된다. 그러므로, 난용성 활성 약물 분자를 가용화하고 전달하는, 안전하면서 효능있는 새로운 방법에 대한 필요성이 계속 존재한다.
발명의 개요
한 가지 양태에서, 본 발명은 친지성을 증가시키도록 변성된 치료제 약물 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제 약물 부분 및 하나 이상의 친지성 부분을 포함한다. 치료제 약물 부분은 직접 또는 링커 부분에 의하여 친지성 부분에 공유 결합한다. 변성된 치료제 약물의 제조 방법도 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 한 가지 구체예에서, 조성물은 본 발명의 화합물, 임의로 하나 이상의 다른 치료제 및 친지성 매질을 포함한다. 조성물의 제조 방법도 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 에멀션 및 마이셀 제제를 제공한다. 에멀션 제제는 유상 및 수상을 포함한다. 에멀션은 수중유 에멀션 또는 유중수 에멀션일 수 있다. 마이셀 제제는 본 발명의 화합물 및 수상을 포함한다. 에멀션 및 마이셀 제제의 제조 방법도 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물을 이것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법 및 본 발명의 화합물의 투여에 의하여 치료 가능한 상태를 치료하는 방법도 제공된다.
본 발명의 상기 양태 및 많은 부수하는 이점은 첨부 도면과 함께 하기 상세한 설명을 참고로 보다 더 잘 이해되는 바와 같이 보다 쉽게 인식될 것이다.
도 1은 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물을 제공하는, d-α-토코페롤과 카르복실기의 반응을 개략 도시한다.
도 2는 염화카르보닐기(-C(=O)Cl)와 염화인산기(-P(=O)OR1Cl)를 이용한 토코페롤 작용기화, 및 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물을 제공하는, 생성된 산 염화물과 적당하게 작용기화된 치료제 약물 화합물의 반응을 개략 도시한다.
도 3은 무수 디카르복실산(무수 숙신산)을 이용한 토코페롤 작용기화, 및 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물을 제공하는, 생성된 카르복실산과 적당하게 작용기화된 치료제 약물 화합물의 반응을 개략 도시한다.
도 4는 토코페롤 숙시네이트 캄토테신의 제법을 개략 도시한다.
도 5는 토코페롤 숙시네이트 10-히드록시캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 제법을 개략 도시한다.
도 6은 10,20-디(토코페롤 숙시네이트) 7-에틸-10-히드록시캄토테신을 개략 도시한다.
도 7은 폴리(에틸렌 옥시드)기를 함유하는 토코페롤 숙시네이트 캄토테신의 제법을 개략 도시한다.
도 8은 토코페롤 숙시네이트 파클리탁셀의 제법을 개략 도시한다.
도 9는 토코페롤 숙시네이트 도세탁셀의 제법을 개략 도시한다.
도 10은 토코페롤 테레프탈레이트 캄토테신의 제법을 개략 도시한다.
도 11은 토코페롤 시클로헥산-1,2-디카르복실레이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 제법을 도시한다.
도 12는 캄토테신의 락톤형과 본 발명의 두 가지 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물(SN2300, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신; 및 SN2310, 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신)의 시험관내 안정성을 비교하는 그래프이다.
도 13은 세포주: H460, HCT-116, HT29 및 OVCAR-3에 대하여 캄토테신, 이리노테칸 염산염(이리노테칸), 및 본 발명의 두 가지 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물에 대해 얻어진 GI50 값을 가진 토포테칸 염산염(토포테칸)에 대한, NCI에서 보고된 GI50를 비교하는 그래프이다.
도 14는 본 발명의 두 가지 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물(도 14a, SN2300; 및 도 14b, SN2310) 13.8 mg/kg의 정맥내 주사 후 농도-시간 값의 그래프이다.
도 15a 및 도 15b는 두 가지 상이한 종양 모델(도 15a, NCI-H460; 및 도 15b, HT-29)에서 염수, 이리노테칸 및 본 발명의 두 가지 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물(SN2300 및 SN2310)로 처리된 제노그라프(xenograph)의 경시적 종양 성장(㎣)을 도시하는 그래프이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
한 가지 양태에서, 본 발명은 친지성을 증가시키도록 변성된 치료제 약물 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 변성 치료제 약물이다. 본 발명의 화합물은 치료제 약물 부분 및 친지성 부분을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제 약물 부분을 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 친지성 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제 약물 부분과 하나 이상의 친지성 부분을 포함한다.
한 구체예에서, 치료제 약물 부분은 링커 부분을 통하여 친지성 부분에 공유 결합된다. 다른 구체예에서, 치료제 약물 부분은 링커 부분없이 친지성 부분에 직접 공유 결합된다.
한 가지 구체예에서, 친지성 부분은 토코페롤 부분이고, 화합물은 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물이다. 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물(또는 "토코페롤화" 치료제 약물 화합물)은 치료제 약물 부분에 공유 결합된 하나 이상의 토코페롤 부분 또는 하나 이상의 치료제 약물 부분에 공유 결합된 토코페롤 부분을 가진다. 전술한 바와 같이, 토코페롤 부분은 직접 또는 링커 부분을 통하여 치료제 약물 부분에 공유 결합된다.
한 가지 구체예에서, 본 발명의 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물은 하기 화학식 (1)으로 표시될 수 있다:
(T-L)n(T)mD (1)
상기 식에서, T는 토코페롤 부분(즉, 대표적인 친지성 부분)이고; L은 링커 부분이며; n은 0, 1, 2 또는 3이고; m은 0, 1, 2 또는 3이며; n+m은 1, 2 또는 3이고; D는 치료제 약물 부분이다. 이 구체예에서, 화합물은 n T-L 부분(즉, 토코페롤-링커 부분) 및 m 토코페롤 부분을 포함하는데, 단, n+m은 1, 2 또는 3이다. 각각의 T-L 부분은 링커 부분에 공유 결합된 토코페롤 부분을 포함한다. n T-L 부분 각각은 T-L 부분의 링커 부분을 통하여 치료제 약물 부분에 공유 결합된다. 이 구체예에서, m 토코페롤 부분 각각은 링커 부분없이 치료제 약물 부분에 직접 공유 결합된다.
화학식 (1)을 갖는 대표적인 화합물은 n이 0이고, m이 1, 2 또는 3인 것들을 포함한다. 이러한 화합물들은 하기 화학식을 갖는다:
TmD (2)
이 구체예에서, 1, 2 또는 3 개의 토코페롤 부분은 치료제 약물 부분에 직접 공유 결합된다.
화학식 (1)을 갖는 대표적인 화합물은 m이 0이고, n이 1, 2 또는 3인 것들이다. 이러한 화합물들은 하기 화학식을 갖는다:
(T-L)nD (3)
이 구체예에서, 1, 2 또는 3 개의 T-L 부분은 T-L 부분의 링커 부분을 통하여 치료제 약물 부분에 공유 결합된다.
화학식 (1)을 갖는 대표적인 화합물은 m이 1 또는 2이고, n이 1 또는 2인 것들을 포함한다. 이러한 화합물들은 하기 화학식을 갖는다:
(T-L)(T)D (4)
(T-L)(T)2D (5)
(T-L)2(T)D (6)
이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 링커없이 치료제 약물 부분에 직접 공유 결합된 토코페롤 부분과 링커를 통하여 치료제 약물 부분에 공유 결합된 토코페롤 부분(즉, T-L 부분)을 갖는다.
전술한 본 발명의 화합물은 한 개의 치료제 약물 부분과 하나 이상의 친지성 부분(예컨대, 토코페롤 부분)을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제 약물 부분을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 두 개의 치료제 약물 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 세 개의 치료제 약물 부분을 포함한다. 하나 이상의 치료제 약물 부분을 포함하는 화합물의 경우, 치료제 약물 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.
하나 이상의 치료제 약물 부분을 포함하는 화합물의 경우, 치료제 약물 부분은 임의의 적당한 방식으로 화합물에 도입될 수 있다. 한 구체예에서, 치료제 약물 부분은 직접 공유 결합될 수 있다(예를 들면, 화합물은 -D-D- 또는 -D-D 부분을 포함한다). 다른 구체예에서, 치료제 약물 부분은 링커 부분(예를 들면, 화합물은 -D-L-D- 또는 -D-L-D 부분을 포함한다), 친지성 부분(예를 들면, 화합물은 -D-T-D- 또는 -D-T-D 부분을 포함한다) 또는 친지성-링커 부분(예를 들면, 화합물은 -D-T-L-D-, -D-T-L-D, 또는 -D-L-T-D 부분; 또는 -D-L-T-L-D- 또는 -D-L-T-L-D 부분을 포함한다)에 의하여 화합물에서 분리된다.
2 또는 3 개의 치료제 약물 부분을 포함하는 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
(T-L)(D)p (7)
상기 식에서, p는 2 또는 3이다. 이 구체예에서, 2 또는 3 개의 치료제 약물 부분은 링커 부분에 공유 결합된다. 이 경우에서, 링커는 치료제 약물 화합물(또는 변성 치료제 약물 화합물)의 부착을 위한 다중 부위를 포함한다. 화학식 (7)으로부터 명백한 바와 같이, 링커 부분도 친지성 부분(예를 들면, 토코페롤 부분)에 공유 결합된다. 전술한 바와 같이, 하나 이상의 치료제 약물 부분을 포함하는 본 발명의 화합물은 화학식 (7)로 상기 나타낸 것 이외의 화학식을 가질 수 있다. 예를 들면, 그러한 화합물은 하나 이상(예를 들면, 둘 또는 셋) 친지성(예를 들면, 토코페롤) 부분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 직접 결합되거나, 또는 링커 부분을 통하여 공유 결합된 하나 이상의 친지성 부분 및 하나 이상의 치료제 약물 부분을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "친지성 부분"은 친지성 또는 소수성 특성을 가지며, 치료제 약물 화합물에 공유 결합하여 본 발명의 화합물을 제공할 때 친지성 용매 또는 환경에서 치료제 약물 화합물의 용해도를 증가시키는 화학 부분을 의 미한다. 본 발명의 화합물 제조에 유용한 대표적인 친지성 부분의 설명은 하기에 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료제 약물 부분"은 치료제 약물 화합물로부터 유도된 화학 부분을 의미한다. 본 발명의 화합물 제조에 유용한 대표적인 치료제 약물 화합물의 설명은 하기에 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "링커 부분"은, 예를 들면 친지성 부분을 치료제 약물 부분에 공유 결합하는 원자 또는 원자단을 의미한다. 본 발명의 화합물 제조에 유용한 대표적인 링커의 설명은 하기에 제공된다.
치료제 약물 화합물의 친지성 변성. 치료제 약물 화합물은 하나 이상의 적당한 작용기를 가질 수 있거나, 또는 친지성 부분에 공유 결합하기에 적당한 하나 이상의 작용기를 포함하도록 변성될 수 있다. 적당한 작용기의 예로는 다음 기들: 히드록실기(-OH), 아미노기(1차 아미노기, -NH2, 또는 2차 아미노기, -NHR1, 식 중 R1은 독립적으로 H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택된다), 티올기(-SH), 카르복실기(-COOH), 알데히드기(-CHO), 이소시아나토기(-N=C=O), 술폰산기(-SO3H), 황산기(-OSO3H), 인산기(-OPO3H), 포스폰산기(-PO3H2), 알릴 할로겐화물기, 벤질 할로겐화물기, 치환 할로겐화물기 및 옥시란일기(-CH(O)CH2)가 있다.
치료제 약물 화합물은 에스테르기(-C(=O)O-), 카르바메이트기(-OC(=O)NH-), 술포네이트기(-SO3-), 술페이트기(-OSO3-), 포스페이트기(-OPO3R1-, 식 중 R1은 독립적으로 H, C1-6 n-아릴, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택된다), 포스포네이트기(-PO3R1-, 식 중 R1은 독립적으로 H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택된다) 또는 에테르기(-O-)를 통하여 친지성 부분(예를 들면, 토코페롤 부분)에 직접 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기에 적당한 대표적인 친지성 화합물인 토코페롤 화합물은 히드록실기(-OH)를 포함한다. 변성 후, 토코페롤 화합물은 하나 이상의 반응성 작용기를 포함하는 링커 화합물에 공유 결합될 수 있다. 적당한 반응성 작용기로는 다음 기들: 히드록실기(-OH), 아미노기(1차 아미노기, -NH2, 또는 2차 아미노기, -NHR1, 식 중 R1은 독립적으로 H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택된다), 티올기(-SH), 카르복실기(-C(=O)OH), 알데히드기(-CHO), 이소시아나토기(-N=C=O), 술폰산기(-SO3H), 황산기(-OSO3H), 인산기(-OPO3H), 포스폰산기(-PO3H2), 알릴 할로겐화물기, 벤질 할로겐화물기, 치환 할로겐화물기 및 옥시란일기(-CH(O)CH2)가 있다.
링커 부분. 전술한 바와 같이, 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 링커 부분에 의해 치료제 약물 부분에 공유 결합된 친지성 부분(예를 들면, 토코페롤 부 분)을 포함한다. 전술한 구체예 이외에, 본 발명의 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물은 화학식 (8)로 표시할 수 있다:
T-A-R-A'-D (8)
상기 식에서, T는 토코페롤 부분(즉, 대표적인 친지성 부분)이고, D는 치료제 약물 부분이며, A-R-A'은 링커 부분이다. 링커 부분 L을 포함하는 각각의 상기 화학식 (1) 및 (3) 내지 (7)의 경우, 이들 화합물 중의 링커 부분 L은 링커 부분 A-R-A'일 수 있다.
화학식 8에서, 기 A 및 A'은 독립적으로 O, S, SO, SO2, NR1, 카르복실레이트기(-C(=O)O-), 아미드기(-C(=O)NR1-), 무수물기(-C(=O)OC(=O)-), 카르바메이트기(-OC(=O)NH-), 카르보닐디옥시기(-OC(=O)O-), 우레일렌기(-NR1C(=O)NR2-), 포스페이트기(-OP(=O)(OR1)O-), 포스파미드기(-OP(=O)(NR1)O-), 포스포네이트기(-OP(OR1)O-), 포스폰아미드기(-OP(=O)NR1-), 술페이트기(-OSO2O-), 술파미드기(-SO2NR1-), 술포네이트기(-SO3-), 술폰아미드기(-SO2NR1-) 및 디카르보닐기(-C(=O)R3C(=O)-)(식 중, R3은 부재하거나, 또는 2가 알킬(예컨대, -(CH2)n-, n = 1-12), 치환 알킬, 분지쇄 알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴이다) 중에서 선택된다. 상기 기에 대하여, R은 다음 기들: 알킬; 치환 알킬, 분지쇄 알킬; 시클로알킬; 치환 시클로알킬; 헤테로알킬; 치환 헤테로알킬; 아릴; 치환 아릴; 아랄킬; 치환 아랄킬; 아미노산; 펩티드; 폴리펩티드; 단백질; 단당류, 이당류 또는 다당류; 에틸렌 글리콜의 올리 고머, 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(알킬렌 옥시드) 폴리머, 예컨대 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(프로필렌 옥시드); 및 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드) 코폴리머 중에서 선택되는 2가 기이다. 상기 기에 대하여, R1 및 R2는 독립적으로 Na+, K+, H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 및 치환 또는 미치환 아랄킬 중에서 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 14 탄소 또는 이종 원자를 가진 단환 또는 다환 방향족 화합물을 의미하고, 탄소환 아릴기 및 복소환 아릴기를 포함한다. 대표적인 아릴기로는 페닐, 나프틸, 피리딘일, 피리미딘일, 티아졸일, 인돌일, 이미다졸일, 푸란일 등이 있다. 용어 "아랄킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다.
하기 화합물(화합물 9 내지 32)은 화학식 8을 가진 화합물의 대표적인 예이다.
링커 부분(L) 및 치료제 약물 부분(D)은 에스테르기를 통하여 공유 결합될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 치료제 약물 부분은 링커 부분의 카르복실기와 결합된 히드록실기를 포함한다. 링커 부분은 에테르기(화합물 9), 에스테르기(화합물 10), 아민기(화합물 11) 또는 아미드기(화합물 12)를 통하여 토코페롤 부분에 결합될 수 있다.
Figure 112006030085950-PCT00003
다른 구체예에서, 치료제 약물 부분(D)은 링커 부분(L)의 히드록실기와 결합된 카르복실기를 포함한다. 링커 부분은 에테르기(화합물 13), 에스테르기(화합물 14), 아민기(화합물 15) 또는 아미드기(화합물 16)를 통하여 토코페롤 부분에 결합될 수 있다.
Figure 112006030085950-PCT00004
상기 화합물에서, 2가 기 R은 알킬; 치환 알킬; 분지쇄 알킬; 시클로알킬; 치환 시클로알킬; 헤테로알킬; 치환 헤테로알킬; 아릴; 치환 아릴; 아랄킬; 치환 아랄킬; 아미노산; 펩티드; 폴리펩티드; 단백질; 단당류, 이당류 또는 다당류; 에틸렌 글리콜의 올리고머, 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(알킬렌 옥시드) 폴리머, 예컨 대 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(프로필렌 옥시드); 및 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드) 코폴리머 중에서 선택된다. 상기 화합물에서, R1은 H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 및 치환 또는 미치환 아랄킬 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예를 예시하고 기술하였지만, 다양한 변경이 본 발명의 사상과 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인식해야 할 것이다. 링커 부분(L) 및 치료제 약물 부분(D)은 아미드기를 통하여 공유 결합될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 치료제 약물 부분은 링커 부분의 카르복실기에 결합된 아미드기를 포함한다. 링커 부분은 에테르기(화합물 17), 에스테르기(화합물 18), 아민기(화합물 19) 또는 아미드기(화합물 20)를 통하여 토코페롤 부분에 결합될 수 있다.
Figure 112006030085950-PCT00005
상기 화합물에서, 2가 기 R은 알킬; 치환 알킬; 분지쇄 알킬; 시클로알킬; 치환 시클로알킬; 헤테로알킬; 치환 헤테로알킬; 아릴; 치환 아릴; 아랄킬; 치환 아랄킬; 아미노산; 펩티드; 폴리펩티드; 단백질; 단당류, 이당류 또는 다당류; 에 틸렌 글리콜의 올리고머, 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(알킬렌 옥시드) 폴리머, 예컨대 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(프로필렌 옥시드); 및 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드) 코폴리머 중에서 선택된다. 상기 화합물에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 및 치환 또는 미치환 아랄킬 중에서 선택된다.
링커 부분(L) 및 치료제 약물 부분(D)은 에테르기(화합물 21) 또는 아민기(화합물 22)을 통하여 공유 결합될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 치료제 약물 부분은 히드록시기를 포함하고, 다른 구체예에서, 치료제 약물 부분은 아민기를 포함한다. 링커 부분은 에테르기를 통하여 토코페롤 부분에 결합될 수 있다.
Figure 112006030085950-PCT00006
상기 화합물에서, R1은 H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택된다.
토코페롤 부분(T) 및 치료제 약물 부분(D)은 카르보닐디옥시기(-OC(=O)O-)를 통하여 공유 결합될 수 있다(화합물 23). 이 경우, 링커 부분은 카르보닐디옥시기이고, 치료제 약물 부분은 히드록실기를 포함한다.
Figure 112006030085950-PCT00007
토코페롤 부분(T) 및 치료제 약물 부분(D)은 무수물기(-C(=O)OC(=O)-)를 통하여 공유 결합될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 치료제 약물 부분은 링커 부분의 카르복실기로 커플링딘 카르복실기를 포함한다. 링커 부분은 에테르기(화합물 24), 에스테르기(화합물 25), 아민기(화합물 26) 또는 아미드기(화합물 27)을 통하여 토코페롤 부분에 결합될 수 있다.
Figure 112006030085950-PCT00008
상기 화합물에서, 2가 기 R은 알킬; 치환 알킬; 분지쇄 알킬; 시클로알킬; 치환 시클로알킬; 헤테로알킬; 치환 헤테로알킬; 아릴; 치환 아릴; 아랄킬; 치환 아랄킬; 아미노산; 펩티드; 폴리펩티드; 단백질; 단당류, 이당류 또는 다당류; 에틸렌 글리콜의 올리고머, 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(알킬렌 옥시드) 폴리머, 예컨대 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(프로필렌 옥시드); 및 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드) 코폴리머 중에서 선택된다. 상기 화합물에서, R1은 H, C1-6 n-알 킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 및 치환 또는 미치환 아랄킬 중에서 선택된다.
토코페롤 부분(T) 및 치료제 약물 부분(D)은 포스페이트, 포스포아미드 또는 티오포스페이트기를 통하여 공유 결합될 수 있다(화합물 28).
Figure 112006030085950-PCT00009
상기 화합물에서, X는 O, NR2 또는 S이고; X1은 O, NR3 또는 S이며; R1은 Na+, K+, H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택되고; R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택된다.
토코페롤 부분(T) 및 치료제 약물 부분(D)은 술페이트, 티오술페이트 또는 술폰아미드기를 통하여 공유 결합될 수 있다(화합물 29).
Figure 112006030085950-PCT00010
상기 화합물에서, X는 O, NR1 또는 S이고; R1은 H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택된다.
토코페롤 부분(T) 및 치료제 약물 부분(D)은 우레일렌기(-NHC(=O)NH-)를 통하여 공유 결합될 수 있다(화합물 30).
Figure 112006030085950-PCT00011
상기 화합물에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택된다.
토코페롤 부분(T) 및 치료제 약물 부분(D)은 카르바메이트기(-NR1C(=O)O- 또는 -OC(=O)NR2-, 각각, 화합물 31 및 화합물 32)를 통하여 공유 결합될 수 있다.
Figure 112006030085950-PCT00012
상기 화합물에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택된다.
친지성 부분. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 친지성 부분을 포함한다. 친지성 부분 또는 부분들은 친지성 용매 또는 환경에서 화합물의 용해도를 증가시킨다. 한 가지 구체예에서, 친지성 부분은 토코페롤 부분이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "토코페롤 부분"은 그 일반명, 토콜 또는 비타민 E로도 알려진 천연 또는 합성 화합물의 부류로부터 유도되는 화학 부분을 의미한다. 토코페롤 화합물 이외에, 토코트리엔올 화합물도 이 부류에 포함된다. 이러한 화합물들은 페놀성 알콜을 가진 크로만 머리부(C-6) 및 피틸 꼬리부(C-2)를 포함한다. 이러한 화합물들은 하기 화학식을 가진다:
Figure 112006030085950-PCT00013
토코페롤은 C-2 피틸(16 탄소) 측쇄가 포화된 일련의 관련 벤조피란올(또는 메틸 토콜)로 구성된다. 대표적인 토코페롤로는 α-토코페롤(d-형, dl-형, l-형), β-토코페롤(d-형, dl-형, l-형) 및 γ-토코페롤(d-형, dl-형, l-형) 및 δ-토코페롤(d-형, dl-형, l-형)이 있다. 토코페롤 중에서, α-토코페롤이 가장 흔하다. 토코트리엔올은 트리엔올이 C-2 피틸 측쇄에서 3 개의 이중 결합을 가진다는 것을 제외하고는 토코페롤과 구조가 유사하다.
본 발명의 화합물 제조에 유용한 토코페롤 및 토코트리엔올 화합물로는 하기 도시된 것들이 있다.
Figure 112006030085950-PCT00014
화합물 R1 R2 R3
알파(α) CH3 CH3 CH3
베타(β) CH3 H CH3
감마(γ) H CH3 CH3
델타(δ) H H CH3
본 명세서에서 사용되는 용어 "토코페롤"은 전술한 토코페롤 부류의 임의의 구성원을 의미한다.
치료제 약물 부분. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제 약물 부분을 포함한다. 적당한 작용기를 갖거나, 또는 적당한 작용기를 포함하도록 변성될 수 있는 실질적으로 임의의 치료제 약물 화합물은 친지성 화합물에 공유 결합되어 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 대표적인 작용기의 예로는 히드록실기(-OH), 아미노기(1차 아미노기, -NH2, 및 2차 아미노기(-NHR), 티올기(-SH), 카르복실기(-COOH), 알데히드기(-CHO), 이소시아나토기(-N=C=O), 술폰산기(-SO3H), 황산기(- OSO3H), 인산기(-OPO3H), 포스포네이트기(-PO3OR1R2, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬 중에서 선택된다), 알릴 할로겐화물기, 벤질 할로겐화물기, 치환 벤질 할로겐화물기 및 옥시란일기(-CH(O)CH2)가 있다.
본 발명의 화합물 제조에 유용한 치료제 약물 화합물은 실질적으로 수불용성일 필요는 없지만, 본 발명에 따른 토코페롤은 그러한 수불용성 화합물을 조제하고 전달하는 데 특히 적당하다.
한 가지 구체예에서, 치료제 약물 부분은 실질적으로 물에 불용성인 치료제 화합물로부터 유도된다. 다른 구체예에서, 치료제 약물 부분은 실질적으로 유기 용매에 불용성인 치료제 화합물로부터 유도된다. 다른 구체예에서, 치료제 약물 부분은 실질적으로 물에 불용성이고, 실질적으로 유기 용매에 불용성인 치료제 화합물로부터 유도된다. 한 가지 구체예에서, 치료제 약물 화합물은 실온에서의 수용해도가 약 1000 ㎍/㎖ 미만이다. 한 가지 구체예에서, 치료제 약물 화합물은 실온에서의 수용해도가 약 500 ㎍/㎖ 미만이다. 한 가지 구체예에서, 치료제 약물 화합물은 실온에서의 수용해도가 약 100 ㎍/㎖ 미만이다. 한 가지구체예에서, 치료제 약물 화합물은 실온에서의 수용해도가 약 25 ㎍/㎖ 미만이다.
본 발명의 화합물 제조에 유용한 대표적인 치료제 화합물 약물로는 항암 화합물(예컨대, 파클리탁셀 및 그 유도체, 예를 들면 도세탁셀, 캄토테신 및 그 유도체, 예를 들면 7-에틸-10-히드록시캄토테신(SN38) 및 10-히드록시캄토테신, 및 독 소루비신 및 그 유도체), 항진균 화합물(예컨대, 플루카나졸), 항균 화합물(예컨대, 페니실린 G, 페니실린 V), 항고혈압 화합물(예컨대, 히드랄라진, 칸데사르탄 및 카르베디올), 항염증 화합물(예컨대, 이속시캄), 항당뇨병 화합물(예컨대, 메트포르민), 항바이러스 화합물(예컨대, 라미부딘), 항울 화합물(예컨대, 플루옥세틴), 항히스타민 화합물(예컨대, 히드록시진), 항관절염 화합물(예컨대, 프로카인아미드 염산염), 항고지단백혈 화합물(예컨대, 프로부콜) 및 출산 위생(예컨대, 다나졸) 및 파킨슨병의 치료(예컨대, 보센탄) 및 면역억제요법(예컨대, 아자티오프린 및 시클로스포린) 및 호흡기(예컨대, 보센탄) 질환 및 상태를 위한 화합물이 있다. 본 발명에 따라서 변성될 수 있는 다른 치료학적으로 유용한 생물학적 물질로는 생물학적 활성 단백질, 효소 및 펩티드가 있다.
한 가지 구체예에서, 치료제 약물 부분은 항암 화합물로부터 유도된다. 대표적인 항암 치료제 화합물로는 탁산류가 있다. 탁산류로는 항유사분열 탁산, 탁산 유도체 또는 유사체가 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "탁산"은 탁산류, 탁신류 및 탁소이드류뿐만 아니라, 이들의 유도체 또는 유사체를 의미한다.
파클리탁셀 및 그 유도체와 유사체는 탁산 부류의 구성원이다. 파클리탁셀의 예로는 파클리탁셀의 벤조에이트 유도체, 예컨대 2-데벤조일-2-아로일 및 C-2-아세톡시-C-4-벤조에이트 파클리탁셀, 7-데옥시탁솔, C-4아니리딘 파클리탁셀, 뿐만 아니라 천연 및 합성 폴리머, 특히 지방산, 인지질 및 글리세리드 및 1,2-디아실옥시프로판-3-아민과의 다양한 파클리탁셀 콘쥬게이트가 있다. 다른 파클리탁셀 유도체로는 도세탁셀; 스피카틴; 아세톤, 아세테이트와의 탁산-2,13-디온, 5β,9β,10β- 트리히드록시-, 고리 9,10-아세탈; 아세톤과의 탁산-2,13-디온, 5β,9β,10β-트리히드록시-, 고리 9,10-아세탈; 아세톤과의 탁산-2β,5β,9β,10β-테트롤, 고리 9,10-아세탈; 탁산; 세팔로만닌-7-크실로시드; 7-에피-10-데아세틸세팔로만닌; 10-데아세틸세팔로만닌; 세팔로만닌; 탁솔 B; 13-(2',3'-디히드록시-3'-페닐프로피온일)바카틴 III; 유난솔; 7-(4-아지도벤조일)바카틴 III; N-데벤조일탁솔 A; O-아세틸바카틴 IV; 7-(트리에틸실릴)바카틴 III; 7,10-디-O-[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐]바카틴 III; 바카틴 III 13-O-아세테이트; 바카틴 디아세테이트; 바카틴; 바카틴 VII; 바카틴 VI; 바카틴 IV; 7-에피바카틴 III; 바카틴 V; 바카틴 I; 바카틴 III; 바카틴 A; 10-데아실-7-에피탁솔; 에피탁솔; 10-데아세틸탁솔 C; 7-크실로실-10-데아세틸탁솔; 10-데아세틸탁솔-7-크실로시드; 7-에피-10-데아세틸탁솔; 10-데악틸탁솔; 또는 10-데악틸탁솔 B가 있다.
본 발명의 화합물 제조에 유용한 다른 항암 화합물로는 캄토테신 및 그 유도체, 예컨대 7-에틸-10-히드록시캄토테신(SN38) 및 10-히드록시캄토테신, 및 독소루비신 및 그 유도체가 있다.
특정한 구체예에서, 치료제 약물 부분은 파클리탁셀, 도세탁셀, 캄토테신 또는 이들의 유도체로부터 유도된다.
m=1인 화학식 (2), n=1인 화학식 (3) 및 화학식 (8)을 갖는 본 발명의 화합물의 경우, 특정 화합물은 배제되며, 본 발명의 범주 내에 있지 않다. 링커 부분이 2-히드록시프로필렌(-CH2CH(OH)CH2-)인 경우, 치료제 약물 부분은 α-아미노산(예컨 대, 글리신, 알라닌, 프롤린, 시스테인, 아미노부티르산, 아스파르트산, 글루탐산), ω-아미노산(예컨대, β-알라닌, γ-아미노부티르산, ε-아미노카프로산, 2-아미노에탄술폰산(타우린)) 또는 N-말단 또는 티올기를 통하여 결합하는 시스테인 잔기를 함유하는 펩티드(예컨대, -글루타티온)가 아니다. 링커 부분이 숙시네이트인 경우, 치료제 약물 부분은 지방족 숙시네이트 탄소 중 하나에 결합된 S-연결 아미노 또는 아미노산 화합물이 아니다. 링커 부분이 숙시네이트인 경우, 치료제 약물 부분은 페룰산 또는 그 에스테르가 아니다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 지방족 화합물(예컨대, 토코페롤 화합물)을 치료제 약물 화합물에 공유 결합시켜서 본 발명의 화합물을 형성하는 데에는 많은 방법이 있다. 한 가지 구체예에서, 대표적인 토코페롤, d-α-토코페롤은 치료제 약물의 카르복실기와 직접 결합할 수 있는 히드록실기를 포함하여 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물을 형성한다. 카르복실산 함유 치료제 화합물로부터의 본 발명의 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물의 제조는 도 1에 도시되어 있다.
다른 구체예에서, 토코페롤은 히드록실기에서 시약으로 작용기화하여 활성기, 예컨대 염화인산(-P(O)OR1Cl), 염화포스폰산(-P(O)R1Cl), 염화술폰산(-SO2Cl) 또는 염화카르보닐(-COCl)을 부착시킬 수 있다. 그 다음, 생성된 산 염화물은 적당하게 작용기화된 치료제 약물 화합물과 반응시켜서 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물을 제공할 수 있다.
도 2에서, X는 O, S 또는 NH이고; R1은 독립적으로 H, C1-6 n-알킬, C3-12 분지쇄 알킬, 치환 또는 미치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 및 치환 또는 미치환 아랄킬 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 토코페롤은 히드록실기에서 디카르복실산, 에스테르 또는 무수물 시약으로 작용기화할 수 있다. 적당한 시약으로는 카르복실기(-COOH)를 부착시키는 숙신산 무수물, 1,2-시클로헥산디카르복실산 무수물, 2,3-디메틸숙신산 무수물, 3,3-테트라메틸렌 글루타르산 무수물, 글루타르산 무수물, 말레산 무수물, 프탈산 무수물, 테레프탈산 또는 이소프탈산이 있다. 그 다음, 생성된 카르복실기는 적당하게 작용기화된 치료제 약물과 직접 반응시키거나, 또는 카르복실기를 보다 반응성인 염화카르보닐기(-COCl)로 전환시킨 다음, 염화카르보닐기를 치료제 약물의 작용기와 결합시켜서 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물을 형성할 수 있으며, 도 3에 도시되어 있다. 도 3에서, X는 O, S, NH 또는 C(=O)O이다.
다른 구체예에서, 링커를 토코페롤의 히드록실기에 결합시킨 다음, 치료제 약물을 링커 상의 접근 가능한 작용기에 결합시킬 수 있다. 작용기는, 예를 들면, 한정하는 것은 아니지만, 카르복실기(-COOH), 폴리(에틸렌 옥시드)기(-(CH2CH2O)n-H), 알데히드기(-CHO), 이소시아나토기(-N=C=O), 인산기(-OPO3H2) 또는 염화인산기(-OPO2R1Cl, 식 중 R1은 치환 또는 미치환 알킬 또는 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬이다), 염화포스폰산기(-PO2R1Cl, 식 중 R1은 치환 또는 미치환 알 킬 또는 시클로알킬, 치환 또는 미치환 아릴 또는 아랄킬이다), 황산기(-OSO3H2), 클로로황산기(-SO3Cl) 또는 옥시란일기(-CH(O)CH2)이다.
본 발명의 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물의 합성은 도 4-11에 도시되어 있고, 실시예 1-13에 기재되어 있다.
도 4는 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 화합물의 제법을 도시한다. 토코페롤 숙신산(비타민 E 숙신산)은 히드록실기, 아미노기, 티올기 또는 염화카르보닐기와 결합하여 링커로서 숙시네이트기를 가진 토코페롤 변성 치료제 약물을 제공할 수 있는 유리 카르복실기를 가진다. 도 4에서, 토코페롤 산 숙시네이트의 카르복실기는 캄토테신의 히드록실기와 결합한다. 토코페롤 숙시네이트 캄토테신의 제법은 실시예 1에 기재되어 있다.
도 5는 토코페롤 숙시네이트 10-히드록시캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신(SN38)의 제법을 도시한다. 토코페롤 숙신산은 해당 산 염화물로 전환된 다음, 10-히드록시캄토테신 또는 7-에틸-10-히드록시캄토테신(SN38)과 반응시킨다. 토코페롤 숙시네이트 10-히드록시캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 제법은 실시예 2 및 3에 각각 기재되어 있다.
도 6은 한 개의 치료제 약물(SN38) 부분, 두 개의 토코페롤 부분 및 두 개의 링커 부분(숙신일기)을 함유하는 10,20-디(토코페롤 숙시네이트) SN38의 제법은 실시예 4에 기재되어 있다.
적당한 링커 부분은 올리고머 또는 폴리머, 예컨대 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 단당류, 이당류 또는 다당류, 에틸렌 글리콜의 올리고머, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(알킬렌 옥시드), 예컨대 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(프로필렌 옥시드), 또는 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드) 코폴리머를 포함할 수 있다. 도 7은 폴리(에틸렌 옥시드)기를 포함하는 링커 부분을 함유하는 토코페롤 변성 캄토테신의 제법을 도시한다. 폴리(에틸렌 옥시드)기를 포함하는 링커 부분을 가진 토코페롤 숙시네이트 캄토테신의 제법은 실시예 5에 기재되어 있다.
도 8은 토코페롤 숙시네이트 파클리탁셀의 제법을 도시한다. 제조시, 토코페롤 숙신산은 해당 산 염화물로 전환시킨 다음, 파클리탁셀과 반응시킨다. 토코페롤 숙시네이트 파클리탁셀의 제법은 실시예 6에 기재되어 있다. 도 9는 토코페롤 숙시네이트 도세탁셀의 제법을 도시한다. 토코페롤 숙시네이트의 제법은 실시예 7에 기재되어 있다.
도 10은 토코페롤 테레프탈레이트 캄토테신의 제법을 도시한다. 제조시, 토코페롤을 먼저 테레프탈레이트로 콘쥬게이트하여 토코페롤 테레프탈레이트(실시예 9)를 형성한 다음, 칸코테신과 결합하여 토코페롤 테레프탈레이트 캄토테신을 형성한다. 토코페롤 테레프탈레이트 캄토테신의 제법은 실시예 10에 기재되어 있다.
도 11은 토코페롤 시클로헥산-1,2-디카르복실레이트 SN38의 제법을 도시한다. 토코페롤 시클로헥산-1,2-디카르복실레이트 SN38의 제법은 실시예 11에 기재되어 있다.
토코페롤 숙시네이트 독소루비신 및 토코페롤 숙시네이트 히드록시진의 제법 은 실시예 12 및 13에 각각 기재되어 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 임의로 하나 이상의 추가 치료제 및 친지성 매질을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물은 친지성 매질에 용해시킨다. 친지성 부분때문에, 화합물은 미변성 치료제 약물 화합물과 비교하였을 때 개선된 친지성을 가진다. 조성물의 친지성 매질(또는 담체)은, 예를 들면 오일을 비롯한 다양한 친지성 매질 중 어느 하나일 수 있다. 한 가지 구체예에서, 친지성 매질은 토코페롤(예를 들면, α-토코페롤)을 포함한다. 친지성 매질로 유용한 대표적인 오일은 다음을 포함한다:
지방산 및 그것의 에스테르, 예컨데 대부분 직쇄이지만, 분지쇄일 수도 있는, 다양한 사슬 길이의 카르복실산, 예를 들면 카프르산, 카프릴산, 카프로산, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 베헨산, 뿐만 아니라 포화 또는 불포화 지방산 및 에스테르;
합성이거나, 또는 천연원으로부터 유도될 수 있는, 글리세린으로 에스테르화하여 모노, 디 또는 트리글리세리드를 형성하는 지방산, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 글리세리드류, 예를 들면 대두유, 목화씨유, 평지씨유, 어유, 피마자유, Capmul MCM, Captex 300, Miglyol 812, 글리세릴 모노올레에이트, 트리아세틴, 아세틸화 모노글리세리드, 트리스테아린, 글리세릴 베헤네이트 및 모노글리세리드의 디아세틸 타르타르산 에스테르;
다른 부분에 콘쥬게이트된 글리세리드류, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(예를 들 면, Labrasol, Labrafac, Cremophor EL);
천연 또는 합성 인지질, 예컨대 디미리스틸 포스파티딜콜린, 계란 레시틴 및 peg화 인지질;
기타 지방 에스테르, 예를 들면 지방 알콜(미리스틸 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트) 또는 당(소르비탄 모노올레에이트, SPAN 80, Tween 80, 수크로스 라우레이트);
지방 알콜, 예컨대 스테아릴 알콜, 라우릴 알콜, 벤질 알콜 또는 이들의 에스테르 또는 에테르, 예컨대 벤질 벤조에이트;
지용성 비타민 및 유도체, 예를 들면 비타민 E(예컨대, 모든 토코페롤 및 토코트리엔올, 및 토코페롤 및 토코트리엔올 유도체, 예를 들면 비타민 E 숙시네이트, 비타민 E 아세테이트 및 비타민 E 숙시네이트 폴리에틸렌 글리콜(TPGS)).
유기 공용매도 조성물에, 임의로 물과 함께 사용할 수 있으며, 예를 들면 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, N-메틸 피롤리돈 및 디메틸 술폭시드가 있다.
몇 가지 매질에 대한 본 발명의 두 가지 대표적인 토코페롤 변성 캄토테신 화합물의 용해도를 실시예 14에서 캄토테신과 비교한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 에멀션, 마이크로에멀션 및 마이셀 제제를 제공한다. 에멀션, 마이크로에멀션 및 마이셀 제제의 제조 방법도 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에멀션"은 두 가지 비혼화성 액체, 예컨대 오 일과 물의, 액적 형태의 콜로이드 분산제를 의미하며, 일반적으로 그 직경은 0.1 내지 3.0 미크론이고, 통상적으로 분산상과 연속상의 굴절률이 부합하지 않는 한, 임의로 불투명하다. 그러한 시스템은, 일반적으로 적용 또는 관련된 기준 시스템에 의해 규정된 유한한 안정성을 갖는데, 양친매성 분자 또는 점도 증강제의 첨가에 의해 증강될 수 있다.
용어 "마이크로에멀션"은 계면활성제 분자의 계면 필름에 의해 안정화된, 두 개의 비혼화성 액체, 예컨대 오일 및 물의 열역학적으로 안정한, 등방성의 맑은 분산제를 의미한다. 마이크로에멀션은 평균 액적 직경이 200 nm 미만, 일반적으로 10 내지 50 nm이다. 물의 부재시, 오일(들) 및 비이온성 계면활성제(들)의 혼합물은 자가유화 약물 전달 시스템(SEDDS)으로 알려져 있고, 친지성 약물 용해 및 경구 흡수를 개선하는 데 사용될 수 있는 맑은 등방성 용액을 형성한다.
에멀션 및 마이크로에멀션 제제는 유상 및 수상을 포함한다. 에멀션 또는 마이크로에멀션은 수중유 에멀션 또는 유중수 에멀션일 수 있다. 유상은 전술한 바와 같이, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 친지성 매질을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 화합물은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.005 내지 약 3.0 중량%의 양으로 제제에 존재한다. 한 가지 구체예에서, 화합물은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 2.5 중량%의 양으로 제제에 존재한다. 한 가지 구체예에서, 화합물은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 1.5 중량%의 양으로 제제에 존재한다. 한 가지 구체예에서, 친지성 매질은 제제의 총 중량을 기준으로 약 2 내지 약 20 중량%의 양으로 제제에 존재한다. 한 가지 구체예에서, 친지성 매질은 제제의 총 중량을 기준으로 약 4 내지 약 12 중량%의 양으로 제제에 존재한다. 한 가지 구체예에서, 친지성 매질은 제제의 총 중량을 기준으로 약 6 내지 약 10 중량%의 양으로 제제에 존재한다.
에멀션 또는 마이크로에멀션의 한 구체예에서, 화합물은 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물이고, 친지성 매질은 토코페롤을 포함하며, 수성 매질은 물이다.
본 발명의 화합물 이외에, 에멀션 또는 마이크로에멀션 제제는 에멀션 및 마이크로에멀션에 통용되는, 특히 약학적 에멀션 및 마이크로에멀션에 사용되는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 이러한 성분들은 그 중에서도 계면활성제 및 공용매를 포함한다. 대표적인 계면활성제로는 비이온성 계면활성제, 예컨대 표면 활성 토코페롤 유도체 및 표면 활성 폴리머가 있다.
적당한 표면 활성 토코페롤 유도체로는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 예컨대 비타민 E 숙시네이트 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, TPGS)이 있는데, 이는 폴리에틸렌 글리콜이 비타민 E의 고리 히드록실에서 숙신산 에스테르에 의해 부착된 비타민 E 유도체이다. 본 명세서에서 사용되는 "비타민 E 숙시네이트 폴리에틸렌 글리콜"은 비타민 E 숙시네이트 폴리에틸렌 글리콜 및 다양한 에스테르와 에테르 링크를 가진 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜의 유도체를 포함한다. TPGS는 비이온성 계면활성제(HLB = 16 - 18)이다. TPGS는 다약물 내성의 발달에 기인하는 단백질인 P-글리코단백질을 억제하는 것으로 보고되었다. 그러므로, TPGS를 포함하는 본 발명의 제제의 구체예는 P-글리코단백질 억제제를 포함한다. 표면 활성 토코페롤 유도체(예컨대, TPGS)는 제제의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 10 중량%, 약 2 내지 약 6 중량% 또는 약 5 중량%의 양으로 본 발명의 제제에 존재한다.
적당한 비이온성 계면활성제는 POLOXAMERS 또는 PLUROINICS로 알려진 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 코폴리머를 포함한다. 이러한 합성 블록 코폴리머는 일반식: H(OCH2CH2)a(OC3H6CH2)b(OCH2CH2)aOH를 갖는다. a와 b의 값에 기초한 다음 변형물은 바스프 퍼포먼스 케미컬스(미국 뉴저지주 파시파니 소재)에서 상표명 PLURONIC으로 시판되고 있으며, POLOXAMER 108, 188, 217, 237, 238, 288, 338, 407, 101, 105, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 212, 231, 282, 331, 401, 402, 185, 215, 234, 235, 284, 333, 334, 335 및 403의 CTFA명으로 표시된 계면활성제의 군으로 구성되어 있다. 가장 통용되는 POLOXAMERS 124, 188, 237, 338 및 407의 경우, a와 b의 값은 각각 12/20, 79/28, 64/37, 141/44 및 101/56이다. 한 가지 구체예에서, 비이온성 계면활성제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 5 중량%의 양으로 제제에 존재한다.
제제에 유용한 공용매로는, 그 중에서도 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, N-메틸피롤리돈, 디메틸아미드 및 디메틸술폭시드가 있다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 화학 구조: (-CH2CH2O-)를 가진 반복 단위로 구성된, 에틸렌 글리콜의 친수성 중합 형태이다. 폴리에틸렌 글리콜에 대한 일반식은 H(OCH2CH2)nOH이다. 분자량은 200 내지 10,000 범위이다. 그러한 다양한 형태는 그 분자량으로 기술되는데, 예를 들면 PEG-200, PEG-300, PEG-400 등이 있다.
파클리탁셀 에멀션 및 그 성분은 미국 특허 제6,458,173호 및 미국 특허 제6,660,286호에 기재되어 있으며, 각각 본 명세서에서 명백히 그 전체를 참고 인용한다.
토코페롤 변성 치료제 약물 화합물(예컨대, 토코페롤 숙시네이트 도세탁셀, 토코페롤 숙시네이트 파클리탁셀, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신, 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 10-히드록시캄토테신)을 비롯한 대표적인 에멀션은 실시예 15에 기재되어 있다. 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물(예컨대, 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 캄토테신)의 시험관내 세포독성은 실시예 16에 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 수상을 포함하는 마이셀 제제를 제공한다. 마이셀은 용액 중의 하나 이상의 계면활성제의 유기 응집체이다. 한 가지 구체예에서, 화합물은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.005 내지 약 3.0 중량%의 양으로 제제에 존재한다. 한 가지 구체예에서, 화합물은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 2.5 중량%의 양으로 제제에 존재한다. 한 가지 구체예에서, 화합물은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 1.0 중량%의 양으로 제제에 존재한다. 적당한 계면활성제는 전술한 것들을 전술한 양으로 포함한다. 마이셀 제제의 한 가지 구체예에서, 화합물은 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물이고, 계면활성제는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS)이다. 토코페롤 변성 치료제 화합물을 포함하는 대표적인 마이셀 제제는 실시예 15에 기재되어 있다.
또한, 마이셀 제제는 전술한 것들을 포함하는 공용매와 같은 추가 성분을 포 함할 수 있다. 한 가지 구체예에서, 마이셀 제제는 폴리에틸렌 글리콜 및 저급 알콜(예컨대, 에탄올)을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 공용매는 제제의 총 중량을 기준으로 약 2 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 마이셀, 에멀션 및 마이크로에멀션 제제는 수상을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 수상은 탈이온수를 포함한다. 다른 구체예에서, 수상은 염수를 포함한다. 다른 구체예에서, 수상은 유기산(예컨대, 숙신산염, 시트르산염)으로 완충된 염수이다.
또한, 본 발명은 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 예를 들면, 세포 증식 질환을 치료하는 데 효과적인 치료제 약물 화합물로부터 유도된 치료제 약물 부분을 포함하는 본 발명의 화합물의 경우, 본 발명은 세포 증식 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 그러한 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 방법 및 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 치료할 수 있는 상태를 치료하는 방법도 제공된다. 이러한 방법은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 에멀션 제제, 마이크로에멀션 제제 및 마이셀 제제의 투여를 포함한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 모체의 미변성 치료제 약물 화합물에 의해 치료할 수 있는 상태(예컨대, 암과 같은 세포 증식 질환)를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법에서, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 이것이 필요한 환제에게 투여한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 세포 증식 질환을 치료하는 데 효과적인 치료제 약물로부터 유도되는 치료제 약물 부분을 가진 본 발명의 화합물을 투여함으 로써 세포 증식 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물에 의해 치료할 수 있는 대표적인 세포 증식 질환으로는 혈액암, 예컨대 백혈병, 림프종 및 골수종; 및 비혈액암, 예컨대 고형 종양 암종(예컨대, 유방암, 난소암, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 비소세포폐암 및 방광암), 육종 및 신경아교종이 있다.
일반적으로, 화합물의 치료학적 유효량은 최대 내성 투여량까지 범위일 수 있지만, 농도는 중요하지 않으며, 광범위할 수 있다. 물론, 담당의가 사용하는 정확한 양은 화합물, 투여 경로, 환자의 물리적 상태 및 다른 인자에 따라 변한다. 1일 투여량은 단일 투여량으로서 투여할 수 있거나, 또는 투여를 위하여 다중 투여량으로 분할할 수 있다.
실제로 투여되는 화합물의 양은 치료 유효량이며, 이 용어는 실질적인 유리한 효과를 생성하는 데 필요한 양을 나타내는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 유효 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유도된 투여량 반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 또한, 동물 모델은 바람직한 투여량 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 통용된다. 그 다음, 그러한 정보는 사람 또는 다른 포유류에게서 유용한 투여량 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 유효 투여량의 결정은 당업자의 능력 내에서 충분하다. 따라서, 실제로 투여되는 양은 치료가 적용되는 개체에 의존하며, 소정의 효과가 유의적인 부작용없이 달성되도록 최적화된 양인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 치료 효율 및 가능한 독성은 세포 배양물 또는 시험 동 물에게서 표준 약학 절차에 의해 결정될 수 있다(예컨대, ED50, 개체군의 50%에 치료학적으로 유효한 투여량; 및 LD50, 개체군의 50%에 치명적인 투여량). 치료제와 독성 효과 간의 투여량 비율은 치료학적 지표이고, 이는 LD50 대 ED50의 비율로 표현할 수 있다. 큰 치료학적 지표를 나타내는 변성 치료제 약물 화합물은 본 발명의 방법의 실시에 특히 적당하다. 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 사람 또는 다른 포유류에게 사용하기 위한 투여량 범위를 정하는 데 사용할 수 있다. 그러한 화합물의 범위는 독성이 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 통상적으로, 투여량은 사용되는 제형, 환자의 중증도 및 투여 경로에 따라서 이 범위 내에서 변한다. 따라서, 최적량은 투여 방법에 따라 다를 것이고, 일반적으로 동일하거나 유사한 형태로 투여되는 통상의 의약의 양에 따를 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 암 치료에서, 화합물은, 한정하는 것은 아니지만, 안드로겐 억제제, 예컨대 플루타마이드 및 루프롤라이드; 항에스테로겐, 예컨대 타목시펜; 항대사제 및 세포독성제, 예컨대 다우노루비신, 플루오로우라실, 플록수리딘, 인터페론 알파, 메톡트렉세이트, 플리카마이신, 메캅토푸린, 티오구아닌, 아드리아마이신, 카르무스틴, 로무스틴, 시타라빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 에스트라무스틴, 알트레타민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 프로카르바진, 무타마이신, 부술판, 미톡산트론, 카르보플라틴, 시스플라틴, 스트렙토조신, 블레오마이신, 닥 티노마이신 및 이다마이신; 호르몬, 예컨대 메드록시프로게스테론, 에스트라무스틴, 에틴일 에스트라디올, 에스트라디올, 루프롤라이드, 메게스트롤, 옥트레오티드, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 에토포시드, 포도필로톡신 및 고세렐린; 질소 머스타드 유도체, 예컨대 멜팔란, 클로람부실, 메트로레타민 및 티오테파, 스테로이드, 예컨대 베타메타손; 및 기타 항신생물제, 예컨대 소 간결핵균, 디카르바진, 아스파라기나제, 루코보린, 미토탄, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 탁소테레레를 비롯한 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 각각의 경우에서 적당한 양은 특정 제제에 따라 다를 것이며, 당업자에게 잘 알려져 있거나, 또는 일상 실험에 의해 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물의 투여는 임의의 유효 경로, 예를 들면 비경구, 국소 또는 경구 경로에 의해 달성된다. 투여 방법으로는 흡입, 협측, 수질내, 정맥내, 비내, 직장내, 안내, 복부내, 동맥내, 관절내, 피막내, 경부내, 두개내, 관내, 경질막내, 병변내, 근육내, 요부내, 벽내, 안내, 수술중, 두정내, 복강내, 늑막내, 폐내, 척수내, 흉부내, 기관내, 고막내, 자궁내, 혈관내, 심실내 및 기타 통상의 수단이 있다. 항종양 활성을 가진 본 발명의 화합물은 직접 종양으로, 종양 주변으로, 또는 종양에게 혈액을 공급하는 혈관으로 주사될 수 있다.
본 발명의 에멀션, 마이크로에멀션 및 마이셀 제제는 화합물의 폐 전달 분야에 알려진 적당한 에어로솔 추진제를 사용하여 분무될 수 있다.
본 발명의 화합물은 환자에게 화합물 투여를 촉진하는 부형제 및 다른 화합물을 비롯하여 적당한 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물로 조제될 수 있다. 조제 및 투여 기술에 대한 추가 상세는 문헌("Remington's Pharmaceutical Sciences", Maack Publishing Co., Easton, PA)의 최근판에서 찾아볼 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 경구 투여에 적당한 투여량으로, 당업계에 널리 알려진 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 조제될 수 있다. 그러한 담체는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 환자가 소화하기에 적당한 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액으로 조제할 수 있게 한다. 경구용 조성물은, 예를 들면 고형 부형제와 함께 제조하고, 필요에 따라서 적당한 추가 화합물을 가한 후 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하여 과립 혼합물을 가공함으로써, 정제 또는 당의정 코어를 얻을 수 있다. 적당한 부형제로는 탄수화물 또는 단백질 충전제가 있다. 이들로는, 한정하는 것은 아니지만, 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 기타 식물로부터의 전분; 셀룰로스, 예컨대 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 및 검, 예컨대 아라비아 검 및 트라가칸트; 뿐만 아니라 단백질, 예컨대 젤라틴 및 콜라겐이 있다. 필요에 따라서, 붕괴제 또는 가용화제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 그것의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적당한 코팅, 예컨대 당 용액이 제공될 수 있는데, 이는 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물도 포함한다. 생성물 식별 또는 활성 화합물의 정량(즉, 투여량)을 표시하기 위하여 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구 투여용 화합물은, 예를 들면 젤라틴으로 이루어진 밀어맞춤(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 코팅으로 이루어진 연질의 밀봉 캡슐로 조제할 수 있다. 밀어맞춤 캡슐은 충전제 또는 결합제, 예컨대 락토스 또는 전분, 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로, 안정화제와 혼합된 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 공유 콘쥬게이트를 안정화제 유무 하에 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 유동 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁시킬 수 있다.
국소 또는 비내 투여의 경우, 투과하고자 하는 특정 배리어에 적합한 침투제가 제제에 통용된다. 이들의 예는 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 프로필렌 글리콜, 메틸 또는 이소프로필 알콜, 디메틸 술폭시드 및 아존이다. 제제를 미용적으로 허용 가능하게 하기 위하여 추가 제제를 더 포함할 수 있다. 이들의 예는 지방, 왁스, 오일, 염료, 향료, 보존제, 안정화제 및 표면 활성제이다. 당업계에 알려진 것과 같은 각질 용해제도 포함될 수 있다. 그 예는 살리실산 및 황이다. 국소 투여의 경우, 조성물은 화합물의 전신 전달을 위한 경피 연고 또는 패치 형태일 수 있으며, 통상의 방식으로 제조할 수 있다(예컨대, Barry, Dermatological Formulations, Drugs and the Pharmaceutical Sciences -- Dekker; Harry's Cosmeticology, Leonard Hill Books 참조).
직장내 투여의 경우, 조성물은 좌제 또는 체류 관장제 형태로 투여될 수 있 다. 그러한 조성물은 화합물을 상온에는 고체이지만, 직장 온도에서 액체이어서 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적당한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적당한 부형제로는, 한정하는 것은 아니지만, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
이러한 다양한 유형의 첨가제 각각의 양은 당업자에게 명백할 것이며, 최적량은 동일 유형의 투여에 대해 설계된 다른 공지의 제제에서와 동일하다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 당업계에 공지된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다(예를 들면, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포착 또는 친지성 부여 공정에 의하여). 또한, 조성물은 통상의 수단(예컨대, 코팅)에 의하여 적당한 방출 특성, 지연 방출 또는 표적 방출을 제공하도록 변성될 수 있다. 전술한 바와 같이, 한 가지 구체예에서, 화합물은 에멀션으로서 조제된다.
화합물을 함유하는 조성물은 염으로서 제공될 수 있으며, 한정하는 것은아니지만, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산 및 숙신산을 비롯한, 많은 산으로 형성될 수 있다. 염은 해당 유리 염기 형태인 것보다 수성 또는 다른 양성자성 용매에서 더 가용성인 경향이 있다.
화합물 및 허용 가능한 담체를 함유하도록 조제된 조성물을 제조한 후, 이를 적당한 용기에 넣고, 사용을 위해 표지를 붙일 수 있다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 키트를 제공한다.
본 발명의 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물은 수중유 에멀션 및 마이셀 제 제로서 투여에 적합하다. 화합물은 고 약물 충전을 투여를 위해 소용적이 되게 제공한다.
본 발명의 토코페롤 변성 캄토테신 화합물을 함유하는 에멀션은 캄토테신 투여의 종래 방법과 비교하였을 때 화합물의 락톤의 향상된 안정성을 제공한다. 장기간 혈장 반감기는 종양을 화합물에 장기간 노출시킨 결과로 토코페롤 변성 캄토테신 화합물로 달성된다. 토코페롤 변성 화합물은 종양 세포의 유지질막을 통하는 고 투과를 달성한다. 독성 증가없이 더 큰 항종양 반응은 미변성 캄토테신 및 현재 이용 가능한 캄토테신 유사체와 비교하였을 때 본 발명의 토코페롤 변성 캄토테신 화합물로 제공될 수 있다.
m = 1인 화학식 (2), n = 1인 화학식 (3) 또는 화학식 (8)을 가진 본 발명의 화합물이 전술한 바와 같이 특정하게 배제된 화합물을 포함하지 않더라도, 조성물, 에멀션 제제, 마이크로에멀션 제제 및 마이셀 제제는 그러한 제한없이 화학식 (1) 내지 (8)을 가진 본 발명의 화합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 조성물, 에멀션 제제, 마이크로에멀션 제제 및 마이셀 제제를 투여하는 방법 및 조성물, 에멀션 제제, 마이크로에멀션 제제 및 마이셀 제제를 투여함으로써 치료할 수 있는 상태를 치료하는 방법도 본 발명의 화합물에 관하여 제한되지 않는다.
하기 실시예는 본 발명을 한정하는 것이 아닌, 예시하기 위하여 제공된다.
실시예 1
대표적인 토코페롤 변성 캄토테신 화합물: 토코페롤 숙시네이트 캄토테신의 제조
500 ㎖ 플라스크를 d-α-토코페롤 숙신산 10.6 g, 캄토테신 6.97 g, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(CMPI) 6.13 g, 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP) 5.86 g 및 무수 N,N-디메틸아세트아미드 200 ㎖로 채웠다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 50℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하여 침전물을 제거하고, 여액을 수집하였다. 여액에 클로로포름 250 ㎖ 및 탈이온수 150 ㎖를 가하여 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 분리 깔대기를 사용하여 물 분획을 제거하였다. 클로로포름 분획을 분리 깔대기 내에서 탈이온수(3 x 150 ㎖)로 세척하고, 수집하였으며, 무수 MgSO4로 밤새도록 건조시켰다. MgSO4를 여과 제거하고, 클로로포름을 감압 하에 회전식 증발기로 제거하여 암황색 고형물을 얻었다. 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 9.50 g, 55.2%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.318(s, 1H), 8.163-8.135(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.927-7.901(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.842-7.787(m, 1H), 7.682-7.632(m, 1H), 7.263-7.242(d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.702-5.410(ABq, J1 = 17.4, J2 = 70 Hz, 2H), 5.190(s, 2H), 3.014-2.938(m, 4H), 2.368-0.809(m, 54H).
C53H68N2O8에 대한 원소 분석 계산치: C, 73.92; H, 7.96; N, 3.25. 실측치: C, 73.61; H, 7.90; N, 3.17.
실시예 2
대표적인 토코페롤 변성 캄토테신 화합물: 토코페롤 숙시네이트 10-히드록시캄토테신의 제조
방법 1. 100 ㎖ 플라스크를 d-α-토코페롤 숙신산 1.06 g, 염화티오닐 0.476 g 및 톨루엔 50 ㎖로 채웠다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 여과하였다. 용매를 50℃에서 회전식 증발기로 제거하고, 잔류물을 수집하였다. 잔류물에 10-히드록시캄토테신 0.728 g 및 무수 테트라히드로푸란 40 ㎖를 교반하면서 가하였다. 그 다음, 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중의 트리에틸아민 0.404 g을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 백색 분말을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 세척하였다. 여액을 수집하였다. 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 잔류물을 수집하고, 아세톤 및 클로로포름(1:4, v/v)의 이동상을 갖춘 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다(수율: 0.85 g, 48.4%).
MS(양의 ESI) :m/z 877(M)+.
C53H68N2O9에 대한 분석 계산치: C, 72.58; H, 7.81; N, 3.19. 실측치: C, 72.52; H, 7.84; N, 3.21.
대안으로, 토코페롤 숙시네이트 10-히드록시캄토테신은 후술되는 바와 같이 제조할 수 있다.
방법 2. 100 ㎖ 플라스크를 d-α-토코페롤 숙시네이트 2.65 g, 염화티오닐 0.89 g 및 톨루엔 20 ㎖로 채웠다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 톨루엔과 과잉의 염화티오닐을 50℃에서 진공 증류로 제거하였다. 나머지 잔류물을 클로로메탄 15 ㎖에 용해시켜서 용액 A를 제공하였다. 100 ㎖ 플라스크에, 10-히드록시캄토테신 0.9 g, 트리에틸아민 0.5 ㎖ 및 새로운 무수 N,N-디메틸아세트아미드 25 ㎖를 교반하면서 가하였다. 그 다음, 용액 A 15 ㎖를 5 분에 걸쳐서 적하 깔대기를 통하여 혼합물에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼하물을 진공 증류에 의해 농축하였다. 에틸 아세테이트 150 ㎖를 잔류물에 가하였다. 혼합물을 포화 NaCl 수용액(3 x 100 ㎖)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 MgSO4로 건조시켰다. MgSO4를 여과 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 진공 증류에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 1.14 g, 52.5%).
실시예 3
대표적인 토코페롤 변성 캄토테신 화합물 : 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 제조
방법 1. 500 ㎖ 플라스크를 d-α-토코페롤 숙시네이트 22.5 g, 염화티오닐 7.6 g 및 톨루엔 200 ㎖로 채웠다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 톨루엔과 과잉의 염화티오닐을 진공 증류에 의해 제거하였다. 나머지 잔류물을 클로로메탄 100 ㎖에 용해시켜서 용액 A를 제공하였다. 용액 A를 즉시 사용하고, 공기에 노출시키지 않았다. 500 ㎖ 플라스크에, 7-에틸-10-히드록시캄토테신 7.8 g, 트리에틸아민 7 ㎖ 및 새로운 무수 N, N-디메틸아세트아미드 250 ㎖를 교반하면서 가하였다. 용액 A 100 ㎖를 30 분에 걸쳐서 적하 깔대기를 통하여 혼합물에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증류에 의해 농축하였다. 에틸 아세테이트 500 ㎖를 잔류물에 가하였다. 혼합물을 포화 NaCI 수용액(3 x 200 ㎖)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 MgSO4로 건조시켰다. MgSO4를 여과 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 진공 증류에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 아세톤으로 재결정화에 의해 정제하였다(수율: 15.18 g, 83.9%).
M.P. 171-173℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.236-8.206(d, J = 9 Hz, 1H), 7.809-7.801(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.648(s, 1H), 7.572-7.533(dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 9.3 Hz, 1H), 5.781-5.280(ABq, J1 = 16.2 Hz, J2 = 134.0 Hz, 2H), 5.253(s, 2H), 3.863(s, 1H), 3.136-3.113(m, 6H), 2.588(t, 2H), 2.091(s, 3H), 2.037(s, 3H), 1.994(s, 3H), 1.970-1.852(m, 2H), 1.821-1.725(m, 2H), 1.654-0.833(m, 42H).
MS(양성 ESI): m/z 905(M)+, 928(M+Na)+.
C55H72N2O9에 대한 분석 계산치: C, 72.98; H, 8.02; N, 3.09. 실측치: C, 72.87; H, 8.01; N, 2.88.
대안으로, 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신은 후술되는 바와 같이 제조할 수 있다.
방법 2. 500 ㎖ 플라스크를 d-α-토코페롤 숙시네이트 8.48 g, 염화티오닐 3.81 g 및 톨루엔 250 ㎖로 채웠다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 톨루엔과 과잉의 염화티오닐을 50℃에서 회전식 증발기로 제거하였다. 잔류물에 7-에틸-10-히드록시캄토테신 6.27 g 및 나트륨-무수 테트라히드로푸란 250 ㎖를 교반하면서 가하였다. 그 다음, 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중의 트리에틸아민 3.23 g을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 백색 분말을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 세척하였다. 여액을 수집하였다. 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 미정제 생성물을 아세톤 중의 재결정화에 의하여 정제하였다(수율: 8.28 g, 57.2%).
실시예 4
대표적인 토코페롤 변성 캄토테신 화합물: 10,20-디(토코페롤숙시네이트) 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 제조
100 ㎖ 플라스크를 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신 0.905 g, d-α-토코페롤 숙신산 0.53 g, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 0.255 g, 4-(디메틸아미노) 피리딘 0.244 g 및 디옥산 50 ㎖로 채웠다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 여과하였다. 박층 크로마토그래피로 반응이 종결된 것으로 나타났다. 혼합물을 여과하여 고상을 제거하고, 여액을 수집하였다. 용매를 진공 증류에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 0.64 g, 44.82%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.168-8.138(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.813-7.805(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.754-7.536(dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 11.4 Hz, 1H), 7.197(s, 1H), 5.703-5.409(ABq, J1 = 17.4 Hz, J2 = 71.0 Hz, 2H), 5.243-5.088(m, 2H), 3.113-2.857(m, 10H), 2.606-2.564(t, J = 6 Hz, 2H), 2.383-2.184(m, 2H), 2.090-1.723(m, 22H), 1.588-0.785(m, 80H).
MS(양성 ESI): m/z 1418(M+H)+.
C88H124N2O13에 대한 원소 분석 계산치: C, 74.54; H, 8.81; N, 1.98. 실측치: C, 74.31; H, 8.96; N, 1.75.
IRνmax KBrcm-1: 2925, 2867, 1751, 1665, 1615, 1657, 1510, 1458, 1413, 1376, 1330, 1218, 1128, 1075, 1060, 1035, 992, 943, 923, 829, 812, 758, 724, 668.
실시예 5
대표적인 토코페롤 변성 캄토테신 화합물: 헥사(에틸렌 글리콜) 링커와의 토코페롤-캄토테신 콘쥬게이트의 제조
헥사(에틸렌 글리콜) 토코페롤 숙시네이트의 제조. 250 ㎖ 플라스크 내에서, d-α-토코페롤 숙신산 2.65 g 및 헥사(에틸렌 글리콜) 2.82 g을 교반하면서 톨루엔 100 ㎖ 중에 용해시켰다. 톨루엔을 회전식 증발기로 제거하였다(공비 증류에 의해 건조시킴). 혼합물에 클로로포름 100 ㎖, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 1.08 g 및 4-(디메틸아미노)피리딘 100 g을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 헥산 중의 40% 아세톤으로 박층 크로마토그래피를 행한 바, 반응이 종결된 것으로 나타났다. 혼합물을 탈이온수(3 x 100 ㎖)로 3회 세척하고, 클로로포름 분획을 수집하였으며, 무수 MgSO4로 2 시간 동안 건조시켰다. 여과 후, 클로로포름을 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을, 용매 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 및 헥산 중의 30% 아세톤을 연속적으로 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 0.53 g, 13.33%).
토코페롤-숙신일-헥사(에틸렌 글리콜) 숙신산의 제조. 100 ㎖ 플라스크를 상기 제조된 헥사(에틸렌 글리콜) 토코페롤 숙시네이트 1.42 g, 무수 숙신산 0.2 g, 주석(II) 에틸헥산오에이트 2 액적 및 크실렌 25 ㎖로 채웠다. 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 0.864 g, 54%).
헥사(에틸렌 글리콜) 링커를 가진 토코페롤 숙시네이트 캄토테신의 제조. 100 ㎖ 플라스크를 상기 제조된 토코페롤-숙신일-헥사(에틸렌 글리콜) 숙신산 0.822 g, 캄토테신 0.3 g, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 0.47 g, 4-(디메틸아미노)피리딘 0.45 g 및 무수 N,N-디메틸아세트아미드 40 ㎖로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 진공 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 수집하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 100 ㎖를 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하여 침전물을 제거하고, 여액을 수집하였으며, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 0.342 g, 30.4%).
1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ 8.388(s, 1H), 8.240-8.213(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.951-7.923(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.861-7.805(dt, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.694-7.640(dt, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.269(s, 1H), 5.708-5.365(ABq, J1 = 17.1 Hz, J2 = 85.8 Hz, 2H), 5.283(s, 2H), 4.273-4.169(m, 4H), 3.705-3.673(t, 2H), 3.631-3.550(m, 18H), 2.926-2.654(m, 8H), 2.597-2.552(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.381-2.2.113(m, 2H), 2.074(s, 3H), 2.004(s, 3H), 1.964(s, 3H), 1.827-1.683(m, 2H), 1.655(s, 3H), 1.544-0.964(m, 24H), 0.875-0.830(m, 12H).
MS(양성 ESI): m/z 1225(M)+.
C88H124N2O13에 대한 원소 분석 계산치: C, 67.62; H, 7.90; N, 2.29. 실측치: C, 67.08; H, 8.04; N, 2.07.
IRνmax KBrcm-1: 2925, 2867, 1735, 1667, 1618, 1563, 1500, 1457, 1405, 1366, 1349, 1232, 1204, 1141, 1107, 1060, 994, 945, 859, 813, 787, 761, 723, 707.
실시예 6
대표적인 토코페롤 변성 파클리탁셀 화합물: 토코페롤 숙시네이트 파클리탁셀의 제조
250 ㎖ 플라스크를 토코페롤 숙신산 5.83 g, 염화티오닐 2.38 g 및 톨루엔 50 ㎖로 채웠다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 50℃에서 회전식 증발기로 제거하고, 잔류물을 수집하였다. 잔류물에, 파클리탁셀 8.54 g 및 무수 테트라히드로푸란 100 ㎖를 교반하면서 가하였다. 그 다음, 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중의 트리에틸아민 1.52 g을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 백색 분말을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 세척하였다. 여액을 수집하였다. 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 잔류물을 수집하고, 아세톤 및 헥산 중의 재결정화에 의해 정제하였다(수율: 11.56 g, 84.6%).
C80H103NO18에 대한 분석 계산치: C, 70.31; H, 7.59; N, 1.02. 실측치: C, 70.02; H, 7.83; N, 0.93.
실시예 7
대표적인 토코페롤 변성 도세탁셀 화합물: 토코페롤 숙시네이트 도세탁셀의 제조
250 ㎖ 플라스크를 d-α-토코페롤 숙신산 9.86 g, 도세탁셀 5.0 g, 무수 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 3.83 g, 4-(디메틸아미노)피리딘 500 mg 및 클로 로포름 150 ㎖로 채운다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 혼합물을 여과하여 침전물을 제거하고, 여액을 수집한다. 용매를 회전식 증발기로 제거하고, 잔류물을 수집한다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 여과한다.
실시예 8
모노토코페롤 프탈레이트의 제조
100 ㎖ 플라스크를 dl-α-토코페롤 8.61 g, 무수 프탈산 2.96 g, 주석(II) 2-에틸헥산오에이트 50 mg 및 무수 N,N-디메틸아세트아미드 50 ㎖로 채웠다. 혼합물을 약 140℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ㎖에 부었다. 혼합물을 포화 수성NaCl(3 x 100 ㎖)로 3회 세척하고, 무수 MgSO4로 밤새도록 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 3.6 g, 31.1%).
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ ppm: 10.80(bs, 1H), 8.119-8.063(m, 1H), 7.883-7.828(m, 1H), 7.678-7.616(m, 2H), 2.627-2.582(t, 2H), 2.123(s, 3H), 2.112(s, 3H), 2.081(s, 3H), 1.868-1.702(m, 2H), 1.616-1.020(m, 24H), 0.874-0.834(m, 12H).
C37H54O5에 대한 분석 계산치: C, 76.78; H, 9.40. 실측치: C, 76.57; H, 9.29.
IRνmax KBrcm-1: 3073, 2919, 2858, 1737, 1701, 1578, 1455, 1409, 1373, 1276, 1230, 1107, 1071, 913, 738.
실시예 9
모노-토코페롤 테레프탈레이트의 제조
100 ㎖ 플라스크를 dl-α-토코페롤 4.30 g, 테레프탈산 3.32 g, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 2.55 g, 4-(디메틸아미노)피리딘 0.244 g 및 무수 N,N-디메틸아세트아미드 50 ㎖로 채웠다. 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 반응을 종결시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ㎖에 부었다. 혼합물을 포화 수성 NaCl(3 x 100 ㎖)로 3회 세척하고, MgSO4로 밤새도록 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중의 30% 에틸 에테르로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 1.60 g, 27.6%)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.80(bs, lH), 8.374-8.259(q, J1 = 8.4 Hz, J2 = 26.1 Hz, 4H), 2.650-2.607(t, 2H), 2.130(s, 3H), 2.066(s, 3H), 2.024(s, 3H), 1.895-1.783(m, 2H), 1.532-1.083(m, 24H), 0.878-0.839(m, 12H).
C37H54O5에 대한 분석 계산치: C, 76.78; H, 9.40. 실측치: C, 76.64; H, 9.39.
IRνmax KBrcm-1: 3062, 2924, 2858, 1737, 1696, 1573, 1460, 1424, 1373, 1276, 1240, 1097, 928, 774, 723.
실시예 10
대표적인 토코페롤 변성 캄토테신 화합물: 토코페롤테레프탈레이트 캄토테신의 제조
100 ㎖ 플라스크를 상기 제조된 모노-토코페롤 테레프탈레이트 1.16 g, 캄토테신 0.70 g, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 0.511 g 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.489 g으로 채웠다. 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 반응이 종결된 것으로 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ㎖에 부었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 수집하였다. 여액을 포화 수성 NaCl(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 밤새도록 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 0.560 g, 30.8%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.387(s, lH), 8.370-8.242(q, J1 = 8.4 Hz, J2 = 30.3 Hz, 4H), 8.167-8.139(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.937-7.910(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.823-7.774(t, 1H), 7.672-7.625(t, 1H), 7.260(s, 1H), 5.823-5.462(ABq, J1 = 17.4 Hz, J2 = 90.9 Hz, 2H), 5.302(s,2H), 2.461(t, 2H), 2.559-2.312(m, 2H), 2.123(s, 3H), 2.056(s, 3H), 2.015(s, 3H), 1.844-1.801(m, 2H), 1.629-1.085(m, 27H), 0.938-0.789(m, 12H).
C57H68N2O8에 대한 분석 계산치: C, 75.30; H, 7.54; N, 3.08. 실측치: C, 74.91; H, 7.56; N, 3.02.
IRνmax KBrcm-1: 3057, 2924, 2858, 1757, 1737, 1675, 1614, 1558, 1450, 1399, 1266, 1235, 1163, 1102, 1020, 723.
실시예 11
대표적인 토코페롤 변성 캄토테신 화합물: 토코페롤 시클로헥산-1,2-디카르복실레이트7-에틸-10-히드록시캄토테신의 제조
토코페롤 시클로헥산-1,2-디카르복실산의 제조. 250 ㎖ 플라스크 중의 1,2-시클로헥산디카르볼산 무수물 1.54 g, d-α-토코페롤 8.6 g, 삼염화알루미늄 1.34 g 및 시클로헥산 100 ㎖의 혼합물을 약 30 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과시켰다. 여액을 묽은 염산 수용액으로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 3.325 g, 56.9%).
토코페롤 시클로헥산-1,2-디카르복실레이트의 제조 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 제조. 상기 제조된 토코페롤 시클로헥산-1,2-디카르복실산 1.08 g, 염화티오닐 0.44 g 및 톨루엔 20 ㎖의 혼합물을 질소 하에 밤새도록 교반하였다. 톨루엔 및 과잉의 염화티오닐을 진공 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 10 ㎖ 에 용해시켜서 용액 A를 제공하였다. 100 ㎖ 플라스크에, SN38 0.350 g을 무수 N,N-디메틸아세트아미드 25 ㎖에 용해시켜서 용액 B를 제공하였다. 용액 A 및 트리에틸아민 0.186 g을 용액 B에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 0.59 g, 68.9%).
실시예 12
대표적인 토코페롤 변성 독소루비신 화합물: 토코페롤 숙시네이트 독소루비신의 제조
100 ㎖ 플라스크를 등몰(1 mmol)의 토코페롤 숙신산, 독소루비신 및 N,N-디시클로헥실카르보디이미드와 무수 N, N-디메틸아세트아미드 50 ㎖로 채운다. 혼합물을 반응 종결까지 실온에서 교반한다. 혼합물을 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 여액을 수집한다. 용매를 회전식 증발기로 제거하고, 잔류물을 수집한다. 생성물을 재결정화 또는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 13
대표적인 토코페롤 변성 히드록시진 화합물: 토코페롤 숙시네이트 히드록시진의 제조
100 ㎖ 플라스크를 등몰(1 mmol)의 토코페롤 숙신산 및 염화티오닐과 톨루엔 50 ㎖로 채운다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 용매를 50℃에서 회전식 증발기로 제거하고, 잔류물을 수집한다. 잔류물에 히드록시진 1 몰 및 클로로포름 40 ㎖를 교반하면서 가한다. 그 다음, 클로로포름 10 ㎖ 중의 트리에틸아민 1 mmol 을 0 내지 5℃에서 반응 혼합물에 적가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(3 x 50 ㎖)으로 세척한다. 유기상을 수집하고, 무수 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 MgSO4의 제거 후에 회전식 증발기로 제거한다. 잔류물을 수집하고, 미정제 생성물을 재결정화 또는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 14
대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물 용해도
이 실시예에서, 본 발명의 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물, 토코페롤 숙시네이트 캄포테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 용해도를 다양한 용매 중의 캄토테신 용해도와 비교하였다.
캄토테신, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 용해도를 몇 가지 용매에서 결정하였다. 화합물을 일정한 교반 및 포화 온도 하에 각각의 용매에 용해시켰다. 생성된 용액을 원심분리하고, 상청액을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였다.
다양한 용매 중의 캄토테신, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 비교 용해도(mg/g)는 표 1에 나타낸다.
캄토테신과 토코페롤 숙시네이트 캄토테신의 용해도 비교
용매 캄토테신 (mg/g) VESA-SN381 (mg/g) VESA-CPT2 (mg/g) 온도 (℃)
PEG-400 NF - 0.017 17.5 실온
TPGS - 27.6 >133.3 65
비타민 E USP/NF 1.96 398.2 >288.3 65
대두유 USP 0.00 3.3 45.2 실온
Captex 300 EP - 4.4 96.7 실온
Tween 80 NF - 2.7 48.3 65 → 실온
변성 에탄올 - 4.2 57.1 실온
메탄올 - 3.8 14.4 실온
아세토니트릴 0.09 3.1 49.6 실온
클로로포름 0.71 >97.0 >372.5 실온
DMSO 50 30.5 >255.5 실온
이염화메틸렌 0.9 >99.7 >336.5 실온
프로필렌 글리콜, USP - 3.2 0.4633 실온
글리세린 USP/EP/BP/JP - 2.8 2.541 실온
1 VESA-SN38: 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신
2 VESA-CPT: 토코페롤 숙시네이트 캄토테신
표 1의 결과는 토코페롤 숙시네이트 캄토테신과 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신 둘 다가 오일에 대한 실질적인 용해도를 가지며, 비타민 E(α-토코페롤)에 대한 특히 높은 용해도를 갖는 것으로 나타났다.
실시예 15
대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물 함유 에멀션
이 실시예에서, 본 발명의 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물을 함유하는 대표적인 에멀션이 기재되어 있다.
A. 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신 에멀션
실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된, 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신을 비타민 E에 용해시킨 다음, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS), 폴록사머 407 및 염수의 존재 하에 미세유동화제(M110Y Microfluidics)를 사용하여 유화시켜서 하기 조성(중량%)을 갖는 에멀션을 생성하였다:
토코페롤 숙시네이트-7-에틸-10-히드록시캄토테신 0.69%
비타민 E 7.31%
TPGS 5%
폴록사머 407 1%
염수 86%
에멀션을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. 평균 입도는 초미세 입도기(Nicomp Model 370)에 의해 결정하였을 때 대략 50 nM였으며, 입자의 99% 이상은 80 nm 미만이었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃로 저장하였을 때 적어도 3 개월 동안은 관찰되지 않았다.
B. 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신 에멀션
실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된, 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신을 비타민 E에 용해시킨 다음, TPGS 및 염수의 존재 하에 미세유동화제(M110Y Microfluidics)를 사용하여 유화시켜서 하기 조성(중량%)을 갖는 에멀션을 생성하였다:
토코페롤 숙시네이트-7-에틸-10-히드록시캄토테신 0.69%
비타민 E 7.31%
TPGS 5%
염수 87%
이 방식은 폴록사머 407을 포함하는 전술한 바와 같이 제조된 에멀션보다 더 황색이고 더 진한 에멀션을 생성하였다. 에멀션을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. 평균 입도는 초미세 입도기(Nicomp Model 370)에 의해 결정하였을 때 대략 75 nm였으며, 입자의 99% 이상은 170 nm 미만이었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃로 저장하였을 때 적어도 3 개월 동안은 관찰되지 않았다.
C. 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 에멀션
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신을 비타민 E에 용해시킨 다음, TPGS, 폴록사머 407 및 염수의 존재 하에 미세유동화제(M110Y Microfluidics)를 사용하여 유화시켜서 하기 조성(중량%)을 갖는 에멀션을 생성하였다:
토코페롤 숙시네이트 캄토테신 0.74%
비타민 E 7.26%
TPGS 5%
폴록사머 407 1%
염수 86%
에멀션을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. 평균 입도는 초미세 입도기(Nicomp Model 370)에 의해 결정하였을 때 대략 40 nm였으며, 입자의 99% 이상은 75 nm 미만이었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃로 저장하였을 때 적어도 3 개월 동안은 관찰되지 않았다.
D. 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 에멀션
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신을 비타민 E에 용해시킨 다음, TPGS, 폴록사머 407 및 염수의 존재 하에 미세유동화제(M110Y Microfluidics)를 사용하여 유화시켜서 하기 조성(중량%)을 갖는 에멀션을 생성하였다:
토코페롤 숙시네이트 캄토테신 1.48%
비타민 E 6.52%
TPGS 5%
폴록사머 407 1%
염수 86%
에멀션을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. 평균 입도는 초미세 입도기(Nicomp Model 370)에 의해 결정하였을 때 대략 30 nm였으며, 입자의 99% 이상은 100 nm 미만이었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃로 저장하였을 때 적어도 3 개월 동안은 관찰되지 않았다.
E. 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신 에멀션
실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된, 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신을 비타민 E에 용해시킨 다음, TPGS 및 시트르산 완충 염수의 존재 하에 미세유동화제(M110Y Microfluidics)를 사용하여 유화시켜서 하기 조성(중량%)을 갖는 에멀션을 생성하였다:
토코페롤 숙시네이트-7-에틸-10-히드록시캄토테신 0.69%
비타민 E 7.31%
TPGS 5%
시트르산 완충 염수, pH 3.0 87%
에멀션을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. 평균 입도는 초미세 입도기(Nicomp Model 370)에 의해 결정하였을 때 대략 60 nm였으며, 입자의 99% 이상은 150 nm 미만이었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃ 및 25℃로 저장하였을 때 적어도 3 개월 동안은 관찰되지 않았다.
F. 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신 에멀션
실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된, 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신을 비타민 E에 용해시킨 다음, TPGS 및 숙신산염 완충 염수의 존재 하에 미세유동화제(M110Y Microfluidics)를 사용하여 유화시켜서 하기 조성(중량%)을 갖는 에멀션을 생성하였다:
제제 1
토코페롤 숙시네이트-7-에틸-10-히드록시캄토테신 0.69%
비타민 E 7.31%
TPGS 5%
숙신산염 완충 염수, pH 4.0 87%
에멀션을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. 평균 입도는 초미세 입도기(Nicomp Model 370)에 의해 결정하였을 때 대략 70 nm였으며, 입자의 99% 이상은 170 nm 미만이었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃ 및 25℃로 저장하였을 때 적어도 3 개월 동안은 관찰되지 않았다.
제제 2
토코페롤 숙시네이트-7-에틸-10-히드록시캄토테신 1%
비타민 E 7%
TPGS 5%
숙신산염 완충 염수, pH 4.0 87%
에멀션을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. 평균 입도는 초미세 입도기(Nicomp Model 370)에 의해 결정하였을 때 대략 70 nm였으며, 입자의 99% 이상은 170 nm 미만이었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃, 25℃ 및 40℃로 저장하였을 때 적어도 1 개월 동안은 관찰되지 않았다.
제제 3
토코페롤 숙시네이트-7-에틸-10-히드록시캄토테신 1%
비타민 E 6%
TPGS 4%
숙신산염 완충 염수, pH 4.0 89%
에멀션을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. 평균 입도는 초미세 입도기(Nicomp Model 370)에 의해 결정하였을 때 대략 95 nm였으며, 입자의 99% 이상은 220 nm 미만이었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃, 25℃ 및 40℃로 저장하였을 때 적어도 1 개월 동안은 관찰되지 않았다.
G. 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신(VESA-SN38) 마이셀 제제
토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신을, 약 1 시간 동안 교반하면서 약 50℃ 내지 약 60℃에서 TPGS, PEG(300) 및 에탄올을 함유하는 혼합물에 용해시켜서 투명 용액을 형성하였다. 이 용액에 탈이온수, 폴록사머 407과 탈이온수, 폴록사머 188과 탈이온수, 또는 0.9% NaCl 수용액을 가하여 각각 하기 제제 1 내지 5를 형성하였다. 제제를 수 분 동안 교반하여 하기 조성(중량%)을 갖는 투명 마이셀 용액을 생성하였다:
제제 1
VESA-SN38 0.2%
TPGS 5%
에탄올 5%
PEG(300) 5%
탈이온수 84.8%
제제 용액을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃로 저장하였을 때 적어도 11 주 동안은 관찰되지 않았다.
제제 2
VESA-SN38 0.2%
TPGS 5%
폴록사머 407 1.7%
에탄올 5%
PEG(300) 5%
탈이온수 83.1%
제제 용액을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃로 저장하였을 때 적어도 11 주 동안은 관찰되지 않았다.
제제 3
VESA-SN38 0.2%
TPGS 5%
PEG(300) 5%
에탄올 5%
폴록사머 188 1.7%
탈이온수 83.1%
제제 용액을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃ 및 25℃로 저장하였을 때 적어도 11 주 동안은 관찰되지 않았다.
제제 4
VESA-SN38 0.2%
TPGS 2%
PEG(300) 2%
에탄올 4%
염수 91.8%
제제 용액을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃, 25℃ 또는 40℃로 저장하였을 때 적어도 1 주 동안은 관찰되지 않았다.
제제 5
VESA-SN38 0.5%
TPGS 5%
PEG(300) 5%
에탄올 10%
염수 79.5%
제제 용액을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다. HPLC에 의해 측정하였을 때 침전의 증거 또는 농도 손실은 4℃로 저장하였을 때 적어도 3 주 동안은 관찰되지 않았다.
H. 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신(VESA-SN38) 마이셀 제제
토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신을, 약 1 시간 동안 교반하면서 약 50℃ 내지 약 60℃에서 TPGS, PEG(300) 및 에탄올을 함유하는 혼합물에 용해시켜서 투명 용액을 형성하였다. 이 용액에 숙신산염 완충 염수를 가하여 하기 제제 1 및 2를 형성하였다. 제제를 수 분 동안 교반하여 하기 조성(중량%)을 갖는 투명 마이셀 용액을 생성하였다:
제제 1
VESA-SN38 0.2%
TPGS 2%
에탄올 4%
PEG(300) 2%
숙신산염 완충 염수, pH 4.0 91.8%
제제 용액을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다.
제제 2
VESA-SN38 0.5%
TPGS 5%
에탄올 10%
PEG(300) 5%
숙신산염 완충 염수, pH 4.0 79.5%
제제 용액을 0.2 ㎛ 필터에 통과시켜 여과하고, 멸균 유리 바이알에 넣었다.
실시예 16
사람 알부민의 존재 하에 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물의 락톤의 시험관내 안정성
이 실시예에서, 본 발명의 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 락톤형의 사람 알부민 존재 하의 시험관내 안정성을 캄토테신의 락톤형의 시험관내 안정성과 비교하였다.
락톤(고리 E)은 캄토테신 활성에 대해 중요한 부분이고, 생리학적 조건(pH = 7.4) 하에 안정하지 않은 것으로 보고되었기 때문에, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신에 대한 락톤의 안정성을 결정하였다. 유상 내 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 안정성은 가수분해로부터 락톤을 보호하고, 따라서 생리학적 조건에서 개선된 락톤 안정성을 제공한다고 생각된다. 락톤 안정성을 평가하기 위하여, 4% 사람 혈청 알부민을 함유하는 염수 완충 용액(10 mM, pH 7.4)을 37℃에서 캄토테신(DMSO에 용해시킴), 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 에멀션(실시예 15C에 기재된 바와 같이 제조함, 본 명세서에서 "SN2300 에멀션"이라고 함) 또는 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신 에멀션(실시예 15A에 기재된 바와 같이 제조함, 본 명세서에서 "SN2310 에멀션"이라고 함)의 존재 하에 인큐베이션하였다. 형광 검출을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 락톤형의 경시적 농도 감소를 분석하였다.
도 12는 사람 혈청 알부민의 존재 하에 캄토테신, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신(SN2300) 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신(SN2310)에 대한 락톤형의 경시적 농도 변화율(%)을 도시한다. 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 락톤 안정성은 캄토테신보다 더 크다. 이극적인 락톤 용해도 증가는 미변성 캄토테신 모체 화합물과 비교하였을 때 증가된 활성을 가져온다.
실시예 17
대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물의 시험관내 세포독성
이 실시예에서, 본 발명의 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 시험관내 세포독성은 캄토테신, 10-히드록시캄토테신, SN38, 이리노테칸 및 토포테칸의 시험관내 세포독성과 비교하였다.
토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의, GI50(50%의 성장 억제)으로 측정한 바와 같은 시험관내 세포독성을 조사하고, 하기 암 세포주에서의 캄토테신, 10-히드록시캄토테신, SN-38, 이리노테칸 및 토포테칸에 대한 국립 암 연구소(NCI) GI50 값을 비교하였다: NCI-H460(ATCC #HTB-177)(비소세포폐암), HCT-15(ATCC #CCL-225)(결장직장암), HT-116(ATCC #CCL-247)(결장직장암), HT-29(ATCC #HTB-38)(결장직장암), MCF-7(ATCC #HTB-22)(유방암) 및 OVCAR-3(ATCC #HTB-161)(난소암).
해당 세포 배지에 희석시킨 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신(실시예 15A에 기재됨) 및 토코페롤 숙시네이트 캄토테신(실시예 15C에 기재됨)의 에멀션 제제를 사용하여 연구를 수행하였다. 세포를 48 시간 동안 다양한 농도의 테스트 물품과 접촉시켰다. 48 시간 끝에서, ALAMAR BLUE로 염색을 수행하여 생존 세포의 수를 측정하고, 대조군과 비교하여 세포 성장 억제의 정도를 산출하였다. 농도에 대한 억제율(%)은 성장 억제의 50%를 생성하는 농도(GI50)를 결정하는 힐 등식에 적합하였다.
토코페롤 숙시네이트 캄토테신(SN2300), 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시숙시네이트(SN2310), 캄토테신, 이리노테칸 및 토포테칸에 대한 테스트된 세포주의 감도는 표 2 및 도 13에 나타낸다.
50% 세포 성장 억제를 생성하는 비교용 약물 농도(GI50)
세포주 CPT (NCI) 10-HO- CPT (NCI) SN38 (NCI) 이리노테칸 (NCI) 토포테칸 (NCI) VESA- CPT VESA- SN38
NCI-H460 (NSCLC) 16 nM 11 nM 1.4 nM 5.01 μM 19.9 nM 43 nM 4 nM
HCT-15 (직장) 160 nM 356 nM 7.9 nM 31.6 μM 501 nM 20 μM 99 nM
OVCAR-3 (난소) 160 nM 62 nM 2.9 nM 31.6 μM 251 nM 약한 활성 83 nM
HCT-116 (직장) 40 nM 27 nM 21 nM 7.9 μM 39.8 nM 449 nM 119 nM
HT29 (직장) 126 nM 112 nM 1 nM 12.58 μM 125 nM 434 nM 91 nM
MCF-7 (유방) 13 nM 10 nM 3.98 μM 15.8 nM 325 nM
CPT: 캄토테시; 10-HO-CPT: 10-히드록시캄토테신; SN38: 7-에틸-10-히드록시캄토테신; VESA-CPT: 토코페롤 숙시네이트 캄토테신; VESA-SN38: 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신.
표 2의 결과는 본 발명의 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물의 제제가 효과적인 항종양 활성을 제공한다는 것을 보여준다.
도 13은 테스트된 세포주 중 네 개에서 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신에 대해 결정된 GI50 값(50% 성장 억제를 생성하는 농도)의 도면이다. 캄토테신, 이리노테칸 및 토포테칸에 대한 이들 동일한 암 세포주에서 NCI에 의해 보고된 값도 비교용으로서 포함한다. 고 GI50 값은 50% 억제를 생성하는 저 약물 농도에 해당한다. 그래프로부터, 본 발명의 화합물, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신이 캄토테신에 유사한 고 레벨의 세포독성 활성을 나타낸다는 것은 명백하다.
실시예 18
대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물의 약물동력학
이 실시예에서, 본 발명의 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 약물동력학을 캄토테신, 이리노테칸 및 토포테칸과 비교하였다.
토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 약물동력학적 프로필은 스프라그 돌리 래트에게 대략 14 mg 약물 화합물/kg 체중의 투여량으로 외측 꼬리 정맥을 경유하여 약물 화합물의 에멀션 제제(SN2300 에멀션 및 SN2310 에멀션)의 볼루스 정맥 투여 후 조사하였다. 혈액 샘플은 경정맥을 통하여 투약 후 120 시간까지 채혈하였다. 혈장 내 각 캄토테신 유도체의 농도는 형광 검출을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 결정하였다. 비구획 분석은 WinNonlin(v 4.1)을 사용하여 수행하였다.
토코페롤 숙시네이트 캄토테신(SN2300) 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신(SN2310)의 약물동력학 프로필은 각각 도 14a 및 도 14b에 도시되어 있다. 도 14a 및 도 14b는 토코페롤 숙시네이트 캄토테신(SN2300 에멀션) 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신(SN2310 에멀션) 각각에 대하여 13.8 mg 약물 화합물/kg 체중의 정맥내 주사 후 농도-시간 값을 도시한다. 도 14a 및 도 14b를 참조하면, 특히 토코페롤 숙시네이트 캄토테신에 대한 정맥내 주사 후 장기간 혈장 반감기가 도시되어 있다.
토코페롤 숙시네이트 캄토테신(SN2300), 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신(SN2310), 캄토테신, 이리노테신 및 토포테칸의 산출된 혈장 제거 반감기, 평균 체류 시간 및 클리어런스는 표 3에 제공된다.
용어 "혈장 제거 반감기"는 평형에 도달한 후 혈장 내 약물 농도를 50% 감소시키는 데 필요한 시간을 의미한다. 용어 "제거 속도 상수"는 시간 단위 당 제거된 약물의 분율을 의미한다. 1차 제거로, 제거 속도는 혈청 약물 농도에 직접 비례한다. 제거 속도와 혈청 약물 농도 간에는 선형 관계가 있다. 1차 프로세스에서 제거된 약물의 양이 농도에 따라 변하지만, 제거된 약물의 분율은 일정하게 남아있다.
용어 "클리어런스"는 약물을 제거하는 신체의 능력의 측정치를 의미하고, 약물 제거의 임의의 경로에 의한 단위 시간 당 제거된 약물의 가상 분포 부피(즉, ㎖/분)이다. 클리어런스가 약물이 얼마나 제거되었는 지를 가리키는 것이 아니라, 제거를 설명하기 위하여 약물이 완전히 없어야 하는 혈액 또는 혈장과 같은 생물학적 유체의 부피를 가리키는 것임을 분명하게 하는 것이 중요하다. 용어 "분포 부피"는 혈액에서 발견되는 것과 동일한 농도에서 약물의 전량을 용해시키는 데 필요한 체액의 계산치 부피를 의미한다. 이것은 생물학적 유체(혈액, 혈장, 혈청) 내 측정된 농도에 대한 체내 약물의 양에 관한 비례 상수이다.
캄토테신, 이리노테칸 및 토포테칸과 비교한, 토코페롤 숙시네이트 카토테신(SN2300) 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신(SN2310)의 래트 내 정맥내 투여 후 비교 약물동력학적 매개변수
화합물 t1/2(시간) (제거) MRT (시간) 클리어런스 (1/hr/kg)
SN2300 29.08 9.40 0.0081
SN2310 3.49 5.15 0.0067
캄토테신a 1.7 - 8.81
토포테칸a 1.06 - 3.22
이리노테칸b 1.54 1.43 2.22
a El-Gizawy SA, Hedaya MA. Cancer Chemother. Pharmacol., 43: 364-370 (1999).
b Atsumi R, Okazaji O Hakusui H. Biol. Pharm. Bull., (8): 1114-1119 (1995).
표 3은 토코페롤 숙시네이트 캄토테신(SN2300) 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신(SN2310)의 계산된 혈장 제거 반감기가 시판 유사체보다 각각 대략 30 배 및 3 배 더 길다는 것을 설명해준다. 더 높은 평균 체류 시간(MRT) 및 더 낮은 클리어런스 속도는 이들 새로운 유도체에 대한 더 긴 종양 노출 시간을 시사하는데, 증가된 화학요법 효과에 대한 가능성을 가리킬 수 있다.
치료제 약물 화합물의 친지성 변성을 통하여, 모체 치료제 약물 화합물의 혈장 제거 반감기를 증가시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은, 친지성 부분(예컨대, 토코페롤 부분)에 의하여, 모체 치료제 약물과 비교하였을 때 증가된 혈장 제거 반감기를 갖는다. 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신에 대하여 전술한 바와 같이, 혈장 제거 반감기는 모체 화합물과 비교할 때 상당히 증가된다.
실시예 19
사람 종양 제노그라프에서 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물의 생체내 항종양 활성
이 실시예에서, 본 발명의 대표적인 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물, 토코페롤 숙시네이트 캄토테신 및 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신의 생체내 항종양 활성을 이리노테신의 항종양 효과와 비교하였다.
NCI-H460 사람 종양 이종이식편. 무흉선 마우스에게 세포 서스펜션(107 세포/마우스)을 피하 이식하였다. 종양이 적당한 크기에 도달할 때, 동물을 여덟개의 군으로 무작위화하고, 연속 2 주 동안 q1dx5의 스케줄에 따라 15 mg 약물 화합물/kg 체중의 투여량으로 하기 화합물을 정맥내 투여하였다:
염수 대조군
이리노테칸
SN2300 에멀션
SN2310 에멀션
HT-29 사람 종양 이종이식편. 무흉선 마우스에게 12 게이지 투관침을 사용하여 30 내지 40 mg 종양 단편을 피하 이식하였다. 충분한 수의 마우스에게 단편을 이식하여 좁은 중량 범위(100 내지 200 mg)의 종양을 실행일(staging day; SD) 시험을 위해 선택하였다. 적당한 크기 범위 내 종양으로 선택된 동물을 10 마리 동물의 여섯 군으로 무작위화하고, 하기 테스트 화합물을 정맥내 주사하였다:
염수 대조군(2 주 동안 q1dx5)
이리노테칸(15 mg/kg, 2 주 동안 q1dx5)
SN2300 에멀션(15 mg/kg, 2 주 동안 q1dx5)
SN2310 에멀션(15 mg/kg, 2 주 동안 q1dx5)
SN2300 에멀션(15 mg/kg, q3dx10)
SN2310 에멀션(15 mg/kg, q3dx10)
제노그라프 연구에서, 동물 체중 및 종양은 투약 개시 후 주 2회 측정하였다. 종양 측정은 캘리퍼(밀리미터)를 사용하여 수행하였다. 종양 부피는 하기 식에 기초하여 산출하였다:
(길이 x 폭2)/2 = 부피(㎣)
NCI-H460 사람 종양 세포 및 HT-29 사람 종양 세포가 이식된 무흉선 마우스에 투여된 SN2300 및 SN2310 에멀션의 항종양 효과는 각각 도 15a 및 도 15b에 그래프로 도시되어 있다. SN2300 에멀션은 이 모델에서 항종양 효과를 거의 나타내지 않았지만, SN2310 에멀션은 염수 대조군 및 이리노테칸과 비교하였을 때 실질적인 항종양 효과를 나타내었다.
HT-29 이종이식편 연구에 대한 계산된 종양 반응 매개변수는 표 4에 제공한다. 투여 개시 55 일 후, 대조군 내 마우스의 30%는 종양 크기(>4000 ㎣)때문에 희생되었으며, 중간 종양 크기는 3136 ㎣였다. 이와 동일한 시점에서, SN2310(q3dx10) 군 내 마우스의 80%는 측정 불가능한 종양을 나타내었다. 또한, SN2310(q1dx5) 군은 중간 종양 크기가 126 ㎣였으며, 40%는 측정 불가능한 종양을 가졌다. 동시에, 이리노테칸 군은 1637 ㎣의 중간 종양 크기를 나타내었다. 이 결과는 SN2310의 투여가 유의적인 항종양 활성을 생성한다는 것을 가리킨다.
HT-29 이종이식편 연구로부터의 산출된 종양 반응 매개변수
군 스케줄 종양 성장 지연(T-C) (일) 종양 성장 억제 (%T/C) 제55일에서 측정 불가능한 종양을 가진 동물의 수
염수 q1dx5(2 주) - - 0/10
이리노테칸 q1dx5(2 주) 14 52 0/10
SN2300 q1dx5(2 주) 8.5 79 0/10
SN2300 q3dx10 0 102 0/10
SN2310 q1dx5(2 주) >28* 4 4/10
SN2310 q3dx10 >28* 2 8/10
* 이 군 내 종양의 90%는 여전히 최대 소정 크기에 도달하지 않았다.
T-C = 처치군(T) 및 대조군(C)에 대하여 소정 크기에 도달하는 중간 시간.
%T/C = (처치군 중간 종양 중량)/(대조군 중간 종양 중량) x 100(제55일).
본 발명의 바람직한 구체예를 예시하고 설명하였지만, 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식을 가진 화합물:
    (T-L)n(T)mD
    상기 식에서,
    T는 친지성 부분이고;
    L은 링커 부분이며;
    D는 실온에서의 수용해도가 약 500 ㎛/㎖ 미만인 치료제 약물 화합물로부터 유도된 치료제 약물 부분이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m+n은 1, 2 또는 3이며;
    n T-L 부분은 링커 부분을 통하여 치료제 약물 부분에 공유 결합되고, m 친지성 부분은 치료제 약물 부분에 공유 결합된다.
  2. 제1항에 있어서, 치료제 약물 화합물은 실온에서의 수용해도가 약 100 ㎛/㎖ 미만인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 친지성 부분은 토코페롤인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 링커 부분은 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 치료제 약물 부분은 탁산인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 치료제 약물 부분은 파클리탁셀 또는 그 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 치료제 약물 부분은 도세탁셀 또는 그 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 치료제 약물 부분은 캄토테신 또는 그 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 치료제 약물 부분은 10-히드록시캄토테신 또는 그 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 치료제 약물 부분은 7-에틸-10-히드록시캄토테신 또는 그 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, n = 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, m = 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, m = 0이고, n = 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, m = 0이고, n = 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 하기 화학식을 가진 화합물:
    (T-L)n(T)mD
    상기 식에서,
    T는 친지성 부분이고;
    L은 링커 부분이며;
    D는 파클리탁셀, 도세탁셀, 캄토테신 또는 이들의 유도체 중 하나 이상으로부터 유도된 치료제 약물 부분이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m+n은 1, 2 또는 3이며;
    n T-L 부분은 링커 부분을 통하여 치료제 약물 부분에 공유 결합되고, m 친 지성 부분은 치료제 약물 부분에 공유 결합된다.
  16. 제15항에 있어서, 친지성 부분은 토코페롤인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제15항에 있어서, 링커 부분은 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제15항에 있어서, 캄토테신 유도체는 10-히드록시캄토테신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제15항에 있어서, 캄토테신 유도체는 7-에틸-10-히드록시캄토테신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    T-L-D
    상기 식에서,
    T는 친지성 부분이고;
    L은 링커 부분이며;
    D는 파클리탁셀, 도데탁셀, 캄토테신 또는 이들의 유도체 중 하나 이상이다.
  21. 제20항에 있어서, 친지성 부분은 토코페롤인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제20항에 있어서, 링커 부분은 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제20항에 있어서, 캄토테신 유도체는 10-히드록시캄토테신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제20항에 있어서, 캄토테신 유도체는 7-에틸-10-히드록시캄토테신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 토코페롤 숙시네이트 파클리탁셀.
  26. 토코페롤 숙시네이트 도세탁셀.
  27. 토코페롤 숙시네이트 캄토테신.
  28. 토코페롤 숙시네이트 10-히드록시캄토테신.
  29. 토코페롤 숙시네이트 7-에틸-10-히드록시캄토테신.
  30. (a) (i) 하기 화학식을 가진 화합물:
    (T-L)n(T)mD
    (상기 식에서,
    T는 친지성 부분이고;
    L은 링커 부분이며;
    D는 치료제 약물 부분이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m+n은 1, 2 또는 3이며;
    n T-L 부분은 링커 부분을 통하여 치료제 약물 부분에 공유 결합되고, m 친지성 부분은 치료제 약물 부분에 공유 결합된다);
    (ii) 친지성 매질
    을 포함하는 유상; 및
    (b) 수상
    을 포함하는 에멀션.
  31. 제30항에 있어서, 치료제 약물 부분은 실온에서의 수용해도가 약 500 ㎛/㎖ 미만인 치료제 약물 화합물로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 에멀션.
  32. 제30항에 있어서, 치료제 약물 부분은 파클리탁셀, 도세탁셀, 캄토테신 또는 이들의 유도체 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 에멀션.
  33. 제30항에 있어서, 친지성 부분은 토코페롤인 것을 특징으로 하는 에멀션.
  34. 제30항에 있어서, 링커 부분은 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 에멀션.
  35. 제30항에 있어서 친지성 매질은 토코페롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 에멀션.
  36. (a) 하기 화학식을 가진 화합물:
    (T-L)n(T)mD
    (상기 식에서,
    T는 친지성 부분이고;
    L은 링커 부분이며;
    D는 치료제 약물 부분이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m+n은 1, 2 또는 3이며;
    n T-L 부분은 링커 부분을 통하여 치료제 약물 부분에 공유 결합되고, m 친 지성 부분은 치료제 약물 부분에 공유 결합된다); 및
    (b) 수상
    을 포함하는 마이셀 제제.
  37. 제36항에 있어서, 치료제 약물 부분은 실온에서의 수용해도가 약 500 ㎛/㎖ 미만인 치료제 약물 화합물로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 제제.
  38. 제36항에 있어서, 치료제 약물 부분은 파클리탁셀, 도세탁셀, 캄토테신 또는 이들의 유도체 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제제.
  39. 제36항에 있어서, 친지성 부분은 토코페롤인 것을 특징으로 하는 제제.
  40. 제36항에 있어서, 링커 부분은 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 제제.
  41. 세포 증식성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 하기 화학식을 가진 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (T-L)n(T)mD
    상기 식에서,
    T는 친지성 부분이고;
    L은 링커 부분이며;
    D는 세포 증식성 질환의 치료에서의 치료제 약물 화합물 효과로부터 유도된 치료제 약물 부분이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m+n은 1, 2 또는 3이며;
    n T-L 부분은 링커 부분을 통하여 치료제 약물 부분에 공유 결합되고, m 친지성 부분은 치료제 약물 부분에 공유 결합된다.
  42. 제41항에 있어서, 화합물을 투여하는 단계는 화합물을 함유하는 에멀션을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제41항에 있어서, 화합물을 투여하는 단계는 화합물을 포함하는 마이셀 제제를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제41항에 있어서, 치료제 약물 부분은 파클리탁셀 또는 그 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제41항에 있어서, 치료제 약물 부분은 도세탁셀 또는 그 유도체인 것을 특징 으로 하는 방법.
  46. 제41항에 있어서, 치료제 약물 부분은 캄토테신 또는 그 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 의약의 제조에서의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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