TWI352703B - Camptothecins conjugated in position 7 with integr - Google Patents

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TWI352703B
TWI352703B TW094113142A TW94113142A TWI352703B TW I352703 B TWI352703 B TW I352703B TW 094113142 A TW094113142 A TW 094113142A TW 94113142 A TW94113142 A TW 94113142A TW I352703 B TWI352703 B TW I352703B
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Pozzo Alma Dal
Ming Hong Ni
Sergio Penco
Lucio Merlini
Sabrina Dallavalle
Giuseppe Giannini
Maria Ornella Tinti
Claudio Pisano
Domenico Alloatti
Loredana Vesci
Franco Zunino
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
Ist Naz Stud Cura Dei Tumori
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Description

(9)1352703 7-CP-CH=N-(0)m-R2-Zi-Xi + Υι 此處7-CP表7·經取代喜樹鹼的多環構造而21，又1和Yl 分別表式I中所定義的Z，X和Y等基團，最後經恰當地 官能化及/或保護住使得可獲得式I的軛合化合物。 7-CP衍生物業經使用已知方法獲得，例如在 EP 1 044977 ，或在 J.Med. Chem.2001 ， 44 ， 3264-3274 ，
S.Dallavalle ei 中所述者，而該縮合反應可以使用習知 方法進行，伊!1$口 ， Journal of Controlled Release 2003 ， 91 ， 61-73 ； S. S · D h ar ap e t a l. / Jouranl of Medicinal Chem.2003，46，190-3，R. ，Bhatt·， 環肽Y!可根據習用肽合成技術製備，如實施例I至 6中所述者。
在得到合意的環肽之後，其可用經保護形式而用於縮 合反應中，且只在得到最後化合物之後才移除保護基。脫 保護係使用已知方法進行，例如使用純三氟乙酸的酸條件 或在氯化有機溶劑存在中。 喜樹鹼衍生物V-CP-Ci^N-CO^-RyZ^X,係使用此領 域中的專家所熟知的方法獲得。 關鍵中間產物包括胺基（烷氧基）·亞胺基甲基-喜樹鹼 ，其製備經載於WO 03/101995和WO 03/101996之中’ 係從7·甲醯基喜樹鹼起始利用類似於上引專利EP 1 044 977中所述者之反應。 7-甲醯基喜樹鹼爲一種已知化合物，其製備經載於專 利申請WO 00/53607及其中所引述的參考資料之中’其 -14- (12) 1352703 CSA(樟腦磺酸）： CTH(催化轉移氫化）： DCC (二環己基碳化二醯亞胺）； DCM(二氯甲烷）； DIEA(二異丙基乙胺）； DMF(二甲基甲醯胺）；
Fmoc(9-莽基甲氧羰基）；
HOBT(羥基苯并三唑）； NMP(N-甲基吡咯烷酮）； Pht(酞醯基）；
Pmc(五甲基咬-6 -擴釀基）； ST1968(2-胺基乙氧基亞胺基甲基-喜樹鹼）； TBTU(四氟硼酸-〇_苯并三唑-1·基四甲基鐵）； TFA(三氟乙酸）。 實施例1 c(Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Amp)(經保護的 ST25 8 1 )之合成 將 I . 5 8 7 毫莫耳的 Fmoc-Gly-Res(Res = Sasrin Resin® ’ Bach em)在攪拌下懸浮在75毫升DMF內30分鐘，其後 加入1 8毫升六氫吡啶’繼續攪拌另一段3 〇分鐘。將過濾 出且用DMF洗過的樹脂懸浮在5〇毫升NMP(N-甲基吡咯 烷酮）中15分鐘，其後加入Fmoc-Arg(Pmc)-OH，HOBT， TBTU和DIEA(各3.174毫莫耳）；於攪拌2小時之後，過 -17- (13) 1352703 濾懸浮液且用DMF洗滌。於用六氫吡啶脫保護基之後， 用其他胺基酸依序重複該偶合，每次都按上述操作，亦即 * : Fmoc-Arg(Cbz)-OH，Fmoc-D-Phe-OH，和
Fmoc-Asp(OtBu)-OH。在Fmoc-N-端的最後一次脫保護之 後，使用45毫升1%TFA/DCM將線型五肽從樹脂釋放出 來。將此五肽溶解在約1升的CH3CN中，且加入4.761 毫莫耳的HOBT和TBTU及10毫升DIEA ;將該溶液保持 _ 在攪拌下3 0分鐘，蒸發掉溶劑到小體積且用水完成產物 的沈澱。將濾出的粗產物溶解在27毫升的Me OH : DM F ，1: 1混合物中；加入5毫莫耳甲酸銨和0.55克的10% ‘ Pd/C且置於室溫下攪拌30分鐘。於矽藻土（celite)上過濾 - 該懸浮液且使其乾燥。剩餘物層製備型RP-HPLC純化（管 柱：Alltima® C-18 ’ Alltech ;移動相 50%CH3CN/ 水 + 0.1%TFA ;滯留時間（Rt) = 9.13分）。得到48 3毫克的白色 粉末。 Η - N M R (D M S 0 - d 6) δ 8.3 > 8.07 > 8.04 > 7.9〇 > 7.80 > 7.33 ，7.15 ， 7.07 ， 4.62 ， 4.50 ， 4.35 ， 4.12 ， 4.01 ， 3.15 ， 3.03 ， 2.96-2.65 ， 2.58 ， 2.48 ， 2.32 ， 2.02 ， 1.75 ， 1.50 ， 1.3 5，1 .23。 分子量（Maldi-Tof) : 973 實施例2 c(Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Aad)(經保護的 ST2650 )之合成
18- (14) 1352703 完全以實施例1中所述處理0.69毫莫耳的Fm〇C-Gly-Res，不同處在於在本例中，第三和第四胺基酸係以二狀 形式，Fmoc-D-Phe-Aad(OBzl)-OH，加入。於利用 CTH 脫 保護，且將粗產物用製備型RP-HPLC純化（移動相： 66%CH3CN/水+0.1%TFA ; Rt=17.29 分）之後，得到 187 毫 克純肽。 1 H-NMR(DMSO-d6) ό 7.23 · 4.58 > 4.20-3.90 > 3.28 > 3.05
，2.99 ， 2.85 ， 2.74-2.35 分子量（Maldi-Tof) : 940 2.15 2.05 1.85-1.25。 實施例3 - c(Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-N-Me-Amp)(經保護的 ST2700)之合成 於 Fmoc-Phe(4-Pht-N-CH2)-COOH在無水甲苯中經調 到迴流的懸浮液內加入2當量的CSA和20當量的多聚甲 g醛，以1 5分鐘間隔分4份加入。使混合物冷卻，用1 20 毫升甲苯稀釋並用5%NaHC03和水萃洗。於蒸發掉溶劑之 後，將剩餘物溶解在15毫升CHCI3+15毫升TFA + 700微 升Et3 S i Η ;使混合物留在暗中攪拌4 2小時。於蒸掉溶劑 之後，將剩餘物在矽膠上過濾純化。整體產率：90%。 按實施例1中所述於固相中合成線型肽，插入Fmac-N-Me-Phe-(4-Pht-N-CH2)-COOH作爲第三胺基酸，按上述 製備。於此例中，N-Fmoc-末端在樹脂上的脫保護係用 30%二異丙基胺（3 00當量）在DMF中的溶液進行的（因含有 -19- (15) 1352703
酞醯亞胺之故）。於環化之後，將5 0 0毫克的肽趁熱溶解 在10毫升絕對EtOH中，於其中加入0.9毫升IM NH2-ΝΗ2 · H20在乙醇中的溶液。於迴流加熱2小時之後，蒸 掉溶劑且用10毫升DCM+10毫升Na2C03溶液在激烈振 動下溶取剩餘物。從有機相蒸發回收且以製備型RP-HPLC純化粗製最後產物（移動相：52%CH3CN於水+0.1% TFA 中；Rt=10 分鐘）。 1 H-NMR(CDC13) (5 8.29-7.66 > 7.3 8 -7.07 > 4.95-4.77 * 4.09 ，3.41 ， 3·05-2·81 ， 2.51 ， 2.05， 1.74， 1.40， 1.26。 分子量（Maldi-Tof) : 987 - 實施例4 c[Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Amp(CO-(CH2)2-COOH )](經保護的ST2649)之合成 將 120 毫克環肽 c[Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-__ Amp]TFA(按實施例1中所述製備）溶解在3.6毫升DCM-DMF 2 : 1混合物中，加上化學計量的TEA和丁二酸酐。 於一小時之後，用30毫升DCM稀釋反應混合物且用水萃 洗。有機相經脫水和濃縮之後得到1 00毫克純產之剩餘物 〇 分析型 RP-HPLC:管柱 Purosphere STAR®，Merck;移動 相：45%CH3CN，水中 +〇· 1 %TFA : Rt=l 3. 1 7 分。 1 H-NMR(DMSO-d6) (5 8.2 0-7.7 5 > 7.19-7.02 > 4.58 > 4.45 * 4.36 > 4.30 - 4.20 > 4.05 > 3.00 > 2.97-2.57 > 1.83 > 1.62 > -20- (16) 1352703 1.32。 分子量（Maldi-Tof) : 1073 • 實施例5 c(Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-N-Amb-Gly)(經保護的 ST270 1 )之合成 於1.22毫莫耳Boc、單保護對-二甲苯二胺在6毫升 THF中的溶液的滴加1.83毫莫耳TEA，1.22毫莫耳溴乙 酸苄酯在2毫升THF中的溶液。將混合物攪拌整夜，其 後’蒸發掉溶劑且在快速管柱上純化剩餘物（CHCl3-EtOAc ，9: 1)，得到 0.69 毫莫耳 N-(4-Boc-NH-CH-2-苄基）-甘胺 -酸苄基酯。
將250毫克的Fmoc-D-Phe-OH溶解在27毫升DCM 中且加入40微升的雙光氣和230微升的同-可力丁〇丫1«-collidine); 15分鐘之後，加入190毫克先前製備的酯溶 解在3毫升DCM中的溶液。3小時之後，於反應混合物 中加入80微升的N-Me-六氫吡畊且攪拌10分鐘，其後用 1 0毫升 DCM稀釋混合物且用水，HC1 0.5N，水，5% NaHC03與水依序萃取。於蒸掉溶劑之後，在矽膠上以快 速層析術純化剩餘物（DCM-EtOAc，9 : 1)。產率：80%。 於1〇〇毫克如此所得產物（溶解在6毫升MeOH內）， 加入76微升的AcOH和42毫克的HCOONH4，將混合物 冷卻到〇°C，並加入50毫克的I0%Pd/C。30分鐘後，在 矽藻土上過濾反應混合物。將濾液乾燥並在快速管柱上純 -21 - (17) 1352703 化（CHCh-MeOH 9: 1)。產率：90%» 將190毫克如此所得產物溶解在1.2毫升TFA中且將 * 其乾燥（脫Boc保護基）；將剩餘物再溶解於 9毫升 • l〇%Na2C03 + 6毫升二氧雜環己院中，冷卻到0°C，且於其 中滴加用3毫升二氧雜環己烷稀釋過的120微升苄氧羰基 氯溶液。在室溫下攪拌一小時之後，在真空下進行蒸發到 小體積，其後用水稀釋該混合物，以HC1將pH減低於1 _ ，再用EtOAc完成萃取。於蒸掉溶劑之後，在矽膠上過 濾純化剩餘物，用 CHCl3-MeOH(8 : 2)洗提。純二肽產率 ：8 2% 〇 '按實施例1中所述處理Fmoc-Gly-ReS(0.69毫莫耳）。 -於 Arg之後，依序加入先前製備的二肽，Fm〇c-D-Phe-N(4-Cbz-NH-CH2-苄基）-Gl。於利用CTH脫移Cbz保護基 之後以製備型 RP-HPLC(移動相 50%CH3CN/水+0.1°/〇TFA ;Rt=10.5 分）純化粗產物（：（八^(?111〇-01丫-六3?(〇181〇-0-P h e - N - A m p - G1 y)。 1H-NMR(DMSO-d6)(5 8.29-7.66，7.44-6.90，5.15，4.72-4.18 ， 4.20 ， 4.05-3.32 ， 3.15 ， 3.06 ， 2.70 ， 2.51 ， 2.49 ， 2.01， 1.80-1.35， 1.49， 1.35， 1.23。 分子量（Maldi-Tof) : 9.73 實施例6 c(Arg(pmc)-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Amp(CO-CH2-(〇CH2CH2)n-0-CH2COOH))之合成 -22- (18) 1352703 於 200 毫升 c(Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Amp) • TFA(按實施例1中所述得到者）在4毫升3: 1DCM-* dmf混合物中的溶液內加入實質超量的二醇二酸。於相 - 同溶液中加入DIEA(3當量）和DCC(2當量）。將混合物置 於攪拌下整夜，其後用DCM稀釋及用水萃洗。 經由蒸發有機相及以快速層析術純化（移動相： CHCh-MeOH 7 : 3 + 1%Α(ΟΗ)回收粗產物；將含產物之液 _ 份合倂，用水萃洗；脫水及乾燥，得到157毫克純產物之 剩餘物。 分析型 RP-HPLC :(管柱：Purosphere STAR®，Merck ' 移動相：50%CH3CN 50%水+0_ 1 %TFA ; Rt=10.96)。 'H-NMR(DMSO-d6) J 8.35-7.92 > 7.20-7.00，4,65，4.50， 3.94 > 3.60-3.45 > 3.00-2.60 > 2.55 > 2.45 > 2.30 > 2.00 > 1 .70，1 .50，1 .30，1 .20。 分子量（Maldi-Tof):對應於所用有不同分子量之不同二醇
軛合衍生物之合成 實施例7 ST2686之合成 (24) 1352703 TLC監測反應（CH2C12 : CH3OH = 9.1，檢驗起始物）。 處理：蒸發DMF，用H20(約15毫升）稀釋混合物且 ' 用 CH2CI2完成三次萃取。用食鹽水處理有機相，以 • Na2S04脫水，過濾及乾燥。得到1 66毫克粗產物。 層析術：溶析劑 CH2C12 : CH3OH = 95 : 5— 8 : 2 ^ 得 到63毫克產物（經保護的ST2742)。產率=52%。 HPLC 分析：管柱：Alltima RP C18(150 微米，DI 4.6 毫米 _ ，5μ)，樣品係溶解在溶析劑混合物中；移動相：乙腈 (TFA 0· 1%):水（TFA 0· 1%) = 3 5 : 65 ;流速=1 毫升 /分；梯 度：10分鐘至 55%水（TFA 0· 1%) : 45%乙腈，10分鐘至 • 1 0°/。水（TFA 0_ 1 %)，1 〇 分鐘保持在 1 0%水（TFA 0· 1 %)，5 • 分鐘回到起始條件。；I =254奈米，1 5.1 7(12.7%) ; 1 5.88( 80·2%)。λ =360 奈米 15.17(17.5%); 1 5.8 8(79.0%)。 保護基之移除
將30毫克經保護的ST2 7 42溶解在4毫升CH2C12 : CF3COOH 1 : 1溶液中且在室溫下使其反應25小時。以 HPLC監測經保護產物之消失，注射在t = 0，t=l小時， t = 2小時，和t = 24小時採取的樣品，用上述分析條件。 得到19毫克產物，包括在位置7結合的CH = NO基之 ί ί «和β « η‘兩異構物》 產率=73%;熔點 160°C (分解）；MS(MALDI)m/z=1 272.4
Rf=0.44 於 CH3〇H : H20 = 7 : 3(TLC RP-18)中 HPLC 分析：管柱：AiItima RP C18(150 微米，DI 4.6 毫米 -29- (25) ，5μ)，樣品係溶於溶析混合物中；移動相：乙腈（TFA 0.1%):水（TFA 0·1%) = 35: 65;流速=1 毫升 / 分；梯度： 85%水（TF A 0.1%) : 15%乙腈，於 20’中至 10%水（TFA 0.1 %)，10’保持在】0%水（TFA 0.1%)，於5’內到起始條件。 λ =254 奈米 9.65(28.4%); 10.24(62.4%)。 實施例1 〇 結合到整合素α ν /5 3受體 將經純化的α ν /3 3受體（Chemicon，cat C01020)稀釋 在緩衝液（20mM Tris，ρΗ7·4，150mM NaCl，2mM CaCl2 ，ImM MgCh，lmM M11CI2)中，濃度爲 0.5 微克 / 毫升。 於96-洞板中加入100微升液份且在+4°C溫浸整夜。用緩 衝液（50mM Tris，pH7.4，100mM NaCl，2mM CaCl2， ImM MgCl2，ImM MnCl2，1%牛血清白蛋白）洗諸板一次 ，然後在室溫下再溫浸2小時。用相同的緩衝液洗諸板二 次且在競爭配體存在中與放射性配體[125I] : echistatin (Amersham Pharmacia Biotech)0.05nM 在室溫下溫浸 3 小 時。於溫浸結束時，洗滌諸洞且使用r計數器（Packard)測 定放射性。於超量冷echistatindpM)存在中測定配體的非 特異性配體結合》 結合到整合素α v石5受體 將經純的a vyS 5受體（Chemicon，cat.C01020)稀釋在 緩衝液（20mM Tris，ρΗ7·4，150mM NaCl，2mM CaCl2， -30- (26) 1352703
ImM MgCl2，ImM MnCl2)中，濃度爲1微克/毫升。於 96-洞板中加入1〇〇微升液份且在+4 °C溫浸整夜》用緩衝 液（50mM Tris，pH7.4，100mM NaCl，2mM CaCl2，ImM • MgCl2 ’ 1 mM MnCl2 ’ 1 %牛血清白蛋白）洗諸板一次後， 在室溫下再溫浸2小時。用相同的緩衝液洗諸板二次且在 室溫下於競爭配體存在中與放射性配體[125I] ·· echistatin (Amersham Pharmacia Biotech)0.15nM 溫浸 3 小時。於溫 • 浸結束時，洗滌諸洞且使用r計數器（Packard)測定放射性 。於超量冷echistatindpM)存在中測定非特異性配體結合。 ^ IC5G參數之評定 ’將產物對玻連蛋白（vitronectin受體）的親和性表爲 IC5G値±SD，亦即能夠抑制50%特異性放射配體-受體結合 之濃度。IC5Q參數係使用"ALLFIT"軟體予以解出。 結果 軛合物ST2686相較於ST2724和ST2742顯示出對整 合素受體的最令人注目之親和性，因其計算成IC5〇値之 結合係低者之故（參看表1)»ST2 686與放射配體競爭整合 素avyS3受體之能力大於游離RGD肽ST2650所示者且可 與ST26 50對α v/3 5受體者相比（表2)。此外，ST2724揭 露出相較於游離肽ST2649之對整合素受體的大幅親和性（ 表2)，而ST2 742顯示出相對於RGD游離肽ST26 6 1之小 幅親和性，不過其對兩種整合素受體都具強力親和性。 -31 - (27) (27)1352703 此外，其他的 RGD 肽（ST25 8 1，ST2700，ST270 1 )都 展示出對整合素受體的強力交互作用（表2)。 表1 喜樹鹼-RG D軛合物對玻連蛋白a：v；S3和αν/35之親和性 化合物 α y β 3 a v β 5 IC 5〇士SD(nM) ST2686 0.59土〇.〇1 0.37±0.0] ST2724 7·27±〇.〇6 8.39±0.07 ST2742 12.5+2.1 6.5±0.03 表2 太對玻連蛋白 α ν /3 3 和 α ν 冷 5 受體之親和性 化合物 α ν /S 3 α v /5 5 IC 5〇土SD(nM) ST265 0 28.6 + 0.7 0.17±0.01 ST2649 37.6+0.9 5. 1±0.07 ST2661 4.0±0.1 0·35±0·09 ST2 5 8 1 1.7±〇.l 3 ·4±0· 1 ST2700 7.2±〇.〇7 0·9±0·005 ST2701 36.7+0.7 2.9±0· 1 軛合物對不同腫瘤細胞系之胞毒性 要評估化合物對細胞存活的影響時，係使用磺酸基薔 -32- (28) 1352703 薇紅B(suIphorodamine B)試驗。使用PC3人類前列腺癌 ，A498人類腎癌，A2 780人類卵巢癌等細胞。A2 780和 ' PC3腫瘤細胞係在含10%胎牛血清的RPMI 1640(GIBCO) . 上生長，而A49 8腫瘤細胞係在含10%胎牛血清的 EMEM(GIBCO)中生長。 將腫瘤細胞以約10°/。會聚率接種在96-洞組織培養板 (Corning)中且使其接著及恢復至少24小時。分析八種試 g驗藥物濃度的影響以計算彼等的IC50値（抑制50%細胞存 活之濃度）。將諸板在37°C下溫度72小時。於處理結束 時，經由移除上澄液及添加PBS以洗滌諸板3次。加入 ' 200微升PBS和50微升冷80%TCA。將諸板在冰上溫浸 < 至少1小時。移除TC A，將諸板浸於蒸餾水內且在紙上及 40 °C下乾燥5分鐘以洗滌諸板3次。然後，加入200微升 0.4%磺酸基薔薇紅B在1%乙酸中的溶液。在室溫下溫浸 諸板30分鐘。移除磺酸基薔薇紅B，將諸板經由浸於 1 %乙酸中洗滌3次，然後在紙上及40°C下乾燥5分鐘》 之後加入200微升Tris ΙΟηΜ，將諸板保持在攪拌下20分 鐘。用Multi skan光譜螢光計在540奈米下以光密度測定 存活細胞。將被殺死的細胞之量計算成在磺酸基薔薇紅B 結合中相對於對照培養物的百分減低率。使用"ALLFIT "程式計算IC5G値。 如所報告出者，該鞭合物顯示出對A2780卵巢腫瘤 的最強力胞毒活性，IC5Q値介於0.16與0·4μΜ之間。對 於Α498腫瘤細胞，ST2 742較具活性，IC5Q値爲〇.74μηι (29) 1352703 ，接著爲 ST26 86 和 ST2724(IC5Q 分別=3.2 和 4.3μΜ)(表
軛合物對PC3前列腺癌，Α498腎癌，Α2 780卵巢癌等細 胞之胞毒性 化合物 PC3 Α498 Α27 80 ST2686 1 5± I · 5 IC50土SD，μΜ 3_2±0·4 0.47±0.03 ST2724 4·7±0·4 4·3±0·1 0.16±0.001 ST2742 27±3.9 0·7±0·1 0.185±0·01

Claims (2)

1352703 附件5A :第094 1 1 3 142號申請專利範圍修正本 民國100年 5月日修正 申請專利範圍
(I) 其中： i爲〇或1 ; 基團， 此處m爲〇或1 ; h係選自線型或分支型Cl-C7伸烷基；線型或分支型 C2-C7伸烯基：C3_C1Q伸環烷基；Cs-C丨。伸環烯基；含至 少一個選自〇、N、S的雜原子之芳族或非芳族雜環（c3_ Cm);含有至少一個選自◦、N' s之雜原子的伸雜環烷基 (c3-c10)伸院基（Cl_C6);式-(CH2)mi_NR8_(CH2)ni NR9_ (ch2-ch2_ch2-nr9)pI-H之多胺基烷基’此處mi和n]可 相同或相異，且爲從2至6的整數，且pl爲從〇至3之 整數： Η，線型或分支型 R·8和R·9可相同或相異，且爲選自 1352703 Ci-Ce烷基，Boc，Cbz，選自6-D-半乳糖基或6-D-葡萄糖 基之單醣類；每一上述基團可被含一或多個選自如下之基 團取代：CN，N02，NH2，OH，SH，COOH，COO-(烷基 )((：1-(：5)’（：0>^-(烷基）（(：1-(35)，50311，303(烷基）（(：1-c5)(此處諸烷基爲線型或分支型）；鹵素原子； z爲不存在，或爲選自-NH-，-CO-，
X爲不存在，或爲選自-COCHR3NH·， -COCHR6(CH2)n2R4-，-R4-CH2(OCH2CH2)n3OCH2R4-， -R4(Q)R4-，-R5[Arg-NH(CH2)nICO]n4R5·， -R5-[N-胍基丙基-Gly]n3R5-，-CON[(CH2)n4NHR7]CH2-， 其中n,爲從2至6的整數，n2爲從0至5的整數；n3爲 從0至50的整數，n4爲從2至7之整數； R3爲Η或爲線型或分支型Ci-C4烷基（選擇性經-COOH，-CONH2，-NH2 或-OH 取代）；或 C6-C14 芳基； r4 爲選自-NH-，-CO-，-CONH-，-NHCO-;
R5爲不存在或爲-IMQ)R4-; R6爲氫原子或-nh2 ; R7爲氫原子或線型或分支型（Ci_c4)烷基； Q爲選自：線型或分支型<^-(：6伸烷基；線型或分支 型C3-C1G伸環烷基；線型或分支型C2-C6伸烯基；線型或 分支型C3-C|〇伸環烧基’ C6_Ci4伸方基，伸方基（C6-Ci4)_ 伸烷基（H6);伸烷基伸芳基（c6-Cl4);含至少 一個選自0、N、S的雜原子之芳族或非芳族雜環基（c3- C 1 4 ); -2- 1352703 Y 爲式 c(Arg-Gly-Asp-AAi-AA2)，其中： c表環狀； AA,係選自：（D)-Phe，（D)-Trp，（D)-Tyr，（D)-2-萘 基 Ala，（D)-4·第三丁基-Phe，（D)-4,4’_ 聯苯基- Ala，（D)-4-CF3-Phe，（D)-4-乙醯胺-Phe;
AA2 係選自：NW-CH[(CH2)n5-CO]-CO， NW-CH[(CH2)n5-NH]-CO，NW-[4-(CH2)n5-CO]-Phe， NW-[4-(CH2)n5-NH]-Phe，[NW]-Gly，NW-Val ;其中 W 係 選自 H，線型或分支型烷基，-(CH2)n5-COOH，此 處n5爲從0至5的整數，4-羧基苯甲基，4-胺甲基苯甲基 其N !-氧化物，外消旋混合物，彼等的單一鏡像異構 物，彼等的單一非鏡像異構物，E和Z形式，彼等的混合 物，藥學上可接受之鹽。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m等於1
3 _根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R 2爲伸 烷基，且Z和X爲不存在。 4.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 X = -R4CH2(OCH2CH2)n3〇CH2R4-。 5 .根據申請專利範圍第3項之化合物，其具有下式 1352703 Η
其Ν !-氧化物，外消旋混合物，彼等的單一鏡像異構物， 彼等的單一非鏡像異構物，Ε和Ζ形式，彼等的混合物， 藥學上可接受之鹽。 6 .根據申請專利範圍第3項之化合物，其具有下式 ΝΗ
其Ν!-氧化物，外消旋混合物，彼等的單一鏡像異構物， 彼等的單一非鏡像異構物，Ε和Ζ形式，彼等的混合物， 藥學上可接受之鹽。 7.根據申請專利範圍第4項之化合物，其具有下式 -4- 1352703
其N 1 -氧化物’外消旋混合物’彼等的單—鏡像異構物， 彼等的單一非鏡像異構物’ E和Z形式，彼等的混合物， 藥學上可接受之鹽。 8. —種製備根據申請專利範圍第1至7項中任一項之 化合物的方法，其進行如下：
7-CP-CH = N-(0)m-R2_z丨-X 丨+ Y! 此處7-CP表示7-經取代喜樹鹼的多環狀構造且Zl，乂，和 Y1分別表示在式I中所定義的Z，X和γ基團，最後經恰 當地官能化及/或保護。 9 · 一種藥學組成物’其含有至少一種根據申請專利範 圍第1至7項中任一項之化合物作爲活性成分，混合著至 少一種藥學上可接受的賦形劑及/或媒劑。 10·—種根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化 合物於製備擁有拓樸異構酶1抑制活性的藥劑之用$ ° -5- 1352703 11 ·根據申請專利範圍第10項之用途，其係用於製備 具有抗癌活性之藥劑。 12.根據申請專利範圍第η項之用途，其中該藥劑可 用來治療非-小細微瘤和小細胞肺癌，結腸一直腸腫瘤， 前列腺癌，神經膠質母細胞瘤和神經胚細胞瘤，子宮頸癌 ’卵巢癌’胃腸癌，肝癌，Kaposi肉瘤，腎癌，肉瘤和 骨肉瘤’睪九癌，乳房癌，胰癌，黒色素瘤，尿肪胱癌及 頭頸癌。 1 3.—種根據申請專利範圍第1至7項中任一_項之化 合物於製備用來預防或治療腫瘤轉移形式的^胃2 。 14.根據申請專利範圍第丨0項之用途，係用以製備具 有抗寄生蟲活性之藥劑。 •根據申請專利範圍第丨〇項之用途，係用以製備具 有抗病毒活性之藥劑。
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