RU2002109215A - Индуцированное интегрином влияние на место действия лекарственного средства - Google Patents
Индуцированное интегрином влияние на место действия лекарственного средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2002109215A RU2002109215A RU2002109215/15A RU2002109215A RU2002109215A RU 2002109215 A RU2002109215 A RU 2002109215A RU 2002109215/15 A RU2002109215/15 A RU 2002109215/15A RU 2002109215 A RU2002109215 A RU 2002109215A RU 2002109215 A RU2002109215 A RU 2002109215A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- radical
- substituted
- formula
- alkyl
- optionally
- Prior art date
Links
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 title claims abstract 8
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 title claims abstract 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims abstract 12
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims abstract 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract 5
- -1 cycloalkoxy radical Chemical class 0.000 claims 131
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 95
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 24
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 23
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 23
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 23
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 23
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 23
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 23
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 23
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 23
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 23
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 23
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 23
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 23
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 20
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 20
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 10
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 9
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 7
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 6
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 5
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims 2
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 claims 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005650 substituted phenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 0 CC(*N(C)*)=** Chemical compound CC(*N(C)*)=** 0.000 description 1
- QKVSMSABRNCNRS-UHFFFAOYSA-N CC(C)CN1CCOCC1 Chemical compound CC(C)CN1CCOCC1 QKVSMSABRNCNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDQHODXVZRPFG-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c[nH]c2ccccc12 Chemical compound CC(C)c1c[nH]c2ccccc12 ZFDQHODXVZRPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Claims (22)
1. Конъюгат, включающий a) непептидную часть, распознающую αVβ3 или αVβ5 интегриновые рецепторы, b) связующее звено, которое может расщепляться ферментативно или гидролитически с высвобождением цитотоксического радикала или радикала цитостатика или производного цитостатика, и c) цитостатический радикал или радикал цитостатика или производного цитостатика.
2. Конъюгат по п.1, отличающийся тем, что связующее звено может расщепляться опухолеспецифическими ферментами.
3. Конъюгат по п.1, отличающийся тем, что связующее звено может расщепляться ферментами, которые соединены с антителами, специфическими к опухолевой ткани, и таким образом распознают опухолевую ткань.
4. Конъюгат по любому из предыдущих пунктов, охарактеризованный формулой (I)
в которой СТ означает цитотоксический радикал или радикал цитостатика или производного цитостатика, который может дополнительно нести гидроксил, карбоксил или аминогруппу, AA1 отсутствует или означает аминокислоту в D или L конфигурации, которая необязательно может нести защитные группы или радикал Sp',
АА2 отсутствует или означает аминокислоту в D или L конфигурации, которая необязательно может нести защитные группы или радикал Sp',
АА3 отсутствует или означает аминокислоту в D или L конфигурации, которая необязательно может нести защитные группы или радикал Sp',
АА4 отсутствует или означает аминокислоту в D или L конфигурации, которая необязательно может нести защитные группы или радикал Sp',
где
Sp' означает ариламинокарбонил или ариламинотиокарбонил с 7-11 атомами углерода,
Sp отсутствует, означает ариламинокарбонил или ариламинотиокарбонил с 7-11 атомами углерода, или означает остаток алкандикарбоновой кислоты с 3-8 атомами углерода, или карбонил, или тиокарбонил, при условии, что, по меньшей мере, один из радикалов от AA1 до АА4 и/или Sp присутствует,
IA представляет собой непептидный остаток, распознающий αVβ3 интегриновый рецептор, выбранный из группы, включающей
А) радикал формулы (II)
в которой R1 означает ОН, замещенный или незамещенный радикал алкокси или циклоалкокси, замещенный или незамещенный радикал арилокси или насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный радикал гетероциклилокси, или необязательно представляет прямую связь или атом из группы, состоящей из N, О и S, через которые радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата;
R2 означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, через которые радикал формулы (II) необязательно связывается с остатком конъюгата, или представляет собой -NR , -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2", -NR2'COR2', -NR2'CONR или -NR2'CSNR ;
где R2' независимо друг от друга означают водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, или возможно представляет прямую связь, через которую радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата;
R2″означает замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, через который радикал формулы (II) необязательно связывается с остатком конъюгата; U означает прямую связь или замещенную или незамещенную алкиленовую группу, через которые радикал формулы (II) необязательно связывается с остатком конъюгата;
V означает замещенную или незамещенную алкиленовую группу, -NR2' СО- или -NR2'SO2-, через которые радикал формулы (II) возможно связывается с остатком конъюгата;
А и В каждый независимо друг от друга означают 1,3- или 1,4-связанную необязательно замещенную фениленовую группу;
W означает прямую связь или замещенную или незамещенную алкиленовую группу;
С отсутствует или означает
R3 означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, алкиламин, алкиламид, или связывается с одним из R4, Y, R5 или R6, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R3, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы;
R4 означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, алкиламин, алкиламид, или связывается с одним из R3, Y, R5 или R6, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R4, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы, или необязательно представляет прямую связь, через которую радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата;
Х означает О, N или S;
m означает 0 или 1;
Y означает прямую связь или необязательно замещенную алкиленовую или алкиновую группу;
R5 отсутствует, означает -NO2, -CN, -COR5', -COOR5', или связывается с одним из R3, Y, R4 или R6, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы, которая включает Х и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы;
R5' означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, который может быть насыщенным или ненасыщенным и/или может содержать другие гетероатомы;
R6 означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, алкиламин, алкиламид, или связывается с одним из R3, R4, Y или R5, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R6, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы;
или
В) радикал формулы (III)
в которой R7 означает ОН, замещенный или незамещенный радикал алкокси или циклоалкокси, замещенный или незамещенный радикал арилокси или насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный радикал гетероциклилокси, или необязательно представляет прямую связь или атом из группы, состоящей из N, О и S, через которые радикал формулы (III) связывается с остатком конъюгата;
R8 означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидроксил или алкоксил, или связывается с R9 с образованием необязательно замещенной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы, которая включает атом углерода, с которым связан R8, и необязательно может содержать гетероатомы;
R9 означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидроксил или алкоксил, или связывается с R8 с образованием необязательно замещенной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы, которая включает атом углерода, с которым связан R9, и необязательно может содержать гетероатомы;
R10 означает -SO2R10', -COOR10", -COR10', -CONR или -CS-NR , или представляет прямую связь, через которую радикал формулы (III) необязательно связывается с остатком конъюгата;
R10' независимо друг от друга означают водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, через который радикал формулы (III) необязательно связывается с остатком конъюгата;
R10″означает замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, через которые радикал формулы (III) необязательно связывается с остатком конъюгата;
R11 означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил или замещенный или незамещенный арил,
R16 означает водород, CN, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный алкоксил или атом галогена;
R17 означает водород, CN, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный алкоксил или атом галогена;
L означает -(CH2)nNHSO2(CH2)0-, -(CH2)nSO2NH(CH2)0, -(CH2)nNH-CO(CH2)0-, -(CH2)nCONH(CH2)0-, -(CH2)nOCH2(CH2)0-, -(СН2)nСН2O(СН2)0-, -(СН2)nСОО(СН2)0-, -(СН2)nООС-(СН2)0-, -(СН2)nСН2СО(СН2)0-, (СН2)nСОСН2(СН2)0-, -NHCONH-, -(СН2)nSCН2(СН2)0-, -(СН2)nСН2S(СН2)0-, -(CH2)nCH2SO(CH2)0-, -(CH2)nSOCH2(CH2)0-, -(CH2)nCH2SO2(CH2)0- или -(СН2)nSO2СН2(СН2)0-.
где n и о каждый означает целое число 0 или 1 и n+o ≤ 1;
R12 означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, или связывается с одним из R13, R14 или R15, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R12, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы;
Х' означает N, О или S;
р означает 0 или 1;
R13 отсутствует, означает -Н, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, -NO2, -CN, -COR13', -COOR13', или связывается с одним из R12, R14 или R15 с образованием необязательно замещенной гетероциклической кольцевой системы, которая включает X' и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы;
R13' означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, который может быть насыщенным или ненасыщенным и/или может содержать другие гетероатомы;
Y' означает N или S;
R14 отсутствует, означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, или связывается с одним из R12, R13 или R15, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R14, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы;
R15 означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, или связывается с одним из R12, R13 или R14, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R15, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы, или необязательно представляет прямую связь, через которую радикал формулы (III) связывается с остатком коныогата;
или
С) радикал формулы (IV)
в которой R18 означает ОН, замещенный или незамещенный алкоксил или циклоалкоксил, замещенный или незамещенный радикал арилокси, или насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный радикал гетероциклилокси, или необязательно представляет прямую связь или атом из группы, состоящей из N, О и S, через которые радикал формулы (IV) связывается с остатком конъюгата;
q означает 0 или 1;
R19 означает водород, замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, алкиламин, алкиламид или необязательно представляет прямую связь, через которую радикал формулы (IV) связывается с остатком конъюгата;
и их физиологически приемлемые соли и стереоизомеры.
5. Конъюгат по п.4, отличающийся тем, что
СТ означает камптотецин или 9-аминокамптотецин, который может связываться с остатком конъюгата через С20-ОН группу или, в случае 9-аминокамптотецина, через свободную аминогруппу;
АА1 отсутствует или означает природную аминокислоту в D или L конфигурации, выбранную из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина и фенилаланина;
АА2 отсутствует или означает природную аминокислоту в D или L конфигурации, выбранную из группы, состоящей из лизина, глутамата, гистидина, глицина, аргинина, орнитина и лейцина, и необязательно может нести защитные группы или радикал Sp',
АА3 отсутствует или означает природную аминокислоту в D или L конфигурации, выбранную из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина и фенилаланина;
АА4 отсутствует или означает природную аминокислоту в D или L конфигурации, которая необязательно может нести защитные группы или радикал Sp',
Где Sp' означает фениламинокарбонил или фениламинотиокарбонил,
Sp отсутствует, означает фениламинокарбонил или фениламинотиокарбонил, или означает остаток алкандикарбоновой кислоты с 3-6 атомами углерода, или означает карбонил или тиокарбонил,
при условии, что, по меньшей мере, один из радикалов АА1-АА4 и/или Sp присутствует,
IA означает непептидный радикал формулы (II), распознающий αVβ3 интегриновый рецептор, в которой
R1 означает ОН, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, циклопропокси, циклопропилметокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, фенокси, бензилокси, толилокси или их замещенные производные, или представляет прямую связь или атом из группы, состоящей из N, О и S, через которые радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата;
R2 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, через которые радикал формулы (II) необязательно связывается с остатком конъюгата, или означает -NR , -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2", -NR2'COR2', -NR2'CONR или -NR2'CSNR ,
где R2' независимо друг от друга означают водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, или необязательно представляет прямую связь, через которую радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата;
R2″ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, -С6Н2(СН3)3, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 2,5-дихлорфенил, 4-трифторметилфенил, камфор-10-ил, 4-трет-бутилфенил, 2,5-диметилфенил, 3-хлорфенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-нафтил, 3-трифтор-метилфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 2-трифторметилфенил, 2-алкилсульфонилфенил, 2-арилсульфонилфенил, 3-(N-ацетил-6-метокси)анилин или 8-хинолинил, через которые радикал формулы (II) необязательно связывается с остатком конъюгата;
U означает прямую связь,
V означает необязательно замещенную C1-5-алкиленовую группу, через которую радикал формулы (II) необязательно связывается с остатком конъюгата;
А означает 1,3- или 1,4-связанную фениленовую группу, которая незамещена или содержит, по меньшей мере, один алкоксил;
В означает 1,3- или 1,4-связанную фениленовую группу, которая незамещена или содержит, по меньшей мере, один алкил;
W означает прямую связь или необязательно замещенную С1-4-алкиленовую группу;
С означает прямую связь или
R3 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-метилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогексил, 5-метил-2-гексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, С1-4-алкнламино-С1-4-алкил, С1-4-диалкиламиио-С1-4-алкил, амино-С1-4-алкил, С1-4-алкилокси-С1-4-алкил,
или связывается с одним из R4, Y, R5 или R6, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической 4-6-членной кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R3, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы;
R4 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-метилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогексил, 5-метил-2-гексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, С1-4-алкиламино-С1-4-алкил, С1-4-диалкиламино-С1-4-алкил, амино-С1-4-алкил, С1-4-алкилокси-С1-4-алкил, один из радикалов (al) - (а28), или связывается с одним из R3, Y, R5 или R6, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической 4-6-членной кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R4, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы, или необязательно представляет прямую связь, через которую радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата;
Х означает О, N или S;
Y означает прямую связь или замещенную или незамещенную метиленовую или метиновую группу;
R5 отсутствует, означает -NO2, -CN, -COR5', -COOR5', или связывается с одним из R3, Y, R4 или R6, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной карбоциклической или гетероциклической 4-6-членной кольцевой системы, которая включает Х и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы;
R5' означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные;
R6 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-метилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогексил, 5-метил-2-гексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, С1-4-алкиламино-С1-4-алкил, С1-4-диапкиламино-C1-4-алкил, амино-C1-4-алкил, С1-4-алкилокси-С1-4-алкил, один из радикалов (а1) - (а28), или связывается с одним из R3, Y, R4 или R5, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической 4-6-членной кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R6, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы.
6. Конъюгат по п.5, отличающийся тем, что
R1 означает прямую связь или атом из группы, состоящей из N, О и S, через которые радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата; а другие радикалы формулы (II) имеют значения, определенные в п.5.
7. Конъюгат по п.5, отличающийся тем, что
R4 представляет прямую связь, через которую радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата;
а другие радикалы формулы (II) имеют значения, определенные в п.5.
8. Конъюгат по п.5, отличающийся тем, что радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата через радикал в α- или β-положении относительно карбоксильной группы, а другие радикалы формулы (II) имеют значения, определенные в п.5.
9. Конъюгат по п.4, отличающийся тем, что СТ означает камптотецин или 9-аминокамптотецин, который может связываться с остатком конъюгата через С20-ОН группу или, в случае 9-амино-камптотецина, через свободную аминогруппу; АА1 отсутствует или означает природную аминокислоту в D или L конфигурации, выбранную из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина и фенилаланина; АА2 отсутствует или означает природную аминокислоту в D или L конфигурации, выбранную из группы, состоящей из лизина, глутамата, гистидина, глицина, аргинина, орнитина и лейцина, и необязательно может нести защитные группы или радикал Sp', АА3 отсутствует или означает природную аминокислоту в D или L конфигурации, выбранную из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина и фенилаланина; АА4 отсутствует или означает природную аминокислоту в D или L конфигурации, которая необязательно может нести защитные группы или радикал Sp',
где Sp' означает фениламинокарбонил или фепиламинотиокарбонил,
Sp отсутствует, означает фениламинокарбонил или фениламинотиокарбонил, или означает остаток алкандикарбоновой кислоты с 3-6 атомами углерода, или радикал карбонил или тиокарбонил, при условии, что, по меньшей мере, один из радикалов АА1-АА4 и/или Sp присутствует,
IA означает непептидный радикал формулы (II), распознающий αVβ3 интегриновый рецептор, в котором
R1 означает ОН, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, циклопропокси, циклопропилметокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, фенокси, бензилокси, толилокси или их замещенные производные, или необязательно представляет прямую связь или атом из группы, состоящей из N, О и S, через которые радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата;
R2 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, 4-аминобензил, толил, фенилэтил, замещенные производные, такие как 4-аминобензил, или насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный их гетероциклический аналог, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, через которые радикал формулы (II) необязательно связывается с остатком конъюгата;
U означает прямую связь или необязательно замещенную C1-3-алкиленовую группу, такую как -СН(С6Н4-3-NH)- или -СН(С6Н4-4-NH)-, через которые радикал формулы (II) необязательно связывается с остатком конъюгата;
V означает -NR20CO- или -NR20S02-;
R20 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, толил, фенилэтил, фенилпропил, феноксиэтил или их замещенные производные;
А означает 1,3- или 1,4-связанную фениленовую группу, которая незамещена или содержит, по меньшей мере, один алкоксил;
В означает 1,3- или 1,4-связанную фениленовую группу, которая незамещена или содержит, по меньшей мере, один алкил;
W означает прямую связь или необязательно замещенную C1-3-алкиленовую группу;
С означает
R3 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-метилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогексил, 5-метил-2-гексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, С1-4-алкиламино-С1-4-алкил, С1-4-диалкиламино-C1-4-алкил, амино-С1-4-алкил, С1-4-алкилокси-С1-4-алкил, один из радикалов (а1)-(а28), или связывается с одним из R4, Y или R6, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической 4-6-членной кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R3, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы;
R4 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил,
циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-метилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогексил, 5-метил-2-гексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, С1-4-алкиламино-С1-4-алкил, C1-4-диалкиламино-C1-4-алкил, амино-С1-4-алкил, С1-4-алкилокси-С1-4-алкил, один из радикалов (а1) - (а28), или связывается с одним из R3, Y или R6, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической 4-6-членной кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R4, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы, или необязательно представляет прямую связь, через которую радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата;
Х означает О или S;
Y означает прямую связь или замещенную или незамещенную метиленовую или метиновую группу;
R5 отсутствует;
R6 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-метилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогексил, 5-метил-2-гексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, С1-4-алкиламино-С1-4-алкил, С1-4-диалкиламино-C1-4-алкил, амино-С1-4-алкил, С1-4-алкилокси-С1-4-алкил, один из радикалов (а1) - (а28), или связывается с одним из R3, Y или R4, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической 4-6-членной кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R6, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы.
10. Конъюгат по п.9, отличающийся тем, что
R1 представляет прямую связь или атом из группы, состоящей из N, О и S, через которые радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата;
а другие радикалы формулы (II) имеют значения, определенные в п.9.
11. Конъюгат по п.9, отличающийся тем, что
R4 представляет прямую связь, через которую радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата;
а другие радикалы формулы (II) имеют значения, определенные в п.9.
12. Конъюгат по п.9, отличающийся тем, что радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата через радикал в α- или β-положении относительно карбоксильной группы, а другие радикалы формулы (II) имеют значения, определенные в п.9.
13. Конъюгат по п.4, отличающийся тем, что
СТ означает камптотецин или 9-аминокамптотецин, который может связываться с остатком конъюгата через С20-ОН группу или, в случае 9-аминокамптотецина, через свободную аминогруппу;
АА1 отсутствует или означает природную аминокислоту в D или L конфигурации, выбранную из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина и фенилаланина;
АА2 отсутствует или означает природную аминокислоту в D или L конфигурации, выбранную из группы, состоящей из лизина, глутамата, гистидина, глицина, аргинина, орнитина и лейцина, и необязательно может нести защитные группы или радикал Sp', АА3 отсутствует или означает природную аминокислоту в D или L конфигурации, выбранную из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина и фенилаланина;
АА4 отсутствует или означает природную аминокислоту в D или L конфигурации, которая необязательно может нести защитные группы или радикал Sp', где
Sp' означает фениламинокарбонил или фениламинотиокарбонил, Sp отсутствует, означает фениламинокарбонил или фениламинотиокарбонил, или означает остаток алкандикарбоновой кислоты с 3-6 атомами углерода, или карбонил или тиокарбонил, при условии, что, по меньшей мере, один из радикалов АА1-АА4 и/или Sp
присутствует,
IA означает непептидный радикал формулы (III), распознающий αVβ3 интегриновый рецептор, в котором
R7 означает ОН, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, циклопропокси, циклопропилметокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, фенокси, бензилокси, толилокси или их замещенные производные, или необязательно представляет прямую связь или атом из группы, состоящей из N, О и S, через которые радикал формулы (III) связывается с остатком конъюгата;
R8 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, -ОН, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, бензилокси или связывается с R9 с образованием необязательно замещенной 3-6-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы, которая включает атом углерода, с которым связан R8, и может необязательно содержать гетероатомы;
R9 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, -ОН, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси или связывается с R8 с образованием необязательно замещенной 3-6-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы, которая включает атом углерода, с которым связан R9, и может необязательно содержать гетероатомы;
R10 означает -SO2R10', -COOR10", -COR10', -CONR или -CSNR , или представляет прямую связь, через которую радикал формулы (III) необязательно связывается с остатком конъюгата;
R10' означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, -С6Н2(СН3)3, -С6(СН3)5, -СН2С6Н2(СН3)3, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 4-хлорфенилметил, 2,4-дихлор-фенилметил, 2,6-дихлорфенилметил, 3-аминофенил, 4-аминофепил, 2-метоксикарбонилфенилметил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 4-трифторметоксифенил, фенилметил, 2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-ил, фенилэтил, 1-фенилпропил, (S)-(+)-камфор-10-ил, (R)-(-)-камфор-10-ил, 2-фенилэтенил, 2-тиофенил, 4-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3-метилфенил, 4-метилфзенил, 4-трет-бутилфенил, 4-пропилфенил, 2,5-диметилфенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3-хлор-6-метоксифетил, 2-трифторметилфенил, 2-алкилсульфонилфенил, 2-арилсульфонилфенил, 3-(N-ацетил-6-метокси)анилин, 4-ацетамидофенил, 2,2,2-трифторэтил, 5-хлор-3-метилбензотиазол-2-ил, N-метоксикарбонилпиперидин-3-ил, тиофен-2-ил, изоксазол-5-ил, этокси, 2-хлорпиридин-3-ил, пиридин-3-ил, бензилокси, 5-метилизоксазол-3-ил, 1-адамантил, 4-хлорфеноксиметил, 2,2-диметилэтенил, 2-хлорпиридин-5-метил, 5,7-диметил-1,3,4-триазаиндолизин-2-ил, (S)-камфан-1-ил, (R)-камфан-1-ил или 8-хинолинил;
R10'' означает C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный гетероциклический радикал, через которые радикал формулы (III) необязательно связывается с остатком конъюгата;
R11 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 4-метилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогексил, 5-метил-2-гексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, С1-4-алкиламино-С1-4-алкил, C1-4-диалкиламино-С1-4-алкил, амино-С1-4-алкил, С1-4-алкилокси-С1-4-алкил, диалкиламино-С1-4-алкил или
R16 означает водород, CN, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, метокси, трифторметокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси или гексокси, фтор, хлор, бром или йод;
R17 означает водород, CN, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, метокси, этокси, трифторметокси, пропокси, бутокси, пентокси или гексокси, фтор, хлор, бром или йод;
L означает -NHSO2-, -CH2NHSO2-, -NHSO2CH2-, -SO2NH-, -CH2SO2NH-, -SO2NHCH2-, -NHCO-, CH2NHCO-, -NHCOCH2-, -CONH-, -CH2CONH-, -CONHCH2-, -OCH2-, -CH2ОСН2, -OCH2CH2-, -CH2O- или -СН2СН2O-;
R12 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 4-метилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогсксил, 5-метил-2-гексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, С1-4-алкиламино-С1-4-алкил, С1-4-диалкиламино-С1-4-алкил, амино-С1-4-алкил, C1-4-алкилокси-C1-4-алкил, один из радикалов (al) - (а28), или связывается с одним из R13, R14 или R15, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической 4-6-членной кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R12, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы;
X' означает N, О или S;
р означает 0 или 1;
R13 отсутствует, означает -Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, -NO2, -CN, -COR7', -COOR7', или связывается с одним из R12, R14 или R15 с образованием необязательно замещенной карбоциклической или гетероциклической 4-6-членной кольцевой системы, которая включает X' и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы;
R13' означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные;
Y' означает N или S;
R14 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 4-метилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогексил, 5-метил-2-гексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, С1-4-алкил-амино-С1-4-алкил, С1-4-диалкиламино-С1-4-алкил, амино-С1-4-алкил, С1-4-алкилокси-C1-4-алкил, один из радикалов (al) - (а28), или связывается с одним из R13, R14 или R15, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической 4-6-членной кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R14, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы; и
R15 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 4-метилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогексил, 5-метил-2-гексил, фенил, бензил, толил или их замещенные производные, С1-4-алкил-амино-С1-4-алкил, С1-4-диалкиламино-С1-4-алкил, амино-С1-4-алкил, C1-4-алкилокси-C1-4-алкил, один из радикалов (al) - (а28), или связывается с одним из R12, R13 или R14, если присутствуют, с образованием необязательно замещенной гетероциклической 4-6-членной кольцевой системы, которая включает атом азота, с которым связан R15, и может быть насыщенной или ненасыщенной и/или может содержать другие гетероатомы, или необязательно представляет прямую связь, через которую радикал формулы (III) связывается с остатком конъюгата.
14. Конъюгат по п.13, отличающийся тем, что
R7 представляет прямую связь или атом из группы, состоящей из N, О и S, через которые радикал формулы (II) связывается с остатком конъюгата;
а другие радикалы формулы (III) имеют значения, определенные в п.13.
15. Конъюгат по п.13, отличающийся тем, что
R15 представляет прямую связь, через которую радикал формулы (III) связывается с остатком конъюгата;
а другие радикалы формулы (III) имеют значения, определенные в п.13.
16. Конъюгат по п.13, отличающийся тем, что радикал формулы (III) связывается с остатком конъюгата через радикал в α- или β-положении относительно карбоксильной группы, а другие радикалы формулы (III) имеют значения, определенные в п.13.
17. Конъюгат по п.4, отличающийся тем, что
IA означает непептидный радикал формулы (IV), распознающий αVβ3 интегриновый рецептор, где
R18 представляет прямую связь или атом из группы, состоящей из N, О и S, через которые радикал формулы (IV) связывается с остатком конъюгата;
а другие радикалы формулы (IV) имеют значения, определенные в п.4.
18. Конъюгат по п.4, отличающийся тем, что
IA означает непептидный радикал формулы (IV), распознающий αVβ3 интегриновый рецептор, где
R19 представляет прямую связь, через которую радикал формулы (IV) связывается с остатком конъюгата;
а другие радикалы формулы (IV) имеют значения, определенные в п.4.
19. Способ получения конъюгатов по п.4, включающий
[А] реакцию соединения из группы соединений формул (II), (III) и (IV), имеющего свободную или необязательно активированную карбоксильную функцию, с соединением формулы (1а), имеющим свободную первичную или вторичную аминогруппу,
в которой все радикалы имеют указанные в п.5 значения, в присутствии основания;
или
[B] реакцию соединения из группы соединений формул (II), (III) и (IV), имеющего свободную первичную или вторичную аминную функцию, с производным карбоновой кислоты, таким как, например, фосген, тиофосген или эфир хлормуравьиной кислоты, если необходимо, в присутствии основания, с последующим взаимодействием с соединением формулы (1а), которое имеет свободную первичную или вторичную аминогруппу,
в которой все радикалы имеют указанные в п.5 значения, и,
если необходимо, удаление защитных групп и/или получение производных по атомам азота, присутствующим в определенный момент времени в процессе получения, и/или превращение полученного соединения в одну из его физиологических солей, взаимодействием с неорганическими или органическими основанием или кислотой;
или [C] реакцию цитотоксического соединения или цитостатика или производного цитостатика СТ, содержащего свободную первичную или вторичную аминогруппу, с производным карбоновой кислоты, таким как, например, фосген, тиофосген или эфир хлормуравьиной кислоты, в присутствии основания, с последующим взаимодействием с соединением из группы соединений формул (II), (III) и (IV), имеющим свободную первичную или вторичную аминную функцию, и, если необходимо, удаление защитных групп и/или получение производных по атомам азота, присутствующим в определенный момент времени в процессе получения, и/или превращение полученного соединения в свободную кислоту, и/или превращение полученного соединения в одну из его физиологических солей, взаимодействием с неорганическими или органическими основанием или кислотой;
или
[D] реакцию соединения из группы соединений формул (II), (III) и (IV), имеющего свободную первичную или вторичную аминную функцию, с соединением формулы (1а), содержащим свободную или необязательно активированную карбоксильную функцию,
в которой все радикалы имеют указанные в п.5 значения, в присутствии основания;
и если необходимо, удаление защитных групп и/или получение производных по атомам азота, присутствующим в определенный момент времени в процессе получения, и/или превращение полученного соединения в свободную кислоту, и/или превращение полученного соединения в одну из его физиологических солей, взаимодействием с неорганическими или органическими основанием или кислотой.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что все стадии способа осуществляют в твердой фазе.
21. Лекарственное средство, содержащее, по меньшей мере, один конъюгат по любому из пп.1-18.
22. Применение соединений по любому из пп.1-18 для производства лекарственных средств для лечения раковых заболеваний.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39216799A | 1999-09-08 | 1999-09-08 | |
| US09/392,167 | 1999-09-08 | ||
| US60677200A | 2000-06-29 | 2000-06-29 | |
| US09/606,772 | 2000-06-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002109215A true RU2002109215A (ru) | 2003-12-10 |
Family
ID=27013781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002109215/15A RU2002109215A (ru) | 1999-09-08 | 2000-08-28 | Индуцированное интегрином влияние на место действия лекарственного средства |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060189544A1 (ru) |
| EP (1) | EP1235595B8 (ru) |
| JP (1) | JP2003508497A (ru) |
| CN (1) | CN1402643A (ru) |
| AT (1) | ATE438413T1 (ru) |
| AU (1) | AU773781B2 (ru) |
| BR (1) | BR0013883A (ru) |
| CA (1) | CA2383981A1 (ru) |
| DE (1) | DE60042700D1 (ru) |
| ES (1) | ES2330079T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0203899A3 (ru) |
| MX (1) | MXPA02002488A (ru) |
| NZ (1) | NZ517620A (ru) |
| PL (1) | PL354268A1 (ru) |
| RU (1) | RU2002109215A (ru) |
| WO (1) | WO2001017563A2 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1219305A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Conjugates of integrin receptor antagonists and a cytostatic agent having specifically cleavable linking units |
| EP1238678A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Enzyme-activated cytostatic conjugates with integrin ligands |
| ITRM20040241A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Camptotecine coniugate in posizione 20 con antagonisti delle integrine. |
| ITRM20040240A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Camptotecine coniugate in posizione 7 con antagonisti delle integrine. |
| CN105566338B (zh) * | 2014-10-08 | 2017-11-21 | 兰州大学 | 一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途 |
| CN108456154A (zh) * | 2018-04-13 | 2018-08-28 | 昆明理工大学 | 一种n-叔丁氧羰基烃基胍的制备方法 |
| WO2023057814A1 (en) * | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Vincerx Pharma Gmbh | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorders |
| WO2023057813A1 (en) * | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Vincerx Pharma Gmbh | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0633945B1 (en) * | 1992-04-03 | 1998-12-30 | Genentech, Inc. | ANTIBODIES TO ALPHAvBETA3 INTEGRIN |
| WO1997039021A1 (en) * | 1995-12-21 | 1997-10-23 | The Scripps Research Institute | Targeted therapeutic or diagnostic agents and methods of making and using same |
-
2000
- 2000-08-28 RU RU2002109215/15A patent/RU2002109215A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-08-28 AT AT00965901T patent/ATE438413T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 WO PCT/EP2000/008361 patent/WO2001017563A2/en active Search and Examination
- 2000-08-28 CA CA002383981A patent/CA2383981A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-28 EP EP00965901A patent/EP1235595B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-28 CN CN00814704A patent/CN1402643A/zh active Pending
- 2000-08-28 MX MXPA02002488A patent/MXPA02002488A/es unknown
- 2000-08-28 PL PL00354268A patent/PL354268A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-28 AU AU76487/00A patent/AU773781B2/en not_active Ceased
- 2000-08-28 HU HU0203899A patent/HUP0203899A3/hu unknown
- 2000-08-28 NZ NZ517620A patent/NZ517620A/en unknown
- 2000-08-28 BR BR0013883-5A patent/BR0013883A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 DE DE60042700T patent/DE60042700D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-28 JP JP2001521351A patent/JP2003508497A/ja active Pending
- 2000-08-28 ES ES00965901T patent/ES2330079T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-04-07 US US11/399,985 patent/US20060189544A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1402643A (zh) | 2003-03-12 |
| EP1235595A2 (en) | 2002-09-04 |
| AU7648700A (en) | 2001-04-10 |
| WO2001017563A2 (en) | 2001-03-15 |
| BR0013883A (pt) | 2002-05-07 |
| NZ517620A (en) | 2004-02-27 |
| CA2383981A1 (en) | 2001-03-15 |
| AU773781B2 (en) | 2004-06-03 |
| HUP0203899A3 (en) | 2004-09-28 |
| PL354268A1 (en) | 2003-12-29 |
| US20060189544A1 (en) | 2006-08-24 |
| EP1235595B8 (en) | 2009-10-07 |
| EP1235595B1 (en) | 2009-08-05 |
| JP2003508497A (ja) | 2003-03-04 |
| ATE438413T1 (de) | 2009-08-15 |
| MXPA02002488A (es) | 2002-08-12 |
| DE60042700D1 (de) | 2009-09-17 |
| HUP0203899A2 (hu) | 2003-02-28 |
| WO2001017563A3 (en) | 2002-07-11 |
| ES2330079T3 (es) | 2009-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220111060A1 (en) | Synthetic antibody mimetic compounds (syams) targeting cancer, especially prostate cancer | |
| US7169814B2 (en) | Guanidinium transport reagents and conjugates | |
| RU2011129764A (ru) | Лекарственные средства, связанные с дипептидами | |
| RU2006144958A (ru) | Химические линкеры и их конъюгаты | |
| TW201004647A (en) | Novel dual targeting antitumoural conjugates | |
| RU2002109215A (ru) | Индуцированное интегрином влияние на место действия лекарственного средства | |
| US20080108576A1 (en) | Novel cytostatic conjugates with integrin ligands | |
| WO2016025752A1 (en) | Reagents for thiol conjugation and conjugates formed therefrom | |
| JP2004529118A5 (ru) | ||
| EP1747019A2 (en) | Camptothecin derivatives conjugated in position 20 with integrin antagonists | |
| US7589099B2 (en) | 7-t-butoxyiminomethylcamptothecin conjugated in position 20 with integrin antagonists | |
| JP5341314B2 (ja) | 薬物送出系 | |
| US20020183256A1 (en) | Cytostatic-integrin conjugates having specifically cleavable linking units | |
| ZA200201298B (en) | Integrin-mediated drug targeting. | |
| KR20070022292A (ko) | 인테그린 길항물질과 20 번 위치에서 공액된 캄토테신유도체 | |
| EA041296B1 (ru) | Конъюгаты для доставки лекарственных средств и способы лечения заболеваний, вызванных клетками, экспрессирующими psma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA94 | Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees) |
Effective date: 20060303 |