MXPA02002488A - Direccion de farmacos mediada por integrinas. - Google Patents
Direccion de farmacos mediada por integrinas.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a citostaticos que tienen accion especifica en tumores como resultado del enlazamiento a antagonistas de ?v?3 integrina por medio de uniones enlazadoras preferidas. Las unidades enlazadoras preferidas garantizan estabilidad en suero del conjugado de citostatico y antagonista de ?v?3 integrina y al mismo tiempo la accion intracelular deseada en celulas tumorales como resultado de su capacidad de corte enzimatico o hidrolitico con la liberacion del citostatico.
Description
DIRECCIÓN DE FÁRMACOS MEDIADA POR INTEGRINAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El marcado patrón de las lectinas en las superficies de células tumorales (Gabius; Onkologie 12, (1989), 175) abre la posibilidad fundamental de dirigir éstas específicamente sobre células tumorales mediante el enlazamiento de unidades de carbohidratos adecuadas a citostáticos. Este prospecto está restringido por el hecho de que, incluso en otros tejidos, en particular en el hígado, ocurren lectinas que tienen especificidades para carbohidratos similares (galactosa, lactosa, mañosa, N-acetilglucosamina, fucosa, etc.) (Ashwell y otros, Ann. Rev. Biochem. 46^ (1982), 531; Stahl y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. E.U. 1 (1977), 1521; Hill y otros, J. Biol. Chem. 262 (1986), 7433; Jansen y otros, J. Biol. Chem. 266 (1991), 3343) . En consecuencia, una marcada concentración de glicoconjugados que contienen compuestos activos en el hígado y otros órganos ricos en lectina debe esperarse si, en este enfoque, se usan carbohidratos sin una modificación particular que establezca una selectividad a tejido tumoral. La amina heterocíclica batracilina (1) muestra una adecuada acción antitumoral en varios modelos de cáncer de estómago (US-4 757 072) . REF. 136304 Los conjugados peptídicos de (1) que tienen adecuada acción in vi tro y propiedades de solubilidad más favorables (US-4 180 343) y son más deficientemente tolerables en experimentos con animales que la batracilina libre. Los conjugados de fucosa de batracilina (1) descritos en EP-A-0 501 250 se concentran muy fuertemente en el hígado en forma inadecuada. La quinolona-a (2), ácido 7-[(3a-R, S, 4-R, S, 7a-S,R) -4-amino-l, 3, 3a, , 7, 7a-hexahidro-iso-indol-2-il] -8-cloro-1-ciclopropil-ß-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico también muestra, aparte de su sorprendente actividad antibacteriana, una actividad muy adecuada contra varias líneas de células tumorales (EP-A-0 520 240, JP-4 253 973) . Sin embargo, enfrenta considerables problemas toxicológicos (por ejemplo, genotoxicidad, toxicidad en médula ósea, alta toxicidad aguda in vivo, etc) .
(2) (quinolona-a)
La 20 (S) -campotecina es un alcaloide pentacíclico que fue aislado en 1966 por Wall y otros (J. Am. Chem. Soc. 88, 3888 (1966) . Tiene un alto potencial antitumoral activo en numerosas pruebas in vi tro e in vivo . Sin embargo, desafortunadamente, la realización de un potencial promisorio en la fase de investigación clínica falló debido a problemas de toxicidad y solubilidad. Mediante la apertura de la lactona de anillo E y la formación de la sal sódica, se obtuvo un compuesto hidrosoluble que se encuentra en un equilibrio dependiente de pH con la forma de anillo cerrado. Aquí también, los estudios clínicos no han llevado a un éxito aún.
Aproximadamente 20 años después, se encontró que la actividad biológica debe atribuirse a la inhibición enzimática de topoisomerasa I. Desde entonces, las actividades de investigación se han incrementado de nuevo para poder encontrar un derivado de captotecina que sea más tolerable y el cual sea activo in vivo. Para mejorar la solubilidad en agua, se han descrito las sales de los derivados de captotecina modificados en el anillo A y en el anillo B y de derivados de 20-O-acilo con grupos ionizables (Vishnuvajjala y otros US 4 943 579) . Este último concepto de profármaco se transfirió más tarde a derivados de captotecina modificados (Wani y otros WO 9602546) . Sin embargo, los profármacos de 20-0-acilo descritos, tienen una vida media muy corta in vivo, y se cortan muy rápidamente para dar la estructura de origen. El documento WO 96/31532 describe citostáticos modificados por carbohidratos en los cuales tanto la estabilidad en suero como la liberación del citostático en las células tumorales y una concentración específica del citostático en tejido tumoral se logra por un enlazamiento novedoso de carbohidratos selectivamente modificados a citostáticos (por ejemplo, batracilina, quinolona-a, camptotecina) por medio de grupos separadores y enlazadores preferidos. Las integrinas son proteínas transmembranares heterodiméricas que se encuentran sobre la superficie de células, las cuales juegan una parte importante en la adhesión de las células a una matriz extracelular. Reconocen glicoproteínas extracelulares tales fibronectina o vitronectina sobre la matriz extracelular por medio de la secuencia de RGD que ocurre en estas proteínas (RGD es el código de una sola letra para la secuencia de aminoácidos arginina-glicina-aspartato) . En general, las integrinas tales como, por ejemplo, el receptor de vítronectina, el cual es llamado también el receptor de avß3, o como alternativa el receptor de avß3 o el receptor de GpIIb/IIIa, juegan una parte importante en procesos biológicos tales como la migración celular, angipgénesis y adhesión a matriz celular, y de esta manera para enfermedades en las cuales estos son etapas cruciales. El cáncer, osteoporosis, arteriosclerosis, restenosis y oftalmía podrían mencionarse a manera de ejemplo. El receptor de avß3 ocurre, por ejemplo, en grandes cantidades en células endoteliales en crecimiento y hace posible su adhesión a una matriz extracelular. El receptor de avß3 juega entonces una parte importante en la angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos, lo cual es un prerrequisito crucial para el crecimiento de tumores y la formación de metástasis en trastornos carcinomatosos . Fue posible mostrar que el bloqueo de los receptores mencionados arriba es un punto de partida importante para el tratamiento de trastornos de este tipo. Si la adhesión de las células endoteliales en crecimiento a una matriz extracelular se suprime bloqueando sus receptores de íntegrina correspondientes, por ejemplo, mediante un péptido cíclico o un anticuerpo monoclonal, las células endoteliales mueren. La angiogénesis por lo tanto no ocurre, lo cual lleva a una detención o a una regresión del crecimiento del tumor (véase, por ejemplo, Brooks y otros, Cell, Volumen 79, 1157-1164, 1994) . Además, las propiedades invasivas de células tumorales y de esta manera su capacidad para formar metástasis disminuyen en forma marcada cuando su receptor de avß3 es bloqueado por un anticuerpo (Brooks y otros, J. Clin. Invest., Volumen 96, 1815, 1995) . El documento WO 98/10795 describe conjugados en los cuales una molécula que.se añade a tumores es enlazada a una unidad funcional tal como, por ejemplo, un citostático o un marcador detectable tal como, por ejemplo, un núclido radioactivo. Entre otros, los antagonistas de integrina tales como, por ejemplo, péptidos que tienen la secuencia de RGD descrita arriba, se describen como moléculas que se añaden a tumores . La doxorrubicina se describe como un ejemplo de un citostático que se enlaza a una molécula de este tipo que se dirige a tumores. En el caso de los compuestos de WO 98/10795, el enlazamiento se lleva a cabo de manera tal que la molécula que se dirige a un tumor y la unidad funcional se unan directamente una a la otra con la retención de sus propiedades respectivas (véase, por ejemplo, p.56, 1. 17 a p. 58, 1. 10 y Ej . 6). Esto tiene el resultado de que estos compuestos se concentran de hecho selectivamente en las inmediaciones inmediatas de células tumorales mediante la unión de la entidad que se dirige a un tumor (en el caso de un radical que tenga acción antagonística de avß3 integrina mediante la unión al receptor de avß3 integrina el cual, en particular, es expresado sobre células endoteliales recién formadas mediante angiogénesis) , pero a costa de la combinación directa la unidad funcional tal como, por ejemplo, un citostático no puede ser liberado en el espacio intracelular del tejido tumoral. Fundamentalmente, el conjugado que por una parte se concentra selectivamente en tejido tumoral por el efecto de una parte que se dirija a receptores de avß3 o avßs integrina encontrados en el conjugado, pero que por otra comprende un citostático que puede liberarse del conjugado, debería tener un efecto toxofórico incrementado en el tejido tumoral debido a la posibilidad de la acción más directa del citostático en las células tumorales, en comparación con los conjugados descritos en WO 98/10795. Era por lo tanto el objetivo de la presente invención desarrollar conjugados que comprendieran una porción que se dirigiera a receptores de vß3 o avßs integrina y un citostático que pudiera ser liberado del conjugado, en donde la porción en el conjugado que se dirigiera receptores de avß3 o avß5 integrina conservara su capacidad para unirse al receptor de avß3 o avßs integrina. El objetivo anterior se logra mediante conjugados que comprenden una porción no peptídica que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina, un citostático y una unidad enlazadora que es enzimática o hidrolíticamente cortable con la liberación del citostático. Se prefieren particularmente aquí los conjugados que tienen una porción no peptídica que se dirige a receptores de avß3 integrina. En principio, los conjugados que contienen medicamentos son compuestos complejos y difíciles de preparar, como se explica, por ejemplo, en Anti-Cancer Drug Design 10 (1995), 1-9, en particular p. 1. En este artículo se describen conjugados del citostático metotrexato, un separador oligopeptídico y una proteína (albúmina de suero humano) . Sin embargo, también se señala (véase, p. 7, primer párrafo) que la naturaleza de la unidad enlazadora y el tipo de enlace de esta unidad al toxóforo y el vehículo (por ejemplo un anticuerpo) pueden afectar el corte de la unidad enlazadora. Este artículo enseña por lo tanto que el enlace presentado ahí no puede transferirse a otros sistemas de conjugados sin dificultad. En particular, no se menciona nada acerca de si las porciones dirigidas también a receptores de avß3 o avßs integrina de esta manera pueden unirse a toxóforos sin que la porción que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina por este medio pierda su capacidad de unirse a receptores de avß3 o avßs integrina.
Las unidades enlazadoras descritas en WO 96/31532 se usan específicamente para el enlazamiento de un toxóforo a un radical de oligosacárido. No se menciona nada acerca de si las porciones dirigidas también a receptores de avß3 o avßs integrina puedan unirse a toxóforos de esta manera, sin que, mediante este medio, la porción que se dirige a receptores de avß3 o avß5 integrina pierda su capacidad para unirse a receptores de avß3 o avßs integrina. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, la unidad enlazadora puede cortase por enzimas asociadas a tumores. Esto lleva a un incremento adicional en la especificidad de tejido de los conjugados de acuerdo con la invención y de esta manera a una disminución adicional de los conjugados de acuerdo con la invención en otros tipos de tejidos. De acuerdo con una modalidad preferida adicional de la invención, la unidad enlazadora puede ser cortada por enzimas que estén acopladas a anticuerpos con selectividad para tejido tumoral y de esta manera son dirigidas al tejido tumoral. Esto es también llamado el enfoque ADEPT. Esto lleva asimismo a un incremento adicional en la especificidad de tejido de los conjugados de acuerdo con la invención y de esta manera a una disminución adicional de los conjugados de acuerdo con la invención en otros tipos de tejidos. Los conjugados de acuerdo con la presente invención que se prefieren particularmente son aquellos de la fórmula general (I)
CT - AAl - AA2 - AA3 - AA4 - Sp - IA (I)
en donde
CT denota un radical citotóxico o un radical de un citostático o de un derivado de citostático, el cual puede portar adicionalmente un grupo hidroxilo, carboxilo o amino, AAl está ausente o es un aminoácido en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp', AA2 está ausente o es un aminoácido en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp', AA3 está ausente o es un aminoácido en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp', AA4 está ausente o es un aminoácido
10 en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp', en donde 15 Sp' es un radical arila inocarbonilo o arilamino- tiocarbonilo que tiene 7-11 átomos de carbono, Sp está ausente, es un radical
20 arilaminocarbonilo o un radical arilaminotiocarbonilo que tiene 7-11 átomos de carbono o es un radical de ácido alcano- dicarboxílico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono o un radical carbonilo o tiocarbonilo, , 5 con la condición de que por lo menos uno de los radicales AAl a AA4 y/o Sp esté presente, IA es un radical no peptídico que se a dirige un receptor de avß3
10 integrina, el cual se selecciona del grupo que consiste en
A) un radical de la fórmula
15 (ID
20 en donde R1 es OH, un radical alcoxi o cicloalcoxi sustituido o no sustituido, un radical ariloxi sustituido o no sustituido o un radical heterocicliloxi saturado insaturado sustituido opcionalmente, o representa opcionalmente un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en 0, N y S, mediante el cual el radical de
10 la fórmula (II) se une al resto del conjugado; R¿ es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un
15 radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, un radical
20 alquenilo sustituido opcionalmente o un radical alquinilo sustituido opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula (II se une opcionalmente al rest del conjugado, o es -NR2'2 NR2'S02R2' -NR2'C00R2' NR2 COR2 -NR2'C0-NR2'2, NR2'CSNR2'2; en donde R¿ independientemente uno del otr es hidrógeno, un radica
10 alquilo o cicloalquil sustituido o no sustituido, u radical arilo sustituido o n sustituido o un radica heterocíclico saturado
15 insaturado sustituid opcionalmente, o represent opcionalmente un enlac directo, mediante el cual e radical de la fórmula (II) s
20 une al resto del co jugado; R¿ es radical alquilo cicloalquilo sustituido o n sustituido, un radical aril sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une opcionalmerite al resto del conjugado; U es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no
10 sustituido, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une opcionalmente al resto del conjugado; V es un grupo alquileno
15 sustituido o no sustituido, NR2'C0 o -NR2' S02-, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une opcionalmente al resto del conjugado; 20 A y B cada uno independientemente del otro es un grupo fenileno 1,3- o 1, 4-puenteado, opcionalmente sustituido adicionalmente;
w es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido está ausente o
Rd es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo
10 sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido
15 opcionalmente, un radical de alquilamina, un radical de alquilamida o está unido a uno de R Y, R~ O R6 si está presente, con la formación de
20 un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente el cual incluye al átomo de nitrógeno al cual R3 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; R4 es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o
10 insaturado sustituido opcionalmente, un radical de alquilamina, un radical de alquilamida o está unido a uno de R4, Y, R5 o R6, si está
15 presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente el cual incluye al átomo de nitrógeno al cual R4
20 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales, o representa opcionalmente un enlace directo, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une al resto del conjugado; X es 0, N o S; m es 0 ó 1; Y es un enlace directo o un grupo alquileno o alquino sustituido opcionalmente; 10 R° está ausente, -N02, -CN, COR5', -COOR5', o está unido a uno de R3, Y, R4 o R6, si está presente, con la formación de un sistema de anillo
15 carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye X y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; 20 RD es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterociclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, el cual puede ser saturado o insaturado y/o contener heteroátomos adicionales; RD es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo
10 sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido
15 opcionalmente, un radical de alquilamina, un radical de alquilamida o está unido a uno de R3, R4, Y o R5, si está presente, con la formación de
20 un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye el átomo de nitrógeno al cual R6 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o contener heteroátomos adicionales;
B) un radical de la fórmula (III]
(III) en donde
R' es OH, un radical alcoxi o
15 cicloalcoxi sustituido o no sustituido, un radical ariloxi sustituido o no sustituido o un radical heterocicliloxi saturado o insaturado
20 sustituido opcionalmente, o representa opcionalmente un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, O y S, mediante el cual el radical de la fórmula (III) se une al resto del conjugado; Rü es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o
10 insaturado sustituido opcionalmente, un radical alquenilo sustituido opcionalmente, un radical alquinilo sustituido
15 opcionalmente, un radical hidroxilo o un radical alcoxi, o está unido a R9 con la formación de un sistema de anillo carbocíclico 20 heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye el átomo de carbono al cual R8 está unido y puede contener opcionalmente heteroátomos; Rs es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido
10 opcionalmente, un radical alquenilo sustituido opcionalmente, un radical alquinilo sustituido opcionalmente, un radical
15 hidroxilo o un radical alcoxi, o está unido a R8 con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido
20 opcionalmente que incluye el átomo de carbono al cual R9 está unido y puede contener opcionalmente heteroátomos;
R10 es -S02R10', -COOR10", -COR10' CONR10'2 o -CS-NR ,1i0U'2, o' representa un enlace directo mediante el cual el radical de la fórmula (III) está unido opcionalmente al resto del conjugado; R 10' independientemente uno del otro es hidrógeno, un radical
10 alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado 15 insaturado sustituido opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula (III) está unido opcionalmente al resto del conjugado; 20 R 10' es un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado insaturado sustituido opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula (III) está unido opcionalmente al resto del conjugado; R 11 es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido o un
10 radical arilo sustituido o no sustituido; R 1-6 es hidrógeno, CN, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un
15 radical alco txi sustituido o no sustituido o un átomo de halógeno; R 17 es hidrógeno, CN, un radical alquilo o cicloalquilo
20 sustituido o no sustituido, un radical alcoxi sustituido o no sustituido un átomo de halógeno;
es -(CH2)nNHS02(CH2)o-, (CH2)nS02NH(CH2)o-, -(CH2)nNH- C0(CH2)o-, -(CH2)nC0NH(CH2)o-, - (CH2)n0CH2(CH2)o-, (CH2)nCH20(CH2)o-, ( CH2 ) nC00 ( CH2 ) o- , - ( CH2 ) n00C- (CH2)0-, -(CH2)nCH2C0(CH2)o-, ( CH2 ) nCOCH2 ( CH2 ) o- , -NHCONH- , (CH2)nSCH2(CH2)o-, 10 (CH2)nCH2S(CH2)0-, (CH2)nCH2S0(CH2)o-, (CH2)nS0CH2(CH2)o-, -(CH2)nCH2- - S02(CH2)o- o -(CH2)nS02CH2(CH2)o-, en donde n y o son cada uno un
15 entero de O ó l, y n + o = l; R' 12 es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no
20 sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, o está unido a uno de R13, R14 o R15, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye el átomo de nitrógeno al cual R12 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o contener heteroátomos adicionales; 10 X' es N, O o S; es 0 ó 1; R-13 está ausente, es -H, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido,
15 N02, -CN, -COR13', -COOR13', o está unido a uno de R12, R14 o R15 con la formación de un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye X' y
20 puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales;
R13' es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, el cual puede ser saturado o insaturado y/o
10 puede contener heteroátomos adicionales; es N o S; R-14 está ausente, es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo
15 sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido
20 opcionalmente o está unido a uno de R12, R13 o R15, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye el átomo de nitrógeno al cual está unido R14 y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; R 15 es hidrógeno, un radical alquilo cicloalquilo sustituido o sustituido, un radical aril
10 sustituido o no sustituido, radical heterocíclico saturado insaturado sustitui opcionalmente, o está unido a u R12, R13 o R14, si está presente
15 con la formación de un sistema anillo heterocíclico sustitui opcionalmente que incluye el áto de nitrógeno al cual está uni R15 y puede ser saturado
20 insaturado y/o puede contene heteroátomos adicionales, representa opcionalmente un enlac directo mediante el cual e radical de la fórmula (III) est unido al resto del conjugado; o C) un radical de la fórmula (IV)
en donde R18 es OH, un radical alcoxi o
15 cicloalcoxi sustituido o no sustituido, un radical ariloxi sustituido o no sustituido o un radical heterocicliloxi saturado insaturado
20 sustituido opcionalmente, o representa opcionalmente un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, O y S, mediante el cual el radical de la fórmula (IV) está unido al resto del conjugado; q es 0 ó 1; R1 es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado insaturado sustituido opcionalmente, un radical de alquilamina, un radical de alquilamida o representa opcionalmente un enlace directo, mediante el cual el radical de la fórmula (IV) está unido al resto del co jugado; y sus sales y estereoisómeros fisiológicamente aceptables. De los conjugados de la fórmula (I) de acuerdo con una modalidad preferida, se prefieren particularmente los conjugados en los cuales CT es camptotecina o 9- aminocamptotecina, la cual puede estar unida al resto del conjugado por medio del grupo C20-OH o, en el caso de 9- aminocaptotecina, por medio del grupo amino libre; AAl está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la
10 configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina y fenilalanina; 15 AA2 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en lisina, glutamato,
20 histidina, glicina, arginina, ornitina y leucina, y puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp' , AA3 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina y fenilalanina; AA4 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la
10 configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp', en donde 15 Sp' es un radical fenilaminocarbonilo fenilaminotiocarbonilo, sp está ausente, es un radical fenilaminocarbonilo o fenil¬
20 aminotiocarbonilo o es un radial de ácido alcano- dicarboxílico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o es un radical carbonilo o tiocarbonilo, con la condición de que por lo menos uno de los radicales AAl a AA4 y/o Sp esté presente, IA denota un radical no peptídico de la fórmula (II) que se dirige a un receptor de avß3 integrina, 10 en donde R1 es OH, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, ciclo- 15 propoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, fenoxi, benciloxi, toliloxi o un derivado sustituido del mismo, o
20 representa opcionalmente un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, O y S, mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado; R¿ es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentiLo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un
10 derivado sustituido del mismo, un radical alquenilo sustituido opcionalmente o un radical alquinilo sustituido opcionalmente, mediante el cual
15 el radical de la fórmula (II) se une opcionalmente al resto del conjugado, o es -NR2'2, NR2'S02R2", -NR2'COOR2' NR2'COR2', -NR2'C0NR2'2, O
20 NR2'CSNR2'2; en donde R¿ independientemente uno del otro es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, o representa opcionalmente un enlace directo mediante el cual
10 el radical de la fórmula (II) se une al resto del conjugado; R¿ es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo,
15 neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo,
20 CeH2(CH3)3, 3-aminofenilo, 4- aminofenilo, 2-clorofenilo, 4- clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 4- trifluorometilfenilo, alcanfor- 10-ilo, 4-t-butilfenilo, 2,5- dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2, 3, 5, 6-tetrametilfenilo, 2,3- diclorofenilo, 2,6-dicloro- fenilo, 2-naftilo, 3-trifluoro- etilfenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6- 10 metilfernilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6- etoxifenilo, 2-trifluoro- etilfenilo, 2-alquil-sulfonil- 15 fenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3- (N-acetil-6-metoxi) anilina o 8-quinolinilo, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une opcionalmente al resto
20 del conjugado; u es un enlace directo, V es un grupo alquileno de C1-5 sustituido opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula ;n: se une opcionalmente al resto del co jugado; A es un grupo fenileno 1,3- o 1,4- puenteado, el cual es no sustituido o contiene por lo menos un radical alcoxi; B es un grupo fenileno 1,3- o
10 1,4- puenteado, el cual es no sustituido o contiene por lo menos un radical alquiIc¬
W es un enlace directo o un grupo alquileno de C1-4 sustituido
15 opcionalmente; es un enlace directo o
20 RJ es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4- metilciclohexilo, 3,3,5-tri- metilciclohexilo, 5-metil-2- hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de C1-4- alquilo de C?_4, dialquilamino de C?-4-alquilo de C?-4, aminoalquilo de C1-4, alquiloxi de C?-4-alquilo de Cx-4,
(al) (a2) (a3) (a4] (a5]
:a6) (a7) (a8) (a9) !al0) (all) (a!2) (al3) (a!4) (al5) (alß) (a!7) (al8) (al9) (a20] (a21 (a22) (a23) (a24)
(a25) (a26) (a27) (a28) o está unido a unido a uno de R4, Y, R5 o R6, si está presente, con formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R3 está
10 unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; R* es hidrógeno, metilo,
15 etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hiso- pentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo,
20 ciclopropilmetilo, ciclo- butilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4-metilciclo- hexilo, 3, 3, 5-trimetil- ciciohexilo, 5-metil-2- hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquilamino de C?-4-alquilo de C1-4, dialquilamino de C?_ 4-alquilo de C1-4, aminoalquilo de C?_4, alquiloxi de C_.-4-alquilo de
10 C1-4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R3, Y, R5 o R6, si está presente, con la formación de un sistema de
15 anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R4 está
20 unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales, o representa opcionalmente un enlace directo mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado; X es 0, o S; es un enlace directo o un grupo metileno o metino sustituido opcionalmente;
10 R- está ausente, es -N02, -CN, -COR5',- COOR5', o está unido a uno de R , Y, R4 o R6, si está presente, con la formación de un sistema
15 de anillo heterocíclico o carbocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente que incluye X y el cual puede ser
20 saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales;
R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o
10 un derivado sustituido del mismo; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
15 isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclo- propilmetilo, ciclo- 20 butilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4- metilciclohexilo, 3,3,5- trimetilciclohexilo, 5- metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquilamino de C?_ 4-alquilo de C?-4, dialquilamino de C?_- alquilo de CL_4, aminoalquilo de QL-4, alquiloxi de Ci_4-alquilo
10 de C?_4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R3, Y, R o R , si está presente, con la formación de un
15 sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de
20 nitrógeno al cual R6 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales. Los conjugados de la fórmula (I) que se prefieren particularmente en esta modalidad preferida son aquellos en los cuales R1 representa un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, 0 y S, mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado, y los demás radicales de la fórmula (II) son como se definió arriba. Asimismo, los conjugados de la fórmula (I) particularmente preferidos en esta modalidad preferida son aquellos en los cuales R4 representa un enlace directo mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado, y los demás radicales de la fórmula (II) son como se definió arriba. Igualmente, los conjugados de la fórmula (I) que se prefieren particularmente en esta modalidad preferida son aquellos en los cuales el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado por medio de un radical en la posición a- o ß- en relación al grupo carboxilo, y los demás radicales de la fórmula (II) son como se definió arriba.
De los conjugados de la fórmula (I) de acuerdo con una modalidad preferida adicional, se prefieren particularmente los conjugados en los cuales
CT es camptotecina o 9- aminocamptotecina, la cual puede estar unida al resto del conjugado mediante el grupo C20- OH o, en el caso de 9- aminocaptotecina, por medio del grupo amino libre; AAl está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina y fenilalanina; AA2 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en lisina, glutamato, histidina, glicina, arginina, ornitina y leucina, y puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp' , AA3 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en glicina, alanina,
10 valina, leucina, isoleucina y fenilalanina; AA4 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual
15 puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp', en donde Spr es un radical
20 fenilaminocarbonilo fenilaminotiocarbonilo, Sp está ausente, es un radical fenilaminocarbonilo o fenilaminotiocarbonilo o u radical de ácid alcanodicarboxílico que tien de 3 a 6 átomos de carbono o u radical carbonilo tiocarbonílo, con la condición de que por l menos uno de los radicales .AAl a AA4 y/o Sp esté presente,
10 IA es un radical no peptídico de la fórmula (II) que se dirige a un receptor de avß3 integrina, en donde R1 es OH, metoxi, etoxi, propoxi,
15 isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, ciclopropoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, ciclo- 20 pentoxi, ciclohexoxi, fenoxi, benciloxi, toliloxi o un derivado sustituido de los mismos, representa opcionalmente un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, O y S, mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado; R¿ es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
10 isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, 4- aminobencilo, tolilo,
15 feniletilo, un derivado sustituido tal como 4- aminobencilo o un análogo heterocíclico saturado o insaturado sustituido
20 opcionalmente del mismo, un radical alquenilo sustituido opcionalmente, un radical alquinilo sustituido opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une opcionalmente al resto del conjugado; u es un enlace directo o un grupo alquileno de C?_3 sustituido opcionalmente tal como -CH(C6H4- 3-NH) - o -CH(C6H4-4-NH)-, mediante el cual el radical de
10 la fórmula (II) está unido al resto del conjugado; V es -NR20CO- o NR20SO2- R 2o es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
15 isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo,
20 bencilo, tolilo, feniletilo, fenilpropilo, fenoxietilo o un derivado sustituido del mismo;
A es un grupo fenileno 1,3- o 1,4- puenteado, que es no sustituido o contiene por lo menos un radical alcoxi; B es un grupo fenileno 1,3- o 1,4- puenteado, el cual es no sustituido o contiene por lo menos un radical alquilo; W es un enlace directo o un grupo
10 alquileno de C1-3 sustituido opcionalmente; es
15 J es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropil¬
20 metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4- metilciclohexilo, 3,3,5- tri etilciclohexilo, 5-metil-2- hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de C?_4- alquilo de C?-4, dialquilamino de C?-4-alquilo de C?-4, aminoalquilo de C?-4, alquiloxi de C?_ 4-alquilo de CL_4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R4, Y, R5 o R6,
10 si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye
15 el átomo de nitrógeno al cual R3 está unido, y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; 20 Rq es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4- metilciclohexilo, 3,3,5- trimetilciclohexilo, 5-metil-2- hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de CL-4- alquilo de_ C?_, dialquilamino de
10 C?-4-alquilo de C?_4, aminoalquilo de C?_4, alquiloxi de C?_ 4-alquilo de C?- , uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R3, Y o R6, si
15 está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de
20 nitrógeno al cual R4 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales, o representa opcionalmente un enlace directo mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado; x es 0 o S; es un enlace directo o un grupo metileno o metino sustituido o no sustituido; 10 R3 está ausente; R° es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo,
15 ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4- metilciclohexilo, 3,3,5- trimetilciclohexilo, 5-metil-2- 20 hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de C?-4- alquilo de C?- , dialquilamino de C?-4-alquilo de C1-4, aminoalquilo de C?-4r alquiloxi de C?_ 4-alquilo de C1-4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R3, Y o R4, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R6 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales. Los conjugados de la fórmula (I) que se prefieren particularmente en esta modalidad preferida adicional son aquellos en los cuales R1 representa un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, O y S mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado, y los demás radicales de la fórmula (II) son como los definidos arriba. Asimismo, los conjugados de la fórmula (I) particularmente preferidos en esta modalidad preferida son aquellos en los cuales R4 representa un enlace directo, mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado, y los demás radicales de la fórmula (II) son como los definidos arriba. Igualmente, los conjugados particularmente preferidos de la fórmula (I) en esta modalidad preferida adicional son aquellos en los cuales el radical de la fórmula
(II) está unido al resto del conjugado por medio de un radical en la posición a- o ß- en relación al grupo carboxilo, y los demás radicales de la fórmula (II) son como los definidos arriba. De los conjugados de la fórmula (I), de acuerdo con una modalidad preferida adicional, se prefieren particularmente los conjugados en los cuales
CT es camptotecina o 9- aminocamptotecina, la cual puede estar unida al resto del conjugado mediante el grupo C20-OH o, en el caso de 9- aminocaptotecina, por medio del grupo amino libre;
AAl está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina y fenilalanina; AA2 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la
10 configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en lisina, glutamato, histidina, glicina, arginina, ornitina y leucina, y puede
15 portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp' , AA3 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se
20 selecciona del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina y fenilalanina;
AA4 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp', en donde Sp' es un radical fenilaminocarbonilo o fenil¬
10 aminotiocarbonilo, Sp está ausente, es un radical fenilaminocarbonilo o fenil- aminotiocarbonilo o un radical de ácido alcanodicarboxílico
15 que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical carbonilo o tiocarbonilo, con la condición de que por lo menos uno de los radicales AAl
20 a AA4 y/o Sp esté presente, IA es un radical no peptídico de la fórmula (III) que se dirige a un receptor de avß3 integrina, en donde R' es OH, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, ciclo- propoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, fenoxi, benciloxi, toliloxi o un derivado
10 sustituido del mismo, o representa opcionalmente un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, 0 y S, mediante el cual el radical de
15 la fórmula (III) está unido al resto del conjugado; R° es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
20 isopentilo, neopentilo, hexilo, cíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, -OH, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, benciloxi o está unido R9 con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye
10 el átomo de carbono al cual R8 está unido y puede contener opcionalmente heteroátomos; Rs es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isobutilo, isopropilo,
15 butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicio¬
20 heptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, -OH, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi o está unido a R con la formación de un sistema de anillo carbocíclico hetrocíclico de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de carbono al cual R9 está unido y puede contener opcionalmente heteroátomos; 10 R 10 es -S02R10', -COOR10", -COR10', - CONR10'2 -CS-NR10'2, representa un enlace directo mediante el cual el radical de la fórmula (III) está unido
15 opcionalmente al resto del conjugado; R 10' es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
20 isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, -C6H2 (CH3) 3, -C6(CH3)5, -CH2C6H2 (CH3)3, 2-clorofenilo, 3- clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2,4- diclorofenilo, 3,4-dicloro- fenilo, 2, 5-diclorofenilo, 3,5- diclorofenilo, 2,6-dicloro- fenilo, 4-clorofenilmetilo,
10 2, 4-diclorofenilmetilo, 2,6- diclorofenilmetilo, 3-armino- fenílo, 4-aminofenilo, 2- metoxicarbonilfenilmetilo, 3- trifluorometilfenilo, 4-tri- 15 fluorometilfenilo, 3, 5-bis (trifluorometil) fenilo, 4-tri- fluorometoxifenilo, fenilmetilo, 2-acetamido-4- metiltiazol-5-ilo, feniletilo,
20 1-fenilpropilo, (S)-(+)- alcanfor-10-ilo, (R)-(-)- alcanfor-10-ilo, 2-fenil- etenilo, 2-tiofenilo, 4- metoxifenilo, 3, 5-dimetoxi- fenilo, 3-metilfenilo, 4- metilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-propilfenilo, 2,5-dimetil- fenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2, 3, 5, 6-tetrametilfenilo, 1- naftilo, 2-naftilo, 4-fluoro- fenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2- cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4- 10 fluorofenilo, 2, 5-dimetoxi- fenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3- cloro-6-metoxifenilo, 2-tri- fluorometilfenilo, 2-alquil- sulfonilfenilo, 2-aril- 15 sulfonilfenilo, 3- (N-acetil-6- metoxi) anilina, 4-acetamido- fenilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 5-cloro-3-metilbenzotiazol-2- ilo, N-metoxicarbonil- 20 piperidin-3-ilo, tiofen-2-ilo, isoxazol-5-ilo, etoxi, 2- cloropiridin-3-ilo, piridin-3- ilo, benciloxi, 5- metilisoxazol-3-ilo, 1- adamantilo, 4-clorofenoxi- metilo, 2, 2-dimetiletenilo, 2- cloropiridin-5-metilo, 5,7- dimetil-1, 3, 4-triazaindolizin- 2-ilo, (S) -alcanfan-1-ilo, (R) - alcanfan-1-ilo o 8-quinolinilo; R 10' es un radical alquilo de C?-6, un radical cilcloalquilo de C3-7,
10 un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, mediante el cual
15 el radical de la fórmula (III) está unido opcionalmente al resto del conjugado; R 11 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
20 isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, 4-metilciclo- hexilo, 3, 3, 5-trimetilciclo- hexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de C?-4-alquilo de C?_4, dialquilamino de C?-4- alquilo de C?_4, amino-alquilo de C?-4, alquiloxi de C?-4-alquilo de C?-4, dialquilamino-alquilo de C?-4, amino-alquilo de C?-4, alquiloxi de C?-4-alquilo de C1-4, o
(al) (a2) (a3) (a4) (a5)
(a6) ía7) (a8) (a9) (alO) (aii; (al2) (al3) (al4] (al5) (a!6) (a!7) (al8) (al9) (a20) (a21) (a22) (a23) (a24)
(a25) (a26) (a27) (a28) R"16 es hidrógeno, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o
10 hexoxi, flúor, cloro, bromo o yodo; R 17 es hidrógeno, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
15 pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi,
20 propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi, flúor, cloro, bromo o yodo;
es -NHSO2-, -CH2NHS02-, NHS02CH2-, -SO2NH-, -CH2S02?H-, - S02?HCH2-, -?HCO-, CH2?HCO-, - ?HCOCH2-, -CO?H-, -CH2CO?H-, - CO?HCH2-, -OCH2-, -CH2OCH2-, - OCH2CH2-, -CH20- o -CH2CH202-; R 12 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
10 isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, 4-metilciclohexilo,
15 3, 3, 5-trimetilciclohexilo, 5- metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sµstituido del mismo, alquilamino de C?-4-alquilo de
20 C1-4, dialquilamino de C?_4- alquilo de C1-4, amino-alquilo de C?-4, alquiloxi de C1-4- alquilo de C?_4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R13, R14 o R15, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R12 está unido y puede ser saturado o
10 insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; X' es N, 0 o S; P es 0 ó 1; R 13 está ausente, es -H, metilo,
15 etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
20 ciciohexilo, cicioheptilo, -N02, -CN, -COR7', -COOR7', o está unido a uno de R12, R14 o R15 con la formación de un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente que incluye X' y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; R 13' es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
10 isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido
15 del mismo; es N o S; R 14 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
20 isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclo- heptilo, 4-metilciclohexilo, 3, 3, 5-trimetilciclohexilo, 5- metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de C?--alquilo de C?-4, dialquilamino de C?_4- alquilo de C?_4, amino-alquilo de C?_4, alquiloxi de C?-4- 10 alquilo de C1-4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R12, R13 o R15, si está presente, con la formación de un sistema de anillo
15 heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R14 está unido y puede ser saturado o
20 insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; y R 15 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, 4-metilciclo- hexilo, 3, 3, 5-trimetilciclo- hexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un
10 derivado sustituido del mismo, alquilamino de C?--alquilo de C?_4, dialquilamino de C?_- alquilo de C?_4, amino-alquilo de C?-4, alquiloxi de C?_4-alquilo
15 de C?-4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno presente, con la formación de un sistema de anillo
20 heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R15 está unido y puede ser saturado insaturado y/o puede conten heteroátomos adicionales, y representa opcionalmente enlace directo mediante el cu el radical de la fórmula (II está unido al resto d conjugado. Los conjugados de la fórmula (I) que se prefier particularmente en esta modalidad preferida adicional s aquellos en los cuales R7 representa un enlace directo o átomo del grupo que consiste en N, 0 y S, mediante el cual radical de la fórmula (III) está unido al resto d conjugado, y los demás radicales de la fórmula (III) son co los definidos arriba. Asimismo, los conjugados de la fórmula ( particularmente preferidos en esta modalidad preferi adicional son aquellos en los cuales R15 representa un enla directo, mediante el cual el radical de la fórmula (III) es unido al resto del conjugado, y los demás radicales de l fórmula (III) son como los definidos arriba. Igualmente, los conjugados de la fórmula (I) que prefieren particularmente en esta modalidad preferi adicional son aquellos en los cuales el radical de la fórmula (III) está unido al resto del conjugado por medio de un radical en la posición- a- o ß- en relación al grupo carboxilo, y los demás radicales de la fórmula (III) son como los definidos arriba. De acuerdo con una modalidad preferida adicional, se prefieren los conjugados de la fórmula (I) en los cuales R18 representa un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, O y S, mediante el cual el radical de la fórmula (IV) está unido al resto del conjugado, y los otros radicales de la fórmula (IV) son como los definidos arriba. Asimismo, los conjugados de la fórmula (I) que se prefieren particularmente en esta modalidad preferida adicional son aquellos en los cuales R19 representa un enlace directo, mediante el cual el radical de la fórmula (IV) está unido al resto del conjugado, y los demás radicales de la fórmula (IV) son como los definidos arriba. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención también pueden estar presentes en forma de sus sales. En general, pueden mencionarse aquí las sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos. En particular, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención pueden emplearse en forma de sus sales fisiológicamente aceptables. Por sales fisiológicamente aceptables se entiende de acuerdo con la invención aquellas sales no tóxicas que en general son accesibles mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención con una base o ácido inorgánico u orgánico usado convencionalmente para este propósito. Ejemplos de sales que se prefieren de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención son la sal de metal alcalino correspondiente, por ejemplo, sal de litio, potasio o sodio, la sal de metal alcalinotérreo correspondiente tal como la sal de magnesio o calcio, una sal de amonio cuaternario tal como, por ejemplo, sal de trietilamonio, acetato, becensulfonato, benzoato, dicarbonato, disulfato, ditartrato, borato, bromuro, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, fumarato, gluconato, glutamato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, laurato, malato, maleato, mandeleato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metiisulfato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tartrato, tosilato y valerato, y otras sales usadas para propósitos medicinales.
La presente invención incluye tanto los enantiómeros como los diastereisó eros individuales, y los racematos correspondientes, mezclas diastereoisoméricas y sales de los compuestos de acuerdo con la invención. Además, todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos descritos arriba se incluyen de acuerdo con la presente invención. Más aún, la presente invención incluye tanto los isómeros E como Z puros de los compuestos de la fórmula (I) y sus mezclas E/Z en todas las relaciones. Las mezclas diastereoisoméricas o las mezclas E/Z pueden separarse en los isómeros individuales mediante procedimientos cromatográficos. Los racematos se pueden resolver en los enantiómeros respectivos ya sea mediante procedimientos cromatográficos en fases quirales o mediante resolución. En el contexto de la presente invención, los sustituyentes, si no se indica lo contrario, tienen en general el siguiente significado: "Alquilo" representa en general un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 20 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, isoheptilo, octilo e isooctilo, noninlo, decilo, dodecilo y eicosilo.
"Alquenilo" representa en general un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 20 átomos de carbono y uno o más, de preferencia tiene uno o dos, dobles enlaces. Ejemplos que pueden mencionarse son alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, isopentenilo, hexenilo, isohexenilo, heptenilo, isoheptenilo, octenilo e isooctenilo. "Alquinilo" representa en general un radical de hidrocarburo de cadena, recta o ramificada que tiene 2 a 20 átomos de carbono y uno o más, de preferencia tiene uno o dos, triples enlaces. Ejemplos que pueden mencionarse son etinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo y 2-hexinilo. "Acilo" representa en general un alquilo inferior de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 9 átomos de carbono, y el cual está unido por medio de un grupo carbonilo. Ejemplos que pueden mencionarse son: acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo e isobutilcarbonilo . "Alcoxi" representa en general un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 14 átomos de carbono y está unido por medio de un átomo de oxígeno. Ejemplos que pueden mencionarse son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi, isoheptoxi, octoxi o isootoxi. Los teminos "alcoxi" y "alquiloxi" se usan como sinónimos. "Alcoxialquilo" representa en general un radical alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, el cual es sustituido por un radical alcoxi que tiene hasta 8 átomos de carbono . "Alcoxicarbonilo" puede representarse, por ejemplo, por la fórmula
-C—Oalquilo H
Alquilo representa aquí en general un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 13 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los siguientes _ radicales alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo. "Cicloalquilo" representa en general un radical de hidrocarburo cíclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y cilcohexilo. Ejemplos que pueden mencionarse son ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo.
"Cicloalcoxi" en el contexto de la invención representa un radical alcoxi cuyo radical de hidrocarburo es un radical cicloalquilo. El radical cicloalquilo tiene en general hasta 8 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son: ciclopropiloxi y ciciohexiloxi. Los términos "cicloalcoxi" y "cicloalquiloxi" se usan como sinónimos . "Arilo" representa en general un radical aromático que tiene 6 a 10 átomos de carbono. Los radicales arilo que se prefieren son fenilo, bencilo y naftilo. "Halógeno" en el contexto de la invención representa flúor, cloro, bromo y yodo. "Heterociclo" en el contexto de la invención representa en general un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3 a 10 miembros, por ejemplo- 5 a 6 miembros, el cual puede contener hasta 3 heteroátomos del grupo que consiste en S, N y/o O y el cual, en el caso de un átomo de nitrógeno, también puede unirse por medio de éste. Ejemplos que pueden mencionarse son: oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1, 2, 3-triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, morfolinilo o piperidilo.
Se prefieren tiazolilo, furilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y tetrahidropiranilo. El término "heteroarilo" (o "hetarilo") representa un radical heterocíclico aromático. Los conjugados de acuerdo con la invención se caracterizan además porque un radical citotóxico o un radical de un citostático o de un derivado de citostático se une por medio de una unidad enlazadora a una porción no peptídica que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina. La porción no peptídica del conjugado que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina sirve para llevar la parte toxofórica del conjugado en o al interior de las inmediaciones de células tumorales y de esta manera para lograr selectividad de tejidos. El tejido tumoral en crecimiento estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos, es decir, angiogénesis, hasta un grado considerable para poder cubrir su necesidad nutricional cada vez más alta. Los vasos sanguíneos recién formados mediante angiogénesis son diferentes del tejido convencional por marcadores específicos sobre las superficies de las células endoteliales formadas. Además el receptor de avß3 o avßs integrina es expresado por muchos tumores humanos (véase WO 98/10795 y las referencias citadas ahí) . De esta manera, el conjugado se lleva selectivamente en o al interior de las inmediaciones del tejido tumoral que será tratado mediante la interacción de su parte no peptídica que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina con receptores de avß3 o avßs integrina que se encuentran sobre células endoteliales o sobre células tumorales formadas por angiogénesis. A diferencia de los radicales peptídicos que se dirigen a receptores de avß3 o avßs integrina (tales como los descritos, por ejemplo, en WO 98/10795), las porciones no peptídicas de acuerdo con la invención que se dirigen a receptores de avß3 o avßs integrina se distinguen por una estabilidad en suero incrementada, con lo cual el transporte del toxóforo en el conjugado hacia el tejido tumoral se asegura en un grado incrementado. De acuerdo con la presente invención, los compuestos no peptídicos con acción antagonística contra receptores de avß3 o avßs integrina son adecuados. Ejemplos de compuestos de este tipo que pueden mencionarse son los compuestos descritos en las siguientes memorias descriptivas: GB-A-2 271 567, GB-A-2 292 558, EP-A-0 645 376, EP-A- 0 668 278, EP-A- 0 608 759, EP-A- 0 635 492, WO 94/22820, US-5 340 798, WO 94/09029, US-5 256 812, EP-A-0 381 033, US-5 084 466, WO 94/18981, WO 94/01396, US-5 272 162, WO 94/21602, WO 94//22444, WO 94/29273, WO 95/18111, WO 95/18619, WO 95/25091, WO 94/18162, US-5 220 050, WO 9316038, US-4 879 313, EP-B-0 352 249, WO 93/16697, US-5 227 490, EP-A-0 478 363, US-5 229 616, WO 94/12181, US-5 258 398, WO 93/11759, WO 93/08181, EP-A-0 537 980, WO 93/09133, EP-B-0 530 505, EP-A-0 566 919, EP-B-0 540 334, EP-A-0 560 730, WO 93/10091, EP-A-0 542 363, WO 93/14077, EP-B- 0 505 868, EP-A-0 614 664, US-5 358 956, US-5 334 596, WO 94/26745, WO 94/12478, WO 94/14776, WO 93/00095, WO 93/18058, WO 93/07867, US-5 239 113, US-5 344 957, EP-A-0 542 708, WO 94/22885, US-5 250 679, WO 93/08174, US-5 084 466, EP-A-0 668 274, US-5 264 420, WO/9408962, EP-A-0 529 858, US-5 389631, WO 94/08577, EP-A-0 632 016, EP-A-0 503 548, EP-A-0 512 831, WO 92/19595, WO 93/22303, EP-A-0 525 629, EP-A-0 604 800, EP-A-0 587134, EP-A-0 623 615, EP-A-0 655 439, US-5 466 056, WO 95/14682, US-5 399 585, WO 93/12074, EP-A-0 512 829, EP-A-0 372 486, US-5 039 805, EP-A-0 632 020, US-5 494 922, US-5 403 836, WO 94/22834, WO 94/21599, EP-A-0 478 328, WO 94/17034, WO 96/20192, WO 96/19223, WO 96/19221, WO 96/19222, EP-A-0 727 425, EP-A-0 478 362, EP-A-0 478 363, US-5 272 158, US-5 227 490, US-5 294 616, US-5 334 596, EP-A-0 645 376, EP-A-0 711 770, US-5 314 902, WO 94/00424, US-5 523 302, EP-A-0 718 287, DE-A-4 446 301, WO 96/22288, WO 96/29309, EP-A-0 719 775, EP-A-0 635 492, WO 96/16947, US-5 602 155, WO 96/38426, EP-A-0 712 844, US-5 292 756, WO 96/37482, WO 96/38416, WO 96/41803, WO 97/11940, WO 98/00395, WO 98/18461, WO 94/12181, WO 97/36858, WO 97/36859, WO 97/36860, WO 97/36862, US-5639765, WO 97/08145 y WO 97/36861. Los contenidos de estas memorias descrptivas se insertan completamente aquí a manera de referencia. Los compuestos mencionados anteriormente que tienen acción antagonistica contra receptores de avß3 o avßs integrina deben ser capaces de conservar su propiedad de dirigirse a receptores de avß3 o avßs integrina en el conjugado. Esto significa que estos compuestos deben enlazarse a un toxóforo de una manera tal que ningún o sólo un ligero deterioro de la acción mencionada arriba de los compuestos sea el resultado de lo mismo. En el caso normal, el enlazamiento con la unidad enlazadora tendrá lugar mediante un grupo funcional adecuado para esto en la molécula, por ejemplo, por medio de una función amino, hidroxilo o carboxilo. Si los compuestos mencionados arriba no tienen grupo funcional, uno de estos puede insertarse fácilmente en la molécula mediante procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica sin que ocurra en este caso la pérdida de la acción antagonística contra receptores de avß3 o avßs integrina. El conjugado de acuerdo con la invención puede liberar su radical toxofórico en su sitio objetivo y de esta manera puede hacer posible la penetración al tejido del tumor. Esto se lleva a cabo mediante la elección específica de una unidad que enlace el radical toxofórico a la porción que se dirija receptores de avß3 o avßs integrina. Para poder liberar el radical toxofórico, la unidad enlazadora debe ser cortable bajo condiciones fisiológicas. Esto significa que la unidad enlazadora debe ser cortable ya sea hidrolíticamente o por enzimas endógenas . Se prefiere particularmente que la unidad enlazadora sea cortada por enzimas asociadas a tumores. Esto lleva un incremento adicional en la selectividad de tejido de la acción de los conjugados de acuerdo con la invención. Un punto de partida adecuado y adicional para promover la selectividad de tejido de la acción de los conjugados de acuerdo con la invención consiste en el llamado enfoque ADEPT. En éste, los conjugados son cortados por ciertas enzimas. Estas enzimas se introducen en el cuerpo acopladas a anticuerpos junto con los conjugados de acuerdo con la invención, los anticuerpos sirviendo como vehículos que se dirigen específicamente al tejido tumoral. Esto lleva a una concentración selectiva tanto del conjugado como del sistema enzima/anticuerpo en el tejido tumoral, con lo cual el toxóforo es liberado en el tejido tumoral con una selectividad todavía mayor y puede desplegar su acción ahí. Las unidades enlazadoras adecuadas de acuerdo con la invención son todas las unidades enlazadoras que cumplen por lo menos uno de los criterios mencionados arriba y que pueden ser enlazadas a la porción que se dirige a receptores de avß3 o avß5 integrina de una manera tal que ésta conserve su acción de unión a los receptores de avß3 o avßs integrina. En los conjugados de acuerdo con la invención, los toxóforos usados pueden ser todos los radicales citotóxicos o radicales de un citostático o de un derivado de citostático que se emplean convencionalmente en terapia contra tumores. De acuerdo con una modalidad preferida, los conjugados de acuerdo con la invención que pueden emplearse son compuestos de la fórmula (I) en donde un toxóforo se enlaza por medio de una unidad enlazadora que consiste en 0 a 4 aminoácidos, de preferencia 1 a 3 aminoácidos y en forma particularmente preferible 2 aminoácidos, y, si es adecuado, de un grupo separador no peptídico, a una porción no peptídica que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina del grupo de radicales de las fórmulas (II) a (IV) :
(III)
en donde los radicales de las fórmulas (II) a (IV) tienen los significados indicados arriba. En los conjugados de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, el toxóforo usado puede ser radicales citostáticos o radicales de un citostático o de un derivado de citostático que se emplean convencionalmente en terapia contra tumores. Se prefieren aquí la camptotecina o derivados de camptotecina tales como 9-aminocaptotecina, los cuales pueden ser enlazados al resto del conjugado por medio del grupo C20-OH o mediante un grupo funcional que esté presente opcionalmente en la molécula, tal como el grupo amino en el caso de 9-aminocaptotecina. De acuerdo con esta modalidad preferida, la unidad de camptotecina usada como un compuesto de partida puede estar presente en la configuración 20 (R) o en la configuración 20 (S) o como una mezcla de estas dos formas estereoisoméricas. Se prefiere la configuración 20(S) . En los conjugados de la fórmula (I), la unidad enlazadora consiste de preferencia en una unidad de la fórmula
-AAl-AA2-AA3-AA4-Sp-
Los radicales AAl a AA4, si están presentes, representan cada uno un aminoácido en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp' . En este contexto, son particularmente preferibles uno de los aminoácidos que ocurren naturalmente tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, aspartato, glutamato, asparagina glutamina, arginina , lisina, histidina, triptófano, fenilalanina, trirosina o prolina. Los aminoácidos que se usan en el procedimiento de acuerdo con la invención pueden ocurrir en la configuración L o en la configuración D, o alternativamente como una mezcla de la forma L y D. El término "aminoácidos" se refiere, de acuerdo con la invención, en particular a los a-aminoácidos que ocurren en la naturaleza, pero también incluye además sus homólogos, isómeros y derivados. Un ejemplo de isómeros que puede mencionarse son los enantiómeros. Los derivados pueden ser, por ejemplo, aminoácidos provistos con grupos protectores. De acuerdo con la presente invención, los aminoácidos pueden estar enlazado entre sí y al toxóforo o a la porción que se dirija a los receptores de avß3 o avßs integrina por medio de sus funciones a-carboxílo o a-amino, pero también mediante grupos funcionales presentes opcionalmente en cadenas laterales, tales como, por ejemplo, funciones amino. En el caso de los aminoácidos que tienen grupos funcionales en las cadenas laterales, estos grupos funcionales pueden ya sea desbloquearse o protegerse por grupos protectores convencionales usados en la química de péptidos. Los grupos protectores empleados para estos grupos funcionales de los aminoácidos pueden ser los grupos protectores conocidos en la química de péptidos, por ejemplo del tipo uretano, alquilo, acilo, éster o amida. Los grupos protectores amino en el contexto de la invención son los grupos protectores amino comunes usados en la química de péptidos. Estos incluyen preferiblemente: bencilsxicarbonilo, 3, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo; 4-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitro-4, 5-dimetoxibenciloxi-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo (Boc) , aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, 3, 4, 5-trimetoxibenciloxicarbonilo, ftaloilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloro-ter-butoxicarbonilo, etiloxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo (Fmoc) , formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2, 2, 2-tricloroacetilo, benzoilo, bencilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, ftalimido, isovaleroilo o benciloximetileno, 4-nitrobencilo, 2,4-dinitrobencilo, 4-nitrofenilo o 2-nitrofenilsulfenilo. Se prefieren particularmente el grupo Fmoc y el grupo Boc. La remoción de los grupos protectores en las etapas de reacción adecuadas puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante la acción de un ácido base, hidrogenolíticamente o reductivamente de otra manera. Además, cada uno de los aminoácidos AAl a AA4 puede portar un radical Sp' , en donde Sp' representa un radical arilaminocarbonilo o un radical arilaminotiocarbonilo que tiene 7 a 11 átomos de carbono. De preferencia, este radical Sp' es un radical fenilaminocarbonilo o un radical fenilaminotiocarbonilo . El radical Sp' se une de preferencia a la cadena lateral del aminoácido correspondiente mediante el grupo funcional. Sin embargo, si el enlazamiento del toxóforo a la porción que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina en un aminoácido tiene lugar por medio del grupo funcional en la cadena lateral, el radical Sp' también puede se enlazado a la función carboxilo o a-amino del aminoácido correspondiente. De acuerdo con una modalidad preferida, AAl, si está presente, se selecciona de aminoácidos que tienen cadenas laterales de demanda esférica o no polares. Ejemplos que pueden mencionarse son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, triptófano y metionina. Se prefieren particularmente valina, leucina e isoleucina. De acuerdo con una modalidad preferida, AA2, si está presente, se selecciona de aminoácidos que tienen cadenas laterales básicas. Ejemplos que pueden mencionarse son lisina, arginina, glutamato, histidina, ornitina, glicina, leucina o ácido diaminobutírico. Sin embargo, se pueden usar también aminoácidos que tengan cadenas laterales no polares. Se prefieren particularmente, lisina, glutamato, histidina, leucina y glicina. De acuerdo con una modalidad preferida, AA3, si está presente, se selecciona de aminoácidos que tienen cadenas laterales no polares. Ejemplos que pueden mencionarse son glicina, alanina, valina, leucina, fenilalanina e isoleucina. Se prefieren particularmente glicina, valina y leucina. De acuerdo con una modalidad preferida, AA4, si está presente, se selecciona de aminoácidos que tienen cadenas laterales no polares. Ejemplos que pueden mencionarse son alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, triptófano, fenilalanina y metionina. Se prefieren particularmente alanina, valina y prolina.
De acuerdo con la modalidad preferida de la invención, la unidad separadora Sp es un radical arilaminocarbonilo o arilaminotiocarbonilo que tiene 7-11 átomos de carbono o un radical de ácido alcanodicarboxílico que tiene 3 a 8 átomos de carbono o un radical carbonilo o tiocarbonilo. En forma particularmente preferible, Sp es un radical fenilaminocarbonilo o fenialminotiocarbonilo o un radical de ácido alcanodicarboxílico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical cabonilo o tiocarbonilo. En particular, se prefieren un radical carbonilo o tiocarbonilo y un radical de ácido succínico o ácido glutárico. Se prefiere de acuerdo con la invención que la unidad enlazadora consista en dos aminoácidos AAl y AA2 y la unidad separadora Sp, siendo posible, en particular, que la unidad AA2 sea modificada en la cadena lateral por grupos protectores o el radical Sp' . Sin embargo, también es posible que la unidad enlazadora consista en uno, tres o cuatro aminoácidos AAl a AA4 y una unidad separadora Sp. En estos casos, el enlazamiento al toxóforo tiene lugar como una regla por medio de la función carboxilo del aminoácido AAl, y el enlazamiento a la porción que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina por medio de la unidad separadora Sp tiene lugar usando un grupo amino o un grupo hidroxilo de la porción que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina. En el caso en el cual el enlazamiento va a tener lugar por medio de una función carboxilo de la porción que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina, se prefiere, sin embargo, usar unidades enlazadoras sin la unidad separadora Sp. En este caso, el enlazamiento entre la unidad enlazadora y la porción que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina tiene lugar por medio de una función amino de un aminoácido. En este caso, se prefiere particularmente una unidad enlazadora que consiste en dos aminoácidos AAl y AA2. Si el toxóforo contiene una función amino, por ejemplo 9-aminocamptotecina, el enlazamiento a la porción que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina puede tener lugar directamente por medio de una unidad separadora Sp sin que ningún' aminoácido AAl a AA4 esté contenido en la unidad enlazadora. Se prefiere particularmente en este caso que Sp represente una función carbonilo o tiocarbonilo, en particular una función tiocarbonilo. La porción que se dirige a receptores de avß3 integrina puede ser, por ejemplo, un radical de la fórmula (ID :
en donde los radicales de la fórmula (II) tienen el significado definido arriba. En la siguiente descripción, los sustituyentes bivalentes se indican de manera tal que su extremo izquierdo respectivo esté conectado al grupo indicado a la izquierda del sustituyente correspondiente en la fórmula (II) y su extremo derecho respectivo esté conectado al grupo indicado a la derecha del sustituyente correspondiente en la fórmula (II) . Si, por ejemplo, en la fórmula (II) el radical V es igual a -NR20SO2-, el átomo de nitrógeno se conecta al radical U y el átomo de azufre al radical A. Las siguientes modalidades se refieren además al radical de la fórmula (II) en el estado no enlazado. El enlazamiento del radical de la fórmula (II) al toxóforo por medio de la unión enlazadora puede tener lugar mediante el grupo carboxilo terminal, el grupo amino terminal, el grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina, o mediante un grupo funcional en la cadena lateral del radical de la fórmula (II), es decir, mediante el radical R o un sustituyente en el grupo U o V, con lo cual en el estado enlazado del grupo carboxilo terminal o el grupo amino terminal, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina sea convertido en unidades de puenteo correspondientes. Los radicales de la fórmula (II) de acuerdo con la invención se caracterizan además porque tienen, como un elemento estructural principal, un núcleo de bifenilo que puentea un radical que tiene un grupo carboxilo terminal con un radical que incluye por lo menos un átomo de nitrógeno en la cadena principal, el cual es un constituyente de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina incorporado opcionalmente en un sistema de anillo cíclico. El núcleo de bifenilo puede portar además sustituyentes adicionales aparte de los radicales mencionados arriba. La unidad carboxilo terminal, si la unión del radical de la fórmula (II) no tiene lugar por medio de ésta, puede estar presente como un ácido carboxílico libre o como un éster. En el caso en el que la unidad carboxilo terminal sea esterificada, se pueden usar de acuerdo con la invención fundamentalmente todos los esteres de ácido carboxílico obtenibles mediante procedimientos convencionales, tales como los esteres alquílicos, esteres cicloalquílicos, esteres arílicos y análogos heterocíclicos correspondientes de los mismos; se prefieren los esteres alquílicos, esteres cicloalquílicos y esteres arílicos, y es posible que el radical alcohólico porte sustituyentes adicionales. Se prefieren particularmente los esteres alquílicos de C?~6 tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster isopentílico, éster neopentílico, éster hexílico, éster ciclopropílico, éster ciclopropilmetílico, éster ciclobutílico, éster ciclopentílico, éster ciciohexílico, o esteres arílicos tales como el éster fenílico, éster bencílico o éster tolilíco. De preferencia, sin embargo, los radicales de la fórmula (II) de acuerdo con la invención se usan en una forma en la cual la unidad carboxilo terminal está presente como un ácido carboxílico libre. La unidad carboxilo terminal está conectada al núcleo de bifenilo mediante una cadena alquileno que puede portar opcionalmente sustituyentes adicionales. Dentro de ciertos límites, es posible controlar la actividad biológica de los radicales de la fórmula (II) de acuerdo con la invención contra los receptores de integrina tales como, en particular, el receptor de avß3 integrina, por medio de la distancia entre la unidad carboxilo terminal y el átomo de nitrógeno de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina que se encuentre en la cadena principal del radical enlazado al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo, siendo posible en caso de que más de un átomo de nitrógeno esté presente en la cadena principal del radical correspondiente, que el átomo de nitrógeno que se encuentra cerca del anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo sea decisivo. Además, del núcleo de bifenilo, de preferencia nc más de 6 átomos deben encontrarse en la cadena principal entre estos dos elementos estructurales. Sin embargo, se prefieren más los radicales de la fórmula (II), en la cual, además del núcleo de bifenilo en la cadena principal entre la unidad carboxilo terminal y el átomo de nitrógeno del grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina, que se encuentra en la cadena principal del radical enlazado al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo, se encuentran menos de 6 átomos adicionales. De acuerdo con la presente invención, se prefieren particularmente los radicales de la fórmula (II) en los cules el átomo de nitrógeno mencionado arriba del grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina está unido directamente al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo y al mismo tiempo la unidad carboxilo terminal está separada del anillo de fenilo A del núcleo de bifenilo por dos a cuatro átomos en la cadena principal . La cadena alquileno que conecta al grupo carboxilo terminal unido al anillo de fenilo A del núcleo de bifenilo puede portar alternativamente sustituyentes adicionales de cualquiera de los átomos de carbono que formen la cadena alquileno. Estos sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, un radical alquenilo sustituido opcionalmente, un radical alquinilo sustituido opcionalmente, -NR2'2, NR2'S02R2", -NR2'C00R2", -NR2'COR2', -NR'C0NR2'2 o -NR2'CSNR2'2, en donde R2' puede ser hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, y R2" puede ser un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente. El radical alquilo puede ser de preferencia un radical alquilo de C__6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo. El radical cicloalquilo puede ser de preferencia un cicloalquilo de C3_7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. El radical arilo puede ser de preferencia fenilo, bencilo o tolilo. El radical heterocíclico puede ser de preferencia pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, oxatiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina o pirimidina. El radical alquenilo puede ser una unidad E- o A-alqueno terminal o interna. Los radicales mencionados arriba pueden sustituirse alternativamente por uno o más radicales alquilo de C?_6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, radicales cicloalquilo de C3-7 tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, radicales arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, radicales heterocíclicos tales como pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, oxazol, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un ' halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, uno o más anillos adicionalmente saturados o insaturados pueden fusionarse a los radicales cíclicos mencionados arriba con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. Se prefieren -NR2'2, NR2'S02R2", -NR2'C00R2", NR2'C0R2', -NR2'C0NR2'2 o -NR2'CSNR2'2 entre los sustituyentes que se encuentran opcionalmente en la cadena alquileno que conecta el grupo carboxilo terminal al anillo de fenilo A del núcleo de bifenilo, en donde R2' puede ser hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, y R2" puede ser un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente. De preferencia, R2' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?-6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, tolilo, o un derivado sustituido del mismo, mientras que R2' ' se selecciona de preferencia del grupo que consiste en un alquilo de C?_6, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo de 03-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, tolilo, o un derivado sustituido del mismo, -CeH2(CH3)3, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, alcanfor-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2, 3, 5, 6-tetrametilfenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilmetilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3- (N-acetil-6-metoxi) anilina o 8-quinolinilo. De acuerdo con la invención, los radicales de la fórmula (II) que se prefieren particularmente son aquellos en los cuales se encuentra un grupo amida, urea, sulfonamida o carbamato en la cadena alquileno que conecta el grupo carboxilo terminal al anillo de fenilo A del núcleo de bifenilo. De preferencia, el grupo amida, urea, sulfonamida o carbamato se encuentra en la posición a o ß hacia el grupo carboxilo terminal. Sin embargo, también pueden haber más de dos átomos de carbono entre el carbono de carboxilo del grupo carboxilo terminal y el átomo de nitrógeno de la unidad de sulfonamida o carbamato. De acuerdo con la presente invención, el grupo sulfonamida, si está presente, porta de preferencia particularmente un radical R2' ' en el átomo de azufre, el cual se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bencilo, tolilio o un derivado sustituido del mismo, -CeH2(CH)3, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, alcanfor-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2, 3, 5, 6-tetrametilfenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-aminobencilo, 4-aminobencilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilmetilo, 3- (N-acetil-6-metoxi) anilina o 8-quinolinilo. El grupo carbamato, si está presente, porta particularmente en forma preferible un radical R2' ' como una porción alcohólica, el cual se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bencilo, tolilio o un derivado sustituido del mismo, y en forma particularmente preferible un radical bencilo, 3-aminobencilo o 4-aminobencilo. De acuerdo con una modalidad adicional, la presente invención se refiere a radicales de la fórmula (II), en donde el grupo carboxilo terminal está unido al anillo de fenilo A del núcleo de bifenilo por medio de una unidad de alquilensulfonamida o una unidad de alquilenamida, es decir, un grupo -NRS02- o -NR-CO se inserta entre la cadena alquileno y el anillo de fenilo A del núcleo de bifenilo, el anillo de fenilo A del núcleo de bifenilo estando unido al átomo de azufre de la unidad de sulfonamida o al átomo de carbono de carboxilo de la unidad amida. La cadena alquileno entre el grupo carboxilo terminal y la unidad de sulfonamida o amida puede en este caso portar opcionalmente sustituyentes adicionales de acuerdo con los detalles anteriores, en donde se prefiere un alquilo de CL-6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, un radical arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, feniletilo o tolilo, un radical heterocíclico tal como pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, oxatiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina o pirimidina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, el cual puede ser sustituido alternativamente por uno o más radicales alquilo de C -ß tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, radicales arilo tales como, fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, radicales heterocíclicos tales como pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, oxatiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina o pirimidina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, uno o más anillos adicionalmente saturados o insaturados pueden fusionarse los radicales cíclicos mencionados arriba con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. Los radicales de la fórmula (II) que se prefieren particularmente de acuerdo con esta modalidad son aquellos en los cuales la cadena alquileno que conecta el grupo carboxilo terminal y la unidad de sulfonamida o amida de puenteo, tiene un radical fenilo o bencilo sustituido opcionalmente tal como, por ejemplo, ß-3-aminofenilo, ß-4-aminofenilo o un a-4-aminobencilo en la posición a o ß en relación a la unidad carboxilo terminal.
En los radicales de la fórmula (II) de esta modalidad, en los cuales una unidad sulfonamida o amida se inserta entre la cadena alquileno correspondiente y el anillo de fenilo A del núcleo de bifenilo, la cadena de alquileno entre el grupo carboxilo terminal y la unidad sulfonamida o amida de puenteo debe incluir preferiblemente no más de dos átomos de carbono en esta cadena principal para que, como se mencionó arriba, además del núcleo de bifenilo de preferencia no más de cinco ' átomos estén presentes entre el grupo carboxilo terminal y el átomo de nitrógeno del grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina que esté cerca del anillo de fenilo B en la cadena principal del radical enlazado al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo. El átomo de nitrógeno de la unidad sulfonamida o amida de puenteo puede ser sustituido opcionalmente por un radical que se seleccione del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo de C?_6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo tal como, por ejemplo, feniletilo, fenilpropilo o fenoxietilo. El núcleo de bifenilo es el elemento estructural central de los radicales de la fórmula (II) de acuerdo con la invención. En el estado no enlazado, puentea el radical que incluye el grupo carboxilo terminal sobre el anillo de fenilo A al radical sobre el anillo de fenilo B que incluye por lo menos un átomo de nitrógeno de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina en su cadena principal. De preferencia, no porta además sustituyentes adicionales. Cada uno de los dos anillos de fenilo, sin embargo, puede portar sustituyentes adicionales. De preferencia, el anillo de fenilo A, es decir, el anillo conectado al radical que incluye el grupo carboxilo terminal, porta uno o más radicales alcoxi adicionales, de preferencia un radical alcoxi de C?_6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi, en forma particularmente preferible uno o más radicales metoxi, y el anillo de fenilo B, es decir, el anillo al cual el radical que incluye por lo menos un átomo de nitrógeno de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina está unido en su cadena principal, porta uno o más radicales alquilo, de preferencia un radical alquilo de C?-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un radical cicloalquilo de C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y en forma particularmente preferible uno o más grupos metilo. En este caso, los anillos de fenilo A y B pueden independientemente uno del otro portar uno o más de los sustituyentes adicionales mencionados arriba. Los dos anillos de fenilo pueden ser 1,3- o 1,4-enlazados unos a otros y al radical que incluye el grupo carboxilo terminal y el radical que incluye por lo menos un átomo de nitrógeno de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo a idina o grupo guanidina en su cadena principal, es decir, el radical que incluye el grupo carboxilo terminal y el anillo de fenilo B puede ser sustituido en la posición meta o para uno en relación con el otro en el anillo de fenilo A, y al mismo tiempo el anillo de fenilo A y el radical que incluye por lo menos un átomo de nitrógeno de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amídina o grupo guanidina en su cadena principal puede ser sustituido en la posición meta o para sobre el anillo de fenilo B uno en relación con el otro, cada combinación de los patrones de no
sustitución mencionados arriba siendo posible para el núcleo de bifenilo de los radicales de la fórmula (II) de acuerdo con la invención. De acuerdo con la presente invención, los radicales de la fórmula (II) que se prefieren particularmente son aquellos en los cuales el núcleo de bifenilo consiste de acuerdo con la definición anterior en un anillo de fenilo A p-sustituido y un anillo de fenilo B p-sustituido, un anillo de fenilo A p-sustituido y un anillo de fenilo B m-sustituido, un anillo de fenilo A m-sustituido y un anillo de fenilo B p-sustituido, o un anillo de fenilo A m-sustituido y un anillo de fenilo B m-sustituido. De acuerdo con la presente invención, los radicales de la fórmula (II) que se prefieren particularmente son aquellos cuyo núcleo de bifenilo consiste de acuerdo con la presente definición en un anillo de fenilo A p-sustituido y un anillo de fenilo B m-sustituido. Como un tercer elemento estructural, los radicales de la fórmula (II) de acuerdo con la invención en l estado no enlazado contienen, además del núcleo de bifenilo y del radical que incluye un grupo carboxilo terminal, un grupo que en su cadena principal comprende por lo menos un átomo de nitrógeno de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tíoamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina.
Este átomo de nitrógeno puede ser unido al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo directamente o por medio de una cadena alquileno. Esta cadena alquileno consiste preferiblemente en por lo menos cuatro átomos de carbono en la cadena principal, en donde, a partir de las consideraciones mencionadas arriba, no más de seis átomos adicionales deben estar presentes además del núcleo de bifenilo entre el grupo carboxilo terminal y el átomo de nitrógeno del grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina que esté cerca del anillo de fenilo B. Como alternativa, esta cadena alquileno puede portar sustituyentes adicionales que se seleccionen del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo de C?-6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un radical heterocíclico tal como pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, oxatiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina o pirimidina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, y puede ser sustituido opcionalmente por uno o más radicales alquilo de C?_6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, radicales cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, radicales arilo tales como, fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, radicales heterocíclicos tales como pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, oxatiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina o pirimidina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, uno o más anillos adicionalmente saturados o insaturados pueden fusionarse a los radicales cíclicos mencionados arriba con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma.
El átomo de nitrógeno que se encuentra en la cadena principal del radical unido al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo, el cual está cerca del anillo de fenilo B, puede, si la unión del radical de la fórmula (II) no tiene lugar por medio de éste, ser ya sea un constituyente de un grupo amino sustituido opcionalmente o estar en las inmediaciones directas de una unidad -C=0, unidad -CONR2, unidad -C=S, unidad -CSNR2, unidad -C=NR o una unidad -CRNR2 y de esta manera ser un constituyente de un grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina. En el caso en el cual el átomo de nitrógeno encontrado en la cadena principal del radical unido al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo, el cual está cerca del anillo de fenilo B, es un constituyente de un grupo amino, puede ser no sustituido o puede portar uno o dos sustituyentes, es decir, ser un constituyente de un grupo amino primario, secundario o terciario. Estos sustituyentes pueden ser independientemente uno del otro, o simultáneamente, hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, un radical alquilamina, un radical alquilamida o pueden estar conectados unos a otros y de esta manera formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un sistema de anillo heterocíclico. En este caso, los sustituyentes que se prefieren son aquellos que se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo de C?-6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un radical heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxadiazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, y puede ser sustituido alternativamente por uno o más radicales alquilo de C1-6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, radicales cicloalquilo de C3_7 tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, radicales arilo tales como, fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, radicales heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidrofurano, tetrahidro-quinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxído o un grupo sulfona. Además, uno o más anillos saturados o insaturados adicionalmente pueden fusionarse a los radicales cíclicos mencionados arriba con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. Los sustituyentes que se prefieren particularmente son aquellos tales como hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4-metilciclohexilo, 3, 3, 5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquilamino de C?_4-alquilo de C?_ , dialquilamino de C?-4-alquilo de C?-4, amino-alquilo de C?_, alquiloxi de C?-4-alquilo de C?_ ,
(a6) (a7] (a8) (a9] (alO) (all) (al2) (a!3) (al4) (al5) (alß) (a!7) (a!8) (al9) (a20¡ (a21) (a22) (a23) (a24)
(a25) (a26) (a27) (a28) En el caso en el cual los dos sustituyentes en el átomo de nitrógeno que está cerca del anillo de fenilo B estén unidos unos a otros y formen de esta manera un sistema heterocíclico con el átomo de nitrógeno, el sistema heterocíclico formado se puede seleccionar, por ejemplo, de la siguiente lista no exclusiva:
en donde los sistemas de anillo mostrados pueden portar uno o más radicales que se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-g tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, cíclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un radical heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidro-isoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, y puede ser sustituido opcionalmente por uno o más radicales alquilo de C?_6 tales como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, radicales cicloalquilo de C3-.7 tales como, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, radicales arilo tales como, fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, radicales heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amíno sustituido opcionalmente, un grupo nitro o un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonítrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, uno o más anillos saturados o insaturados adicionalmente pueden fusionarse a los radicales cíclicos mencionados arriba con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzsxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. De los sistemas de anillo mostrados arriba, se prefieren los sistemas de anillo de cuatro a seis miembros. Como se mencionó arriba, el átomo de nitrógeno en la cadena principal del radical unido al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo, el cual está cerca del anillo de fenilo B, también puede ser un constituyente de una o más de las siguientes unidades funcionales preferidas:
en donde la lista anterior no es una enumeración exclusiva de todas las unidades estructurales posibles. De acuerdo con la invención, además de las unidades estructurales preferidas mencionadas arriba, también se incluyen sus análogos en los cuales uno o más sistemas de anillo de 4 a 6 miembros se fusionan al heterociclo, tales como, por ejemplo, los análogos benzo-fusionados correspondientes de las unidades estructurales anteriores . En las unidades estructurales mostradas arriba, R3,
R4 y R6 pueden ser cada uno hidrógeno, un alquilo de C?_6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un radical heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxadiazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, y puede ser sustituido alternativamente por uno o más radicales alquilo de Ci-e tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, radicales cicloalquilo de C3-7 tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, radicales arilo tales como, fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, radicales heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Los sustituyentes que se prefieren particularmente son aquellos tales como hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4-metilciclohexilo, 3, 3, 5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquilamino de C?_4-alquilo de C?_4, dialquilamino de C?_4-alquilo de C?-4, amino-alquilo de C?-4, alquiloxi de C?-4-alquilo de C?_4, o uno de los radicales (al) a (a28) mencionados arriba. Sin embargo, en las unidades estructurales mencionadas arriba, R4 y R6 también pueden ser unidos uno a otros y, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formar un sistema de anillo heterocíclico. Ejemplos de éstos que pueden mencionarse son:
en donde la enumeración anterior es no exclusiva y los sistemas de anillo formados a partir de la combinación de R4 y R6 pueden portar uno o más radicales que se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?_6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un radical heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, y puede ser sustituido alternativamente por uno o más radicales alquilo de C?_6 tales como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, radicales cicloalquilo de C3-7 tales como, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, un radical arilo tal como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, radicales heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, uno o más anillos saturados o insaturados adicionalmente pueden fusionarse a los radicales cíclicos mencionados arriba con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma.
De los sistemas de anillo formados a partir de la combinación de R4 y R6, se prefieren los sistemas de anillo de cuatro a seis miembros. Además, las unidades estructurales R5 anteriores pueden ser -N02/ -CN, -COR5' o -COOR5', en donde R5' puede ser un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, el cual puede ser sturado o insaturado y/o contener heteroátomos adicionales, y es preferiblemente un alquilo de C?-6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, o un dervado sustituido de los mismos. Además, las unidades estructurales Y anteriores pueden estar ausentes o pueden ser una unidad alquileno o alquino que en su cadena principal porte 1 a 5 átomos de carbono. De acuerdo con la invención, Y, si está presente, tiene de preferencia una cadena principal que consiste en un átomo de carbono. Y puede portar además uno o más radicales que se seleccionen del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo de C__6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un radical heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxadiazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, y puede ser sustituido alternativamente por uno o más radicales alquilo de C?_6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, radicales cicloalquilo de C3_7 tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, radicales arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, radicales heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidrofurano, tetrahidro-quinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, uno o más anillos saturados o insaturados adicionalmente pueden fusionarse a los radicales cíclicos mencionados arriba con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. De acuerdo con la invención, los radicales de la fórmula (II) que se prefieren particularmente son aquellos en los cuales, si el enlazamiento al resto del conjugado no tiene lugar por medio de esto, el átomo de nitrógeno encontrado en la cadena principal del radical unido al anillo de fenilo B, el cual está cerca del anillo de fenilo B, es un constituyente de la unidad urea o tiourea. Los radicales de la fórmula (II) que se prefieren particularmente en este caso son aquellos en los cuales una unidad urea o tiourea está unida directamente al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo. La porción que se dirige a los receptores de avß3 integrina puede ser además un radical de la fórmula (III) :
(III) en donde los radicales de la fórmula (III) tienen el significado definido arriba. En la siguiente descripción, los sustituyentes bivalentes se indican de forma tal que su extremo izquierdo respectivo esté conectado al grupo indicado a la izquierda del sustituyente correspondiente en la fórmula (III) y su extremo derecho respectivo esté conectado al grupo indicado a la derecha del sustituyente correspondiente en la fórmula
(III) . Si, por ejemplo, el radical L es igual a
(CH2) mNHS02 (CH2) n- en la fórmula (III), el átomo de nitrógeno se conecta al grupo fenileno que se encuentra a la izquierda del radical L en la fórmula (III) por medio del grupo (CH2)m.
Los siguientes detalles se refieren además al radical de la fórmula (III) en el estado no enlazado. El enlazamiento del radical de la fórmula (III) al toxóforo por medio de la unidad enlazadora puede tener lugar por medio del grupo carboxilo terminal, el grupo amino terminal, grupo urea, grupo tiourea, grupo guanidina o el grupo ?R12CX'R13S- o por medio de un grupo funcional en la cadena lateral del radical de la fórmula (III), es decir, mediante el grupo amino o un sustituyente unido en el mismo en la posición ß en realción al grupo carboxilo terminal, con lo cual en el estado enlazado el grupo carboxilo terminal y el grupo amino terminal, grupo urea, grupo tiourea, grupo guanidina o el grupo ?R12CX'R13S- sea convertido en unidades de puenteo correspondientes . Los radicales de la fórmula (III) de acuerdo con la invención se caracterizan además porque tienen, como un elemento estructural principal, dos unidades fenilo conectadas por medio de un grupo enlazador L, un grupo fenileno del cual tiene un radical derivado de un ß-aminoácido, mientras que el otro grupo fenileno tiene un grupo amino, grupo urea, grupo tiourea o grupo guanidina incorporado opcionalmente en un sistema de anillo cíclico. Las unidades fenileno conectadas por medio de un grupo enlazador L pueden portar además sustituyentes adicionales aparte de los radicales mencionados arriba. Las unidades carboxilo terminales incluidas en el radical derivado de un ß-aminoácido pueden, si el enlazamiento del radical del conjugado no tiene lugar por medio de ésta, estar presentes como un ácido carboxílico libre o como un éster. En el caso en el que la unidad carboxilo terminal sea esterificada, se pueden usar de acuerdo con la invención fundamentalmente todos los esteres de ácido carboxílico obtenibles mediante procedimientos convencionales, tales como los esteres alquílicos, esteres cicloalquílicos, esteres arílicos y análogos heterocíclicos correspondientes de los mismos, en donde se prefieren los esteres alquílicos, esteres cicloalquílicos y esteres arílicos, y es posible que el radical alcohólico porte sustituyentes adicionales. Se prefieren particularmente los esteres alquílicos de C?-6 tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster isopentílico, éster neopentílico, éster hexílico, éster ciclopropílico, éster ciclopropilmetílico, éster ciclobutílico, éster ciclopentílico, éster ciciohexílico, o esteres arílicos tales como el éster fenílico, éster bencílico o éster tolilíco. De preferencia, los radicales de la fórmula (III) de acuerdo con la invención se usan en una forma en la cual unidad carboxilo terminal está presente como un ácido carboxílico libre. El radical unido a una de las doa unidades fenileno centrales y derivado de un ß-aminoácido puede alternativamente portar uno o dos sustituyentes adicionales en la posición a en relación al grupo carboxilo. Estos sustituyentes pueden seleccionarse cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, un radical alquenilo sustituido opcionalmente, un radical alquinilo sustituido opcionalmente, un radical hidroxilo o un radical alcoxi. El radical alquilo puede ser de preferencia un alquilo de C?_6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo. El radical cicloalquilo puede ser preferiblemente un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentil, ciciohexilo o cicioheptilo. El radical arilo puede ser de preferencia fenilo, bencilo o tolilo. El radical heterocíclico puede ser preferiblemente pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, oxatiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina o pirimidina. El radical alquenilo puede ser una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna. El radical alcoxi puede ser de preferencia un radical alcoxi de C1-6 tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi o benciloxi. Los radicales mencionados arriba pueden ser sustituidos alternativamente por uno o más radicales alquilo de C?_6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexils, radicales cicloalquilo de C3-7 tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, radicales arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, radicales heterocíclicos tales como pírrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, oxazol, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, uno o más anillos saturados o insaturados adicionalmente pueden fusionarse a los radicales cíclicos mencionados arriba con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. Además, los dos sustituyentes en la posición a en relación al grupo carboxilo terminal pueden, si están presente, ser conectados uno a otros y de esta manera, junto con el átomo de carbono a del radical derivarse de un ß-aminoácido, formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico. Este sistema de anillo pued eportar opcionalmente sustituyentes adicionales y/o contener heteroátomos adicionales. De acuerdo con la invención, el sistema de anillo anterior, si está presente, es preferiblemente un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros tal como, por ejemplo, un anillo de ciclopropano, anillo de ciclobutano, anillo de ciclopenatno, anillo de ciciohexano, anillo de dihidrofurano, anillo de tetrahidrofurano, anillo de dihidropirano, anillo de tetrahidropirano, anillo de dioxano, anillo de dihidrotiofeno, anillo de tetrahidrotiofeno o un derivado sustituido del mismo. En los grupos de acuerdo con la invención, el grupo amino incluido en el radical derivado de un ß-aminoácido, si el enlazamiento al resto del conjugado no tiene lugar por medio de éste, es sustituido por uno de los radicales -S02R10', -COOR10", -COR10', -CONR10'2 o -CSNR10'2, en donde R10' puede ser hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, y R10" puede ser un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente. De preferencia, el radical alquilo es en este caso es un alquilo de C?_6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, el radical cicloalquilo es un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, el radical arilo es un arilo tal como fenilo, bencilo o un derivado sustituido del mismo tal como -C6H2(CH3)3, -CS(CH3)5, -CH2CeH2 (CH3) 3, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 4-clorofenilmetilo, 2,4-diclorofenilmetilo, 2, 6-diclorofenilmetilo, 2-metoxicarbonilfenilmetilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3, 5-bis (trifluorometil) fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, fenilmetilo, 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo, feniletilo, 1-fenilpropilo, (S)-(+)-alcanfor-10-ilo, (R) - (-) -alcanfor-10-ilo, 2-feniletenilo, 2-tiofenilo, 4-metoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-propilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, l-naftilo, 2-naftilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3- (N-acetil-6-metoxi) anilina, 4-acetamidofenilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 5-cloro-3-metilbenzotiazol-2-ilo, N-metoxicarbonil-piperidin-3-ilo, tiofen-2-ilo, isoxazol-5-ilo, etoxi, 2-cloropiridin-3-ilo, piridin-3-ilo, benciloxi, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1-adamantilo, 4-clorofenoximetilo, 2, 2-dimetiletenilo, 2-cloropiridin-5-metilo, 5, 7-dimetil-l, 3, 4-tríazaindolizin-2-ilo, (S) -alcanfan-1-ilo, (R) -alcanfan-l-ilo o 8-quinolinilo. De acuerdo con la invención, el grupo amino incluido en el radical derivado de un ß-aminoácido es en forma particularmente preferible sustituido por -S02R10', -COOR10", -CONR10'2 o -COR10', en donde R10' y R10" son como se definió arriba. En particular, se prefieren aquí los radicales de la fórmula (III) en los cuales el radical derivado de un ß-aminoácido no tiene un sustituyente en la posición a en relación a la unidad carboxilo y el grupo amino incluido en este radical es sustituido por -S02R10', -CONR10'2 o -COR10', en donde R10' es como se definió arriba. Además de uno de los radicales mencionados arriba, el átomo de nitrógeno del grupo amino encontrado en la posición ß puede tener un sustituyente que se seleccione del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente o están unidos uno a otros y de esta manera, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formar un sistema de anillo heterocíclico. Los sustituyentes que se prefieren son aquellos que pueden seleccionarse del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo de C?_6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o ciclsheptilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un radical heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxadiazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, y puede ser sustituido alternativamente por uno o más radicales alquilo de Ci-e tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, radicales cicloalquilo de C3_ 7 tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, radicales arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, radicales heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidrofurano, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, uno o más anillos saturados o insaturados adicionalmente pueden fusionarse a los radicales cíclicos mencionados arriba con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. El sustituyente adicional en el átomo de nitrógeno del grupo ß-amino es en forma particularmente preferible hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4-metilciclohexilo, 3, 3, 5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquilamino de C?-4-alquilo de C1-4, dialquilamino de C?_4-alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquiloxi de C?-4-alquilo de C?-4/
(al) (a2) (a3) (a4] (a5)
(a6) (a7] (a8) (a9) (alO) (all) (al2) (al3) (al4) (al5]
(al6) (al7) (al8) (al9) (a20¡ (a21) (a22) (a23) (a24) (a25) (a26) (a27) (a28)
El radical derivado de un ß-aminoácido está unido a una de las dos unidades fenileno centrales conectadas por medio de un grupo enlazador L, la cual será designada en la presente como unidad fenileno A. Además del radical derivado de un ß-aminoácido y dei grupo enlazador L, la unidad fenileno A de preferencia no porta sustituyentes adicionales, pero puede tener uno o más radicales que se seleccionen del grupo que consiste en hidrógeno, CN, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical alcoxi sustituido o no sustituido o un átomo de halógeno. El (los) radical (es) alquilo es/son de preferencia radicales alquilo de C?_6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo. El (los) radical (es) cicloalquilo es/son de preferencia radicales cicloalquilo de C3-7 tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. El (los) radical (es) alcoxi es/son de preferencia radicales alcoxi de C?_6 tales como metoxi, trifluorometoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi, y el o los átomos de halógeno es/son preferiblemente F, Cl, Br o I. Con respecto al grupo enlazador L y al radical derivado de un ß-aminoácido o la unidad amino, guanidina, urea o tiourea, las dos unidades fenileno centrales pueden ser 1,3- o 1, 4-enlazadas, es decir, el radical derivado de un ß-aminoácido y el grupo enlazador L pueden ser sustituidos en la posición meta o para uno en relación con el otro en la unidad de fenileno A, y al mismo tiempo el grupo enlazador L y la unidad amino, guanidina, urea o tiourea en la unidad fenileno B puede ser sustituida en la posición meta o para uno en relación con el tro, en donde cada combinación de los patrones de sustitución mencionados arriba es posible para la unidad B A-enlazadora L-fenileno central de los radicales de la fórmula (III) de acuerdo con la invención. Se prefieren particularmente de acuerdo con la presente invención los radicales de la fórmula (III) cuya unidad B A-enlazadora L-fenileno central consiste de acuerdo con la definición anterior de una unidad fenileno A p-sustituida y una unidad fenileno B p-sustituida, una unidad fenileno A p-sustituida y una unidad fenileno B m-sustituida, una unidad fenileno A m-sustituida y una unidad fenileno B p-sustituida, o una unidad fenileno A m-sustituida y una unidad fenileno B m-sustituida. Se prefieren particularmente de acuerdo con la presente invención los radicales de la fórmula (III) cuya unidad B A-enlazadora L-fenileno central consiste de acuerdo con la presente definición de una unidad fenileno A p-sustituida y una unidad fenileno B m-sustituida.
De acuerdo con la presente invención, el grupo enlazador L se selecciona del grupo que consiste en los elementos - (CHJpNHSOs (CHJ n-, - (CH2) mS02NH (CH2) n-,
(CH2)mNHCO(CH2)n-, -(CH2)mCONH(CH2)n-, - (CH2) m0CH2 (CH2) n-, (CH2)mCH20(CH2)n-, -(CH2)mCOO(CH2)n-, - ( CH2 ) m00C ( CH2 ) n- ,
(CH2)mCH2CO(CH2)n-, -(CH2)mCOCH2(CH2)n-, -NHCONH-, (CH2)mSCH2(CH2)n-, -(CH2)mCH2S(CH2)n-, - (CH2) mCH2SO (CH2) n-, (CH2)mSOCH2(CH2)n-, -(CH2)mCH2-S02(CH2)r- O - (CH2) mS02CH2 (CH2) n-, en donde m y n son cada uno un entero de O ó l, y m + n < 1. De acuerdo con la invención, el grupo enlazador L es de preferencia -NHS02-, -CH2NHS02-, -NHS02CH2-, -S02NH-, -CH2S02NH-, -S02NHCH2-, -NHCO-, CHNHCO-, -NH-COCH2-, -CONH-, -CH2CONH-, -C0NHCH2-, -0CH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH20-, -CH2CH20-, -COO-, -CH2COO-, -COOCH2-, -OOC-, -OOCCH2-, -CH200C-, -CH2CO-, -COCH -, -CH2CH2CO-, -C0CH2CH2-, -CH2COCH2-, -NHCONH-, -SCH2-, -CH2S-, - CH2SCH2- -SCH2CH2-, CH2CH2S-, -S0CH2-, -CH2SO-, -CH2SOCH2-, -SOCH2CH2-, -CH2CH2SO-, -S02CH2-, -CH2S02-, -CH2S02CH2-, -CH2CH2-S02- o -S02CH2CH2-. Los grupos enlazadores L que se prefieren particularmente en la presente son -NHS02-, -CH2NHS02-, -NHS02CH2-, -S02NH-, -CH2S02NH-, -S02NHCH2-, -NHCO-, CH2NHC0-, -NHCOCH2-, -CONH-, -CH2C0NH-, -CONHCH2-, -OCH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH20- o -CH2CH202- .
La unidad fenileno B central porta como un sustituyente un radical que, si el enlazamiento al radical del conjugado no tiene lugar por medio de éste, se selecciona del grupo que consiste en un grupo NR12CX'R13S-, una unidad amino, guanidina, urea o tiourea. Este grupo NR12CX'R13S-, unidad amino, guanidina, urea o tiourea puede ser de cadena abierta o un constituyente de un sistema cíclico. Los átomos de nitrógeno de la unidad respectiva, los cuales están opcionalmente tanto presentes como unidos sólo por medio de enlaces individuales, pueden portar sustituyentes R12, R14 y R15 adicionales. Estos sustituyentes pueden ser independientemente uno del otro o simultáneamente, hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente o pueden estar unidos unos a otros y de esta manera, junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, formar un sistema de anillo heterocíclico. Los sustituyentes que se prefieren aquí son aquellos que se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo de C?_6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3_7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un radical heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxadiazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, y puede ser sustituido alternativamente por uno o más radicales alquilo de C?_6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, radicales cicloalquilo de C3_7 tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, radicales arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, radicales heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidrofurano, tetrahidro-quinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, uno o más anillos saturados o insaturados adicionalmente pueden fusionarse a los radicales cíclicos mencionados arriba con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. Los sustituyentes que se prefieren particularmente son aquellos tales como hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4-metilciclohexilo, 3, 3, 5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquilamino de C?-4-alquilo de C1-4, dialquilamino de C?_4-alquilo de C?_4, amino-alquilo de C1-4, alquiloxi de C?-4-alquilo de C1-4 o uno de los radicales (al) a (a28) mencionados anteriormente. Si el enlazamiento del radical de la fórmula (III) al resto del conjugado tiene lugar por medio de este grupo, el radical R15 representa un enlace directo mediante el cual el enlazamiento correspondiente entre el radical de la fórmula (III) y el resto del conjugado tenga lugar. Los dos radicales R14 y R15 o los radicales R12 y R15, si p en la fórmula (III) representa 0, ser conectados unos a otros y de esta manera con el átomo de nitrógeno formar un sistema de anillo heterocíclico que puede seleccionarse, por ejemplo, de la siguiente lista no exclusiva:
en donde los sistemas de anillo mostrados pueden portar uno o más radicales que se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?_6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un radical heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, y puede ser sustituido opcionalmente por uno o más radicales alquilo de C?-6 tales como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, radicales cicloalquilo de C3-7 tales como, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexils, radicales arilo tales como, fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, radicales heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro o un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grrupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, uno o más anillos saturados o insaturados adicionalmente pueden fusionarse a los radicales cíclicos mencionados arriba con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. De los sistemas de anillo mostrados arriba, se prefieren los sistemas de anillo de cuatro a seis miembros. Como se mencionó arriba, el grupo NR12CX'R13S-, la unidad amino, urea, tiourea o guanidina puede ser de cadena abierta o incorporarse en un sistema cíclico y de esta forma se un constituyente de una o más de las siguientes unidades funcionales preferidas:
en donde la lista anterior no es una enumeración exclusiva de todas las unidades estructurales posibles. De acuerdo con la invención, además de las unidades estructurales preferidas mencionadas arriba, también se incluyen sus análogos en los cuales uno o más sistemas de anillo de 4 a 6 miembros se fusionan al heterociclo, tales como, por ejemplo, los análogos benzo-fusionados correspondientes de las unidades estructurales anteriores . • En las unidades estructurales mostradas arriba, R12, R14 y R15 son como las definidas arriba. Además, en las unidades estructurales anteriores R13 puede estar ausente, ser hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, tal como, por ejemplo, un alquilo de C?-6, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo o un cicloalquilo de C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, -N02, -CN, -COR13' o -COOR13', en donde R13' puede ser hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, el cual puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales, y es preferiblemente un alquilo de C?_6, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido.
De acuerdo con la invención, los radicales de la fórmula (III) que se prefieren particularmente son aquellos en los cuales el grupo amino incluido en el radical derivado de un ß-aminoácido porta un radical -S02R10', en donde R10' es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, -C6H2(CH3)3, -C6(CH3)5, -CH2C6H2 (CH3) 3, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-clorofenilmetilo, 2, 4-diclorofenilmetilo, 2,6-diclorofenilmetilo, 2-metoxicarbonilfenilmetilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,5-bis (trifluorometil) fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, fenilmetilo, 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo, feniletilo, 1-fenilpropilo, (S) - (+) -alcanfor-10-ilo, (R) - (-) -alcanfor-10-ilo, 2-feniletenilo, 2-tiofenilo, 4-metoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-propilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2, 3, 5, 6-tetrametilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3- (N-acetil-6- etoxi) anilina, 4-acetamidofenilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 5-cloro-3-metilbenzotiazol-2-ilo, N-metoxicarbonil-piperidin-3-ilo, tiofen-2-ilo, isoxazol-5-ilo, etoxi, 2-cloropiridin-3-ilo, piridin-3-ilo, benciloxi, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1-adamantilo, 4-clorofenoximetilo, 2, 2-dimetiletenilo, 2-cloropiridin-5-metilo, 5, 7-dimetil-l, 3, 4-triazaindolizin-2-ilo, (S) -alcanfan-1-ilo, (R) -alcanfan-l-ilo o 8-quinolinilo, el grupo enlazador L es -NHS02-, -CH2NHS02-, -NHS02CH2-, y el radical encontrado en la unidad fenileno es una unidad guanidina de cadena abierta o cíclica, prefiriéndose particularmente una unidad guanidina cíclica tal como, por ejemplo, una unidad 4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino. Además, de acuerdo con la presente invención, los radicales de la fórmula (III) que se prefieren particularmente son aquellos en los cuales el grupo amino incluido en el radical derivado de un ß-aminoácido porta un radical -S02R10' o un radical -COOR10", en donde R10' o R10" es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, -C6H2(CH3)3, -C6(CH3)5, -CH2C6H2 (CH3) 3, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-clorofenilmetilo, 2, 4-diclorofenilmetilo, 2,6-diclorofenil etilo, 2-metoxicarbonilfenilmetilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3, 5-bis (trifluorometil) fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, fenilmetilo, 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo, feniletilo, 1-fenilpropilo, (S) - (+) -alcanfor-10-ilo, (R) - (-) -alcanfor-10-ilo, 2-feniletenilo, 2-tiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-propilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2, 3, 5, 6-tetrametilfenilo, l-naftilo, 2-naftilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3- (N-acetil-6-metoxi) anilina, 4-acetamidofenilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 5-cloro-3-metilbenzotiazol-2-ilo, N-metoxicarbonil-piperidin-3-ilo, tiofen-2-ilo, isoxazol-5-ilo, etoxi, 2-cloropiridin-3-ilo, piridin-3-ilo, benciloxi, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1-adamantilo, 4-clorofenoximetilo, 2, 2-dimetiletenilo, 2-cloropiridin-5-metilo, 5, 7-dimetil-l, 3, 4-triazaindolizin-2-ilo, (S) -alcanfan-1-ilo, (R) -alcanfan-1-ilo o 8-quinolinilo, el grupo enlazador L es -NHS02-, -CH2NHS02-, -NHS02CH2- o -0CH2-, -CH20-, CH2OCH2-, -CH2CH20-, OCH2CH2, y el radical encontrado en la unidad fenileno es una unidad guanidina de cadena abierta o cíclica, prefiriéndose particularmente una unidad guanidina cíclica tal como, por ejemplo, una unidad 4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino . Más aún, de acuerdo con la presente invención, los radicales de la fórmula (III) que se prefieren particularmente son aquellos en los cuales el grupo amino incluido en el radical derivado de un ß-aminoácido porta un radical -COR10' en donde R10' es preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, -C6H2(CH3)3, -C6(CH3)5, -CH2C6H2 (CH3) 3, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2, 6-diciorofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-clorofenilmetilo, 2, 4-diclorofenilmetilo, 2,6-diclorofenilmetilo, 2-metoxicarbonilfenilmetilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,5-bis (trifluorometil) fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, fenilmetilo, 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo, feniletilo, 1-fenilpropilo, (S) - (+) -alcanfor-10-ilo, (R) - (-) -alcanfor-10-ilo, 2-feniletenilo, 2-tiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-propilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2, 3, 5, 6-tetrametilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfernilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3- (N-acetil-6-metoxi) anilina, 4-acetamidofenilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 5-cloro-3-metilbenzotiazol-2-ilo, N-metoxicarbonil-piperidin-3-ilo, tiofen-2-ilo, isoxazol-5-ilo, etoxi, 2-cloropiridin-3-ilo, piridin-3-ilo, benciloxi, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1-adamantilo, 4-clorofenoximetilo, 2, 2-dimetiletenilo, 2-cloropiridin-5-metilo, 5, 7-dimetil-l, 3, 4-triazaindolizin-2-ilo, (S) -alcanfan-1-ilo, (R) -alcanfan-1-ilo o 8-quinolinilo, el grupo enlazador L es -NHS02-, -CH2NHS02-, -NHS02CH2-, y el radical encontrado en la unidad fenileno es una unidad guanidina de cadena abierta o cíclica, prefiriéndose particularmente una unidad guanidina cíclica tal como, por ejemplo, una unidad 4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino. Además, de acuerdo con la presente invención, los radicales de la fórmula (III) que se prefieren particularmente son aquellos en los cuales el grupo amino incluido en el radical derivado de un ß-aminoácido porta un radical -COR10', en donde R10' es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, C6H2(CH3)3, -C6(CH3)5, -CH2C6H2(CH3)3, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-clorofenilrmetilo, 2, 4-diclorofenilmetilo, 2,6-diclorofenilmetilo, 2-metoxicarbonilfenilmetilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,5-bis (trifluorometil) fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, fenilmetilo, 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo, feniletilo, 1-fenilpropilo, (S) - (+) -alcanfor-10-ilo, (R) - (-) -alcanfor-10-ilo, 2-feniletenilo, 2-tiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-propilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2, 3, 5, 6-tetrametilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3- (N-acetil-6-metoxi) anilina, 4-acetamidofenilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 5-cloro-3-metilbenzotiazol-2-ilo, N-metoxicarbonil-piperidin-3-ilo, tiofen-2-ilo, isoxazol-5-ilo, etoxi, 2-cloropiridin-3-ilo, piridin-3-ilo, benciloxi, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1-adamantilo, 4-clorofenoximetilo, 2, 2-dimetiletenilo, 2-cloropiridin-5-metilo, 5, 7-dimetil-l, 3, 4-triazaindolizin-2-ilo, (S) -alcanfan-1-ilo, (R) -alcanfan-1-ilo o 8-quinolinilo, el grupo enlazador L es -NHS02-, -CH2NHS02-, -NHS02CH2-, y el radical encontrado en la unidad fenileno es una unidad guanidina de cadena abierta o cíclica, prefiriéndose particularmente una unidad guanidina cíclica tal como, por ejemplo, una unidad 4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino. La porción que se dirige a receptores de avß3 integrina puede ser además un radical de la fórmula (IV) :
en donde los radicales en la fórmula (IV) tienen el significado definido arriba. La unidad carboxilo terminal puede, si el enlazamiento al resto del conjugado no tiene lugar por medio de ésta, estar presente como un ácido carboxílico libre o como un éster. En el caso en el cual la unidad carboxilo terminal es esterificada, se pueden usar de acuerdo con la invención fundamentalmente todos los esteres de ácido carboxílico obtenibles mediante procedimientos convencionales, tales como los esteres alquílicos, esteres cicloalquílicos, esteres arílicos y análogos heterocíclicos de los mismos, en donde se prefieren los esteres alquílicos, esteres cicloalquílicos y esteres arílicos, y es posible que el radical alcohólico porte sustituyentes adicionales. Se prefieren particularmente los esteres alquílicos de C?~6 tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster isopentílico, éster neopentílico, éster hexílico, éster ciclopropílico, éster ciclopropilmetílico, éster ciclobutílico, éster ciclopentílico, éster ciciohexílico, o esteres arílicos tales como el éster fenílico, éster bencílico o éster tolilíco. Los radicales de la fórmula (IV) de acuerdo con la invención se usan de preferencia en una forma en la cual la unidad carboxilo terminal está presente como el ácido carboxílico libre. Los radicales de la fórmula (IV) de acuerdo con la invención pueden contener una unidad guanidina o amino terminal. El radical R19 puede ser aquí hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente. Se prefiere en la presente un sustituyente, el cual se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo de Ci-e, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un radical heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, y puede ser sustituido alternativamente por uno o más radicales alquilo de L-6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, radicales cicloalquilo de C3_ 7 tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, radicales arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, radicales heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, oxatiazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehido, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, uno o más anillos saturados o insaturados adicionalmente pueden fusionarse a los radicales cíclicos mencionados arriba con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. Los sustituyentes particularmente preferidos son aquellos tales como hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4-metilciclohexilo, 3, 3, 5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquilamino de C?_-alquilo de C?-4, dialquilamino de C?-4-alquilo de C?-4, amino-alquilo de C?-4, alquiloxi de C?-4-alquilo de C?-4, o uno de los radicales (al) a (a28) mencionados arriba. Si el enlazamiento del radical de la fórmula (IV) al resto del conjugado tiene lugar por medio de este grupo, el radical R17 representa un enlace directo, mediante el cual el enlazamiento correspondiente entre el radical de la fórmula (IV) y el resto del conjugado tenga lugar. Los conjugados novedosos de conformidad con la reivindicación 1 se pueden preparar mediante el enlazamiento del toxóforo a la unidad enlazadora y el enlazamiento subsecuente a la porción que se dirige a receptores de avß3 integrina. Sin embargo, también es posible conectar primero la porción que se dirige a receptores de avß3 integrina a la unidad enlazadora y después unir el toxóforo a la unidad enlazadora. La combinación de las unidades individuales de los conjugados de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo preferiblemente por medio de grupos funcionales que pueden hacerse reaccionar unos con otros, y como resultado, pueden enlazarse mediante procedimientos convencionales conocidos por la persona capacitada en la técnica. Por ejemplo, funciones carboxilo pueden hacerse reaccionar con funciones amino con la formación de un enlace de amida. También es posible sintetizar la unidad enlazadora por etapas en uno de los dos radicales que serán conectados, es decir, el toxóforo o la porción que se dirige a receptores de avß3 integrina, mediante procedimientos convencionales conocidos por la persona experta en la técnica, y después enlazar la unidad enlazadora terminada al radical que aún esté por ser unido. La presente invención se refiere en particular a un procedimiento para la preparación de conjugados de acuerdo con la fórmula (I), que comprende
[A] la reacción de un compuesto del grupo de compuestos de las fórmulas (II), (III) y (IV), el cual tiene una función carboxilo libre o activada opcionalmente, con un compuesto de la fórmula (la) que tiene un grupo amino primario o secundario libre CT-AA1-AA2-AA3-AA4-SP (la) en el cual todos los radicales tienen el significado indicado en la reivindicación 5, en presencia de una base;
[B] la reacción de un compuesto del grupo de compuestos de las fórmulas (II), (III) y (IV), el cual tiene una función amino primaria o secundaria libre, con un derivado de ácido carbónico tal como, por ejemplo, fosgeno, tiofosgeno o un éster de ácido clorofórmico,
10 si es adecuado en presencia de una base, seguida por la reacción con un compuesto de la fórmula (la) que tiene un grupo amino
15 primario o secundario libre CT-AA1-AA2-AA3-AA4-SP (la) en el cual todos los radicales tienen el significado indicado en la reivindicación 5, y 20 si es adecuado la remoción de los grupos protectores y/o la derivación de los átomos de nitrógeno presentes en puntos de tiempo preferidos en el procedimiento de preparación y/o conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o la conversión del compuesto obtenido en una de sus sales fisiológicas mediante la reacción con una base o ácido inorgánico u orgánico; 10 o [C] la reacción de un compuesto citotóxico o de un citostático o de un derivado de citostático CT que contiene un grupo amino
15 primario o secundario libre, con un derivado de ácido carbónico tal como, por ejemplo, fosgeno, tiofosgeno o un éster de ácido clorofórmico
20 en presencia de una base, seguido por la reacción con un compuesto del grupo de compuestos de las fórmulas (II), (III) y (IV), el cual tiene una función amino primaria o secundaria libre, y si es adecuado la remoción de grupos protectores y/o la derivación de los átomos de nitrógeno presentes en puntos de tiempo preferidos en el
10 procedimiento de preparación y/o conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o la conversión del compuesto obtenido en una de sus sales
15 fisiológicas mediante la reacción con una base o ácido inorgánico u orgánico;
_D] la reacción de un compuesto del
20 grupo de compuestos de las fórmulas (II), (III) y (IV), el cual tiene una función amino primaria o secundaria libre, con un compuesto de la fórmula (la) que contiene una función carboxilo libre o activada opcionalmente CT-AA1-AA2-AA3-AA4-SP (la) en el cual todos los radicales tienen el significado indicado en la reivindicación 5, en presencia de una base; 10 Y si es adecuado la remoción de los grupos protectores y/o la derivación de los átomos de nitrógeno presentes en puntos
15 de tiempo preferidos en el procedimiento de preparación y/o conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o la conversión del compuesto
20 obtenido en una de sus sales fisiológicas mediante la reacción con una base o ácido inorgánico u orgánico.
De acuerdo con una modalidad preferida, todas las etapas del procedimiento de preparación se llevan a cabo en una fase sólida. En la variante [A] del procedimiento de preparación de acuerdo con la invención, una porción que se dirige a receptores de avß3 integrina del grupo de radicales de las fórmulas (II), (III) o (IV) es enlazada por medio de su función carboxilo libre a la función amino de un conjugado toxóforo-unidad enlazadora (la) con la formación de un enlace de amida. Esta reacción se puede llevar a cabo mediante métodos convencionales conocidos por la persona experta en la técnica (véase, por ejemplo, J. March, Advanced organic chemistry, 3ra ed., Wiley, p. 370 ff.). Se prefiere de acuerdo con la invención activar la función carboxilo de la porción que se dirige a receptores de avß3 integrina y después hacer reaccionar con el compuesto (la) en un solvente orgánico en presencia de una base. Para la activación del grupo carboxilo, se pueden usar los reactivos de copulación conocidos en la química de péptidos, tales como los que se describen, por ejemplo, en Ja ub e/Jeschkeit: Aminosáuren, Peptide, Proteine [Aminoácidos, Péptidos, Proteínas] ; Verlag CEIME 1982 o Tetrahedr. Lett. 34, 6705 (1993) . Ejemplos mencionados son anhídridos de ácido N-carboxílico, cloruros de ácido o anhídridos mixtos, aductos con carbodiimidas, por ejemplo, N,N' -dietil-, N,N' -diisopropil- o N,N' -diciciohexilcarbodiimida, clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, meto-p-toluensulfonato de N-ciclohexil-N' -(2-morfolinoetil) -carbodiimida o compuestos de carbonilo tales como carbonildiimidazol o compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-l, 2-oxazolio o perclorato de 2-ter-butil-5-metil-isoxazolio o compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l, 2-dihidroquinolina o anhídrido propanfosfónico o cloroformiato de isobutilo o hexafluorofosfato de benzotrizoliloxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio, 1-hidroxibenzotriazol o esteres de
N-hidroxi-succinimida. Se propone además emplear los componentes ácidos en forma de un anhídrido de Leuch. La variante [A] del procedimiento de preparación anterior de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo bajo varias condiciones de presión y temperatura, por ejemplo 0.5 a 2 barias, y de preferencia bajo presión normal, o -30 a +100°C y preferiblemente -10 a +80°C, en solventes adecuados tales como dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano (THF) , diclorometano, cloroformo, alcoholes inferiores, acetonitrilo, dioxano, agua o en mezclas de solventes mencionados. Como regla, se prefiere la reacción en DMF, diclorometano, THF, dioxano/agua o THF/dicloro etano a temperatura ambiente o con enfriamiento con hielo y bajo presión normal. Las bases que pueden emplearse en la variante [A] del procedimiento de preparación de acuerdo con la invención son, por ejemplo, trietilamina, etil-diisopropilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina u otras bases usadas convencionalmente en etapas de este tipo tales como, por ejemplo, base de Hünig. En la variante [B] del procedimiento de acuerdo con la invención, una porción que se dirige a receptores de avß3 integrina del grupo de radicales de las fórmulas (II), (III) y (IV) se hace reaccionar por medio de su función amino libre primero con un derivado de ácido carbónico con la formación de un isocianato, isotiocianato o carbamato correspondiente, el cual es después enlazado a la función amino de un conjugado de toxóforo-unidad enlazadora (la) con la formación del conjugado (I) . La reacción de la porción que se dirige a receptores de avß3 integrina del grupo de radicales de las fórmulas (II), (III) o (IV) por medio de su función amino libre con un derivado de ácido carbónico se puede llevar a cabo mediante métodos convencionales conocidos por la persona capacitada en la técnica (véase, por ejemplo, J. March, Advanced organic chemistry, 3ra ed., Wiley, p. 370 ff.). De acuerdo con la invención, la reacción se lleva a cabo preferiblemente con fosgeno o un sustituto de fosgeno tal como, por ejemplo, cloroformiato de triclorometilo, tiofosgeno o un éster de ácido clorofórmico en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) o una mezcla de dioxano y agua (1:1) o de tetrahidrofurano (THF) y diclorometano (DCM) (1:1) a temperatura ambiente o con enfriamiento, de preferencia a temperatura ambiente, y agitando durante alrededor de 10 minutos hasta aproximadamente 3 horas, si es adecuado en presencia de una base. La reacción subsecuente del isocianato, isotiocianato o carbamato obtenido de esta manera con la funciona amino de un conjugado de toxóforo-unidad enlazadora (la) con la formación de un enlace de tiourea o urea correspondiente se puede llevar a cabo mediante métodos convencionales conocidos por la persona capacitada en la técnica (véase, por ejemplo, J. March, Advanced organic chemistry, 3ra ed., Wiley, p. 802 ff.). De acuerdo con la invención, el carbamato o tiocianato o isotiocianato se hace reaccionar preferiblemente con la función amino del compuesto (la) a temperatura ambiente con agitación durante aproximadamente 1 a 5 horas, de preferencia alrededor de 2 a 3 horas, en presencia de una base en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) . Las bases que pueden emplearse en la variante [B] del procedimiento de preparación de acuerdo con la invención son, por ejemplo, trietilamina, etildiisopropilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina u otras bases usadas convencionalmente en etapas de este tipo, tales como, por ejemplo, base de Hünig. En la variante [C] del procedimiento de acuerdo con la invención, una función amino de un compuesto citotóxico o de un citostático o de un derivato de citostático CT se hace reaccionar primero con un derivado de ácido carbónico con la formación de un isocianato, isotiocianato o carbamato correspondiente, el cual se hace reaccionar primero con una función amino de una porción que se dirige a receptores de vß3 integrina del grupo de radicales de las fórmulas (II),
(III) o (IV) con la formación del conjugado (I) . La reacción de la función amino de un compuesto citotóxico o de un citostático o de un derivato de citostático CT con un derivado de ácido carbónico se puede llevar a cabo mediante métodos convencionales conocidos por la persona capacitada en la técnica (véase, por ejemplo, J.
March, Advanced organic chemistry, 3ra ed., Wiley, p. 370 ff.). De acuerdo con la invención, la reacción con fosgeno o un sustituto de fosgeno tal como, por ejemplo, cloroformiato de triclorometilo, tiofosgeno o un éster de ácido clorofórmico se lleva a cabo preferiblemente en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) o una mezcla de dioxano y agua (1:1) o de tetrahidrofurano (THF) y diclorometano (DCM)
(1:1) a temperatura ambiente o con enfriamiento, de preferencia a temperatura ambiente, y agitando durante alrededor de 10 minutos hasta aproximadamente 3 horas, si es adecuado en presencia de una base. La reacción subsecuente del isocianato, isotiocianato o carbamato obtenido de esta manera con la porción que se dirige a receptores de avß3 integrina del grupo de radicales de las fórmulas (II), (III) o (IV) con la formación de un enlace de tiourea o urea correspondiente se puede llevar a cabo mediante métodos convencionales conocidos por la persona capacitada en la técnica (véase, por ejemplo, J. March, Advanced organic chemistry, 3ra ed., Wiley, p. 802 ff.) . De acuerdo con la invención, el carbamato o tiocianato o isotiocianato se hace reaccionar preferiblemente con la función amino de una porción que se dirige a receptores de avß3 integrina del grupo de radicales de las fórmulas (II), (III) o (IV) a temperatura ambiente con agitación durante aproximadamente 1 a 5 horas, de preferencia alrededor de 2 a 3 horas, en presencia de una base en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) . Las bases que pueden emplearse en la variante [C] del procedimiento de preparación de acuerdo con la invención son, por ejemplo, trietilamina, etildiisopropilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina u otras bases usadas convencionalmente en etapas de este tipo, tales como, por ejemplo, base de Hünig. En la variante [D] del procedimiento de acuerdo con la invención, la porción que se dirige a receptores de avß3 integrina del grupo de radicales de las fórmulas (II), (III) o (IV) es enlazada por medio de su función amino libre a la función carboxilo de un conjugado de toxóforo-unidad enlazadora (la) con la formación de un enlace de amida. Esta reacción se puede llevar a cabo mediante métodos convencionales conocidos por la persona capacitada en la técnica (véase, por ejemplo, J. March, Advanced organic chemistry, 3ra ed., Wiley, p. 370 ff.). Se prefiere de acuerdo con la invención activar la función carboxilo del compuesto (la) y después hacerla reaccionar con una porción que se dirige a receptores de avß3 integrina del grupo de radicales de las fórmulas (II) , (III) o (IV) en un solvente orgánico en presencia de una base. Para la activación del grupo carboxilo, se pueden usar los reactivos de copulación conocidos en la química de péptidos, tales como los que se describen, por ejemplo, en Jakubke/Jeschkeit: Aminosáuren, Peptide, Proteine [Aminoácidos, Péptidos, Proteínas] ; Verlag CEIME 1982 o Tetrahedr. Lett. 34, 6705 (1993) . Ejemplos mencionados son anhídridos de ácido N-carboxílico, cloruros de ácido o anhídridos mixtos, aductos con carbodiimidas, por ejemplo, N,N' -dietil-, N,N' -diisopropil- o N,N' -diciciohexilcarbodiimida, clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, meto-p-toluensulfonato de N-ciclohexil-N' - (2-morfolinoetil) -carbodiimida o compuestos de carbonilo tales como carbonildiimidazol o compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-l, 2-oxazolio o perclorato de 2-ter-butil-5-metil-isoxazolio o compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l, 2-dihidroquinolina o anhídrido propanfosfónico o cloroformiato de isobutilo o hexafluorofosfato de benzotrizoliloxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio, 1-hidroxibenzotriazol o esteres de N-hidroxi-succinimida. Se propone además emplear los componentes ácidos en forma de un anhídrido de Leuch. La variante [D] del procedimiento de preparación anterior de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo bajo varias condiciones de presión y temperatura, por ejemplo 0.5 a 2 barias, y de preferencia bajo presión normal, o -30 a +100°C y preferiblemente -10 a +80°C, en solventes adecuados tales como dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano (THF) , diclorometano, cloroformo, alcoholes inferiores, acetonitrilo, dioxano, agua o en mezclas de solventes mencionados. Como regla, se prefiere la reacción en DMF, diclorometano, THF, dioxano/agua o THF/diclorometano a temperatura ambiente o con enfriamiento con hielo y bajo presión normal. Las bases que pueden emplearse en la variante [D] del procedimiento de preparación de acuerdo con la invención son, por ejemplo, . trietilamina, etildiisopropilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina u otras bases usadas convencionalmente en etapas de este tipo tales como, por ejemplo, base de Hünig. Los compuestos obtenidos de acuerdo con el procedimiento explicado arriba pueden derivarse además mediante la remoción de grupos protectores que pudieran estar presentes, la sustitución adicional de los átomos de nitrógeno presentes en posiciones preferidas en el procedimiento de preparación y/o conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o sus sales fisiológicamente aceptables. A manera de ejemplo, los grupos t-butoximetoxicarbonilo usados convencionalmente como grupos protectores para átomos de nitrógeno se remueven en medio ácido, por ejemplo mediante la adición de ácido trifluoroacético. Los reactivos de alquilación adecuados para la derivación de los átomos de nitrógeno en esta etapa son reactivos usados convencionalmente para este propósito, usando, por ejemplo, un radical radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente puede unirse al átomo de nitrógeno adecuado. Con respecto a los sustituyentes unidos preferiblemente a los átomos de nitrógeno respectivos, se hace referencia a la descripción anterior de los compuestos de acuerdo con la invención. Las reacciones anteriores y su implementación se conocen bien por la persona capacitada en la técnica y que se describen en trabajos estándares tales como, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Georg Thieme Verlag Stuttgart. Los derivados de éster de acuerdo con la invención se pueden convertir en los ácidos carboxílicos libre correspondientes de una manera convencional, tales como, por ejemplo, mediante hidrólisis con esteres básicos. Si se desea, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en sus sales fisiológicamente aceptables. Esto se puede llevar a cabo ya sea mediante reacción con una base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo tal como KOH, NaOH, LiOH, Mg(OH)2 o Ca(OH)2, como resultado de lo cual el grupo carboxilo terminal es desprotonado y se forma el carboxilato correspondiente, o mediante reacción con un ácido orgánico o inorgánico tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido mandélico, ácido oleico, ácido linoleico o ácido p-toluensulfónico, como resultado de lo cual uno o más de los átomos de nitrógeno presentes es protonado. Los compuestos de la fórmula (la) que sirven como sustancias de partida se pueden preparar mediante métodos convencionales. El enlazamiento del toxóforo a las unidades de aminoácido se puede llevar a cabo mediante método convencionales de química de péptidos (véase, por ejemplo, Jakubke/Jeschkeit: Aminosáuren, Peptide, Proteine [Aminoácidos, Péptidos, Proteínas]; Verlag CEIME 1982, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme Verlag Stuttgart, cuarta edición, volumen 15.1 y 15.2, editado por E. Wünsch) y se describe también, por ejemplo, en WO 96/31532 y WO 98/51703, cuyos contenidos se insertan en la presente por medio de referencia. Si es adecuado, una unidad separadora Sp debe unirse a un conjugado de toxóforo-aminoácido adecuado, o una modificación del toxóforo o de una cadena lateral de aminoácidos que pudieran estar presentes se debe llevar a cabo mediante la unión de una unidad separadora Sp' . Las unidades separadoras Sp posibles de acuerdo con la presente invención son un radical arilaminocarbonilo o arilaminotiocarbonilo que tiene 7-11 átomos de carbono o un radical de ácido de alcanodicarboxílico que tiene 3 a 8 átomos de carbono o un radical carbonilo o tiocarbonilo. Los radicales Sp' de cadena lateral posibles de acuerdo con la invención son un radical arilaminocarbonilo o un arilaminotiocarbonilo que tiene 7-11 átomos de carbono.
La unión de los radicales arilaminocarbonilo o arilaminotiocarbonilo adecuados se puede llevar a cabo como se describió arriba mediante la reacción del toxóforo o del conjugado toxóforo-aminoácido con un isocianato de arilo o isotiocianato de arilo adecuado. Reacciones de este tipo se describen también, por ejemplo, en WO 96/31532. La unión de los radicales carbonilo o tiocarbonilo adecuados puede llevarse a cabo como se describió arriba mediante la reacción del toxóforo o del conjugado toxóforo-aminoácido con fosgeno o un sustituto de fosgeno tal como, por ejemplo, cloroformiato de tricolorometilo o tiofosgeno. La unión de los radicales de ácido de alcanodicarboxílico adecuados puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por la persona experta en la técnica, tales como los descritos, por ejemplo, en Hoube-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme Verlag Stuttgart, cuarta edición; volumen 15.1 y 15.2, editado por E. Wünsch. Por ejemplo, las funciones amino libres del toxóforo o del conjugado toxófsro-aminoácido se pueden hacer reaccionar con ácidos alcanodicarboxilicos adecuados activados opcionalmente como se describió arriba o anhídridos alcanodicarboxílicos tales como anhídrido succínico o glutárico en presencia de una base en un solvente tal como diclorometano. Las bases que se pueden emplear aquí son, por ejemplo, trietilamina, etildiisopropilamina, piridina, N,N-dimetilaminopirridina u otras bases usadas convencionalmente en etapas de este tipo tales como, por ejemplo, base de
Hünig. Aunque de acuerdo con la L.-ención se prefiere sintetizar primero el conjugado toxóforo-unidad enlazadora (la), también es posible, por supuesto, construir la unidad enlazadora en serie primero sobre la porción que se dirige a receptores de avß3 integrina o unirla como un todo y después conectar el conjugado obtenido de esta manera al toxóforo. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, la síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención se lleva a cabo en una fase sólida tal como una resina de poliestireno, en forma particularmente preferible una resina de poliestireno de Wang disponible comercialmente. La resina es en este caso hinchada primero en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) . La porción de la fórmula (II), (II) o (IV) que se dirige a receptores de avß3 integrina se une después a la resina por medio de su función carboxilo mediante procedimientos estándares. Por ejemplo, la unión del ácido carboxílico a la resina se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como piridina y un reactivo que active la unidad carboxilo, tal como un halogenuro de ácido, por ejemplo cloruro de diclorobenzoilo, en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) . Sin embargo, también pueden emplearse otros reactivos usados convencionalmente para este propósito. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y presión normal durante por lo menos 2 horas, de preferencia 12 horas, en forma particularmente preferible alrededor de 24 horas, y el ácido carboxílico se emplea en un exceso con respecto a la carga de la fase sólida, de preferencia en un exceso de dos a tres veces. Todas las reacciones descritas en la presente se pueden llevar a cabo después en la porción de la fórmula (II), (II) o (IV) unida a la resina y que se dirige a receptores de vß3 integrina, como la descrita aquí. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, el toxóforo es camptotecina o un derivado de campototecina tal como 9-camptotecina. El enlazamiento de estos toxóforos a la unidad enlazadora se puede llevar a cabo mediante el grupo C20 OH o, en el caso de 9-aminocaptotecina, por medio del grupo amino libre.
La unidad de camptotecina usada como un compuesto de partida puede estar presente en la configuración R(20) o en la configuración S (20) , o como una mezcla de estas dos formas estereoisoméricas . Se prefiere la configuración S(20). Después del enlazamiento del primer aminoácido a camptotecina, se pueden formar mezclas diastereoisoméricas. Los diastereómeros puros de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante los procedimientos indicados arriba, por ejemplo, separando los diastereómeros de una manera adecuada después de copular la primera unidad de aminoácido a la camptotecina y de la remoción subsecuente del grupo protector. El radical de la fórmula (II) que se dirige a receptores de avß3 integrina se puede preparar a partir de compuestos de partida comercialmente obtenibles mediante las siguientes etapas: a) reacción de un derivado de ácido carboxílico de la fórmula (lía)
en donde
es un grupo protector convencional, una fase sólida usada convencionalmente para llevar a cabo una reacción en fase sólida R1 es como se definió arriba; A es un grupo fenileno que
10 contiene opcionalmente radicales adicionales, los cuales son 1,3- ó 1,4- sustituidos con respecto a V y L; 15 L es -H, -F, -Cl, -I, -SCN, -N2+ o un radical organometálico; y los demás radicales son como se definió arriba;
con un compuesto de fenilo de la fórmula (Ilb) 20 M—B— —D (IIb) en donde M es -H, -I, -N2+, -COOOCOBN02 o un radical organometálico; B es un grupo fenileno que contiene opcionalmente radicales adicionales, los cuales son 1,3- o 1,4- sustituidos con respecto a M y W-D; W es como se define en . z reivindicación 1; D es -N02, -NH2 o -CHO; para dar un compuesto de bifenilo de la fórmula
(He)
en donde los radicales son como se definió arriba; b) la conversión del radical D en el grupo amino correspondiente, si D no es -NH2; y c) si es adecuado, la derivación de los átomos de nitrógeno presentes en puntos preferidos de tiempo en el procedimiento de preparación y/o la conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o la conversión del compuesto obtenido en una de sus sales fisiológicas mediante reacción con una base o ácido inorgánico u orgánico. De acuerdo con una modalidad preferida, en el procedimiento de acuerdo con la invención se llevan a cabo todas las etapas durante la unión del derivado de ácido carboxílico de la fórmula (Ha) a una fase sólida. Además, de acuerdo con una modalidad del procedimiento que se prefiere de acuerdo con la invención, un derivado de ácido carboxílico de la fórmula (lía) , en la cual
L es -F, -Cl, -Br o -I y los demás radicales son como los definidos arriba, se hace reaccionar con un compuesto de fenilo de la fórmula (IIb) , en donde
M es un radical organometálico; y los demás radicales son como los definidos arriba, en presencia de un compuesto de paladio (II) y de trifenilfosfano . De preferencia, en el procedimiento anterior de acuerdo con la invención, se emplea un derivado de ácido carboxílico de la fórmula (Ha) que contiene un grupo sulfonamida o un grupo carbamato el cual se formó mediante la reacción de un grupo amino del precursor correspondiente del derivado de ácido carboxílico de la fórmula (Ha) con un halogenuro de sulfonilo o un halogenuro de carbamoilo. Se prefiere además que en el procedimiento anterior de acuerdo con la invención, en el caso en el cual el compuesto e la fórmula (He) D es igual a -N02, la conversión de D en un grupo amino se lleve a cabo en presencia de un compuesto de estaño (II) . Se prefiere además que en el procedimiento anterior de acuerdo con la invención, en el caso en el cual el compuesto de la fórmula (He) D es igual a -CHO, la conversión de D en un grupo amino se lleve a cabo mediante la reacción de una amina bajo condiciones reductivas. Se prefiere además que el compuesto de la fórmula (He) en la cual D es un grupo amino, sea convertido, mediante una reacción de este grupo amino con un derivado de ácido carbónico o un derivado de ácido tiocarbónico y una reacción después de esto con una amina de la fórmula NHR4R6, en una unidad de urea o tiourea, en donde R4 y R6 son como se definió arriba. Las etapas esenciales del procedimiento de preparación para el radical de la fórmula (II) son la reacción de un ácido carboxílico, cuyo grupo carboxilo está protegido y el cual tiene por lo menos un grupo arilo provisto con un radical accesible a una reacción de copulación arilo-arilo, con un compuesto de fenilo que tenga por lo menos un radical accesible a una reacción de copulación arilo-arilo, el cual tenga además un radical D que sea un grupo amino o pueda convertirse en un grupo amino de una manera simple, y la conversión del radical D en el grupo amino correspondiente, si éste no está ya en un grupo amino. Las etapas de procedimiento adicionales que pueden incluirse son la derivación de los átomos de nitrógeno presentes en la molécula en puntos de tiempo preferidos en el procedimiento 1á3
de preparación y/o la conversión del compuesto obtenido de esta manera en el ácido libre y/o la conversión del compuesto obtenido de esta manera en una de sus sales fisiológicamente aceptables mediante la reacción con un ácido o base inorgánico u orgánico. Los ácidos carboxílicos que se emplearán como compuestos de partida son ya sea comercialmente accesibles o accesibles de una simple manera mediante procedimientos químicos estándares, tales como los conocidos por cualquier persona capacitada en la técnica y que se describen en trabajos estándares tales como Hoube-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme-Verlag, Stuttgart. De acuerdo con una modalidad preferida, el procedimiento para la preparación de radicales de la fórmula (II) inicia a partir de los siguientes derivados de ácido carboxílico:
Para el procedimiento de preparación, el grupo carboxilo es en este caso bloqueado por un grupo protector P convencional. Los grupos protectores de este tipo se conocen por la persona capacitada en la técnica y no tienen que mencionarse expresamente aquí. El grupo carboxilo es en forma particularmente preferida esterificado, P es un alquilo de CL-6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3-7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, o tolilo o un derivado sustituido del mismo. Sin embargo, en forma particularmente preferible, el procedimiento de preparación para los radicales de la fórmula (II) se lleva a cabo en una fase sólida para poder lograr una implementación del procedimiento que sea lo más económica posible. En este caso, el radical carboxilo se puede conectar a cualquier fase sólida usada convencionalmente para reacciones de este tipo. De acuerdo con la invención, una fase sólida que se usa en forma particularmente preferible es una resina de poliestireno y, en particular, una resina de poliestireno de Wang obtenible comercialmente.
De acuerdo con la presente modalidad preferida, R" puede ser como se describió arriba y V puede ser un grupo alquileno de C1-5 sustituido opcionalmente. Así, los compuestos de partida de esta modalidad preferida se pueden interpretar como derivados de ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico o ácido heptanoico. En la posición a hacia el grupo carboxilo, estos derivados de ácido carboxílico pueden tener un sustituyente tal como, por ejemplo, hidrógeno, un alquilo de C?-6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo de C3_7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, o tolilo o un derivado sustituido del mismo, un radical alquenilo sustituido opcionalmente, un radical alquinilo sustituido opcionalmente, -NR2'2, NR2's?2R2", -NR2'COOR2", -NR2'COR2', -NR2'C0NR2'2 o -NR2'CSNR2'2. Los radicales alquilo y cicloalquilo y el radical bencilo se pueden introducir, por ejemplo, mediante la reacción del éster de los compuestos de partida con los halogenuros de alquilo, cicloalquilo o bencilo adecuados en un medio básico si los derivados correspondientes no pueden obtenerse comercialmente. El radical alquinilo se puede introducir, por ejemplo, mediante la reacción del éster a-brómico del presente compuesto de partida, el cual es accesible por medio de una ración de Reformatski, con un anión de acetiluro adecuado. En el caso del radical fenilo, del radical alquenilo y de los sustituyentes que contienen nitrógeno, los derivados de ácido a-fenil- a-aminocarboxílico correspondientes se usan de preferencia como materiales de partida y, si es necesario, los demás sustituyentes en el átomo a-C en relación al grupo carboxilo terminal se introducen por medio del halogenuro de alquilo correspondiente. Las reacciones anteriores y su implementación se conocen bien por la persona experta en la técnica y se describen en detalle en trabajos estándares tales como, por ejemplo, Hoube-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart. Para la introducción de un sustituyente en la posición ß en relación al grupo carboxilo, se sugiere asimismo, por ejemplo, iniciar a partir de los derivados a, ß-insaturados de ácido carboxílico correspondientes y hacerlos reaccionar con los cupratos alquílicos, cicloalquílicos o arílicos respectivos en el sentido de una adición de Michael.
Después es posible, si se desea, introducir además un sustituyente en la posición a en relación al grupo carboxilo como se describió arriba. Estas reacciones y su ímplementación también se conocen bien por la persona capacitada en la técnica y se describen en detalle en trabajos estándares tales como, por ejemplo, Hoube-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Georg Thieme Verlag, Stuttgart. Los radicales NR2'S02R2", -NR2'COOR2', -NR2'C0R2', -NR2'C0NR2'2 o -NR2'CSNR2'2 que se encuentran preferiblemente en la posición a- o ß- en relación al grupo carboxilo se preparan en preferencia a partir del a- o ß-aminoácido respectivo. Los a-aminoácidos usados de acuerdo con la invención se pueden obtener comercialmente, por ejemplo, de Novabiochem o Bachem. Los ß-aminoácidos pueden en algunos casos pueden también obtenerse de estas compañías, o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de T.B. Jonson, Journal of the American Chemical Society, 1936, 58 o de V. A. Soloshonok, Tetrahedron Assymetry, 1995, 1601. Estos aminoácidos se pueden convertir en los derivados de aminoácido protegidos con carboxilo deseados, por ejemplo mediante la protección del grupo amino, la protección subsecuente de la unidad de ácido carboxílico y la desprotección subsecuente del grupo amino. Los grupos protectores que se pueden usar aquí para el grupo amino son todos los grupos conocidos para este propósito. Se prefiere particularmente de acuerdo con la invención el uso de un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) como un grupo protector para la unidad amino. El grupo de ácido carboxílico es protegido o derivado como se describió arriba. Los a- o ß-aminoácidos protegidos con carboxilo accesibles de esta manera se hacen reaccionar con un reactivo de sulfonación, carbamoilación o acilación adecuado para poder obtener los derivados de sulfonamida, carbamato o amida correspondientes. Un reactivo de sulfonación que se usa de preferencia es un cloruro de sulfonilo de la fórmula R2''-S02C1, o un cloruro de carbamoilo de la fórmula R2,'-0C0C1, en donde R2" es un alquilo de C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentílo, hexilo, heptilo, octilo, noninlo, decilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o alcanfor-10-ilo, un arilo tal como, fenilo, bencilo, tolilo, mesitilo o derivados sustituidos de éstos tales como 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 3-aminofenilo, -aminofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2, 3, 5, 6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2, 6-diciorofenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquil-sulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3- (N-acetil-6-metoxi) anilina o 8-quinolinilo, o un análogo heterocíclico de los radicales cíclicos mencionados arriba. En forma particularmente preferible, R2" es un radical mesitilo, un radical bencilo, un radical 2-clorofenilo, un radical 4-clorofenilo, un radical 2, 5-diclorofenilo, un radical 3-aminofenilo, un radical 4-aminofenilo, un radical 4-trifluorometilfenilo o un radical alcanfor-10-ilo. En lugar de los cloruros de sulfonilo o carbamoilo mencionados anteriormente, también es posible emplear los fluoruros, bromuros o yoduros correspondientes. Como reactivos de acilación, los halogenuros de ácido carboxílico o anhídridos carboxílicos adecuados se hacen reaccionar con el grupo amino, los cloruros de alquilcarbonilo de C?_6 correspondientes tales como los cloruros de ácido metil-, etil-, propil-, isopropil-, butil-, isobutil-, t-butil-, pentil-, isopentil-, neopentil-, hexilcarboxílico, los cloruros de ácido cicloalquilcarboxílico de C3-7 tales como, cloruros de ácido ciclopropil-, ciclcbutil-, ciclopentil-, ciclohexilcarboxílico, cloruros de ácido arilcarboxílico tales como ácido fenil-, bencil- o tolilicarboxílico, o derivados sustituidos de los mismos que se prefieren de acuerdo con la invención. Para la preparación de los radicales de urea o tiourea, el grupo amino se hace reaccionar primero de preferencia con un derivado de ácido carbónico o tiocarbónico tal como un éster de ácido clorofórmico o tiofosgeno, y después con una amina NHR2'2 adecuada. Las reacciones anteriores y su implementación se conocen bien por la persona capacitada en la técnica y se describen en detallen en trabajos estándares tales como, por ejemplo, Hoube-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Georg Thieme Verlag, Stuttgart. Los compuestos de partida que se emplearán de acuerdo con la modalidad preferida anterior tienen una unidad fenilo terminal que debe portar por lo menos un sustituyente L. Este sustituyente L debe ser sustituible por otro grupo fenilo por medio de uno de los procedimientos de copulación arilo-arilo conocidos . De acuerdo con la presente invención, L puede ser igual a -H, -F, -Cl, -I, -SCN, -N2+ o un radical organometálico. Los radicales organometálicos que se prefieren y que pueden mencionarse son, por ejemplo, un radical de magnesio, cobre, boro, estaño, litio o cuprato de litio. Además de los radicales V y L, la unidad fenilo terminal puede tener uno más sustituyentes adicionales, de preferencia uno o más radicales alcoxi, en forma particularmente preferible uno o más radicales metoxi. Si los compuestos de partida adecuados no pueden obtenerse comercialmente, la unidad fenilo terminal se puede conectar al derivado de ácido carboxílico adecuado mediante procedimientos estándares tales como, por ejemplo, una alquilacion de Friedel-Crafts, una acilación de Friedel-Crafts o mediante procedimientos de síntesis organometálicos tales como, por ejemplo, una copulación asistida por paladio, los cuales van seguidos opcionalmente por etapas de derivación adicionales que se conocen por la persona experta en la técnica y se describen en detallen en trabajos estándares tales como, por ejemplo, Hoube-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart. Con respecto a los radicales V y L, la unidad fenilo terminal puede ser 1,3- o 1, 4-sustituida. Cada uno de estos isómeros es, si no puede obtenerse comercialmente, accesible de la manera conocida por la persona capacitada en la técnica. De acuerdo con una modalidad preferida adicional, el procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (II) inicia a partir de los siguientes derivados de ácido carboxílico:
En este caso, P y R2 son como se describió arriba y pueden introducirse de la manera explicada arriba si no están ya contenidos en el compuesto de partida comercial. U representa un grupo alquileno sustituido opcionalmente y de preferencia un grupo alquileno de C?-3 sustituido opcionalmente. Con respecto a los sustituyentes posibles en U, se hace referencia a las explicaciones anteriores para los compuestos de acuerdo con ía invención. En el caso en el cual U es un grupo metileno sustituido opcionalmente, la preparación del compuesto mostrado arriba inicia a partir del ácido 3-aminopropanóico sustituido opcionalmente en forma adicional y éste es hecho reaccionar con un halogenuro de ariisulfonilo, de preferencia un cloruro de ariisulfonilo. El cloruro de ariisulfonilo se selecciona de acuerdo con la presencia y posición deseadas de los radicales L y Oalq, L teniendo el mismo significado que el descrito arriba y Oalq representando uno o más radicales alcoxi, de preferencia uno o más radicales metoxi. Los halogenuros de ariisulfonilo que se prefieren pueden obtenerse comercialmente o se pueden preparar mediante reacciones estándares familiares para la persona capacitada en la técnica. Las reacciones anteriores y su implementación se conocen bien por bien por la persona experta en la técnica y se describen en detalle en trabajos estándares tales como, por ejemplo, Hoube-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart. El núcleo de bifenilo se produce en todas las modalidades de acuerdo con la invención mediante copulación arilo-arilo. Formalmente, en esta conexión el radical L en el grupo fenilo terminal del derivado de ácido carboxílico que sirve como un compuesto de partida es reemplazado por un compuesto de fenilo de la siguiente fórmula M—B— —D (IIb] en donde M es -H, -I, -N2+, -COOOCOBN02 o un radical organometálico; B es un grupo fenileno el cual es 1,3- o 1, 4-sustituidos con respecto a M y W-D y contiene opcionalmente radicales adicionales; W es como se definió arriba; D es -N02, -NH2 o -CHO;
Las reacciones de copulación posibles son, por ejemplo, la reacción de dos grupos fenilo no sustituidos (es decir, L y M son iguales a hidrógeno) en presencia de A1C13 y un ácido (reacción de Scholl) , la copulación de dos yoduros de fenilo en presencia de cobre (reacción de Ullmann) , la reacción del derivado de ácido carboxílico no sustituido con un compuesto de fenildiazonio bajo condiciones básicas
(reacción de Gomberg-Bachmann) o la copulación con la implicación de reactivos organometálicos. En esta relación, cabe mencionar la copulación de los dos compuestos de fenilo-Grignard en presencia de bromuro de talio, la copulación de dos compuestos de organoboro en presencia de nitrato de plata e hidróxido de sodio, la reacción de un cuprato de difenillitio en presencia de oxígeno y copulaciones asistidas por paladio de un halogenuro de fenilo mediante un compuesto de fenilo organometálico. La implementación de estas reacciones se describe en detalle • en trabajos estándares tales como Hoube-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme-Verlag, Stuttgart. La elección de la reacción de copulación se dirige por la presencia de sustancias que interfieren o son sensibles opcionalmente en los reactivos. Para los radicales de la fórmula (II) que se prefieren de acuerdo con la invención, sin embargo, ha mostrado ser particularmente adecuado preparar el núcleo de bifenilo mediante la copulación de un halogenuro de fenilo con un compuesto de fenilo organometálico en presencia de un compuesto de paladio- (II) y trifenilfosfano. El halogenuro de fenilo usado aquí puede ser el fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro de fenilo correspondiente, el bromuro correspondiente siendo el que se prefiere particularmente. El compuesto de fenilo organometálico usado es de preferencia una sustancia en la cual un elemento metálico tal como, por ejemplo, zinc, magnesio, boro, litio, cobre, estaño u otro elemento usado convencionalmente para estos propósitos se une directamente al anillo de arilo. De acuerdo con la invención, los compuestos de organoboro son los que se prefieren particularmente. Los sustituyentes adicionales pueden unirse adicionalmente al anillo de arilo además del radical -W-D y el elemento metálico. De preferencia, estos sustituyentes son uno más radicales alquilo, de preferencia un radical alquilo de C?_6 tal como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un radical cicloalcoxi de C3-7 tal como, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y en forma particularmente preferible uno o más grupos metilo. Si W está presente, es decir, el radical D está unido al anillo de fenilo B por medio de un grupo alquileno sustituido opcionalmente, la longitud de la cadena principal de esta cadena alquileno debe seleccionarse por las razones descritas arriba de manera tal que en el compuesto resultante de la fórmula (He) no estén presentes más de seis átomos entre la unidad carboxilo terminal y el radical D, además del núcleo de bifenilo. Los reactivos de arilo que se prefieren particularmente de acuerdo con la invención son ácido 3-nitrobencenborónico o ácido 3-formilbencenborónico .
El radical D introducido en el compuesto se convierte en un grupo amino, si éste no está ya en el grupo amino. En el caso en el cual D es un grupo nitro, éste es reducido al grupo amino correspondiente mediante agentes reductores convencionales tales como, por ejemplo, cloruro de estaño. En el caso en el cual D es un grupo aldehido, la conversión el grupo amino se lleva a cabo mediante la reacción con una amina bajo condiciones reductivas, por ejemplo, en presencia de un ortoéster y de un agente reductor tal como un hidruro de metal, por ejemplo, un borohidruro. El grupo amino formado de esta manera puede derivarse subsecuentemente, por ejemplo mediante reacción, con, por ejemplo, halogenuros de alquilo o cicloalquilo. Con respecto a los sustituyentes preferidos que pueden introducirse de esta manera en el átomo de nitrógeno, se hace referencia a la descripción anterior de los radicales de la fórmula (II) de acuerdo con la invención. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, la síntesis de los radicales de la fórmula (II) de acuerdo con la invención se lleva a cabo en una fase sólida tal como una resina de poliestireno, en forma particularmente preferible una resina de poliestireno de Wang que puede obtenerse comercialmente. En esta relación, la resina se hincha primero en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) . El ácido carboxílico adecuado que sirve como un compuesto de partida se une después a la resina mediante procedimientos estándares. Por ejemplo, la unión del ácido carboxílico a la resina se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como piridina y un reactivo que active la unidad carboxilo, tal como un halogenuro de ácido, por ejemplo cloruro de diclorobenzoilo, en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) . Sin embargo, se pueden emplear otros reactivos usados convencionalmente para este propósito. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y presión normal durante por lo menos 2 horas, de preferencia 12 horas, en forma particularmente preferible alrededor de 24 horas, y el ácido carboxílico se emplea en un exceso, de preferencia en un exceso de dos a tres veces con respecto a la carga de la fase sólida. Después de la remoción de los reactivos que pudieran no haber reaccionado, si se desea se puede llevar a cabo una derivación del ácido carboxílico unido a la resina sin que éste tenga que ser removido previamente de la resina. De acuerdo con una modalidad preferida de acuerdo con la invención, por ejemplo, un aminoácido como el descrito arriba cuyo grupo amino esté protegido se une a la fase sólida y luego, después de la liberación del grupo amino, se introduce un sustituyente en éste último. El grupo amino es de preferencia sulfonilado o carbamoilado. Para esto, el aminoácido unido a la fase sólida se trata con un exceso de una solución del agente de sulfonilación o carbomoilación adecuado, de preferencia un exceso de dos a cuatro veces, en forma particularmente preferible un exceso de aproximadamente tres veces en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base auxiliar tal como diisopropiletilamina, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y presión normal durante por lo menos 2 horas, de preferencia 12 horas, en forma particularmente preferible alrededor de 24 horas. La sulfonamida o carbamato obtenido no tiene que ser removido de la resina, sino que puede hacerse reaccionar más inmediatamente después de la remoción de reactivos no reaccionados que posiblemente estén presentes . La copulación arilo-arilo se lleva a cabo de preferencia de acuerdo .con la invención tratando el ácido carboxílico opcionalmente derivado, por ejemplo sulfonilado o carbamoilado como se describió arriba, unido a la fase sólida en medio acuoso en presencia de una base tal como carbonato de sodio con el reactivo de copulación de arilo adecuado de la fórmula (Hb) y un catalizador usado convencionalmente para éste propósito, por ejemplo, una sal de paladio- (II) , de preferencia cloruro de bis (trifenilfosfano) -paladio- (II) en combinación con trifenilfosfano. En esta relación, se emplea de preferencia un exceso de alrededor de 3 a 8 veces, preferiblemente de 4 a 6 veces del reactivo de copulación de arilo, el cual de acuerdo con la invención es en particular ácido 3-nitrobencenborónico o ácido 3-formilbencenborónico, y cantidades catalíticamente activas del compuesto de paladio, por ejemplo un exceso de alrededor de 10 veces con respecto al ácido carboxílico, y la mezcla de reacción se calienta después de una breve agitación a temperatura ambiente, por ejemplo durante 5 a 10 minutos, durante alrededor de 2-24 horas, de preferencia 6-24 horas y en forma particularmente preferible 12-24 horas a una temperatura en la escala de 40 a 110°C, de preferencia 50 a 100°C y en forma particularmente preferible 60 a 90°C. El compuesto de bifenilo obtenido se puede hacer reaccionar más inmediatamente sin purificación después de que se hayan removido los reactivos no reaccionados que pudieran estar presentes mediante lavado con una solución acida, por ejemplo una solución de ácido clorhídrico.
Si el radical D es un grupo nitro, su conversión en un grupo amino de acuerdo con la invención se lleva a cabo de preferencia mediante la adición de un agente reductor común tal como cloruro de estaño- (II) al intermediario obtenido como se indicó arriba, unido a la fase sólida sí es adecuado en presencia de solventes tales como N-metilpirrolidona (NMP) agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente y presión normal durante por lo menos 2 horas, de preferencia 12 horas, en forma particularmente preferible alrededor de 24 horas. Si el radical D es un grupo aldehido, su conversión en un grupo amino se lleva a cabo mediante aminación reductiva. Para esto, el intermediario obtenido como se mencionó arriba y unido a la fase sólida se trata con un exceso de alrededor de 3 a 6 veces, de preferencia de 4 a 5 veces, de una amina en presencia de un agente neutralizante tal como diisopropiletilamina y de un ortoéster que esté presente en un exceso de alrededor de 6 a 10 veces. Después de agitar a temperatura ambiente, durante un número de horas, de preferencia 1 a 3 horas, un exceso de alrededor de 3 a 6 veces, de preferencia de 4 a 5 veces de una solución acida de un hidruro de metal tal como, por ejemplo, borohidruro de tetrabutilamonio, se añade a la mezcla de reacción y ésta se agita de nuevo durante durante un número de horas, de preferencia 12-24 horas, a temperatura ambiente. El producto obtenido arriba puede hacerse reaccionar más opcionalmente mediante la derivación del radical D que representa un grupo amino del compuesto de la fórmula (He) o la introducción de sustituyentes adicionales en átomos de nitrógeno presentes en la molécula o removidos directamente de la resina. La remoción de la resina se lleva a cabo de una manera convencional en un medio ácido. El producto removido de la resina se puede purificar mediante procedimientos de purificación conocidos tales como, por ejemplo, procedimientos cromatográficos después de la remoción de los solventes que pudieran estar presentes. Además, el radical D que representa un grupo amino del compuesto de la fórmula (He) se puede convertir en un grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina o grupo guanidina. Estas unidades estructurales se pueden preparar mediante reacciones estándares familiares para la persona capacitada en la técnica, tales como las descritas, por ejemplo, en Hoube-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme-Verlag, Stuttgart.
Se prefiere particularmente de acuerdo con la invención convertir el radical D que representa un grupo amino del compuesto de la fórmula (He) en una unidad urea o tiourea. Para esto, el grupo amino anterior del ácido carboxílico unido a la fase sólida se hace reaccionar de preferencia primero con un exceso de dos a cinco veces, de preferencia tres a cuatro veces, de un éster de ácido carbónico o un derivado de éster de ácido tiocarbónico en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) , diclorometano o una mezcla de ambos (de preferencia una mezcla 1:1) a temperatura ambiente y agitando durante alrededor de 1 hora, de preferencia alrededor de 45 minutos. Los derivados de éster de ácido carbónico o éster de ácido tiocarbónico usados pueden ser de preferencia fosgeno, trifosgeno, tiofosfeno o esteres de ácido clorofórmico, los esteres de ácido clorofórmico disponibles comercialmente siendo los que se prefieren para la preparación de los derivados de urea, y prefiriéndose el tiofosgeno para la preparación de los derivados de tiourea. Los carbamatos o isotiocianatos formados de esta manera se pueden convertir en derivados de urea y tiourea correspondientes mediante la reacción con aminas adecuadas. Las aminas usadas pueden ser sustancias de la fórmula HNRR' , en donde R y R' independientemente uno del otro o simultáneamente pueden ser hidrógeno, un radical radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, un radical alquilamina, un radical alquilamida, o pueden estar conectados unos a otros y junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales. Con respecto a los radicales preferidos en la amina, se hace referencia a la descripción anterior de los radicales de la fórmula (II) de acuerdo con la invención. De acuerdo con la invención, el carbamato o isotiocianato unido a una fase sólida se hace reaccionar de preferencia con un exceso distinto de amina, preferiblemente un exceso de 3 a 10 veces y en forma particularmente preferible un exceso de 5 a 10 veces, a temperatura ambiente con agitación 'durante alrededor de 1 a 5 horas, de preferencia 3 a 5 horas, en presencia de una base auxiliar tal como diisopropiletilamina en un solvente inerte tal como dimetilformamida (DMF) . El, radical de la fórmula (III) que se dirige a receptores de avß3 integrina se puede preparar a partir de compuestos de partida que se obtienen comercialmente mediant las siguientes etapas: Las etapas esenciales del procedimiento d preparación de acuerdo con la invención son la reacción de u ß-aminoácido de la fórmula (Illa)
en ' donde P es -(CH2)mN02, - (CH2)mO-alquil de C?-6, -(CH2)mS02P', (CH2)mC0P', -(CH2)mCH20-alquil de C?-6, en donde m es en cad caso un entero de 0 ó 1; P' es -OH, -O-alquilo de C?_6, y los demás radicales son como los definido arriba, en donde R7 puede ser además una fas sólida usada convencionalmente para llevar a cab una reacción en fase sólida; con un compuesto R10 -A para dar un compuesto de la fórmul (IHb)
en donde R 10 es S02R10', -COOR10" o -COR10' R-10' y R 10' son como se definió arriba; A es Cl, -Br, -I, O-triflilo, -O- tosilo, -O-alquilo de C?_6, -0- CO-alquilo de C?_6, -O-CO-O- alquilo de C?_6, -OC (CH3) =CH2; y los demás radicales son como los definidos arriba; la conversión del radical P en el radical Q, en donde Q es -(CH2)mNH2, -(CH2)aOH, (CH2) mCH2OH, - (CH2) mS02A, (CH2)mCOA, A es como se definió arriba; m es un entero de 0 ó 1; la reacción del compuesto (IHb) obtenido arriba con un compuesto de la fórmula (lile)
en donde es AS02(CH2)n-, NH2(CH2)n-, ACÓ (CH2) n-, HOCH2 (CH2) n-, M(CH2)n-, MCH2(CH2)n-, HSCH2(CH2)n- o HS(CH2)n-, en donde n es un entero de 0 ó 1; M es un radical que incluye Mg, Li, Cd o Sn; A es como se definió arriba; y
X, R12, R13, R14 y R15 son como se definió arriba; para dar el compuesto de la fórmula (Illd)
(IHd)
en donde los radicales son como se definió arriba; si es adecuado, la conversión de C, si C es un grupo nitro, en una unidad de urea, tiourea o guanidina cíclica opcional con la retención del radical (III) ; y si es adecuado la remoción de los grupos protectores y/o la derivación de los átomos de nitrógeno presentes en puntos de tiempos preferidos en el procedimiento de preparación y/o de conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o la conversión del compuesto obtenido en una de sus sales fisiológicas mediante la reacción con una base o ácido inorgánico u orgánico. Los derivados de ß-aminoácido de la fórmula (Illa) son ya sea disponibles comercialmente o pueden accesarse de una manera simple mediante procedimientos químicos estándares, tales como los conocidos por cualquier persona capacitada en la técnica y que se describen en trabajos estándares tales como Hoube-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme-Verlag, Stuttgart. En particular, se hace referencia a procedimientos de preparación para derivados de ß-aminoácidos descritos por Rodinow y otros, J. Am. Chem. Soc. 51, 1929, 844-846, Kunz y otros, Amgew. Chem. 101, 1989, 1042-1043 e Ishihara y otros, Bull. Chem. Soc. Jpn., 68, 6, 1995, 1721-1730. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, los derivados de ß-aminoácidos de la fórmula (Illa) se obtienen mediante la reacción de ácido malónico con un derivado de benzaldehído de la fórmula
'Illa'
en donde R17 y P son como se definió arriba, en presencia de amoniaco, compuestos de amonio o aminas. En lugar del ácido malónico, también se puede usar un éster, si es adecuado con la adición de una base empleada convencionalmente para estos propósitos, tal como NaH o un alcóxido de sodio, de preferencia metóxido de sodio o etóxido de sodio. Preferiblemente, se emplea un compuesto de amonio tal como, por ejemplo, acetato de amonio como el compuesto de nitrógeno . Los derivados de benzaldehído (Illa') son ya sea obtenibles comercialmente o son accesibles de una manera simple mediante procedimientos químicos estándares, tales como los conocidos por cualquier persona capacitada en la técnica y que se describen en trabajos estándares tales como Hoube-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Georg Thieme-Verlag, Stuttgart. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, se emplea un derivado de nitrobenzaldehído tal como 3- o 4-nitrobenzaldehído o un derivado de alcoxibenzaldehído tal como 3- o 4-metoxibenzaldehído como el compuesto de la fórmula (Illa'). De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, el ß-aminoácido de la fórmula (Illa) se obtiene mediante la reacción de cantidades aproximadamente equimolares de ácido malónico, acetato de amonio y 3-nitrobenzaldehído o 3-metoxibenzaldehído en un solvente tal como isopropanol con calentamienyo durante un número de horas, preferiblemente 2 a 6 horas, a 50 a 110°C, preferiblemente con reflujo del solvente, en la atmósfera circundante (es decir, en el aire y bajo presión normal) .
Para las siguientes etapas de reacción, el grupo carboxilo es blogueado por un grupo protector P convencional. Los grupos protectores de este tipo se conocen por la persona capacitada en la técnica y no tienen que mencionarse expresamente aquí. El grupo carboxilo es en forma particularmente preferida esterificado, P es un alquilo de Ci-6 tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo de C3_7 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, o tolilo o un derivado sustituido del mismo. Además, el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención para los radicales de la fórmula (III) se puede llevar a cabo en una fase sólida como se describió arriba para los radicales de la fórmula (II) . En este caso, el radical carboxilo se puede conectar a cualquier fase sólida usada convencionalmente para reacciones de este tipo, tal como una resina de poliestireno, por ejemplo una resina de poliestireno de Wang. De acuerdo con una modalidad preferida de conformidad con la invención, el grupo carboxilo del ß-aminoácido anterior es esterificado mediante la reacción con un alcohol tal como etanol o un polímero usado convencionalmente para llevar a cabo una reacción en fase sólida. Esta se puede llevar a cabo bajo condiciones conocidas por la persona experta en la técnica, tales como catálisis acida y, si es adecuado, la adición de un agente deshidratante tal como diciciohexilcarbodiimida. Sin embargo, de preferencia, el ß-aminoácido es suspendido en el alcohol adecuado presente en un exceso, tal como etanol, HCl se hace pasar a través durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente dos horas y la mezcla se calienta después en una atmósfera circundante durante un número de horas, preferiblemente alrededor de 1 a 6 horas, y en forma particularmente preferible alrededor de 3 a 5 horas, a aproximadamente 50 a alrededor de 100°C, de preferencia bajo reflujo del alcohol. Los ß-aminoácidos protegidos con carboxilo accesibles de esta manera se hacen reaccionar con un reactivo de sulfonación, carbamoilación o acilación adecuado para poder obtener los derivados de sulfonamida, carbamato o amida correspondientes. El reactivo de sulfonación que se usa es de preferencia un cloruro de sulfonilo de la fórmula R2''-S02C1, o un cloruro de carbamoilo de la fórmula R2''-0C0C1, en donde R2" es un alquilo de CL-IO tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, noninlo, decilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o alcanfor-ÍO-ilo, un arilo tal como, fenilo, bencilo, tolilo, mesitilo o derivados sustituidos de éstos tales como -C6H2(CH3)3, -C6(CH3)5, -CH2C6H2 (CH3) 3, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 2, 6-diclorofenilmetilo, 2-metoxicarbonilfenilmetilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3, 5-bis (trifluorometil) fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, fenilmetilo, 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo, feniletilo, 1-fenilpropilo, (S)-(+)-alcanfor-10-ilo, (R) - (-) -alcanfor-10-ilo, 2-feniletenilo, 2-tiofenilo, 4-metoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-propilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, l-naftilo, 2-naftilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3- (N-acetil-6-metoxi) anilina, 4-acetamidofenilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 5-cloro-3-metilbenzotiazol-2-ilo, N-metoxicarbonil-piperidin-3-ilo, tiofen-2-ilo, isoxazol-5-ilo, 2-cloropiridin-3-ilo, piridin-3-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1-adamantilo, 4-clorofenoximetilo, 2, 2-dimetiletenilo, 2-cloropiridin-5-metilo, 5, 7-dimetil-l, 3, 4-triazaindolizin-2-ilo, (S)-alcanfan-1-ilo, (R) -alcanfan-1-ilo, 8-quinolinilo, o un análogo heterocíclico de los radicales cíclicos mencionados arriba. En lugar de los cloruros de sulfonilo o carbamoilo mencionados anteriormente, también es posible emplear los fluoruros, bromuros o yoduros correspondientes. Como reactivos de acilación, los halogenuros de ácido carboxílico o anhídridos de ácido carboxílico adecuados se hacen reaccionar con el grupo amino, los cloruros de ácido carboxílico de alquilo de C?_6 correspondientes tales como los cloruros de ácido metil-, etil-, propil-, isopropil-, butil-, isobutil-, t-butil-, pentil-, isopentil-, neopentil-, hexilcarboxílico, cicloalquilo de C3-7 tales como, cloruros de ácido ciclopropil-, ciclobutil-, ciclopentil-, ciclohexilcarboxílico, cloruros de ácido arilcarboxílico tales como ácido fenil-, bencil- o tolilicarboxílico, o derivados sustituidos de los mismos que se prefieren de acuerdo con la invención. Para la preparación de los radicales de urea o tiourea, el grupo amino se hace reaccionar primero de preferencia con un derivado de ácido carbónico o tiocarbónico tal como un éster de ácido clorofórmico o tiofosgeno, y después con una amina deseadada. Las reacciones anteriores y su implementación se conocen bien por la persona capacitada en la técnica y se describen en detallen en trabajos estándares tales como, por ejemplo, Hoube-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Georg Thieme Verlag, Stuttgart. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, el ß-aminoácido protegido con caboxilo de la fórmula (Illa) se treata con una cantidad equimolar o un ligero exceso del agente de sulfonilación adecuado, por ejemplo, cloruro de fenilsulfonilo, o agente de acilación, por ejemplo cloruro de mesitilacetilo, con enfriamiento, de preferencia a 0°C, en un solvente tal como piridina o dioxano en una atmósfera circundante en presencia de una base tal como una amina, de preferencia trietilamina o diisopropiletilamina, y la mezcla se agita a esta temperatura durante un , periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente dos horas. En el caso de la sulfonilación, ésta es seguida por la agitación a temperatura ambiente durante un número de horas, de preferencia aproximadamente dos a seis horas.
Antes de la síntesis del grupo enlazador L, el radical P del compuesto de la fórmula (IHb) debe convertirse en un grupo Q que pueda participar en una sustitución nucleofílica ya sea como un reactivo nucleofílico o como un substrato. Si P incluye un grupo nitro, éste será reducido al grupo amino correspondiente, lo cual de acuerdo con la presente invención se puede llevar a cabo mediante la adición de cloruro de estaño (II) a una solución del compuesto de la fórmula (Illb) en un solvente tal como etanol y el calentamiento subsecuente a aproximadamente 50 a 100°C, de preferencia bajo reflujo del solvente, durante un número de horas, de preferencia alrededor de 1 a 4 horas, en una atmósfera circundante. Si P incluye un grupo éter, la liberación del grupo hidroxilo correspondiente se lleva a cabo preferiblemente mediante la adición de un ácido de Lewis tal como tribromuro de boro, en un solvente tal como diclorometano con enfriamiento, de preferencia a -78°C, y la agitación subsecuente durante un número de horas, preferiblemente 6 a 24 horas, a temperatura ambiente. Si P incluye un grupo de ácido sulfónico o ácido carboxílico, se lleva a cabo preferiblemente una conversión en el halogenuro de ácido sulfónico o carboxílico correspondiente. Esta se puede llevar a cabo de una manera conocida por la persona experta en la técnica, por ejemplo mediante la reacción del ácido sulfónico o carboxílico con cloruro de tionilo. El compuesto preparado de esta manera se hace reaccionar después con un compuesto de la fórmula (IIIc)
en donde es AS02(CH2)n-, NH2(CH2)n-, ACÓ (CH2) n-/ HOCH2 (CH2) n-, M(CH2)n-, MCH2(CH2)n-, HSCH2 (CH2) n- O HS (CH2) n-, en donde n es un entero de 0 ó 1; M es un radical que incluye Mg, Li, Cd o Sn; A es como se definió arriba;
X, R1 , R13, R14 y R15 son como se definió arriba; para dar el compuesto de la fórmula (IHd)
(Illd) en donde los radicales son como se definió arriba. Esta reacción representa formalmente la sustitución de un grupo saliente en uno de los compuestos de partida por una unidad nucleofílica en el otro compuesto de partida en cada caso. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, los reactivos se mezclan juntos en cantidades aproximadamente equimolares en presencia de una base tal como piridina o hidruro de sodio y, si es adecuado, en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en una atmósfera circundante a temperatura ambiente o con enfriamiento, de preferencia a aproximadamente 0°C, y se agita durante un número de horas, preferiblemente alrededor de una hora a aproximadamente 24 horas, a temperatura ambiente o con enfriamiento, por ejemplo a 0°C. Los compuestos de la fórmula (Illd) obtenidos de esta manera se convierten en los radicales de la fórmula (III) de acuerdo con la invención mediante la conversión del grupo nitro terminal en una unidad de guanidina, urea o tiourea de cadena abierta o cíclica. Para esto, el grupo nitro se convierte primero de acuerdo con la invención en un grupo amino, de preferencia mediante la adición de un agente reductor ordinario tal como cloruro de estaño- (II), si es adecuado en presencia de solventes tales como etanol, agitando la mezcla de reacción con calentamiento a aproximadamente 50 a 110°C, de preferencia bajo reflujo del solvente, en una atmósfera circundante durante aproximadamente dos horas. El grupo amino obtenido de esta manera se convierte después en una unidad guanidina, urea o tiourea. Para esto, el grupo amino anterior se hace reaccionar de preferencia primero con un derivado de éster de ácido carbónico o éster de ácido tiocarbónico en un solvente tal como dimetilfrmamida (DMF) en presencia de cloruro de mercurio- (II) con enfriamiento, preferiblemente a aproximadamente 0°C, y agitando durante alrededor de 10 minutos a aproximadamente tres horas con enfriamiento, de preferencia a aproximadamente 0°C, y si es adecuado subsecuentemente a temperatura ambiente. El derivado de éster de ácido carbónico o éster de ácido tiocarbónico empleado puede ser de preferencia fosgeno, trifosgeno, tiofosfeno, esteres de ácido clorofórmico o derivados de tioseudourea, los esteres de ácido clorofórmico disponibles comercialmente siendo los que se prefieren para la preparación de los derivados de urea, prefiriéndose el tiofosgeno para la preparación de los derivados de tiourea y los derivados de tioseudourea prefiriéndose para la preparación de los derivados de guanidina. Los carbamatos o isotiocianatos formados de esta manera se pueden convertir en los derivados de urea, tiourea y guanidina correspondientes mediante la reacción con aminas adecuadas. Las aminas usadas pueden ser sustancias de la fórmula HNRR' , en donde R y R' independientemente uno del otro o simultáneamente pueden ser hidrógeno, un radical radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, un radical alquilamina, un radical alquilamida, o pueden estar conectados unos a otros y junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales. Con respecto a los radicales preferidos en la amina, se hace referencia a la descripción anterior de los compuestos de acuerdo con la invención. De acuerdo con la invención, el carbamato o isotiocianato se hace reaccionar de preferencia con una amina a temperatura ambiente con agitación durante sx 1 a 5 horas, preferiblemente alrededor de 2 a 3 horas, en presencia de una base auxiliar tal como diisopropiletilamina en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) . En el caso de la preparación de los derivados de guanidina cíclicos, el isotiocianato correspondiente se calienta primero preferiblemente con etanol durante un número de horas, preferiblemente alrededor de 12 a 24 horas, y después se calienta con una diamina tal como diaminoetano en un solvente tal como tolueno, dimetilformamida (DMF) o una mezcla de ambos . De acuerdo con una modalidad preferida más de la presente invención, también es posible generar el grupo guanidina, urea o tiourea anterior en el compuesto de la fórmula (lile) de la manera anterior y después hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IIIc) obtenido de esta manera con el compuesto de la fórmula (Illb) de la manera descrita arriba. Los compuestos obtenidos de acuerdo con el procedimiento explicado arriba pueden derivarse más mediante la remoción de los grupos protectores que pudieran estar presentes, la sustitución adicional de los átomos de nitrógeno presentes en posiciones preferidas en el procedimiento de preparación y/o la conversión del compuesto obtenido en el ácidolibre y/o sus sales fisiológicamente aceptables. Por ejemplo, los grupos t-butoximetoxicarbonilo usados convencionalmente como grupos protectores para átomos de nitrógeno se remueven en un medio ácido, por ejemplo mediante la adición de ácido trifluoroacético. Los agentes de alquilación adecuados para la derivación de átomos de nitrógeno son los reactivos usados convencionalmente para este propósito en esta etapa, los cuales, por ejemplo, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado, sustituido opcionalmente se pueden unir al átomo de nitrógeno correspondiente. Con respecto a los sustituyente unidos de preferencia a los átomos de nitrógeno respectivos, se hace referencia a la descripción anterior de los compuestos de acuerdo con la invención. Las reacciones anteriores y su implementación se conocen bien por la persona capacitada en la técnica y se describen en trabajos estándares tales como, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Georg Thieme Verlag, Stuttgart. Los derivados de éster de acuerdo con la invención se pueden convertir en los ácidos carboxílicos libres correspondientes de una manera convencional, tal como, por ejemplo, mediante hidrólisis con esteres básicos. Si se desea, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en sus sales fisiológicamente aceptables. Esto se puede llevar a cabo ya sea mediante reacción con una base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo tal como KOH, NaOH, LiOH, Mg(OH)2 o Ca(OH)2, con lo cual el grupo carboxilo terminal sea desprotonado y se forme el carboxilato correspondiente, o mediante reacción con un ácido orgánico o inorgánico tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido mandélico, ácido oleico, ácido linoleico o ácido p-toluensulfónico, con lo cual uno o más de los átomos de nitrógeno anteriores sea protonado.
El radical de la fórmula (IV) que se dirige a receptores de avß3 integrina se puede preparar a partir de compuestos de partida obtenibles comercialmente como se explica en el ejemplo II.2. Los conjugados de acuerdo con la invención se pueden usar como componentes de compuesto activo para la producción de medicamentos contra trastornos carcinomatosos . Para esto, se pueden convertir en las formulaciones acostumbradas tales como tabletas, tabletas recubiertas, aerosoles, pildoras, granulos, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones de una manera conocida usando excipientes o solventes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. De preferencia, los compuestos de acuerdo con la invención se usan aquí en una cantidad tal que si cocentración en la mezcla total es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 90% en peso, la concentración, entre otros, dependiendo de la indicación del médicamente correspondiente . Las formulaciones anteriores se producen, por ejemplo, extendiendo los compuestos activos con solventes y/o excipientes que tengan las propiedades anteriores, en donde, si es adecuado, tengan que añadirse emulsificantes o dispersantes adicionales y, en el caso de agua como el solvente, alternativamente un solvente orgánico. Los. medicamentos de acuerdo con la invención se pueden administrar de una manera común. La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos no restrictivos y ejemplos de comparación.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, todos los datos cuantitativos, si no se indica lo contrario, se refieren a porcentajes en peso. Las determinaciones de masa se llevaron a cabo mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento-espectrometría de masas (CLAR-EM) usando el método de ionización por electroaspersión (ESI) o mediante espectroscopia de masas FAB o MALDI .
Lista de las abreviaturas usadas CLAR -cromatografía de líquidos de alto rendimiento RP -fase inversa ACN -acetonitrilo DMF -dimetilformamida DCM -diclorometano THF -tetrahidrofurano DIEA -diisopropiletilamina (base de Hünig) NMP -N-metilpirrolidona TFA -ácido trifluoroacético Fmoc -9-fluorenilmetoxicarbonilo RT -temperatura ambiente MTBE -éter ter-butílico de metilo Boc -ter-butiloxicarbonilo CCD -cromatografía de capa delgada DMAP -dimetilaminopiridina DMSO -sulfóxido de dimetilo
I. Preparación de conjugados de camptotecina
1.1 Trifluoroacetato de 20-O-L-valil-camptotecina
x2 CF3C00H Una suspensión de 10 g (28.7 mmoles) de 20 (S)-camptotecina en 500 ml de diclorometano absoluto se trata con agitación con 14 g (2 eq. ) de N-carboxianhídrido de N- (ter-butoxicarbonil) -valina y 1 g de 4- (N, N-dimetilamino) -piridina. Después de calentar bajo reflujo durante cuatro días, la mezcla se concentra al vacío. El residuo se agitó con 100 ml de MTBE durante 20 minutos. Después se añaden 200 ml de éter de petróleo y la mezcla se filtra. Se obtienen 14.9 g del compuesto intermediario protegido con Boc, los cuales pueden contener pequeñas cantidades de epímero de D-valina, el cual, sin embargo, puede ser removido sin problemas después de la remoción del grupo protector.
Después se agitan 11.65 g de este compuesto intermediario protegido con Boc a 5°C durante una hora en una mezcla de 300 ml de diclorometano y 70 ml de ácido trifluoroacético anhidro. Después de concentrar al vacío hasta un volumen pequeño, el producto se precipita con éter dietílico y se lava concienzudamente con éter dietílico. El producto se precipita de nuevo a partir de diclorometano/metanol usando éter dietílico. Si es adecuado, el producto crudo se recoge de nuevo en 40 ml de metanol, y la solución se trata con 120 ml de MTBE y se enfría a 0°C. El precipitado se filtra y se obtienen 9.4 g (805) de trilfluoroacetato de 20-O- (valil) -camptotecina después del secado. [CCD: acetonitrilo/agua (20:1); Rf = 0.39]
1.2 Trifluoroacetato de - [L-valil-camptotecin] bencil-L-glutamato
Se disuelven 400 mg (1.185 mmoles) de N-ter-butoxicarbonil-glutamato de bencilo en 40 ml de DMF y se tratan con 273 mg (1.2 eq) de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida y con 240 mg (1.5 eq) de hidroxibenzotriazol. Después de una hora, se añaden 665 mg (1.185 mmoles) del compuesto del ejemplo 1.1 y 811 µl de base de Hünig. La reacción de copulación se completa después de dos horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se recoge en diclorometano, la mezcla se extrae dos veces con agua y después la fase orgánica se seca y se concentra de nuevo. El residuo se recoge en diclorometano/metanol, se añade un poco de éter y se precipita después con éter de petróleo. Este proceso de purificación se repite y el intermediario se filtra y se seca (rendimiento: 752 mg = 83%) . Después se agitan a temperatura ambiente durante una hora 100 mg (0.13 mmoles) de este compuesto intermediario protegido con Boc con 10 ml de diclorometano y 1 ml de ácido trifluoroacético anhidro. Después de concentrar al vacío, el producto se recoge en diclorometano/metanol, se precipita con éter dietílico y se lava cuidadosamente con éter dietílico. El producto se precipita otra vez de diclorometano/metanol usando éter dietílico. El precipitado se filtra y se obtienen 85 mg (84%) del compuesto objetivo después del secado. [CCD: acetonitrilo/agua 10:1 Rf = 0.4]. De manera análoga, se prepararon los siguientes conjugados de camptotecina-péptido parcialmente protegidos mediante la reacción de los conjugados de camptotecina-aminoácido adecuados con aminoácidos parcialmente protegidos adicionalmente. Si es adecuado, se remueven los grupos protectores de acuerdo con métodos conocidos :
1} Acetonitrilo/agu/ácido acético glacial 5:1:0.2 2) Diclorometano/metanol 10:1 3! Acetonitrilo/agua 10:1 1 Diclorometano/metanol/ácido acético glacial 10:1/0.1 I.11 20-O-Succinilcamptotecina Se introduce inicialmente 1 g (2.9 mmoles) de camptotecina en 50 ml de diclorometano y se trata con 100 mg de dimetilaminopiridina (DMAP) y 600 mg de anhídrido succínico. Después de un tiempo de reacción de 44 horas, se añaden de nuevo cantidades iguales de DMAP y anhídrido succínico y la mezcla se agita durante 48 horas adicionales. Se purifica mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (acetonitrilo -> acetonitrilo/agua (20:1)). Las fracciones correspondientes se concentran y el producto se precipita de diclorometano/metanol usando éter. Rendimiento: 160 mg. [CCD: (acetonitrilo/agua (10:1); Rf = 0.6],
1.12 20-O- [N**- (Fenilamino-tiocarbonil) -L-lisil-L-valil] -camptotecina
Se disuelven 666 mg (0.73 inmoles) del compuesto del ejemplo 1.4 en 40 ml de DMF y se tratan con 500 µl de base de Hünig. Después se añaden 87 µl (1 eq) de isotiocianato de fenilo disponible comercialmente y la mezcla se agita durante la noche. Después se concentra y el residuo se precipita dos veces de diclorometano/metanol usando éter. El precipitado se filtra y después del secado se obtienen 614 mg (90%) del intermediario protegido. [CCD: (acetonitrilo) Rf = 0.66]. Se disuelven 614 mg (0.658 mmoles) del compuesto intermediario en 20 ml de DMF y se tratan con 2 ml de piperidina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, la mezcla se concentra. El residuo se precipita dos veces de diclorometano/metanol usando éter. Se filtra y se obtienen 365 mg (78%) del compuesto objetivo después del secado. [CCD: (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial 5:1:0.2) Rf = 0.46] .
II. Preparación de ligandos de integrina no peptídicos o intermediarios adecuados para el enlazamiento
II.1 Acido etil-3-amino- (3- (3- [N,N' -bis-t-butoxicarbonil-guanidino] -bencensulfonilamino) -fenil] -3-propanoico
II. la : Clorhidrato de ácido 3-amino-3-ni trofenilpropi óni co 3-Nitrobenzaldehído (151 g) , acetato de amonio (94 g) y ácido malónico (127 g) se calentaron bajo reflujo en isopropanol (1 1) durante 5 horas. La solución se filtró y el precipitado se lavó con isopropanol caliente (0.1 1). El producto crudo se secó al vacío (rendimiento: 146 g) . 2H-RMN (D4-MeOH) : 3.09 (m, 2 H) , 4.88 (m, 1 H) , 7.74 (t, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 8.33 (d, 1 H) , 8.43 (s, 1 H) .
II. Ib: Clorhidrato de 3-amino-3- (3-ni trofenil) -propionato de etilo Clorhidrato de ácido 3-amino-3-nitrofenilpropiónico de II. la (60 g) se suspendió en 660 ml de etanol y se le pasó HCl gaseoso durante una hora. La mezcla de reacción se calentó después bajo reflujo durante cuatro horas y se enfrió y se concentró. Se obtuvo un sólido blanco (rendimiento: 62 g). XH-RMN (D4-MeOH) : 1.22 (t, 3 H) , 3.12 (dd, 1 H) , 3.20 (dd, 1 H), 4.18 (q, 2 H) , 4.95 (t, 1 H) , 7.77 (t, 1 H) , 7.94 (d, 1 H) , 8.35 (d, 1 H) , 8.43 (s, 1 H) .
II. le: 3-Aliloxicarbonilamino-3- (3-ni trofenil) -propionato de etilo Diisopropiletilamina (66 ml) y cloroformiato de alilo (22 ml) en 150 ml de cloruro de metileno se añadieron a
0°C una solución de clorhidrato de 3-amino-3- (3-nitrofenil) -propionato de etilo de II. Ib (47 g) en 350 ml de cloruro de metileno. Después de un tiempo de reacción de 30 minutos, se añadió HCl (1N, 100 ml) . La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. Se obtuvo un sólido blanco (rendimiento: 56.4 g) .
XH-RMN (CDCI3) : 1.19 (t, 3 H) , 2.91 (d, 2 H) , 4.09
(q, 2 H) , 4.57 (m, 2 H) , 5.18-5.26 (m, 3 H) , 5.92 (m, 1 H) ,
6.04 (m, 1 H) , 7.52 (t, 1 H) , 7.68 (d, 1 H) , 8.14 (d, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) .
II. Id: 3-Aliloxicarbonilamino-3- (3 -aminofenil) -propionato de etilo Se añadió cloruro de estaño (II) (64.6 g) a una solución de 3-aliloxicarbonilamino-3- (3-nitrofenil) -propionato de etilo de II. le (18.8 g) en 245 ml de etanol, y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante dos horas. Después de enfriar la solución, ésta se ajustó a pH = 7 usando NaOH 2N, se calentó brevemente, se enfrió de nuevo y se filtró. Después se extrajo con diclorometano y - la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. Se obtuvieron 10.9 g de producto. 1H-RMN (CDCI3) : 1.18 (t, 3 H) , 2.80 (m, 2 H) , 4.08 (q, 2 H) , 4.56 (m, 2 H) , 5.06 (m, 1 H) , 5.20 (d, 1 H) , 5.30 (d, 1 H) , 5.70 (m, 1 H) , 5.90 (m, 1 H) , 6.57 (d, 1 H) , 6.62 (s, 1 H) , 6.68 (d, 1 H) , 7.11 (t, 1 H) .
II. le: 3-Aliloxicarbonilamino-3- (3- [3-nitrof enilsulf onilamino] -fenil) -propionato de etilo Se añadió cloruro de 3-nitrobencensulfonilo (9.9 g) a 0°C a una solución de 3-aliloxicarbonilamino-3- (3-aminofenil) -propionato de etilo de II. Id (10.9 g) en 100 ml de piridina. Después de un tiempo de reacción de dos horas a 0°C, la mezcla se concentró, se trató con HCl 1 N (150 ml) y se extrajo con diclorometano. Después de secar (MgS04) se removió el solvente y se obtuvieron 16.8 g de producto. -RMN (CDC13) : 1.18 (t, 3 H) , 2.78 (m, 2 H) , 4.06
(q, 2 H) , 4.53 (m, 2 H) , 5.04 (q, 1 H) , 5.18-5.35 (m, 2 H) , 5.80-5.95 (m, 2 H) , 6.79 (d, 2 H) , 7.00 (d, 1 H) , 7.03 (s, 1 H) , 7.11 (d, 1 H) , 7.24 (t, 1 H) , 7.65 (t, 1 H) , 8.03 (d, 1 H) , 8.38 (d, 1 H) , 8.61 (s, 1 H) .
II. If: 3-Aliloxicarbonilamino-3- (3- [3-aminof enilsulf onilamino] -fenil) -propionato de etilo Se añadió cloruro de estaño (II) (39.7 g) a una solución de 3-aliloxicarbonilamino-3- (3- [3-nitrofenil-sulfonilamino] -fenil) -propionato de etilo de II. le (16.8 g) en 155 ml de etanol, y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante dos horas. Después de enfriar, la solución se ajustó a pH = 7 usando NaOH 2N, se calentó brevemente, se enfrió de nuevo y se filtró. Después se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó (MgS?4) y se concentró. Se obtuvieron 7.3 g de producto. XH-RMN (CDCI3) : 1.12 (t, 3 H) , 2.73 (m, 2 H) , 3.91
(s, 2 H) , 4.02 (q, 2 H) , 4.49 (m, 2 H) , 5.01 (q, 1 H) , 5.15
(d, 1 H) , 5.24 (d, 1 H), 5.75 (m, 1 H) , 5.84 (m, 1 H) , 6.47
(s, 1 H) , 6.69 (d, 1 H) , 6.81 (d, 1 H) , 6.88 (s, 1 H) , 6.99 (d, 1 H) , 7.03 (d, 1 H) , 7.08-7.15 (m, 3 H) .
II. lg: 3-Aliloxicarbonilamino-3- (3- (3- [N,N' -bis-t-butoxicarbonil-guanidino] -f enilsulf onilamino) -fenil) -propionato de etilo Se añadieron trietilamina (6.5 ml) , 1, 3-bis (t-butoxicarbonil) -2-metil-2-isotiourea (8.23 g) y cloruro mercúrico (7.7 g) a 0°C a una solución de 3-aliloxicarbonilamino-3- (3- [3-aminofenilsulfonilamino] -fenil) -propionato de etilo de II. lf (10.5 g) en 320 ml de DMF. Después de un tiempo de reacción de 30 minutos a 0°C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas adicionales. El precipitado se removió mediante filtración y la solución se concentró. Después de la cromatografía (cloruro de metileno/metanol (40:1)), se obtuvieron 13.5 g de producto .
XH-RMN (CDCI3) : 1.16 (t, 3 H) , 1.51 (s, 9 H) , 1.56
(S, 9 H), 2.76 (m, 2 H) , 4.05 (q, 2 H) , 4.53 (m, 2 H) , 5.05
(m, 1 H), 5.21 (m, 1 H) , 5.30 (m, 1 H) , 5.73 (m, 1 H) , 5.90
(m, 1 H) , 6.83 (s, 1 H) , 7.01-7.09 (m, 3 H) , 7.19 (t, 1 H) , 7.36 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H) , 8.12 (s, 1 H) , 10.25 (s, 3 H) , 11.80 (s, 1 H) .
II. 1 : Ácido etil-3-amino- (3- (3-[N,N' -bis-t-butoxicarbonil-guanidino] -bencensulf onilamino) -fenil] -3-propanoico Se añadieron ácido acético (1.6 ml) , dicloruro de bistrifenilfosfinapaladio (110 mg) e hidruro de tributilestaño (3.5 g) a una solución de II. Ig en cloruro de metileno (150 ml) . Después de 2.5 horas, se añadieron de nuevo dicloruro de bistrifenilfosfinapaladio (110 mg) e hidruro de tributilestaño (3.5 g) , y la mezcla se agitó durante 24 horas. La solución se trató con NaHC03 saturado, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre MgS04 y se concentró. Después de la cromatografía (cloruro de metileno/metanol), se obtuvieron 4.8 g de producto. ^?-RMN (CDC13) : 1.23 (t, 3 H) , 1.51 (s, 9 H) , 1.56 (s, 9 H) , 2.54 (m, 2 H) , 4.12 (q, 2 H) , 4.33 (dd, 1 H) , 7.05 (d, 1 H) , 7.11 (m, 2 H) , 7.21 (t, 1 H) , 7.37 (t, 1 H) , 7.42 (d, 2 H) , 7.90 (d, 1 H) , 8.03 (s, 1 H) , 10.25 (s, 1 H) , 11.80 (s, 1 H) .
II.2 Trifluoroacetato de ácido 3-{2-[(3- (guanidino) benzoil) amino] acetamido}-3-fenil-propanoico
II.2a: ß-Fenilalanina Se disolvió benzaldehído (111 g) en isopropanol
(11) y se calentó bajo reflujo durante 5 horas con acetato de amonio (98 g) y ácido malónico (132 g) . La solución se filtró caliente y se lavó con isopropanol caliente, y el precipitado se secó al vacío. Se obtuvo un sólido blanco
(rendimiento: 93 g) . 1H-RMN (D4-MeOH, CDC13) : 2.68 (dd, 1 H) , 2.75 (dd, 1 H) , 4.48 (dd, 1 H) , 7.36-7.45 ( , 5 H) .
II.2b: 3-Amino-3-f enilpropionato de etilo ß-Fenilalanina de II.2a (93 g) se suspendió en etanol (1.5 1) y la solución se saturó con HCl gaseoso a temperatura ambiente. Después se calentó bajo reflujo durante cuatro horas y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 5°C y se filtró con succión. El material filtrado se concentró al vacío, y el residuo se lavó con éter y se secó. Se obtuvo un sólido blanco (rendimiento: 52 g) . XH-RMN (D6-DMS0) : 1.08 (t, 3 H) , 2.98 (dd, 1 H) ,
3.18 (dd, 1 H) , 3.99 (m, 2 H) , 4.57 (dd, 1 H) , 7-36-7.45 (m, 3 H) , 7.54 (d, 2 H) .
II.2c: 3- (Boc-Glicinila ino) -3-f enilpropionato de etilo Se añadió lentamente éster de Boc-glicina-hidroxisuccinimida (5 g) a 5°C a una solución de II.2b (4.2 g) y trietilamina (5.1 ml) en 45 ml de THF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y el precipitado insoluble se removió mediante filtración y se lavó con THF. Las soluciones recogidas se concentraron, el residuo se recogió en acetato de etilo y la mezcla se lavó con solución de NaHC?3 saturada y agua. Después de secar (MgS04), se concentró y se obtuvo un residuo viscoso (rendimiento: 6.3 g) . 1H-R N (CDCI3) : 1.16 (t, 3 H) , 1.45 (s, 9 H) , 2.82 (dd, 1 H) , 2.92 (dd, 1 H) , 3.81 (m, 2 H) , 4.06 (q, 2 H) , 5.17 (m, 1 H) , 5.43 (s, 1 H) , 7.23-7.38 (m, 5 H) .
II.2d: 3- (Glicinilamino) -3-f enilpropionato de etilo Una solución de HCl en dioxano (20 ml, 4 M) se añadió a una solución de 3- (Boc-glicinilamino) -3-fenilpropionato de etilo de II.2c (3.2 g) en dioxano (15 ml) . Después de un tiempo de reacción de 16 horas, la mezcla se concentró y se obtuvo un aceite viscoso (rendimiento: 2.46 g) • ^-RMN (CDCI3) : 1.04 (t, 3 H) , 2.70 (dd, 1 H) , 2.91
(dd, 1 H) , 3.65 (m, 1 H) , 3.88 (m, 1 H) , 3.93 (m, 2 H) , 5.32
(m, 1 H), 7.12 (m, 1 H) , 7.18 (m, 2 H) , 7.36 (d, 2 H) , 7.80 (br. s, 3 H) , 8.93 (d, 1 H) .
II.3e: 3-{2-[ (3- (guanidino) benzoil) amino] acetamido} -3-f enilpropanoato de etilo Se añadieron N-metilmorfolina (0.95 ml) y cloroformiato de isobutilo (1.1 ml) a 0°C a una solución de clorhidrato de ácido 3-guanidinobenzoico en DMF (30 ml) . Después se añadió una solución de 3- (glicinilamino) -3-fenilpropionato de etilo de II.2d (2.46 g) y N-metilmorfolina (1.9 ml) en 30 ml de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró después al vacío y se purificó mediante cromatografía (cloruro de metileno/metanol (5:1)). Se obtuvo un producto viscoso (rendimiento: 3.2 g) . EM (M+H+) : 411.
II.2: Trifl uoroacetato de ácido 3-{2- [ (3- (guanidino) benzoil ) amino] acetamido} -3-fenil-propanoico Se añadió LiOH x H20 (775 mg) a una solución de 3- [2- [ (3- (guanidino) benzoil) amino] acetamido} -3-fenil-propanoato de etilo de II.l-E (2.0 g) en 100 ml de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después se neutralizó con ácido trifluoroacético y se concentró.
Después de la purificación mediante CLAR, se obtuvo un sólido blanco (rendimiento: 1.4 g) . XH-RMN (De-DMSO) : 2.45 (m, 2 H) , 3.88 (m, 2 H) , 5.07 (m, 1 H) , 7.13 (m, 1 H) , 7.23 (m, 2 H) , 7.31 (d, 2 H) , 7.43 (t, 2 H) , 7.64 (m, 2 H) , 8.99 (t, 1 H) , 9.20 (d, 1 H) .
Compuesto II.3: Trifluoroacetato de ácido 3-{2-[(3-(amino) benzoil) amino] acetamido} -3-fenilpropanoico
II.3a : 3- {2- [ (3- (Nitro) benzoil) amino] acetamido} -3-f nil -propanoato de etilo Se añadieron cloruro de 3-nitrobenzoilo (1.5 g) y diisopropiletilamina (2.1 g) a una solución de 3- (glicinilamino) -3-fenilpropionato de etilo de II.2d (2.28 g) en dioxolano (50 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. Después se trató con agua, se extrajo con éter, se secó
(MgS04) y se concentró. Después de la purificación cromatográfica (cloruro de metileno/metanol 5 : 1) ) , se obtuvo un sólido amarillo (rendimiento: 2.78 g) .
1H-RM (CDCI3) : 1-07 (t, 3 H) , 2.87 (dd, 1 H) , 2.93
(dd, 1 H), 4.09 (q, 2 H) , 4.17 (dd, 1 H) , 4.24 (dd, 1 H) ,
5.45 (m, 1 H), 7.23-7.38 (m, 7 H) , 7.64 (t, 1 H) , 8.16 (d, 1 H) , 8.38 (d, 1 H) , 8.69 (s, 1 H) .
II.3b: 3- {2-[ (3- {Amino ) benzoil) amino] acetamido} -3-f enil -propanoato de etilo Una solución de 3-{2-[(3- (nitro) benzoil) amino] acetamido}-3-fenil-propanoato de etilo de II.3a (2.7 g) en 100 ml de etanol se trató con cloruro de estaño (II) (7.6 g) y se calentó bajo reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción se añadió después a hielo, se hizo neutra con solución de NaHC03 y se filtró a través de
Celite. El material filtrado se extrajo con cloruro de metileno, se secó (MgS04) y se concentró. La purificación cromatográfica (purificació (cloruro de metileno/metanol (5 :
1)) dio el producto (rendimiento: 2.0 g) . XH-RMN (CDCI3) : 1.05 (t, 3 H) , 2.83 (dd, 1 H) , 2.92
(dd, 1 H) , 3.80 (br, s, 2 H) , 4.06 (q, 2 H) , 4.16 ( , 2 H) , 5.44 (m, 1 H) , 6.80 (d, 1 H) , 6.92 (m, 1 H) , 7.10-7.35 (m, 9
H) .
II.3: Trifluoroacetato de ácido 3- {2- [ (3- (amino) benzoil) amino] acetamido } -3-fenil -propanoico Se añadió LiOH x H20 (648 mg) a una solución de 3- {2- [ (3- (amino) benzoil) amino] acetamido} -3-fenil-propanoato de etilo de II.3b (1.5 g) en 300 ml de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después se neutralizó con ácido trifluoroacético y se concentró.
Después de la purificación cromatográfica (cloruro de metileno/metanol (2 : 1)), se aisló un sólido. Este se recogió en etanol, se filtró y se obtuvo un sólido blanco después de la concentración del material filtrado
(rendimiento: 1.4 g) . XH-RMN (D4-MeOH) : 2.77 (m, 2 H) , 4.03 (m, 2 H) , 5.39 (m, 1 H) , 6.86 (m, 1 H) , 7.14 (m, 2 H) , 7.23 (m, 1 H) , 7.30 (t, 2 H) , 7.36 (2 H) .
Compuesto II.4: Acido 3-bencensulfonilamino-3- (3- ;3-amino) -bencensulfonilamino) fenl] -3-propanoico
JJ.4a : 3-Bencensulfonilamino-3- (3-ni trofenil) -propionato de etilo Se añadió cloruro de fenilsulfonilo (8.1 g) a 0°C a una solución de clorhidrato de 3-amino-3- (3-nitrofenil) -propionato de etilo de II. lb (10 g) en 100 ml de piridina.
Después de un tiempo de reacción de 15 minutos, se añadió trietilamina (6.3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 horas, se concentró, el residuo se trató con HCl 1 N, la mezcla se extrajo con diclorometano, y el extracto se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía
(diclorometano/metanol (5:1)) produjo un sólido blanco
(rendimiento: 11.4 g) . XH-RMN (CDC13) : 1.16 (t, 3 H) , 2.80 (m, 2 H) , 4.05 (q, 1 H) , 4.87 (q, 1 H) , 6.06 (d, 1 H) , 7.35-7.50 (m, 5 H) , 7.71 (d, 2 H) , 7.92 (s, 1 H) , 8.03 (d, 1 H) .
JJ.4b: 3-Bencensulfonilamino-3- (3 -aminofenil) -propionato de etilo Se añadió cloruro de estaño (II) (4.77 g) a una solución de 3-bencensulfonilamino-3- (3-nitrofenil) propionato de etilo de II.4a (2.0 g) en 60 ml de etanol y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante dos horas. Después del enfriamiento, la solución se hidrolizó sobre hielo y se añadió una solución de NaHC03 (5%) a pH = 8. La mezcla se extrajo después con diclorometano, y la fase orgánica se lavó con NaCl, se secó (MgS04) y se concentró. Se obtuvo un aceite amarillo (rendimiento: 1.79 g) . XH-RMN (CDC13) : 1.14 (t, 3 H) , 2.72 (dd, 1 H) , 2.81 (dd, 1 H) , 4.02 (q, 2 H) , 4.65 (q, 1 H) , 5.66 (d, 1 H) , 6.41 (m, 1 H) , 6.48 ( , 2 H) , 6.96 (t, 1 H) , 7.40 (m, 2 H) , 7.50 (m, 1 H) , 7.75 (m, 2 H) .
II. 4c : 3 -Bencensul fonilamino-3- (3- [3-ni trof 'enil sulf Onilamino] fenil) propionato de etilo Se añadió cloruro de 3-nitrobencensulfonato (382 mg) a 0°C a una solución de 3-bencensulfonilamino-3- (3-aminofenil) propionato de etilo de II.4b (500 mg) en 4 ml de piridina. Después de un tiempo de reacción de una hora a 0°C y dos horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, el residuo se trató con HCl ÍN y la mezcla se extrajo con diclorometano. Después de secar (MgS0) , el solvente se removió y se obtuvo un sólido (rendimiento: 649 mg) . XH-RMN (CDCI3) : 1.02 (t, 3 H) , 2.50 (dd, 1 H) , 2.59
(dd, 1 H) , 3.88 (q, 2 H) , 4.52 (q, 1 H) , 5.70 (d, 1 H) , 6.49
(s, 1 H) , 6.82-6.90 (m, 3 H) , 7.06 (t, 1 H) , 7.34 (t, 2 H) , 7.44 (t, 1 H) , 7.59 (t, 1 H) , 7.64 (d, 2 H) , 7.96 (d, 1 H) , 8.31 (d, 1 H), 8.49 (m, 1 H) .
JJ.4d: 3-Bencensulfonilamino-3- (3- [3 -aminofenil -sulfonilamino] fenil) propionato de etilo Se añadió cloruro de estaño (II) (1.27 g) a una solución de 3-bencensulfonilamino-3- (3- [3-nitrofenil-sulfonilamino] fenil) propionato de etilo de H.4c (600 mg) en
9 ml de etanol, y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante dos horas. Después del enfriamiento, la solución se hidrolizó sobre hielo y se neutralizó (pH = 8) usando una solución de NaHC03 (5%) . Después se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se lavó con NaCl, se secó
(MgS04) y se concentró. Se obtuvo un residuo amarillo y viscoso (rendimiento: 394 mg) . XH-RMN (CDC13) : 1.14 (t, 3 H) , 2.65 (dd, 1 H) , 2.73
(dd, 1 H) , 4.01 (q, 2 H) , 4.63 (q, 1 H) , 5.81 (d, 1 H) , 6.32
(s, 1 H) , 6.79 (d, 2 H) , 6.88 (d, 1 H) , 6.99 (t, 1 H) , 7.05- 7.14 (m, 3 H) , 7.22 (t, 1 H) , 7.39 ( , 2 H) , 7.51 (t, 1 H) , 7.71 (d, 2 H) .
II. 4 : Ácido 3-bencensulfonilamino-3- (3- [3-aminof enilsulf onilamino] fenil) propiónico 100 mg (0.2 mmoles) de 3-bencensulfonilamino-3- (3-[3-aminofenilsulfonilamino] fenil) propionato de etilo de II.4d se disuelven en 10 ml de THF/agua 1:1 y se trató con 200 µl de una solución de hidróxido de litio 2M y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se precipitó de diclorometano/metanol usando éter. Rendimiento: 82 mg (87%) [CCD: (acetonitrilo/agua 1:1) Rf=0.5] .
II.5: Ácido (2S) -3- [4- (3-aminofenil) fenil] -2- [ (S) -aicanfor-10-sulfonamido] propiónico
1,200 mg de resina de Wang de poliestireno (carga 1.08 mmoles/g) se hinchan en DMF. El solvente se filtra con succión y se añade una solución de 1100 mg de ácido (2S)-3- (4-bromofenil) -2- (9-fluorenilmetoxicarbonilamino) propiónico en 15 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la suspensión se trata con 350 µl de piridina y 540 mg de cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y DCM. La resina se trata con 20 ml de una solución de piperidina al 20% de concentración en DMF y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se lava tres veces con DMF y se añaden de nuevo 20 ml de una solución de piperidina al 20% de concentración en DMF. Después de agitar durante 20 minutos, se lava con DMF y THF. La resina
• se trata con una solución de 1,200 µl de DIEA en 10 ml de THF y una solución de 1,750 mg de cloruro de 2, 4, 6- (S) -alcanfor- 10-il-sulfonilo en 10 ml de THF. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y THF. La resina se suspende en 7,000 µl de xileno, se trata con 1,080 mg de ácido 3-nitrobencenborónico y una solución de 1,370 mg de carbonato de sodio en 6,000 µl de agua, y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después se añaden 230 mg de cloruro de bis- (trifenilfosfina) - paladio (II) y 170 mg de trifenilfosfina, y la mezcla se agita a 85°C durante la noche. La resina se lava después con THF/agua 1:1, ácido clorhídrico acuoso 0.25 M, agua, DMF, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 5,400 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado en 12 ml de NMP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con NMP, MeOH, THF y DCM. Para la remoción del producto, la resina se agita con 12 ml de TFA/DCM durante una hora y se filtra, y el material filtrado se concentra al vacío. El producto crudo II.5 se hace reaccionar más en las reacciones de copulación.
II.6 Ácido 3- [4- (3-propilaminocarbonilamino-fenil) -fenil] -2-amino-propiónico
II.6. a
II.6.b 1.2 g de resina de Wang de poliestireno (carga 1.08 mmoles/g) se hinchan en DMF. El solvente se filtra con succión y se añade una solución de 1.1 g de ácido (2S)-3-(4-bromofenil) -2- (9-fluorenilmetoxicarbonilamino) propiónico (para la síntesis de II.6.b) en 2 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la suspensión se trata con 350 µl de piridina y 540 mg de cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y DCM. La resina se suspende en 7,000 µl de xileno, se trata con 1,080 mg de ácido 3-nitrobencenborónico y una solución de 1,370 mg de carbonato de sodio en 6,000 µl de agua, y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después se añaden 230 mg de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) -paladio (II) y 170 mg de trifenilfosfina, y la mezcla se agita a 85°C durante la noche. La resina se lava después con THF/agua 1:1, ácido clorhídrico acuoso 0.25 M, agua, DMF, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 540 g de cloruro de estaño (II) dihidratado en 12 ml de NMP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con NMP, MeOH, THF y DCM.
La resina se trata con una solución de 570 µl de DIEA en 13 ml de THF/DCM 1:1 y una solución de 3,130 mg de éster de ácido 4-nitrofenilclorofórmico en 13 ml de THF/DCM 1:1. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se lava con THF y DMF, y se añade una solución de 1.1 g de propilamina y 3.16 ml de DIEA en 24 ml de NMP. Después de agitar durante 10 horas, la resina se lava después con DMF, MeOH, THF y DCM. Para la remoción del producto, la resina se agita durante una hora con 10 ml de TFA/DCM y se filtra, y el material filtrado se concentra al vacío. El producto crudo II.6 se hace reaccionar más en las reacciones de copulación.
II.7 Ácido 3- [3- (3- (bencimidazol-2-il-aminocarbonilamino) fenil) -fenilsulfonamido] -3- (3-amino-fenil) -propiónico
1.2 g de resina de Wang de poliestireno (carga 1.08 mmoles/g) se hinchan en DMF. El solvente se filtra con succión y se añade una solución de 841 mg de ácido (3R, S)-3-fluorenil-metoxicarbonilamino-3- (3-nitrofenil) propiónico (reactivo de aminoácido) en 15 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la suspensión se trata con 350 µl de piridina y 540 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y DCM. La resina se trata con 15 ml de una solución de piperidina al 20% de concentración en DMF y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se lava tres veces con DMF y se añaden de nuevo 15 ml de una solución de piperidina al 20% de concentración en DMF. Después de agitar durante 20 minutos, se lava con DMF y THF. La resina se trata con una solución de 450 µl de DIEA en 500 µl de THF y una solución de 430 mg de cloruro de 3-bromobencensulfonilo (reactivo de sulfonilación) en 500 µl de THF. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y THF. La resina se suspende en 9,000 µl de xileno, se trata con 1,250 mg de ácido 3-nitrobencenborónico monohidratado y una solución de 1,940 mg de carbonato de sodio en 9, 000 µl de agua, y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después se añaden 200 mg de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y 150 mg de trifenilfosfina, y la mezcla se agita a 85°C durante la noche. La resina se lava después con THF/agua 1:1, ácido clorhídrico acuoso 0.25 M, agua, DMF, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 500 µl de
DIEA en 12 ml de THF/DCM 1:1 y una solución de 2,757 mg de éster de ácido 4-nitrofenilclorofórmico en 12 ml de THF/DCM 1:1. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se lava con THF y DMF y se añade una solución de 2,125 mg de 2-aminobencimidazol (reactivo de amina) y se añaden 2,780 µl de DIEA en 20 ml de NMP. Después de agitar durante 10 horas, la resina se lava con DMF, MeOH, THF y DCM. Para la remoción del producto, la resina se agita con 12 ml de TFA/DCM durante una hora y se filtra, y el material filtrado se concentra al vacío. El producto crudo se recoge en metanol y se reduce hasta el producto objetivo usando hidrógeno sobre paladio en carbón activado. La purificación cromatográfica se lleva a cabo en gel de sílice usando diclorómetano/metaño/amoniaco (17% de concentración) (15:4:0.4). [CCD:
(acetonitrilo/agua/ácido acético glacial 10:1:0.1), Rf=0.5]. [MALDI-EM: m/e = 571 (M+H) +] .
II. Ácido 3- [4- (3- (bencimidazol-2-il-aminocarbonilamino) fenil) -fenilsulfonamido] -3- (3-amino-fenil) -propiónico
La preparación se lleva a cabo de manera análoga a la del compuesto II.7, usando cloruro de 4-bromosulfonilo como un reactivo de sulfonilación. La purificación cromatográfica del producto objetivo se lleva a cabo en gel de sílice usando diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:2:0.2). [CCD: (diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:6:0.6); Rf=0.33]. [FAB-EM: m/e = 571 (M+H)+] .
II.9: Ácido 2- [3- (3- (bencimidazol-2-il-aminocarbonilamino) fenil) -fenilsulfonamido] -3- (4-amino-fenil) -propiónico
La preparación se lleva a cabo de manera análoga a la del compuesto II.7, usando 4-nitro-Phe (Fmoc) como un reactivo de aminoácido. La purificación cromatográfica del producto objetivo se lleva a cabo en gel de sílice usando diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:2:0.2) . [CCD: (diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:4:0.5); R£= 0.25]. [FAB-EM: m/e = 571 (M+H)+] .
11.10: Acido 2- [3- (3- (bencimidazol-2-il-aminocarbonilamino) fenil) -6-metoxi-fenilsulfonamido] -3- (4-amino-fenil) -propiónico
La preparación se lleva a cabo de manera análoga a la del compuesto II.9, usando cloruro de 5-bromo-2-metoxi-bencensulfonilo como un reactivo de sulfonilación. La purificación cromatográfica del producto objetivo se lleva a cabo en gel de sílice usando diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:4:0.4). [CCD: (diclorometano/agua/ácido acético glacial (10:1:0.1); Rf= 0.46]. [MALDI-EM: m/e = 601 (M+H)+].
11.11: Ácido 2- [4- (3- (bencimidazol-2-il-aminocarbonilamino) fenil) -fenilsulfonamido] -3- (4-amino-fenil) -propiónico
La preparación se lleva a cabo de manera análoga a la del compuesto II.8, usando cloruro de bromobencensulfonilo como un reactivo de sulfonilació. La purificación cromatográfica del. producto objetivo se lleva a cabo en gel de sílice usando diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:2:0.2 - >15:4:0.4) . [CCD: (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (10:1:0.1); Rf= 0.64]. [FAB-EM: m/e = 571 (M+H)+].
11.12: Ácido 3- (4-aminobencensulfonilamino) -3- [3-(propilaminocarbonilamino-fenilsulfonilamino) -fenil] -propiónico
1.2 g de resina de Wang de poliestireno (carga 1.08 mmoles/g) se hinchan en DMF. El solvente se filtra con succión y se añade una solución de 841 mg de ácido (3R, S)-3- (9-fluorenil-metoxicarbonilamino-3- (3-nitrofenil) propiónico (reactivo de aminoácido) preparado para proteger la función amino libre de ácido 3-amino-3- (3-nitrofenilpropiónico con FMCO de una manera convencional y conocida) en 15 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la suspensión se trata con 350 µl de piridina y 540 mg de cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y DCM.
La resina se trata con una solución de 5,400 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado en 12 ml de NMP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 450 µl de
DIEA en 500 µl de THF y una solución de 430 mg de cloruro de 3-nitrobencensulfonilo en 500 µl de THF. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y THF. La resina se trata con una solución de 5,400 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado en 12 ml de NMP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con NMP, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 500 µl de DIEA en 12 ml de THF/DCM 1:1 y una solución de 2,757 mg de éster de ácido 4-nitrofenilclorofórmico en 12 ml de THF/DCM 1:1. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se lava con THF y DMF, y se añade una solución de 943 mg de propilamina y 2,780 µl de DIEA en 20 ml de NMP. Después de agitar durante 10 horas, la resina se lava después con DMF, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 450 µl de DIEA en 500 µl de THF y una solución de 430 mg de" cloruro de 4-nitrobencensulfonilo en 500 µl de THF. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y THF. La resina se trata con una solución de 5,400 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado en 12 ml de NMP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con NMP, MeOH, THF y DCM. Para la remoción del producto, la resina se agita con 12 ml de TFA/DCM durante una hora y se filtra, y el material filtrado se concentra al vacío.
11.13: Ácido 3-amino-3- [3- (propilaminocarbonil-amino-fenilsulfonilamino) -fenil] -propiónico
1.2 g de resina de Wang de poliestireno (carga 1.08 mmoles/g) se hinchan en DMF. El solvente se filtra con succión y se añade una solución de 841 mg de ácido (3R, S)-3- (9-fluorenil-metoxicarbonilamino-3- (3-nitrofenil) propiónico
(reactivo de aminoácido) en 15 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la suspensión se trata con 350 µl de piridina y 540 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y DCM. La resina se trata con una solución de 5,400 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado en 12 ml de NMP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 450 µl de DIEA en 500 µl de THF y una solución de 430 mg de cloruro de 3-nitrobencensulfonilo en 500 µl de THF. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y THF. La resina se trata con una solución de 5,400 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado en 12 ml de NMP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con NMP, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 500 µl de DIEA en 12 ml de THF/DCM 1:1 y una solución de 2,757 mg de éster de ácido 4-nitrofenilclorofórmico en 12 ml de THF/DCM 1:1. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se lava con THF y DMF, y se añade una solución de 943 mg de propilamina y 2,780 µl de DIEA en 20 ml de NMP.
Después de agitar durante 10 horas, la resina se lava después con DMF, MeOH, THF y DCM. Para la remoción del producto, la resina se agita con 12 ml de TFA/DCM durante una hora y se filtra, y el material filtrado se concentra al vacío.
11.14: Ácido trifluoroacético de ácido 3- (4-aminobencenaminocarbonilamino) -3- [3- (guanidino-fenilsulfonil-a ino) -fenil] -propiónico
100 mg (0.165 mmoles) del compuesto II.1 se agitan con 1 equivalente de isocianato de 4-nitrofenilo durante tres horas en 10 ml de DMF. La mezcla se concentra, y el residuo se recoge en diclorometano y se precipita usando pentano. El intermediario a (106 mg; 83%) se seca. Se disuelven 120 mg (0.156 mmoles) del intermediario en metanol y se hidrogenan sobre 2?6
paladio/carbono. El catalizador se separa, la solución se concentra y el residuo se liofiliza de dioxano/agua (86 mg; 75% del intermediario b) . Se recogen 76 mg (0.1027 mmoles) del intermediario b en metanol y se tratan con 154 µl (3 eq.) de una solución de hidróxido de litio 2M. Después de seis horas, se añaden 51 µl adicionales de la solución de hidróxido de litio y la mezcla se agita durante dos días. Se concentra, precipita de diclorometano usando éter y se obtiene de esta manera el intermediario c. Después se recogen 10 mg del intermediario precipitado c en 4 ml de diclorometano y se tratan con 0.5 ml de ácido trifluoroacético. Después de 1.5 horas, la mezcla se concentra y el residuo se precipita de diclorometano/metanol usando éter. Se obtienen tres mg (30%) del compuesto objetivo. [ESI-EM: m/e = 512 (M+H) +] .
Compuesto II .15 Acido 2- (3-aminobencen-sulfonilamino) -3- {4- [3-propilaminocarbonilamino) -fenil) -fenil] } -propiónico
1.2 g de resina de Wang de poliestireno (carga 1.08 mmoles/g) se hinchan en DMF. El solvente se filtra con succión y se añade una solución de 1.1 g de ácido (2R, S)-3- (4-bromofenil) -2- (9-fluorenilmetoxicarbonilamino) -propiónico en 2 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la suspensión se trata con 350 µl de piridina y 540 mg de cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y DCM. La resina se suspende en 7, 000 µl de xileno, se trata con 1,080 mg de ácido 3-nitrobencenborónico y una solución de 1,370 mg de carbonato de sodio en 6,000 µl de agua, y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después se añaden 230 mg de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y 170 mg de trifenilfosfina, y la mezcla se agita a 85°C durante la noche. La resina se lava después con THF/agua 1:1, ácido clorhídrico acuoso 0.25 M, agua, DMF, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 540 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado en 12 ml de NMP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con NMP, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 570 µl de
DIEA en 13 ml de THF/DCM 1:1 y una solución de 3,130 mg de éster de ácido 4-nitrofenilclorofórmico en 13 ml de THF/DCM 1:1. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se lava con THF y DMF, y se añade una solución de 1.1 g de propilamina y 3.16 ml de DIEA en 24 ml de NMP. Después de agitar durante 10 horas, la resina se lava después con DMF, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 590 µl de DIEA en 4.5 ml de THF y una solución de 997 mg de cloruro de 3-nitrobencensulfonilo en 4.5 ml de THF. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y THF.
2f9
Para la remoción del producto, la resina se agita con 10 ml de TFA/DCM durante una hora y se filtra, y el material filtrado se concentra al vacío.
11.16 Ácido 3- (4-aminofenilaminocarbonilamino) -3-[3- (propilaminocarbonilamino-fenil-sulfonilamino) -fenil] -propiónico
Se agitan 70 mg (0.166 mmoles) del compuesto 11.13 con 54 mg (2 eq) de isocianato de 4-nitrofenilo durante una hora en 10 ml de DMF. La mezcla se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando diclorometano/metanol/amoniaco al 17% de concentración (15:2:0.2). Después de la precipitación a partir de diclorometano/metanol usando éter, se obtiene el intermediario a (29 mg; 30%) .
Esto se disuelve en metanol y se hidrogena sobre paladio/carbón. El catalizador se separa, la solución se concentra y el residuo se liofiliza de dioxano/agua. Se obtienen 18 mg (74%) del compuesto objetivo.
11.17 Ácido 3- [3- (3- (Bencimidazol-2-il-aminocarbonilamino) -fenil) -fenilsulfonamido] -3- (4-aminofenil) -propiónico
La preparación se lleva a cabo de manera análoga a la del compuesto II.7 usando ácido (3R, S)-3-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino) -3- (4-nitrofenil) propiónico como reactivo de aminoácido. La resina se trata después con una solución de 540 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado en 12 ml de NMP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con NMP, MeOH, THF y DCM.
Para la remoción del producto, la resina se agita con 10 ml de TFA/DCM durante una hora y se filtra, y el material filtrado se concentra al vacío.
Conjugados
1. Conjugados con enlazamiento por medio de la función carboxilo de los ligandos de integrina no peptídicos
Ejemplo 1.1
Cincuenta miligramos (0.07 mmoles) de material de partida 1.12 y 27 mg (0.07 mmoles) de material de partida
11.2 se introducen inicialmente en 10 ml de DMF y se tratan con 46 µl de base de Hünig. Se añaden 19 mg (0.1 mmol) de clorhidrato de N-etil-N' - (dimetilaminopropil) -carbodiimida y 14 mg (0.1 mmol) de hidroxibenzotriazol, y la mezcla se agita durante la noche. Después se añaden 14 mg adicionales de clorhidrato de N-etil-N' - (dimetilaminopropil) -carbodiimida con enfriamiento y la mezcla se deja en un baño ultrasónico durante cuatro horas. Se concentra, y el residuo se agita con agua y se filtra. Se purifica mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:3:0.3 ->15:8:0.8). Después del aislamiento del producto, éste se precipita de diclorometano/metanol usando éter dietílico. Se obtienen 22 mg (29%) del producto objetivo. [CCD: (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (5:1:0.2); Rf= 0.46]; [FAB-EM: m/e = 1076 (M+H)+].
Ejemplo 1.2
Setenta y cinco (0.096 mmol) de material de partida 1.2 y 37 mg (0.096 mmol) de material de partida II.2 se introducen inicialmente en 5 ml de DMF y se tratan con 65 µl de base de Hünig. Se añaden 28 mg (1.5 eq) de clorhidrato de N-etil-N' - (dimetilaminopropil) -carbodiimida y 20 mg (1.5 eq) de hidroxibenzotriazol, y la mezcla se agita durante dos horas. Después se añaden 14 mg adicionales de clorhidrato de N-etil-N' - (dimetilaminopropil) -carbodiimida y la mezcla se agita durante la noche. Se concentra, y el producto se precipita de diclorometano usando éter dietílico. Esta operación de purificación se repite dos veces. Se obtienen 48 mg (48%) . [CCD: (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (5:1:0.2) ; Rf= 0.5] . se disuelven 40 mg (0.039 mmol) del intermediario en 10 ml de dioxano/agua 1:1 y se hidrogenan sobre paladio-carbón usando hidrógeno. El catalizador se filtra y la solución filtrada se liofiliza. Se obtienen 35 mg (95%) del producto objetivo. [CCD: (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (5:1:0.2); Rf= 0.25]. [FAB-EM: m/e = 942 (M+H)+].
2. Conjugados con enlazamiento por medio de la función imitadora de guanidina
Ejemplo 2.1
HCl
Una solución de 50 mg (0.11 mmoles) del material de partida II.3 en 5 ml de dioxano/agua 1:1 se trata con 11.7 µl de tiofosgeno (1.4 eq.) con agitación. Después de 20 minutos, la mezcla se trata con 112 µl de etildiisopropilamina, se agita a temperatura ambiente durante cinco minutos adicionales y después se concentra al vacío. El residuo se recoge después en 5 ml de DMF y se añaden 99 mg (1 eq) de material de partida 1.4 y 37 µl de base de Hünig, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. Después se concentra al vacío, y el residuo se recoge en diclorometano/metanol y se precipita usando éter dietílico. Se purifica mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:2:0.2). Se obtienen 58 mg (45%) del intermediario . [CCD: (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (5:1:0.2); Rf= 0.67] . Se desprotegen 53 mg (0.045 mmoles) de este intermediario protegido con Fmoc usando 250 µl de piperidina en 5 ml de DMF. Después de precipitar dos veces de diclorometano/metanol usando éter dietílico, se obtiene el producto objetivo, el cual se recoge después en dioxano/agua y se convierte en el clorhidrato usando un equivalente de una solución de HCl 0.1 M. La solución que permanece se liofiliza. Se obtienen 35 mg (79%) del producto objetivo. [CCD: (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (5:1:0.2); Rf= 0.35]. [FAB-EM: m/e = 959 (M+H)+].
Ejemplo 2.2
Una solución de 50 mg (0.11 mmoles) del material de partida II.3 en 5 ml de dioxano/agua 1:1 se trata con 11.7 µl de tiofosgeno (1.4 eq. ) con agitación. Después de 20 minutos, la mezcla se trata con 112 µl de etildiisopropilamina, se agita a temperatura ambiente durante cinco minutos adicionales y después se concentra al vacío. Después se recoge en 10 ml de DMF y se añaden 75 mg (1 eq) de material de partida 1.5 y 37 µl de base de Hünig, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Después se concentra al vacío, y el residuo se recoge en diclorometano/metanol y se precipita usando éter dietílico. El residuo se agita con agua. Se filtra con succión y, después de secar en un alto vacío, se obtienen 68 mg (65%; del producto objetivo. [FAB-EM: m/e = 960 (M+H) +] .
Ejemplo 2.3
Una solución de 80 mg (0.168 mmoles) del material de partida II.4 en 10 ml de dioxano/agua 1:1 se trata con 18 µl de tiofosgeno (1.4 eq.) con agitación. Después de 30 minutos, la mezcla se trata con 115 µl de etildiisopropilamina, se agita a temperatura ambiente durante cinco minutos adicionales y después se concentra al vacío. Después se recoge en 10 ml de DMF y se añaden 136 mg (1 eq) de material de partida 1.3 y 57 µl de base de Hünig, y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después se concentra al vacío y el residuo se agita con agua. Se filtra con succión y, después de secar en un alto vacío, se purifica mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:2:0.2). Se aislan las fracciones correspondientes, se recogen en dioxano/agua y, después de la liofilización, se obtienen 75 mg (41%) del producto objetivo. [CCD: (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (5:1:0.2); Rf= 0.6]. [FAB-EM: m/e = 1102 (M+H)+].
Ejemplo 2.4
Una solución de 100 mg (0.212 mmoles) del material de partida II.5 en 10 ml de dioxano/agua 1:1 se trata con 23 µl de tiofosgeno (1.4 eq.) con agitación. Después de 30 minutos, la mezcla se trata con 109 µl de etildiisopropilamina, se agita a temperatura ambiente durante cinco minutos adicionales y después se concentra al vacío. Después se recoge en 20 ml de DMF y se añaden 172 mg (1 eq) de material de partida 1.3 y 145 µl de base dé Hünig, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante cuatro horas. Después se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:2:0.2). Se aislan las fracciones correspondientes y se obtienen 87 mg (37%) del producto objetivo. [CCD: (diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:3:0.3); Rf= 0.2]. [ESI-EM: m/e = 1097 (M+H)+] .
Ejemplo 2.5
Este producto se prepara en analogía al del ejemplo 2.4 iniciando de los materiales de partida 1.4 y II.5 con remoción de Fmoc subsiguiente. Rendimiento: 21% (intermediario protegido con
Fmoc) . [CCD: (diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:3:0.3); Rf= 0.28]. Rendimiento: 69% (etapa final) [CCD: (diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:3:0.3); Rf= 0.39]. [FAB-EM: m/e = 108 (M+H)+].
Comentarios generales acerca de los ejemplos 2. 6- 2. 1 4 . Todos los tiempos de retención se indican en minutos y se determinaron mediante CLAR en una columna de RP (Eurospher 100, C18, DI 4 mm) mediante absorción UV. Una mezcla eluyente de 0.1% de concentración de acetonitrilo/agua se usó con el siguiente método: 0 min. = 10% de acetonitrilo, 13 min. = 80% de acetonitrilo, 15 min. = 80% de acetonitrilo, 17 min. = 10% de acetonitrilo. Las determinaciones de masa se llevaron a cabo mediante CLAR-EM usando el método de ionización por electroaspersión (ESI) .
Ejemplo 2.6
120 mg de resina de Wang de poliestireno (carga 1.08 mmoles/g) se hinchan en DMF. El solvente se filtra con succión y se añade una solución de 110 mg de ácido (2S)-3-(4-bromofenil) -2- (9-fluorenilmetoxicarbonilamino) propiónico en 15 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la suspensión se trata con 350 µl de piridina y 54 mg de cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo . Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y DCM. La resina se trata con 2 ml de una solución de piperidina al 20% de concentración en DMF y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se lava tres veces con DMF y se añaden de nuevo 2 ml de una solución de piperidina al 20% de concentración en DMF. Después de agitar durante 20 minutos, se lava con DMF y THF. La resina se trata con una solución de 120 µl de DIEA en 1 ml de THF y una solución de 175 mg de cloruro de 2, 4, 6- (S) -alcanfor-10-il-sulfonilo en 1 ml de THF. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y THF. La resina se suspende en 700 µl de xileno, se trata con 108 mg de ácido 3-nitrobencenborónico y una solución de 137 mg de carbonato de sodio en 600 µl de agua, y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después se añaden 23 mg de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y 17 mg de trifenilfosfina, y la mezcla se agita a 85°C durante la noche. La resina se lava después con THF/agua 1:1, ácido clorhídrico acuoso 0.25 M, agua, DMF, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 540 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado en 1.2 ml de NMP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con NMP, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 57 µl de DIEA en 1.3 ml de THF/DCM 1:1 y una solución de 313 mg de éster de ácido 4-nitrofenilclorofórmico en 1.3 ml de THF/DCM 1:1. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se lava con THF y DMF, y se añade una solución de 260 mg de material de partida 1.4 (reactivo de amina) y 135 µl de DIEA en 800 µl de NMP. Después de agitar durante 10 horas, la resina se lava con DMF, MeOH, THF y DCM. Para la remoción del producto, la resina se agita durante una hora con 2 ml de TFA/DCM y se filtra, el material filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica en gel de sílice. Se obtienen 19 mg del compuesto del título. ESI: 1294. Rt = 13.2.
Ejemplo 2.7
Este producto se prepara en analogía al ejemplo 2.6 usando el material de partida 1.3 como un reactivo de amina. ESI: 1081, Rt=9.5.
Ejemplo 2 .8
Este producto se prepara en analogía al ejemplo 2.6 usando el material de partida 1.1 como un reactivo de amina. ESI: 944, Rt= 11.5.
120 mg de resina de Wang de poliestireno (carga 1.08 mmoles/g) se hinchan en DMF. El solvente se filtra con succión y se añade una solución de 90 mg de ácido (3R, S)-3-( 9-fluorenilmetoxicarbonilamino) -3-fenil-propiónico (reactivo de aminoácido) en 1.5 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la suspensión se trata con 35 µl de piridina y 54 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y DCM.
La resina se trata con 1.5 ml de una solución de piperidina al 20% de concentración en DMF y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se lava tres veces con DMF y se añaden de nuevo 1.5 ml de una solución de piperidina al 20% de concentración en DMF. Después de agitar durante 20 minutos, se lava con DMF y THF. La resina se trata con una solución de 45 µl de DIEA en 500 µl de THF y una solución de 43 mg de cloruro de 3-bromobencensulfonilo (reactivo de sulfonilación) en 500 µl de THF. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y THF. La resina se suspende en 700 µl de xileno, se trata con 108 mg de ácido 3-nitrobencenborónico y una solución de 137 mg de carbonato de sodio en 600 µl de agua, y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después se añaden 23 mg de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y 17 mg de trifenilfosfina, y la mezcla se agita a 85°C durante la noche. La resina se lava después con THF/agua 1:1, ácido clorhídrico acuoso 0.25 M, agua, DMF, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 540 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado en 1.2 ml de NMP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con NMP, MeOH, THF y DCM.
La resina se trata con una solución de 57 µl de DIEA en 1.3 ml de THF/DCM 1:1 y una solución de 313 mg de éster de ácido 4-nitrofenilclorofórmico en 1.3 ml de THF/DCM 1:1. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se lava con THF y DMF, y se añade una solución de 260 mg de material de partida 1.4 (reactivo de amina) y 135 µl de DIEA en 800 µl de NMP. Después de agitar durante 10 horas, la resina se lava con DMF, MeOH, THF y DCM. Para la remoción del producto, la resina se agita durante una hora con 2 ml de TFA/DCM y se filtra, el material filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica en gel de sílice. Se obtienen 18 mg del compuesto del título. ESI: 1220. Rt = 12.6.
Ejemplo 2.10
Este producto se prepara en analogía al ejemplo 2.9 usando el material de partida 1.3 como un reactivo de amina. ESI: 1007, Rt= 9.2.
Ejemplo 2.11
Este producto se prepara en analogía al ejemplo 2.9 usando cloruro de 4-bromobencensulfonilo como un reactivo de sulfonilación y el material de partida 1.3 como un reactivo de amina. ESI: 1007, Rt= 9.0,
Ejemplo 2.12
Este producto se prepara en analogía al ejemplo 2.9 usando cloruro de 4-bromobencensulfonilo como un reactivo de sulfonilación y el material de partida 1.1 como un reactivo de amina. ESI: 870, Rt= 10.6.
Ejemplo 2.13
Este producto se prepara en analogía al ejemplo 2.9 usando el material de partida 1.1 como el reactivo de amina. ESI: 870, Rt= 10.9.
Ejemplo 2.14
Este producto se prepara en analogía al ejemplo 2.9 usando cloruro de 4-bromobencensulfo?ilo como un reactivo de sulfonilación y el material de partida 1.4 como un reactivo de amina . ESI: 1220, Rt= 12.5.
3. Conjugados con enlazamiento por medio de la cadena lateral del ligando de integrina no peptídico
Ejemplo 3.1
Se agitan 300 mg (0.5 mmoles) del material de partida II.1 con 80 µl de piridina y 166 mg (1.5 eq) de cloruro de m-nitrobencensulfonilo durante la noche en 10 ml de diclorometano. Se añaden 200 ml de diclorometano y 200 ml de agua adicionales, y la mezcla se agita concienzudamente. La fase orgánica se colecta y se concentra, y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice usando diclorometano/metanol 99:1. Después del secado, se obtienen 274 mg (70%) de la nitrobencensulfonamida correspondiente. Se recogen 265 mg (0.33 inmoles) de la nitrobencensulfonamida en 30 ml de metanol y se hidrogenan sobre paladio/carbón. Después de precipitar, se obtiene la aminobencensulfonamida correspondiente . Se disuelven 192 mg (0.25 mmoles) de la aminobencensulfonamida correspondiente en 20 ml de metanol y la solución se agita durante la noche con 504 µl (4 eq) de una solución de hidróxido de litio 2M. Se concentra, se destila dos veces con diclorometano, y, después de la precipitación de metanol usando éter, se obtienen 180 mg del ácido carboxílico correspondiente. Se disuelven 180 mg (0.25 mmoles) de este ácido carboxílico libre en 15 ml de dioxano/agua (1:1) y se tratan con 38.5 µl de tiofosgeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añaden 172 µl (4 eq) de base de Hünig, y la mezcla se agita durante 10 minutos adicionales y se concentra. El residuo se recoge en diclorometano, se redestila dos veces y se precipita después de diclorometano usando éter. Se obtienen 208 mg del isotiocianato correspondiente como una sal de base de Hünig.
El grupo protector de Boc se remueve después en diclorometano usando 4 ml de ácido trifluoroacético y la guanidina desprotegida se precipita de diclorometano/metanol usando éter. Se obtienen 80 mg de la guanidina correspondiente. Se disuelven 30 mg (0.037 inmoles) de la guanidina correspondiente en 3 ml de DMF y después se tratan con 24 mg (0.8 eq) del material de partida 1.3 y con 26 µl de base de Hünig. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla se concentra y el residuo se agita primero con diclorometano y después con metanol. Se añade metanol hasta que se complete la disolución y la mezcla se precipita usando éter. Se obtienen 20 mg (47%) del producto objetivo. [CCD: (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial
(5:1:0.2); Rf= 0.19]. [FAB-EM: m/e = 1159 (M+H)+].
Ejemplo 3.2
La síntesis se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.1 con la excepción de que en la primera etapa se emplea cloruro de p-nitrobencensulfonilo en lugar de cloruro de m-nitrobencensulfonilo. [CCD: (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial
(5:1:0.2); Rf= 0.18]. [FAB-EM: m/e = 1159 (M+H)+].
Ejemplo 3.3
La síntesis se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.1 con la excepción de que en la primera etapa se copula el material de partida II.1 a ácido p-aminobenzoico en presencia de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol de acuerdo con condiciones estándares, en lugar de cloruro de m-nitrobencensulfonilo .
[CCD producto final:
(diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:6:0.6); Rf= 0.25]. [FAB-EM: m/e = 1123 (M+H) +] .
Ejemplo 3.4
La síntesis se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.2 con la excepción de que la última etapa de reacción tiene lugar con el material de partida 1.4 en lugar de con el material de partida 1.3 y después se desprende el grupo protector de Fmoc de acuerdo con condiciones estándares usando piperidina. [CCD producto final:
{diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (10:10:1); Rf= 0.16]. [FAB-EM: m/e = 1150 (M+H)+].
Se tratan 52 mg (0.073 mmoles) del material de partida 11.14 protegido con Boc (intermediario c) con 7.8 µl de tiofosgeno en 5 ml de dioxano/agua (1:1) y la mezcla se agita durante 30 minutos. Después se añaden 37 µl de base de
Hünig y la mezcla se concentra.
El residuo se recoge en diclorometano y se trata con 1 ml de ácido trifluoroacético. Después de tres horas, la mezcla se concentra y el residuo se precipita de diclorometano/metano usando éter. El residuo obtenido se disuelve en DMF como se describió en el ejemplo 3.1 en la última etapa y después se hace reaccionar con al material de partida 1.3 en presencia de base de Hünig. Rendimiento: 53%. [CCD producto final: (diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:8:0.8); Rf= 0.26]. [FAB-EM: m/e = 1138 (M+H)+].
Se disuelven 42 mg (0.074 inmoles) del material de partida II.7 en dioxano/agua y se tratan con 8 µl de tiofosgeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante
15 minutos, se añaden 38 µl de base de Hünig y la mezcla se concentra. El aceite color mostaza obtenido se recoge en DMF y se trata con 48 mg (0.059 mmoles) del material de partida 1.3 y 38 µl de base de Hünig. Después de agitar a temperatura ambiente durante cuatro horas, la mezcla se concentra y el residuo se precipita de diclorometano/metanol usando éter. Se purifica mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando diclorometano/metanol/amoniaco al 17% de concentración, 15:2:0.2. Después de la precipitación del producto resultante de diclorometano/metanol usando éter, se obtienen 10 mg (14%) del producto objetivo. [CCD del producto final: (diclorometano-/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:4:0.5); Rf= 0.25]. [FAB-EM: m/e = 1197 (M+H) +] .
Ejemplo 3.7
La preparación se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.6 de los materiales de partida 11.10 y 1.3. [CCD del producto final: (diclorometano/-metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:4:0.5); Rf= 0.31]. [MALDI-EM: m/e = 1227 (M+H)+].
Ejemplo 3.8
La preparación se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.6 de los materiales de partida II.8 y 1.3. [CCD del producto final: (diclorometano/-metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:4:0.5); Rf= 0.29]. [FAB-EM: m/e = 1197 (M+H)+].
Ejemplo 3.9
La preparación se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.6 de los materiales de partida II.9 y 1.3. [CCD del producto final: (diclorometano/-metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:4:0.5); Rf= 0.5]. [MALDI-EM: m/e = 1197 (M+H)+].
Ejemplo 3.10
La preparación se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.6 de los materiales de partida 11.15 y 1.3. [CCD del producto final: (diclorometano/metanol/-amoniaco (17% de concentración) (15:3:0.3); Rf= 0.23]. [FAB-EM: m/e = 1123 (M+H)+] .
Ejemplo 3.11
La preparación se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.6 de los materiales de partida 11.11 y 1.3. [CCD del producto final: (diclorometano/-metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:4:0.5); Rf= 0.31]. [MALDI-EM: m/e = 1197 (M+H)+].
Ejemplo 3.12
La preparación se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.6 de los materiales de partida 11.12 y 1.3. [CCD del producto final: (diclorometano/-metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:3:0.3); Rf= 0.19]. [FAB-EM: m/e = 1202 (M+H) +] .
La preparación se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.6 de los materiales de partida 11.16 y 1.3. [CCD del producto final: (diclorometano/-metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:4:0.5); Rf= 0.36]. [FAB-EM: m/e = 1181 (M+H) +] .
Ejemplo 3.14
120 mg de resina de Wang de poliestireno (carga 1.08 mmoles/g) se hinchan en DMF. El solvente se filtra con succión y se añade una solución de 110 mg de ácido (2R, S)-3- (4-bromofenil) -2- (9-fluorenilmetoxicarbonilamino) -propiónico en 1.5 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la suspensión se trata con 35 µl de piridina y 54 mg de cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo . Se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con DMF, MeOH y DCM. La resina se suspende en 700 µl de xileno, se trata con 108 mg de ácido 3-nitrobencenborónico y una solución de 137 mg de carbonato de sodio en 600 µl de agua, y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después se añaden 23 mg de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y 17 mg de trifenilfosfina, y la mezcla se agita a 85°C durante la noche. La resina se lava después con THF/agua 1:1, ácido clorhídrico acuoso 0.25 M, agua, DMF, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 540 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado en 1.2 ml de NMP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lava después con NMP, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 57 µl de
DIEA en 1.3 ml de THF/DCM 1:1 y una solución de 313 mg de éster de ácido 4-nitrofenilclorofórmico en 1.3 ml de THF/DCM
1:1. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se lava con THF y DMF, y se añade una solución de
107 mg de propilamina y 316 µl de DIEA en 2.4 ml de NMP.
Después de agitar durante 10 horas, la resina se lava después con DMF, MeOH, THF y DCM. La resina se trata con una solución de 57 µl de DIEA en 1.3 ml de THF/DCM 1:1 y una solución de 313 mg de éster de ácido 4-nitrofenilclorofórmico en 1.3 ml de THF/DCM
1:1. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se lava con THF y DMF, y se añade una solución de 260 mg de material de partida 1.4 (reactivo de amina) y 135 µl de DIEA en 800 µl de NMP. Después de agitar durante 10 horas, la resina se lava después con DMF, MeOH, THF y DCM. Para la remoción del producto, la resina se agita durante una hora con 2 ml de TFA/DCM y se filtra, el material filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica en gel de sílice. Se obtienen 18 mg del compuesto del título. ESI: 815, Rt= 10.0 y 10.6.
Ejemplo 3.15
Se disuelven 32 mg (0.088 mmoles) de 9-aminocamptotecina ( [preparada de acuerdo con Wani y otros,
(J.Med. Chem. 29 (1986), 2358)] en 6 ml de dioxano/agua y se tratan con 9.5 µl de tiofosgeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añaden 45 µl de base de Hünig, y la mezcla se agita brevemente y después se concentra. El aceite color mostaza obtenido se recoge en 10 ml de DMF . y se trata con 30 mg (0.088 mmoles) del material de partida II.6.a y 30 µl de base de Hünig. Después de agitar a temperatura ambiente durante tres horas, la mezcla se concentra y el residuo se precipita de diclorometano/metanol usando éter. Se purifica mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando diclorometano/metanol (90:10). Después de la precipitación del producto resultante de diclorometano/metanol usando éter, se obtienen 8 mg (12%) del producto objetivo. [CCD producto final: acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (10:1:0.1); Rf= 0.47]. [FAB-EM: m/e = 747 (M+H)+] .
Ejemplo 3.16
La preparación se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.15 de los materiales de partida 11.13 y 9-aminocamptotecina ( [preparada de acuerdo con Wani y otros, (J.Med. Chem. 29 (1986), 2358)] [CCD producto final: (diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:4:0.5); Rf= 0.38]. [ESI-EM: m/e = 826 (M+H)+].
Ejemplo 3.17
Primero, se disuelven 200 mg del material de partida II.1 en 10 ml de metanol y se tratan con 825 µl de una solución de hidróxido de litio 2M y la mezcla se agita durante la noche. Después de la consumación de la reacción, se concentra y el producto se precipita de diclorometano/metanol usando éter. Además del corte con éster, uno de los dos grupos protectores de Boc se desprende también aquí. La tiourea se prepara después de este intermediario y 9-aminocamptotecina ( [preparada de acuerdo con Wani y otros, (J.Med. Chem. 29 (1986), 2358)] en analogía al ejemplo 3.15. En la última etapa, el grupo de Boc restante se desprende después usando ácido trifluoroacético en diclorometano .
[CCD producto final: acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (5:1:0.2); Rf= 0.5]. [MALDI-EM: m/e = 783 (M+H)+] .
Ejemplo 3.18
Primero, se disuelven 200 mg del material de partida II.1 en 10 ml de metanol y se tratan con 825 µl de una solución de hidróxido de litio 2M y la mezcla se agita durante la noche. Después de la consumación de la reacción, se concentra y el producto se precipita de diclorometano/metanol usando éter. Además del corte con éster, uno de los dos grupos protectores de Boc se desprende también aquí (intermediario a) .
Sesenta miligramos (0.134 mmoles) del material de partida I.11 se disuelven en 5 ml de DMF y se tratan después con 31 mg (1.2 eq) de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida y 27 mg (1.5 eq) de hidroxibenzotriazol. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añaden 64 mg del intermediario a y 69 µl de base de Hünig. Después de agitar a temperatura ambiente durante cuatro horas, la mezcla se concentra y el residuo se agita con 5 ml de agua. La fase acuosa se concentra y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) 15:2:0.2). Las fracciones correspondientes se combinan y precipitan de diclorometano/metanol usando éter (intermediario b) . Rendimiento: 31 mg (26%) [CCD del intermediario b:
(diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) (15:4:0.5) ; Rf= 0.44] . En la última etapa, el grupo Boc restante se desprende después de 30 mg del intermediario b usando 1 ml de ácido trifluoroacético en 5 ml de diclorometano. Se obtienen 30 mg (100%) del compuesto objetivo.
[CCD producto final: acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (5:1:0.2); Rf= 0.45]. [FAB-EM: m/e = 808 (M+H)+] .
Ejemplo 3.19
Primero, se disuelven 200 mg del material de partida II.1 en 10 ml de metanol y se tratan con 825 µl de una solución de hidróxido de litio 2M y la mezcla se agita durante la noche. Después de la consumación de la reacción, se concentra y el producto se precipita de diclorometano/metanol usando éter. Además del corte con éster, uno de los dos grupos protectores de Boc se desprende también aquí (intermediario a) . Sesenta y ocho miligramos (0.11 mmoles) del material de partida 1.6 se disuelven en 5 ml de DMF y se tratan después con 25 mg (1.2 eq) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida y 22 mg (1.5 eq) de hidroxibenzotriazol. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añaden 52 mg del intermediario a y 38 µl de base de Hünig. Después de agitar a temperatura ambiente durante dos días, la mezcla se concentra y el residuo se precipita de diclorometano/metanol usando éter. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (10:1:0.05). Las fracciones adecuadas se combinan, el solvente se remueve mediante evaporación y el residuo se precipita de diclorometano/metanol usando éter (intermediario b) . Rendimiento: 29 mg (24%) [CCD del intermediario b: (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (10:1:0.1); Rf= 0.25] . En la última etapa, el grupo Boc restante se desprende después de 25 mg del intermediario b usando 1 ml de ácido trifluoroacético en 5 ml de diclorometano. Después de la precipitación repetida de diclorometano/metanol usando éter, se obtienen 18 mg (72%) del compuesto objetivo. [CCD producto final: acetonitrilo/agua/ácido acético glacial (5:1:0.2); Rf= 0.38]. [MALDI-EM: m/e = 978 (M+H)+].
Ejemplo 3.20
Ciento veinticinco miligramos (0.2 mmoles) del material de partida 1.11 se disuelven en 5 ml de DMF y se tratan después con 42 mg (0.22 mmoles) de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida y 34 mg (0.3 mmoles) de N-hidroxisuccinimida. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas, después se concentra, y el residuo se precipita dos veces de diclorometano usando éter. Diez miligramos (0.014 mmoles) del intermediario activado se tratan con 5.8 mg del material de partida 11.13 y con 4.8 µl (0.028 mmoles) de base de Hünig en 4 ml de DMF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante cuatro horas. Después se concentra y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) 15:2:0.2 -> 15:3:0.3). Las fracciones adecuadas se combinan y precipitan de diclorometano/metanol usando éter. Rendimiento: 6 mg (42%) [CCD: {diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) 15:3:0.3) Rf= 0.14]. [ESI-EM: m/e = 1035 (M+H)+].
Ejemplo 3.21
La síntesis se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.20, iniciando del material de partida carboxi 1.8 y el material de partida betaína 11.13. [CCD: (diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) 15:3:0.3) Rf= 0.18]. [ESI-EM: m/e = 1148 (M+H)+j.
-Ejemplo 3.22
La síntesis se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.20, iniciando del material de partida carboxi 1.8 y el material de partida betaína 11.13. [CCD: (diclorometano/metanol/amoniaco (17% de concentración) 15:4:0.5) Rf= 0.42]. [ESI-EM: m/e = 1134 (M+H)+].
Ejemplo 3.23
La síntesis se lleva a cabo en forma análoga a la del ejemplo 3.20, iniciando del material de partida carboxi I.10 y el material de partida betaína 11.13. [CCD: (diclorometano/metanol/amoníaco (17% de concentración) 15:3:0.3) Rf= 0.24]. [ESI-EM: m/e = 1245 (M+H)+].
Pruebas biológicas
A: Prueba de unión a avfi3 avß3 de células A375 humanas se purificó de manera análoga a un procedimiento que se describió por Wong y otros
(Molecular Pharmacology, 50, 529-537 (1996) ) . En cada caso,
10 µl de avß3 (5 ng) en TBS, pH 7.6, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM,
1% de n-octil-glucopiranósido (Sigma) ; 10 µl de sustancia de prueba en TBS, pH 7.6, 0.1% de DMSO y 45 µl de TBS, pH 7.6, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM y MgCl 1 mM se incuban a temperatura ambiente durante una hora. En cada caso, se añadieron después 25 µl de esferas WGA SA (Amersham, 4 mg/ml) y 10 µl de equistatina (0.1 µCi, .Amersham, marcado con cloramina-T) . Después de 16 horas a temperatura ambiente, las muestras se midieron en un aparato de medición de centelleo (Wallac 1450) . Los resultados de la prueba se muestran a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1
Valores IC50 de la unión al receptor de a,|3 [nM] 10
15
20 B: Prueba de inhibición de crecimiento para la determinación de las propiedades citotóxicas en varias líneas de células tumorales Las líneas de células de intestino grueso humano SW 480 y HT29 (ATCC No. CCL 228 y HTB38) , las líneas de células de mama humana MDA-MB 231, MCF-7 y BT20 (ATCC No. HTB-, 26,
22 y 23) y la línea de células de melanoma de ratón B16F10
(CRL 6475) se cultivaron hasta confluencia en cajas Roux en medio RPMl 1640 con adición de 10% de FCS. Después fueron triptinizadas y recogidas en RPMl más 10% de FCS hasta un conteo de células de 50,000 células o, para B16F10, 20,000 célula por ml . Cien µl de suspensión de células/pocilio se añadieron a una placa de 96 micropocillos y se incubaron a 37°C durante un día en una incubadora de C02. Cien µl adicionales de medio RPMl y 1 µl de DMSO se añadieron después con las sustancias de prueba. El crecimiento se revisó después del día seis. Para esto, se añadieron 25 µl de solución de MTT (bromuro de (3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difeniltetrazolio) a cada pocilio a una concentración de partida de 5 mg/ml de H20. La placa se incubó a 37°C durante cinco horas en una incubadora de C02. El medio se aspiró después y se añadieron 100 µl de i-propanol/pocillo. Después dé agitar con 100 µl de H20 durante 30 minutos, la extinción se midió a 595 nm usando un lector de placas múltiples (BIORAD 3550-UV) . La acción citostática se indica en la Tabla 2 como un valor IC50, en cada caso para las líneas de células individuales.
Tabla 2 Valores IC50 de la acción citotóxica en líneas de células tumorales [nM]
C. Inhibición in vivo del crecimiento de tumores usando un modelo de ratón desnudo
Material : En todos los experimentos in vivo para investigar la inhibición del crecimiento de tumores, se usaron ratones desnudos atímicos (cepa NMRI un/un) . El tumor se desarrolló mediante el pasaje en serie en ratones desnudos. El origen humano del tumor se confirmó mediante métodos isoenzimáticos e inmunohistoquímicos.
Preparación experimental : El tumor se implantó subcutáneamente en ambos flancos de ratones desnudos mu/mu de seis a ocho semanas de edad. El tratamiento se inició, dependiendo del tiempo de duplicación, tan pronto como los tumores hubieran alcanzado un diámetro de 5 - 7 mm. Las ratones se asignaron al grupo de tratamiento o al grupo de control (cinco ratones por grupo que tenían 8 - 10 tumores evaluables) mediante asignación aleatoria. Los tumores individuales del grupo de control crecieron todos progresivamente. Se midió el tamaño de los tumores en dos dimensiones por medio de un calibrador de deslizamiento. El volumen del tumor, el cual estaba bien correlacionado con el conteo de células, se usó después para todas las evaluaciones. El volumen se calculó de acuerdo con la fórmula "longitud x ancho x ancho / 2" ( [a x b2] / 2, a y b representan dos diámetros dispuestos a ángulos rectos) . Los valores del volumen de tumor relativo (RTV) se calcularon para cada tumor individual dividiendo el tamaño del tumor en el día X entre el tamaño del tumor en el día 0
(en el momento de la asignación aleatoria) . Los valores promedio del RTV se usaron después para la evaluación adicional .
La inhibición del incremento del volumen del tumor (volumen de tumor del grupo de control/grupo de control, T/C, en por ciento) fue el valor medido.
Tratamiento : Los compuestos pueden administrarse con un programa de terapia diario o uno intermitente a través de un par de día ya sea por ruta intraperitoneal, intravenosa, oral o subcutánea. El compuesto del ejemplo 3.8 inhibió el crecimiento tumoral del xenoinjerto de cáncer de mama humano MXl que crecía subcutáneamente con un T/C óptimo de 15.9 a una dosis de 40 mg/kg administrada en el día 1-3 y 14-16.
D. Proliferación de células madre hematopoyéticas inducida por CSF Células de médula ósea se extraen del fémur de ratones. Se incuban 105 células en medio McCoy 5A (0.3% de agar) junto con GM-CSF de murino recombinante (Genzyme; formación de colonia de células progenitoras) y las sustancias (10~4 a 100 µg/ml) a 37°C y 70% de C02. Siete días después se cuentan las colonias (<50 células) y racimos (17-50 células) .
Una serie de compuestos exhibe una toxicidad drásticamente reducida contra células madre in vi tro, en comparación con camptotecina.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (22)
1. Un conjugado caracterizado porque comprende: a) una porción no peptídica que se dirige a receptores de avß3 o avßs integrina, b) una unidad enlazadora que puede ser cortada enzimáticamente o hidrolíticamente con la liberación del radical citotóxico o del radical de un citostático o de un derivado de citostático, y c) un radical citostático o un radical de un citostático o de un derivado de cítostático.
2. El conjugado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la unidad enlazadora puede ser cortada por enzimas asociadas a tumores.
3. El conjugado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la unidad enlazadora puede ser cortada por enzimas que estén acopladas a anticuerpos con selectividad para tejido tumoral y de esta manera son dirigidas a tejido tumoral.
4. El conjugado de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene la fórmula (I) : CT - AAl - AA2 - AA3 - AA4 - Sp - IA (I) en donde CT denota un radical citotóxico o un radical de un citostático o de un derivado de citostático, el cual puede portar adicionalmente un grupo hidroxilo, carboxilo o amino, AAl está ausente o es un aminoácido en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp', AA2 está ausente o es un aminoácido en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp', AA3 está ausente o es un aminoácido en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical 10 Sp', AA4 está ausente o es un aminoácido en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical 15 Sp', en donde Sp' es un radical arilamino-carbonilo o arilaminotiocarbonilo que tiene 20 7-11 átomos de carbono, Sp está ausente, es un radical arilaminocarbonilo o un radical arilaminotiocarbonilo que tiene 7-11 átomos de carbono o es un radical de ácido alcanodicarboxílico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono o un radical carbonilo tiocarbonilo, con la condición de que por lo menos uno de los radicales AAl a AA4 y/o Sp esté presente, IA es un radical no peptídico que 10 se a dirige un receptor de avß3 integrina, el cual se selecciona del grupo que consiste en 15 A) un radical de la fórmula (II) en donde R1 es OH, un radical alcoxi o cicloalcoxi sustituido o no sustituido, un radical ariloxi sustituido o no sustituido o un radical heterocicliloxi saturado o insaturado sustituido opcionalmente, o representa opcionalmente un enlace directo o un átomo del 10 grupo que consiste en O, N y S, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une al resto del conjugado; R¿ es hidrógeno, un radical 15 alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o 20 insaturado sustituido opcionalmente, un radical alquenilo sustituido opcionalmente o un radical alquinilo sustituido opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une opcionalmente al resto del conjugado, o es -NR2'2, NR2'S02R2' -NR2'C00R2' NR2'COR2' -NR2'C0-NR2'2, NR2'CSNR2'2; en donde 10 R¿ independientemente uno del otro es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no 15 sustituido un radical heterocíclico saturado insaturado sustituido opcionalmente, o representa opcionalmente un enlace 20 directo, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une al resto del conjugado; R es radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado insaturado sustituido opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une opcionalmente al resto 10 del conjugado; u es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se 15 une opcionalmente al resto del conjugado; V es un grupo alquileno sustituido o no sustituido, NR2'C0 o -NR2'S02-, mediante el 20 cual el radical de la fórmula (II) se une opcionalmente al resto del conjugado; un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente el cual incluye al átomo de nitrógeno al cual R3 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; Rß es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo 10 sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido 15 opcionalmente, un radical de alquilamina, un radical de alquilamida o está unido a uno de R4, Y, R5 o R6, si está presente, con la formación de 20 un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente el cual incluye al átomo de nitrógeno al cual R4 un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente el cual incluye al átomo de nitrógeno al cual R3 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; R4 es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo 10 sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido 15 opcionalmente, un radical de alquilamina, un radical de alquilamida o está unido a uno de R4, Y, R5 o R6, si está presente, con la formación de 20 un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente el cual incluye al átomo de nitrógeno al cual R4 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales, o representa opcionalmente un enlace directo, mediante el cual el radical de la fórmula -(II) se une al resto del conjugado; X es O, N o S; 10 m es 0 ó 1; Y es un enlace directo o un grupo alquileno o alquino sustituido opcionalmente; R3 está ausente, -N02, -CN, 15 COR5' , -COOR5' , o está unido a uno de RJ Y, Rq R6, si está presente, con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico 20 sustituido opcionalmente que incluye X y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; Ra es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido un radical heterocíclico saturado insaturado sustituido opcionalmente, el cual puede ser saturado o insaturado y/o 10 contener heteroátomos adicionales; Rc es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un 15 radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, un radical de 20 alquilamina, un radical de alquilamida o está unido a uno de R3, R4, Y O R5, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye el átomo de nitrógeno al cual Rd está unido y puede ser saturado o insaturado y/o contener heteroátomos adicionales; B) un radical de la fórmula (III) 10 15 ;??i) en donde R7 es OH, un radical alcoxi o cicloalcoxi sustituido no 20 sustituido, un radical ariloxi sustituido o no sustituido o un radical heterocicliloxi saturado insaturado sustituido opcionalmente, representa opcionalmente enlace directo o un átomo d grupo que consiste en N, O y mediante el cual el radical la fórmula (III) se une resto del conjugado; RD es hidrógeno, un radic alquilo o cicloalqui 10 sustituido o no sustituido, radical arilo sustituido o sustituido, un radic heterocíclico saturado insaturado sustitui 15 opcionalmente, un radic alquenilo sustitui opcionalmente, un radic alquinilo sustitui opcionalmente, un radic 20 hidroxilo o un radical alcox o está unido Rs con formación de un sistema anillo carbocíclico heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye el átomo de carbono al cual R8 está unido y puede contener opcionalmente heteroátomos; Rs es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no 10 sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, un radical alquenilo sustituido 15 opcionalmente, un radical alquinilo sustituido opcionalmente, un radical hidroxilo o un radical alcoxi, o está unido a R8 con la 20 formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye el 3Ó1 átomo de carbono al cual R9 está unido y puede contener opcionalmente heteroátomos; R 10 es -S02R10', -COOR10", -COR10' CONR10'2 o -CS-NR10'2, o representa un enlace directo mediante el cual el radical de la fórmula (III) está unido opcionalmente al resto del 10 conjugado; R 10' independientemente uno del otro es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un 15 radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, mediante el cual 20 el radical de la fórmula (III) está unido opcionalmente al resto del conjugado; >10' es un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico saturado insaturado sustituido opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula (III) está unido opcionalmente al 10 resto del conjugado; R 11 es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido o un radical arilo sustituido o no 15 sustituido; R 16 es hidrógeno, CN, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical alcoxi sustituido o no 20 sustituido o un átomo de halógeno; R 17 es hidrógeno, CN, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical alcoxi sustituido o no sustituido o un átomo de halógeno; es -(CH2)nNHS02(CH2)o-, (CH2) nS02NH (CH2) 0-, - (CH2) ONH- C0(CH2)o-, -(CH2)„C0NH(CH2)o-, - (CH2)n0CH2(CH2)o-, (CH2)nCH20(CH2)o-, 10 (CH2)nC00(CH2)o-, -(CH2)n00C- (CH2)0-, -(CH2)nCH2C0(CH2)o-, (CH2) nC0CH2 (CH2) o-, -NHCONH-, (CH2)nSCH2(CH2)0-, (CH2)nCH2S(CH2)0-, 15 (CH2)nCH2S0(CH2)o-, (CH2)nS0CH2(CH2)o-, -(CH2)„CH2- - S02(CH2)o- o -(CH2)nS02CH2(CH2)o-, en donde n y o son cada uno un entero de O ó l, y n + o = l; 20 R?2 es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, o está unido a uno de R13, R14 o R15, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye el 10 átomo de nitrógeno al cual R12 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o contener heteroátomos adicionales; X' es N, 0 o S; 15 es 0 ó 1; R 13 está ausente, es -H, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, N02, -CN, -COR13', -COOR13', o está 20 unido a uno de R12, R14 o R15 con la formación de un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye X' y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; R 13' es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, o un radical heterocíclico saturado o 10 insaturado sustituido opcionalmente, el cual puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; R 14 esta ausente, es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no 20 sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente o está unido a uno de R , R o R , si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye el átomo de nitrógeno al cual está unido R14 y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; 10 R 15 es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no sustituido, un - radical 15 heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, o está unido a uno R12, R13 o R14, si está presente, con la formación de 20 un sistema de anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que incluye el átomo de nitrógeno al cual está unido R,15 y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales, o representa opcionalmente un enlace directo mediante el cual el radical de la fórmula (III) está unido al resto del conjugado; 10 C) un radical de la fórmula (IV) en donde 20 R 18 es OH, un radical alcoxi o cicloalcoxi sustituido o no sustituido, un radical ariloxi sustituido o no sustituido o un radical heterocicliloxi saturado insaturado sustituido opcionalmente, o representa opcionalmente un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, 0 y S, mediante el cual el radical de la fórmula (IV) está unido al resto del conjugado; 10 es 0 ó 1; R 19 es hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un radical arilo sustituido o no 15 sustituido, un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, un radical de alquilamina, un radical de 20 alquilamida o representa opcionalmente un enlace directo, mediante el cual el radical de la fórmula (IV) está unido al resto del conjugado; y sus sales y estereoisómeros fisiológicamente aceptables.
5. El conjugado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque CT es camptotecina o 9- aminocamptotecina, la cual puede estar unida al resto del conjugado por medio del grupo C20-OH o, en el caso de 9- aminocaptotecina, por medio del grupo amino libre; AAl está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina y fenilalanina; AA2 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en lisina, glutamato, histidina, glicina, arginina, ornitina y leucina, y puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp' , AA3 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la 10 configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina y fenilalanina; 15 AA4 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical 20 Sp', en donde Sp' es un radical fenilaminocarbonilo o fenilaminotiocarbonilo, Sp está ausente, es un radical fenilaminocarbonilo o fenilaminotiocarbonilo o es un radial de ácido alcanodicarboxílico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o es 10 un radical carbonilo tiocarbonilo, con la condición de que por lo menos uno de los radicales AAl a AA4 y/o Sp esté presente, 15 IA denota un radical no peptídico de la fórmula (II) que se dirige a un receptor de avß3 integrina, en donde 20 R1 es OH, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, ciclopropoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, ciclo- pentoxi, ciclohexoxi, fenoxi, benciloxi, toliloxi o un derivado sustituido del mismo, o representa opcionalmente un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, 0 y S, mediante el cual el radical de 10 la fórmula (II) está unido al resto del conjugado; R¿ es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 15 isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, 20 un radical alquenilo sustituido opcionalmente o un radical alquinilo sustituido opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une opcionalmente al resto del conjugado, o es -NR2'2, NR2 S02R -NR2'C00R2' NR2'COR2', -NR2'C0NR2'2, o NR'CSNR2'2; en donde R" independientemente uno del otro es hidrógeno, metilo, etilo, 10 propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 15 fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, o representa opcíonalmente un enlace directo mediante el cual el radical de la fórmula (II) 20 se une al resto del conjugado; R¿ es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, -C6H2(CH3)3, 3-aminofenilo, 4- aminofenilo, 2-clorofenilo, 4- clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 4- 10 trifluorometilfenilo, alcanfor- 10-ilo, 4-t-butilfenilo, 2,5- dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2, 3, 5, 6-tetrametilfenilo, 2,3- 15 diclorofenilo, 2, 6-dicloro- fenilo, 2-naftilo, 3-trifluoro- metilfenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6- metilfenilo, 2-cloro-4- 20 fluorofenilo, 2, 5-dimetoxi- fenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3- cloro-6-metoxifenilo, 2- trifluorometilfenilo, 2-alquil- sulfonilfenilo, 2-arilsulfonil- fenilo, 3- (N-acetil-6-metoxi) - anilina o 8-quinolinilo, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une opcionalmente al resto del conjugado; u es un enlace directo, V es un grupo alquileno de C1-5 10 sustituido opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une opcionalmente al resto del conjugado; 15 A es un grupo fenileno 1,3- o 1,4- puenteado, el cual es no sustituido o contiene por lo menos un radical alcoxi; B es un grupo fenileno 1,3- o 20 1,4- puenteado, el cual es no sustituido o contiene por lo menos un radical alquilo; w es un enlace directo o un grupo alquileno de C?_ sustituido opcionalmente; es un enlace directo o R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 10 isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4- 15 metilciclohexilo, 3,3,5- trimetilciclohexilo, 5-metil-2- hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de C1-4- 20 alquilo de CL_4, dialquilamino de C?-4-alquilo de C?-4, aminoalquilo de C1-4, alquiloxi de C?-4-alquilo de C?-, (al) [a2! (a3) (a4] (a5) (a6) (a7) (a8) (a9) (alOJ (all) (al2) (al3) (al4) (al5) (al6) (al7) (al8) (al9) (a20¡ 3?8 (a21) (a22) (a23) (a24) (a25) (a26) (a27) (a28) o está unido a unido a uno de R4, Y, R5 o R6, si está presente, con formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R3 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; R es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropil¬ 10 metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5- trimetilciclohexilo, 5- metil-2-hexiio, fenilo, 15 bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquilamino de Ci- 4-alquilo de CL- , dialquilamino de C?-4- 20 alquilo de ' C1- , aminoalquilo de C1-4, alquiloxi de C?-4-alquilo de C1-4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R3, Y, R5 o R6, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R4 está 10 unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales, o representa opcionalmente un enlace 15 directo mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado; X es O, N o S; 20 es un enlace directo o un grupo metileno o metino sustituido opcionalmente; R3 está ausente, es -N02, -CN, -COR5',- COOR5', o está unido a uno de R , Y, R4 o R6, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente que incluye 10 X y el cual puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; R° es hidrógeno, metilo, 15 etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclo¬ 20 propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo; R* es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropil¬ 10 metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5- trimetilciclohexilo, 5- metil-2-hexilo, fenilo, 15 bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquilamino de C?_ 4-alquilo de C1-4, dialquilamino de C?_4- 20 alquilo de C?_ , aminoalquilo de C?_4, alquiloxi de C?-4-alquilo de C?_ , uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R3, Y, R4 o R5, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R6 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales .
6. El conjugado de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 representa un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, O y S, mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado; y los demás radicales de la fórmula (II) son como se definió en la reivindicación 5.
7. El conjugado de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R4 representa un enlace directo mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado; y los demás radicales de la fórmula (II) son como se definió en la reivindicación 5.
8. El conjugado de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado por medio de un radical en la posición a- o ß- en relación al grupo carboxilo; y los demás radicales de la fórmula (II) son como se definió en la reivindicación 5.
9. El conjugado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque CT es camptotecina o 9- aminocamptotecina, la cual puede estar unida al resto del conjugado mediante el grupo C20- OH o, en el caso de 9- aminocaptotecina, por medio del grupo amino libre; AAl está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina y fenilalanina; 10 AA2 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en lisina, glutamato, 15 histidina, glicina, arginina, ornitina y leucina, y puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp' , AA3 está ausente o es un aminoácido 20 que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina y fenilalanina; AA4 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp', en donde 10 Sp' es un radical fenilaminocarbonilo fenilaminotiocarbonílo, Sp está ausente, es un radical fenilaminocarbonilo o 15 fenilaminotiocarbonilo un radical de ácido alcanodicarboxílico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical carbonilo 20 tiocarbonilo, con la condición de que por lo menos uno de los radicales AAl a AA4 y/o Sp esté presente, IA es un radical no peptídico de la fórmula (II) que se dirige a un receptor de avß3 integrina, en donde R1 es OH, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, ciclopropoxi, 10 ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, fenoxi, benciloxi, toliloxi o un derivado sustituido de los mismos, o representa 15 opcionalmente un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, 0 y S, mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al 20 resto del conjugado; R¿ es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, 4- aminobencilo, tolilo, feniletilo, un derivado sustituido tal como 4- aminobencilo o un análogo heterocíclico saturado o 10 insaturado sustituido opcionalmente del mismo, un radical alquenilo sustituido opcionalmente, un radical alquinilo sustituido 15 opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula (II) se une opcionalmente al resto del conjugado; u es un enlace directo o un grupo 20 alquileno de C?_3 sustituido opcionalmente tal como -CH(C6H4- 3-NH)- o -CH(C6H4-4-NH)-, mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado; v es -NR20CO- o NR20SO2- R 2o es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, 10 ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, tolilo, feniletilo, fenilpropilo, fenoxietilo o un derivado sustituido del mismo; 15 es un grupo fenileno 1,3- o 1,4- puenteado, que es no sustituido o contiene por lo menos un radical alcoxi; B es un grupo fenileno 1,3- o 20 1,4- puenteado, el cual es no sustituido o contiene por lo menos un radical alquilo; w es un enlace directo o un grupo alquileno de C?_3 sustituido opcionalmente; R° es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 10 isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4- metilciclohexilo, 3,3,5- 15 trimetilciclohexilo, 5-metil-2- hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de C1-4- alquilo de C1-4, dialquilamino de 20 C?-4-alquilo de C?_4, aminoalquilo de C1-4, alquiloxi de C?_ 4-alquilo de C?_4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R4, Y, R5 o R6, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R3 está unido, y puede ser saturado o insaturado y/o puede 10 contener heteroátomos adicionales; Rß es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ísobutilo, t-butilo, pentilo, 15 isopentils, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4- metilciclohexilo, 3,3,5- 20 trimetilciclohexilo, 5-metil-2- hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de C?_4- alquilo de C?-4, dialquilamino de C?-4-alquilo de C?_4, aminoalquilo de C?-4, alquiloxi de C¿- 4-alquilo de C?-4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R3, Y o R6, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros 10 sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R4 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener 15 heteroátomos adicionales, o representa opcionalmente un enlace directo mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del 20 conjugado; X es 0 o S; es un enlace directo o un grupo metileno o metino sustituido o no sustituido; R3 está ausente; R° es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, 10 ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4- metilciclohexilo, 3,3,5- trimetilciclohexilo, 5-metil-2- hexilo, fenilo, bencilo, tolilo 15 o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de C?-4- alquilo de C1-4, dialquilamino de C?-4-alquilo de C1-4, aminoalquilo dé C1-4, alquiloxi de C?_ 20 4-alquilo de C?-4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R3, Y o R4, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R6 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales.
10. El conjugado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R1 representa un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, 0 y S mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado; y los demás radicales de la fórmula (II) son como los definidos en la reivindicación 9.
11. El conjugado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R4 representa un enlace directo, mediante el cual el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado; y los demás radicales de la fórmula (II) son como los definidos en la reivindicación 9.
12. El conjugado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el radical de la fórmula (II) está unido al resto del conjugado por medio de un radical en la posición a- o ß-en relación al grupo carboxilo; y los demás radicales de la fórmula (II) son como los definidos en la reivindicación 9.
13. El conjugado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque CT es camptotecina o 9- aminocamptotecina, la cual puede estar unida al resto del conjugado mediante el grupo C20-OH o, en el caso de 9- aminocaptotecina, por medio del grupo amino libre; AAl está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina y fenilalanina; AA2 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en lisina, glutamato, 10 histidina, glicina, arginina, ornitina y leucina, y puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp' , AA3 está ausente o es un aminoácido 15 que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual se selecciona del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina y 20 fenilalanina; AA4 está ausente o es un aminoácido que ocurre naturalmente en la configuración D o L, el cual puede portar opcionalmente grupos protectores o un radical Sp', en donde Sp' es un radical fenilaminocarbonilo o fenilaminotiocarbonilo, Sp está ausente, es un radical fenilaminocarbonilo o 10 fenilaminotiocarbonilo un radical de ácido alcanodicarboxílico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical carbonilo o 15 tiocarbonilo, con la condición de que por lo menos uno de los radicales AAl a AA4 y/o Sp esté presente, IA es un radical no peptídico de 20 la fórmula (III) que se dirige a un receptor de avß3 integrina, en donde R7 es OH, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, ciclopropoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, fenoxi, benciloxi, toliloxi o un derivado sustituido del 10 mismo, o representa opcionalmente un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, 0 y S, mediante el cual el radical de la 15 fórmula (III) está unido al resto del conjugado; RB es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 20 isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, -OH, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, benciloxi o está unido R9 con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye 10 el átomo de carbono al cual R8 está unido y puede contener opcionalmente heteroátomos; Rs es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isobutilo, isopropilo, 15 butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 20 cicioheptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, -OH, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi o está unido a R con la formación de un sistema de anillo carbocíclico hetrocíclico de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de carbono al cual R9 está unido y puede contener opcionalmente heteroátomos; 10 R 10 es -S02R10', -COOR10", -COR10', CONR10'2 o -CS-NR10'2, representa un enlace directo mediante el cual el radical de la fórmula (III) está unido 15 opcionalmente al resto del conjugado; R 10' es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 20 isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, -C6H2(CH3)3, -C6(CH3)5, -CH2C6H2(CH3)3, 2-clorofenilo, 3- clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2,4-dicloro- fenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2,5- diclorofenilo, 3,5-dicloro- fenilo, 2, 6-diclorofenilo, 4- clorofenilmetilo, 2,4-dicloro- 10 fenilmetilo, 2, 6-diclorofenil- metilo, 3-aminofenilo, 4- aminofenilo, 2-metoxicarboni1- fenilmetilo, 3-trifluorometil- fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 15 3, 5-bis (trifluorometil) fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, fenilmetilo, 2-acetamido-4- metiltiazol-5-ilo, feniletilo, 1-fenilpropilo, (S)-(+)- 20 alcanfor-10-ilo, (R)-(-)- alcanfor-10-ilo, 2-fenil- etenilo, 2-tiofenilo, 4- metoxifenilo, 3, 5-dimetoxi- fenilo, 3-metilfenilo, 4- metilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-propilfenilo, 2,5-dimetil- fenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2, 3, 5, 6-tetrametilfenilo, 1- naftilo, 2-naftilo, 4-fluoro- fenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2- cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4- fluorofenilo, 2, 5-dimetoxi- 10 fenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3- cloro-6-metoxifenilo, 2- trifluorometilfenilo, 2-alquil- sulfoniifenilo, 2-arilsulfonil- fenilo, 3- (N-acetil-6-metoxi) - 15 anilina, 4-acetamidofenilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 5-cloro- 3-metilbenzotiazol-2-ilo, N- metoxicarbonil-piperidin-3-ilo, tiofen-2-ilo, isoxazol-5-ilo, 20 etoxi, 2-cloropiridin-3-ilo, piridin-3-ilo, benciloxi, 5- metilisoxazol-3-ilo, 1- adamantilo, 4-clorofenoxi- metilo, 2, 2-dimetiletenilo, 2- cloropiridin-5-metilo, 5,7- dimetil-1, 3, 4-triazaindolizin- 2-ilo, (S) -alcanfan-1-ilo, (R) - alcanfan-1-ilo o 8-quinolinilo; R 10' es un radical alquilo de C?_e, un radical cilcloalquilo de C3-7, un radical arilo sustituido o no sustituido un radical 10 heterocíclico saturado insaturado sustituido opcionalmente, mediante el cual el radical de la fórmula (III) está unido opcionalmente al 15 resto del conjugado; R 11 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 20 ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, 4- metilciclohexilo, 3,3,5- trimetilciclohexilo, 5-metil-2- hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de C?-4- alquilo de C?-4, dialquilamino de C?-4-alquilo de C?_4, aminoalquilo de C?_4, alquiloxi de C?_ 4-alquilo de C?-4, dialquilamino- alquilo de C?-4, amino-alquilo de C?-4, alquiloxi de C?--alquil? de C?-4, o (al (a2) Ia3) (a4] (a5) (a6) (a7) (a8) (a9) (alO) (all) (al2) (al3) (al4) (al5) (alß) (all) (al8) (al9) (a20) (a21) (a22) (a23) (a24) (a25) (a26) (a27) (a28) R16 es hidrógeno, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, 10 propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi, flúor, cloro, bromo o yodo; R 17 es hidrógeno, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 15 butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 20 cicioheptilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi, flúor, cloro, bromo o yodo; es -NHS02-, -CH2NHS02-, NHS02CH2-, -S02NH-, -CH2S02NH-, - S02NHCH2-, -NHCO-, CH-NHCO-, - NHCOCH2-, -CONH-, -CH2CONH-, - CONHCH2-, -OCH2-, -CH2OCH2-, OCH2CH-, -CH20- o -CH2CH202-; R?2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 10 isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, 4-metilciclohexilo, 15 3, 3, 5-trimetilciclohexilo, 5- metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de C?-4-alquilo de 20 C?_4, dialquilamino de C?_4- alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, alquilsxi de C?_- alquilo de C1-4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R13, R14 o R15, si está presente, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R12 está unido y puede ser saturado o 10 insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; X' es N, O o S; P es 0 ó 1; R 13 está ausente, es -H, metilo, 15 etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 20 ciciohexilo, cicioheptilo, -N02, -CN, -COR7', -COOR7', o está unido a uno de R12, R14 o R15 con la formación de un sistema de anillo heterocíclico carbocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente que incluye X' y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; R 13' es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 10 isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido 15 del mismo; Y' es N o S; R 14 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 20 isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclo- heptilo, 4-metilciclohexilo, 3, 3, 5-trimetilciclohexilo, 5- metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquilamino de C?-4-alquilo de C1-4, dialquilamino de C3.-4- alquilo de C1-4, amino-alquilo de C?_4, alquiloxi de C1-4- 10 alquilo de C1-4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R12, R13 o R15, si está presente, con la formación de un sistema de anillo 15 heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R14 está unido y puede ser saturado o 20 insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales; y R15 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, 4-metilciclo- hexilo, 3, 3, 5-trimetil- ciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un 10 derivado sustituido del mismo, alquilamino de C?-4-alquilo de C?-4, dialquilamino de C1-4- alquilo de C?- , amino-alquilo de C?_4, alquiloxi de C?-4- 15 alquilo de C?-4, uno de los radicales (al) a (a28) o está unido a uno de R12, R13 o R14, si está presente, con la formación de un sistema de anillo 20 heterocíclico de 4 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el cual incluye el átomo de nitrógeno al cual R15 está unido y puede ser saturado o insaturado y/o puede contener heteroátomos adicionales, y/o representa opcionalmente un enlace directo mediante el cual el radical de la fórmula (III) está unido al resto del conjugado.
14. El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R7 representa un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, 0 y S, mediante el cual el radical de la fórmula (III) está unido al resto del conjugado; y los demás radicales de la fórmula (III) son como los definidos en la reivindicación 13.
15. El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R15 representa un enlace directo, mediante el cual el radical de la fórmula (III) está unido al resto del conjugado; y los demás radicales de la fórmula (III) son como los definidos en la reivindicación 13.
16. El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porgue el radical de la fórmula (III) está unido al resto del conjugado por medio de un radical en la posición a- o ß-en relación al grupo carboxilo y los demás radicales de la fórmula (III) son como los definidos en la reivindicación 13.
17. El conjugado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque IA es un radical no peptídico de la fórmula (IV) que se a dirige un receptor de avß3 integrina; en donde R18 representa un enlace directo o un átomo del grupo que consiste en N, 0 y S, mediante el cual el radical de la fórmula (IV) está unido al resto del conjugado; y los demás radicales de la fórmula (IV) son como los definidos en la reivindicación 4.
18. El conjugado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque IA es un radical no peptídico de la fórmula (IV) que se a dirige un receptor de avß3 integrina; en donde R19 representa un enlace directo, mediante el cual el radical de la fórmula (IV) está unido al resto del conjugado; y los demás radicales son como los definidos en la reivindicación 4.
19. Un procedimiento para la preparación de conjugados de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende [A] la reacción de un compuesto del grupo de compuestos de las fórmulas (II), (III) y (IV), el cual tiene una función carboxilo libre o activada opcionalmente, con un compuesto de la fórmula (la) que tiene un grupo amino primario o secundario libre CT-AA1-AA2-AA3-AA4-SP (la) en el cual todos los radicales tienen el significado indicado 10 en la reivindicación 5, en presencia de una base; [B] la reacción de un compuesto del grupo de compuestos de las 15 fórmulas (II), (III) y (IV), el cual tiene una función amino primaria o secundaria libre, con un derivado de ácido carbónico tal como, por 20 ejemplo, fosgeno, tiofosgeno o un éster de ácido clorofórmico, si es adecuado en presencia de una base, áéguida por la reacción con un compuesto de la fórmula (la) que tiene un grupo amino primario o secundario libre CT-AA1-AA2-AA3-AA4-SP (la) en el cual todos los radicales tienen el significado indicado en la reivindicación 5, y si es adecuado la remoción de 10 los grupos protectores y/o la derivación de los átomos de nitrógeno presentes en puntos de tiempo preferidos en el procedimiento de preparación 15 y/o conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o la conversión del compuesto obtenido en una de sus sales fisiológicas mediante la 20 reacción con una base o ácido inorgánico u orgánico; o [C] la reacción de un compuesto citotóxico o de un citostático o de un derivado de citostático CT que contiene un grupo amino primario o secundario libre, con un derivado de ácido carbónico tal como, por ejemplo, fosgeno, tiofosgeno o un éster de ácido clorofórmico 10 en presencia de una base, seguido por la reacción con un compuesto del grupo de compuestos de las fórmulas (II), (III) y (IV), el cual 15 tiene una función amino primaria o secundaria libre, y si es adecuado la remoción de grupos protectores y/o la 20 derivación de los átomos de nitrógeno presentes en puntos de tiempo preferidos en el procedimiento de preparación y/o conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o la conversión del compuesto obtenido en una de sus sales fisiológicas mediante la reacción con una base o ácido inorgánico u orgánico; o [D] la reacción de un compuesto del 10 grupo de compuestos de las fórmulas (II), (III) y (IV), el cual tiene una función amino primaria o secundaria libre, con un compuesto de la fórmula 15 (la) que contiene una función carboxilo libre o activada opcionalmente CT-AAl-AA2-AA3-AA4-Sp (la) en el cual todos los radicales 20 tienen el significado indicado en la reivindicación 5, en presencia de una base; y si es adecuado la remoción de los grupos protectores y/o la derivación de los átomos de nitrógeno presentes en puntos de tiempo preferidos en el procedimiento de preparación y/o conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o la conversión del compuesto obtenido en una de sus sales fisiológicas mediante la reacción con una base o ácido inorgánico u orgánico.
20. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque todas las etapas del procedimiento se llevan a cabo en una fase sólida.
21. Un medicamento caracterizado porque comprende por lo menos uno de los conjugados de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 18.
22. El uso de los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 18 en la producción de medicamentos para el tratamiento de trastornos carcinomatosos .
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