JP2005518388A - 選択的ウロキナーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベーター(uPA、EC3.4.21.31)の新規の選択的インヒビター並びにウロキナーゼ関連疾患、例えば悪性腫瘍及び転移の治療のための治療的作用物質としての使用に関する。特に本発明はアリールグアニジン型のウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベーター(uPA、EC3.4.21.31)の新規の高選択的及び高活性のインヒビターに関する。
Bは−SO2−、−CR3 2−、−NR3−又は−NH−を意味し、
X1はNR13R4、OR3、SR3、COOR3、CONR3R4又はCOR5を意味し、
R1はH、場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基又はCOOR3、CONR3R4又はCOR5を意味し、
R2はハロゲン、C(R6)3、C2(R6)5、OC(R6)3又はOC2(R6)5を意味し、
R3はそれぞれ無関係にH又は1つの任意の有機基を意味し、
R13は一般式(IIa)又は(IIb)
X2はNH、NR4、O又はSを意味し、
X3はNH、NR4、O、S、CO、COO、CONH又はCONR4を意味し、
YはC(R8)2、NH又はNR3を意味し、
R4はH又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の場合により置換されたアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、
R5はH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボキシ−アルキル基、カルボキシ−アルケニル基、カルボキシ−アルキニル基、カルボキシ−アリール基、カルボキシ−ヘテロアリール基、−(CO)NR3R4又は−COO−R3を意味し、その際、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は場合により置換されていてよい、
R6はそれぞれ無関係にH又はハロゲン、特にFであり、
R7はH又は場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基又は−COR9を意味し、
R8はそれぞれ無関係にH、又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアラルキル基及び/又は置換もしくは非置換の二環式又は多環式の基を意味し、
R9はH又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及び/又はヘテロアリール基を意味し、
R10は基(C(R1)2)o−X3R5を意味し、特に−CH2−OHであり、
R11はH、カルボニル基−CO−R12、カルボンアミド基−CONR12 2、オキシカルボニル基−COO−R12又は特に有利にはスルホニル基−SO2R12を意味し、
R12はH、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基又は置換又は非置換の環式のアルキル基又は置換又は非置換のアラルキル基、アルキルアリール基又はヘテロアラルキル基又は置換又は非置換の二環式又は多環式の基を意味し、
R15はC=X2、NR3又はCR3 2を表し、
nは0〜2の整数であり、
mは0〜5の整数であり、
oは1〜5の整数であり、
pは1〜5の整数である]の化合物又はこれらの化合物の塩の、ウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベーターの阻害のための薬剤の製造のための使用によって解決される。
Arは芳香族又は複素芳香族の環系を意味し、
X1はNR13R4、OR3、SR3、COOR3、CONR3R4又はCOR5を意味し、
R1はH、場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基又はCOOR3、CONR3R4又はCOR5を意味し、
R2はハロゲン、C(R6)3、C2(R6)5、OC(R6)3又はOC2(R6)5を意味し、
R3はH又は任意の有機基を意味し、
R13は一般式(IVa)又は(IVb):
X2はNH、NR4、O又はSを意味し、
X3はNH、NR4、O、S、CO、COO、CONH又はCONR4を意味し、
YはC(R8)2、NH又はNR3を意味し、
R4はH又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の場合により置換されたアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、
R5はH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルケニル基、カルボキシル−アルキニル基、カルボキシ−アリール基、カルボキシ−ヘテロアリール基、−(CO)NR3R4又は−COO−R3を意味し、その際、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は場合により置換されていてよい、
R6はそれぞれ無関係にH又はハロゲン、特にFであり、
R7はH又は場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基又は−COR9を意味し、
R8はそれぞれ無関係にH、ハロゲン又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の場合により置換されたアルキル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基及び/又は(CH2)m−OHを意味し、
R9はH又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及び/又はヘテロアリール基を意味し、
R10は基(C(R1)2)o−X3R5を意味し、特に−CH2−OHであり、
R11はH、カルボニル基−CO−R12、オキシカルボニル基−COO−R12又は、特に有利にはスルホニル基−SO2R12を意味し、
R12は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基又は置換又は非置換の環式のアルキル基又は置換又は非置換のアラルキル基、アルキルアリール基又はヘテロアラルキル基又は置換又は非置換の二環式又は多環式の基を意味し、
nは0〜2の整数であり、
mは0〜5の整数であり、
oは1〜5の整数である]の化合物又はこれらの化合物の塩はウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベーターの阻害のための薬剤の製造のために有利である。
実施例では以下の略語を使用する:
N−[2−(4−グアニジノ−ベンゼンスルホニルアミノ)エチル]−3−ヒドロキシ−2−フェニルメタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド塩酸[WX−568](図3cを参照)の合成の説明
4−ニトロフェニルスルホニルクロリド(1)を不活性有機溶剤(例えばジクロロメタン)中で有機塩基(例えばTEA、DIPEA)を添加してN−Z−ジアミノエタン塩酸(2)と反応させて化合物3を得る。Pd−活性炭触媒上での3の接触水素化はニトロ基を相応のアミンに変換し、そして同時にZ−保護基を分解する(4)。化合物4のアミノエチル基をペプチド化学において慣用のカップリング試薬(例えばPyBOP、HBTU又はDCC及びHOBt)と、Z−(D)−Ser(tBu)−OHと一緒に反応させて相応のアミド5を得ることができる。完全に保護された中間体6への変換は、適当なグアニジニル化試薬、例えばN,N′−ビス(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンを用いて実施する。Pd−活性炭触媒上での接触水素化によるZ−保護基の引き続いての分解(7)及び不活性有機溶剤(例えばジクロロメタン)中での有機塩基を添加するベンジルスルホニルクロリドとの反応は、完全に保護された生成物8を提供する。保護基(BOC及びt−ブチルエーテル)の分解は、酸(例えばトリフルオロ酢酸又はジオキサン中の4MのHClg)中の化合物8の溶解によって行われ、それによって目標化合物のN−[2−(4−グアニジノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−3−ヒドロキシ−2−フェニルメタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド(9)の相応の塩が得られる。
Bz−SO2−(D)−Ser−(Aza−Gly)−4−グアニジノベンジルアミド塩酸[WX−544](図3bを参照)の合成の説明
出発物質4−アミノベンジルアミン(10)のアミノメチル基にまず、例えば10とクロロギ酸ベンジルエステル又はZ−OSuとを反応させて化合物11を得ることによって適当な保護基を備わせる。適当な保護されたグアニジニル化試薬、例えばN,N′−ビス(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンとの反応は、Z−保護基をPd−活性炭触媒上での接触水素化によって分解できる(13)化合物12を提供する。従って遊離されるアミノ官能を冷却及びトリホスゲン(固体の、従って僅かに有毒なホスゲン代替物)を有する1当量の有機塩基を添加して、引き続きインサイチュウでベンジルカルバゼートと反応させて化合物14[Z−Aza−Gly−4−(N,N′−ビス−BOC−グアニジノベンジル)アミド]を得る。Z−保護基を化合物13について記載されるように水素化によって分解し(15)、そしてZ−(D)−Ser(tBu)−OH及びペプチド化学において慣用のカップリング試薬(例えばPyBOP、HBTU又はDCC及びHOBt)と反応させてアミド16を得る。Z−保護基を再び触媒により分解し(17)、そして得られる遊離アミンとベンジルスルホニルクロリドとを不活性有機溶剤(例えばジクロロメタン)中で有機塩基を添加して反応させて、相応のスルホンアミド18を得る。残りの保護基の分解は、酸性溶液(例えばトリフルオロ酢酸又は4MのHClg/ジオキサン中)中の反応によって行い、目標化合物のBz−SO2−(D)−Ser−(Aza−Gly)−4−グアニジノベンジルアミド(19)の相応の塩を得る。
N−(4−グアニジノ−ベンジル)−2−(3−ヒドロキシ−2−フェニルメタン−スルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−フェニルブチルアミド塩酸[WX−550](図3aを参照)の合成の説明
4−アミノベンジルアミン(20)をZ−(L)−ホモフェニルアラニン及びペプチド化学において慣用のカップリング試薬(例えばPyBOP、HBTU又はDCC及びHOBt)と反応させてアミド21を得る。Pd−活性炭触媒上での接触水素化によってZ−保護基を分解し(22)、遊離のアミノ基を21に記載のようにZ−(D)−Ser(tBu)OHと反応させてアミド23を得る。適当に保護されたグアニジニル化試薬、例えばN,N′−ビス(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンとの反応は、化合物24を提供する。N−末端のZ−保護基を22について記載されるように分解し、そして得られた化合物25とベンジルスルホニルクロリドとを反応させてスルホンアミド26を得る。最後の工程において、残りの保護基を酸性媒体(例えばトリフルオロ酢酸又は4MのHClg/ジオキサン中)中で分解して、目標化合物27の相応の塩を得る。
N−[(4−グアニジノ−ベンジルカルバモイル)メチル]−3−ヒドロキシ−2−フェニル−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド塩酸もしくはベンジルスルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WX−508)(図2を参照)の合成
一般的な構成単位H−(D)−Ser(tBu)−Gly−(4−N,N′−ビス−BOC−グアニジノ−ベンジル)アミド(1)の合成
一般式
本発明によるN−末端スルホンアミド誘導体の合成のために構成単位1を1当量の所望の置換されたスルホニルクロリドと第三級有機塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下で不活性溶剤(例えばジクロロメタン)中で反応させる。引き続きその場合に形成される完全に保護された生成物の保護基をジオキサン中の4MのHClgによって分解し、それによって所望の化合物R−SO2−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミドの塩酸塩を得る(Rは一般に有機基を表す)。選択的に保護基をTFAによって分解してもよい。生じる生成物のTFA塩を引き続きイオン交換によって相応の塩酸塩に変換する。
本発明による化合物(−)−ショウノウ−10−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−296)の合成のために、構成単位1を1当量の(−)−ショウノウ−10−スルホニルクロリドと第三級有機塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下に不活性有機溶剤(例えばジクロロメタン)中で反応させる。
(+)−ショウノウ−10−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−298)の合成を6.1.に記載のように、但し(+)−ショウノウ−10−スルホニルクロリドを用いて行う。
n−ブチル−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−300)の合成を6.1.に記載のように、但しブチルスルホニルクロリドを用いて行う。
n−オクチル−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−302)の合成を6.1.に記載のように、但しn−オクチルスルホニルクロリドを用いて行う。
3−ニトロベンジル−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−316)の合成を6.1.に記載のように、但し3−ニトロベンジル−スルホニルクロリドを用いて行う。
3−クロロベンジル−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−318)の合成を6.1.に記載のように、但し3−クロロベンジル−スルホニルクロリドを用いて行う。
4−クロロベンジル−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−340)の合成を6.1.に記載のように、但し4−クロロベンジル−スルホニルクロリドを用いて行う。
一般式
本発明によるN−末端尿素誘導体の合成のために、構成単位1を1当量の所望の置換されたイソシアネートと不活性有機溶剤(例えばジクロロメタン)中で反応させる。引き続きその場合に形成される完全に保護された生成物の保護基をジオキサン中の4MのHClgによって分解し、それによって所望の化合物N−[(4−グアニジノベンジルカルバモイル)メチル]−3−ヒドロキシ−2−(3−R−ウレイド)プロピオンアミドの塩酸塩を得る(Rは一般に有機基を表す)。選択的に保護基をTFAによって分解してもよい。生じる生成物のTFA塩を引き続きイオン交換によって相応の塩酸塩に変換する。
本発明による化合物3−クロロフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−292)の合成のために構成単位1を1当量の3−クロロフェニルイソシアネートと不活性有機溶剤(例えばジクロロメタン)中で反応させる。引き続きこの場合に形成される完全に保護された生成物の保護基をジオキサン中の4MのHClgによって分解し、それによって所望の生成物の塩酸塩を得る。選択的に保護基をTFAによって分解してもよい。生じる生成物のTFA塩を引き続きイオン交換によって相応の塩酸塩に変換する。
2−クロロフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−304)の合成を7.1.に記載のように、但し2−クロロフェニルイソシアネートを用いて行う。
4−メトキシフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−306)の合成を7.1.に記載のように、但し4−メトキシフェニルイソシアネートを用いて行う。
3,4,5−トリメトキシフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−308)の合成を7.1.に記載のように、但し3,4,5−トリメトキシフェニルイソシアネートを用いて行う。
4−フェノキシフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−310)の合成を7.1.に記載のように、但し4−フェノキシフェニルイソシアネートを用いて行う。
3−エトキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−312)の合成を7.1.に記載のように、但しエチル−3−イソシアネートベンゾエートを用いて行う。
3−アセチルフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−314)の合成を7.1.に記載のように、但し3−アセチルフェニルイソシアネートを用いて行う。
1−アダマンチル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−320)の合成を7.1.に記載のように、但し1−アダマンチルイソシアネートを用いて行う。
2−ブロモフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−322)の合成を7.1.に記載のように、但し2−ブロモフェニルイソシアネートを用いて行う。
3−カルボニルフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−324)の合成を7.1.に記載のように、但しt−ブチル−3−イソシアネートベンゾエートを用いて行う。t−ブチル保護基を別の酸反応性保護基と一緒にジオキサン中の4MのHClgでの処理によって分解する。
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−326)の合成を7.1.に記載のように、但し、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル−イソシアネートを用いて行う。
1−ナフチル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−328)の合成を7.1.に記載のように、但し1−ナフチルイソシアネートを用いて行う。
4−アセチルフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−328)の合成を7.1.に記載のように、但し4−アセチルフェニルイソシアネートを用いて行う。
3,4−メチレンジオキシフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−332)の合成を7.1.に記載のように、但し3,4−メチレンジオキシフェニルイソシアネートを用いて行う。
2,3−ジクロロフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−334)の合成を7.1.に記載のように、但し2,3−ジクロロフェニルイソシアネートを用いて行う。
4−エトキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−336)の合成を7.1.に記載のように、但し4−エチルオキシカルボニルフェニルイソシアネートを用いて行う。
2,4−ジブロモフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−338)の合成を7.1.に記載のように、但し2,4−ジブロモフェニルイソシアネートを用いて行う。
4−ニトロフェニル−アミノカルボニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−342)の合成を7.1.に記載のように、但し4−ニトロフェニルイソシアネートを用いて行う。
一般式
本発明によるN−末端アミド誘導体の合成のために構成単位1を1当量の所望の置換されたカルボン酸塩化物と第三級有機塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下で不活性有機溶剤(例えばジクロロメタン)中で反応させる。選択的にカルボン酸とペプチド化学において慣用のカップリング試薬(例えばDCC又はHBTU又はHOBt)とを反応させて所望のアミドを得る。例えばペンタフルオロフェニルエステル、ヒドロキシスクシンイミドエステル又は無水物としての別の形のカルボン酸活性化も同様に可能である。引き続きその場合に形成される完全に保護された生成物の保護基をジオキサン中の4MのHClgによって分解し、それによって所望の化合物N−[(4−グアニジノベンジルカルバモイル)メチル]−3−ヒドロキシ−2−R−アシルアミノ−プロピオンアミドの塩酸塩を得る(Rは一般に有機基を表す)。選択的に保護基をTFAによって分解してもよい。生じる生成物のTFA塩を引き続きイオン交換によって相応の塩酸塩に変換する。
本発明による化合物の3,4−ジヒドロキシフェニル−アセチル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WX−571)の合成のために構成単位1と1当量の3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸及び1.1当量のペプチド化学において慣用のカップリング試薬(例えばDCC又はHBTU及びHOBt)とを第三級有機相(例えばTEA又はDIPEA)の存在下に不活性有機溶剤(例えばジクロロメタン)中で反応させる。引き続きこの場合に形成される完全に保護された生成物の保護基をジオキサン中の4MのHClgによって分解し、それによって所望の化合物の塩酸塩を得る。選択的に保護基をTFAによって分解してもよい。生じる生成物のTFA塩を引き続きイオン交換によって相応の塩酸塩に変換する。
BzSO2−(D)−Ser−Aza−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド(WX−544)の合成
本発明によるBzSO2−(D)−Ser−Aaa−(4−グアニジノベンジル)アミド型の化合物の合成(Aaaは一般にR配置又はS配置又はそのラセミ体における天然又は非天然のα−アミノ酸を意味する)(例WX−550)
市販の4−アミノベンジルアミンを不活性溶剤(例えばジクロロメタン)中でZ−ホモPhe−OH及びペプチド化学において慣用のカップリング試薬(例えばDCC又はHBTU及びHOBt)と反応させてZ−ホモPhe−(4−アミノベンジル)アミドを得る。パラジウム/活性炭触媒上での接触水素化によるZ−保護基の分解後に、遊離のアミノ基をペプチド化学において慣用のカップリング試薬(例えばDCC又はHBTU及びHOBt)を用いてZ−(D)−Ser(tBu)−OHと反応させてZ−(D)−Ser(tBu)−ホモPhe−(4−アミノベンジル)アミドを得る。BOC保護されたグアニジノ官能の合成は、例えば前記の段階で、N,N′−ビス−BOC−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンとできる限り非極性かつ不活性の溶剤(例えばジクロロメタン)中で反応させることによって実施できる。Z−保護基の再度の触媒による分解の後に、フェニルメタンスルホニルクロリドと反応を行って、完全に保護された生成物BzSO2−(D)−Ser(tBu)−ホモPhe−4(N,N′−ビス−BOC−グアニジノベンジル)アミドを得る。最後の合成工程において、BOC保護基及びt−ブチルエーテル基をジオキサン中の4MのHClgによって分解し、それによってBzSO2−(D)−Ser−ホモPhe−(4−グアニジノベンジル)アミドの塩酸塩を直接得る。選択的に保護基をTFAによって分解してもよい。生じる生成物のTFA塩を引き続きイオン交換によって相応の塩酸塩に変換する。
ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Ala−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−532)の合成を10.1.に記載のように、但しZ−ホモPhe−OHの代わりにZ−Ala−OHを用いて行う。
11.1. 本発明による化合物2−(4−クロロフェニル−メタンスルホニルアミノ)−N−[1−(4−グアニジノ−ベンジルカルバモイル)エチル]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロピオンアミドもしくは4−クロロベンジルスルホニル−(d)−Ser−N−Me−Ala−(4−グアニジノベンジルアミド)(WX−582)の合成
本発明による化合物ベンジルスルホニル−(D)−Ser−N−Me−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド(WX−538)の合成を11.1.と同様に行うが、但しN−Z−N−メチル−アラニンの代わりにN−Z−N−Me−Gly−OHを使用し、そして4−クロロベンジルスルホニルクロリドの代わりにベンジルスルホニルクロリドを使用する。
N−[N′−グアニジノ−フェニル)−ヒドラジノカルボニルメチル]−3−ヒドロキシ−2−フェニル−メタンスルホニルアミノプロピオンアミド塩酸(WX−600)(図4を参照)の合成
4−ニトロフェニルヒドラジン(1)をZ−Gly−OH及びペプチド化学において慣用のカップリング試薬(例えばPyBOP、HBTU又はDCC及びHOBt)と不活性有機溶剤(例えばジクロロメタン又はDMF)中で反応させて化合物2を得る。パラジウム−活性炭触媒上での接触水素化によって、Z−保護基を分解でき、またニトロ官能を還元して、相応のアミノ基を得て、それによってアミノ酸−N′−(4−アミノ−フェニル)ヒドラジン(3)を得る。脂肪族アミノ官能はペプチド化学において慣用のカップリング試薬(例えばPyBOP、HBTU又はDCC及びHOBt)によって不活性有機溶剤(例えばジクロロメタン又はDMF)中でZ−(D)−Ser(tBu)−OHと反応させて、中間体4を得る。ビス−Boc保護されたグアニジノ官能の合成(5)は不活性有機物(例えばジクロロメタン)中でのN,N′−ビス(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンとの反応によって実施する。パラジウム−活性炭触媒上での再度の接触水素化によって、Z−保護基を分解する(6)。引き続いての1当量のベンジルスルホニルクロリドとのジクロロメタン中での反応は完全に保護された生成物7を提供し、該生成物はジオキサン中の4MのHClg中での反応によって脱保護され、所望の生成物のN−[N′−(4−グアニジノ−フェニル)ヒドラジノカルボニルメチル]−3−ヒドロキシ−2−フェニル−メタンスルホニルアミノプロピオンアミド(8)の塩酸塩を得る。
一般式
13.1. ベンジルスルホニル−(D)−Dap(Z)−Gly−(4−グアニジノ−ベンジル)アミド塩酸(WXM−5)の合成
市販の4−アミノベンジルアミンを不活性溶剤中でZ−Gly−OSuと反応させてZ−Gly−(4−アミノベンジル)アミノを得る。選択的にZ−Gly−OH及びペプチド化学において慣用のカップリング試薬(例えばDCC又はHBTU及びHOBt)を使用してよい。パラジウム/活性炭触媒上での接触水素化によるZ−保護基の分解後に、遊離のアミノ基をペプチド化学において慣用のカップリング試薬(例えばDCC又はHBTU又はHOBt)を用いてFmoc−(D)−Dap(Z)−OHと反応させてFmoc−(D)−Dap(Z)−Gly−(4−アミノベンジル)アミドを得る。BOC保護されたグアニジノ官能の合成は、例えば前記の段階で、N,N′−ビス−BOC−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンとできる限り非極性かつ不活性の溶剤(例えばジクロロメタン)中で反応させることによって実施できる。Fmoc−保護基の第二級有機塩基(例えばジエチルアミン又はピペリジン)による分解によって、フェニルメタンスルホニルクロリドとの反応を実施して、保護された生成物BzSO2−(D)−Dap(Z)−Gly−(4−N,N′−ビス−BOC−グアニジノベンジル)アミドを得る。最後の合成工程において、BOC保護基をジオキサン中の4MのHClgによって分解し、それによってベンジルスルホニル−(D)−Dap(Z)−Gly−(4−グアニジノ−ベンジル)アミド塩酸(WXM−5)の塩酸塩を得る。選択的に保護基をTFAによって分解してもよい。生じる生成物のTFA塩を引き続きイオン交換によって相応の塩酸塩に変換する。
ベンジルスルホニル−(D)−Dap−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド二塩酸(WXM−6)をパラジウム−活性炭触媒上での、2モル当量の1MのHClを含有するメタノール中でのWXM−5(13.1.を参照)の接触水素化によって合成できる。
ウロキナーゼ及びプラスミンのインビトロ阻害
インヒビター活性を測定するために200μlのトリス緩衝液(0.05モル/l、インヒビターを含有する、0.154モル/lのNaCl、pH8.0)、25μlの基質(H2O中のPefachromeのuPA、PefachromeのPL又はPefablocのTH;Pentapharm LTD,バーゼル、スイス)及び50μlのウロキナーゼ(Calbiochem−Novabiochem GmbH、Bad Soden,ドイツ)もしくは相応の別のプロテアーゼ、例えばプラスミン、トロンビン又はXa因子を30℃で10分間インキュベートした。約30分及び30サイクル後に、405nmでの吸光をマイクロプレートリーダー(Mediators PHL, Aureon Biosystems、ウィーン、オーストリア)を用いて測定する。Ki値をディクソンに従って線形回帰によってコンピュータプログラムを用いて測定した。Ki値は少なくとも3つの測定値からの平均であり、標準偏差は25%未満であった。
ウロキナーゼのWX−508によるインビトロ阻害
uPAインヒビター活性を測定するために200μlのトリス緩衝液(0.05モル/l、インヒビターを含有する、0.154モル/lのNaCl、pH8.0)、25μlの基質(H2O中のPefachromeのuPA又はBZ−β−Ala−Gly−Arg−pNA;Pentapharm LTD,バーゼル、スイス)及び50μlのウロキナーゼ(Calbiochem−Novabiochem GmbH、Bad Soden,ドイツ)もしくは相応の別のプロテアーゼを30℃でインキュベートした。約30分及び30サイクル後に、405nmでの吸光をマイクロプレートリーダー(Mediators PHL, Aureon Biosystems、ウィーン、オーストリア)を用いて測定する。Ki値をディクソンに従って線形回帰によってコンピュータプログラムを用いて測定した。Ki値は少なくとも3つの測定値からの平均であり、標準偏差は25%未満であった。
ウロキナーゼ 0.04
プラスミン >1000
トロンビン >1000
例16:
細胞培養実験(Cacoアッセイ)
Caco−2−細胞単層を介しての化合物WX−508、WXC−316、WXC−318、WXC−324、WXC−340、WX−532、WX−538、WX−550及びWX−582の輸送を調査した。この試験において、前記の化合物を経口適用によるその生物学的利用率に関して評価した。
16.1.1 細胞培養:
Caco−2−細胞(American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA)を10%容量/容量の加熱変性されたウシ胎児血清(FCS)、1%容量/容量の非必須アミノ酸、160U/mlのベンジルペニシリン及び100U/mlのストレプトマイシン(Sigma Chemical, St. Louis, MO, USA)を含有するダルベッコ変性イーグル培地(DMEM)(Life Technologies, Gibco BRL, UK)中で培養した。これらの細胞を37℃で95%の空気及び5%のCO2からなる90%の相対空気湿度を有する雰囲気中に保持する。これらの細胞を25cm3の培養フラスコ中で培養し、その際、該培地を2日おきに交換し、そして細胞を1週間に1回トリプシン処理する。
輸送試験のためにCaco−2−細胞を孔サイズ0.4μm及び4.7cm2の表面積を有する多孔質のポリカーボネートフィルター膜上で6つのウェルの集合体(Costar Transwell, Badhoevedorp, Niederlande)中で培養する。該細胞を104細胞/cm2の最初の密度で各フィルタ上に接種する。これらの細胞を37℃で前記の雰囲気下に保持する。該培地を3週間に亘って2日おきに交換する。
Caco−2−細胞単層はヒト腸管吸収性上皮を模倣しており、そして経上皮輸送の試験のための有用な道具である。TEER値は単層の生存性及び統合性のためのコントロールであり、それは100%〜120%であった。TEERは抵抗×表面積の積として定義されている。該抵抗はタイトジャンクション(細胞間経路)を介する抵抗率を反映し、細胞膜(経細胞経路)を介する抵抗率を反映しない。
試験された化合物についての結果をもう一度以下の表にまとめる:
インビトロ試験
10種の本発明によるuPAインヒビター代表物を齧歯類動物において経口の生物学的利用率及びプラスミン動力学に関して調査した。このために9週齢の17.6〜18.5gの体重を有する雌のBalb/cマウスで試験を実施した。対イオンとしてのHClを有するグアニジノフェニルアラニン誘導体である以下の試験物質を使用した:
Claims (18)
- 一般式I
Arは芳香族又は複素芳香族の環系を意味し、
Eは
Bは−SO2−、−CR3 2−、−NR3−又は−NH−を意味し、
X1はNR13R4、OR3、SR3、COOR3、CONR3R4又はCOR5を意味し、
R1はH、置換されてよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基又はCOOR3、CONR3R4又はCOR5を意味し、
R2はハロゲン、C(R6)3、C2(R6)5、OC(R6)3又はOC2(R6)5を意味し、
R3はH又は1つの任意の有機基を意味し、
R13は一般式(IIa)又は(IIb)
X2はNH、NR4、O又はSを意味し、
X3はNH、NR4、O、S、CO、COO、CONH又はCONR4を意味し、
YはC(R8)2、NH又はNR3を意味し、
R4はH又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されてよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、
R5はH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボキシ−アルキル基、カルボキシ−アルケニル基、カルボキシ−アルキニル基、カルボキシ−アリール基、カルボキシ−ヘテロアリール基、−(CO)NR3R4又は−COO−R3を意味し、その際、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は置換されていてよい、
R6はそれぞれ無関係にH又はハロゲン、特にFであり、
R7はH又は置換されてよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基又は−COR9を意味し、
R8はそれぞれ無関係にH、又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されてよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアラルキル基及び/又は置換もしくは非置換の二環式又は多環式の基を意味し、
R9はH又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及び/又はヘテロアリール基を意味し、
R10は基(C(R1)2)o−X3R5を意味し、
R11はH、カルボニル基−CO−R12、カルボンアミド基−CONR12 2、オキシカルボニル基−COO−R12又は特に有利にはスルホニル基−SO2R12を意味し、
R12はH、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基又は置換又は非置換の環式のアルキル基又は置換又は非置換のアラルキル基、アルキルアリール基又はヘテロアラルキル基又は置換又は非置換の二環式又は多環式の基を意味し、
R15はC=X2、NR3又はCR3 2を表し、
nは0〜2の整数であり、
mは0〜5の整数であり、
oは1〜5の整数であり、
pは1〜5の整数である]の化合物又はこれらの化合物の塩の、ウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベーターの阻害のための薬剤の製造のための使用。 - 一般式III
Arは芳香族又は複素芳香族の環系を意味し、
X1はNR13R4、OR3、SR3、COOR3、CONR3R4又はCOR5を意味し、
R1はH、置換されてよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基又はCOOR3、CONR3R4又はCOR5を意味し、
R2はハロゲン、C(R6)3、C2(R6)5、OC(R6)3又はOC2(R6)5を意味し、
R3はH又は任意の有機基を意味し、
R13は一般式(IVa)又は(IVb):
X2はNH、NR4、O又はSを意味し、
X3はNH、NR4、O、S、CO、COO、CONH又はCONR4を意味し、
YはC(R8)2、NH又はNR3を意味し、
R4はH又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されてよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、
R5はH、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルケニル基、カルボキシル−アルキニル基、カルボキシ−アリール基、カルボキシ−ヘテロアリール基、−(CO)NR3R4又は−COO−R3を意味し、その際、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は置換されていてよい、
R6はそれぞれ無関係にH又はハロゲン、特にFであり、
R7はH又は置換されてよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基又は−COR9を意味し、
R8はそれぞれ無関係にH、ハロゲン又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されてよいアルキル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基及び/又は(CH2)m−OHを意味し、
R9はH又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及び/又はヘテロアリール基を意味し、
R10は基(C(R1)2)o−X3R5を意味し、
R11はH、カルボニル基−CO−R12、オキシカルボニル基−COO−R12又は、特に有利にはスルホニル基−SO2R12を意味し、
R12は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基又は置換又は非置換の環式のアルキル基又は置換又は非置換のアラルキル基、アルキルアリール基又はヘテロアラルキル基又は置換又は非置換の二環式又は多環式の基を意味し、
nは0〜2の整数であり、
mは0〜5の整数であり、
oは1〜5の整数である]の化合物又はこれらの化合物の塩の、ウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベーターの阻害のための薬剤の製造のための請求項1記載の使用。 - Arがベンゼン環を意味する、請求項1又は2記載の使用。
- R12がベンジル基を意味する、請求項1から3までのいずれか1項記載の使用。
- R12がアダマンチル基又はショウノウ基を意味する、請求項1から3までのいずれか1項記載の使用。
- 置換基B、特に−CHx1R1及びE、特に−NHC(NH)NH2が互いにパラ位で配置されている、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用。
- 化合物N−[2−(4−グアニジノ−ベンゼンスルホニルアミノ)エチル]−3−ヒドロキシ−2−フェニルメタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド塩酸、Bz−SO2−(D)−Ser−(Aza−Gly)−4−グアニジノ−ベンジルアミド塩酸、N−(4−グアニジノ−ベンジル)−2−(3−ヒドロキシ−2−フェニルメタン−スルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−フェニル−ブチルアミド塩酸、N−[(4−グアニジノ−ベンジルカルバモイル)メチル]−3−ヒドロキシ−2−フェニルメタンスルホニルアミノプロピオンアミド、3−ニトロベンジル−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−316)、3−クロロベンジル−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−318)、4−クロロベンジル−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−340)、ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Ala−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WX−532)、4−クロロベンジルスルホニル−(d)−Ser−N−Me−Ala−(4−グアニジノベンジル)アミド(WX−582)又はベンジルスルホニル−(D)−Ser−N−Me−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド(WX−538)を使用する、請求項1から6までのいずれか1項記載の使用。
- ウロキナーゼ及び/又はウロキナーゼ受容体の病理学的過剰発現と関連している疾患の撲滅のための、請求項1から7までのいずれか1項記載の使用。
- 腫瘍撲滅のための、請求項1から8までのいずれか1項記載の使用。
- 転移形成の撲滅のための、請求項1から9までのいずれか1項記載の使用。
- 経口的、局所的、経腸的、非経口的、皮下的、筋内的、腹膜腔内的、舌下的、経鼻的又は吸入的に投与可能な医薬品を製造する、請求項1から10までのいずれか1項記載の使用。
- 錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ペレット剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、リポソーム、吸入スプレー又は経皮系、例えばプラスターの形の薬剤を製造する、請求項1から11までのいずれか1項記載の使用。
- N−[2−(4−グアニジノ−ベンゼンスルホニルアミノ)エチル]−3−ヒドロキシ−2−フェニルメタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド塩酸、Bz−SO2−(D)−Ser−(Aza−Gly)−4−グアニジノ−ベンジルアミド塩酸、N−(4−グアニジノ−ベンジル)−2−(3−ヒドロキシ−2−フェニルメタン−スルホニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−フェニル−ブチルアミド塩酸、N−[(4−グアニジノ−ベンジルカルバモイル)メチル]−3−ヒドロキシ−2−フェニルメタンスルホニルアミノプロピオンアミド、3−ニトロベンジル−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−316)、3−クロロベンジル−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−318)、4−クロロベンジル−スルホニル−(D)−Ser−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WXC−340)、ベンジルスルホニル−(D)−Ser−Ala−(4−グアニジノベンジル)アミド塩酸(WX−532)、4−クロロベンジルスルホニル−(d)−Ser−N−Me−Ala−(4−グアニジノベンジル)アミド(WX−582)又はベンジルスルホニル−(D)−Ser−N−Me−Gly−(4−グアニジノベンジル)アミド(WX−538)。
- 請求項13から15までのいずれか1項記載の少なくとも1種の化合物の有効量の投与による、生物におけるウロキナーゼ阻害のための方法。
- 請求項13から15までのいずれか1項記載の少なくとも1種の化合物の有効量の投与による、ヒトにおけるウロキナーゼ阻害のための方法。
- 請求項13から15までのいずれか1項記載の化合物の治療的活性量を含有する医薬品。
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