JP2005518388A5

JP2005518388A5 -

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Publication number: JP2005518388A5
Application number: JP2003554715A
Authority: JP
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2022-12-12

Claims

ウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベーターの阻害のための医薬品であって、一般式Ｉ

［式中、
Ａｒは芳香族又は複素芳香族の環系を意味し、
Ｅは

を意味するか、又はＡｒ及びＥは一緒になって基

を形成し、その際、ＺはＯ、ＮＨ又はＣ＝Ｏであり、かつＸ^４はＣ＝Ｏ、ＨＮ又はＣＨ_２であってよく、ＷはＮ、ＣＲ^３又はＣＲ^６であり、かつＸ^５はＣＨ、ＣＲ^３、ＣＲ^６又はＮであってよく、
Ｂは−ＳＯ_２−、−ＣＲ^３ _２−、−ＮＲ^３−又は−ＮＨ−を意味し、
Ｘ^１はＮＲ^１３Ｒ^４、ＯＲ^３、ＳＲ^３、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮＲ^３Ｒ^４又はＣＯＲ^５を意味し、
Ｒ^１はＨ、置換されてよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣＯＯＲ^３、ＣＯＮＲ^３Ｒ^４又はＣＯＲ^５を意味し、
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ（Ｒ^６）_３、Ｃ_２（Ｒ^６）_５、ＯＣ（Ｒ^６）_３又はＯＣ_２（Ｒ^６）_５を意味し、
Ｒ^３はＨ又は１つの任意の有機基を意味し、
Ｒ^１３は一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）

の基を意味し、
Ｘ^２はＮＨ、ＮＲ^４、Ｏ又はＳを意味し、
Ｘ^３はＮＨ、ＮＲ^４、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ又はＣＯＮＲ^４を意味し、
ＹはＣ（Ｒ^８）_２、ＮＨ又はＮＲ^３を意味し、
Ｒ^４はＨ又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されてよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、
Ｒ^５はＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボキシ−アルキル基、カルボキシ−アルケニル基、カルボキシ−アルキニル基、カルボキシ−アリール基、カルボキシ−ヘテロアリール基、−（ＣＯ）ＮＲ^３Ｒ^４又は−ＣＯＯ−Ｒ^３を意味し、その際、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は置換されていてよい、
Ｒ^６はそれぞれ無関係にＨ又はハロゲン、特にＦであり、
Ｒ^７はＨ又は置換されてよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基又は−ＣＯＲ^９を意味し、
Ｒ^８はそれぞれ無関係にＨ、又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されてよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアラルキル基及び／又は置換もしくは非置換の二環式又は多環式の基を意味し、
Ｒ^９はＨ又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及び／又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ^１０は基（Ｃ（Ｒ^１）_２）_ｏ−Ｘ^３Ｒ^５を意味し、
Ｒ^１１はＨ、カルボニル基−ＣＯ−Ｒ^１２又は、特に有利にはスルホニル基−ＳＯ_２Ｒ^１２を意味し、
Ｒ^１２はＨ、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基又は置換又は非置換の環式のアルキル基又は置換又は非置換のアラルキル基、アルキルアリール基又はヘテロアラルキル基又は置換又は非置換の二環式又は多環式の基を意味し、
Ｒ^１５はＣ＝Ｘ^２、ＮＲ^３又はＣＲ^３ _２を表し、
ｎは０〜２の整数であり、
ｍは０〜５の整数であり、
ｏは１〜５の整数であり、
ｐは１〜５の整数である］の化合物又はこれらの化合物の塩を含有することを特徴とする医薬品。
一般式ＩＩＩ

［式中、
Ａｒは芳香族又は複素芳香族の環系を意味し、
Ｘ^１はＮＲ^１３Ｒ^４、ＯＲ^３、ＳＲ^３、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮＲ^３Ｒ^４又はＣＯＲ^５を意味し、
Ｒ^１はＨ、置換されてよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣＯＯＲ^３、ＣＯＮＲ^３Ｒ^４又はＣＯＲ^５を意味し、
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ（Ｒ^６）_３、Ｃ_２（Ｒ^６）_５、ＯＣ（Ｒ^６）_３又はＯＣ_２（Ｒ^６）_５を意味し、
Ｒ^３はＨ又は任意の有機基を意味し、
Ｒ^１３は一般式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：

の基を意味し、
Ｘ^２はＮＨ、ＮＲ^４、Ｏ又はＳを意味し、
Ｘ^３はＮＨ、ＮＲ^４、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ又はＣＯＮＲ^４を意味し、
ＹはＣ（Ｒ^８）_２、ＮＨ又はＮＲ^３を意味し、
Ｒ^４はＨ又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されてよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、
Ｒ^５はＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルケニル基、カルボキシル−アルキニル基、カルボキシ−アリール基、カルボキシ−ヘテロアリール基、−（ＣＯ）ＮＲ^３Ｒ^４又は−ＣＯＯ−Ｒ^３を意味し、その際、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は置換されていてよい、
Ｒ^６はそれぞれ無関係にＨ又はハロゲン、特にＦであり、
Ｒ^７はＨ又は置換されてよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基又は−ＣＯＲ^９を意味し、
Ｒ^８はそれぞれ無関係にＨ、ハロゲン又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されてよいアルキル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基及び／又は（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＨを意味し、
Ｒ^９はＨ又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及び／又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ^１０は基（Ｃ（Ｒ^１）_２）_ｏ−Ｘ^３Ｒ^５を意味し、
Ｒ^１１はＨ、カルボニル基−ＣＯ−Ｒ^１２又は、特に有利にはスルホニル基−ＳＯ_２Ｒ^１２を意味し、
Ｒ^１２は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基又は置換又は非置換の環式のアルキル基又は置換又は非置換のアラルキル基、アルキルアリール基又はヘテロアラルキル基又は置換又は非置換の二環式又は多環式の基を意味し、
ｎは０〜２の整数であり、
ｍは０〜５の整数であり、
ｏは１〜５の整数である］の化合物又はこれらの化合物の塩を含有する、請求項１記載の医薬品。
Ａｒがベンゼン環を意味する、請求項１又は２記載の医薬品。
Ｒ^１２がベンジル基を意味する、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬品。
Ｒ^１２がアダマンチル基又はショウノウ基を意味する、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬品。
置換基Ｂ、特に−ＣＨｘ^１Ｒ^１及びＥ、特に−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２が互いにパラ位で配置されている、請求項１から５までのいずれか１項記載の医薬品。
化合物Ｎ−［２−（４−グアニジノ−ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−３−ヒドロキシ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド塩酸、Ｂｚ−ＳＯ_２−（Ｄ）−Ｓｅｒ−（Ａｚａ−Ｇｌｙ）−４−グアニジノ−ベンジルアミド塩酸、Ｎ−（４−グアニジノ−ベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−２−フェニルメタン−スルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−フェニル−ブチルアミド塩酸、Ｎ−［（４−グアニジノ−ベンジルカルバモイル）メチル］−３−ヒドロキシ−２−フェニルメタンスルホニルアミノプロピオンアミド、３−ニトロベンジル−スルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−（４−グアニジノベンジル）アミド塩酸（ＷＸＣ−３１６）、３−クロロベンジル−スルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−（４−グアニジノベンジル）アミド塩酸（ＷＸＣ−３１８）、４−クロロベンジル−スルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−（４−グアニジノベンジル）アミド塩酸（ＷＸＣ−３４０）、ベンジルスルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ−Ａｌａ−（４−グアニジノベンジル）アミド塩酸（ＷＸ−５３２）、４−クロロベンジルスルホニル−（ｄ）−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−（４−グアニジノベンジル）アミド（ＷＸ−５８２）又はベンジルスルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ−（４−グアニジノベンジル）アミド（ＷＸ−５３８）を含有する、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬品。
ウロキナーゼ及び／又はウロキナーゼ受容体の病理学的過剰発現と関連している疾患の撲滅のための、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬品。
腫瘍撲滅のための、請求項１から８までのいずれか１項記載の医薬品。
転移形成の撲滅のための、請求項１から９までのいずれか１項記載の医薬品。
経口的、局所的、経腸的、非経口的、皮下的、筋内的、腹膜腔内的、舌下的、経鼻的又は吸入的に投与可能な医薬品である、請求項１から１０までのいずれか１項記載の医薬品。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ペレット剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、リポソーム、吸入スプレー又は経皮系、例えばプラスターの形である、請求項１から１１までのいずれか１項記載の医薬品。
式Ｉ

［式中、Ａｒ、Ｘ^１、Ｒ^２、Ｂ、Ｅ及びｍが請求項１記載の定義である］の化合物。
式ＩＩＩ

［式中、Ａｒ、Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２及びｍが請求項２記載の定義である］の化合物。
Ｎ−［２−（４−グアニジノ−ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−３−ヒドロキシ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド塩酸、Ｂｚ−ＳＯ_２−（Ｄ）−Ｓｅｒ−（Ａｚａ−Ｇｌｙ）−４−グアニジノ−ベンジルアミド塩酸、Ｎ−（４−グアニジノ−ベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−２−フェニルメタン−スルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−フェニル−ブチルアミド塩酸、Ｎ−［（４−グアニジノ−ベンジルカルバモイル）メチル］−３−ヒドロキシ−２−フェニルメタンスルホニルアミノプロピオンアミド、３−ニトロベンジル−スルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−（４−グアニジノベンジル）アミド塩酸（ＷＸＣ−３１６）、３−クロロベンジル−スルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−（４−グアニジノベンジル）アミド塩酸（ＷＸＣ−３１８）、４−クロロベンジル−スルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−（４−グアニジノベンジル）アミド塩酸（ＷＸＣ−３４０）、ベンジルスルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ−Ａｌａ−（４−グアニジノベンジル）アミド塩酸（ＷＸ−５３２）、４−クロロベンジルスルホニル−（ｄ）−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−（４−グアニジノベンジル）アミド（ＷＸ−５８２）又はベンジルスルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ−（４−グアニジノベンジル）アミド（ＷＸ−５３８）。
請求項１３から１５までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物の有効量の投与による、動物におけるウロキナーゼ阻害のための方法。
請求項１３から１５までのいずれか１項記載の化合物の治療的活性量を含有する医薬品。