PT91604A - Process for preparing novel peptidase inhibitors of enzymes - Google Patents

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PT91604A
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amino acid
gly
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ala
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PT91604A
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Daniel Schirlin
John Tom Petton
Celine Tarnus
Michel Jung
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Merrell Dow Pharma
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Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC. "Processo para a preparação de novas peptidases inibidoras de enzimas" A presente invenção refere-se a enzimas inibidoras da protease utilizáveis numa variedade de aplicações fisiológicas.
No seu aspecto mais lauto, a presente invenção refere--se a análogos de substratos de peptidase em que o átomo de azoto da ligação amida separável de um análogo retropeptídico parcial do substrato foi substituído por um radical difluoro-metileno# Estes análogos de substrato peptidase proporcionam inibidores de enzimas específicos para uma diversidade de proteases, cuja inibição exerce actividades farmacológicas valiosas e portanto têm aplicação de consequências fisiológicas numa diversidade de doenças.
Nos seus aspectos mais específicos a presente invenção refere-se a análogos de retroamida cetona electrofílicos acti-vados de certos substratos de peptidase que são utilizáveis na inibição de enzimas proteolíticas dependentes de serina--tiol-ácido carboxílico - e metal, cuja inibição terá consequências fisiológicas úteis para uma variedade de estados de doença.
Ainda mais espeeificamente,a presente invenção refere--se a análogos de retroamida cetona electrofílicos activados de substratos de peptidase que são abrangidos pelos agrupamentos genéricos que seguem caracterizados de acordo com a sua dependência do sítio activo. Estes agrupamentos genéricos sao : I. Enzimas dependentes de serina: incluem estes enzimas tais como elastase (leucócitos humanos) catepsina G, trombina, plasmina, esterase 0-1, corraertase 0-3, uroquinase, acti-vador de plasminogénio, acrosina, ^-lactamase, D-alanina--D-alanina carboxipeptidase, quimotripsina, tripsina e calicreínas. II. Enzimas tio-dependentes: catepsina B. III. Enzimas dependentes do ácido carboxílico: estes enzimas incluem os enzimas específicos tais comoarenina, pepsina e catepsina D. IV. Enzimas metalo dependentes: estes incluem o enzima que converte a angiotensina, encefalinase, pseudomonas elastase e leucina aminopeptidase.
Estes inibidores d® peptidase contemplados pelos enzimas referidos anteriormente são compostos de fórmulas gerais
R’ 1NHCHR20(0)0E20HR3(N-0(0)-X)nQ b a
A r1nhohr2o(o)ce2ohr3nhc( 0 ) X'
B e os seus hidratos isoésteres e sais aceitáveis sob o ponto - ο - - ο - ·*· f de vista farmacêutico, em que R·^ representa um grupo de protecção ec-aminoácido do grupo representado por K', um -aminoácido ou um peptido contendo 2 a 8 unidades de oc -aminoácido, comportando o terminal amino dos referidos <=< - aminoácido s ou peptido um grupo de protecção do grupo K'; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção e<-amino dos grupos representados por K1 e K, um oc -aminoácido ou um peptido contendo 2 a 8 unidades de oc-aminoácido, o terminal amino dos referidos oc -aminoácidos e peptido comporta facultativamente um grupo de protecção dos grupos representados por K' e K; R2 representa uma cadeia lateral de um a;-aminoácido, um grupo OHM ou um radical do grupo representado por J, que são responsáveis por dirigir o inibidor para 0 sítio activo da enzima; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo °]L_7» fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo--hexilmetilo, 2-piridilalquilo ou uma cadeia lateral de um oc-aminoácido, para este análogo de substrato de peptidase; n representa um número inteiro de 1 a 10; R_ representa uma cadeia lateral de um oc-aminoácido, cl um grupo CHM ou um grupo etileno que quando ligado ao 4- - • iMf ‘ átomo de azoto de uma retroamida forma um grupo 2-oxopirrolidina; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo σΐ-7 ou 1:1111 δΓ11Ρ0 etileno que ligado ao grupo CH do radical representado por X forma um grupo 2-oxopirrolidina ; X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral ORr? ou R,-,, representando R^ um grupo alquilo fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo ou 2-piridilalquilo com a condição de Re e Q estarem ausentes quando X não representa um grupo OH; X*
Q
Rr representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo 0^_r,, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclo--hexilmetilo, 2-piridilalquilo ou amino- β -halogeno--alquileno C^_g; representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo -Y ou
^1-10* ^ι„ιο 011 ^-e fórmula géral C C(0)Y; representa um oc-aminoácido ou um peptido contendo 2 a 5 unidades de oc -aminoácido; Y representa um grupo de fórmula geral NHR^ ou OR^; e R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo--hexilmetilo ou 2-piridilo.
Os isoésteres dos compostos de fórmulas gerais A e B incluem os compostos em que (a) um ou mais dos resíduos do -aminoácido dos substituintes representados por e Q estão na sua configuração não natural (quando existe uma configuração natural) ou (b) quando a ligação carbomoil-peptídica normal está modificada tal como, por exemplo, para formar um 0 um grupo -CH2NH-(reduzido),-C!-N(OH^)-(N-metilamicLa) ,-C0CH2--(ceto),-0H(0H)0H2-(hidroxi),-CH(NH2)CH2-(amino)',-CH2CH2--(hidrocarbono). De preferência um composto da presente invenção não deverá apresentar-se de uma forma isostérica, particularmente prefere-se que o grupo carbomoil peptídico não esteja modificado nos radicais representados por R^ e Q, mas se os tiver é preferível que mantenha as modificações isostéri-cas no mínimo.
Um composto da presente invenção pode estar sob uma formalisre por exemplo, uma forma anfotérica,ou sob a forma de um sal, por exemplo, um sal de adição de ácido ou de adição aniónica.
Um composto sob a forma livre pode converter-se para a forma de sal de uma maneira clássica ou vice-versa. Exemplos de sais são o trifluoroacetato, cloridrato, sais de sódio, sais de potássio e sais de amónio, ainda que o âmbito dos sais aqui abrangidos não esteja limitado a estes e inclua todos os sais conhecidos como aplicáveis à química peptídica. A menos que especificados de outro modo, os agrupamentos de construção de oc. -aminoácidos destes análogos de substrato de peptidase estão de preferência na sua configuração L. Contudo, nas circunstâncias em que não existe uma ligação peptí- dica amida entre o grupo e um radical malonilo resultante então os agrupamentos de construção de oc -aminoácido entre o grupo C]?2 e o radical malonilo apresentam a sua configuração D.
Antes de definir melhor e/ou ilustrar o âmbito dos inibidores de peptidase abrangidos pela fórmula geral I,será conveniente estabelecer alguns dos conceitos básicos relacionados com os peptidos. Por exemplo, excepto para a prolina, todos os oc -aminoácidos que se encontram nas proteínas têm como um denominador comum um grupo carboxilo livre e um grupo amino insubstituído livre no átomo de carbono <x (na prolina, uma vez que o grupo oc -amino da prolina é substituído, esta é realmente um oc -aminoácido, mas por comodidade será também referido como um grupo oc -amino). Além disso, cada oc-aminoácido tem um "grupo R" característico, sendo o grupo R a cadeia lateral ou o resíduo ligado ao átomo de carbono oc do oc -aminoácido· Por exemplo, o resíduo do grupo representado por R para a glicina é um átomo de hidrogénio, para a alanina um grupo metilo, para a valina um grupo iso-propilo. (Assim,através desta memória descritiva os grupos representados por Rg, R^ e R& são as cadeias laterais (ou resíduos) para cada oc -aminoácido indicado ou são outros radicais que estão defiLiidos para estes sítios para um dado inibidor de protease). Para estas cadeias laterais específicas (ou resíduos) dos oc -aminoácidos envolvidos será um auxílio a referência ao texto de A· L. Lehninger^ em Biochemistry (particularmente o capítulo 4). Nas condições em que Ra representa um grupo etileno ligado ao grupo CH do grupo representado r
por X e ao átomo de azoto desta retroamida, o radical 2-oxo--pirrolidina resultante é representado pela fórmula
0 em que as linhas a tracejado representam o radical etileno' ligado à retroamida.
Gomo uma outra conveniência para a definição do âmbito dos compostos abrangidos pelo conceito genérico da fórmula geral I, assim como os conceitos sub-genéricos relacionados com cada uma das enzimas individuais envolvidas na presente invenção, diversos oc -aminoácidos classificaram-se numa variedade de grupos que partilham características funcionais similares com cada uma das enzimas específicas a inibir pelos substratos de peptidase de fórmula geral I. Estes grupos são indicados no quadro II e as abreviaturas reconhecidas para os e< -aminoácidos estão indicadas no quadro I.
Quadro I AMINOÁCIDO SÍMBOLO ' Alanina Ala Arginina Arg Aspargina Asn Âoião Aspártico Asp Asn + Asp Asx Gisteína Gjs Glutamina Gin Acido Glutâmico Glu Gin + Glu Glx Glicina Gly - Histidina His Isoleucina Ile Leucina Leu Lisina Lys Metionina Met Eenilalanina Ehe Erolina Ero Serina Ser Treonina ΊΊιτ Triptofano Trp Tirosina Tyr Valina Vai Norvalina n-Val Norleucina n-Leu 1-Naftilalanina Nal(l) Ácido 2-Indolinocarboxílico Ind Sarcosina Sar
Quadro II
Grupos í A : Lys e Arg B : Glu, Asp C ·:· Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, (3-pirazolil)Ala, (4-pirimidinil)AIa, e N-metil derivados 0': Ser, Thr, Gin, Asn e Cys e seusN-metil derivados, D : Pro, Ind E : Ala, fl-Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val, £-Val, Met, CHM, /?-Valina, £-Alanina, n-Leu e N-metil derivados ( β - representa beta) E·: Leu, Ile, n-Val, Met, n-Leu, CHM e seus N-metil derivados, F : Phe, Tyr, CHM, O-Metilo Tirosina, (3-pirazolil)Ala, (4-pirimidinil)Ala, Trp, Nal(l), e N-metil derivados F' : Phe, Tyr, O-metil tirosina, Trp, Na]r(l) e seus N-metil derivados, G : Gly, Sar G' :"Gly, J :
NH
(J-l)
NH
em que 0 representa o grupo fenilo (considerando-se que a ligação de Jl-4- está sempre ligada com um aminoácido), /
K: acetilo (Ac), succinilo (Sue), benzoílo (Bz), t--butiloxicarbonilo (Boc), carbobenzoxi (CBZ), tosilo (Ts), dansilo (DNS), isovalerilo (Iva), metoxisuccinilo (MeOSuc), 1-adamantanossulfonilo (AdS02), 1-adamantano-acetilo (AdAc), 2-carboxibenzoílo (2-CBZ), fenilacetilo, t-butilacetilo (Tba), bis/" (l-naftil)-metil ./-acetilo (BNMA). K': representa -A-Rz em que A representa 0 0 0 0 li lí li II -0-, -Έ-C-, -o-c-, -ou-S-; 1 II H 0 •representa um grupo arilo contendo 6, 10 ou 12 átomos de carbono contendo de um modo apropriado de 1 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre um grupo constituído por átomos de flúor, cloro, bromo, iodo, grupos trifluorometilo, hidroxi, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbonoj carboxi, alquilearbonilamina em que o grupo alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono, 5-betrazolo e e acilsulfonamido (isto ê, acilaminossulfonilo e sulfonilaminocarbonilo) com 1 a 15 átomos de carbono com a condição de quando o grupo acilsulfonamido contém um grupo arilo este pode eventualmente conter como substituinte um átomo de flúor, cloro, bromo, iodo ou um grupo nitro·
Naquelas condições em que o resto de um grupo representado por R de um oc -aminoácido contém um radical -OH, (por exemplo serina, treonina e tirosina), deve compreender-se que este radical pode derivar. Por exemplo, em cada uma das circunstâncias anteriores o radical -OH pode converter-se num éter.
Quando convertido deste modo, como por exemplo nos éteres metílicos,então estes radicais podem referir-se como O-metil serina, O-metil treonina e O-metil tirosina,respectivamente.
Estas cadeias laterais contendo um grupo éter metílico podem * I í também ser representadas como CHgOMg, H^OHO-OMe e CHgfiC-OMg (p), respectivamente. De um modo idêntico outros tipos de derivados (por exemplo, os derivados N-alquílicos) também podem ser representados analogamente.
Nas circunstâncias em que o grupo representado por K' consiste num radical -A-R^, prefere-se que A represente o grupo -C(=0)- e que R^ represente um grupo acilsulfonamida, particularmente quando o grupo acilsulfonamida contém um grupo arilo (de preferência fenilo) com um substituinte halogéneo.
Os radicais preferidos representados por -A-Rg são 4-/" (4- cloro-fenil) sulfonilaminocarbonil J fenilcarbonilo, 4-/ (4- bromofenil) sulfonilaminocarbonil J fenilcarbonilo e 4·/* fenilsulfonilaminocarbonil J fenilcarbonilo, (sendo referidos grupos representados de um modo abreviado por 4-01-0-SAC-Bz, 4-Βγ-0-8ΑΟ-Βζ e 0-SAC-Bz, respectivamente). Ainda por comodidade na defenição do âmbito dos inibidores de protease específicos dos grupos sub-genêricos de Ia até IWb, a designação "0-SAC-Bzu considera--se incluir 4—Cl-0-SAO-Bz, 4—Br-0~SAC-Bz e 0-SAC-Bz.
Naquelas condições em que o grupo de protecção amino como defiingldo no âmbito dos grupos representados por K ê restrito para um radical -A-Rz este radical designa-se por K*;
/ Η*- sendo então Κ· o sub-grupo do grupo representado por K que representa apenas aqueles radicais definidos por -A-Rz. Nas condições em que na posição P terminal (como distinta da posição P') o átomo de azoto apenas comporta um grupo de protecção amino escolhido no grupo representado por IV , então de um modo similar a definição do símbolo R^ é modificada para R'^· Assim, define-se como um grupo de protecção amino escolhido entre o grupo representado por K', um oc -aminoácido ou um peptido que abrange uns certos -aminoácidos em que o átomo de azoto terminal comporta um membro pertencente ao grupo representado por K'. (Sendo, evidentemente, R^, como definido an-teriormente, naquela posição P em que o átomo de azoto terminal pode comportar qualquer grupo representado por K ou K', de protecção, assim como uma amina terminal não protegida, isto é, o seu grupo de protecção ê facultativo)·
Tal como aqui utilizado, o termo "alquilo" inclui as suas manifestações de cadeia linear, ramificada ou cíclica particularmente os radicais tais como metilo, etilo, n-butilo, t-butilo, ciclopropilo, n-propilo, pentilo, ciclopentilo, n--hexilo, ciclo-hexilOce ciclo-hexilmetilo. A designação "aral-quilo" inclui aqueles radicais arilos ligados a um grupo alquileno preferivelmente metilo ou etilo. 0 termo "arilo" abrange os radicais carbocíclicos e heterocíclicos· Grupos aral- quilo e arilo conhecidos são os grupos fenilo, benzilo, naftil- metilo, fenetilo, 2-piridilmetilo·
Quando o grupo representado por X' na fórmula geral B é um grupo amino ^-halogeno alquileno o grupo alquileno comporta um ou dois halogéneos, de preferência flúor no átomo de carbono ao qual não está directamente ligado o grupo NH2· Representativos de radicais preferidos são: -gh2ch2gh(chf2)nh2, -ch2cf2ch2hh2, -ch2ch(chp2)ch2nh2 e -ch2-chf-chf-gh2nh2.
De modo geral,o peptido representado por R'^ e comporta entre 2 © 8 <x -aminoácidos, de preferência de 2 a 5. Quando o símbolo Q representa um grupo de formula geral C(0)R^X, na qual R^ representa um -aminoácido ou um peptido, o radical peptídico pode conter atê 5 unidades de oC -aminoácido, ainda que de um modo geral se prefira que contenha 1,. 2 ou 3 06-aminoácidos· Os limites do numero de unidades de
(N-C-X) é de 1 a 10, mas prefere-se que esse número seja 1 II I
Rb° Ea menos que 6, sendo mais preferido um ou dois.
Os inibidores da enzima protease da presente invenção são compostos de fórmulas gerais A e B.
R'1NHGHR2G(0)CF2GHR5(NRbG(0)XRa)nQ
A R1NHCHR2C ( 0 ) C^GHR^NHG ( 0 ) X'
B e os seus hidratos isoésteres e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa um grupo de protecção <*:-aminoácido do grupo representado por K', um oc -aminoácido ou um peptido contendo 2 a 8 unidades de -aminoácido — JLt —
comportando o terminal amino dos referidos oc -amino-ácido ou peptido um grupo de proteeção do grupo K'; R^ representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo de proteeção cc -amino dos grupos representados por K' e K, um oc -aminoácido ou um peptido contendo 2 a 8 unidades de oc -aminoácido, o terminal amino dos referidos oc-aminoácido e peptido comporta, facultativamente, um grupo de proteeção dos grupos representados por K' e K; R2 representa uma cadeia lateral de um oc-aminoácido, um grupo OEM ou um radical do grupo representado por
Js R^ representa iam átomo de hidrogénio, um grupo alquilo 01 fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo--hexilmetilo, 2-piridilalquilo ou uma cadeia lateral de um oc -aminoácido; n representa um número inteiro dela 10; R& representa uma cadeia lateral de um oc -aminoácido, um grupo CHM ou um grupo etileno que quando ligado ao átomo de azoto de uma retroamida forma um grupo 2-oxo-pirrolidina; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ^1-7 ou 11111 grupo etileno que ligado ao grupo OH do radical representado por X forma um grupo 2-oxopirrplidina;
X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral OR,-, ou R^, representando Rr; um grupo alquilo C^r?, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexil-metilo ou 2-piridilalquilo com a condição de Rn e Q 3. κ> -
estarem ausentes quando X não representa um grupo CH; X' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ^1-7* benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo- -hexilmetilo, 2-piridilalquilo ou amino- β -halogeno--alquileno 0^.-65
Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo °1-10’ °i-io ou de f°rmula geral C(0)R^Y ou C(0)Y; Rç- ; representa um oc -aminoácido ou um peptido contendo 2 a 5 unidades de oc-aminoácido; Y representa um grupo de fórmula geral NHR^_ ou OR^; e R^ . rqresenta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^ r;, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo--hexilmetilo ou 2-piridilalquilo e os grupos oc -amino-ácido ou peptidos são escolhidos entre os grupos representados por A, B, C, C', D, E, E*, E, P*, G, G', J, K e K1 representando os grupos referidos A: Lis e Arg
Bi Glu, Asp C: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, (3-pirazolil)Ala, (4-pirimidinil)Ala, e N-metil derivados 0': Ser, Thr, Gin, Asn e Cys e seusN-metil derivados D : Rro, Ind Ξ; : Ala, j0-Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val, β-Vai, Met, CHM, β -Valina, /^-Alanina, n-Leu e N-metil derivados ( β- representa beta) E': Leu, Ile, n-Val, Met, n-Leu, CHM e seus N-metil derivados, - xo - 'τ: F : Phe, Tyr, CHM, O-metil Tirosina, (3-pirazolil)Ala, (4-pirimidinil) Ala, Trp, Nal(l), e N-metil derivados F* : Phe, Tyr, O-metil tirosina, Trp, Nal(l) e seus N-metil derivados, G1 r Gly, Sar J : m
NH
-CH20(£-)NHC (J-2) NH, NH,
NH
NH
-0OH2NHO
(J-3) e -0GH2C (J-4) •NH, •NH, K : Acetilo (Ac), Succinilo (suc), Benzoílo (Bz), t-butiloxicarbonilo (Boc), Oarbobenzoxi (OBZ),
Tosilo (Ts), Dansil (DNS), Isovalerilo (Iva), Metoxisuccinilo (MeOSuc), 1-Adamantanosulfonilo (AdS02), l-Adaman-tenoaisetilo (AdAc), 2-Oarboxibenzoílo (2-CBZ), fenilacetilo, t-butilacetilo (Tba), bis/“(l-naftilo) metilo7âcetilo (BNMA) K': representa -A-Sg em que A representa 0 0 0 0
II li II II -0-, -N-0-, -0-0-, -ou -S-; e Ry
I II H 0 representa um grupo arilo contendo 6, 10 ou 12 átomos de carbono comportando 1 a 3 substituintes apropriados escolhidos, cada um, independentemente entre átomos ou grupos de flúor, cloro, bromo ou iodo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquilearbonilamino em que o grupo alquilo contêm 1 a 6 átomos de carbono, 5-tetrazolo e acilsulfonamido com 1 a 15 átomos de carbono com a condição de quando o grupo acilsulfonamido contém um grupo arilo este ^poder ser ainda substituído por átomos ou grupos escolhidos entre flúor, cloro, bromo, iodo e nitro*
Como ê completamente óbvio, as modificações da ligação amida ciiidível dos substratos de peptidase da presente invenção cpresentam certas dificuldades de nomenclatura.A fim de manter um critério geral durante esta memória descritiva as descrições que se seguem são feitas no sentido de obviar qualquer ambiguidade relacionada com o âmbito e a intenção da presente invenção.
Para melhor ilustrar alguns aspectos que podem origi nar dificuldades de nomenclatura, representa-se em seguida uma fórmula alternativa de estrutura de fórmula geral A representada pela fórmula geral II:
R'iNH
X Ra \
Q 1,
Rb
na qual os símbolos R' X, n e Q têm os signi- 3.
ficados defihidos antes. Nesta representação o grupo representado por l?2 está na posição do peptido, representando R2 a cadeia lateral do -aminoácido representado por P-^, estando os radicais dos <%-aminoácidos representados por R^ nas posições P2 —>Pn, sen&o n a sequência numérica dependente do número de - amino ácidos que constituem um dado composto, por exemplo se R'^ contêm quatro oc-amino-ácidos estes devem ocupar as posições abrangidas por P2 - P^--P^ - P^,estando um grupo de protecção amino terminal dos grupos representados por K* no radical P^. 0 grupo representado por OP2 substitui o átomo de azoto na posição P'^· A posição do grupo carbonilo do radical representado por P'·^ foi invertida com 0 átomo de azoto do grupo representado por P^ resultando numa retroamida. 0 grupo "00" dos grupos representados pela fórmula geral C(0)R^I de "Q" constitui 0 grupo carbonilo do grupo adjacente que precede 0 -aminoácido representado por R^, (isto ê, que ê ligado ao grupo OH quando X representa um grupo OH).
Quando n representa o número 2,então há dois grupos representados por R& (isto é, Ra^ e R^, os quais podem ser iguais ou diferentes), se n representa o número 3 estio existem três radicais representados por R , (isto ê Ra-p Ra2 e R&^) os quais podem ser iguais ou diferentes e assim por diante para qualquer outra definição do símbolo n. Analogamente, os grupos representados por X e Rfe podem de um modo similar aumentar, (por exemplo, X^, Xg, X^, R^-^,R^_2» R^^) quando n aumenta, sendo cada um modificado independentemente no âmbito das suas definições genéricas.
Quando R^ contém dois aminoácidos estes podem ser referidos por R^^ e R^_2, ou ma^-s ό·Θ acordo com o aumento do número de aminoácidos. Ereferencialmente, contudo,o grupo representado por R^ não contém mais do que 5 a£ -aminoácidos, sendo preferido conter um ou dois quando R^ não é eliminado. A fórmula geral III é utilizada para melhor compreensão do tipo de compostos abrangidos pela fórmula geral A e para mais especificamente esclarecer o método abreviado de nomenclatura destes compostos, como segue:
Esta fórmula representa um composto queconlêm dois radicais retroamida, um radical malonilo, N-substituiçoes para os grupos representados por R^, representando X o grupo OH, η o número dois e Q um grupo de fórmula geral 0(0)R^Y,sendo R^ um grupo dipeptídico e Y um grupo OH, cuja representação pode fazer-se na nomenclatura abreviada aceite como R'^ - R2 --f (E2 NRb-l J (N-Rb2-Ral)-m-Ra2-R^_1-R^-_20H· A fórmula geral III torna também evidente que os átomos de oxigénio entre parêntesis das fórmulas gerais A e B são utilizados para mostrar que a função é um grupo carbonilo afim de não se confundir com uma ligação éter.
Da fórmula geral III é também totalmente óbvio que 0 grupo inibidor da retroamida representada por 0E2 é um grupo
em que o átomo de azoto do oc -aminoácido foi substituído por um radical OF2» 0 resíduo representado por R têm os significados como definido para R^ e a ligação amida ligada com os dois aminoácidos que correspondem às posições e foi invertida. Similarmente, a ligação amida que se liga às posições Ρ*2 e P'^ também foi invertida. Os parêntesis rectos designam 0 grupo retroamida que contêm 0 radical 0F2, abra-gendo os parêntesis 0 radical NR^2 “ Ral indicam que também está numa configuração de retroamida e m (isto é, meta), indica um grupo malonilo contendo uma cadeia lateral de oc -aminoácido representado por Ra-2·
Para melhor ilustrar a nomenclatura abreviada utilizada através desta meméria descritiva, considera-se que 0 símbolo R'^ é constituído por um grupo P2"P^-PZj_í sendo o grupo de protecção amino terminal 0-SAC-Bz,- P^ um aminoácido Ala, P^ uma aninoácido Ala e P^ um aminoácido Pro, portanto R^ um grupo 0SACBzProAlaAla, R2 representa uma cadeia lateral de Vai, R^ representa uma cadeia lateral de Gly, R^ representa um grupo etilo, Ra^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo etilo, R^ representa Gly, R^_^ rePreserrta Yal, R^_2 rePres®uta Gly, de modo que este composto específico poderá escrever-se como 0SAOBzProAlaAlaVal/f CFgGlyE-Et J( E-EtGly)m-GlyValGlyOH.
Também se deve notar que em algumas situações é mais conveniente designar 0 grupo de protecção amino terminal como uma posição Pn separada do peptido, por exemplo, como na fórmula ilustrativa III. 0 grupo de protecção amino terminal poderá ser designado como estando na posição e portanto R'^
será P2 - P^ - P^ - P^, sendo P^ um grupo de protecção do grupo representado por K*. Se a posição P^ eventualmente representa um aminoácido ou não está presente, então obviamente, que quando P^ não está presente, o grupo de protecção estará ligado ao grupo representado por P^.
Considerando 0 que se mencionou anteriormente, 0 âmbito dos compostos desta invenção, como definido nas fórmulas gerais A e B, para a inibição de cada uma das enzimas específicas envolvidas é como definido através das fórmulas gerais sub-genéricas de Ia até IW-b seguintes.
Os compostos de fórmula geral que são utilizáveis como inibidores da elastase de leucócitos humanos são compostos de fórmula geral Ia. R,1IH0HR2C(0)CP2CHR5(Mb-G(0)XRa)nQ (Ia) e os seus hidratos isoésteres ou sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, na qual R^ contendo um grupo de protecção do grupo representado por K' no seu terminal amina, de preferência um grupo 4-CI ou 4-BR0-SAC-Bz ou 0-SAC-Bz; P2 representa um aminoácido dos grupos D, E e E, de preferência Pro; P^ representa um aminoácido dos grupos D e E e Lys, de preferência Ile, Lys, Vai ou Ala; P^ representa um aminoácido do grupo E ou representa
zero, de preferência Ala; Ή.2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E ou G, de preferência Vai; R^ representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E ou G, de preferência Gly ou Ala;
Ra representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E ou G ou Lys, de preferência Ala, Phe; e R^, X, n e Q têm os significados como definidos antes para a fórmula geral A, n representa de preferência um, R^ representa um átomo de hidrogénio, X representa um grupo OH e Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral C(0)Y ou C(0)R^Y, preferencialmente G(0)Y, representando Y um grupo NH2, alquilo (metilo, etilo ou propilo), benzilo ou O-alquilo (metilo, etilo ou propilo) e quando Rcj está presente representa um aminoácido dos grupos E ou G, de preferência Ala, A elastase de leucócitos humanos é libertada pelos leucócitos polimorfonucleares nos sítios de inflamação e portanto é uma causa que contribui para um certo número de doenças. Assim,os substratos de peptidase de fórmula geral (la) têm um efeito anti-inflamat.ório utilizável no tratamento da gota, artrite reumatóide e outras doenças inflamatórias e no tratamento de enfis-ema·. As propriedades inibidoras da enzima na sua aplicação final dos compostos de fórmula geral (la) são facilmente determinadas por técnicas bioquímicas clássicas. A dose potencial para a aplicação dependerá evidentemente da natureza e da gravidade da doença diagnosticada pelo médico, - ο -
sendo aplicável entre os limites de 0,01 e 10 mg/kg de massa corporal e por dia, para o tratamento das doenças anterior-mente citadas, sendo preferidos os limites entre 0,1 mg e 10 mg/kg. Os compostos preferidos para esta enzima são: 4-G10-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Val-/" Cí^GlyNH 7m-Gly-NH2, 4- Glg»- SAC- Bz- AI a- Ile-Pr o-Val/~ CFgGlylfm-Ala-NB^, 4-010-SAC-Bz/” gR-2(CBZ) ./-Lys-Rro-Val-/" Cí^GlyM J7m-Ala-KH2, 4-Cl0-SAO-Bz-/" gN-a(CBZ) _7-Lys-Pro-Val-/· Oí^GlyNH J7m-Ala-0H, 4—C10-SAG-Bz-/’ gN-2(CBZ) -7-Lys-Pro-Val-/' 0F2GlyM _/m-Ala-0Me, 4-01,0-SAO-Bz-Al a-Ala-Ero-Val-/* CFgGlyNH 70(0)011^, 0- SAO- Bz-Vai- Pr o-Vai/* 01 ^ GlyKH JG( 0 ) GH^, 4— 010- SAO- Bz- Vai- Er o- Vai- /" GFgGlyNH JC ( 0 ) GH2#, 4-Br0-SAG-Bz-Val-Pr ο-Val-f C3?2GlyNHJC(0)CK2#, gj-SAG-Bz-Val-Ero-Val-/’ GÍ^GlyNH J0(0)GH^1 4-HOOO0G(O)-Val-Pro-Val-/" GF2GlyNH 7O(O)CH20, ou 4-010-SÂC-Bz-Val-Pro-Val-/" OI^GlyNH ^0(0)0^.
Os compostos de fórmula geral A que são aplicáveis como inibidores da catepsina G são os compostos de fórmula geral 1^ R·1NHGHR2G(0)GP2GHR5(Mb-C(0)XR&)nQ (Tb) e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R·^ representa P2P^P^ comportando um grupo de protecção do grupo K' no seu terminal amina de preferência 4-01 ou 4-Br0-SAC-Bz ou 0-SAG-Bz; P2 representa um aminoácido dos grupos D, E ou G, sendo — £.*1“ L· / > preferido a prolina; representa um aminoácido dos grupos E ou G, ou não está presente, sendo preferida a alanina; P^ representa um aminoácido dos grupos E ou G, de preferência, Ala ou foi eliminado; í?2 representa uma cadeia lateral do aminoácido dos grupos E ou F, de preferência Phe; tem o significado como definido pra a fórmula geral A com uma cadeia de aminoácido lateral escolhida entre os aminoácidos dos grupos E ou G, de preferência Gly, Ala e Phe; R&, R-^Xn e Q têm os significados como definido para a fórmula geral A, n representa de preferência um, quando X representa CH, R& representa um átomo de hidrogénio, e Q representa um átomo de hidrogénio, e quando X representa um grupo diferente de GH, este ê um grupo de fórmula geral OR, em que R representa um grupo alquilo, de preferência metilo ou etilo,e R^ representa um átomo de hidrogénio· A aplicação final dos compostos de fórmula geral (Ib) que inibem a catepsina G ê a mesma dos inibidores de leucócitos humanos, incluindo artrite, gota e enfisema, mas também abrangem o tratamento de glomerulonefrite e infestações pulmonares provocadas por infecções nos pulmões. As características ini-bidoras da enzima dos compostos de fórmula geral (Ib), como a potência e outros parâmetros para a sua aplicação final, são facilmente determinadas por técnicas bioquímicas clássicas bem conhecidas. Para a sua aplicação específica, os limites de - / dose reais, dependerão, evidentemente, da natureza e gravidade da doença, do animal ou do doente a tratar de acordo com o diagnóstico médico. Considera-se que na sua aplicação geral uma dose compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/feg e por dia tenha o efeito terapêutico eficaz, preferindo-se uma dose entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia. Os compostos preferidos de fórmula geral (Ib) são: 4-Cl,0-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-/* Olg-Gly-HH ./C(0)CH5, Mljzf-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-/ CE2-Phe-NH 7C(0)CH3, 4-Cl0-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-/" CPg-Ala-NH JG(0)2GE^9 4-C10-SAC-Bz- AI a- AI a- Pr o- Phe-/” CE^Ala-M 7C(0)2lt.
Os compostos de fórmula geral A que são aplicáveis como inibidores da trombina são os compostos de fórmula geral Ic. R'1NHCHR2C(0)CP2CHR3(KRb-C(0)XRa)nQ (Ic) e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa um grupo de protecção do grupo K', (a) ?2P3 ou (b) Ρ2Ρ3?^ representam o grupo amino terminal de (a) ou (b) contendo um grupo de protecção do grupo K', de preferência 4-C1 ou 4-BrjzT-SAC-Bz ou ^-SAC-Bz; em que (a) P2 representa um aminoácido dos grupos D, E ou E, de preferência’Pro; P^ representa um aminoácido do grupo E, de preferência na sua configuração D,sendo preferido D-Phe; (b) Pg representa um aminoácido do grupo E, de preferência Ala; dos grupos 0, E ou P^ representa um aminoácido G, de preferência Ser; P^ representa um aminoácido dos grupos B, P ou G ou representa zero, de preferência Phe; 1*2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo A, ou um radical do grupo J, de preferência Arg ou J-l; R^ tem o significado como definido para a fórmula geral A com a cadeia lateral de um aminoácido pertencendo aos grupos 0 ou G, de preferência Gly ou Ser; representa um aminoácido dos grupos 0', E ou D ou zero, de preferência zero; R& representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos 0 ou G, de preferência Gly ou Ser; R^, X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, de preferência R^ representa um átomo de hidrogénio, n representa um, X representa OH, R_ representa um átomo de hidrogénio e Q repre-senta um grupo alquilo, de preferência metilo, etilo e propilo.
Os compostos abrangidos pela fórmula geral (ic) inibem a trombina e portanto, cano cana heparina, os compostos podem uti-lizar-se como o agente anticoagulante inicial na tromboflebite ou na trombose coronária. Para a sua aplicação, a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos inibidores da enzima dos compostos de fórmula geral (Ic) são facilmente determinados por técnicas bioquímicas clássicas. Os limites de dose reais para a sua aplicação específica dependerão, evádentemente, da natureza e gravidade da doença, do doente ou animal a tratar de acordo com o diagnóstico determinado pelo médico. Espera-se que de um modo geral a aplicação de uma dose compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia obtenham um efeito terapêutico eficaz, preferindo-se uma dose entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia. Os compostos preferidos são como expresso para a catepsina G e também incluem: 4-Cl0-SAO-Bz-(D)-Phe-Pro-JI-/* OE^-Gly-NH ./(3(0)0^, ^-Clíí-SAC-BzTC^^Piie-íkO-Ars-/' CEg-Gly-NH /0(0)0^, 4-Ol0-SAO-Bz-.Ârg-/* Cí^-Gly-NH ^0(0)0^, 4- C10- S AO- Bz- Phe- S er- AI a-/* OFg-Gly-NH J0{ 0)0^, 4-CljzJ-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Lys-/’ 0F2-Gly-M /0(0)01^, 4-010-SAO-Bz-JI/· 0F2-Gly-M ^0(0)0^.
Os compostos de fórmula geral A que são aplicáveis como inibidores da quimotripsina são compostos de fórmula geral Id> R'1iraGHR2C(0)0P2CHR5( WEb-0(0)XRa)nQ (Id) e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa um grupo de protecção do grupo K* ou P2P^PZ)_, ou o terminal amina que comporta um grupo de protecção do grupo K', de preferência 4—Cl ou - d.O - / 4-Brjí-SAO-Bz ou jzí-SA0~Bz; 1?2 representa um aminoácido dos grupos D, 1 ou G ou não está presente, de preferência não está presente ou representa Leu; representa um aminoácido dos grupos Ξ ou G ou foi eliminado, de preferência foi eliminado ou representa Ala; P^ representa um aminoácido dos grupos E ou G ou está eliminado, de preferência está eliminado ou representa Ala; representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E ou P, de preferência Phe ou Tyr; e R^, R&, R^, X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral Ia, de preferência R^ representa um átomo de hidrogénio, n representa um, X representa GH, R0 representa um átomo de hidrogénio e I repre-
cL senta um grupo alquilo ou O-alquilo, e R^ representa Gly. A aplicação dos compostos de fórmula geral (Id) que inibem a quimotripsina é no tratamento da pancreatite· Para a sua aplicação a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras da enzima dos compostos de fórmula geral (Id) são facilmente determinados por técnicas bioquímicas convencionais. As doses reais para uma aplicação específica variarão, evidentemente, de acordo com a natureza e gravidade da doença, do doente ou do animal a tratar como determinado pelo diagnóstico do médico. Espera-se que de um modo geral uma dose compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia
entre como seja uma dose terapêutica eficaz, preferindo-se uma dose 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia. Os compostos preferidos são expressos para a catepsina G e também incluem:
Mljrf-SAO-Bz-Phe-/ OFg-Gly-NH ^0(0)0^, 4-Cl^-SAC-Bz-Phe-/' CF2-Gly-M j0(0)0Me, 4-Ol^-SAO-Bz-Tyr-/’ 0F2-Gly-M ./0(0)01^, 4-Oljrf-SAO-Bz-Tyr-/· OFg-Gly-MHjc(0)0Me, CBZ-Leu-Phe-/" CE2Gly-EH jG(0)0Ey
Os compostos de fórmula geral A que são úteis como inibidores da tripsina sao compostos de fórmula geral Ie R · 1M0HR20 ( 0 ) CP20HR3( NRb- 0 ( 0 ) XR&) nQ (Ie ) e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R’-^ representa um grupo de protecção do grupo K1 , P2 P^ ou PgP^P^ ou grupos terminais amina que comporta um grupo de protecção do grupo K*, de preferência 4—01 ou 4— Br^-SAC-Bz ou ^-SAC-Bz; (a) P2P5 representa: P2 um aminoácido dos grupos 1 ou F, de preferência na sua configuração D preferencialmente D-Pro ou D-AIa; P^ um aminoácido do grupo P, de preferência na sua configuração D, preferencialmente D-Phe; (b)
PgP^P^ representa: P2 um aminoácido dos grupos D ou E, de preferên-
SS*» .¾ cia na sua configuração D, preferencialmente D-Pro ou D-Ala; P^ um aminoácido dos grupos E ou G, preferencialmente Ser; P^ um aminoácido dos grupos E ou G ou representa zero, de preferência Phe; e R2, R^j R&, Rb, η, X e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral Ic. A aplicação dos compostos de fórmula geral (Ie) que inibem a tripsina é no tratamento da pancreatite· Para a sua aplicação, a potência e outros parâmetros de características inibidoras da enzima dos compostos de fórmula geral (Ie) são determinados facilmente por aplicação de técnicas bioquímicas' conhecidas· Os limites de dose reais para a sua aplicação especifica variarão, evidentemente, dependentes da natureza e gravidade da doença, do animal ou doente a tratar de acordo com o diagnóstico do médico. Espera-se que de um modo geral a dose compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia tenha um efeito terapêutico eficaz,preferindo-se uma dose entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia. Os compostos preferidos aplicáveis para a inibição da tripsina são os mesmos inibidores da trombina.
Os compostos de fórmula geral A que são úteis como inibidores da plasmina são os compostos de fórmula geral If R'1NHCHR2C(0)CP20HR5(MRb-C(0)XR a)nQ (If) e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa P£p^, 0 terminal amina que comporta um- grupo de protecção do grupo K', de preferência 4-01 ou 4-Br^-SAC-Bz ou ^-SAO-Bz; representa um aminoácido dos grupos E ou P, de preferência Ala ou Phe; representa um aminoácido dos grupos B ou F, de preferência Glu;
Rg representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo A ou um radical do grupo J, de preferência Lys ou J-I; R^, R&, R^,'X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral Ia, preferindo-se que n represente um, R^ um átomo de hidrogénio, R^ Gly, R& Ala, Q um grupo de fórmula geral C(0)Y, representando Y um grupo alquilo (metilo ou etilo), OH, Mg ou 0-alquilo (metilo ou etilo).
Os compostos abrangidos pela fórmula geral (If) inibem a plasmina e são portanto agentes antiproliferativos aplicáveis no tratamento do desenvolvimento celular excessivo, particularmente no tratamento da hipertrofia prostática benigna e carcinoma prostático e no tratamento de psoríase. Para a sua aplicação, a potência e outros parâmetros bioquímicos caracte-rísticos dos inibidores da enzima do composto de fórmula geral (If) são facilmente determinados por técnicas bioquímicas convencionais conhecidas. As doses reais para a sua aplicação específica variarão, evidentemente, de acordo com a natureza e gravidade da doença, do doente ou animal a tratar de acordo com o diagnáotico do médico. Espera-se que de um modo geral t>£ - / 1 a aplicação de uma dose entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia tenha um efeito terapêutico eficaz, preferindo-se uma dose entre cerca de 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia. Os compostos preferidos são: 4-Cljzf-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys/" Cí^-C-ly-M Jm-Ala-OH, 4-01/-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys/' O^-Gly-NH _7m-Ala-NH2, ^-Ol^-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys/^CPg-Gly-NH/m-Ala-OCH^, 4-Cl/-SAC-Bz~Ala-J-I/’ CEg-Gly-KH 7C0CH3, 4-Cl/-SA0-Bz-Ala-Lys-/" 0P2-Gly-M jGOGEy
Os compostos da fórmula geral A que são úteis como inibidores da esterase 0^ são compostos de fórmula geral Ig (Ig)
R' 1M0HR20( 0) 0P20HR3( NRb-0( 0)2Ra)nQ e os seus hidratos, isoêsteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa P2, o amino terminal que comporta um grupo de protecção do grupo K', de preferência 4-C1 ou 4-Br/-SAG-Bz ou /-SAC-Bz; P2 representa um aminoácido dos grupos A, B, 0, D, E, 1 ou G, de preferência Ala; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo A ou um radical do grupo J, de preferência Arg ou J-I; R& representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E ou G, de preferência Gly; R^, Rb» X» n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, de preferência R^ representa uma
cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E ou G, de preferência Gly, n representa um, R^ um átomo de hidrogénio, X um grupo OH, R Gly e Q um grupo de fórmula geral 0(0)Y, na qual Y representa um grupo alquilo (metilo ou etilo), O-alquilo (metilo ou etilo) ou KH2·
Os compostos abrangidos pela fórmula geral (Ig) que inibem a esterase são portanto aplicáveis no tratamento do lupus sistémico, artrite, anemia hemolítica autoimune e glomerulo-nefrite. Para a sua aplicação, a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras da enzima dos compostos de fórmula geral (I ) são facilmente determinados por
O meio de técnicas bioquímicas convencionais conhecidas. Os limites de dose reais para a sua aplicação específica variarão, evidentemente, de acordo com a natureza e gravidade da doença, do doente ou animal a tratar como determinado pelo diagnóstico médico. Espera-se que de um modo geral a aplicação de uma dose compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia seja uma dose terapêutica eficaz, preferindo-se uma dose entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia. Os compostos preferidos são: 4-01/-SAC-Bz-Ala-Arg-/* C^-Gly-NH _7C0CH3, 4-Gl^-SAC-Bz-Ala-Arg/' Cí^-Gly-HH /OOOCH^, 4-Gl^-SAG-Bz-Ala-Arg-/" CF2-Gly-NH Jm-Gly-M^, 4-Gl/-SAG-Bz-Ala-J-I-/*GPg-Gly-NH jGOGRy
Os compostos de fórmula geral A que são aplicáveis como inibidores da O^-convertase são compostos de fórmula geral Ih (Ih)
R'1NHGHR2G(0)GE2CHR3( MRb-G(0)XR&)nQ e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa o terminal amina que comporta um grupo de protecção do grupo K*, de preferência 4-C1 ou 4~Br/-SAC-Bz ou jí-SAG-Bz; P2 representa um aminoácido dos grupos E ou E, de preferência Ala; representa um aminoácido dos grupos Ξ ou F, de preferência Leu;
R 2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo A ou um radical do grupo J, de preferência Arg; R^ representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E ou G, de preferência Gly; R& representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo E ou Gly, de preferência Gly ou Ala; R^, X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, de preferência n representa um, R^ um átomo de hidrogénio, X um grupo GH, Q um grupo de fórmula geral C(0)Y,em que Y representa um grupo amino O-benzilo, alquilo (metilo ou etilo), O-alquilo (metilo ou etilo).
Os compostos abrangidos pela fórmula geral (ih) inibem a G^-convertase e são portanto aplicáveis no tratamento do lupus sistémico, artrite, anemia hemolítica autoimune e glomerulo-nefrite. Para a sua aplicação, a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras da enzima dos compos- tos de fórmula geral (ih) são facilmente determinados por aplicação de técnicas bioquímicas convencionais. A dose real varia, na sua aplicação específica, evidentemente, dependendo da natureza e gravidade da doença, do doente ou animal a tratar de acordo com o diagnóstico do médico. Espera-se que, de um modo geral, uma dose compreendida entre cerca de 0,01 e 10 ms/kg e por dia obtenha um efeito terapêutico eficaz, preferindo-se uma dose entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia. Os compostos preferidos são: 4-Ol^-SAO-Bz-Leu-Ala-Argsf OF^Gly-EH , 4-Cl^-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-/* OS^-Gly-M /COCOí^, 4-Gl^-SAG-Bz-Leu-Ala-Arg-/' CF2-Gly-NH ./COG-Benzyl, 4-Cl^-SAG-Bz-Leu-Ala-Arg-/"GF2-Gly-NH 7m-Ala-NH2,
Os compostos de fórmula geral A que são aplicáveis-como inibidores da uroquinase são compostos de fórmula geral li (li)
R · 1M0HR2C(0)0F2CHR5(mb-0( 0)XRa)nQ e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa P2P^, o grupo amina terminal que comporta um grupo de protecção do grupo K1, de preferência 4-01 ou4-Brjzf-SAO-Bz ou ^-SAO-Bz; P2 representa um aminoácido dos grupos E ou G, de preferência Ala ou Gly; P^ representa um aminoácido do grupo B, de preferência Glu; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo A ou um radical do grupo J, de preferência Arg;
Rj representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo E, de preferência Ala; representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo E, de preferência Ala; R^, X, n e Q têm os significados como definidos para a fúr-mula geral A, n representa de preferência um ou dois, Rb^bl ou ^b2^ I’®PI,es®n'ka um átomo de hidrogénio, X um grupo CH e ^ um grupo OH ou um átomo de hidrogénio, Q um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral C(0)Y, representando Y um grupo amino, alquilo (metilo ou etilo) ou O-alquilo (metilo ou etilo).
Os compostos abrangidos pela fórmula geral (li) inibem a uroquinase e portanto são aplicáveis no tratamento das doenças que se relacionam com o desenvolvimento celular excessivo· Estes compostos são úteis no tratamento da hipertrofia prostá-táca benigna, no carcinoma prostático, de psoriase e como abortivos· Para a sua aplicação, a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral £li) são facilmente determinados por técnicas bioquímicas convencionais. Os limites de dose real para a sua aplicação específica dependerá, evidentemente, da natureza e gravidade da doença, do animal ou doente a tratar como determinado pelo diagnóstico do médico. Espera-se que de um modo geral a aplicação de uma dose entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia obtenha um efeito terapêutico eficaz, prefe- / rindo-se uma dose entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia. Os compostos preferidos são: K'-Glu-Gly-Arg-/* GP^-Ala-NH ym-Ala-NB^, K' -Glu-Gly-Arg-/" O^-Ala-NH /(Ala)GHO, K'-Glu-Gly-Arg-/f CE2-Ala-RH„7(Ala)G(0)2GH3, K,-Glu-Gly-(p-gua)-Phe-/"O^-Ala-NH _7(Ala)H, (K' representa um grupo de protecção de preferência 4-Cl^-SAC-Bz).
Os compostos de fórmula geral A que são aplicáveis como inibidores do activador do plasminogénio são compostos de fórmula geral Ij R'1NH0HR20(0)CP20HR5( M?b-0(0)XRa)nQ (Ij ) e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa P2P^, o amino terminal que comporta um grupo de protecção do grupo K'f de preferência 4—Cl ou 4-Br^-SAC-Bz ou ^-SAG-Bz; P2 representa Gly; P^ representa um aminoácido do grupo B, de preferência Glu; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo A ou um radical do grupo J, de preferência Arg ou J-l; R^ representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E ou E, de preferência Phe ou Ala; R& representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo E, de preferência Ala; e Rb, X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, Rfe (Rbl ou R^) representa de preferência um átomo de hidrogénio, n representa.um ou dois, X um grupo OH ou um átomo de hidrogénio, e Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral C(0)I em que Y representa um grupo amino·
Os compostos preferidos são: 4-Cl^-SAC-Bz-Glu-GlY-Arg-/* CE2-Ala-NH ./(Ala)OHO, 4-GljZÍ-SAC-Bz-Glu-Gly-(p-gua)-Phe-/* 0F2-Ala-HH Ala)H, 4—Oljzf-SAO-Bz-Glu-Gly-Arg-*/' CFg-Ala-NH 7m-Ala-HH2.
Os compostos abrangidos pela fórmula geral (Ij) inibem o activador do plasminogênio e portanto são úteis no tratamento de doenças relacionadas com o desenvolvimento celular . excessivo tais como, por exemplo, o tratamento daffiperfeiáia' prostátacabenigna e carcinoma prostático, e no tratamento da psoríase e como abortivos# Para a sua aplicação a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos da inibição de' enzimas dos compostos de fórmula geral (Ij) são facilmente determinados por técnicas clássicas. Os limites de dose reais para uma específica aplicação variarão, dependentes da natureza e gravidade da doença, do doente ou animal a tratar de acordo com o diagnóstico clínico. Espera-se que de um modo geral a aplicação de uma dose compreendida entre 0,01 e 10 mg/kg e por dia tenha um efeito terapêutico eficaz, preferindo-se uma dose entre 0,1 mg >v!UriS* e 10 mg/fcg e p0r dj_ae
Os compostos de fórmula geral A que são inibidores utilizáveis da acfosina são compostos de fórmula geral Ik R' 1HHCHR20( 0)0P20HR5(Mb-0( 0)XR&)nQ (Ik) e os seus V liidratos , isoêsteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual R< ^ representa um grupo de protecção do grupo K' ou ’ 0 SruP° aroi*161 terminal que comporta um grupo de protecção do grupo K', sendo o grupo de protecção do grupo K·, sendo o grupo de protecção do grupo K' preferido, o grupo 4-01 ou 4-Br^-SAC-Bz ou jrf-SAC-Bz; \ J?2 representa um amimácido do grupo E ou está ausente, de preferência Leu; representa um aminoácido do grupo E, ou está ausente, de preferência Leu; R^ representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo A ou um radical do grupo J, de preferência Arg ou J-l; R, representa uma cadeia lateral de um aminoácido p dos grupos E e G, de preferência Gly; r representa uma cadeia lateral de um aminoácido do a grupo E, de preferência Ala; e R^, X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, Rfe (R^ e R^) representa de preferência um átomo de hidrogénio, n representa um ou dois, X representa um grupo OH ou um átomo de. hidrogénio ou um grupo de fórmula geral 0(0)Y, na qual Y representa um grupo OH ou NHg·
Os compostos preferidos são; 4-Cl/-SAC-Bfc-Leu-Leu-Arg-/' Oí^-Gly-NH 7(Ala)GHO, 4-01/-SA0-Bz-Leu-Leu-p-gua-Phe-/' J7m-Ala-NH2, 4-Cl/-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-/" CEg-^ly-NH _7í!l“Ala-0H, 4-Ql/-SA0-Bz-Leu-Leu-Arg-/~ 0Ρ2-^1;7~Μ JGOOR^, A-OlZ-SAO-Bz-J-I-/" CPg-Gly-M JGOGE^ .
Os compostos de fórmula geral (Ik) são inibidores da acrosina e portanto utilizáveis como agentes da anti-fertilidade devido a possuírem características de impedirem a penetração do esperma num óvulo que de outra maneira seria fertilizado.
Para a sua aplicação última, a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras da enzima dos compostos de fórmula geral (Ik) são facilmente determinadas por técnicas bioquímicas clássicas conhecidas. Os limites de dose reais para a sua aplicação específica dependerão, evidentemente, quer do estado do doente ou do animal a tratar determinado pelo médico assistente. Espera-se que, de um modo geral, o limite de dose de aplicação varie entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia, preferindo-se a obtenção de um efeito terapêutico eficaz com 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral A que sao úteis como inibidores da ^-lactamase são compostos de fórmula geral (II) (II)
R-j· HH0HR20( 0)0E2CHR3( NRb-0( 0)XRa)nQ e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com a condição de que o grupo carbonil representado pelo símbolo possa existir na sua forma quimicamente reduzida, na qual R'^ representa um grupo de protecção do grupo K', de preferência 4-C1 ou 4-Er^-SAC-Bz ou j^-SAC-Bz; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos 0, E ou G, de preferência Gly; R^ representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E ou G, de preferência Gly; R , Rb, X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, de preferência R^ representa um átomo de hidrogénio, n representa um, R repre-senta um átomo de hidrogénio, X representa um grupo OH e Q representa um átomo de hidrogénio* São compostos preferidos os seguintes: ^-Cl^-SAO-Bz-mO^CCO)/· GFg-Gly-NH /OOCH^, 4-01jZÍ-SAC-Bz-mCH2CH0HZ* OE^Gly-NH JGOCH^,
Os compostos abrangidos pela fórmula geral (II) inibem a y^-lactamase e portanto sao úteis para a potenciação de agentes antibacterianos, particularmente antibacterianos ^-lactâmicos. Para a sua aplicação, a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras da enzima dos compostos de fórmula geral (II) são facilmente determinadas por meio de técnicas bioquímicas conhecidas* Os limites de dose reais para a sua aplicação específica variarão, evi- dentemente, de acordo com a natureza e gravidade da doença, estado do doente e do animal a tratar de acordo com o determinado pelo diagnóstico clínico. Espera-se que na sua aplicação o limite de dose esteja entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia,sendo preferida uma dose entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia para um efeito terapêutico eficaz.
Os compostos de fórmula geral A que são úteis como inibidores da D-Ala-D-Ala carboxipeptidase são compostos de fórmula geral Im E11MCHR2C( 0)CP2CHR5(HRb-C( 0)XR&)nQ (Im) e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa P2, a amina terminal que comporta um grupo de protecção do grupo K', de preferência 4-01 ou 4-Br/-SA0-Bz ou /-SAC-Bz; P2 representa um grupo Ng-Ac-Lys ou um aminoácido dos grupos 0 e E, de preferência Hg-Ac-Lys; R2 representa uma cadeia lateral de D-Ala; R^ representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo E, de preferência D-Ala; R , R^, X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, de preferência n representa um ou dois, R^CR^^e ®b-P representa um átomo de hidrogénio, Ra representa um grupo Gly, X-^ representa um grupo OH e I2 um átomo de hidrogénio e Q um grupo de fórmula geral C(0)Y, em que Y representa um grupo OH.
Os compostos preferidos são: 4-01/-SA0-Bz-(Ne-Ac-Lys)-D-Ala/' OF^Ala-ffli ./CHO, 4-01/-SAC-Bz-( Ng-Ac-Lys )-D~Ala/“ Ci^-Ala-NH _7m-Gly-0H.
Os compostos abrangidos pela fórmula geral (Im) são agentes antibacterianos particularmente aplicáveis nos organismos gramuBgativos. Para a sua aplicação, a potência e outros 3 3 „ parâmetros bioquímicos das características de inibição da enzima dos compostos de fórmula geral (Im) são facilmente determinados por aplicação de técnicas bioquímicas clássicas bem conhecidas. Os limites de dose reais para a sua aplicação específica variarão, evidentemente, dependentes da natureza e gravidade da doença, do estado do doente ou do animal a tratar como determinado pelo médico assistente. Espera-se que o limite de dose na sua aplicação geral varie entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia, sendo preferida uma dose entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz.
Os compostos de fórmula geral A que são úteis como ini-bidores da catepsina B são compostos de fórmula geral In R,1EHCHR20(0)0F2CHR3(NRb-C(0)XRa)nQ (In) e os seus hidratos e isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R*^ representa P2P^, o amino terminal que contêm um grupo de protecção do grupo K*, de preferência 4-01 ou 4-Br/-SA0-Bz ou /-SAC-Bz; P2 representa um aminoácido dos grupos Ξ ou F, de preferência Leu ou Phe;
representa um aminoácido dos grupos E :.e E ou não está presente, de preferência Leu;
Rg representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo A, um grupo Thr-O-benzilo ou um radical do grupo J, de preferência Arg e J-l; representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos B e G, de preferência Gly;
J
Ra, R^, X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, de preferência n representa um ou dois, e rePresenta átomo de hidrogénio, Re representa Gly, X, um grupo GH e X2 representa um átomo de hidrogénio e Q um grupo de fórmula geral C(0)Y, na qual Y representa OH.
Os compostos preferidos são: 4-Gl^-SAC-Bz-Phe-J-l/* CF2-Gly-NH JoOOH^, 4-01í?í-SAG-Bz-Leu-Leu-J-I/f CE2-Gly-NH ./m-Gly-OH, 4-Cl^-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg/" CEg-Gly-NH ./m-Gly-OH. i
Os compostos abrangidos pela fórmula geral (In) que inibem a catepsina B e portanto são aplicáveis no tratamento de doenças relacionadas com o desenvolvimento celular excessivo tais como, por exemplo, no tratamento da hipertrofia pros-tática benigna, carcinoma prostático, no tratamento da psoríase e no seu uso como abortivos. Para a sua aplicação a potência e outros parâmetros bioquímicos das características de inibição de enzima dos compostos de fórmula geral (In) são facilmente determinados por meio de técnicas bioquímicas conhecidas. Os limites de dose real para a sua aplicação específica variarão, evidentemente, de acordo com a natureza e gravidade da doença, do estado do doente ou animal a tratar de acordo com o diagnóstico clínico· Considera-*se que o limite de dose na sua aplicação geral variará entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia, sendo preferida uma dose entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz.
Os compostos de fórmula geral A . que são úteis como inibidores da renina são compostos de fórmula geral Io R'iraCHR2C(0)CI2CHR5(WRb-C(0)XRa)nQ (Io) e os seus hidratoseisoêsteres ou sais aceitáveis sob o ponto da vista farmacêutico, com a condição do radical carbonilo representado por P^ poder existir na sua forma quimicamente reduzida; em que R'^ representa Ρ2Ρ^Ρ^Ρ^, o amino terminal que contém um grupo de protecção do grupo K*, de preferência 4-C1 ou 4~Br/-SAC-Bz ou /-»SAC-Bz; P2 representa um aminoácido, ou os seus derivados metílicos dos grupos C, Ξ e P, (3-pirazolil)-Ala ou (4-pirimidinil)-Ala, de preferência His, n-Val, N-metil-n-Val, R-metil-n-Leu, ou n-Leu, (3-píra-zolil)-Ala ou (4-pirimidinil)-Ala; Ρ^ representa um aminoácido dos grupos E e F, de preferência Phe ou 0-metil Tyr ou não está presente P^ representa um aminoácido dos grupos D, E e P, de preferência Pr o, β-Ãla. ou β-Ysl, ou não está presente; -τ^ * 1¾ representa um aminoácido dos grupos 0, E e F, de preferência His ou não está presente; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E e F ou um grupo de fórmula geral OHM, de preferência Leu ou CHM; representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E e G, de preferência Gly ou Vai;
Ra representa uma cadeia lateral dos grupos E e G, de preferência Vai, Ile, Ala ou Gly; R^» X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, de preferência R^ representa um átomo de hidrogénio, n representa um e dois, X·^ um grupo CH e X2 um grupo benzilo, alquilo, £ de preferência (CH^)2-^(03^)2, CH(CE^)2 ou l-(l-metil-propil)-4-fenilbutilo_7, Q representa um grupo de fórmula geral C(0)Y, na qual Y representa um grupo NH-benzilo ou ΝΗ-2-piridilmetilo ou Q representa um grupo de fórmula geral G( 0)R^Y, na qual Rç^ representa um aminoácido dos grupos G, E e F, sendo preferido His, e Rc^p representa um aminoácido dos grupos C, E e Lys ou não está presente, sendo preferido Lys.
Os compostos preferidos são: 4—Clj^-SAC-Bz-Eal( 1)-His-Leu/" Cí^-Gly-HH J (Yal)0( O)r-Benzilo, 4-01^-SAG-Bz-Nal(l)-His-Leu/~ GF2“Gly-HH 7m-Val-NH-Benzilo, 4-Gl^-SAG-Bz-Phe-His-Leu-/" Gí^-Gly-NH Jm-Val-NH-Benzilo, 4-Cl^-SAC-Bz-Phe-n-V al-Leu-/” CFg-Gly-NH Jm-Val-MÍ-Benzilo, 4-Cl^-SAG-Bz-Phe-n-V al-Leu-/* GP2~Gly-M _7m-V al- MH- Benzilo, 4—Gl^-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-/* CPg-Gly-m 7m-Ile-WH-2-piridil-metilo,
4—Gl^-SAC-Bz-His-Pr'O-Phe-His-Leu/' 0F2-Val-HH J?ni--XXe--Hxs--*OH, 4—Ol^-SAO-Bz-His-Ppo-Phe-His-Leu/" al -NH 4—Gljz(-SAC!-Bz-Phe-His-OHM-/“ GF2-Grly~NH 7(Yal)C(0)-benzilo, 4—Cl^-SAG-Bz-Phe-His-OHM-/" CF2-Gly-P® 7m-Ile-M-2-piridil-metilo, 4~Gl/rf-SAG-Bz-Phe-n-Yal-Leu/" GFg-Gly-NH ./(Yal)GO-benzilo, 4-Oljrf-SAC-Bz-His-Leu-/' GF2-G-ly-M J^m-Val-M-benzilo, 4—Cl^-SAG-Bz-Phe-His-Leu/* GFg-Gly-M Jm-Ύal-NH-benzilo, 4-Gljá-SAC-Bz-Phe-n-Yal-Leu/" CF2-Gly-IH 7m-Ala-NH-benzilo, 4~>Cl^-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu/" CF2-Gly-NH 7ra-Gly-M-benzilo, 4—Cl^-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu/* 0F2-Gly-M_/Iva, 4-Gl^-SAG-Bz-Phe-n-Val-Leu/’ 0F2-Gly~M7C02(l-metilpropi3a), 4—Cljzf-SAG-Bz-Phe-n-Yal-OHM/* 0F2“Gly-NH Jm-Yal-NH-benzilo, ^-Cl^-SAG-Bz-Phe-n-Val-GHM^GPg-Gly-M Jlva, 4-01^-SAG-Bz-Phe-n-Val-Jjeu-/' 0^2“Gly— KH 1—(1—niebil— propil)-4-fenilbutiloJ, 4— Gl^-SAG-Bz-( 0-Me)Tyr-n-Yal-GHM-/" CFg-Yal-M JIyq.^ 4-Gl;zí-SA0-Bz-Phe-( 3-pirazolil)Ala~GHM-/’ CF2~Yal-NH _/Iva, 4—Gl^-SA0~Bz-(Ο-Me)Tyr-n-Yal-GHM-/' OP^-Yal-NH JHyb., 4~Gl$SAC-Bz-( 0-Me)Tyr~( 4— pirimidinil)Ala-GHM-*/" OF2-Y al-NH J-Iva, Η- β -Ala-(OMe)Tyr-nVal-GHM/” GF2-Gly-NH, Η- β -Ala-( OMe )Tyr-nVal-CHM/' CF2-Yal-]!m J7lva, Η- β -Yal-( 0Me)Tyr-nVal-GHM/- GFg-Gly-M JIyb. , Η- β -Yal™(0Me)Tyr-His-CHM/,C5'2-Gly-NH_7lva, PI- β -Ala-(0Me)Tyr-His-GHM/‘0P2-Gl7-I®7lvaí
Iva-( OMej-Tyr-nYal-CHM-/·JE^GlyHH Jlva,
Iva- ( OMe)-Tyr-N-Me-nYal-OHM-/" CI^GlyM Jlva,
Iva-Phe-( N-Me ) nVal-OHM-/* Cl^CrlyM Jlva, Η- β -Val-(OMe) Tyr-( N- Me) nY al- MOHMn£ OI^-Gly-NH Jlva, sendo preferido um grupo de fórmula geral OHM, uma abreviatura ciclohexilmetileno ·
Os compostos de fórmula geral (Io) inibem a renina e portanto são utilizados como agentes antiáiipertensores aplicáveis no tratamento da hipertensão· Para a sua aplicação, a potência e outros parâmetros bioquímicos~das características ini-bidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (Io) são facilmente determinados por aplicação de técnicas bioquímicas clássicas conhecidas· Os limites de dose reais para a sua aplicação específica variarão, de acordo com a natureza e gravidade da doença, do doente ou animal a tratar de acordo com o diagnóstico clínico· Considera-se que um limite de dose de aplicação geral variará entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia para um efeito terapêutico eficaz, preferindo-se uma dose entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral A que são úteis como ini-bidores da - pepsina são compostos de fórmula geral Ip R · 1MCHR2C( 0)CP2CHR5(HRb-C( 0)XR&)nQ (Ip) e os seus hidfatos^:isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição do grupo carbonilo representado por P^ poder existir sob a sua forma reduzida quimicamente , s
na qual: R'^ representa P2P^,, o amino terminal que comporta um grupo de protecção do grupo IV , de preferência 4-01 ou 4—Br^-SAC-Bz ou jzf-SAO-Bz; representa um aminoácido dos grupos E e P, de preferência Yal; P^ representa um aminoácido dos grupos E e P, ou não está presente, de preferência Yal; 1*2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E e E, de preferência Leu; R^ representa uma cadeia lateral de um aminoácido, de preferência Gly;
Ra, Rb, X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, R^ representa de preferência um átomo de hidrogénio, R uma cadeia lateral do grupo O. E, (sendo preferido Ala), n representa um, X representa um grupo OH e Q representa um grupo de fórmula geral C(0)Y, em que Y representa um grupo MH alquilo /"preferidos (CH2^CHCOH^^ ou -OH^CH^^ J·
Os compostos preferidos são: 4—Cljzí-SAC-Bz-V al-Leu/" CE2-Gly-NHAla)Iva, 4-01^-SA0-Bz-V al-Y al-Leu/“GFg-Gly-HHJ(Ala)Iva, 4-Cl^-SAC-Bz-Yal-Leu/" 0P2-Gly-MHJm-Ala-Iaa, 4-Ol^-SAO-Bz-Val-Val-Leu/* 0E2~Gly-MH Jfo-Ala-Iaa.
Os compostos de fórmula geral (Ip) inibem a pepsina e portanto exercem um efeito anti-úlcera útil para o tratamento e prevenção de úlceras. Para a sua aplicação, a potência e
outros parâmetros bioquímicos das características de inibição de enzima dos compostos de fórmula geral (Ip) são facilmente determinados mediante aplicação de técnicas bioquímicas convencionais conhecidas. Os limites de dose reais para a sua aplicação específica variarão, evidentemente, de acordo com a natureza e gravidade do estado de doença, do doente ou animal a tratar como determinado pelo diagnóstico clínico. Considera-se que o limite de dose de aplicação geral variará entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia para um efeito terapêutico eficaz,preferindo-se entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral A que são úteis como ini-bidores da catepsina D* são compostos de fórmula geral Iqr. R'1KHCHR2C(0)CT2CHR5(WRb-C(0)XR&)n (Iq) e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual R'^ representa P2P^, ou amino terminal que comporta um grupo de protecção do grupo K', de preferência 4—Cl ou 4-Br/-SAC-Bz ou /-SAC-Bz; P2 representa um aminoáeido dos grupos E e f, de preferência ITal ou Ala; P^ representa um aminoáeido dos grupos Ξ e P, ou está ausente, de preferência Yal; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoáeido dos grupos E e P, de preferência Phe; R^ representa um grupo Gly ou Phe; R , R, , X, n e Q têm os significados como definidos para
9.7 D a fórmula geral A, n representa de preferência um ou dois, X representa um grupo OH, R representa uma cadeia lateral do grupo E, (preferência Ala), Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral 0(0)Y ou C(0)R^Y, em que R^ representa um aminoácido do grupo R (preferindo Phe) e Y representa um grupo 0-alquilo (etilo e metilo preferidos) ou M-alquilo £ preferidos KfH (012)2“ ch(ch5)2 ou -nhoh2oh(oh5)2 7.
Os compostos preferidos são: 4—01^-SAC-Bz-Val-Val-Phe-/" GRg-Phe-NH _7(Ala)Iva, 4—Cljzf-SAC-Bz-Val-Val-Phe-/" ORg-Phe-HH 7m-Ala-NHCH2CH(CH^)2, 4-Cl^-SAG-Bz-Val-Ala-Phe/· GR2-Gly-NH_7(Ala)lva, 4-Cljzí-SAC-Bz-Val-Phe/" GR^-Gly-NH ^m-Ala-Phe-OOH^.
Oomo inibidores da catensina D, os compostos de fórmula geral (Iq) são aplicáveis para as mesmas situações indicadas para os inibidores da elastase de leucócitos humanos (Ia) e são também úteis como agentes anti-desmielinação úteis para impedir e deter 0 dano do tecido nervoso· Para a sua aplicação a potência e outros parâmetros bioquímicos das caracterís-ticas de inibição de enzima dos compostos de fórmula geral (In) são facilmente determinados por aplicação de técnicas bioquímicas clássicas conhecidas· Os limites de dose reais para a sua aplicação específica variarão de acordo com a natureza e gravidade da doença, do doente ou animal a tratar de acordo com 0 diagnóstico médico· Considera-se que o limite de dose de aplicação geral variará entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia para um efeito terapêutico eficaz, preferindo-se entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral A que são aplicáveis como inibidores da enzima conversora de angiotensina (AGE) são compostos de fórmula geral Ir (Ir)
R'1WHCHR2G(0)CI2GHR5(NRb-C(0)XRa)nQ e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa um grupo de protecçio do grupo K', de preferência 4—Cl ou 4—Brjzí-SAG-Bz ou jzí-SAC-Bz; Rg representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E, F e G? de preferência Phe; R^ representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E ou Gly, de preferência Gly ou Ala; R&, X» n e Q têm os significados como definidos para a fromula geral A, preferencialmente representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH^, Ra representa Gly ou R_ e R, considerados conjuntamente com um grupo N-C(0)-CH formam um grupo 2-oxopirrolidina, n representa um ou dois, X um grupo GH e Q representa um grupo de fórmula geral C(0)Y, na qual Y representa OH.
Os compostos preferidos são: 4-Cl^-SAG-Bz-PhetrCP2-Gly-NCH57m-Gly-0H 4-Gl^-SAG-Bz-Phe2f CP2-Gly-M 7m-Gly-0H,
GOOH 0 i 4-01^-SAC-Bz-Phe-/" GI^-Ala-NH 7m-Gly-OH.
Os compostos de fórmula geral (Ir) inibem a AGE e são portanto úteis como agentes anti-hipertensores no tratamento da hipertensão. Para a sua aplicação, a potência e outros parâmetros bioquímicos das características de inibição da enzima dos compostos de fórmula geral (Ir) são facilmente determinados mediante aplicação de técnicas bioquímicas convencionais bem conhecidas. Os limites de dose reais para a sua aplicação específica variarão, evidentemente, de acordo com a natureza e gravidade do estado de doença, do doente ou animal a tratar como determinado pelo dignôstico clínico. Gonsidera-se que o limite de dose de aplicação geral variará entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia para um efeito terapêutico eficaz, preferindo-se entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral A que são utilizáveis como inibidores de encefalinase; são compostos de fórmula geral Is R' 1MCHR2G( 0)CF2CHR3(NRb-C( 0)ZRa)nQ (Is) e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa Py?^, 0 ^01^110 terminal que comporta um grupo de protecção do grupo K', de preferência 4—Cl ou 4— Br^-SAG-Bz ou ^-SAO-Bz; P2 representa Gly;
R R 2 3 P^ representa um aminoácido do grupo F ou não está presente, de preferência Tyr; representa uma cadeia lateral de Gly; representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo F, de preferência Phe; R&> R^, X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, R^ representa de preferência um átomo de hidrogénio, n representa um ou dois, R& representa uma cadeia lateral do grupo E (pre-ferindo-se Met ou Leu), X representa OH e Q representa um grupo de fórmula geral 0(0)Y em que de preferência I represente OH·
Os compostos preferidos são: 4-01*f-SA0-Bz-Tyr-Gly-Gly-/· 0F2-Phe-NH ./m-Met-OH, 4-Cltf-SAC-Bz-Tyr-Gly-Gly-/· OF^Phe-NH J7m-Leu-0H.
Os compostos de fórmula geral (Is) inibem a encefalinase e são portanto úteis como analgésicos. Para a sua aplicação são facilmente determinadas a potência e outros parâmetros bioquímicos das características de inibição de enzima dos compostos de fórmula geral (Is) mediante aplicação de técnicas bioquímicas clássicas bem conhecidas. Os limites de dose reais para a sua aplicação especifica variarão de acordo com a natureza e gravidade do estado de doença, do doente ou animal a tratar como determinado pelo diagnóstico do médico. Considera--se que o limite de dose de aplicação geral variará entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia para um efeito terapêutico eficaz, preferindo-se entre 0*1 mg e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geralAqussão úteis como inibi-dores da pseudomonas elastase são compostos de fórmula geral It R'1NH0HR20(0)0F20HR5(NRb-C(0)XR&)nQ (It) e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'-^ representa P2, o amino terminal que comporta um grupo de protecção do grupo K', de preferência 4-01/--SAC-Bz-4-Br/-SAC-Bz ou /-SAG-Bz; P2 representa um aminoácido do grupo E, de preferência Ala; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E e G, de preferência Ala;
Rj representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo E, de preferência Leu; R&, Rb, X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, de preferêneia Ra representa uma cadeia lateral do grupo E (de preferência Ala), Rfe representa um átomo de hidrogénio, n representa um ou dois, Q representa um grupo de fórmula geral 0(0)1, preferindo-se que Y represente o grupo NH2. 0 composto preferido é: 4-Cl/-SAC-Bz-Ala-Ala-/“ 0E2-Ile-NH 7m-Ala-NH2.
Os compostos de fórmula geral (It) inibem as pseudomonas elastase e portanto sao aplicáveis como agentes antibaeterianos particularmente úteis sobre infeeções causadas por bactérias pseudomonas· Para a sua aplicação, a potência e outros parâmetros bioquímicos das caraeterístieas de inibição de enzima dos compostos de fórmula geral (It) são facilmente determinados por aplicação de técnicas bioquímicas convencionais. Os limites de dose reais para a sua aplicação específica variarão de acordo com a natureza e gravidade da doença, do doente ou animal a tratar como determinado pelo diagnóstico clinico. Oonsidera-se que o limite de dose de aplicação geral para um efeito terapêutico eficaz variará entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia, preferindo-se entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral A que são aplicáveis como inibidores da leucina aminopeptidase são compostos de fórmula geral (Iu) R,1NH0HR20(0)0P20HR5(NHb-0(0)XRa)nQ (Iu) e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa um grupo de protecção do grupo K'? de preferência 4— Cl^-SAC-Bz, 4-Er^-SAO-Bz ou j^-SAC-Bz; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos A, B, E e F, um radical do grupo J ou CHM, de preferência OHM, Phe, Leu, Glu, Arg, J-l; R^ representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo E e Gly ou OHM, de preferência Ala, Gly ou OHM; R a*
X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, de preferência R representa uma cadeia lateral do grupo E, Gly ou GHM (Ala, Gly e OHM preferidos), R-^ representa um átomo de hidrogénio, n representa um ou dois, X representa um grupo OH e Q representa um grupo de fórmula geral C(0)Y na qual Y representa um grupo benzilo, OH, NH benzilo, NH alquilo £ preferindo-se -(CH2)20H(CH2)2 ou oh2oh(oh5)27.
Os compostos preferidos são: K'-Leu/" 0P2-CHM-NH _/(Ala)lva, K'-Phe/*0P2-0HM-NH 7m-Gly-0H, H-OHM/" CF2- AI a-NH _7( Gly ) Iva, K '-Leu/ 0F2-CHM-NHJm-Ala-NH-benzilo, K'-Leu/0E2-Gly-NH ,/m-OHM-NH-benzilo, K'-Leu/" CE2-Gly-NH J(OHM)CO-benzilo. K' representa 4-01 ou 4-Br^-SAC-Bz ou jí-SAO-Bz,
Os compostos de fórmula geral (Iu) são inibidores da leucina aminopeptidase e portanto aplicáveis como imuno-esti-mulantes úteis na terapêutica conjunta para o tratamento com outros agentes anticancro conhecidos. Na sua aplicação a potência e outros parâmetros bioquímicos de características ini-bidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (Iu) são facilmente determinados por técnicas bioquímicas convencionais conhecidas. Os limites de dose reais para a sua aplicação específica variarão, evidentemente, de acordo com a natureza e gravidade da doença, do doente ou animal a tratar como determi- 1¾ “* nado pelo diagnóstico clínico. Considera-se que o limite de dose de aplicação geral variará entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia para um efeito terapêutico eficaz, preferindo-se entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos de fórmula geral 1 que são úteis como inibidores das calicreínas, tecidular ou plasmáticas, são compostos de fórmula geral Γν* R'1WHCHR2C(0)CF2CHR5(NRb-0(0)XR&)nQ (Iv) e os seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa P2P^, 0 ^^110 terminal que comporta iam grupo de protecção do grupo K·, de preferência 4-C1/-SAC-BZ, 4-Br/-SAC-Bz ou jzf-SAO-Bz} P2 representa um aminoácido dos grupos B e !, de preferência Phe; P^ representa um aminoácido dos grupos C, B e !, de preferência com a configuração D, sendo preferido o grupo D-Pro; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido do grupo A ou um radical do grupo J, de preferência Arg ou J-l; R^ representa uma cadeia lateral de Glyj R , R^, X, n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral A, R representa de preferência um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de hidrogénio, n representa um ou dois, X representa um grupo GH ou alquilo (metilo ou etilo) e Q representa um grupo de fórmula geral G(0)Y, na qual Y representa um grupo 0-alquilo (metilo ou etilo) ou NH2·
Os compostos preferidos são: 4-Gl/-SAG-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-/· GF2-Gly-HH JGOGE^, 4-Gl/-SAC-Bz- (D)-Pro-Piie-Arg-/· GFg-Gly-NH ,/OOOMe, 4—Gl/-SAG-Bz- (D)-Pro-Phe-Arg-/" GF2-Gly-NH 7m-Gly-NH2, 4~C1/-SAC-Bz- (D)-Pro-Phe-J-l-/* GF2-Gly-NH jGOGEy
Os compostos de fórmula geral (Iv) são inibidores das calicreínas, tecidular ou plasmática, e portanto inibem as formações de quinina# As quininas, geralmente conhecidas como indutoras da dor e da permeabilidade vascular associadas com a inflamação e infecção, por exemplo, infecção baeteriana ou virai, a inibição da formação de quinina torna estes compostos úteis para o alívio da dor e da inflamação. Além disso, estes compostos são úteis como contraceptivos masculinos, uma vez que interferem dramaticamente com a função do esperma normal. Para a sua aplicação o limite de dose variará entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg e por dia para um efeito terapêutico eficaz, preferindo-se entre 0,1 mg e 10 mg/kg e por dia.
Os compostos da presente invenção que são utilizáveis como inibidores de proteases retrovirais requeridas para implicação, particularmente proteases virais de HIV-1 e HIV-2, os vírus responsáveis potencialmente pela síndroma de imunodefi-ciência adquirida (SIDA) são compostos de fórmulas gerais ο R1NH·
cf2 r3 ο ο nhr4
Iwa
0 r3 o RXNH
Iwb e os seus hidratos, isoêsteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R'^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo de pro- tecçio amino dos grupos K e K', ou os amino terminais que comportam um grupo de protecção dos grupos K e K' de preferência grupos de protecção amino Iva, Boc, CBZ, Tba, 4-Oljzf-SAC-Bz, 4-Brjzí-SAC-Bz ou j^-SAC-Bz; representa um aminoácido dos grupos θ', E', E* e G' ou não está presente, prefereneialmente Asn; Gin :e.. Ala; P^ representa um aminoácido dos grupos 0*, E', F' e G’ ou não está presente, preferencialmente Asn, Gin ou Ala; P^ representa um aminoácido dos grupos θ', β -*Ala, β -Vai ou não está presente, de preferência Ser, Thr, ^-Ala, ou y£-Val;
Rg representa a cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E' e E' ou CHM, de preferência Phe, CHM,
Tyr ou Leu; R^ representa a cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E‘ e G', de preferência Gly ou Ile;
Ra representa a cadeia lateral de um aminoácido dos grupos 1' ou Vai, de preferência Leu ou Vai; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G^g-, R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^g, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo-3 -hexilmetilo ou 2-piridilmetilo; X' representa um grupo ^-halogeno amino, alquileno ^1-6 0VL preferencialmente, um grupo ^-halogeno-amino alquileno é o grupo -G^CHgCHCGHÇNILj* -GH20F2GH2NH2, -GHgCHCGHF^GHgHHg, ou GHgGHFCEFOHgNHg.
Os compostos preferidos de fórmulas gerais Iwa e Iwb são: ♦Sèr-Gln-Asn-Tyr/" GFgGlyNH Jfa-LeuN^, ♦Thr-Gln-Asn-Tyr/f CF2Gly!ffi Jm-LeuNHGHM, *Ser-Gin-Asn-Tyr/” GFgGlyNH .70(0)H, *Ser-Gln-Asn-Tyr/" GF2GlyNH _7G(0)GHM, *β -Ala-(O-Me)-Tyr-n-Val-CHM-/’ GFgGlyNH Jlva, *Boc-Phe-n-Val-OHM-/* GF2GlyNH.7lva, *Iva-Ser-Gln-Asn-Tyr-/' GFglleNH J^Iva, *Iva-Ser-Phe-n-Val-GHM-/T 0F201yNH J^Iva, *Iva-Ser-Gln-Asn-Phe-/T CF2GlyNH 7mValNH2, *1 va- Ser-Gin-Asn-Tyr-£GFglleNH ymValNHg, *GBZ-Phe-/“ GF2GlyRH jGOGHgOgB^, / / ^CBZ-Leu-/"GFgGlyHH 7(Val)C0GH206H5, *GBZ-Phe-nVal-Leu-/’ OE^GlyNH ^mValNHOHgOgH^, *Tba-Phe-nVal-Leu-/* GFgGlyNH 7mValNH0H2CgH^, *H-Phe-nVal-OHM-/~ GF2GlyNH Jlva, *Iva-(OMe)-Tyr-nVal-GHM-/“ GFgGlyNH 7lva, ^BOG-Phe-nVal-Leu-/"GFgGlyNH Jlva, «GBZ-Phe-/- CF2GlyNH JC 0 ( GH2 ) ^MHg, *CBZ-Phe-/" GF2GlyNHJG0GH2GF2GH2NH2, ^GBZ-Phe-/" GF2GlyNH JGO(GH2)2CH-NH2 ghf2 /"^Era, cada circunstância o grupo de protecção indicado (ou H) pode ser substituído por um membro do grupo constituído por 4— Oljzí-SAC-Bz, 4—Brjzf-SAG-Bz, jrf-SAG-Bz, Iva, Boc, CBZ e Tba J·
Deve notar-se que quando X' representa um grupo ^-halo-geno amino alquil 0^_g prefere-se que o halogeno seja o flúor, de preferência difluoro, não podendo os átomos de flúor neste caso estarem ligados ao átomo de carbono a que se liga o grupo NH2 (ver o último compostos específico designado). Iva representa o grupo -G(0)GH2GHMe2.
Para a sua aplicação no tratamento de infecções retro-virais, os compostos de fórmula geral Iwa e Iwb devem ser administrados entre cerca de 1 e 100 mg por quilograma de massa corporal e por dia, de preferência por via interperitoneal, intravenosa e/ou oral.
Do que se referiu anteriormente, é óbvio que em todas as condições anteriores desde (la) até (Iw)» R^» R^» Ra* X» n e Q têm os significados como definidos para a fórmula geral I, com aspectos específicos preferidos exemplificados poste-riormente para cada grupo de inibidores anzimáticos. Evidentemente que também se entende que naquelas condições em que o grupo carbonilo é representado por P-^ está na sua forma reduzida e portanto esses compostos não estio sob a forma de hidratos·
Tendo-se definido o âmbito dos compostos da presente invenção e os grupos sub-genéricos individuais para cada um dos enzimas, individualmente descrever-se-á o modo como podem preparar-se.
De um modo geral, os compostos de fórmula geral I podem preparar-se mediante aplicação de reacções químicas clássicas de uma forma análoga. Os compostos intermédios, chave, necessários para a aplicação de técnicas de ligação peptídica convencionais podem ser representados pelas fórmulas gerais Va ou Vb
Va Vb em que R'j tem o significado como definido para R^ e pode estar na forma protegida do resíduo do aminoácido oc es
pecífico envolvido;
Rg tem os significados definidos antes; e Pg e P ' representam grupos de protecção, de preferência não iguais de tal modo que facilitam a eliminação selectiva dependente do local, natureza e sequência de reacções necessárias para a preparação dos compostos finais a partir destes compostos intermédios; a selecção far-se-á de acordo com os princípios conhecidos e estabelecidos na técnica.
Nas condições em que R' ^ representa um átomo de hidrogénio a preparação dos compostos intermédios necessários (Va) está representada pelo Esquema Reaceional A. Naquelas condições em que R1^ não representa um átomo de hidrogénio então os compostos intermédios necessários (Vb) são preparados pelos métodos representados no Esquema Reaceional B.
Esquema Reaceional A
PgNH
CHO
VI
Zn CF2BrC02Et
OH O F F O Et
VII F F NHRb
OH O (D bh3(cH3)2S; HCI/CH3OH Va (2) Base,
VIII
Na realização das fases do Esquema Reaccional A é preferível iniciar com um aldeído de fórmula geral VI na qual o grupo de protecção ê de preferência um carbamato em que P 6 representa um grupo benziloxicarbonilo (GBZ). 0 aldeído protegido deste modo é submetido a uma reacção de condensação com um éster do ácido bromodifluoroacético, de preferência o éster etílico, na presença de zinco. De preferência conduz-se a reacção num dissolvente aprótico anidro,por exemplo, tetra--hidrofurano, éter dietílicoi dimetoxietano, etc., sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional é aquecida cuidadosamente sob condições de refluxo, de preferência a cerca de 60°G durante 1 a 12 horas. 0 éster de fórmula geral (VII) é convertido na sua amida primária de fórmula geral (VIII), mediante tratamento com solução de amónia ou uma amina de fórmula geral R^ NHg sob condiçoes anidras, de preferência utilizando--se dissolventes como o éter dietílico anidro. A adição de amina de fórmula geral R^Ní^ ou de amónia, inieia-se a uma temperatura de -78°0 e, após a adição estar completa, a mistura reaccional é deixada a retomar lentamente a temperatura ambiente. A amida formada deste modo é reduzida por via química para formar a amina livre. Esta redução química é efectuada facilmente mediante reacção da amida com um diborano, de preferência com um complexo diborano/sulfureto de dimetilo, sob atmosfera de azoto num dissolvente aprótico anidro, (por exemplo, tetra-hidrofurano), sob condições de refluxo. A redução gera a amina pretendida sob a forma de um sal de ácido, (por exemplo de HC1) cuja eorrecção do pH gera a amina livre, que pode ser protegida de um modo apropriado com um grupo de protecção N, por exemplo, representado por Pg' que por sua vez representa o grupo t-butoxi carbonilo, utilizando condições de reacção convencionais (por exemplo, (BOC^O, tetra-hidrofurano à temperatura ambiente) para protecção da amina· Alternativamente pode submeter-se a amina a condições de reacção destinadas a fornecerem o ot -aminoácido pretendido ou o radical peptídico no sítio de P' do radical de difluorometileno.
Nas condições em que R‘ ^ não representa o átomo de hidrogénio então o processo do Esquema Reaccional A modifiea--se para se preparar os compostos intermédios pretendidos de acordo com o Esquema Reaccional B.
Esquema Reaccional B
0) (2) • v
em que R'^M representa 'um . „ reagente organometálico, de preferência lítio ou magnésio ligado ao radical representado / f J* V---- por R'^ pretendido (diferentemente de hidrogénio)· A conversão do éster de fórmula geral (VII) para a cetona correspondente contendo o grupo representado por R'^ com um reagente organometálico efectua-se por contacto dos reagentes sob condições anidras a uma temperatura entre cerca de 0°-80°0 num dissolvente aprótico (por exemplo, tetra-hidro-furano). Após reacção deixa-se retomar lentamente a temperatura para a temperatura ambiente e o complexo é hidrolisado para fornecer as eetonas intermédias pretendidas de fórmula geral (IX), compostos que por sua vez são submetidos a um processo de aminação redutor elássieo tal como, por exemplo, o processo descrito por Borch (va?:.R.F.gq?cii.,ebal.«J. Am, Chem, Soe,· 93, 289? (1971))· Esta aminação redutora pode ter lugar em uma ou duas fases (com isolamento da imina ou enamina intermédias).
Por exemplo, a reacção das eetonas de fórmula geral (IX) com acetato de amónio sob condições ligeiramente ácidas em metanol produz a enamina que quando reage com cianoboro-hidreto de sódio produz 0 produto pretendido. Alternativamente, as ce-tonas podem submeter-se a tratamento directamente com cianoboro-hidreto de sódio na presença de acetato de amónio para produzirem as aminas pretendidas (sob a forma dos seus sais de HC1), que em cada caso podem neutralizar-se e em seguida o radical de fórmula geral NHR^ ou NH2 pode proteger-se com um grupo de protecção apropriado.
Tendo-se obtido os compostos intermédios chave de fórmula geral V (a e b) podem conduzir-se processos de ligação de cxT-aminoéeádoOupeptídica convencionais para se preparar νυ
os compostos individuais de fórmula geral I· Na prática é mais fácil efectuar a ligação no local de P* do radical de difluorometileno antes da ligação dos grupos P^ até Pn porque o grupo de protecção CBZ é, geralmente, mais estável e facilita uma via menos difícil de síntese para os compostos pretendidos. Em geral, esta série de reacções pode ser representada pelo Esquema Reaccional C.
J
R2 PgNH
NRbPg'
V (a and b)
D2) i
X!V
na qual P^, R2, R^» Ra, R^, P' e R^ têm os significados como definidos antes, ROO2H representa 0 equivalente de R.jOH ou R'^OH (excepto, evidentemente, nas condições em que R^ representa um átomo .de hidrogénio, a ligação no sítio P da molécula é obviada) e R"G02H I equivalente de HOgC-X —6t-0(0)-X^--Q R0 Ka a b a em que m representa n menos um,
isto é, R" representa X—^N-C(O)-x)—Q 1 11 i'm R 'Kv R„ a b a
Pode efeetuar-se a oxidação através do processo de oxidação de Swern, conhecido, ou com uma modificação da reac-ção de Jones utilizando-se dicromato de piridinio, ou um complexo anidrido erómico piridinio, ou com l,l,l-triacetoxi-2,l--benzoxiodol* Evidentemente, se existem grupos de protecção nos resíduos dos blocos de construção de o< -aminoácido, estes grupos de protecção podem ser eliminados após oxidação.
Os processos de ligação são efectuados de acordo com métodos convencionais conhecidos.
De um modo geral, a oxidação de Swern efectua-se mediante reacção de cerca de 2 a 10 equivalentes de dimetilsulfóxido (DMSO) com cerca de 1 a 6 equivalentes de anidrido trifluoro-metilacético £ J ou cloreto de oxalilo £ (0001)2 .7, dissolvendo-se os referidos reagentes num dissolvente inerte, por exemplo, cloreto de metileno (CH2OI2), sob condições de atmosfera inerte, (por exemplo, azoto ou de um gás com funcionamento equivalente) em meio anidro a temperaturas compreendidas entre cerca de -80°0 e -50°0 para se formar in situ um composto de sulfónio a que se adiciona cerca de 1 equivalente de álcoois apropriados, isto é, dos compostos de fórmula geral VTI ou VIII por ligação com grupos representados pelas fórmulas gerais R"002H ou ROC^H, respectivamente, de fórmula geral
De preferência, dissolvem-se os álcoois num dissolvente inerte, por exemplo, cloreto de metileno ou em quantidades mínimas de dimetilsulfóxido, e deixa-se a mistura reaccional vir para uma temperatura de cerca de -50°0 (durante 10 a 20 minutos) e em seguida completa-se a reacção mediante adição de cerca de 3 a 10 equivalentes de uma amina terciária, por exemplo, trietilamina, N-metil morfolina, ebc.
Em geral,0 processo de oxidação modificado de Jones pode ser efectuado de um modo conveniente mediante reacção de álcoois de fórmula geral (XII) com dicromato piridinio, fazendo-se con- tactar os reagentes entre si em um pó de peneiro molecular de água corrente, (por exemplo, um peneiro molecular AngstrSm do grau 3) que o referido contaeto é feito na presença de ácido acético glacial a uma temperatura entre cerca de 0°C e 50°0, de preferência à temperatura ambiente, seguido de isolamento e eliminação eventual dos grupos de protecção amina.
Alternativamente, 1 a 5 equivalentes de um complexo anidrido crómico-piridina, - isto é, 'um reagente de Sarett preparado in situ, (consultar Fieser e Fieser "Reagents for Organic Synthesis" Vol. 1, pp 14-5,e Sarett, et al., J.A.O.S. 25, 4-22, (1953))» é preparado in situ no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, em cloreto de metileno) sob atmosfera inerte e condições anidras a uma temperatira entre 0°G e 50°0 ao qual é adicionado 1 equivalente dos álcoois de fórmula geral (XII), permitindo-se que os reagentes reajam entre si durante cerca de 1 a 15 horas, seguido de isolamento e separação eventual dos grupos de protecção amina.
Outro processo alternativo para a conversão dos álcoois de fórmula geral (XII) para as cetonas pretendidas de fórmula geral (XIII) consiste mima reacção de oxidação que utiliza periodano, isto ê, l,l,l-triacetoxi-2,l-benzoxiodol (consultar Dess Martin, J, Org. Ohem., 48, 4155, (1983))· Esta oxidação efectua-se mediante o contacto de cerca de 1 equivalente dos álcoois de fórmula geral (XII) com cerca de 1 a 5 equivalentes de periodano; (de preferência 1,5 equivalentes), estando o referido reagente em suspensão num dissolvente inerte (por exemplo, cloreto de metileno) sob uma atmosfera inerte (de / / .- preferência azoto) sob condições anidras a uma temperatura entre 0°0 e 50°C, (de preferência à temperatura ambiente) e permitindo-se a interacção dos reagentes durante cerca de 1 a 48 horas· A desprotecção eventual dos grupos de protecção amina pode realizar-se, se apropriado, após o isolamento das cetonas. A preparação dos compostos de fórmulas gerais Iwa e Iwb segue o mesmo esquema químico geral como indieado e descrito nos Esquemas Reaccionais A e B para a preparação dos compostos intermédios principais Va e Vb e ainda, com mínimas . modificações, seguem essencialmente as fases de reaeção do Esquema Reaccional 0 para aqueles compostos em que não é necessária a q^éaLea de fase sólida (isto é, para aqueles compostos de fórmula geral Iwb) e para os compostos que requerem química de fase sólida para a ligação dos radicais representados por R^, os compostos intermédios de fórmula geral (XIX) necessários preparam-se essencialmente seguindo o mesmo esquema, com ligeiras modificações, como indicado no Esquema Reaccional 0 para a preparação dos compostos de fórmula geral (XIII). s·* A preparação dos compostos de fórmulas gerais Iwa e Iwb está mais especificamente explicada nos Esquemas Reaccionais D e E o esquema D destina-se aos compostos de fórmula geral Iwb e o esquema E aos compostos de fórmula geral Iwa,
XV (1) (2) -V OH r3 P9HVc,A R2 XVI (3) (4) (5) (6)
Rb \ NHC(0)X'
) Ο
RiHN
XVII «2 f ·*
em que R^, R^, R^, ROOOH e X’ têm os significados como definidos anteriormente· Evidentemente, os processos convencionais indicados anteriormente para a separação dos grupos de protecção, ligação, reprotecção e oxidação são aplicáveis ao esquema reaccional anterior.
Esquema Reaccional E (D(2)
NRbP'g P‘g -H02 C-ÇHC02alkyl
PgHN
R3 O
OH
CF2/ \ NRbC-CHC02 Alkyl R2
Ra
XIX
(D (2) OH* R3 o
BocHN,
CF/ NN/ V N COOH R2 Rb Ra
XX ( *ou eventualmente oxidado) e em que Ρ'^, P , ^5? ; ê os significados como definido antes, sendo os processos de separação e/ou substituição dos grupos de protecção, hidrólise (por exemplo, sob condições básicas) e oxidação, processos conhecidos clássicos na química dos péptidos e/ou como descritos anteriormente·
Seguindo a síntese dos compostos intermédios de fórmula geral (XX), os compostos de fórmula geral Iwa podem submeter--se a técnicas sequenciais de fase sólida e síntese de fase em blocos afim de se prepararem os compostos que possuem o necessário radical representado por R^ e, evidentemente, o grupo hidroxi, ^ ‘ se não previamente oxidado, pode ser oxidado pela técnica descrita anteriormente de Jones modificada ou de Dess-Martin, realizando-se a oxidação referida de preferência enquanto o composto permanece na resina· 0 processo sequencial de fase sólida pode realizar-se utilizando métodos automáticos estabelecidos tais como mediante utilização de um sintetizador peptídico automático. Neste processo, um aminoácido amino protegido, liga-se a um suporte de resina na extremidade do terminal carboxilo, desprotege-se o aminoácido na posição amino em que se pretende a ligação peptídica, neutraliza-se o grupo amino com uma base e liga-se na sequência pretendida o aminoácido seguinte amino protegido por meio de uma ligação peptídica. A desprotecção, neutralização e ligação são fases que se repetem até se obter a síntese do polipeptido pretendido. Os compostos da presente invenção são sintetizados deste modo a partir do seu terminal carboxilo para o seu terminal amino. 0 aminoácido amino protegido pode
ser um aminoáeido convencional ou um seu derivado ou isómero ou um grupo espaçador· 0 suporte resina a utilizar pode ser qualquer resina apropriada classicamente utilizada na preparação convencional de polipeptidos para a fase sólida. A resina preferida é o polistereno que tem uma ligação reticulada com cerca de 0,5 a cerca de 3# de divinilbenzeno, que fora benzidril-amidado, clorometilado ou hidroximetilãd© para proporcionar sítios para a -- formação de amida ou de éster com o aminoáeido amino protegido inicialmente introduzido.
Um exemplo de uma resina hidroximetílica está descrita por Bodansky et al. /“Chem. Ind. (London) 38, 1597-98 (1966)J· A preparação de resinas clorometílieas e benzidrilamínicas está descrita por Stewart et al., /*"Solid Phase Peptide Synthesis", 2ã edição, Pierce Chemical Co., Rockford, capítulo 2, págs. 54-55 (1984)J, Muitas destas resinas estão comercializadas.
Em geral, o aminoáeido amino protegido pretendido parao tamrimL Λ carboxílico do-péptádo.· é ligado à resina por meio de processos convencionais de acordo com a técnica desta área. Por exemplo, um aminoáeido amino protegido pode ligar-se à resina pelo processo de Gisin /“Helv. Chem. Acta, _56, 1476 (1973) J7·
Quando se pretende utilizar uma resina contendo um grupo benzidrilamina como sitio de ligação à resina, faz-se a ligação de um aminoáeido amino protegido à resina através de uma ligação amida entre o seu ácido oc -carboxílico e o radical amino da resina. Esta ligação efeetua-se mediante utilização de processos de ligação convencionais como referidos anterior- mente. Estão comercializados muitos aminoácidos de ligação com resina. ~ ( t ~ Ο grupo de protecção oc -amina utilizado com cada aminoácido introduzido na sequência polipeptídica pode ser qualquer dos grupos de protecção conhecidos* Entre as classes de grupos de protecção amino eonsiderados estão s (1) grupos de protecção tipo acilo, como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, p-toluenosulfonilo (tosilo), benzeno-sulfonilo, nitro-fenilsulfenilo, tritilsulfenilo, o-nitrofenoxiacetilo e oc -clorobutirilo; (2) grupos de protecção de tipo uretano aromático tais como; benziloxicarbonilo e benziloxicarbonilo substituídos tais como p-clorobenziloxicarbonilo, p-metoxi-benziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, p-bromobenziloxi-carbonilo, l-(p-bifenilil;)-l-metiletoxicarbonilo, oc -» cx -dimetil -3,5-dimetoxibenziloxicarbonilo e benzidriloxi-carbonilo; (3) grupos de protecção uretano alifático tais como terc-butiloxicarbonilo (Boc), diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo e aliloxicarbonilo; (4·) grupos de protecção tipo uretano cicloalquilo tais como ciclo-pentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo e ciclo-hexiloxi-carbonilo; (5) grupos de protecção tipo tio uretano tais como feniltiocarbonilo; (6) grupos de protecção tipo alquilo tais como trifenilmetilo (tritilo) e benzilo (Bzl); (7) grupos de protecção tipo trialquiJâilano tais como trimetilsilano. 0 grupo de protecção o< -amino preferido é o grupo terc-butiloxi-carbonilo (Boc). A utilização: de Boc como grupo de protecção oc -amino para os aminoácidos está descritã por Bodansky et al., em "The Practice of Peptide Synthesis”; Springer-Verlag, Berlim, p. 20, (1984-).
Seguindo a ligação de aminoácidos amino protegidos ao suporte de resina, o grupo de protecção c* -amino é separado utilizando-se qualquer processo apropriado tal como a utilização de ácido trifluoroacético, ácido trifluoroacético, em diclorometano, ou ácido clorídrico em dioxano. Realiza-se a desprotecção a uma temperatura entre 0°0 e a temperatura ambiente· Podem-se utilizar outros reagentes de separação convencionais para a separação de grupos de protecção amino específicos sob condições bem conhecidas e avaliadas de acordo com a técnica.
Apôs a eliminação e neutralização do grupo de protecção <x -amino liga-se o aminoácido amino protegido seguinte pretendido por meio de uma ligação peptídica. Este processo de desprotecção, neutralização e ligação repete-se até à obtenção da sequência polipeptídica pretendida· Alternativamente, podem--se ligar grupos de aminoácidos múltiplos pelo método de solução antes da ligação com a resina que serve de suporte à sequência de aminoácido. A selecção e utilização do reagente de ligação apropriado é um atributo do técnico. Reagentes de ligação particularmente apropriados quando o aminoácido a adicionar é Gin, Asn, ou Arg são N,N-di-ciclo-hexilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol. A utilização destes reagentes impede a formação de nitrilo e da lactama. Outros ,agentes de ligação são (1) carbodiimidas (por exemplo, N,N-diciclo-hexilcarbodiimida e N-etil-N'-( γ-dimetilaminopropilcarbodiimida); (3) ceteniminas (4) sais de isoxazolio (por exemplo, N-etil-5-fenilisoxazolio- -3-sulfonato); (3) azoto monocíclico contendo amidas hetero- cíclicas de carácter aromático comportando um a quatro átomos de azoto no núcleo tais como imidazolidos, pirrazolidos e 1,2,4- _ ' / y _
-triazolidos (amidas:tÈtaxdató.aspeeSi^ quesao utilizadas, incluem Ν,Ν-carbonildiimidazol e N,N-carbonil-di-l,2,4-triazol); (0' acetileno alcoxilado (por exemplo, etoxiacetileno) ; (7) reagentes que formam um anidrido misto com o grupo carboxilo do aminoâcido (por exemplo, cloroformato de etilo e cloro-formato de isobutilo) ou anidrido simétrico de um aminoâcido que se pretende ligar (por exemplo, Boc-Ala-ô-Ala-Boc); (8) azoto contendo compostos heterocíclicos tendo um grupo hidroxi num núcleo azotado (por exemplo, N-hidroxiftalimida, F-hidroxi-succinimida e 1-hidroxibenzotriazol)· Outros reagentes de acti-vação e sua utilização na ligação peptidica estão descritos por Kapoor £ J. Fharm. Sei., 52, 1-2? (1970)J· 0 método de ligação preferido geralmente para os aminoácidos utilizados na presente invenção é mediante utilização de anidrido simétrico como agente de ligação. 0 método de ligação preferido para Gin, Asn e Arg é fazer reagir o aminoâcido protegido ou seus derivados ou isó-meros com Ν,Ν-diciclo-hexilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol (1:1) em Ν,Ν-dimetilformamida (DME) em presença de resina ou do aminoâcido ligado à resina ou do peptido. 0 método de ligação preferido para outros aminoácidos envolve a reacção do aminoâcido protegido ou do seu derivado ou isómero com N,N--diciclo-hexilcarbodiimida em diclorometano para formar o anidrido simétrico. Em seguida o anidrido simétrico é introduzido num reactor de fase sólida contendo a resina ou o aminoâcido ou peptido, ligado à resina,e a ligação realiza-se em meio de dimetilformamida ou de diclorometano, ou dimetilformamida e diclorometano (1:1). 0 meio preferido é a dimetilformamida.
0 êxito da reaeção de ligação em cada estádiô da síntese é controlado pelo teste da ninidrina como descrito por Kaiser et al· C Analyt Biochem., 34*595 (1970) J· Nos casos em que se verifica ligação incompleta, repete-se o processo de ligação. Se a ligação está ainda incompleta, a amina desprotegida é envolvida com um reagente de envolvimento apropriado para impedir a continuação da sua síntese. Reagentes de envolvimento apropriados e sua utilização são do conhecimento dos técnicos. Exemplos de reagentes de protecção apropriados são o ánidrido acético e o acetilimidazol como descrito por Stewart et al. £ "Solid Phase Peptide Synthesis”, 2¾ edição, Pierce Chemical Go., Rockford, 111, capítulo 2, pág. 75 (1984)_7.
Após a obtenção da sequência de aminoácidos pretendida, o péptido é separado da resina. Esta separação pode efectuar--se por processos convencionais, tais como por hidrólise da ligaçao amida ou éster com a resina. Ê preferível separar o peptido da resina de benzidrilamina com uma solução de sulfureto de dimetilo, p-cresol, tiocresol ou anisol em fluoreto de hidrogénio anidro. A reaeção de separação realiza-se de preferência a temperaturasentre cerca de 0°C e a temperatura ambiente e permite-se que continue de preferência durante cerca de 5 minutos e cerca de 5 horas.
Gomo é conhecido, a síntese de peptidos por fase sólida, proporciona muitos aminoácidos que comportam na cadeia lateral grupos funcionais que requerem protecção durante a preparação do peptido. A selecção e utilização de um grupo de protecção apropriado para estes grupos funcionais da cadeia lateral é uma capacidade dos técnicos e depende do aminoácido a proteger e da presença de outros restos de aminoácidos protegidos no peptido. A seleeção destes grupos de protecção de cadeia lateral é crítica,uma vez que não devem ser eliminados durante as fases de ligação e de desprotecçio da síntese· Por exemplo, quando o grupo de protecção -amina é um grupo Boc, os grupos de protecção da cadeia lateral, apropriados, são os seguintes: grupos p-tolueno-sulfonilo (tosilo) que se podem utlizar para proteger as cadeias laterais amino dos aminoácidos tais como, Lys e Arg; p-metilbenzilo, acetamidometilo, benzilo (Bzl), ou grupos t-butilsulfonilo que se podem utilizar para proteger as cadeias laterais que contêm enxofre e de aminoácidos tais como a cisteína, homocisteína, penicilamina e outros ou seus derivados; podem-se utilizar grupos benzilo (Bzl) ou éster ciclo-hexílieos para proteger as cadeias laterais de ácido car-boxílico de aminoácidos tais como Asp e Glu; pode-se utilizar um éter benzilico (Bzl) para proteger o grupo hidróxido contido nas cadeias laterais, dos aminoácidos tais como Ser e Thr; e pode utilizar-se um radical de 2-bromocarbobenzoxi (2Br-Z) para proteger o grupo hidroxi contido nas cadeias laterais dos aminoácidos tais como a Tyr. Estes grupos de protecção da cadeia lateral sao adicionados e eliminados de acordo com processos e práticas clássicas conhecidas. Erefere-se desproteger estas cadeias laterais com grupos de protecção com uma solução de anisol em fluoreto de hidrogénio anidro (1:10)· Oorrentemente, a desprotecção dos grupos de protecção da cadeia lateral realiza-se após a síntese da cadeia peptídica se completar mas podem, alternativamente, ser separados em qualquer outro momento apropriado· Erefere-se desproteger estas cadeias laterais ao — C— — C—
mesmo tempo que se separa o peptido da resina.
Os compostos são isolados em seguida e purificados por aplicação de técnicas padrão. Os aminoácidos, os seus derivados e isómeros pretendidos podem-se obter por via comercial ou por via sintética de acordo com os processos e práticas clássicas.
Os exemplos específicos seguintes são descritos para i ilustrar a preparação da presente invenção, ainda que o âmbito dos compostos se considere limitado pelo âmbito dos compostos abrangidos pela fórmula geral I.
Exemplo 1 éster etílico do ácido 4-benziloxicarbonilamino-2,2-difluoro--3-hidroxi-6-metil-heptanoico
Uma mistura de 2,080 g (8,3 mmoles) de L-N-benziloxi-carbonilleucinal e 2,230 g (11 mmoles) de bromodifluoroacetato de etilo em tetra-hidrofurano anidro (15 ml) foi adicionado gota a gota a uma suspensão sob refluxo de 0,710 g de lã de zinco activada em (10 ml) de tetra-hidrofurano anidro sob atmosfera de azoto. A velocidade de adição foi regulada para manter um refluxo moderado na mistura. Após a adição estar completa, agitou-se a solução durante 3 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura mediante adição de 20 ml de acetato de etilo, solução saturada com cloreto de sódio e (20 ml) de uma solução de hidrogénio sulfato de potássio 1M. Secou-se a fase aquosa com sulfato magnésio anidro, evaporou-se e purificou-se por cromatografia rápida, (gelv de sílica, acetato de etilo/ciclo--hexano, 1:9), isolando-se 1*130 g do éster pretendido, (com ren- - Β3
dimento de 36%) sob a forma de um óleo incolor.
Rf: 0,57 (acetato de etilo/cicloiiexano, 1:1).
Exemplo 2 4-benziloxic arbonilamino-2.2-difluoro-3-hidroxi-6-metil~ heptanamida
Eez-se borbulhar uma corrente de amoníaco anidro à temperatura de -78°C, através de uma solução de 0,820 g (2,2 mmoles) do éster etílico do ácido 4-benziloxicarbonilamino-2,2--difluoro-3-hidroxi-6-metil-heptanoieo em (10 ml) de éter die-tílico anidro. Após a saturação, permitiu-se que a temperatura subisse para a temperatura ambiente sob agitação. Retirou-se o excesso de amónia e evaporou-se . o dissovente sob · vácuo. Retomou-se o resíduo em pentano para se obter a amida pretendida com um rendimento quantitativo sob a forma de um sólido. MS(0I/RH3): 345(MHÍ).
Exemplo 3 h 1 N -benzò2tiíòxicarbonil-N -terc-butoxicarbonil-2,2-difluoro--3-hidroxi-6-metil-l,4-heptanodiamina
Adicionou-se sob atmosfera de azoto uma solução de 1M» (1 mi) em diclorometano a uma mistura de 0,185 g (0,53 mmole) de 4-benziloxicarbonilamino-2,2-difluoro--3-hidroxi-6-metil-hepatanamida em (10 ml) de tetra-hidrofurano anidro. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionaram-se (3 ml) de metanol e (6 ml) de uma solução de ácido clorídrico IN em éter dietílico. Eliminou-se o dissolvente sob vácuo. Retomou-se o resíduo com água e lavou-se a fase aquosa com éter dietílico. Ajustou-se o pH da fase aquosa para 10. A extracção d© éter dietílico forneceu a amina intermediária que se converteu direetamente na sua forma N-Boc protegida £ (Boc^O 1,5 eq; tetra-hidrofurano; temperatura ambienteJ. Purificou-se o terc--butilcarbamato por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano, 1:1), 0,180 g (rendimento 79#)·
Rf: 0,63 (acetato de etilo/ciclohexano, 1:1).
Exemplo 4 il trifluoroacetato da H -benziloxicarbonil-2,2-difluoro-3--hidroxi-6-metil-1.4-hentanodiamina
^ / /L
Agitou-se uma solução de 0,320 g (0,75 mmole) de N --benziloxicarbonil-N^-terc-butoxicarbonil-2,2-difluoro-3- -hidroxi-6-metil-l,3“heptanodiamina em ( 5 ml) de ácido trifluoro· acético à temperatura de 0°C durante 30 minutos. Em seguida eliminou-se o dissolvente sobre o vácuo e retomou-se o óleo residual várias vezes com éter dietílico e evaporou-se à secura. A amina pretendida obteve-se com iam rendimento quantitativo e utilizou-se na fase seguinte sem posterior purificação. A amina pura livre isolou-se mediante a aplicação do processo seguinte: lavou-se a solução etérea do trifluoroacetato com carbonato de hidrogénio e sódio em solução saturada por (três vezes). Secou--se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro. Piltrou-se e retirou-se o dissolvente sobre o vácuo que forneceu sob a forma pura N^-benziloxiearbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil- -1,4-heptanodiamina pretendida sob a forma de um sólido branco, (rendimento 78$)·
Análise calculada para g16H24N2°3F2 C#· 58,17; H#: 7,32; N#: 8,48
Determinada C#s 57,66; H#: 7,18; N#: 8,31
Exemplo 5 2l i N -benziloxicarbonil-2<2-difluoro-3-hidroxi-N -(2-isovalerilamino· -propionol)-6-metil-l,4-heptanodiamina A uma solução agitada de 0,130 g (0,75 mmole) de ΕΓ--isovaleril-B-alanina em (5 ml) de acetonitrilo anidro, sob atmosfera de azoto, adicionaram-se 0,075 g (0,75 mmole) de N--metilmorfolina* Arrefeceu-se a solução resultante para -20°C e adicionou-se 0,103 g (0,75 mmole) de cloroformato de isobutilo gota a gota à mistura reaccional fria. Após 10 minutos, adi-cionou-se à mistura arrefecida uma mistura de 0,333 g (0,75 mmole) de N^-benzil-oxicarbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-6--metil-l,4-heptanodiamina, trifluoroacetato e 0,080 g de N--metilmorfolina em (5 ml) de dimetilformamida anidra. Após agitação durante 4- horas à temperatura de -20°0 deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente, agitou-se con-tinuamepte durante 15 horas a essa temperatura e em seguida concentrou-se e colocou-se sob vácuo para eliminar a dimetilformamida. 0 resíduo resultante submeteu-se a cromatografia em (gel de sílica, acetato de etilo) para se obter o peptido com (rendimento a 65#)·
Rf: 0,13 (acetato de etilo/ciclo-hexano, 1:1)· *
Análise calculada para °24H37^3®5^2 0#: 39,36; H#: 7,68; N#: 8,65 Determinada 0#: 59,72; H#: 7*72; N#: 8,54
Exemplo 6 2 ,2-dif luoro-3-hidroxi-N1- (2-isovalerilaminopropionil )-6--metil-1,4-heptanQdiamina
Uma solução de 0,192 g (0,39 mmole) de R^-benziloxi-carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-N1-2- (isovalerilaminopropionil)--6-metil-l,3-heptanodiamina em (20 ml) de etanol foi agitada à temperatura ambiente na presença de paládio sobre carvão a 10# (0,010 g) sob atmosfera de hidrogénio durante 5 horas. Em seguida substituiu-se a atmosfera de hidrogénio por atmosfera de azoto e filtrou-se 0 catalisador. Eliminou-se 0 dissolvente sobre o vácuo para se obter 0,125 g de um sólido branco (rendimento 82#) ·
Exemplo 7 2,2-difluoro-5"hidroxi-N^-(2-isovalerilaminoisovaleril)-N^·--(2-isovalerilaminopropionil)-6-metil-l,3-heptanodiamina
Obteve-se 0 composto em título a partir da amina do exemplo 6 e de R-isovaleril-L-valina pelo processo descrito no exemplo 5·
Rf: 0,45 (metanol/clorofórmio, 8:92). MS(CI/RH3): 535 (MH+). / /
2,2-difíuoro-NZt'-(2-isovalerilaminoisovaleril)-N'*'-(2-isovaleril-aminopropionil)-6-metil-3-oxo-l,4—heptanodiamina
Exemplo 8
Uma solução de 0,024 g (0,045 mmole) de 2,2-difluoro--3-hidroxi-Ní,’-(2-isovalerilaminoisovaleril)-N^-(2-isovaleril~ aminopropionil)-6-metil-l,4-heptanodiamina em (5 ml) de cloreto de metileno foi adicionada a uma suspensão de (0,0 26 g) de dicromato de piridinio em (0,038 g) de peneiros moleculares 3A contendo 4 de ácido acético glacial· Continua-se a agitação durante 15 horas à temperatura ambiente, adicionou-se (0,080 g) de florisil, continua-se a agitação durante 15 minutos e filtrou-se a mistura por areia, A eliminação do dissolvente e cromatografia com (gel de sílica' , acetato de etilo/ace-tona, 7:3) forneceu a difluorocetona a esperar sob a forma de um sólido branco (0,013 g; rendimento 55#)·
Rf: 0,46 (metanol/clorofórmio 8s92) MS(CI/NH^): 532 (M+).
Exemplo 9
Ni|'-benziloxicarbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-N1-(2-isopentll- aminocaΓbonilpropionil·)-6-metil·-l¾4-heptanQdiamina A uma solução de 0,155 g (0,82 mmole) de ácido 2-isopentil-aminocarbonilpropanoico, 0,126 g de l-hidroxibenzotriazol-H^O· e 0,169 g de Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida em (5 ml) de cloreto de metileno anidro, à temperatura de 0°0, adicionou-se uma mistura de 0,363 g (0,82 mmole) de N^-benziloxicarbonil-2,2- -difluoro-3-hidroxi-6-metil-l ,4-heptanodiamina, trifluoroacetato e 0,083 g (0,82 mmole) de N-metilmorfolina em (3 ml) de cloreto de metileno. Retirou-se o banho de arrefecimento após 1 hora e agitou-se a reaeção à temperatura ambiente durante a noite· Filtrou-se em seguida a mistura reaccional e concentrop--se o filtrado sob vácuo. Isolou-se o peptido pretendido com rendimento de 83$, (0,34-0 g), após cromatografia em coluna para a purificação, (gel de sílica, acetato de etilo/clorofórmio 1 : l) ·
Rf: 0,16 (acetato de etilo/clorofórmio, 1:1).
Análise calculada para ^25^39^3^5½ N#: 8,41 8,33 G%i 60,10; 7,87;
Determinada: 0$: 60,26; H$: 7»81;
Exemplo 10 2.2-difluoro-3-hidroxi-N^- (2-isopentilamiiocarbonilpropionil) -6-metil-l,4-heptanodiamina
Ereparou-se 0 composto em título a partir do peptido descrito no exemplo 9 pelo processo descrito no exemplo 6 (rendimento 96$).
Exemplo 11 2 ,2-difluoro^-hidroxi-N^-(2-isovalerilaminoisovaleril)-N^- -(2-isopentilaminocarbonilpropionil)-6-metil-l,4-heptano- -diamina
Preparou-se o composto em título a partir da amina do exemplo 10 e de N-isovaleril-L-valina pelo processo descrito - 03 . —
ί ^ no exemplo 9*
Rf: 0,4-1 (mètanol/clorofórmio, 8:92) MS(CI/NH3): 549 (MH+)·
Exemplo 12 4 1 2,2-difluoro-N -(2-isovalerilaminoisovaleril)N-(2-isopentil- aminocarbonilppopionil)-6-metil-5-oxo-l,4--heptanodiamina
Ereparou-se o composto em título a partir do álcool descrito no exemplo 11 pelo processo descrito no exemplo B .(rendimento de 75$)· MS(OI/NH3): 54? (MH+).
Exemplo 15 éster etílico do ácido 4-benziloxicarbonilamino-2,2-difluoro--5-hidroxi-5-fenil-pentanoico
Ereparou-se 0 composto em título a partir de L-N-benziloxi--carbonilfemilamina e bromodifluoroacetato de etilo pelo processo descrito no exemplo 1.(rendimento de 75#)·
Rf: 0,5 (acetato de etilo/eiclo-hexano, 1:1). Análise calculada para °21H23N05F2 C#: 61,91; H#: 5,69; N#: 5,44 Determinada: 0#: 62,19; H#: 5,75; N#: 3,55
Exemplo 14 4-benziloxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-fenil- pentanamida y, \j —
Preparou-se o composto em título a partir do éster do' exemplo 13 pelo processo descrito no exemplo 2. (rendimento de 98$*).
Exemplo 13
Nq‘^benziloxicart)onil-Nl~terc-butoxicarbonil-2,2-difluoro-3~ -hidroxi-5-f enil-1 ,4-pentanodiamina
Preparou-se o composto em título a partir da amida do exemplo 14 pelo processo descrito no exemplo 3 com (rendimento de 640).
Exemplo 16 N'*~-terc-butoxicarbonil-2,2-difluoro-3-hiàroxi-5-fenil-l«4- pentanodiamina <fcnw.it —••m imnittimiw·w.im—— /
Preparou-se o composto em título com um rendimento quantitativo a partir de dicarbamato do exemplo 15 pelo processo descrito no exemplo 6.
Exemplo 17 4 1 N-benzoil-N'-terc-butox:i.carbonil-2,t2-difluoro-3-hidroxi-5--fenil-1,4-pentanodiamina
Uma solução de 0,330 g (1,03 mmole) de H^-terc-butoxi--carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-fenil-1,4-pentanodiamina e 0,145 g (1,03 mmole) de cloreto de benzoílo em tetrahidrofurano anidro foi agitado à temperatura ambiente durante 14 horas na presença de 0,101 g (1 mmole) de trietilamina. Eliminou-se o dissolvente sobre o vácuo e retomou-se o resíduo com uma mistura de cloreto de metileaio e água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, evaporou-se e recristalizou-se com acetato de etilo/pentano para se obter o composto pretendido
sob a forma de um sólido branco
Análise calculada para ^23^28^2^4¾ 0$: 63,58; H$: 6,49; N$: 6,45 Determinada: C$; 63,68; H$; 5,75, N$: 6,85
Exemplo 18 trifluoroaoetato de N^-benzoil-2,2-difluQPO-3-hidroxi-5--fenil-l,4-pentanodiamino
Ereparou-se o composto em título com rendimento quantitativo a partir do produto citado no exemplo 1? pelo processo descrito no exemplo 4.
Exemplo 19 F^-acetil-N4-benzoíl-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-íenil-l,4- -pentanodiamina
Ereparou-se o composto em título a partir da amina do exemplo 18 e de anidrido acético pelo processo descrito no exemplo 17 na presença de 2 equivalentes de N-metil-morfolina. MS(0I/m3): 377 (MH+).
Exemplo 20 N1-ac etil-N4-benzoíl-2«2-difluoro-3-oxo-5-fenil-1,4--pent anodi amina
Ereparou-se o composto em título a partir do álcool do exemplo 19 pelo processo descrito no exemplo 8.
Rf: 0,25 (metanol/clorofórmio, 8:92). MS(0I/NH3): 375 (MH*). y-2 \ /
Exemplo 21 éster etílico Ao ácido 4-benziloxicarbonilamino-2 4 2-dií>luoro--3-hidroxi-5-ra®til-hexanoico
Preparou-se o composto em título a partir de L-N--benziloxicarbonilvalinal e bromodifluoroacetato de etilo pelo processo descrito no exemplo 1; (rendimento de 40$)·
Exemplo 22 4-benziloxicarbonilamino-2,.2-difluoro-3-hidroxi-$-metil- hexanamida
Preparou-se o composto em título com rendimento quantitativo a partir do éster do exemplo 21 pelo processo descrito no exemplo 2.
Exemplo 23 N-benziloxicarbonil-N'-terc-butoxicarbonil-2,2-difluoro-3--hidroxi-5-metil-l ,4-hexanodiamina
Preparou-se o composto em título a partir da amida do exemplo 22 pelo processo descrito no exemplo 3 (rendimento de 40%).
Rf: 0,30 (acetato de ètilo/cielo-hexano, 1:1). Exemplo 24 N^-terc-butoxicarbonil-2 <2-dii>luQro-3-hidroxi-5-metil-l %4--hexanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento quanti-
tativo a partir do dicarbamato do exemplo 23 pelo processo descrito no exemplo 6.
Exemplo 23 1 íl N -terc-butoxicarbonil-2 ,2-difluoro-3-hidroxi-N - (metoxi--hexanodi amina
Preparou-se o composto em titulo pelo processo descrito no exemplo 3 (rendimento de 48$) a partir da amida do exemplo 24 e de metoxi succinil-L-alanil-L-alanil-L-prolina.
Exemplo 26 4 trifluoroacetato de 2,2-difluoro-3-hidroxi-N -£metoxisuccinil--Ir-alanil-If-alanil-L-prolil _7-5-metil-l ,4-hexanodi amina
Preparou-se o composto em título com rendimento quantitativo pelo processo descrito no exemplo 4 a partir do produto do exemplo 25.
Exemplo 27 4 <- 2.2- difluoro-3-hidroxi-N -L metoxisuccinil-L-alanil-l-alanil--Ir-prolil .7-5-metil-N~*~-(2-metilmalonamoil)-l .4-hexanodi amina
Preparou-se o composto em título pelo processo do exemplo 9 a partir do sal da amina do exemplo 26 e do ácido 2-metilmalonâmico·
Exemplo 28 2.2- difluoro-N^-Z-metoxisuocinil-l-alanil-L-alanil-1-prolil J- -5-metil-N^-(2-metilmalonamoil)-5-oxo-l*4-hexanodiamina
Preparou-se o composto em título a partir do álcool do exemplo 27 pelo processo descrito no exemplo 8.
Exemplo 29 5-benziloxioarbonilamino-3 *3-difluoro-4-hidroxi-7-metil-2--octanona
Uma solução de 1,6 M de metillítio em 1 ml de éter dietílico adicionou-se, à temperatura de -78°C,auma solução de 0,195 g do éster etílico do ácido 4-benziloxicarbonilamino--2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-heptanoico (0,5 mmole) em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro. Após agitação durante 1 hora à temperatura de -78°0 deixou-se retomar a temperatura ambiente. Continuou-se a agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, hidrolisou-se a mistura e extraiu-se com éter dietílico· Lavou--se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. A filtração e eliminação do dissolvente sobre o vácuo- forneceu um óleo que, purificado por cromatografia em coluna- (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo--hexano, 2:8), forneceu 0,080 g da cetona esperada que se isolou sob a forma de um óleo incolor (rendimento de 47$).
Rf: 0,56 (acetato de etilo/ciclo-hexano, 1:1).
Exemplo 30 N5-benziloxioarbonil-N2-terc-butoxicarbonil-3.5-difluoro-4- -hidroxi-7-metil-2,5-ocfeanodiamina
Agitou-se uma mistura de 0,080 g de 5-benziloxicarbonil-
f .% amino-3,3-difluoro-4-hidroxi-7-metil-2-octanona (0,23 mmole), 0,177 g de acetato de amónio (2,3 mmoles) e 0,10 g de oiano-boro-hidreto de sódio (0,16 mmole) em 3 ml de metanol, à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto durante 20 horas· Acidificou-se a mistura por adição de (2 ml) de ácido clorídrico IN e eliminou-se o dissolvente sob o vácuo. Retomou-se o resíduo com água, lavou-se a fase ajuosa com éter dietílico e corrigiu-se o pH da fase aquosa para 10. 0 éter dietílico forneceu a amina intermédia que se converteu directamente para a sua forma N-Boc protegida. /"1,3 equivalente de (Boc^O» tetra-hidrofurano; temperatura ambiente J. Purificou-se o dicarbamato pretendido por eromatografia (ge3i de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano, 1:1).
Exemplo 31 N^-(2-benzilaminocarbonil-3-metilbutanoil)-Nif'-(benziloxi-carbonil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptanodiamina Preparou-se o composto em título a partir da amina do exemplo 4 e do ácido 2-benzilaminocarbonil-3-metilbutanoico pelo processo descrito no exemplo 9 (rendimento de 55#)·
Rf: 0,60 (acetato de etilo) MS(CI/NH5): 548 (MH+).
AnáMse calculada para ^29^39^3^5¾
Determinada 0#: 63,60; H#: 7,18; N#: 7,67 0#: 63,71; H#: 7,10; N#: 7,44
Exemplo 32 N^-(2-benzilaminocarbonil-3-metirbutanoíl)-2,2-diíTuoro-3- -hidroxi-6-metil-l,4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título pelo processo descrito no exemplo 6 (rendimento de 97$)♦ a partir do composto do exemplo 31·
Exemplo 33 N^-(2-benzilaminocarbonil-3-metilbutanoíl)-NZl·-Z, N-benziloxi-carbonil-Nim-terc-butoxicarbonil-Ir-Histidil J-2 42-di-fluoro--3-faidroxi-6-metil-l,4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título pelo processo descrito no exemplo 5 a partir de N-benziloxicarbonil-Nim-terc--butoxicarbonil-L-Histidina e da amina do exemplo 32 (rendimento de 64$).
Rf: 0,35 (acetato de etilo)· MS: (OI/SHj): 785 (MH+)·
Exemplo 34- N^-(2-benzilaminocarbonil-3-metilbutanoil)NZl'-Nim-terc-butoxi-carbonil-Ir-histidil)-2,2-dif luoro-3-hidroxi-6-metil-l ,4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título pelo processo descrito no exemplo 6, com,, rendimento de 90$ a partir do composto do exemplo 33·
Exemplo 35 N1-(2-benzilaminocarbonil-3-metilbutanoí1)-1^/ Ç N-benziloxi-carbonil-3-(l-naftil)--alanil .7-Nim-tere-butoxic arbonil-L--histidil J7-2<2-difluoPo-3~hidroxi~6~metil-l,4—heptanodiamina
Preparou-se o composto em título a partir de N-benziloxi-carbonil-3*-(l-naftil)-alanina e da amina do exemplo 34- pelo processo descrito no exemplo 5 (rendimento de 77#)·
Exemplo 36 N -(2-benzilaminocarbonil-3-metilbutanoíl)-N -Z* N-(benziloxi-θ8^οη11)-1-Γθηί^^ηΐ1··-Νίιη^6ηο·4)ηί;οχίθ3ρΡοηί1-Ιί-ίιΪ3^άϊ1 J--2.2-difluoro-5-h.idroxi-6-metil-l,4-heptano-diamina
Preparou-se o composto em título pelo processo descrito no exemplo 5 com rendimento de 60#, a partir de N-benziloxi-carbonil-L-fenilalanina e da amina do exemplo 34··
Exemplo 37 N^-(2-benzilaminocarbonil-3-metilbutanol)-NZ<-/‘ N-Çterc-butoxi-carbonil)-Ir-f enife]aiil-Ir-n-valil J- 2,2-difluoro-3-hidroxi-6--metil-1,4— heptanodiamina
Preparou-se o composto em título pelo processo descrito no exemplo 3» com rendimento de 58# a partir de N-(terc-butoxi-carbonil)-L-fenilalanil-L-nA®iina e da amina do exemplo 32·
Rf: 0,56 (metanol/clorofórmio 8:92). MS(CI/NH^): 760 (MH+).
Exemplo 58 1 Zl N -(2-benziiaminocarbonil-5-metirbutanoil)-N -/* N-Çtero--butoxicarbonilVL-fánilaíàfiil-L-n-valil .7-2,2-difluoro-6--metil-5-oxo-l«4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 70# pelo processo descrito no exemplo 8 a partir do álcool do exemplo 37·
Rf: 0,62 (metanol/clorofórmio 8:92) MS(GI./NH5): 758 (MH+).
Exemplo 59 Ν^-^^θηζίΐΒΐηίηοοη^οηίΙ^-ιηβ^ΐυηΕηηοΙΙ)-!^-/* N-(benziloxi-θ8^οηϋ)-Ε-ί6ηί1η^ηί1-Ν1ϊη-^6Γθ-όη<ΐθχίοηΓυοηί1)-Ιι-1ιί8^άί1 _7--2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-l,4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 63# pelo processo descrito no exemplo 8 a partir do álcool do exemplo 36·
Rf: 0,29 (acetato de etilo) MS(GI/NH3): 930 (MH+)·
Exemplo .40 1 zl
Nx-(2-benzilaminocarbonil-3-metirbutanoíl)-N -Z* U-(benziloxi- carbonil)-L-fenilalanil-L-histidil 7-2,2-difluoro-6-metil-3- -oxo-1,4-heptanodiamina
Uma mistura de 0,035 g (0,04 mmole) de ^-(R-benzilamino- v _ y, f earbonil-3-metilbutanoí])-H'Z,'-/‘ N-(benziloxiearbonil)-L-fenil-alanil-Nlm-(terc-butoxicarbonil)-L-histidil_7-2,2-difluoro--6-metil-3-oxo-l,4-heptanodiamina e (5 ml) de ácido trifluoro-acético foi agitada à temperatura de 0°C durante uma hora· Eliminou-se o dissolvente sob *· vácuo e retomou-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com carbonato de hidrogénio e sódio a 5^ e secou-se com sulfato de magnésio anidro. A filtração e eliminação do dissolvente sob váeuo e a purificação por eromatografia rápida (gel de sílica; cloro-fórmio/metanol 98:2 para 92:8) forneceu 0,019 g do composto em título sob a forma de um sólido branco com rendimento de 61#. MS(DCI/CI+/HH,)i 830(MH+,90); 722(83); 683(100); 649(21); 575(70); 504(76).
Exemplo 4-1 N^-benziloxic arbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-N^-(3--metil-2R-fenilacetilaminobutanoll)-1.4-heptanodiamina
Ereparou-se o composto em título com rendimento de 38# pelo processo descrito no exemplo 9 a partir da amina do exemplo 4 e de N-fenilacetil-D-valina.
Rf: 0,52 (gel de sílica; acetato de etilo)
Ms: 565(MNH+4, 57); 548(MH+,38); 457(85); 440(63); 414(100); 324(11).
Exemplo 42 2,2-dif luoro-3">hidroxi-6-metil-N‘*·- ( 3-metil-2R-fenilacetil-aminobutanoil)-!*4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 63% pelo processo descrito no exemplo 6 a partir do carbamato do exemplo 41*
Exemplo 43 N£ N-(terc~butoxicarbonil)~L~fenilalanil<-Ir-n--valil J-2. ,2-~difluoro-3-hidroxi-6-metil-M^--C3~metil~2R-»fenilacetilamino-butanoíl)-!,4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 97% pelo processo descrito no exemplo 9 a partir de N-(terc--butoxicarbonil)-L-fenilalanil-L-n-valina e da amina do exemplo 42 (dissolvente utilizado: cloreto de metileno/dimetil· formamida a;'3:l)· MS(DCXM+/NH5) : 777(MRH+4, 66); 760(MH+, 100); 703(20); 686(15); 660(15).
Exemplo 44 N^-/* N-feerc-butoxicarbonilVlr-fenilalanil-L-n-valil .7-2*2-difluoro-6-metil-N1- ( 3-metil-2R-fenilacetilaminobutanoíl)--5-oxo-l*4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 50% pelo processo descrito no exemplo 8 a partir do álcool do exemplo 43. MS: 775(MNH+41 30); 758(MH+, 100).
Exemplo 45 N^-(2-benzilaminocarbonil-3-metilbutanoíl)-11^-£ N-benziloxi-carbonil)-Xf f enilalanil-Ir-n-valil J-2 .2-difluoro-3-hidroxi--6-metil-l ,4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 77# pelo processo descrito no exemplo 9 a partir de N-(benziloxi-carbonil)-L-fenilalanil-L-n-vaiina e da amina do exemplo 32.
Rf:. 0,47 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(D0I/0I+/NH3): 811(MRH+4, 23); 794(MH+, 9); 703(100); 686(18); 660(5); 613(7).
Exemplo 46 N^-(2-benzilaminocarbonil-3-metilbutanoíl)-R^-/' N-benziloxi-carbonil)-L-f enilalanil-Ii-n-valil _7-2,2-dif luoro-6-metil-3--oxo-1,4-heptanodi amina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 82# pelo processo descrito no exemplo 8 a partir do álcool do exemplo 45·
Rf: 0,64 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DOI/OI+/OH4): 792(MH+).
Exemplo 47 N^-(2-benzilaminoc arbonil-3-metilbutanoll)-N^-/~N-benziloxi-carbonil)-N:Lm-terc-butoxicarbonil-Ii-histidi2jf"2.2-difluoro--6-metil-3~oxo-l.4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de — J.\J £. — 60% a partir do álcool do exemplo 33» mediante aplicação do processo descrito no exemplo 8·
Rf: 0,44 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DCI/0H^H$): 783(MH+, 40); 683(66); 575(38); 457(100)·
carbonil)-Ii-histidil _7-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-l ,4-heptano· diamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 34% mediante aplicação do processo descrito no exemplo 40 a partir da cetona do exemplo 47·
Rf: 0,19 (g®l de sílica; clorofôrmio/metanol 92:8) i MS(D0I/0I+/NH5): 683(MH+, 100); 575(60)
-histidil J-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-l.4-heotanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 50% a partir do álcool do exemplo 35, pelo processo descrito no exemplo 8·
Rf: 0,36 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DOI/CI+/NH5). 980(MH+, 2); 880(16); 772(100); 753(26); 732(90); 575(23); 498(100).
Exemplo 50 N^-^-benzilaminoc arbonil-3-metilbutanoil )-1^-/7fr-benziloxi- carbonil)-^3-(1-haftí 1) alanil-1 J-L-histidil.7-2«2-difluoro-6-metil--3-oxo-1«4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título pelo processo descrito no exemplo 40 a partir do carbamato do exemplo 49·
Exemplo 51 N^- ( 2-benzilaminoc arbonil-3-metilbut anoí 1 E-^t erc- -butoxio arbonil-L-fenilalanil-Nim-(terc-butoxicarbonil)-L--histidil _7-2.2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptanodiamiana
Preparou-se o composto em título com rendimento de 50# a partir de (R-terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina e da amina do exemplo 34, mediante aplicação do processo descrito no exemplo 5·
Rf: 0,43 (gel de sílica; acetato de etilo).
Exemplo 52 N^~-(2-benzilaminoc arbonil-3-metilbutanoil)-Ni>~-Z' N-(terc--butoxicarbonil-L-fenilalanil-W1111— (terc—butoxicarbonil)-L--histidil J-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-l «4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 53# a partir do álcool do exemplo 51 mediante aplicação do processo descrito no exemplo 8·
Rf: 0,57 (gel de sílica; acetato de etilo). MS(DOI/CI+/NH5): 896,5(MH+, 24); 796,4(76); 696,4(4); 649,4(100).
Exemplo 53 η h N ~(2-benzilaminocsQ?bonil-3-metilbutanoil)-N -/* N-(terc--butoxicarbonil)-L-fenilalanil-Jih.hfstidil ^/-2.2-áiflúofo-6-metil-3--oxo-1«4-heptanodiamina A uma solução de 0,179 g (0,2 mmole) de N'L-(2-benzilamino-carbonil-3-metilbutanoí1)-1^-/- N-(terc-butoxicarbonil-L-fenil-alanil-Nim-(terc-butoxicarbonil)-L-histidil2,2-difluoro--6-metil-3-oxo-l,4-heptanodiamina em (3 ml) de metanol adicio-naram-se 0,063 g (0,46 mmole) de carbonato de potássio anidro. Agitou-se a mistura durante hora e meia à temperatura ambiente. Adicionaram-se (0,2 ml) de ácido acético e evaporou-se a mistura à secura sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com carbonato de hidrogénio e sódio a 5$ © secou-se com sulfato de magnésio anidro. A filtração e eliminação do dissolvente sob vácuo e purificação por cromatografia rápida forneceu o composto em título sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 34 N^~- ( 2-benzilaminoc arbonilpr opanoí 1 )-N^- (benziloxic arbonil )--2,2-dif luoro-3-hidroxi-6-metil-l. 4- hept anodi amina
Ereparou-se o composto em título com rendimento de 81# a partir do ácido 2-benzilaminocarbonilpropanoico e da amina do exemplo 4 mediante aplicação do processo descrito no exemplo 9· /
Rf: 0,48 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DCI/CI+/NH5): 537(MNH+4, 96); 520(MH+, 100); 420(10); 386(28); 242(37); 225(89).
Exemplo 53 N^-(2-benzilaminocarbonilpropanoíl)-2,2-difluoro-3-hidroxi--6-metil-l ,4-‘heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 87# pelo processo descrito no exemplo 6 a partir do carbamato do exemplo 54.
Exemplo 56 N^-(2-benzilaminocarbonilpropanoíl)-1^-/- N-(terc-butoxicarbonil)--L-fenilalanil-L-n-valil _7-2.2-difluoro-5-iiidroxi-6-metil-l.4--heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 66# pelo processo descrito no exemplo 5 a partir de N-(terc--butoxic ar bonil )-Ir*f enilâlanil^L-n-iralina e da amina do exemplo 53·
Rf: 0,40 (gel de sílica; elorofórmio/metanol 92:8) MS(D0I/0I+/NH3): 749(MNH+4, 28); 732(MH+, 82); 632(39); 282(96); 265(100).
Análise calculada para °38H55N5°7F2
Determinada 0#: 62,36; H#: 7,57; N#: 9,57 0#: 62,13; H#: 7,59; N#: 9,34
Exemplo 57 N^-(2-benzilaminocarbonilppopanoil)-E^-/* N-(terc-butoxicarbonil) -L-fenilalanil-D-n-valilJ-2«2-difluoro-6-metil-5-oxo-l«4--heptanodiamina
Preparou-se o composto em titulo com rendimento de 79# a partir do álcool do exemplo 56 pelo processo descrito no exemplo 8.
Rf: 0,52 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DCI/CI+/NH5) 748(MM+4, 16); 731(MH+, 100). Amálise calculada para O^gH^^N^O^Pg 0#: 62,53; H#: 7,32; R#: 9,59 Determinadas 0#: 62,10; H#: 7,37; R#: 9,53
Exemplo 58 R1-(2-benzilaminoc arbonilae etil)-N^-(benziloxic arbonil)-2.2--difluoro-3~hidroxi-6-metil-l,4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 65# a partir do ácido 2-benzilaminocarbonilacêtico e da amina do exemplo 4 pelo processo descrito no exemplo 9·
Rf: 0,32 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DCI/CI+/NH3): 523(MNH+4, 100); 506(MH+, 26).
Análise calculada para G26H33N3°55'2
Determinada: C#s 61,77; H#s 6,58; R#: 8,31 0#: 61,50; H#: 6,59; R#: 8,23.
Exemplo 59 F*·-. ( 2-benzilaminoc arbonilac etil)-2 , 2-difluoro-- 3-hidroxi-6--metil-1,4—heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 93# a partir do carbamato do exemplo 58 pelo processo descrito no exemplo 6.
Exemplo 60 F*~- (2-benzilaminoc arbonilac etil )-1^-/7 N-£terc-butoxicarbonil)--L-f ernlal anil-L-n-vali 1 _7-2«2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4— -heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 33# pelo processo descrito no exemplo 5 a partir de N-(terc--butoxicarboni^-L-fenilalanil-L-n-valina e da amina do exemplo 59.
Rf: 0,4-2 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DCI/CI+KH5): 736(MNH+4, 58); 719(MH+, 100)
Exemplo 61 1 íl N -(2-benzilaminocarbonilacetil)-N -/* N-(terc-butoxicarbonil)- -E-fenilalanil-l-n-valil J-2,2-difluoro-6-metil-5-oxo-l.4- -heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 46# pelo processo descrito no exemplo 8 a partir do álcool do exemplo 60.
Rf: 0,34 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DOI/CI+/NH3): 716,3(MH+, 100).
Exemplo 62 N^-(2-benzilaminocarbonilpropanoíl)-N**~-£ N-(terc-butoxicarbonil)--2,2-di£luoro-3-hidroxi-6-metil-l «4-heptanodiamina
Uma mistura de 0,157 g de N^-*(2-benzilaminocarbonil-propanoíl)-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l, 4-heptanodiamina (exemplo 55) e de (0,088 g) de ditertiobutildicarbonato em (5 ml) de tetra-hidrofurano anidro agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas. A eliminação do dissolvente sob vácuo e a cromatografia (em gel de sílica; acetato de etilo: ciclo-hexano 3:7) forneceu 0,140 g do composto em título com rendimento de 72#*
Rf: 0,50 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(D0I/0I+/NH3): 503(MNH+^, 60); 486(MH+, 100).
Exemplo 63 1 /l N- ( 2-benzilaminoc arbonilpropanoí 1 )-N -(terc-butoxicarbonil)--2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-1.4-hept anodi amina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 63# a partir do álcool do exemplo 62 mediante aplicação do processo descrito no exemplo 8.
Rf: 0,60 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DCI/0I^ÍH3): 50l(MNH+4, 100); 484(MH+, 45).
.O?
Exemplo 64- cloriárato de (2-benzilaminoc arbonilpr opanoíl ;)-2,2 -di fluorο-6-metil-5-oxo-1,4-heptanodi amina
Uma mistura de 0,085 g da cetona do exemplo 65 e de uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em (6 ml) de éter dietílico: foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Pormou-*se um precipitado branco durante aquele período. Separou-se o sólido por filtração, lavou-se cuidadosamente com pentano e secou-se sob o vácuo.
Rf: 0,46 (gel de sílica; AcOH/BuOH/HgO, 2:6:2) MS(DCI/CI+/NH5): 384(MH+, 100); 344(74).
Exemplo 65 N~1~-(2-benzilaminocarbonil-3-metilbutanoil)-I!T2t'-(terc-butoxi-c arbonil)-2.2-difluoro-5-hidroxi-6-metil-1.4— hept anodi amina
Preparou-se o composto em título com um rendimento de 65# a partir da amina do exemplo 32 mediante aplicação do processo descrito no eáemplo 62.
Rf: 0,62 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DCI/CI+/NH5): 53l(MNH+4, 10); 514(MH+, 100).
Exemplo 66 H^·- ( 2-benzilaminocarbonil-5-metilbutanoíl)-Ni<'- (terc-butoxi-carbonil)-2,2-difluoro-6-metil-5“OXO‘-l ,4-heptanodi amina
Preparou-se o composto em título com um rendimento de 79# a partir do álcool do exemplo 65 pelo processo descrito no exemplo 8
Rf: 0,75 (gel de sílica; acetato deefcilo) MS(DOI/CI+/NH5): 529(MNH+4, 70); 512(MH+, 100); 489(14).
Exemplo 67 i 4 cloridrato de N-(2-benzilaminocarbonil--3--metirbutanoíl)-N - -(terc-butoxicarbonil)-2,2-difluoro-6-metil-5-oxo-l,4-heptano~ diamina
Preparou-se o composto em título com um rendimento de 94# mediante aplicação do processo descrito no exemplo 64 a partir da cetona do exemplo 66. P.E.: 110°C (decomposição)
Rf: 0,65 (gel de sílica; Ac0H/Bu0H/H20, 2:6:2) MS(D0I/0I+/NH5): 412(MH+, 75); 372(45); 103(100)
Análise calculada para σ21Η32Ν305ϊ'2σι * ’ h2° : C#: 54,13; H#: 7,55; N#: 9,02. Determinada: C#:;:54*55> Η#: 7,37; N#: 8,76.
Exemplo 68 N^-benziloxicarbonil-2.2-difluoro-5-hidroxi-6-metil-N1-(2R- -fenilacetilaminopropanoíl)-l«4-»heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 67# pelo processo descrito no exemplo 9 a partir do ácido 2R--fenilacetilaminopropanoico e da amina do exemplo 4. ±±;i - it ·*, P.P.: 146°0 MS(DCI/OI+/NH3): 537(MNH+4, 100); 520(ffi+, 42), 386(20); 153(33)
Análise calculada para C27H35N3°5F2: 0#: 62,41; H#: 6,79; N#: 8,09-Determinada: C#: 62,34; H#: 6,83; N#: 7*93«
Exemplo 69 2,2-dif luor o- 3-hidr oxi-6-metil-ir*~- ( 2R-f enil ao etilaminopr op anoil )--1,4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 95# pelo processo descrito no exemplo 6 a partir do earbamato do exemplo 68.
Exemplo 70 N^-(terc-butoxioarbonil)-2<2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-N^--(2R-fenilacetilaminopropanoil)-l,4— heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 78# pelo processo descrito no exemplo 62 a partir da amina do exemplo .69·
Rf: 0,50 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DCI/OI+/NH5)í 503(MNH+4, 93); 486(MH+, 100).
Exemplo 71 N^- (terc-butoxic arbonil)-2,2-difluoro-6-meti1-N^-(2r-f enil-acetilaminopropanoíl)-3-oxo-l«4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 96# pelo processo descrito no exemplo 8 a partir do álcool do exemplo 70·
Rf: 0,60 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DCI/OI+/NH3): 50l(MNH+4, 55); 484(MH+, 74)} 466(18); 445(44); 428(100).
Exemplo 72 cloridrato de 2.2-difluoro~6-metil-N^-(2R--fenilacetilamino·- propanoil)-3-oxo-1.4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 91# pelo processo descrito no exemplo 64 a partir da cetona do exemplo 71· P.E.: 110°G (decomposição)
Rf: 0,59 (gel de sílica; AcOH/BuOH/^O, 2:6:2) MS(DCI/CI+/NH5): 384(MH+, 100); 344(34); 155(85); 103(85).
Exemplo 73 N^-benziloxic arbonil-2,2-difluoro-5-hidroxi-6-metil-N^-(5--metilbutanoíl)~1.4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 86# pelo processo descrito no exemplo 5 a partir do ácido isovalérico e da amina do exemplo 4.
Rf: 0,33 (gel de sílica; acetato de etilo/cielo-hexano 1:1) MS(DCI/OI+/NH3): 432(Mffií+4, 100); 415(MH+, 57)i 281(70) /
Exemplo 74 2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metiL-N^-(3-metirbutanoil)-l,.4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 89# pelo processo descrito no exemplo 6 a partir do carbamato do exemplo 73·
Exemplo 73 fy N -Z*N-Cterc-butoxicarbonilVlij-fenilalanil-Ir-n-valil _7-2,2--dlf luoro-3-hidroxi-6-metil-H^-C3~iaetilbutanoíl)-l ,4-heptano-diamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 82# a partir de N-(terc-butoxiearbonil)-L-fenilalanil-L-n--valina e da amina do exemplo 74- mediante aplicação do processo descrito no exemplo 9·
Rf: 0,41 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MSCDCI/OI+/NH3): 644(MNH+4, 61); 627(MH+, 100).
Exemplo 76 N^-Z* N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanil-L-n-valil _7-2,2- -difluoro-6-metil-N^·- ( 3-metilbutanoíl)-3-oxo-l «4-íieptano-diamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 60# a partir do álcool do exemplo 73 pela aplicação do processo descrito no exemplo 8.
Rf: 0,4-9 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DOI/CI+/NH3): 64-3(MNH+4, 100); 625(MH+, 35).
Análise calculada para C32H50N4-06:P2: 0%: 61,52; H%: 8,07; N%: 8,97 Determinada: C%: 61,56; H%: 8,35; N%: 8,81
Exemplo 77
Zl N -benziloxicarbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-fenil-1,4-pentanodiamina
Preparou-se o sal do ácido trifluoroacético do composto em título com um rendimento quantitativo a partir do carbamato do exemplo 15 mediante aplicação do processo descrito no exemplo 4-, Uma solução etérea do sal de TE A, lavada com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio por (3 vezes) e seca com sulfato de magnésio anidro, com filtração e eliminação do dissolvente sobre o vácuo, forneceu o composto em título com rendimento de 88% sob a forma de um sólido branco. MS(D0I/0I+/SH3): 382(MNH+4, 3); 365(MH+, 100).
Exemplo 78 Ν^-ηο6^1-ΐΑ·^οηζϋοχίθ8^οηΐ1-2,2-άΐί1ηοΓθ-3-ίιίοίΓθχί-5--fenil-1.4—pentanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 70% a partir do anidrido acético e da amina do exemplo 77 mediante aplicação do processo descrito no exemplo 17·
Rf: 0,39 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DOI/CI+/NH3): 4-24-(MNH\, 100); 4-07(MH+, 23); 273(62).
*
Exemplo 79 N - ac etil-2 , 2-difluoro- 5-hidroxi- 5-f enll-1,4—pentanodiamina
Ereparou-se o composto em título com rendimento de 84# a partir do carbamato do exemplo 78 mediante aplicação do processo descrito no exemplo 6.
Exemplo 80 N^-acetil--N^--(N-acetil-Ir-leucil)-2,2-difluoro-5-hidroxi-5--fenil-1,4-pentanodiamina
Ereparou-se o composto em título com rendimento de 72# pelo processo descrito no exemplo 9 a partir de N-acetil--L-leucina e da amina do exemplo 79·
Rf: 0,17 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(D0I/0I+/NH5): 445(MHH*^, 100); 428(MH+, 54).
Análise calculada para °21H31N304;B'2 : 0#: 59,00; H#: 7,31; N#: 9,85. Determinada: C#: 58,98; H#: 7,24; N#: 9,42.
J
Exemplo 81 N^~acetil-.N^‘-(N-acetil-L-leucil)-2,2-difluoro-3-oxo-5-í>enil--1,4-pentanodiamina
Ereparou-se o composto em título com rendimento de 75# pelo processo descrito no exemplo 8 a partir do álcool do exemplo 80.
Rf: 0,11 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DCI/CI+/MÍ5); 445(MHH+4, 100); 426(MH+, 25). G2l%9N3°^2;
Análise calculada para
Determinada: 59,28; H#: 6,87; 59,51; H#: 7,02; N#: 9,88 N#: 9,65
Exemplo 82 li. trifluoroacetato de N -benzilox:Lcarbonil-2)t2--difluoro-5--h.idroxi-5-metil-l ,4-hexanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 66# pelo processo descrito no exemplo 77, a partir do carbamato do exemplo 23-
Exemplo 85 N^-acetil-N^-benziloxicarbonil-2,2-dií,luoro-5-hidroxi-5--metil-1,4-hexanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 83# pelo processo descrito no exemplo 17, a partir da amina do exemplo 82.
Exemplo 84 N^-acetil-2,2-difluoro-5-hidroxi-5-metil-l,4— hexanodiamina
Ereparou-se o composto em título com rendimento de 89# a partir do carbamato do exemplo 83, pelo processo descrito no exemplo 6,
Exemplo 85 N1-acetil-2,2-difluoro-5~hidroxi-N/Í,-Cmetoxisuccinil-Ir-alanil· -Ir- al anil- L·- prolil)-5-metil-l »4-hexanodi amina
Preparou-se o composto em título com rendimento de - XI* / - / 43# pelo processo descrito no exemplo 5 a partir de metoxi--succinil-L-alanil-L-alanil-L-prolina e da amina do exemplo 84.
Rf: 0,19 (gel <3.® sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DGI/OI+/NH3)j 596(MH+, 23); 563(100); 546(41).
Exemplo 86 1 4 N -acetil-2,2-difluoro-N -(metoxisuccinil-L-alanil-Ir-alanil--L-prolil)-5-metil-3-oxo-l«4-hexanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 60# a partir do carbamato do exemplo 85, pelo processo descrito no exemplo 8.
Rf: 0,23 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(D0I/0I+/NH3)í 593(MNH+^, 100); 576(MH+, 52).
Análise calculada para G25H39N5°8F2: C#: 52,17; H#: 6,83; N#: 12,17. Determinada: 0#: 52,54; H#: 6,93; N#: 11,58.
Exemplo 87 NZt‘-benziloxicarbonil-N^-(2-metilpropiloxicar'bonil)-2.2- -difluoro-3-h.idroxi-6-metil-l,4-heptanodiamina
Preparou-se 0 composto em título com rendimento de 89# pelo processo descrito no exemplo 17, a partir do cloro-formato de isobutilo e da amina do exemplo 4.
Rf: 0,45 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1) MS(DCI/OI+/NH,): 448(MNH+4, 100); 4-31 (MH+, 28); 34-0(15); 297(57)·
Exemplo 88 2,2-dif luoro-5-hidroxi-6-metil-H^- ( 2-metilpropiloxic arbonil )-1,4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 93# pelo processo descrito no exemplo 6, a partir do carbamato do exemplo 87·
Exemplo 89 N-(tero-butoxicarbonil)-Lj-fenilalanil-L-n-valil .7-2,2--difluoro-5-hidroxi-6-metil-N^-(2-metilpropiloxicarbonil)-l,4--heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 62# pelo processo descrito no exemplo 6, a partir de ET-(terc--butoxicarbonil)-L-fenilalanil-L-n-valina e da amina do exemplo 88,
Rf: 0,60 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DOI/CI+/NH5) : 660(ΜΜ+^, 30); 643(MH+, 100).
Exemplo 90 Μ1***-/* N- (terc-butoxicarbonil)-L-f enilalanil-L-n-valil _7-2,2--difluoro-6-metil-N·*·-(2-metilpropiloxic arbonil)-5-oxo-l «4--heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 84# pelo processo descrito no exemplo 8, a partir do álcool do exemplo 89· - J. J.5 - / P.E.: 131°0
Rf: 0,44 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1) MS(DGI/CI+/NH3): 658(ΜΝΗ+4, 100); 641(MH+, 98),
Análise calculada para : °52h50%07F2: 0$: 59,98; H$: 7,86; N$: 8,74 Determinada: 0$: 60,40; H$: 8,11; N$: 8,39·
Exemplo 91 N^-benzoíl-N^-(2-benziloxicarbonilacetil)-2%2-difluoro--3-hidroxi-5-fenil~l«^~heptanõdiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 42$ a partir do ácido 2-benziloxicarbonilacético e da amina do exemplo 18, pelo processo descrito no exemplo 9·
Rf: 0,17 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1) MS(0I/NH3): 5H(MH+, 100).
Exemplo 92 NZ*'-benzoil-F^-(2-benziloxicarbonilacetil)-2.2-difluoro-3--οχο-5-íenil-l,4-pentanodiamina
Preparou-se o composto em título com 50$ de rendimento pelo processo descrito no exemplo 8, a partir do álcool do exemplo 91· --
Exemplo 93 NZ*'-benzoíl--N^--(,2-carboxiacetil)-2<2-difluoro-· 3-0X0-5~fenil--1,4-pentanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento quantitativo a partir do éster do exemplo 92, pelo processo descrito no exemplo 6.
Exemplo 94 N-benziloxicarbonil-3-ciclo-hexilalanina A uma solução de 4,75 g (22,8 mmoles) de cloridrato de 3-ciclo-hexilalanina em (11,4 ml) de hidróxido de sódio 2N adicionou-se à temperatura de 0°0, simultaneamente, uma solução de 3»2 ml, (36 mmoles) de cloroformato de benzilo em (10 ml) de tetra-hidrofurano e (11,4 ml) de hidróxido de sódio 2N. ( Manteve-se o pH da mistura cerca de 9 a 10 por adição de hidróxido de sódio 2N). Agitou-se a mistura durante hora e meia, lavou-se a solução com éter dietílico por três vezes com 20 ml de cada vez, acidificou-se a fase aquosa para pH de 2 com ácido clorídrico aquoso 3N e extraiu-se com (3 x 50 ml) de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas secaram-se com sulfato de magnésio anidro. A filtração e eliminação do dissolvente sob vácuo forneceu 4,80 g do produto pretendido sob a forma de um óleo amarelo com rendimento de 69#.
Rf: 0,75 (gel de sílica; Ae0H/Bu0H/H20 2:6:2) — J.CZM — — J.CZM —
Exemplo 95 2-benziloxicarbonilamino-3-ciclo-hexil-N,,0-dimetilpropano hidroxamato A uma solução de 4,60 g (15 mmoles) de N-benziloxi-carbonil-3-ciclo-hexilalanina em (60 ml) de cloreto de meti-leno anidro adicionaram-se 3,09 g (15 mmoles) de dicielohexil-carbodiimida à temperatura de 0°0 e 2,29 g (15 mmoles) de 1--hidroxibenzotriazol-hidrato· Apôs agitação durante 25 minutos à temperatura de 0°G, adicionaram-se à mistura 1,46 g (15 mmoles) de cloridrato de R,0-dimetil-hidroxilamina e 1,51 g (15 mmoles) de N-metilmorfolina. Agitou-se a mistura durante 20 horas enquanto a temperatura aumentava para a temperatura ambiente· Reti-rou-se o precipitado por filtração. Elimunou-se o dissolvente sob vácuo e purificou-se a mistura por cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 2:8) para se obterem 3,60 g do hidroxamato esperado com rendimento de 69$.
Rf: 0,38 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1, UV, I2).
Exemplo 96 R-benziloxicarbonil-3-ciclo-hexilalaninal
Uma mistura de 3,58 g (10,3 mmoles) de 2-benziloxi-carbonilamino-3-ciclo-hexil-N,0-dimetilpropano-hidroxamato e 0,44 g (11,6 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio em 100 ml de éter dietílico anidro foi agitada durante uma horâ à temperatura de 0°C. Adicionaram-se (25 ml) de hidrogeno-sulfato de potássio 1M, agitou-se a mistura durante 30 minutos e extraiu-se por 2 vezes com 25 ml de éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se com (3 x 20 ml) de ácido clorídrico 2If, 1 vez com 20 ml de égua e solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio (1 x 20 ml), (20 ml) de solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. A filtração e eliminação do dissolvente sob váeuo forneceu 2,52 g do aldeído esperado com um rendimento de 85# sob a forma de um óleo amarelado que se utilizou na fase seguinte sem posterior purificação.
Exemplo 97 éster etílico do ácido 4-benziloxicarbonilamino-5-ciclo-hexil-2,2-difluoro-3-hidroxipentanoico
Preparou-se o composto em título com rendimento de 37# a partir de H-benziloxicarbonil-3-eiclo-hexilalanMal bromodifluoroacetato de etilo e zinco pelo processo descrito no exemplo 1.
Rf: 0,57 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1).
Exemplo 98 4-benziloxicarbonilamino-5-ciclo~hexil-2,2-difluoro-3~hidroxi- pentanamida
Preparou-se o composto em título com rendimento de 97# a partir do éster do exemplo 97» pelo processo descrito no exemplo 2.
Rf: 0,53 (gel d® sílica; acetato de etilo) MS(D0I/0I+/NH3); 402(ΜΝΗ+4, 86); 385(MH+, 13); 294(23); 169(40); 126(100).
Exemplo 99 NZt'-beii2iiloxicarbonil-N~t'~(terc--butoxicapbonil)-5-ciclo-h.exil·--2 «2-dif luoro-3-Iiidroxi-l ,4-pentanodiamina
Preparou-se 0 composto em título com rendimento de 51# a partir da amida do exemplo 98, pelo processo descrito no exemplo 3*
Rf: 0,59 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1).
Exemplo 100 NZ*~-benziloxicarbonil-5-ciolo-kexil-2,2-difluoro-5-hidroxi-l«4- pentanodiamina
Preparou-se 0 composto em título com rendimento de 60# a partir do carbamato do exemplo 99» pelo processo descrito no exemplo 77·
Exemplo 101 N~*~-(2-benzilaminocarbonil-3-metilbutanoíl)-IirZ,~-benziloxi-carbonil-5-ciclo-bexil-2,2-dif luoro-3-hidroxi-l ,4-pentano-diamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 58# a partir do ácido 2-benzilaminocarbonil-3-metilbutanoico e da amina do exemplo 100 pelo processo descrito no exemplo 9· - X.C. ‘ij,
Rf: 0,60 (gel de sílica; acetato depilo)
Análise calculada para ¢32^43^305¾ C#: 65,4-0; H#: 7,37; N#:7,15-Determinada: C#: 65,01; H#: 7,4-2; N#: 7,06·
Exemplo 102 N1-(2~benzilaminocarbonil~3-metilbutanoíl)-5-ciclo-hexil--2«2- -difluoro-3-liidPOXÍ-1.4-pentanodiainina
Ereparou-se o composto em título com rendimento de 82# a partir do earbamato do exemplo 101, pelo processo descrito no exemplo 6.
Exemplo 105 N^-(2-benzilaminocarbonil-5-metilbutanoíl)-NZ|'-Z’ N-terc-butoxi-carbonil)-L-fenilalanil-L-n-valil _7-5-ciclo-hexil-2 .2-difluoro--3-hidroxi-l,4—pentanodiamina
Ereparou-se o composto em título com rendimento de 60# a partir de N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanil-L-n--valina e da amina do exemplo 102, pelo processo descrito no exemplo 5·
Rf: 0,4-6 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DOI/CI+/NH3): 817(MNH+4, 10); 800(MH+, 100); 700(60).
Análise calculada para O^H^Eç-Or^
Determinada: 0#: 64-,56; H#: 7,94-; N#: 8,75 0#: 64-,47; H#: 8,15; N#: 8,58.
Exemplo 104 (2-benzilaminocarbonil-3-metirbutanoll)-1^-£ N-terc-butoxi-carbonilO-L-fenilalanil-L-n-valil ^/-^ciclo-hexil-^^-difluoro--5-oxo-l ,4-pentanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 64# a partir do álcooí do exemplo 103» pelo processo descrito no exemplo 8.
Rf: 0,53 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DCI/CI+/NH3); 815(MNH+4, 10); 798(MH+, 100).
Exemplo 105 4-benziloxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxibutanoato de etilo
Preparou-se o composto em título com rendimento de 33# a partir de N-benziloxicarbonilglicinal, bromodifluoro-acetato de etilo e zinco, pelo processo descrito no exemplo 1.
Rf: 0,45 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1).
Exemplo 106 4-benziloxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi butanamida
Preparou-se o composto em título com rendimento de 95# a partir do éster do exemplo 105, pelo processo descrito no exemplo 2.
Rf: 0,49 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1). /
Exemplo 107 ZL ί , N -benziloxicarbonil-N -(terc-butoxicarbonil)-2«2-difluoro-3--hidroxi-l.,4-butanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 48# a partir da amida do exemplo 106, pelo processo descrito no exemplo 5·
Rf: 0,42 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1) MS(D0I/0I+/NH3): 392(MNH+4, 59); 375(MH+, 20); 258(15); 241(100).
Exemplo 108 benziloxicarbonilamino-2,2-difluoro-5-hiaroxi pentanoato de etilo
Preparou-se o composto em título com rendimento de 50# a partir de N-benziloxicarbonilalaninal, bromodifluoro acetato de etilo e zinco, pelo processo descrito no exemplo 1.
Rf: 0,49 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1)
Exemplo 109 4-benziloxicarboniíamino-2»2-difluoro— 3-hidroxi—pentanamida Preparou-se o composto em título com rendimento de 90# a partir do éster do exemplo 108, pelo processo descrito no exemplo 2.
Rf: 0,50 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1) MS(DCI/CI+/NH3): 32θ(ΜΝΗ+4, 100); 303(MH+, 13); 212(19); 169(100).
Exemplo 110 N^-benziloxi c arbonil-E1-(terc-butoxicarbonil)-2.2-difluoro--5-hidroxi-l«4-pentanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 53$ a partir da amina do exemplo 109» pelo processo descrito no exemplo 3·
Rf: 0,47 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1) MS(D0I/0I+/HH$): 406(MNH+4, 94); 389(MH+, 23); 298(20); 255(100).
Exemplo 111 N^-benziloxic arbonil- 5-ciclo-hexil-2,2~difluoro-3~íiidroxi-N^--(3-metilbutanoíl)-l,4-pentanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 60$ a partir do ácido isovalérieo e da amina do exemplo 100 pelo processo descrito no exemplo 5·
Rf: 0,34 (gel de sílica; acetato de ebilo/ciclo-hexano 1:1) MS(DCX/CI+/NH5): 472(ΜΝΗ+4, 63); 455(MH-, 34); 321(100).
Exemplo 112 5-ciclo-hexil-2,2-difluoro-3-h.idroxi-»liP*'«-(3-metirbutanoíl')--1,4-pentanodiamina
Ereparou-se o composto em título com rendimento de 69# a partir do carbamato do exemplo 111, pelo processo descrito no exemplo 6.
Exemplo 113 N^-Z* N-(~terc-butoxicarbonil)-Ir-fenilalanil-Ir-n-valil _7- 5- -ciclo-hexil-242-difluoro-3-hidroxi-]!T^-(5'-metilbutanoll)-l<>zl·- -pentanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 78# a partir de N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanil-]j-n--valina e da amina do exemplo 112, pelo processo descrito no exemplo 5· fíf: 0,18 (gel de sílica; acetato de ebilo/ciclo-hexano 1:1) MS(DCI/CI+/NH3): 684(MEH+4, 29); 66?(MH+, 100).
Exemplo 114 N^-Z' Ν-^θΡθ^^οχΐθ3^οηί1)-ΐΓ-:Ρ6ηί^ΐ3ηί1--ΐΓ-η-ν3ΐί1 _7-5-ciclo-hexil-2,2-difluoro-N^-Ç 3-metilbutanoll)-3-oxo-l«4-pentanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 74·# a partir do álcool do exemplo 113 pelo processo descrito no exemplo 8.
Rf: 0,41 (gel de sílica; acetato de etilo/eiclo-hexano 1:1) MS(DCI/CI+/NH5): 682(MRH+4, 5); 665(MH+, 18); 364(100)
Análise calculada para: σ35Η54Ν4°6ϊ’2 0#: 63,23; Ξ#: 8,19; N#: 8,43 Determinada C#: 62,78; H#: 8,27; N#: 8,19
Exemplo 115 N^-benziloxicarbonil-R ,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-N"L-Z~ 2--(2-metilpropil)-5-fenilpent anoí1_ 7-1«4-hept anodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 54# a partir do cloreto de 2-(2-metilpropil)-5“í‘6iiilpentanoílo e da amina do exemplo 4, pelo processo descrito no exemplo 17· MS(DOI/GI+/NH5): 564(MNH+Z{_, 40); 547(MH+, 30); 413(100).
Exemplo 116 2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-N^-/, 2-(2-metilpropil)-5--fenilpentanoíl J-l«4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 87# a partir do carbamato do exemplo 115, pelo processo descrito no exemplo 6. MS(DCI/OI+/NH3): 413(MH+).
Exemplo 117 N-(terc-butoxicarbonil)-L-f enilalanil-L-n-valil _7-2 ,2- -difluoΓO-3~hidroxi-6-metil-N‘*^'^^/, 2-(2-metilpropil)-5-fenil-pentanoil _7-l,4-heptanodiamina
Preparou-se o composto em titulo com rendimento de 26# a partir de N-(tere-butoxicarbonil)-L-fenilalanil-L-n--valina e da amina do exemplo 116, pelo processo descrito no exemplo 5·
Rf: 0,61 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DCI/OI+/NH3): 776(MNH+4, 65); 759(MH+, 89); 282(85); 265(100).
Exemplo 118 N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanil-L-n-valil J-2,2« -difluoro-6-metil-E^-ZK2-metilpropil)-5-fenilpentanoíl .7-5--oxo-l«4-heptanodlamina
Preparou-se o composto em título com rendimento de 62# a partir do álcool do exemplo 117 pelo processo descrito no exemplo 8.
Rf: 0,50 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1)
Análise calculada para σ4·2Η62Ν4°6Ρ2: 0#: 66,64; H#: 8,25; N#: 7,40. Determinada C#: 66,62; H#: 8,52; E#: 6,86.
Exemplo 119 éster metílico de N-benziloxicarbonil-4-nitrofenilalanina A uma mistura de 0,5 g (0,9 mmole) de N-benziloxicarbonil· - ( -4—nitrofenilalanina em (10 ml) de acetato de etilo adicionou--se à temperatura de 0°0 uma solução de diazometano em éter dietílico 0,5M até à obtenção de cor amarela persistente. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 0°0. Adicionou-se ácido acético para 'destruir o excesse de diazometano (desaparecimento da cor amarela). Eliminação do dissolvente sob vácuo e purificação do produto impuro por cromatografia em (gel de sílica; acetato de etilo/eiclo-hexano 2:8) forneceu 0,219 g do composto em título com rendimento de 70%.
Rf: 0,38 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1).
Exemplo 120 N-benziloxicarbonil-4—nitrofenilalaninal A uma suspensão de 2,55 g (7»1 mmoles) do éster metílico de N-benziloxicarbonil-4-nitrofenilalanina, numa mistura de tolueno e éter dietílico numa quantidade de (60 ml a 5:1) adicionou-se gota a gota à temperatura de -78°C sob atmosfera de azoto uma solução de DIBAL em tolueno (1M, 14-,3 ml). Agitou--se a mistura à temperatura de -78°C durante 30 minutos. Adicionaram-se (5 ml) de metanol, (30 ml) de uma solução aquosa saturada do sal de Rochelle e extraiu-se a mistura com (2 x 100 ml) de éter dietílico. As fases orgânicas reunidas secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Eiltrou-se" e eliminou-se o dissolvente sob vácuo e cromatografou-se em (gel de sílica, acetato de etilo/n-hexano 2:8) para se obterem 1,709 g do composto em título com rendimento de 73$·
Ef: 0,18 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1).
Exemplo 121 éster etílico do ácido 4—benziloxicarbonilamino-2.t2-difluoro--3-hidroxi-5-(4-nitrofenil)-pentanoico
Preparou-se o composto em título com rendimento de 30$ a partir do aldeído do exemplo 120, do bromodifluoroacetato de etilo e de zinco, pelo processo descrito no exemplo 1. MS(DCI/CI+/NH5) W(MNH+4., 100); 4-53(MH+, 5).
Exemplo 122 4-benziloxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-M.droxi-5“-(4-aitro-fenil) pentanamida
Preparou-se o composto em título com rendimento de 70$ a partir do éster dó exemplo 121 pelo processo descrito no exemplo 2.
Exemplo 123 NZ*-benziloxioarbonil-N^-terc-.butoxioarbonil-2«2-dif‘luoro-3- -hidroxi-5--(4-nitrofenil)-l,4-pentanodiamina
Preparou-se o composto em título a partir da amida do exemplo 122 pelo processo descrito no exemplo 3* 7
Exemplo 124 N^-benziloxicarbonil-2,2-difluoro-5-hidroxi-5-(4—nitrofenil)--1«A—pentanodiamina
Preparou-se o composto em título a partir do carbamato do exemplo 123, pelo processo descrito no exemplo 77·
Exemplo 123 F*~- ac etil-N^-benziloxio arbonil-2,2-dif luor o- 3-bidr oxi- 5-(4--nitrofenil)-l,4-pentanodiamina
Ereparou-se o composto em título a partir da amina do exemplo 124 e do anidrido acético pelo processo descrito no exemplo 17·
Exemplo 126 ] 4 N-ac etil-N -benziloxic arbonil-2 ,2-difluoro-3-bidroxi-3-Ç4--aminofenil)-l,4-pentanodiamina
Uma mistura de 0,431 g (1 mmole) de N^-acetil-N^--benziloxicarbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(zl—nitrofenil)--1,4—pentanodiamina e dicloreto de estanho, 2 ILjO (1,128 g, 5 mmoles) em (5 ml) de etanol absoluto foi aquecido sob refluxo e atmosfera de azoto durante 1 hora. Deixou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente e verteu-se sobre gelo. Corrigiu-se o pH até uma ligeira alcalinidade (pH 7-8) mediante adição de solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânída com solução concentrada de cloreto de sódio,
tratou-se com carvão e secou-se com sulfato de magnésio anidro. A filtração e eliminação do dissolvente sob vácuo forneceu o composto em título.
Exemplo 127 N^-acetil-N^-benziloxicarbonil-^C^-terc-butoxicarbonilamino-f enil )-2 , 2-dif luor o- 3-b.idr oxi-1«4-pent anodi amina
Uma solução da amina do exemplo 126 (0,21 g, 0,5 mmole) e (0,131 g, 0,6 mmole) de dicarbonato-di-terc-butilo em (10 ml) de tetra-hidrofurano foi aquecida sob refluxo durante 15 horas e sob atmosfera de azoto. A eliminação do dissolvente sob vácuo e cromatografia em (gel de sílica, acetato de etilo/ ciclo-hexaiio 1:1) forneceu o earbamato esperado.
Exemplo 128 1 N -acetil-5-(4-butoxicarbonilaminofenil)-2,2-difluoro-3--hidroxi-1,4~pentanodiamina
Ereparou-se o composto em título a partir do earbamato do exemplo 127 r- pelo processo descrito no exemplo 6.
Exemplo 129 N^-acetil-Ni*'-benzoíl-5-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-2,2- -difluoro-5-hidroxi-l«4-pentanodiamina
Ereparou-se o composto em título a partir da amina do exemplo 128 e de cloreto de benzóíl pelo processo descrito no exemplo 17. Λ
Exemplo 150 N^-acetil-N^-benzoíl-5-(^terc-butoxicarbonilaminofenil)-2,2--difluoro-3-oxo-l «4-pentanodiamina
Preparou-se o composto em título a partir do álcool do exemplo 129 pelo processo descrito no exemplo 8*
Exemplo 131 N^-acetil-5-(^-ajninofenil)-NZ<'-benzoíl-2,2-difluoro- 3-oxo-l»4— -pentanodiamina
Ereparou-se o composto em título a partir do earbamato do exemplo 130 pelo processo descrito no exemplo 77·
Exemplo 132 N^acetil-N^-benzoíl-S-/ 4-/ N*« N^-bisÇterc-butoxigrarbonil)--guanidino _7-fenil J^-2,2-difluoro-5--oxo-l«4---pentanodiamina
Uma mistura constituída por 0,195 g · (0,5 mmole) de N1- ac etil-5-(4-aminofenil)-N^-benzoí1-2,2-difluoro-3-oxo-l, 4--pentanodiamina e 0,174· g, (0,6 mmole) de B^IP-bisíterc-butoxi-carbonil)-S-metilisotiurea em (10 ml) de tetra-hidrofurano foi aquecida à temperatura de 55°0 durante 15 horas· A eliminação do dissolvente sob vácuo abandonou um resíduo sólido que, tratado com carbonato de hidrogénio e sódio a 5$ e extraído com (2 x 20 ml) de clorofórmio, após reunião das fases orgânicas, lavagem com água e purificação por cromatografia (gel de sílica, clorofórmio/metanol 2:98), forneceu o composto em título·
Exemplo 155 bistrifluoroacetato de N^-acetil-N^-benzoíl-5-(guanidinofenil)--2.2-difluoro-5-oxo-l,4-pentanodiamina
Ereparou-se o composto em título a partir do carbamato do exemplo 132 pelo processo descrito no exemplo 4-,
Exemplo 154 fc-N-benziloxicarbonil- oc -Ν-4-nitrobenziloxicarbonil-lisina A uma solução de 2,80 g (10 mmoles) de £-N-benziloxi-carbonil-lisina numa mistura de (25 ml) de tetra-hidrofurano e (50 ml) de hidróxido de sódio 0,5R adicionou-se gota a gota, à temperatura de 0°0, uma solução de (2,685 g) de 4—nitro--benzilcloroformato em (25 ml) de tetra-hidrofurano. Após terminar a adição deixou-se a temperatura retomar a temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 2 horas a essa temperatura. Diluiu-se a mistura com água, lavou-se com (2 x 50 ml) de éter dietílieo, acidificou-se a fase aquosa para (pH 2) e extraiu-se com (3 x 80 ml) de clorofórmio. Os extractos orgânicos reunidos, secos com sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e eliminou-se o dissolvente sob o vácuo, obtendo-se 4,04-2 g do composto em título com rendimento de 88%.
Rf: 0,85 (gel de sílica; AcOH/BuOH/B^O 2:6:2). MS(DCI/OI+/NH5): 4-?7(MNH+4, 80); 460(MH+, 15); 324(18); 281(85); 250(20); 237(52); 235(100); 218(45). - ±3'> -
Exemplo 135 éster metílico de fc-N-benziloxicarbonil- <=* -Ν-4-nitrobenziloxi-carbonil-lisina
Preparou-se o composto em titulo com rendimento de 90# a partir do ácido do exemplo 134· pelo processo descrito no exemplo 119· P.P.: 74-°-75°0.
Rf: 0,19 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1) MS(DOI/CI+/NH5): 4-9l(MNH+^, 44); 4-74-(MH+, 7); 295(100).
Exemplo 156 £-N-benziloxioarbonil- -N-4—nitrobenziloxicarbonil-lisinal
Preparou-se o composto em título com rendimento de 76# a partir do éster do exemplo 135 pelo processo descrito no exemplo 120.
Rf: 0,11 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1).
Exemplo 137 éster etílico do ácido 8-benziloxicarbonilamino-2.2-difluoro--3-hidroxi-4- ( 4-nitrobenziloxic arbonilamino)-octanoico
Preparou-se o composto em título com rendimento de 30# a partir do aldeído do exemplo 136 pelo processo descrito no exemplo 1.
Rf: 0,56 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DCI/CI+/UH,): 585(MHH+4, 100); 568(MH+, 19); 450(23); 389(65); 255(45); 235(63).
Exemplo 158 8-benziloxicarbonilamino-2,.2-difluoro-5-hidroxi-4-(4-nitro- benziloxicarbonilamino)-octanamida
Preparou-se o composto em título com rendimento quantitativo a partir do éster do exemplo 137 pelo processo descrito no exemplo 2.
Rf: 0,25 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DOI/CI+/NH3). 556(MNH+4, 54); 539(MH+·, 4); 421(13); 403(46); 360(41); 139(38); 106(100);
Exemplo 139 N^-benziloxicarbonil-ir*~-(terc-butoxicarbonil)-2,2-difluoro-5- -hidroxi-NZt'-(4-nitrobenziloxicarbonil)-l»448-octanotriamina
Preparou-se 0 composto em título com rendimento de 32% a partir da amida do exemplo 138 pelo processo descrito no exemplo 3· MS(LGI/0I+/KH5)s 642(MNH+4, 100); 625(MH+, 10); 525(20); 507(20); 490(8); 446(28); 312(45).
Exemplo 140 R^-benziloxicarbonil-2.2-difluoro-5-hiároxi-N^~-(4-nitrobenziloxi-carbonil)-!,4,8-octanotriamina
Preparou-se o composto em título a partir do carbamato — JJ 3.
do exemplo 139 pelo processo descrito no exemplo 77·
Exemplo 141 N^- ac etil-N^-benziloxic arbonil-2,2-difluoro- 3-hidroxi-E^---(4-nitrobenziloxicarbonil)-l,4.8-octanotriamina
Ereparou-se o composto em título a partir da amina do exemplo 140 pelo processo descrito no exemplo 17·
Exemplo 142 N^-acetil-fffi-benziloxicarbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-1,4,8-octanotriamina
Uma mistura de 0,273 g? (0,3 mmole) de N-acetil-N--benziloxicarbonil-2,2-difluoro-3-hi droxi-NZ,‘-(4-ni trobenziloxi-carbonil)-l,4,8-octanotriamina e 0,564 g (2,5 mmoles) de dicloreto de estanho, 2 HgO em (5 ml) de etanol absoluto foi submetida a aquecimento sob refluxo sob atmosfera de azoto durante 1 hora. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e colocou-se sobre gelo. Corrigiu-se até pH básico (9-10) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, tratou-se com carvão, secou-se com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente sob-.. vácuo para se obter o composto em título.
Exemplo 143 N^-acetil-H^-benziloxicarbonil-N^-/* N-(terc-butoxicarbonil)-D--f enilalanil-L-prolil _7-2,2-difluoro-3-hidroxi-l ,4,8-octano-triamina f *
Preparou-se o composto em título a partir da amina do exemplo 142 e de N-(terc-butoxiearbonil)-D-fenilalanil-L--prolina, pelo processo descrito no exemplo 5·
Exemplo 144 N^-acetil-N^-/' N-(terc-butoxicarbonil)-D-fenilalanil-L-prolil J--2,2-difluoro-3-bidroxi-l«4«8-octanotriamina
Preparou-se o composto em título a partir do carbamato do exemplo 143 pelo processo descrito no exemplo 6.
Exemplo 143 N^-acetil-N^-Çterc-butoxicarbonil)-^-/’ N-(terc-butoxicarbonil)--D-f enilalanil-L—prolil J-2,2-difluoro-3-hidroxi-l.4,8-octano-triamina
Preparou-se o composto em título a partir da amina do exemplo 144 e de dicarbonato-di-terc-butilo,; pelo processo descrito no exemplo 127.
Exemplo 146 N^-acetil- N^-Çtero-butoxicarbonil)-!^-/* N-(terc-butoxicarbonil)--D-fenilalanil-Ir-prolil J7-2<2-difluoro-3-oxo~1^4<8-octano-triamina
Preparou-se o composto em título a partir do álcool do exemplo 145; pelo processo descrito no exemplo 8.
Exemplo 14? biscloridrato de N^~-acetil-N^-(D-fenilalanil-L-prolilY-2,2- -dlfluoro-5-oxo-l.>4,8--octanotriamina
Preparou-se o composto em título a partir da cetona do exemplo 146 pelo processo descrito no exemplo 64,
Descreveu-se anteriormente, detalhadamente, os aspectos genéricos específicos do âmbito da presente invenção, assim como o modo de realizar e utilizar a presente invenção·
Através da aplicação das técnicas referidas anteriormente, assim como através da utilização de outras técnicas conhecidas ou ainda por comparação com composto conhecidos como úteis para o tratamento dos estados de doença referidos anteriormente, considera-se que se dispõe de material adequado para permitir a um técnico realizar na prática a presente invenção. Evidentemente que na aplicação dos Gompostos da presente invenção, os compostos são formulados de preferência sob a forma de preparações farmacêuticas apropriadas tais como, comprimidos, cápsulas ou elixires, para administração oral ou sob a forma de soluções ou suspensões estéreis para administração parentérica. Os compostos desta invenção podem administrar-se aos doentes, (animais e humanos) necessitados de tratamento sob os limites de dose entre 5 e 500 mg por doente, geralmente em doses repartidas, proporcionando deste modo uma dose diária tótàl compreendida entre 5 © 2.000 mg por dia. Como se referiu anteriormente, a dose dependerá/do / peso do doente e de outros factores que o técnico é capaz de reconhecer.
Correntemente, os compostos descritos anteriormente sao formulados em composições farmacêuticas, como se refere poste-riormente.
Entre cerca de 10 e 500 mg de um composto ou de uma mistura de compostos de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico em mistura com o veículo compatível fisiologicamente, excipiente, agente ligante, conservante, estabilizante, apaladante, etc., numa forma de dose unitária como ê designado na prática farmacêutica corrente. A quantidade de substância activa nestas composições e preparações ê tal que se obterá uma dose apropriada nos limites indicados.
Adjuvantes correntes que podem ser incorporados em comprimidos, cápsulas e outros são os seguintes: um agente ligante tal como goma tragacante, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente tal como celulose microcristalina; uma agente de desagregação tal como amido de milho,amido pregelatinizado, ácido algínico, etc.; um agente lubrificante tal como estearato de magnésio; um agente edulcorante tal como a sacarose, lactose ou sacarina; um agente apaladante tal como a hortelã-^pimenta, a essência de Wintergreen ou essência de cereja. Quando a forma de dose unitária constitui uma cápsula, pode conter em adição àquelas substâncias do tipo indicado anteriormente um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outras substâncias diversas podem estar presentes para revestimentos ou para modificar de outro modo a forma física de dose unitária. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com shellac, açúcar ou com ambos. Um xarope ou um elixir pode conter o composto activo, sacarose como agente edulcorante, parabeno de metilo ou parabeno de propilo como agentes conser- i vantes, um corante e um agente apaladante tais como^aromas de cereja ou laranja.
As composições estéreis para injectar podem ser compostas de acordo com a prática farmacêutica clássica, mediante disso- - Α.Ί·*± — -·· f τ lução ou suspensão da substância aetiva num veículo tal como a água para injectáveis, um óleo vegetal natural como o óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de algodão, etc·, ou um veículo gordo sintético como o oleato de etilo ou idêntico. Agentes tampão, conservantes, antioxidantes e outros também podem ser incorporados se necessário·
Enquanto a presente invenção se descreveu em ligação com os seus aspectos específicos, deve entender-se que esta é apta para outras modificações e a sua aplicação pode abranger variantes, usos e adaptações da invenção, seguindo, em geral, os princípios da invenção e incluindo as variantes da presente descrição como pertencendo à prática usual e ao domínio técnico a que esta invenção pertence e como devem ser aplicados nos aspectos essenciais, anteriormente descritos, e como abrangidos pelo âmbito das reivindicações apensas.

Claims (50)

145- ί / .¾ REIVINDICAÇÕ Ε S 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmulas gerais H' 1NH'y^cF2^J^(n-C (O)-Xj-Q R2 *b K A e 0 r3 ^^^kcp^NHC (0 )X" r2 B em que R^ representa um grupo de protecção p< -aminoãcido do gru- -146-
Ts po representado por K', um -aminoãcido ou um pep-tido contendo 2 a 8 unidades de or-aminoãcido comportando o terminal arnino dos referidos c< -aminoãcidos o péptido um grupo de protecçâo do grupo K'; J representa um ãtomo de hidrogénio, ou um grupo de protecçâo oç-amino dos grupos- representados por K' e K, um -aminoãcido ou um péptido contendo 2 a 8 átomos unidades de /^-aminoãcido, o terminal amino dos referidos -aminoãcidos e péptido comporta, facultativamente um grupo de protecçâo dos grupos representados por K* e K; R2 representa uma cadeia lateral de um c\ -aminoãcidcv um grupo CHM ou um radical do grupo representado por J; J representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo fenilo, fenetilo, benzilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-piridilalquilo ou uma cadeia lateral de um -aminoãcido? n representa um numero inteiro 1 a 10; Ra representa uma cadeia lateral de um &raminoãci-do, um grupo CHM ou um grupo etileno que quando ligado ao ãtomo de azoto de uma retroamida forma um grupo 2-oxopirrolidina; r representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alfa quilo ou um grupo etileno que ligado ao grupo CH -147-
& do radical representado por X forna um grupo 2-oxopir-rolidina; X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral 0R7 ou R7, representando R? um grupo alquilo J c^_7, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclo-hexilmetilo ou 2-piridilalquilo com a condição de R e Q estarem ausentes quando X não representam grupo CH; X" representa um grupo amino-|3-halogeno-alquileno Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo cl-10 ' aralquilo Ο1-10 ou de fórmula geral C(0)R5Y ou C (0) Y; R^ representa um -aminoácido ou um péptido contendo 2 a 5 unidades de -aminoácido; J Y representa grupo· de fórmula geral NHR^ ou OR^; e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo , fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclo-hexilmetilo ou 2-piridinilalquilo e os grupos aminoácido ou pêptidos sao escolhidos entre os grupos representados por A, B, C, C’, D, E, E’, F, F1, G, G', J, κ ou K' representando os grupos referidos. A: Lys e Arg B: Glu, Asp C: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, (3-pirazolil)Ala, (4-pirimidinil)Ala, e N-metil derivados C': Ser, Thr, Gin, Asn e Cys, e seus N-metil deri- -148- -148- .% / vaâos, D: Pro, Ind E: Ala, fi-Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val, j^-Val, Met, CHM, %/^-Valina, J?-Alanina, n-Leu e N-met±l derivados C β -representa betai E': Leu, Ile, n-Val, Met, n-Leu, CHM seus N-met±l derivados F: Phe, Tyr, CHM, O-metil-tirosina (3-pirazolilI- Ala, (4-pirimidinillAla, Trp, Nal Cl). N-metil derivados F1: Phe, Tyr, O-metil-tirosina, Trp, I-lal-O)' e seus N-metil derivados G: Gly, Sar G': Gly, J: -CH20(E*)NHC
(M)
(ΗΊ), -CH20(£-)C
(J-2)
nh2 -0CH2NHC (J*3) e •0CH2C
nh2 (J-4) K: Acetilo (Ac), Succinilo (suc), BenzoiloCBz), t-Butiloxicarbonilo(Boc), Carbobenzoxi CCBZ), Tosilo(Ts), Dans 1 (DNS), Isovalerilo (Iva),
Metoxisuccinilo (MeOSuc), 1-Adamantanesulfonilo (AdSO ), 1-Adamantanoacetilo (AdAc), 2-Carboxi- L· benzoilo (2-CBZ), fenilacetilo, t-But 1-acetilo (Tba), bis t(l-naftilo)metil]acetilo(BNMA), 0 0 II II K': representa -A-Rz em que A representa -O, -N-C-, 0 0 η ii II -0-C-, - ou -S-; e Rz representa um grupo II o arilo contendo 6, 10 ou 12 átomos de carbono comportando 1 a três substituintes apropriados escolhidos, cada um, independentemente, entre átomos ou grupos de fluor, cloro, bromo ou iodo, trifluo-rometilo, hidroxi, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, car-boxi, alquilcarbonilamino em que o grupo alquilo contêm 1 a 6 átomos de carbono, 5-tetrazolo e acetilsulfonamido com 1 a 15 átomos de carbono, com a condição quando o grupo acetilsulfonamido contém um grupo arilo este poder ser ainda substituído -por átomos ou grupos escolhidos entre fluor, cloro, bromo, iodo e nitro; e dos seus hidratos, isoisteres ou sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se oxidar um composto de formula geral -150- j
OH R1NH.
CF ,^^NHC(Q)X" B-1 mediante as reacçóes seguintes: (a) formação in situ de um composto de sulfSnio proveniente da reacção entre dimetilsulfoxido e (CF^coi^o ou (C0C1)2; (b) dicromato de peridínio na presença de acido acético gla ciai; j c) complexo de anidrido crÓmico-piridina in situ; ou d) 1,1,l-triacetoxi-2,1-benzoxiodol,
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral R'xNHCHR2C(0)CF2CHR3(NRb-CCOlXRalnQ Ia na qual P2 representa um aminoãcido do grupo D, E ou F de preferencia Pro; P3 representa um aminoãcido do grupo D, E ou Lvs; representa um aminoãcido do grupo E ou zero;
R2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou G ; r3 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou G; R& representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou G ou Lys; R^» X e Q têm os significados definidos antes; caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação dos compostos
4-Cl0-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Gly-NH2, 4-Cl0-SAC-Bz-Ala-Ile-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-NH2, 4-Cl0-SAC-Bz [εΝ-2(CBZ) ]-Lys-Pro-Val-[ CF2GlyNB]m-Ala-NH2, 4-C10-SAC-Bz- [ εΝ-2(CBZ) ]-Lys-Pro-Val- [ CF2GlyNH ]m-Ala-OH, 4-Cl0-SAC-Bz-[εΝ-2< CBZ) ]-Lys-Pro-Val- [ CF2GlyNH ]m-Ala-OMe, 4-Cl0-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Val- [ CF2GlyNH ] C (0 )CH3, 0-SAC-Bz-Val-Pro-Val [ CF2GlyNH ] C (0) CH20, 4-Cl0-SAC-Bz-Val-Pro-Val- [ CF2GlyNH ] C (0) CH20, 4-Br0-SAC-Bz-Val-Pro-Val- [ CF2GlyNH ] C (0) CH20, 0-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH ]C(0)CH20, ou 4-Cl0-SAC-Bz-Val-Pro-Val- [ CF2GlyNH ]C(0)CH3, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos. / -152
.¾ paração a geral
4,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-de compostos uteis como inibidores de catepsina G de fõrmu- · R' -jNHCHR^C (0) CF2CHR3 (NRj^-C (0) XRa) nQ Ib na qual representa P 2^*3'4 contendo um grupo de protecção no terminal amino; P2 representa um aminoãcido dos grupos D, E ou G; P3 representa um aminoãcido dos grupos D, E ou G ou foi eliminado; P4 representa um aminoãcido dos grupos E ou G, de preferência Ala ou foi eliminado; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos gru ροε E ou F; tem o significado como definido para a formula geral A contendo uma cadeia lateral de aminoãcido escolhida entre os aminoãcidos dos grupos E ou G; R&, Rfa, X, n e Q têm cs significados definidos antes; e dos seus hidratos; isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
5,- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação dos compostos 153-
4-Cl0-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Gly-NH]C(0)CH3, 4-Cla-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2“Phe~NH]C(0)CH3, 4“Cl0-SAC-Bz-Ala*-Alâ-Pro-Phe-[CF2“Ala-NH]C(0)2CH3, ou 4-Cl0-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH] C (0) 2E t, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos utilizáveis como inibidores- da trombina de fõr mula geral R'1NHCHR2C(0)CF2CHR3(NRb-C(0)XR&)nQ Ic na qual R* representa um grupo de protecção do grupo K', (a)P2P3 ou J (b) P2^3^4 apresentam o grupo amino terminal de . (.ai ou (b) contendo um grupo de protecção de K1; (a) P2 representa um aminoãcido dos grupos D, E ou F; P3 representa um aminoãcido do grupo F; (b) P2 representa um aminoãcido do grupo E; ^3 representa um aminoãcido dos grupos C, E ou G; P^ representa um aminoãcido dos grupos Er F, ou G ou representa zero; R, representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do gru ρο A ou um radical do grupo J; -154- R^ tem os significados definidos antes na reivindicação 1, sendo a cadeia laterai de um aminoãcido dos grupos C ou G; Rt- representa um aminoãcido dos grupos C', E ou D ou representa zero; Ra representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos c ou G; e X, n e C têm os significados definidos antes; e dos seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos,
7, - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação dos 4-Cl0-SAC-Bz-( D )-?he-Pro-JI- [ CF2-Gly-NH ] C (0) C3H7, 4-Cl0-SAC-Bz“(D)-Phe-Pro-Arg-[CF2-Gly-NH]C(0)C3H7, 4-Cl0-SAC-Bz-Arg-[CF2-Gly-NH]C(0)C3H7 , 4-Cl0-SAC-Bz-Pbe-Ser-Ala-[CF2-Gly-NH]C(0)C3H7, 4-Cl0-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Lys-[CF2-Gly-NH]C(0)CH3, ou 4-CI0-SAC-BZ-JI-[CF2-Gly-NH]C(0)CH3; caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre sponden temente substituídos.
8, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos utilizáveis como inibidores da quimotripzina 155- de fSrmula geral R · jNHCHI^C (0) CP2CHR3 (NRb-C (0) XR&) nQ Id na qual representa um grupo de protecção do grupo K' ou P2P^P^, 0 amino terminal que comporta um grupo de protecção do grupo K’; representa um aminoãcido dos grupos D, E ou G ou foi retirado; representa um aminoãcido dos grupos E ou G ou está eliminado; representa um aminoãcido dos grupos E ou G ou esta eliminado; R2 representa uma cadeia lateral de aminoãcido dos grupos E ou G ou estã eliminado; r3, R&, R^, X, n e Q têm os significados definidos antes; e dos seus hidratos, isoesteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos,
9.- Processo de acordo com a reivindicação 8 para a preparação dos compostos 4-Cl0-SACvBz-Phe-[CF2-Gly-NH]C(0)CH3, 4-C10-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]C(0)OMe, -156 .% 4-Cl0-SAC-Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]C(0)CH3, A-Cl0“SAC-Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]C(O)OMe, ou CBZ-Leu-Phe-[CF2G1y-NH]C(0)CH3, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos utilizáveis como inibidores da tripsina de fÕrmula geral R'iNHCHR2C(0)CF2CHR3 (NRb-C(0)XRa)nQ Ie na qual R'^ representa um grupo de protecção K', P2P3 ou P2P» os grupos terminais amina que comportam um grupo de protecção K', P2P3 representa: -P um aminoãcido dos grupos E ou F, p3 um aminoãcido do grupo F; (b) P2P2P4 representa: P2 um aminoãcido dos grupos D ou E, P3 um aminoãcido dos grupos E ou G, um aminoãcido dos grupos E ou G ou zero; e R^f R3f Ra/ R^, η, X e Q têm os significados como definidos antes na reivindicação 6; e dos seus hidratos, isoésteres e sais aceitáveis sob o ponto de -157- r vista farmacêutico, caracterizaâo pelo facto âe se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11, - Processo de acordo com a reivindicação 10 para a preparação dos compostos 4-Cl0-SAC-Bz-(D)-?he-Pro-JI-[CF2~Gly-NH]C(0) C3H7, 4-Cl0-SAC-Bz-(D )-Phe-Pro^Ar g- [ CF2-Gly-NH ] C (0) C3H7, 4-Cl0-SAC-Bz-Arg- [ CF2~Gly-NH ] C (0) C3H7, 4-C10- S AC-Bz-Phe-S er-Al a- [ CF2*-Gly-NH ] C (0) C3H7, 4-Cl0-SAC-Bz-( D )-Phe-Pro-Lys- [ CF2“Gly-NH ] C (0) CH3, OU 4-CI0-SAC-BZ-JI- [ CF 2-Gly-NH ] C (0) CH3^ caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos utilizáveis como inibidores de plasmina da formula geral R' (NHCHR2C(0)CF2CHR3(NRb-C(0)XR&)rQ If na qual representa P2P3, ° terminal amina que com porta um grupo de protecção K'; P2 representa um aminoãcido dos grupos E ou F; P3 representa um aminoãcido dos grupos B ou F; R2 representa a. cadeia lateral de um aminoãcido -158- / »
do grupo A ou um radical do grupo J; R3, R&, R^, X, n e Q temos significados definidos antes; e dos seus hidratos, isoésteres e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13,- Processo de acordo com a reivindicação 12 para a preparação dos compostos 4-Cl0-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-OH, 4-Cl0-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2“Gly-NH]m-Ala-NH2, A-Cle-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2~Gly-NH]m-Ala~0CH3, • -4-Cl0-SAC-Bz-Ala-J“I[CF2-Gly-NH]COCH3, ou 4-Cl0-SAC-Bz-Ala-Lys-[CF2-Gly-NH]COCH3? caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos inibidores da C^-esterase de formula geral R'jNHCHRjC(0)CF2CHR3(NR^-C(0)XR&)nQ Ig na qual R1 representa P2, o terminal amino que comporta um grupo de protecção do grupo K'; P2 representa um aminoãcido dos grupos A, B, C, D,
E, F e G: 3*2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo A ou um radical do grupo J; Ra representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou G; J R 3 R^, X/ n e C têm os significados definidos antes; e dos seus hidra tos, isoister.es e sais aceitáveis sob ° P°nto ae vista farmacêutico, earacterizado facto de se utiliza- rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação dos compostos 4-Cl0-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH 3 C0CH3, 4-Cl0-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCCH3, 4-Cl0-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Gly-NH2, ou 4-Cl0-SAC-Bz-Ala-J-I[CF2-Gly-NK]COCH3, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos utilizáveis como .inibidores da C3~con-vertase de fórmula geral Ih R'1NHCHR2C(0)CF2CHR3(NRfa-C(0)XRa)
na qual R'^ representa PjPg ° te^inal amino que comporta um grupo de protecção do grupo K'; 1?2 representa um aminoãcido dos grupos E ou F; P^ representa um aminoãcido dos grupos E ou F; J ^2 representa a cadeia lateral de um aminoãcido do grupo A ou um radical do grupo J, representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou G, R& representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo E ou representa Gly; R^, X/ n e Q têm os significados definidos antes; e dos seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com J postos iniciais correspondentemente substituídos.
17.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação dos compostos 4-Cl0-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[ CF2“Gly-NH] COCH3, 4-CL0-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2“Gly-NH]COCCH3, 4-Cl0-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2HSly-NH]COC-Benzyi, ou 4-C10-SAC-Bz-Leu-Ala~Arg-[CF2-GIy-NH]m-Ala-NH2 > caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. • *C / -161-
_ Processo de acordo com a reivindicação lf para a preparação de compostos utilizáveis como inibidores da uroquinase de fórmula geral R. ^NHCHR^C (0) CF2CHR3 (NR^-C (0) XR&) nQ li na qual representa ^2^3' 0 termin&l amino que comporta um grupo de protecção do grupo K'; p2 representa um aminoãcido dos grupos E ou G; ^3 representa um aminoãcido do grupo B; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo A ou um radical do grupo J; representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo E? R& representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo E; R^, X, n e Q têm os significados definidos antes? e dos seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 19.“ Processo de acordo com a reivindicação 18 para a pre paração dos compostos K1-Glu-Gly-Arg-[CF2“Ala-NH]m-Ala-NH2, K'-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)CHO, -162- K'-G1u-Gly-Arg-[CF2-A1a-NH](Ala)C(0)2CH3, K1 —Glu—Gly—(p—gua)—Phe—[CF2“Ala— NH](Ala)H, sendo o K*referido 4-CI0-SAC-B2, 4-Br0-SAC-Bz ou 0-SAC-Bz, caracterizado pelo facto de se utilizarem postos iniciais correspondentemente substituídos. )
20,- Processo para a preparação de compostos utilizáveis como inibidores do activador do plasminogénio de formula geral R'1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(0)XR&)nQ Ij na qual R'^ representa P2P3, 0 terminal amino que comporta um grupo de protecção do grupo K'; P2 representa Gly; p, representa um aminoãcido do grupo B; J R2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo A ou um radical do grupo J; R^ representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou F; representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo E; R^ , X, n e Q têm os significados definidos antes; e dos seus hidratos isoêsteres e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -163-
21, - Processo de acordo com a reivindicação 20 para a preparação dos compostos 4-Cl0-SAC-Bz-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)CHO, 4-Cl0-SAC-Bz-Glu-Gly-(p-gua )-Phe-[CF2-Ala-NH ] (Ala )H, ou 4-Cl0-SAC-Bz-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]m-Ala-NH2) caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos inibidores de acrosina de formula geral R'jNHCKR^C(O)CF2CHR3(NR^-C(0)XRa)nQ Ik na qual ' R'^ representa um grupo de protecção do grupo K' ou P2R3 i o terminal .amino que comporta um grupo de protecção do grupo K'; P2 representa um aminoácido do grupo E ou estã eliminado; P- representa um aminoãcido do grupo E ou estã 3 eliminado; r2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou G; R representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do a grupo E; Rb, X, n e Q tem os significados definidos antes; e dos seus hidratos, isoésteres e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
23,- Processo de acordo com a reivindicação 22, para a preparação dos compostos 4-Cl0-SAC-£z-Leu-Leu-Arg-[CF2“Gly-NH](Ala)CHQ, A-Cle-SAC-Bz-Leu-Leu-p-gua-Phe- [ CF2~Gly-NB ]m-Ala--NH2, 4-Cl0-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2“Gly-NH}m-Ala-OH, 4-C10-SAC-Bz-Leu“Leu-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3, ou 4-C10-SAC-Bz-J-I-[CF2-Gly-NH]COCH3» caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24.- Processo para a preparação de compostos utilizáveis como inibidores da -lactamase de fórmula geral R' ^HCHRjgC (0) CF2CHR3 (NR^-C (0) XRa) H na qual R'^ representa um grupo de protecção K'; ^2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos C, E ou G; r3 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou G; D iv a R^, X,. n ou Q têm os significados definidos an- -165-
tes; e dos seus hidratos, isoêsteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemerite substituídos.
25, - Processo de acordo com a reivindicação 24, para a preparação dos compostos 4-Cl0-SAC-Bz-NHCH2C(0) [ CF2-Gly-NH] C0CH3, ou 4-Cl0-SAC-Bz-NHCH2CHOH [ CF2-Gly-NH ] COCH3. caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos utilizáveis como inibidores da D-Ala-D--Ala-carboxipeptidase de formula geral R* tNHCHR0C (0) CF0CHR- (NR,-C (0) XR_) 0 Im 1 z z ó d a n* na gual representa P2 o terminal amino que comporta um grupo de protecção do grupo K*; p2 representa um grupo ÍJ£-Ac-Lys ou um amino- ácido dos grupos C ou E; R representa uma cadeia lateral de D-Ala; 2 Rg representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo· E; Ra, R^, X, n e Q têm os significados definidos antes; e dos seus hidratos, isoêsteres e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27, - Processo de acordo com a reivindicação 26, para a preparação dos compostos 4-Cl0-SAC-Bz“(Nc-Ac-Lys)-D-Ala[CF2-Ala-NH]CHO, ou 4-C10-S AC-Bz- (Νε-Ac-Ly s )-D-Ala [ CF 2“Ala-NH ]m“Gly-OH. caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
28, - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a pre paração de compostos inibidores da catapsina B de formula geral R» ^HCHR^ (0) CF2CHR3 (NRb-C (0) XR&) nQ In na qual R'^ representa ° terminal amino que comporta um grupo de protecção do grupo K'; ^2 representa um aminoacido dos grupos E ou F; Ρ^ representa um aminoãcSido dos grupos E ou F ou estã eliminado; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo A, um grupo Ihr-O-benzilo ou um radical do -167- grupo J? ^2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou G; Raf R^, X, n e Q têm os significadosdefinidos antes; e dos seus hidratos, isoésteres e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
29. - Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação dos compostos 4-Cl0-SAC-Bz-?he-J-I [ CF2-Gly-NH ] COCH3, 4-Cl0-SAC-Bz-Leu-Leu-J-I [CF2-Gly-NH]m-Gly-0H, ou 4-Cl0-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg [ CF2-Gly-NH }m-Gly-OH , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
30. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos utilizáveis como inibidores da renina de fórmula geral ' R'1NHCHR2C(0)CF2CHR3(NRb-C(0)XRa)nQ Io na qual R'^ representa P2P3P4P5 0 terminal amino que comporta um grupo de protecção do grupo K', representa um aminoãcido dos grupos C, E, ou F ou os seus derivados N-metílicos, (3-pirazolil)-Ala ou 2Upirimidinil) Ala; P^ representa um aminoãcido dos grupos E ou F ou esta eliminado; representa um aminoãcido dos grupos D, E ou F ou está eliminado; representa um aminoãcido dos grupos C, E ou F ou estã eliminado; 1*2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou F ou um grupo de formula geral CHM; representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou G; R representa uma cadeia lateral dos grupos E ou G; 21 r^, X, n e Q têm os significados definidos antes; e dos seus hidratos, isoesteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de o grupo carbonilo do grupo representado por P1 possa existir sob a forma química reduzida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
31.- Processo de acordo com a reivindicação 30 para a preparação dos compostos -16 9-
4-Cl0-SAC-Bz-Nal (1 )-His-Leu [ CF2-Gly-NH ] (Vai)C(0)-Benzilo , 4-Cl0-SAC-Bz-Nal(1)-His-Leu[CF2-Gly-NH]in-Val“NH-Benz ilo, A-Cl0-SAC-Bz“Phe-Hls“Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-'Benz ilo r
4-Cl0-SAC~Bz-Phe“n“Val~Leu-· [ CF2“Gly”NH]Tn—Val“NH“Benzilo 4-Cl0-SAC-Bz-Phe“n-Val-Leu-[ CF2“Gly-NH]Tn--Val“NH“Benzilo 4-Cl0-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-{ CF2-Gly-NHJm-Ile~NH-2- piridil-metilo, 4-Cl0-SAC-Bz-His-Pro-Phe-His-Leu[CF2-Val-NH]in-Ile-His-OE, 4-Cl0-SAC-Bz-His-Pro-Phe-His-Leu[CF2-Val-NE3ffi“Ile-His-NH2, 4~Cl0-SAC“Bz-?he-His-CHM-[CF2-Gly-NH3 (Val)C(0)-benz ilo 4-CÍ0-SAC-Bz-Phe-His-CHM-[ CF2-Gly-NH jm-Ile-NH-2-piridil-itetilo
4-Cl0-SAC-Bz-Phe-n-Val“Leu[CF2-Gly-NH] (Vai )CO-benziio, 4-Cl0“SAC-Bz-His-Leu-[ CF2--Gly"-NH]tn-Val-NH“benziio 4-Cl0-SAC“Bz“Phe-His“Leu[CF2~Gly“NH]m-Val~NH-benz ii0f 4-Cl0-SAC-Bz“Phe-n-Val-Leu[ CF2-*Gly“NH]n-Ala-NH-benzilo , 4-Cl0-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu [ CF2-Gly“NE]TO-Gly-NH“benzilof 4-Cl0-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH] I va, 4-Cl0-SAC“Bz-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]CO2( 1- metilpropilo), 4-Cl0-SAC-Bz-Phe-n-Val-CHM- [ CF2-Gly-NK ]m-Val-NH-benzilo, 4-Cl0-SAC-Bz-Phe-n-Val-CHW-[CF2-Gly-NH]Iva, 4-Cl0-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly“NH]CO[1-(l~me t il-p r o pilo) ~4~ f enilbutilo ] j 4-Cl0-SAC-Bz-(Ο-Me)Tyr-n-Val-CHM-[CF2-Val-NH]Iva, 4-Cl0-SAC-Bz-Phe-(3- pirazolil )Ala-CHM-[CF2-Val-NH]Iva, 4-Cl0-SAC-Bz-(Ο-Me)Tyr-n-Val-CHM-[CF2-Val-NH]Iva, or 4-Cl0-SAC-Bz-(Ο-Me)Tyr-(4-pirimidinil )Ala-CHM-[CF2-Val-NH]-iva, -170-
caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos
32,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos utilizáveis como inibidores da pepsina de formula geral R»1NHCHR2C (O) CF2CHR3 (NRb-C (OIXR^Q Ip na qual r1^ representa P2P3, ° 9ruP° terminal aroino que compor ta um grupo de protecção do grupo K'; P3 representa um aminoácido dos grupos E ou F; P3 representa um aminoácido dos grupos E ou F ou foi eliminado; R^ representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos grupos E ou F; r3 representa uma cadeia lateral de um aminoácido; Ra, Rb, X, n e Q têm os significados definidos antes? e dos seus hidratos, isoésteres e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição do radical carbonilo do grupo representado por P^ Possa estar presente sob a sua forma química reduzida, caracterizada pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. » M· -171-
33,- Processo de acordo com a reivindicação 32 para a preparação dos compostos 4-Cl0-SAC-Bz-Val-Leu [ CF2-Gly~NH ] (Ala) I va, 4-Cl0-SAC-Bz-Val-Val-Leu [ CF2-Gly-NH ] (Ala) I va, 4-Cl0-SAC-Bz-Val-Leu[ CF2-Gly-NH]m-Ala-Iaa, ou 4-Cle-SAC-Bz-Val-Val-Leu[ CF2-Gly-NH ]m-Ala-Iaa. caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
34.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos inibidores da catepsina D de fõrmula geral R'1NHCHR2C(0)CF2CHR3(NRb-C(0)XRa)rQ Iq na qual representa P2P3, ° terminal amino que comporta um grupo de protecção do grupo K'? P^ representa um aminoãcido dos grupos E ou F; P^ representa um aminoãcido dos grupos E ou F ou estã retirado; r2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou F; representa Gly ou Phe; R , R. , X, n e Q têm os significados definidos antes; cl D e dos seus hidratos, isoêsteres e sais aceitáveis sob o ponto de vi£ ta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com- postos iniciais correspondentemente substituídos.
35, - Processo de acordo com a reivindicação 34, para a preparação dos compostos 4-C10-SAC-Bz-Val-Val-Phe-[CF2-Phe-NH](AIa)Iva, 4-Cl0-SAC-Bz-Val-Val-Phe-[CF2-Phe-NH]m-Ala-NHCH2CH(CH3)2, 4-C10-S AC-Bz-Val-Al a-Phe [ CF2-*Gly-NH ](AIa)Iva, ou 4-C10-SAC-Bz-Val-Phe [ CF2-Gly-NH ]m-Ala-Phe-0CH3> caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
36, - Processo de acordo com a reivindicação'1, utilizáveis como inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) de formula geral R^NBCffi^C (0)CF2CHR3 (NRb-C (OlXRalnQ Ir na qual R'^ representa um grupo de protecção K1, r2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E, F, ou G; R^ representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E ou Gly; R , R, , X, n e Q têm os significados definidos an- â D tes; e dos seus hidratos^ isoesteres e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
37, - Processo de acordo com a reivindicação 36 para a preparação dos compostos 4-Cl0-SAC-Bz-Phe-[CF2~Gly-NCH3 ]m-Gly-0H, 4-C10-SAC-Bz-Phe-[CF2“Gly-NH]m-Gly-OH, 4-Cl0-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-N)( | C00H Qu II 0 4-Cl0-SAC-Bz-Phe-[CF2-Ala~NH]m-Gly-OH. caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
38, - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos utilizáveis como inibidores da encefali-nase de fórmula geral R,1NHCHR2C(0)CP2CHR3(NRb-C(0)XRalnQ Is na qual representa P2P3, 0 te3mainal amino que comporta um grupo de protecção do grupo K1; P3 representa um aminoãcido do grupo F ou está eliminado, R2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo Gly, representa uma cadeia lateral de um aminoâcido do grupo F; Ra, R^, X, n e Q têm os significados definidos antes; e dos seus hidratos, isoésteres ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos,
39·.- Processo de acordo com a reivindicação 38, para a preparação dos compostos 4-Cl0-SAC-Bz-Tyr-Gly-Gly-[CF2~Phe-NK jm-Met-OE, ou 4-Cle-SAC-Bz-Tyr-Gly-Gly-[CF2“Phe-NH ]m-Leu-0H. caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
40,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dos compostos utilizáveis como inibidores de elastase de pseudomonas de fõrmula geral R* 1HHCHR2C(0)CF2CHR3(NRb-C(0)XR^Q It na qual R^ representa P2, o terminal amino que comporta um grupo de protecção do grupo K1; P2 representa um aminoâcido do grupo E; ^2 representa uma cadeia lateral de um aminoâcido dos grupos E ou G; -175-
representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo E; R , R^, X, n e 0 têm os significados definidos antes; a e dos seus hidratos, isoesteres e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente spbstituídos.
41. - Processo de acordo com a reivindicação 40, para a preparação de composros de formula 4-Cljzf-SAC-Bz-Ma-Ala-/“CF2-Ile-NH7m-Ala-NH2(. caracterizado] lo facto de se utilizarem compostos iniciais oorrespondenterrente substituídos.
42, - Processo de acordo com a reivindicação 1, utilizáveis como inibidores de leucina-aminopeptidase de formula geral Iu R'.NHCHR C(0)CFoCHR- (NR.-C (0) XR_) „Q í 2 z ó d a n na qual R'^ representa um grupo de protecção do grupo K'; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos A, B, E ou F, um radical do grupo J ou CHM; R representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do 3 grupo E, Gly ou CHM; ^a' n e Q têm os significados definidos antes;e dos seus hidratos, isoêsteres e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracteri2ado pelo facto de se utilizarei compostros iniciais correspondentemente substituídos,
43.- Processo de acordo com a reivindicação 42 para a preparação dos compostos K ’ -Leu (CF2-CHW-NE ] (Ala) I va, K' -Phe l CF2-CHM-NH lm-Gly-OE, B-CEM[CF2-Ala-KH](Gly)Iva, K ’ -Leu [ CF2-CEM-NH jm-Ala-NB-benzilo, K' -Leu [ CF2-G1 y-NB jm-CHW-NE-benz ilo, ou K' -Leu[ CF2-Gly-NH] (CEM)CO-benz ilo, 4-Br0-SAC-Bz qq 0-SAC-Bz, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
44,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos utilizáveis como inibidores de calicrei· nas de tecido ou plasma de fórmula geral R' 1NHCHR2C(0) CF2CHR3 (NRb-C (OÍXR^Q Iv na qual R'^ representa P2P3, ° terrninal amino que comporta um grupo de protecçao do grupo K'; p2 representa um aminoácido dos grupos E ou F; representa um aminoãcido dos grupos C, E, ou F; R2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo A ou um radical do grupo J; R2 representa uma cadeia lateral de Gly; R , R, , X, n e Q têm os significados definidos antes; e a *> dos seus hidratos, isoésteres e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos-
45,- Processo de acordo com a reivindicação 44, para a preparação dos compostos A-Cl 0”SAC“Bz~ (D )-Pro-Phe-Arg- [ CF 2-Gly-NH ] COCH3, 4-C10- SAC-Bz- ( D) -Pr σ-Phe-Ar g- [ CF2-Gly-NH ] COOMe, 4-Cl0-SAC-Bzt£D)-Pro-*Phe-Arg-[ CF2~Gly-NH ]m-Gly-NH2, ou 4-Cl0-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-J“l-[CF2-Gly-NH]COCH3. caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
46,- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos úteis como inibidores de proteases retrovi- rais necessários para a replicação de formulas gerais & ,178-
em que R' representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo de protecção amino do grupo K’ ou os termi nais amino que comportam um grupo de protecção do grupo K1; j>2 representa um aminoãcido dos grupos C', e-', J F* ou G' ou está ausente; P^ representa um aminoãcido dos grupos C,,E', F* ou G' ou esta ausente; P representa um aminoãcido do grupo C', -Ala, ^/3-Val ou estã ausente; &2 representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E', F* ou CHM; representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E1 ou G'; Ra representa uma cadeia lateral de um aminoãcido do grupo E' ou-Vai; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alfa quilo C ,· representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo fenilo, benzilo fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ou 2-piridilmetilo; X' representa um amino- 3-halogeno-alquileno ou R 4' dos seus hidratos, isoésteres e sais aceitáveis sob o ponto de vis ta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
47. Processo de acordo com a reivindicação 46 para a pre-paraçao dos compostos Pg-Ser-Gln-As n-Tyr[CF2GlyNH]m-LeuNH2, Pg-Thr-Gln-Asn-Tyr [ CF2GlyNH ]m-LeuNHCHM, Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNHJ C(0>H? Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(0)CHM, P g-β-ΑΙa·(Ο-Me)-Tyr-n-Val“CHM-[CF2GlyNH ] I va, .Pg-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva, P g-S er-G1n-As n-Tyr-[CF211eNH]Iva, Pg-Ser-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva, Pg-Ser-Gln-Asn-Phe-[CF2GlyNH]mValNH2, Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH]mValNH2, *Phe-[CF2G1yNH]COCH2C6H5, Pg-Leu-[CF2GlyNH](Vai)COCH2C6H5, Pg-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]mValNHCH2C6H5, Pg-Tba~Phe-nVal~Leu-[CF2GlyNH]mValNHCH2CôH5, Pg-Phe-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva, Pg-(OMe J-Tyr-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva, Pg-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]Iva, Pg-Phe-(CF2GlyNH]C0(CH2) 3NH2, Pg-Phe-[CF2GlyNH]COCH2CF2CH2NH2, ou. *Phe~ [ CF2G1yNH ] CO(CH2) 2ÇH-NH2, em que Pg representa 4-C10-SAC-BZ, CHF2 4-Br0-SAC-Bz, or 0-SAC-Bz t caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos,
48,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos utilizáveis'como inibidores de proreases retrovirais necessárias para a replicação de formula geral > e ο Ro Iwb' na qual representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo de protecção amino dos grupos K e K' ou os terminais amino comportam um grupo de protecção K' P representa um aminoacido dos grupos C', E', F 2 ou G' ou está ausente; Ρ^ representa um aminoãcido dos grupos C', E', F ou G' ou estã ausente; P representa um aminoãcido do C', jD-Ala, p-Val ou estã ausente; representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos Ê' e F' ot. CHM; R representa a cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E1, G'; R^ representa a cadeia lateral de um aminoãcido do grupo E1 ou Vai; X" representa um grupo amino-p-halogeno-alguileno C · e 1-6' e dos seus hidratos, isoêsteres e sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -182-
49,- Processo de acordo com a reivindicação 48, para a preparação dos compostos Pg-Phe-[CF2GlyNH]CO(CH2) 3NH2, Pg-Phe- [ CF2GlyNH ] COCH2CF2CH2NH2, ou
4-Br0-SAC-Bz, 0-SAC-Bz, Iva, Boc, CBZ Tba, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor-respondentemente substituídos.
50,- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de sindrome de imunodeficiencia adquirida, caracterizado pelo facto de se misturar um composto de fórmulas gerais
b
lwa-1 lwb-1 em que representa um grupo de protecção aminoãcido do grupo K ou representa
P2P3P4 os terminais amino que comporta um grupo de protecção do grupo K;
ou G1 ou estã ausente; 2 representa um aminoãcido dos grupos C', E',F' ou G* ou estã ausente
representa um aminoãcido do grupo C', p -Vai ou estã ausente? representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E', F' ou CHM? representa uma cadeia lateral de um aminoãcido dos grupos E' ou G'? representa uma cadeia lateral de' um aminoãcido do grupo E' ou Vai; representa um átomo de hidrogénio ou um grupe alquilo representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_6, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclo hexilmetilo ou 2-piridilalquilo e os grupos -aminoãcidos ou péptidos são escolhidos entre os grupos representados por A, B, C, C', D, E , E', F, F', G, G', J, K ou K' representam os grupos referidos. A: LVS e Arg B: Glu, Asp -184-
C: Ser. Thr, Gin, Asn, Cys, His, ( 3-pirazolillAla, (4--pirimidinil)Ala, e N-metil derivados C1: Ser, Thr, Gin, Asn e Cys, e seus N-metil derivados, D : Pro, Ind
presenta beta) E’: Leu, Ile, n-Valf Met, n-Leu, CHíl e seus N-metil derivados P: Phe, Tyr, CHM, O-metil-tirosina, (3-pi razolil)Ala, (4-pirimidinil)Ala, Trp, Nal(l), N-P1: Phe, Tyr, O-metil-tirosina, Trp, Nal-(I) e seus N-me-metil derivados G: G]y, Sar J;
NH2 (J-3) e
r Λ. t -1S5-* K: Acetilo(Ac), Succinilo (suc) , Benzoilo (Bz) , t-Butiloxi-carbonilo CBoc), Carbobenzoxi. (CBZ), Tosilo (Ts), Dans 1 (DNS), Isovalerilo (Iva), Metoxisuccinilo (MeOSucJ, 1-Adamantanosulfonilo (AdS02) , 1-Adamantanoacetilo, (AdAc) , 2-Carboxibenzoilo (2-CBZ) , fenilacetilo, t-But 1-acetilo (Tba), bis /_(l-naftil)metil7acetilo (BNMA) , em uma quantidade eficaz, como ingrediente activo, com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
51.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento da síndrome de imunodeficiência adquirida caracterizado pelo facto de se misturar um composto escolhido no grupo Q que consiste nos compostos seguintes, Q-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH ]m-LeuNH2, Q-Thr-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNHJm-LeuNHCHM, ^ Q-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(0)H, Q-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(0)CHM, Q-p-Ala-(0-Me)-Tyr-n-Val-CHH-[CF2GlyNH]Iva, Q-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva, Q-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH]Iva, Q-Ser-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva, Q-Ser-Gln-Asn-Phe-[CF2GlyNH]mValNH2, Q-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH]mValNH2, Q-Phe-[CF2GlyNH]COCH2C6H5, Q-Leu-[CF2GlyNH](Vai)COCH2C6H5, Q-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]mValNHCH2C6H5, Q-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]mValNHCH2C6H5, ► t * -186
Q-Phe-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva, · Q-(OMe )-Tyr-nVal-CHM-[ CF2GlyNH ] Iva, Q-Phe-nVal-Leu- [ CF2G1 yNH ] I va, em ç[ue Q referido antes Iva, Boc, CBZ com o ingrediente activo, em uma quantidade terapêutica eficaz, conjuntamente com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 31 de Agosto de 1989 O Agsnfe Oficial da Propriedade Industrial
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