CN1040582A - 新的肽酶抑制剂 - Google Patents

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丹尼尔·舍林
约翰·汤姆·皮尔冬
寒林·塔纳斯
米切尔·琼
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Abstract

本发明涉及一种肽酶底物类似物，该底物的部分逆肽类似物的开裂的酰胺键上的氮原子被二氟甲烷所取代。这些肽酶底物类似物为多种蛋白酶提供了特定的酶抑制剂。这种抑制作用导致了十分有价值的药理活性，由此对多种疾病有十分有用的生理效果。

Description

本发明涉及用于各种生理目的应用的蛋白酶抑制剂。
广泛讲，本发明涉及肽酶底物的类似物，其中该底物的局部逆肽类似物的裂开酰胺键上的氮原子已由二氟亚甲基部分取代。这些肽酶底物类似物对各种蛋白酶提供了专一的酶抑制作用，该抑制作用具有有价值的药理活性，因此可将其生理作用用于许多疾病治疗中。
更具体讲，本发明涉及一些肽酶底物的活化亲电子酮逆酰胺类似物，该类似物可用于抑制含丝氨酸，硫醇，羧酸和金属的解蛋白酶，该抑制作用所产生的生理效果对于许多疾病的治疗都是有益的。
更具体讲，本发明涉及肽酶底物的活化亲电子酮逆酰胺类似物，根据它们活性位置的从属性，它们落在下面同属基团内。
I.丝氨酸从属酶：这些酶有：弹性蛋白酶(人体白细胞)，组织蛋白酶G，凝血酶，血浆酶，C-1酯酶，C-3转化酶，尿激酶，血浆酶原激动剂，精虫头粒蛋白，β-内酰胺酶，D-丙氨酸-D-丙氨酸羧肽酶，胰凝乳蛋白酶，胰蛋白酶和激肽释放酶。
II.硫醇从属酶：组织蛋白酶B。
III.羧酸从属酶：这些专一性酶有：血管紧张缓肽酶，胃蛋白酶和组织蛋白酶D。
IV.金属从属酶：这些酶有：血管紧张肽转化酶，脑啡呔酶，假单胞杆菌性蛋白酶和亮氨酸氨基肽酶。前述酶的肽酶抑制剂是下面式子的化合物和
Figure 8910665500451
R1NHCHR2C(O)CF2CHR3NHC(O)X′
                 B其水合物、电子等排物或药用盐，其中：R1′是选自K′组的α-氨基保护基团，α-氨基酸或含2至8个
α-氨基酸单元的肽，所述α-氨基酸和肽带有K′保护基，R1 是氢，K′和K组的α-氨基保护基，α-氨基酸或含2-8
个α-氨基酸单元的肽，所述α-氨基酸和肽的末端胺可任意
地带有K′和K组保护基，R2 是α-氨基酸侧链，基团J或CHM，它们可把抑制剂直接带
到酶的活性部位，R3 是H，C1-7烷基，苯基，苯乙基，环己基，环己基甲基，2-吡
啶基烷基，或是肽酶底物类似物的α-氨基酸侧链，n   是1至10的整数，
Ra  是肽酶底物类似物的α-氨基酸侧链，或当其连到逆酰胺的氮
原子上时形成2-氧代吡咯烷基时为亚乙基，Rb  是H，C1-7烷基或当其连到X的CH部位上时形成2-氧代吡咯
烷基时为亚乙基，X   是H，CH，OR7或R7，R7是C1-7烷基，苯基，苄基，
苯乙基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基烷基，如X不是
CH，则Ra和Q删去，X′ 是H，C1-7烷基，苯基，苄基、苯乙基、环己基、环己基甲
基，2-吡啶烷基或氨基β卤代C1-6烷基，Q   是H，C1-10烷基，C1-10芳烷基，C(O)R5Y或C(O)Y，R5 是α-氨基酸或含2至5个α-氨基酸的肽，Y   是NHR4或OR4，和R4 是H，C1-7烷基，苯基，苄基，苯乙基，环己基，环己基甲
基或2-吡啶基烷基。
式A和B化合物的电子等排物包括下面这些：
(a)R1和Q取代物的一或多个α-氨基酸残基以它们的非天然构型存在(当有天然构型时)或(b)正常肽的氨甲酰键被修饰形成-CH2H-(还原的)，
Figure 8910665500461
-COCH2-(酮)，-CH(OH)CH2-(羟基)，-CH2(NH2)CH2-(氨基)，-CH2CH2-(烃)时。本发明化合物最好不处于电子等排物形式，特别优选的是R1和Q中的肽的氨甲酰基没被修饰，但如果有的话，最好将电子等排修饰降低到最小程度。
本发明化合物可以游离形式(如两性形式)或盐形式(如酸加成盐或阴离子盐)存在。
游离形式的化合物可按本领域熟知的方法转变成盐。盐有：三氟乙酸盐，盐酸盐，钠盐，钾盐和铵盐，虽然这里例举的盐范围不限于此，但本发明盐的范围包括在肽化学领域使用的所有已知盐。
除非另有说明，这些肽酶底物类似物的α-氨基酸结构优选L-构型。但如在CF2和得到的丙二酰基之间有一个酰胺肽键，则CF2和丙二酰基之间的α-氨基酸结构为D-构型。
在进一步定义和/或描述式I代表的肽酶抑制剂范围之前，适宜的作法是说明一些与肽有关的更基本概念。例如，除脯氨酸外，在蛋白质中发现的所有α-氨基酸都在α-碳原子上有作为共同特性的游离羧基和游离未取代氨基(在脯氨酸中，因为脯氨酸的α-氨基酸被取代，它实际上是α-氨基酸，但为方便起见，它也称为α-氨基)。另外，每-α-氨基酸都有特征基团“R-”或残基，R-是侧链，它们被连接到α-氨基酸的α-碳原子上。例如，甘氨酸的R-基团是氢，对于丙氨酸来说则是甲基，对于缬氨酸来说是异丙基。(因此，本说明书中的R，R和R是每个指明的α-氨基酸侧链(或残基)或是用于定义任何所给的蛋白酶抑制剂结构的其它基团)。对于这些有关α-氨基酸的专一性侧链(或残基)可参见A.L.Lrhninger′s生化教科书(尤其是第4章)。如Ra是连到X的CH基团上及逆酰胺的氮原子上的1，2-亚乙基，则得到的2-氧代-吡咯烷基由下式表示，
Figure 8910665500481
其中虚线表示连到逆酰胺上的1，2-亚乙基。
为了进一步便于定义由式I基本概念以及涉及本发明中的每个有关酶的从属概念所包括的化合物范围，将各种α-氨基酸分为几个组，这些组赋予每个由式I肽酶底物抑制的专一性酶以相似的功能特征。这些组见表II，表I是α-氨基酸的缩写。
表I-----
--------------------------------------------
  氨基酸                      符号--------------------------------------------丙氨酸                            Ala--------------------------------------------精氨酸                            Arg--------------------------------------------天冬酰胺                          Asn--------------------------------------------天冬氨酸                          Asp--------------------------------------------天冬酰胺+天冬氨酸                 Asx--------------------------------------------半胱氨酸                          Cys--------------------------------------------谷氨酰胺                          Gln--------------------------------------------谷氨酸                            Glu--------------------------------------------Gln+Glu                           Glx--------------------------------------------
表I续-----------------------------------------------------------
   氨基酸                            符号------------------------------------------------甘氨酸                                   Gly------------------------------------------------组氨酸                                   His------------------------------------------------异亮氨酸                                 Ile------------------------------------------------亮氨酸                                   Lou------------------------------------------------赖氨酸                                   Lys------------------------------------------------蛋氨酸                                   Met------------------------------------------------苯丙氨酸                                 Phe------------------------------------------------脯氨酸                                   Pso------------------------------------------------丝氨酸                                   Ser------------------------------------------------
表I续--------------------------------------------------
氨基酸                       符号---------------------------------------苏氨酸                           Thr---------------------------------------色氨酸                           Trp---------------------------------------酪氨酸                           Tyr---------------------------------------缬氨酸                           Val---------------------------------------正缬氨酸                         n-Val---------------------------------------正亮氨酸                         n-Leu---------------------------------------1-萘基丙氨酸                     Nal(1)---------------------------------------2-二氢吲哚羧酸                   Ind---------------------------------------肌氨酸                           Sar---------------------------------------
表II组：A： Lys和ArgB： Glu，AspC： Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His，(3-吡唑基)Ala，
(4-嘧啶基)Ala，N-甲基衍生物C： Ser，Thr，Gln，Asn和Cys，及它们的N-甲基衍生物D： Pro，IndE： Ala，β-Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，β-Val，
Met，CHM，β-Val，β-Ala，n-Leu和N-甲基衍
生物E′：Leu，Ile，n-Val，Met，n-Leu，CHM和它们的
N-甲基衍生物F： Phe，Tyr，CHM，O-甲基Tyr，(3-吡唑基)Ala，
(4-嘧啶基)Ala，Trp，Nal(1)，和N-甲基衍生物F′：Phe，Tyr，O-甲基Tyr，Trp，Nal-(I)和它们的N-
甲基衍生物G： Gly，SarG′：GlyJ：
φ表示苯基(可认为J1-4键总连着一个氨基酸)，K： 乙酰基(Ac)，琥珀酰基(Suc)，苯甲酰基(Bz)，
叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(CBZ)，甲苯磺酰基
(Ts)，丹酰基(DNS)，异戊酰基(Iva)，
甲氧基琥珀酰基(Me OSuc)，
1-金刚烷磺酰基(Ad SO2)，
1-金刚烷乙酰基(Ad Ac)，
2-羧基苯甲酰基(2-CBA)，苯基乙酰基，
叔丁基乙酰基(Tba)，
双[(1-萘基)甲基]乙酰基(BNMA)，K： 是-A-Rz
其中A是
Figure 8910665500541
或
Figure 8910665500542
在
酰基亚磺酰氨基含一个芳基，且该芳基可进一步由氟，氯，
溴，碘和硝基取代的条件下，Rz是含6，10或12个碳原子的
芳基，该芳基可由下面的1-3个基团取代：氟，氯，溴，
碘，三氟甲基，羟基，含1至6个碳原子的烷基，含1-6个
碳原子的烷氧基，羧基，烷基羰基氨基(其中烷基含1-5个
碳原子)，5-四唑并和含1至15个碳原子的酰基亚磺酰氨基，
(如酰氨基磺酰基和磺酰氨基羰基)。
通常在α-氨基酸的R-含-OH(如Ser，The和Tyr)的情况下，该基团可理解为是衍生的。例如，在前述的每种α-氨基酸中，-OH可转变为醚。例如，当转变为它们的甲基醚时，这些基团分别为O-甲基Ser，O-甲基Thr和O-甲基Tyr。这些含甲基醚的侧链也可分别如下表示：
Figure 8910665500543
和CH2-苯基-OMe(p)。类似地其它类型衍生物(如N-烷基衍生物)也可类似地表示。
在K′代表-A-Rz的情况下，优选A代表-C(＝O)-和Rz代表酰基亚磺酰氨基，尤其是含由卤素取代的芳基(优选苯基)的酰基亚磺酰氨基。优选的-A-Rz是4[(4氯苯基)亚磺酰氨基羰基]苯基羰基，4[[4溴苯基)亚磺酰氨基羰基]苯基羰基和4[4苯亚磺酰氨基羰基]苯基羰基(所述基团的缩写分别为4-Cl-苯基-SAC-Bz，4-Br-苯基-SAC-Bz和苯基-SAC-Bz)。另外，为了方便定义专一性的蛋白酶抑制剂的从属基团Ia至Iwb的范围，术语“苯基-SAC-Bz”指4-Cl-苯基-SAC-Bz，4-Br-苯基-SAC-Bz和苯基-SAC-Bz。
在由K组定义的氨基保护基局限于-A-Rz的情况下，该基团表示为K′，K′从属于K组，其仅代表由-A-Rz定义的基团。在末端P位(与P′位相区别)氮原子仅带有一个选自K′组氨基保护基的情况下，R1的定义可类似地变为R1′。因此，R1定义为选自K′组的氨基保护基，α-氨基酸或含多个α-氨基酸的肽，其末端氮原子带有一个K′。因此，预先定义R1在于P位末端氮原子可带有任何R或K′保护基或是未保护的末端胺，即其保护基是任选的)。
这里使用的术语“烷基”包括直链，支链和环状烷基，尤其是这些基团：甲基，乙基，正丁基，叔丁基，环丙基，正丙基，戊基，环戊基，正己基，环己基和环己甲基。术语“芳烷基”包括与C亚烷基相连的芳基，优选甲基或乙基。术语“芳基”包括碳环和杂环。优选的芳烷基和芳基是苯基，苄基，萘基甲基，苯乙基，2-吡啶甲基。
在式B的X′是氨基β卤代C1-6烷基情况下，该烷基带有1或2个卤原子(优选氟，NH2-不直接连到有卤素取代的碳原子上。优选的该基团有：-CH2CH2CH(CHF2)NH2，-CH2CF2CH2NH2，-CH2CH(CHF2)CH2NH2和-CH2CHF-CHF-CH2NH2。
通常R1′和R1的肽含有2至8个(优选2至5个)α-氨基酸。在Q代表C(O)R5Y，R5是α-氨基酸或肽的情况下，肽基可含多达5个α-氨基酸，尽管一般优选含1，2或3个氨基酸。虽然
Figure 8910665500561
单元的个数范围是1至10，但优选的个数是少于6，最好是有1或两个。
本发明的蛋白酶抑制剂是下式的化合物和它们的水合物，电子
         R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRbC(O)XRa)nQ
                            A和
              R1NHCHR2C(O)CF2CHR3NHC(O)X′
                            B
等排物或药用盐，其中：R1′是α-氨基保护基K′，α-氨基酸或含2至8个α-氨基酸
的肽，所述α-氨基酸和肽的末端胺带有保护基K′，R1 是H，α-氨基保护基K′和K，α-氨基酸或含2至8个
α-氨基酸的肽，所述α-氨基酸和肽的末端胺任意带有保护
基K′和K，R2 是α-氨基酸侧链，CHM或J基团，R3 是H，C1-7烷基，苯基，苯乙基，苄基，环己基，环己基甲
基，2-吡啶基烷基，或是α-氨基酸侧链，n   是1至10的整数，Ra 是α-氨基酸侧链，CHM或当其连到逆酰胺的氮原子上形成
2-氧代吡咯烷基时，为亚乙基，Rb 是H，C1-7烷基，或当其连到X的CH基上形成2-氧代吡咯烷
基时，为亚乙基，X   是H，CH，OR7或R7(R7是C1-7烷基)，苯基，苄
基，苯乙基、环己基、环己基甲基或在X不是CH，Ra和Q
删去的条件下，为2-吡啶烷基，X′ 是H，C1-7烷基，苯基，苯乙基，苄基，环己基，环己基甲
基，2-吡啶烷基或氨基β卤代C1-6烷基，Q   是H，C烷基，C芳烷基，C(O)R5Y或C(O)Y，R5 是α-氨基酸或含2至5个α-氨基羧酸单元的肽，Y   是NHR4或OR4，和R4 是H，C1-7烷基，苯基，苄基，苯乙基，环己基，环己基甲
基或2-吡啶基烷基，和所述α-氨基酸或肽选自组A，B，C，C′，D，E，E′，F，F′，G，G′，J，K和K′，所述组为：A： Lys和ArgB： Glu，AspC： Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His，(3-吡唑基)Ala，
(4-嘧啶基)Ala，N-甲基衍生物C′：Ser，Thr，Gln，Asn和Cys，及它们的N-甲基衍生物D： Pro，IndE： Ala，β-Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，β-Val，
Met，CHM，β-Val，β-Ala，n-Leu和N-甲基衍
生物E′：Len，Ile，n-Val，Met，n-Leu，CHM和它们的
N-甲基衍生物F： Phe，Tyr，CHM，O-甲基Tyr，(3-吡唑基)Ala，
(4-嘧啶基)Ala，Trp，Nal(1)，和N-甲基衍生物F′：Phe，Tyr，O-甲基Tyr，Trp，Nal-(I)和它们的N-
甲基衍生物G： Gly，SarG′：GlyJ：
Figure 8910665500591
K： 乙酰基(Ac)，琥珀酰基(Suc)，苯甲酰基(Bz)，
叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(CBZ)，甲苯磺酰基
(Ts)，丹酰基(DNS)，异戊酰基(Iva)，
甲氧基琥珀酰基(Me OSuc)，
1-金刚烷磺酰基(Ad SO2)，
1-金刚烷乙酰基(Ad Ac)，
2-羧基苯甲酰基(2-CBZ)，苯基乙酰基，
叔丁基乙酰基(Tba)，
双[(1-萘基)甲基]乙酰基(BNMA)，K： 是-A-Rz
其中A是 或
Rz是含6，10或12个碳原子的芳基，该芳基可由下面的1至
3个基团取代：氟，氯，溴，碘，三氟甲基，羟基，含1至6
个碳原子的烷基，含1至6个碳原子的烷氧基，羧基，烷基羰
基氨基(其中烷基含1至6个碳原子)，5-四唑并和含1至15
个碳原子的酰基亚磺酰氨基，如酰基亚磺酰氨基含一个芳基，
则该芳基可进一步由氟，氯，溴，碘和硝基取代。
对本发明肽酶底物的裂开的酰胺键的过多修饰带来了一些命名困难。为了维护本申请的基本一致性，将做下面说明以避免涉及本发明的范围和意义的任何模糊。
为了更好说明可能带来的命名方面的困难，结构式A的另一种表达可用下面式II表示：
Figure 8910665500603
其中R1′，R2，R3，Rb，Ra，X，n和Q如前定义。在该结构中，R2位于肽的P1位中，R2代表P1α-氨基酸的侧链，R1′的α-氨基酸位于P-→Pn位中，n的数目取决于具体化合物中的α-氨基酸结构单元的数目，例如，如R1′含四个α-氨基酸，则它将由具有末端氨基保护基K′的P2-P3-P4-P5基团组成，K′位于P5位上。CF2已取代了P1′位上的氮原子。P1′的羰基与P2′的氮原子反向，从而形成逆酰胺。C(O)R5Y的“CO”或“Q”的C(O)Y是与前述R5的α-氨基酸相邻的羰基(即，当X是CH时，当被连到CH上)。
事实上，当n是2时，有两个Ra(即Ra1和Ra2，它们可相同或不同)，如n是3，则有三个Ra(即Ra1，Ra2和Ra3)，它们可相同或不同并在n的定义内变化。类似地，当n增大时，X和Rb也相应增加(如，X1，X2，X3，Rb-1，Rb-2，Rb-3)，每种变更在它们的基本定义范围内。
在R5含两个氨基酸或更多的条件下，R5可为R5-1和R5-2或更多。但当R5不删掉时，R5优选含不超过5个的α-氨基酸，最好是1或2个。
式III用来进一步描述式A代表的化合物并更具体地说明了命名这些化合物的简化方法，
Figure 8910665500621
该式描述含两个逆酰胺基，一个丙二酰基，Rb的N取代物，X为CH，n是2，Q是C(O)R5Y(R5是二肽)和Y为OH的化合物，该结构可采用可接受的简化命名法写成R1′-R5[CF2R3NRb-1](N-Rb2-Ra1)-m-Ra2-R5-1-R5-2-OH。从式III可明显看到式A和B的圆括弧中的氧原子是用来表明官能团羰基的，而不是可能混淆的醚键。
从式III还可明显看到，方括号中CF2-逆酰胺是起抑制作用的基团，α-氨基酸的氮原子已由CF2-取代，R3定义的R-残基和将两个氨基酸连接为相应的P2′和P3′基团的酰胺键已相反。相似地，连接P2′和P3′基团的酰胺链也是相反的。方括号代表含CF2-的逆酰胺，圆括号代表的NRb2-Ra1-表明它也是逆酰胺构型并且划线 m代表含Ra-2(α-氨基酸侧链)的丙二酰基。
为了进一步说明本发明使用的简化命名法，假设R1′是P2-P3-P4，末端氨基保护基是苯基-SAC-Bz，P2是氨基酸Ala，R3是氨基酸Ala，P4是氨基酸Pro，这样，R1′是苯基SACBz PorAlaAla，R2是Val侧链，R3是Gly侧链，Rb是乙基，Ra1是H，Rb是乙基，Ra2是Gly，R5-1是Val，R5-2是Gly，则该具体化合物可写为：苯基SACBz ProAlaAlaVal[CF2GlyN-Et](N-EtGly) m-GlyValGlyOH。
还应注意到，将末端氨基保护基指定在肽的某个Pn位上是更方便的，例如，在描述式III中。末端氨基保护基被指定在P5位上，则R1′是P2-P3-P4-P5，P5是保护基K′。如P4是任意的一个氨基酸或被删去，则可明显看到，当P4删去时，保护基连到P3上。
根据前述，式A和B定义的本发明化合物用于抑制本发明包括的多种酶，其范围由下面的从属通式Ia至Iw-b定义。
用于抑制人体白细胞弹性蛋白酶的通式A化合物是下式化合物或其水合物，电子等排物或药用盐，
  R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ        Ia其中R1′是K′保护基在末端胺上的P2 P2 P4，优选4-Cl或
4-Br苯基-SAC或苯基-SACBz，
P2是D，E和F组的氨基酸，原子Pro，P3是D和E组中的氨基酸或Lys，优选Ile，Lys，Val或AlaP4是E组中氨基酸或是不存在，优选Ala，R2是E和G组中氨基酸侧链，优选Val，R3是E和G组中氨基酸侧链，优选Gly或Ala，Ra是E和G组中氨基酸侧链和Lys侧链，优选Ala，Phe，和Rb，X，n和Q如式A中定义，当R5为E和G组中氨基酸，优
选Ala时，优选n是1，Rb是H，X是CH，Q是H，
C(O)Y或C(O)R5Y，优选的C(O)Y，其中Y是
NH2，烷基(甲基，乙基或丙基)，苄基，或O-烷基(甲
基，乙基或丙基)。
人体白细胞弹性蛋白酶是通过炎症部位的多形核白细胞释放的，因此是导致许多疾病的原因。由此，(Ia)肽酶底物具有抗炎症作用，可用于治疗痛风，类风湿性关节炎和其它炎症疾病及治疗肺气肿。在本发明的应用中，(Ia)化合物的酶抑制性质可通过本领域熟知的标准生化技术很容易确定。本发明使用的剂量取决于诊断出的疾病的性质和严重程度，用于前述疾病的剂量范围为0.01-10mg/kg体重/每天，优选0.1mg-10mg/kg/每天。抑制该酶的优选化合物是：
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH] m-Gly-NH2，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ile-Pro-Val-[CF2GlyNH] m-Ala-NH2，
4-Cl-SAC-Bz[εN-2(CBZ)]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH] m-Ala-NH2，
4-Cl-SAC-Bz-[εN-2(CBZ)]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH] m-Ala-OH，
4-Cl-SAC-Bz-[εN-2(CBZ)]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH] m-Ala-OMe，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH3，
-SAC-Bz-Val-Pro-Val[CF2GlyNH]C(O)CH2，
4-Cl-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH2，
4-Br-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH2，
-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH2，
4-HOOCC(O)-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)GH2，or
4-Cl-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH3.
用于抑制组织蛋白酶G的式A化合物是下式
R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ         Ib化合物和其水合物，电子等排物或药用盐，其中R1′是P2 P3 P4，其K′保护基在其末端胺上，优选4-Cl或
4-Br-苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，P2 是D，E和G组的氨基酸，原子Pro，P3 是E和G组中氨基酸或删去，优选Ala，P4 是E和G组中氨基酸或删去，优选Ala，R2 是E和F组中氨基酸侧链，优选Phe，
R3  是如式A中定义，其为E和G组中氨基酸侧链，优选Gly，
Ala和Phe，Ra，Rb，X，n和Q如式A中定义，当X是CH时，优选n为
1，Rb是H，Q是H，当X不是CH，是OR，R为烷基(
优选甲基或乙基)时，Rb是H。
抑制组织蛋白酶G的(Ib)化合物的应用与人体白细胞抑制剂的应用相同，其不仅可治疗关节炎，痛风和肺气肿，而且可治疗肾小球性肾炎和由肺感染造成的肺感染疾病。当它们使用时，(Ib)化合物酶抑制作用特征，即效力和其它生化参数可通过本领域熟知的标准生化技术很容易测定。使用时的准确剂量取决所诊断患者或动物所患疾病的性质和严重程度，通常使用的有效治疗剂量范围是约0.01-10mg/kg/天，优选0.1mg-10mg/kg/kg/天。优选的式(Ib)化合物是：
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Phe-NH]C(O)CH3，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH]C(C)2CH3，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH]C(O)2Et，
用于抑制凝血酶的式A化合物是下式化合物
R′1NHCHR2C(O)CF2HR3(NRb-C(O)XRa)nQ       Ic
或其水合物、电子等排物或药用盐，其中
R1′是(a)P2 P3或(b)P2 P3 P4，(a)和(b)末端胺带有
保护基K′，优选4-Cl或4-Br-苯基-SAC-Bz或苯
基-SAC-Bz，及
(a)P2是D，E和F组中氨基酸，优选Pro，
   P3是F组中氨基酸，优选D-构型的D-Phe，
(b)P2是E组中氨基酸，优选Ala，
   P3是C，E和G组中氨基酸，优选Ser，
   P4是E，F和G组中氨基酸或不存在，优选Phe，R2 是A组氨基酸侧链或J基，优选Arg或J-1，R3 如式A中定义，其是C和G组中氨基酸侧链，优选Gly和
Ser，R6 是C，E和和组中氨基酸或是不存在，优选不存在，Ra  是C和G组氨基酸侧链，优选Gly和Ser，Rb，X，n和Q如式A中定义，优选Rb是H，n   是1，X是CH2 Ra是H，Q为烷基优选甲基，乙基和丙
基)，
抑制凝血酶的式(Ic)化合物可作为肝素使用，该化合物也可在血栓性静脉炎和冠状血栓中用作首选抗凝剂。在这些化合物的使用中，(Ic)化合物的酶抑制特征的效力和其它生化参数可通过本领域熟知的标准生化技术很容易测定。该化合物使用的准确剂量范围取决于所诊断患者或动物所患疾病的性质和严重程度。一般使用的有效治疗剂量范围是约0.01-10mg/kg天，优选0.1-10mg/kg天。抑制凝血酶G的优选化合物是：
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-JI-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Arg-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，
4-Cl-SAC-Bz-Arg-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，
4-Cl-SAC-Bz-Phe-Ser-Ala-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Lys-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3 ，
4-Cl-SAC-Bz-JI-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3.
抑制胰凝乳蛋白酶的式A化合物是下式化合物和其水合物，电子等排物或药用盐，其中
  R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ         IdR1′是保护基K′或P2 P3 P4，P2 P3 P4的末端胺带有保
护基K′，优选的保护基是4-Cl或
4-Br-苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，P2 是D，E和G组中氨基酸或删去，优选删去或Leu，P3 是E和G组中氨基酸或删去，优选删去或Ala，P4 是E和G组中氨基酸或删去，优选删去或Ala，R2 是E和F组中氨基酸侧链，优选Phe，或Tyr，和R3，Ra，Rb，X，n和Q如式Ia中定义，优选Rb是H，
n是1，X是CH，Rb是H，Y是烷基或O-烷基，R3是
Gly。
抑制胰凝乳蛋白酶的本申请(Id)化合物可用于治疗胰腺炎。(Ib)化合物的酶抑制特征的效力和其它生化参数可通过本领域熟知的准确生化技术很容易测定。该化合物使用的准确剂量范围取决于所诊断的患者或动物所患疾病的性质和严重程度。一般使用的有效治疗作用的剂量范围约为0.01-10mg/kg/天，优选0.1mg-10mg/kg/天。抑制胰凝乳蛋白酶的优选化合物有：
  4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，
  4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]C(O)OMe，
  4-Cl-SAC-Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，
  4-Cl-SAC-Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]C(O)OMe，
  CBZ-Leu-Phe-[CF2Gly-NH]C(O)CH3.
用于抑制胰蛋白酶的式A化合物是下式化合物
R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ             Ie或其水合物，电子等排物或药用盐，其中R1′是保护基K′，P2 P3或P2 P3 P4，P2 P3或
P2 P3 P4的末端胺带有保护基K′，优选的K′保护基是
4-Cl或4-Br-苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，
(a)P2 P3是
   P2是E和F组中氨基酸，优选其D-构型，如优选
     D-Pro或D-Ala，
   P3是F组中氨基酸，优选其D-构型，如优选D-Phe
(b)P2 P3 P4是
   P2是D和E组中氨基酸，优选其D-构型，如优选
     D-Pro或D-Ala，
   P3是E和G组中氨基酸，优选Ser，
   P4是E和G组中氨基酸或不存在，优选Phe，R2，R3，Ra，Rb，n，X和Q如Ic中定义。
抑制胰蛋白酶的(Ie)化合物可用于治疗胰腺炎。本发明使用的(Ie)化合物的酶抑制特征，即抑制效力和其它生化参数可通过本领域熟知的准确生化技术很容易测定。当然，具体使用的准确剂量范围取决于所诊断患者或动物所患疾病的性质和严重程度。一般使用的具有有效治疗效果的剂量范围约为0.01-10mg/kg天，优选0.1-10mg/kg天。用于抑制胰蛋白酶的优选化合物与抑制胰凝乳蛋白酶的优选化合物相同。
用于抑制血浆酶的式A化合物是下式化合物
R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ        If
和其水合物，电子等排物或药用盐，其中R1′是P2 P3，其末端胺带有保护基K′，优选4-Cl或
4-Br-苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，
P2是E和F组中的氨基酸，优选Ala或Phe，
P3是B和F组中氨基酸，优选Glu，R2 是A组氨基酸的侧链或J基，优选Lys或J-I，R3 Ra，Rb，X，n和Q如式Ia中定义，优选n为1，
Rb为H，R3为Gly，Ra为Ala，Q为C(O)Y，Y是
烷基(甲基或乙基)，OH，NH2或O-烷基(甲基或乙
基)。
抑制血浆酶的(If)化合物可在治疗细胞生长过快中作抗增殖剂，尤其是用于治疗良性前列腺肥大，前列腺癌和牛皮癣。(If)化合物的酶抑制特征，即其效力和其它生化参数可通过本领域熟知的准确生化技术很容易测定。当然，具体使用的准确剂量范围取决干所诊断患者或动物所患疾病的性质和严重程度。通常使用的有治疗效果的剂量范围约为0.01-10mg/kg/天，优选0.1mg-10mg/kg/天。优选的该化合物是：
4-Cl-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH] m-Ala-OH，
4-Cl-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH] m-Ala-NH2，
4-Cl-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH] m-Ala-OCH3，
4-Cl-SAC-B2-Ala-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Lys-[CF2-Gly-NH]COCH3.
用作C1-酯酶抑制剂的式A化合物是下式化合物
R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ         Ig和其水合物，电子等排物或药用盐，其中R1′是P2，其末端胺带有保护基K′，优选4-Cl或4-Br-苯
基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，
P2是A，B，C，D，E，F和G组中氨基酸，优选Ala，R2 是A组中氨基酸的侧链或J基，优选Arg或J-I，Ra  是E和G组中氨基酸的侧链，优选Gly，R3，Ra，Rb，X，n和Q如式I中定义，优选R3是E和G
组中氨基酸的侧链(优选Gly)，n为1，Rb为H，X是
CH，Ra是Gly，Q是C(O)Y，Y优选为烷基(甲基或
乙基)，O-烷基(甲基或乙基)或NH2。
抑制C1-酯酶的(Ig)化合物可用于治疗全身性狼疮，关节炎，自身免疫性溶血性贫血和肾小球性肾炎。本申请使用的(Ig)化合物的酶抑制作用特征，即其效力和其它生化参数可通过本领域熟知的准确生化技术很容易测定。本申请具体使用的准确剂量范围取决于所诊断患者或动物所患疾病的性质和严重程度。一般本申请使用的且有有效治疗效果的剂量范围约为0.01-10mg/kg天，优选0.1-10mg/kg天。优选化合物是：
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCCH3，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH] m-Gly-NH2，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3.
用作C3-转化酶抑制剂的式A化合物是下式化合物或其水合物，电子等排物或药用盐，其中
R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ         IhR′1是P2 P3，其末端胺带有保护基K′，优选4-Cl或
4-Br-苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，
P2是E和F组中氨基酸，优选Ala，
P3是E和F组中氨基酸，优选Leu，R2 是A组中氨基酸的侧链或J基，优选ArgR3 是E和G组中氨基酸的侧链，优选Gly，Ra  是E组中氨基酸或Gly的侧链，优选Gly或Ala，Rb，X，n和Q如式A中定义，优选n为1，Rb为H，X为
CH，Q为C(O)Y，Y是NH，O-苄基，烷基(甲基
或乙基)，O-烷基(甲基或乙基)。
式(Ih)所示化合物能够抑制C3-转化酶，因而适用于治疗全身性狼疮、关节炎、自身免疫性溶血性贫血以及肾小球性肾炎。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(Ih)的酶抑制特性的效力和其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用方面的需要。对于它们具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用场合而言，可以产生有效的治疗效果的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。以选用下列化合物为佳：
4-氯苯基-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，
4-氯苯基-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCCH3，
4-氯苯基-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Cly-NH]COC-苄基。
4-氯苯基-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH] m-Ala-NH2。
适用作尿积酶抑制剂的式A化合物为下式所示化合物及其水合物、等配物或药用盐，
R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ii式中R1′为P2 P3，其末端胺连接有K′组保护基，该保护基以4-氯
或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，为佳，P2 为E和G组氨基酸，以Ala或Gly为佳，P3 为B组氨基酸，以Gly为佳，R2 为A组氨基酸的侧链或J基，以Arg为佳，R3 为E组氨基酸的侧链，以Ala为佳，Ra  为E组氨基酸的侧链，以Ala为佳，Rb，X，n和Q如式A所限定，较好的是n为1或2，
Rb(Rb1或Rb2)为H，X1为CH，而X2则为CH或
H，Q为H或其中Y为NH2，烷基(甲基或乙基)或O-烷
基(甲基或乙基)的C(O)Y。
式(Ii)所示化合物能够抑制尿激酶，因而适用于治疗良性前列腺肥大与前列腺癌，适用于治疗牛皮癣并且可用作坠胎药。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(Ii)的酶抑制特性的效力与其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用方面的需要。对于它们具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用场合而言，可以产生有效的治疗效果的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。优选的化合物有如：K′-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH] m-Ala-NH2，K′-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)CHO，K′-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)C(O)2CH3K′-Glu-Gly-(p-Gua)-Phe-[CF2-Ala-NH[(Ala)H，(K′为保护基，以4-氯苯基-SAC-Bz为佳)。
适用作纤维蛋白溶酶积活剂之抑制剂的式A所示化合物为下式所示化合物及其水合物、等配物或药用盐，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ij式中R1′为P2 P3，其末端胺连接K′组保护基，该保护基以4-氯
或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，为佳，
P2为Gly，
P3为B组氨基酸，以Gly为佳，
R2 为A组或氨基酸的侧链或J基，以Arg或J-1为佳，R3  为E和F组氨基酸的侧链，以Phe或Ala为佳，Ra  为E组氨基酸(以Ala为佳)的侧链，Rb，X，n与Q如式A所限定，较好的是Rb(Rb1或Rb2)为
H，n等于1或2，X为CH或H，Q为H或其中Y为NH2
的C(O)Y。
以选用下列化合物为佳：
4-氯苯基-SAC-Bz-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)CHO，
4-氯苯基-SAC-Bz-Glu-Gly-(p-gua)-Phe-[CF2-Ala-NH](Ala)H，
4-氯苯基-SAC-Bz-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH] m-Ala-NH2。
式(Ij)所示化合物能够抑制纤维蛋白溶酶原激活剂，因而适用于治疗细胞生长过度病症，举例来说，适用于治疗良性前列腺肥大与前列腺癌，适用于治疗牛皮癣并且可用作堕胎药。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(Ij)的酶抑制特性的效力与其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用方面的需要。对于它们具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用场合而言，可以产生有效的治疗效果的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
适用作精虫头粒蛋白抑制剂的式A化合物为下式所示化合物及其水合物、等配物或药用盐R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ik式中R1′为K′组保护基或P2 P3，P2 P3末端胺连接有K′组保
护基，K′组保护基以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或
苯基-SAC-Bz，为佳，
P2为E组氨基酸，以Leu为佳，或者删除P2，
P3为E组氨基酸，以Leu为佳，或者删除P3，R2  为A组或氨基酸的侧链(以Arg或J-1为佳)的侧链或J
基，R3  为E和G组氨基酸(以Gly为佳)的侧链，Ra  为E组氨基酸(以Ala为佳)的侧链，Rb，X，n与Q如式A所限定，较好的是Rb(Rb和Rb)为
H，n等于1或2，X为CH或H，Q为H或其中Y为NH
的C(O)Y。
以选用下列化合物为佳：
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH](Ala)CHO，
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-p-gua-Phe-[CF2-Gly-NH] m-Ala-NH2，
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH] m-Ala-OH，
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，
4-Cl-SAC-Bz-J-I-[CF2-Gly-NH]COCH3，
式(Ik)所示化合物为精虫头粒蛋白抑制剂，由于它们具备防止精液穿透其它可受精卵的特性因而可被用作抗受精剂。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(Ik)的酶抑制特性的效力与其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用方面的需要。对于它们具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用场合而言，可以产生有效的治疗效果的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
可用β-内酰胺酶的抑制剂的式A化合物为下式所示化合物及其水合物、等配物或药用盐，条件是羰基部分P以其化学还原形式存在，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Il
式中R1′为K′组保护基，以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或
苯基-SAC-Bz，为佳，R2 为C、E和G组氨基酸(以Gly为佳)的侧链，R3 为E和G组氨基酸(以Gly为佳)的侧链，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，较好的是Rb为H，n为
1，Ra为H，X为CH，Q为H。
以选用下列化合物为佳：
4-Cl-SAC-Bz-NHCH2C(O)[CF2-Gly-NH]COCH3，
4-Cl-SAC-Bz-NHCH2CHOH[CF2-Gly-NH]COCH3。
式(Il)所示化合物能够抑制β-内酰胺酶，因而适用于强化抗菌剂、尤其是β-内酰胺的抗菌剂。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(Il)的酶抑制特性的效力和其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用方面的需要。对于它们具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用场合而言，可以产生疗效的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
适用作D-Ala-D-Ala羧肽酶抑制剂的式A化合物为下式所示化合物及其水合物、电子等配物或药用盐，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ′
             Im式中R1′为P2，其末端胺连接有K′组保护基(以4-氯或
4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz为佳)，
P2为Nε-Ac-Lys或C与E组氨基酸，以
    Nε-Ac-Lys为佳，R2 为D-Ala侧链，R3 为E组氨基酸(以D-Ala为佳)的侧链，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，较好的是n为1或2，
Rb(Rb1或Rb2)为H，Ra为Gly，X为CH，X为
H，Q为其中Y为OH的C(O)Y。
以选用下列化合物为佳：
4-Cl-SAC-Bz-(Nε-Ac-Lys)-D-Ala[CF2-Ala-NH]CHO，
4-Cl-SAC-Bz-(Nε-Ac-Lys)-D-Ala[CF2-Ala-NH] m-Gly-OH.
式(Im)所示化合物是特别适用于抗格兰氏阴性菌的抗菌剂。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(Im)的酶抑制特性的效力与其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用。对于它们具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用场合而言，可以产生疗效的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
适用作组织蛋白酶B抑制剂的式A所示化合物为下式所示化合物及其水合物、等配物或药用盐，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             In式中R1′为P2 P3，其末端胺连接K′组保护基(以4-氯或
4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz为佳)，
P2为E和F组氨基酸，以Leu或Phe为佳，
P3为E和F组氨基酸，以Leu为佳，或者删除P3，R2 为A组氨基酸的侧链，Thr-O-苄基或J基，优选Arg或
J-1，R3 为E和G组氨基酸(以Gly为佳)的侧链，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，较好的是n为1或2，
Rb(Rb1与Rb2)为H，Ra为Gly，X1为CH，
X2为H，Q为其中Y为OH的C(O)Y。
以选用下列化合物为佳：
4-Cl-SAC-Bz-Phe-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3，
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-J-I[CF2-Gly-NH] m-Gly-OH，
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg[CF2-Gly-NH] m-Gly-OH.
式(In)所示化合物能够抑制组织蛋白酶B，因此，举例来说，它们适用于治疗细胞生长过度病症如适用于治疗良性前列腺肥大、前列腺癌、牛皮癣并且可用作堕胎药。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(In)的酶抑制特性的效力及其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用。对于它们的具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用而言，可以产生疗效的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
适用作血管紧张肽原酶抑制剂的式A化合物为下式所示化合物及其水合物、电子等配物或药用盐，条件是P1的羰基部分可以其化学还原态的形式存在
R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Io式中R1′为P2 P3 P4 P5，其末端胺连接有K′组保护基(以4-氯
或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz为佳)，
P2为氨基酸，或是C、E和F组氨基酸的N-甲基衍生物，
  (3-吡唑基)Ala或(4-嘧啶基)Ala，以His、
  n-Val、N-甲基-n-Val、N-甲基-n-Leu或
  n-Len、(3-吡唑基)Ala或(4-嘧啶基)Ala为佳，
  P3为E和F组氨基酸，以Phe或O-甲基Tyr为佳，可以删
  除P3，
P4为D、E和F组氨基酸，以Pro、β-Ala或β-Val为
  佳，可以删除P4，
P5为C、E和F组氨基酸，以His为佳，可以删除P5，R2 为E和F组氨基酸或CHM(以Leu或CHM为佳)的侧链，R3 为E和G组氨基酸(以Gly或Val为佳)的侧链，Ra  为E和G组氨基酸(以Val、Ile、Ala或Gly为佳)的侧
链，Rb，X，n与Q如式A所限定，较好的是Rb为H，n等于1或
2，X1为CH，X2为苄基、
烷基[以(CH2)2-CH(CH3)2、CH(CH3)2或1-(1-甲基丙基)-4-苯基丁基为佳]，Q为其中Y为NH-苄
基或NH-2-吡啶基甲基的C(O)Y或者
Q为C(O)R5Y，其中R5-1为C、E和F组氨基酸，以His
为佳，R5-2为C、E组氨基酸和Lys，以Lys为佳，可以删除
R5-2。
以选用下列化合物为佳：
4-氯苯基-SAC-Bz-Nal(1)-His-Leu-[CF2-Gly-NH](Val)C(O)-苄基，
4-氯苯基-SAC-Bz-Nal(1)-His-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苄基，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-His-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苄基，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苄基，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苄基，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Ile-NH-2-吡啶基甲基，
4-氯苯基-SAC-Bz-His-Pro-Phe-His-Leu-[CF2-Val-NH] m-Ile-His-OH，
4-氯苯基-SAC-Bz-His-Pro-Phe-His-Leu-[CF2-Val-NH] m-Ile-His-NH，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-His-CHM-[CF2-Gly-NH](Val)C(O)-苄基，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-His-CHM-[CF2-Gly-NH] m-Ile-NH-2-吡啶基甲基，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH](Val)CO-苄基，
4-氯苯基-SAC-Bz-His-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-His-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苄基，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苄基，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Gly-NH-苄基，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]Iva，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]CO(1-甲基丙基)，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-CHM-[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苄基，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-CHM-[CF2-Gly-NH]Iva，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]CO[1-(1-甲基丙基)-4-苯基丁基，
4-氯苯基-SAC-Bz-(O-Me)Tyr-n-Val-CHM-[CF2-Val-NH]-Iva，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-(3-吡唑基)Ala-CHM-[CF2-Val-NH]Iva，
4-氯苯基-SAC-Bz-(O-Me)Tyr-n-Val-CHM-[CF2-Val-NH]Iva，
4-氯苯基-SAC-Bz-(O-Me)Tyr-(4-嘧啶基)Ala-CHM-[CF2-Val-NH]Iva，H-β-Ala-(OMe)Tyr-nVal-CHM[CF2-Gly-NH]Iva，H-β-Ala-(OMe)Tyr-nVal-CHM[CF2-Val-NH]Iva，H-β-Val-(OMe)Tyr-nVal-CHM[CF2-Gly-NH]Iva，H-β-Val-(OMe)Tyr-His-CHM[CF2-Gly-NH]Iva，H-β-Ala-(OMe)Tyr-His-CHM[CF2-Gly-NH]Iva，Iva-(OMe)-Tyr-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Iva-(OMe)-Tyr-N-Me-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Iva-Phe-(N-Me)nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，H-β-Val-(OMe)Tyr-(N-Me)nVal-＂CHM＂[CF2-Gly-NH]Iva，
CHM为环己基亚甲基的缩写形式。
式(Io)所示化合物能够抑制血管紧张肽原酶，因而可作为抗高血压剂应用治疗高血压症。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(Io)的酶抑制特性的效力与其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用。对于它们的具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用而言，可以产生疗效的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
适用作胃蛋白酶抑制剂的式A化合物为下式所示化合物及其水合物、电子等配物或药用盐，条件是P1可以其化学还原态的形式存在，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ip式中R1′为P2 P3，其末端胺连接有K′组保护基(以4-氯或
4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz为佳)，
P2为E和F组氨基酸，以Val为佳，
P3为E和F组氨基酸，以Val为佳，可以删除P3，R2 为E和F组氨基酸(以Leu为佳)的侧链，R3 为氨基酸(以Gly为佳)的侧链，
Ra，Rb，X，n与Q如式A所限定，较高的是Rb为H，Ra
为E组(以Ala为佳)的侧链，n为1，X为CH，Q为其
中Y为NH烷基[以(CH2)CH(CH3)2或
-CH2(CH3)2为佳的C(O)Y。
以选用下列化合物为佳：
4-Cl-SAC-Bz-Val-Leu[CF2-Gly-NH](Ala)Iva，
4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Leu[CF2-Gly-NH](Ala)Iva，
4-Cl-SAC-Bz-Val-Leu[CF2-Gly-NH] m-Ala-Iaa，
4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Leu[CF2-Gly-NH] m-Ala-Iaa.
式(Ip)所示化合物能够抑制胃蛋白酶，因而可以用来在防治溃疡的过程中施加抗溃疡效果。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(Ip)的酶抑制特性的效力与其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用。对于它们的具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用而言，可以产生疗效的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
适用作组织蛋白酶D抑制剂的式A化合物为下式所示化合物及其水合物、电子等配物或药用盐，
R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Iq式中R′1为P2 P3，其末端胺连接有K′组保护基(以4-氯或
4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz为佳)，
P2为E和F组氨基酸，以Val或Ala为佳，
P3为E和F组氨基酸，以Val为佳，可以删除P，R2 为E和F组氨基酸(以Phe为佳)的侧链，R3 为Gly或Phe，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，较好的是n为1或2，X
为CH，Ra为E组(以Ala为佳)的侧链，Q为H，
C(O)Y或C(O)R5Y，R5为F组氨基酸(以Phe
为佳)，Y为O-烷基(以甲基或乙基为佳)或NH-烷基[
以NH(CH2)2CH(CH3)2或-NHCH2CH(CH3)2
为佳]。
以选用下列化合物为佳：4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Phe-[CF2-Phe-NH](Ala)Iva，4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Phe-[CF2-Phe-NH] m-Ala-NHCH2CH(CH3)2，4-Cl-SAC-Bz-Val-Ala-Phe[CF2-Gly-NH](Ala)Iva，4-Cl-SAC-Bz-Val-Phe[CF2-Gly-NH] m-Ala-Phe-OCH3。
作为组织蛋白酶D的抑制剂，式(Iq)所示化合物适用于与人体白细胞弹性蛋白酶抑制剂(Ia)相同的目的应用场合，同样适用作脱髓鞘剂用以防止与阻碍神经组织被损伤。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(Iq)的酶抑制特性的效力与其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用。对于它们具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用场合而言，可以产生疗效的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
适用作血管紧张肽遮盖酶(ACE)抑制剂的式A所示化合物为下式所示化合物及其水合物、电子等配物或药用盐，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ir
式中R1′为K′组保护基，以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或
苯基-SAC-Bz为佳，R2 为E，F和G组氨基酸(以Phe为佳)的侧链，R3 为E组氨基酸或Gly(Gly或Ala为佳)的侧链，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，较好的Rb为H或CH3，
Ra为Gly或者Ra与Rb与N-C(O)-CH部分共同形成
2-氧吡咯烷基，n为1或2，X为CH，Q为其中Y为OH的
C(O)Y。
以选用下列化合物为佳：
   4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NCH3] m-Gly-OH，
   4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH] m-Gly-OH，
Figure 8910665500921
   4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Ala-NH] m-Gly-OH.
式(Ir)所示化合物能够抑制ACE，因而在治疗高血压症的过程中适用作抗高血压药。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(Ir)的酶抑制特性的效力与其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用。对于它们的具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用而言，可以产生疗效的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
适用作脑菲肽酶抑制剂的式A化合物为下式所示化合物及其水合物、电子等配物或药用盐，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Is式中R1′为P2 P3，其末端胺上连接有K′组保护基(以4-氯或
4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz为佳)，
P2为Gly，
P3为F组氨基酸，以Tyr为佳，可以删除P，R2 为Gly的侧链，R3 为F组氨基酸(以Phe为佳)的侧链，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，较好的是Rb为H，n为
1或2，Ra为E组(以Met或Leu为佳)的侧链，
X为CH，Q为其中Y以OH为佳的C(O)Y。
以选用下列化合物为佳：
4-Cl-SAC-Bz-Tyr-Gly-Gly-[CF2-Phe-NH] m-Met-OH，
4-Cl-SAC-Bz-Tyr-Gly-Gly-[CF2-Phe-NH] m-Leu-OH.
式(Is)所示化合物能够抑制脑菲肽酶，因而可作止痛药。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(Is)的酶抑制特性的效力与其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用。对于它们的具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用而言，可以产生疗效的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
适用作假单胞菌弹性蛋白酶抑制剂的式A化合物为下式所示化合物及其水合物、电子等配物或药用盐，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             It式中R1′为P2，其连接有K′组保护基(以4-氯苯基-SAC-Bz、
4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz为佳，
P为E组氨基酸，以Ala为佳，R2 为E和G组氨基酸(以Ala为佳)的侧链，R3 为E组氨基酸(以Leu为佳)的侧链，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，较好的是Ra为E组(
Ala为佳)的侧链，Rb为H，n为1或2，Q为其中Y为
NH2的C(O)Y。
以选用4-氯苯基-SAC-Bz-Ala-Ala-[CF2-Ile-NH] m-Ala-NH为佳。
式(It)所示化合物能够抑制假单胞菌弹性蛋白酶，因而可用作抗菌剂、尤其是可用作抗假单胞菌感染的抗菌剂。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(It)的酶抑制特性的效力与其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用。对于它们的具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用而言，可以产生疗效的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
适用作亮氨酸氨肽酶抑制剂的式A化合物为下式所示化合物及其水合物、电子等配物或药用盐，R1′NHCHR2(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
            Iu式中R1′为K′组保护基，以4-氯苯基-SAC-Bz、
4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz为佳，R2 为A、B、E和F组氨基酸的侧链或J基或CHM
(以CHM、Phe、Leu、Glu、Arg、J-1为佳)R3  为E组氨基酸和Gly或CHM(以Ala、Gly或CHM为佳)
的侧链，Ra，Rb，X，n与Q如式A所限定，较好的是Ra为E组氨基
酸、Gly或CHM(以Ala、Gly和CHM为佳)的侧链，
Rb为H，n为1或2，X为CH，Q为其中Y为苄基、
OH、NH苄基、NH烷基[以-(CH2)2CH(CH3)2或
-CH2CH(CH3)2为佳]的C(O)Y。
以选用下列化合物为佳；
K′-Leu[CF2-CHM-NH](Ala)Iva，
K′-Phe[CF2-CHM-NH] m-Gly-OH，
H-CHM[CF2-Ala-NH](Gly)Iva，
K′Leu[CF2-CHM-NH] m-Ala-NH-苄基，
K′-Leu[CF2-Gly-NH] m-CHM-NH-苄基，
K′-Leu[CF2-Gly-NH](CHM)CO-苄基。
K′-为4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz三者之一。
式(Iu)所示化合物为亮氨酸氨肽酶的抑制剂，因而可作为适用于其它已知抗癌药进行协同治疗的免疫刺激物。借助本领域公知的一般生物化学技术很容易确定化合物(Iu)的酶抑制特性的效力与其它生物化学参数，以便满足这些化合物目的应用。对于它们的具体目的应用来说，实际的剂量范围自然要取决于医师确诊的就医患者或动物患病的性质与严重程度。就一般目的应用而言，可以产生疗效的剂量范围预计约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
适用作激肽释放、组织或血浆抑制剂的式A化合物为下式所示化合物及其水合物、电子等配物或药用盐，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Iv式中R1′为P2 P3，其末端胺连接有K′组保护基(以4-氯或
4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz为佳)，
P2为E和F组氨基酸，以Phe为佳，
P3为C、E和F组氨基酸，以D-构型为佳，以D-Pro为
最佳，R2 为A组氨基酸的侧链或J基(以Arg或J-1为佳)，R3 为Gly的侧链，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，较好的是Ra为H，Rb
为H，n为1或2，X为CH或烷基(甲基或乙基)，Q为其
中Y为O-烷基(甲基或乙基)或NH2的C(O)Y。
以选用下列化合物为佳：
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]COOMe，
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH] m-Gly-NH2，
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-J-1-[CF2-Gly-NH]COCH3.
式(Iv)所示化合物把激肽释放酶、组织或血浆的抑制剂，因而能够抑制激肽的形成。众所周知，激肽通常会诱发疼痛与血管渗透性，伴随而来的是诸如细菌与病毒性的炎症与感染，式(IV)化合物对形成激肽所产生的抑制作用使得这些化合物适用于缓解疼痛并消除炎症。此外，这些化合物可显著地干扰正常的精子功能，故可用作雄性避孕药。在它们的目的应用中，可以产生疗效的剂量取值范围约为0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天为佳。
本发明的化合物可用做逆病毒蛋白霉复制的抑制剂，尤其是HIV-1和HIV-2病毒蛋白酶。这些病毒是造成免疫缺陷综合病(AIDS)的病毒，该抑制剂是下式所示化合物及其水合物、电子等配物或药用盐，
Figure 8910665500981
式中R1  为H，K和K′组氨基保护基，或者是P2 P3 P4，其末端
胺连接有K和K′组氨基保护基，氨基保护基以Iva、Boc、
CBZ、Tba、4-氯苯基-SAC-Bz、
4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz为佳，
P2为C′、E′、F′和G′组氨基酸，以Asn、Gln和
  Ala为佳，可以删除P2，P3为C′、E′、F′和
  G′组氨基酸，以Asn、Gln和Ala为佳，可以删除P3，
P4为C′组氨基酸、β-Ala、β-Val，以Ser、Thr、
  β-Ala或β-Val为佳，可以删除P4，R2 为E′和F′组氨基酸或CHM(以Phe、CHM、Tyr或
Leu为佳)的侧链，R3 为E′和G′组氨基酸(以Gly和Ile为佳)的侧链，Ra  为E′组氨基酸或Val(以Leu和Val为佳)的侧链，Rb  为H或C1-6烷基，R4 为H、C1-6烷基、苯基、苄基、苯乙基、环己基、环己基甲基
或2-吡啶基甲基，X′ 为氨基-β-卤代C1-6烷基或R4，氨基-β-卤代C1-6
烷基以-CH2CH2CH(CHF2)NH2、
-CH2CF2CH2NH2-CH2CH(CHF2)CH2NH2和
-CH2CHFCHFCH2NH2为佳。
式Iwa和Iwb以选用下列化合物为佳：
*Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH] m-LeuNH2，*Thr-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH] m-LeuNHCHM，*Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(O)H，*Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(O)CHM，*β-Ala-(O-Me)-Tyr-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，*Boc-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，*Iva-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH]Iva，*Iva-Ser-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，*Iva-Ser-Gln-Asn-Phe-[CF2GlyNH] mValNH2，*Iva-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH] mValNH2，*CBZ-Phe-[CF2GlyNH]COCH2C6H5，*CBZ-Leu-[CF2GlyNH](Val)COCH2C6H5，*CBZ-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH] mValNHCH2C6H5，*Tba-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH] mValNHCH2C6H5，*H-Phe-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，*Iva-(OMe)-Tyr-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，*BOC-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]Iva，*CBZ-Phe-[CF2GlyNH]CO(CH2)3NH2，*CBZ-Phe-[CF2GlyNH]COCH2CF2CH2NH2，
Figure 8910665501001
*[上式所示的各保护基(或H)均可被多个选自4-氯苯基-SAC-Bz、4-溴苯基-SAC-Bz、苯基-SAC-Bz、Iva、Boc、CBZ和Tba之类的基团所取代。]
应该予以注意的是当X′为氨基β-卤代-C4-6烷基时，卤原子以氟、尤以二氟为佳，同时应当予以注意的是氟原子不得处在与NH2部分连接的碳原子上(参见上面最后所示的化合物)。Iva为-C(O)CH2CHMe部分。
式Iwa和Iwb所示化合物在治疗逆病毒感染这一目的应用过程，它们的施用剂量为大约1-100mg/kg体重/天，其施用方式以腹膜内给药、静脉内给药和/或口腔给药为佳。
由上述内容可见，在(Ia)至(Iw)的所有例子中，R、Rb、Ra、X、n和Q均如通式(I)所限定，各组酶抑制剂的具体优选实例对它们作了进一步的描述。当然，同样应该了解这些式子中的羰基部分P1以其还原态的形式存在，这样的话，这些化合物便不是水合物。
本发明和依据每种酶划分为不同的亚组的这些化合物的范围已作了限定，因此，下面介绍它们的制备方法。
一般说来，可以采用类似于本技术领域已知的一般化学反应制备式I所示化合物。式Va或Vb所示为在标准的肽偶联技术中使用的关键中间体
Figure 8910665501021
式中R3′如R3所限定，可以是有关特定α-氨基酸残基的被保护的形
式，R2 如上所限定，Pg  和P′g分别为保护基，二者以彼此不同为佳，这样有利于在根
据由这些中间体制备最终化合物所需反应的场所、性质与次序
选择性地脱除它们，它们的选用按照本领域技术人员公知的原
理进行。
在R3′代表氢的情况下，可借助反应过程A制备所需中间体(Va)。当R3′不为氢时，可借助反应过程B所示方法制备所需中间体(Vb)。
反应过程A
Figure 8910665501031
在实施反应过程A的步骤期间，以采用其中保护基为氨基甲酸酯且Pg宜为苄氧羰基(CBZ)的式VI所示醛作原料为佳。如此得到保护的醛与溴二氟乙酸的酯、以乙酯为佳在锌存在条件下进行缩合反应。该反应以在氮气氛中于诸如四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷之类无水非质子传递溶剂中进行为佳。于回流条件下温和地加热该反应混合物，加热温度以大约60℃为佳，历时大约1-12小时。通过用液氨或Rb NH于无水条件下进行处理将酯(VII)转化为其伯酰胺(VIII)，以采用无水二乙醚作为这类溶剂为佳。于-78℃下开始添加Rb NH或氨，添加完毕，使反应混合物缓慢地升至室温。如此形成的酰胺经化学还原形成游离胺。通过使酰胺于氮气氛及无水非质子传递溶剂(例如THF)中、在回流条件下与乙硼烷(以乙硼烷/二甲硫复合物存在形式为佳)反应易于完成该化学还原过程。还原过程产生的所需要的胺以酸(例如HCl)式盐的形式存在，通过调节pH可以由该盐制备游离胺，借助用于保护胺的一般反应条件(例如(BOC)2O、四氢呋喃，室温)采用诸如Pg(叔丁氧羰基)之类N-保护基适当地保护该游离胺。另外，将游离肽加到反应中使所需α-氨基酸或肽位于二氟亚甲烷基的P′侧位上。
当R3不为氢时，那么就需要修改反应过程A的步骤以便按照反应过程B制备所需要的中间体。
反应过程B
其中R3′M为有机金属试剂，以与所需要的R3′部分(不为氢)结合的锂或镁为佳。
通过在大约0-80℃的温度、于非质子传递溶剂(例如四氢呋喃)之中以及无水的条件下使反应相互接触来进行，用有机金属反应物将酯(VII)转化为相应的、R3′带有酮的有机金属化合物。一旦发生反应，便使温度缓慢地升至室温，复合物经水解产生所需要的中间体酮(IX)。这些化合物又经过本领域公知的还原性胺化方法处理，例如Borch所述的方法(参见R.F.Borch等人，J.Am.Chem.Soc.，93，2897(1971))。这一还原性胺化反应可以按照一步法或两步法进行(其间进行中间体亚胺或烯胺的分离步骤)。举例来说，使酮(IX)与乙酸铵在略呈酸性条件下于甲醇中发生反应可产生烯胺基，烯胺与氰基硼氢化钠反应可产生所需要的产物。另外，于乙酸铵存在下直接用氰基硼氢化钠处理酮可以产生所需要的胺(以其盐酸盐的形式存在)，在这两种情况下，均可以进行中和处理，随后用适宜的保护基保护NHRb或NH部分。
获得式V(a和b)所示的关键中间体之后，可以采用α-氨基酸或肽的一般结合方法制备式I所示的各个化合物。实际上，由于CBZ保护基标准情况下较为稳定因而使得在结合P-Pn部分之前在二氟亚甲基部分的P′侧结合更为适宜，这样有助于降低合成所需化合物的难度。一般说来，进行这些反应的次序可用反应过程C表示。
反应过程C
Figure 8910665501071
通式XIV可另外写作：式中Pg、R2、R3、Ra、Rb、P′g和R1如前所定义，R1′CO2H与ROH或R′OH当量(当然除R1为H的情况外，消除在分子P侧的结合)，R″COH相当于
Figure 8910665501082
(式中m为n-1)即，R″为-
Figure 8910665501083
通过众所周知的Swern氧化步骤，或使用重铬酸吡啶翁或三氧化铬吡啶翁复合物的改进的Jones反应，或与1，1，1-三乙酸基-2，1-苯酰吲哚酚berzoxiodol反应可进行氧化。如果在α-氨基酸的结构单元的残基上有任何保护基团，当然可在氧化后脱去这些保护基团。根据本领域众所周知的标准步骤进行结合反应。
Swern氧化反应通常是通过：使约2至10当量的二甲亚砜与约1至6当量三氟甲基乙酐[(CFCO)2O]或草酰氯[(COCl)2]反应而实现，上述反应物溶于惰性溶剂，例如二氯甲烷中，所述的反应器为惰性气氛(例如氮气或同等功能的气体)且无水，反应温度约为-80℃至-50℃，反应后在容器中生成锍加合物，往该加合物中加入1当量合适的醇，即通过分别与R″CO2H和R′CO2H相结合由化合物VII和VIII转化成下式通式的化合物，上述醇宜溶于惰性溶剂(例如CHCl2或最少量的DMSO)中，使反应混合物温热至约-50℃(历时约10-20分钟)，然后通过加入约3至10当量的叔胺(如三乙胺)、N-甲基吗啉等使反应完成。
改进的Jones氧化反应通常按下述常规步骤进行：通过使反应物与脱水筛粉末(例如磨细的3A分子筛)相接触的方法使醇(XII)与重铬酸吡啶翁反应，其中所述的接触是在冰醋酸存在下在0℃至50℃，较好的是室温下进行的，接着分离，然后再选择性地脱去胺保护基团。
或者，取1至5当量就地制得的三氧化铬-吡啶翁复合物[即就地制备的Sarett反应物(见Fieser and Fieser“Reagents for Organic Synthesis”Vol.，1，pp.145和Sarett等人，J.A.C.S.25，422，(1953))，在惰性溶剂(例如CHCl)中，在惰性气氛下，在无水条件下和在0℃至50℃的温度下，往该复合体中加入1当量醇(XII)，使反应物相互反应约1至15小时，接着分离，然后有选择地脱去胺保护基团。
使醇(XII)转化成所要的酮(XIII)的另一替换方法是使用Periodane[即1，1，1-三乙酸基-2，1-benzoxiodol(见Dess Martin，J.Org.Chem.，48，4155，(1983)]的氧化反应。该氧化反应按下述步骤和条件进行：使约1当量的醇(XII)与1至5当量的periodane(较好的为1.5当量)在惰性气氛(较好的为氮气，在无水条件下和0℃至50℃的温度(较好的为室温)下相接触，上述反应物应悬浮在惰性溶剂(例如二氯甲烷中)中，使反应物相互反应1至48小时，在分离出酮后，根据需要可选择性地脱去胺保护基团。
通式Iwa和Iwb的化合物的制备可按照上述制备关键中间体Va和Vb所用的反应过程A和B所概括的相同的总的化学途径进行，也可基本上按照不需要固相化学的那些化合物(即通式Iwb的那些化合物)和需要固相化学以连接R基的那些化合物所用的反应过程C的反应途径进行，而仅有小小的改动，所用的中间体(XIX)可基本上(略微改变)按照制备化合物XIII所概述的反应过程C来制备。Iwa和Iwb化合物的制备在反应过程D和E中作更详细的说明；过程D是用于Iwb的那些化合物，过程E是用于Iwa的那些化合物。
反应过程D
Figure 8910665501111
式中R、R1、R2、R3′ COOH和X′如前所定义。前述用于保护基团的解离、结合、再保护和氧化的标准步骤当然也适应于上述反应过程。
反应过程E
Figure 8910665501131
(*或选择性氧化)，式中P′g、Pg、R2、R3、Ra、Rb如前所定义，所述的保护基团的解离和/或取代，水解(例如碱性条件)和氧化过程是肽化学领域中众所周知的和/或前面所描述的。
为了制备需有R1基的化合物，在合成中间体XX后，通式Iwa的化合物可进行固相顺序和块相(block phase)合成工艺，如果羟基先前没被氧化，当然可用上述改进的Jones或Dess-Martin工艺进行氧化。优选化合物在树脂上进行上述氧化。
可采用既定的自动方法，如使用自动的肽合成仪进行固相顺序步骤。在该步骤中，氨基得到保护的氨基酸被连接到树脂支持物的羧基末端上，在所需肽键的氨基位置对氨基酸去保护，用碱中和氨基，则将所需序列中的下一个氨基保护的氨基酸结合到肽键上。重复去保护、中和和结合步骤直到合成所需的多肽。通过使羧基末端转化成氨基末端合成本发明的化合物。氨基得到保护的氨基酸可以是常规的氨基酸、其衍生物或异构体，或间隔基。所用的树脂支持物可以是任何合适的多肽的固相制备领域所用的常规树脂。优选的树脂是已用约0.5至3％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，它们或者是被二苯甲基酰胺化的、氯甲基化的或者是被羟甲基化的，从而提供与开始加入的氨基受到保护的氨基酸形成酰胺或酯的部位。
羟甲基树脂的例子由Bodanskq等人[Chem.Ind.(London)38，1597-98(1966)]作了描述。Stewart等人[“Solid Phase Peptide Synthesis”，2nd EditionPierce Chemical Co.，Rockford，Illinois(1984)，Chapter 2，pp.54-55)描述了氯甲基树脂和二苯甲基胺树脂的制备。许多这些树脂可从市场上购得。总的来说，可采用本领域众所周知的和合适的标准步骤将氨基得到保护的氨基酸(该氨基酸宜在肽的羧基末端上)连接到树脂上。例如，采用Gisin步骤[Helv，Cgem.Aeta 56，1476(1973)]将氨基得到保护的氨基酸递接到树脂上。当使用含二苯甲基胺基团(作为树脂连接部分)树脂时，氨基得到保护的氨基酸通过其α-羧酸与树脂的氨基形成的酰胺键结合到树脂上。采用下述标准结合步骤进行这种结合。许多连接到树脂上的氨基酸可从市场上购得。
将各个氨基酸顺序引入多肽所采用的α-氨基保护基团可以是本领域已知的任何保护基团。要用的各类保护基团是：(1)酰基类保护基团，例如甲酰、三氟乙酰、邻苯二甲酰、对甲苯磺酰、苯磺酰、硝基苯亚磺酰、三苯甲基亚磺酰、邻硝基苯氧基乙酰和α-氯丁酰；(2)芳族尿烷类保护基团，例如苄氧羰基，和取代的苄氧羰基，如对氯苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基和二苯甲氧羰基；(3)脂肪族尿烷类保护基团，如叔丁氧羰基(Boc)、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基和烯丙氧羰基；(4)环烷基尿烷类保护基团，如环戊基氧羰基、金刚烷基氧基羰基和环己基氧基羰基；(5)硫代尿烷类保护基团，如苯硫代羰基；(6)烷基类保护基团，如三苯基甲基(trityl)和苄基(Bzl)；(7)三烷基硅烷类保护基团，如三甲基硅烷。优选的α-氨基保护基团是叔丁氧羰基(Boc)。Bodansky等人在“The Practice of PeptideSynthesis”，Springer-Verlag，Berlin(1984)，p.20，中描述Boc作为氨基酸的α-氨基保护基团的应用。
在将氨基得到保护的氨基酸结合到树脂支持物上后，采用任何适宜的步骤，如使用三氟乙酸、于二氯甲烷中的三氟乙酸，或于二恶烷中的HCl，脱去α-氨基保护基团，去保护反应在0℃至室温下进行。在本领域熟知的条件下可使用标准解离试剂以脱去特定的氨基保护基团。
在脱去α-氨基保护基团并中和后，将下一个所要的氨基得到保护的氨基酸通过肽键结合。重复该去保护、中和和结合步骤直到获得所需顺序的多肽。另一方法是，多个氨基酸基团在与树脂支持的氨基酸序列连接之前可用溶液法进行结合。适宜的结合反应试剂的选择和使用是本领域普通技术人员熟知的。适宜的专用结合反应试剂(其中欲加入的氨基酸是Gln，Asn或Arg)是N，N-二环己基碳化二亚胺和1-羟基苯三唑。这些反应试剂用于防止由成腈和内酰胺。其它结合反应试剂是(1)碳二亚胺类(例如N，N-二环己基碳二亚胺和N-乙基-N’-(γ-二甲基氨基丙基碳二亚胺))；(3)酮亚胺类；(4)异恶唑翁盐(如N-乙基-5-苯基异恶唑翁-2-磺酸盐)；(5)具有芳族特性，在环中含1至4个氮原子的单环含氮杂环酰胺，如咪唑啉酰胺、吡唑啉酰胺和1，2，4-三唑啉酰胺(所用的特殊杂环酰胺包括N，N-羰基二咪唑和N，N-羰基-二-1，2，4-三唑；(6)烷氧化的乙炔(例如乙氧基乙炔)；(7)与氨基酸的羧基形成混合酐的反应试剂(例如氯甲酸乙酯和氯甲酸异丙酯)或欲结合的氨基酸的对称酐(例如Boc-Ala-O-Ala-Boc)；(8)在一个环上的氮原子上可具有含羟基氮杂环化合物(例如N-羟基苯邻二甲酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑)。Kapoor[J.Pharm.Sci.，59，1-27(1970)]描述了其它活性介质试剂和其在肽结合中的应用。本发明所用的氨基酸的优选结合方法是使用对称酐作为结合剂。
Gln、Asn和Arg所用的优选结合方法是在树脂或连接氨基酸或肽的树脂存在下使得到保护的氨基酸或其衍生物或异构体与N，N-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑(1∶1)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应。其它氨基酸所用的优选结合方法包括使受到保护的氨基酸、其衍生物或异构体与N，N-二环己基碳二亚胺在二氯甲烷中反应以生成对称酐。然后将对称酐加入到含树脂或连接氨基酸或肽的树脂的固相反应仪中，在DMF，或二氯甲烷或DMF与二氯甲烷的混合液(1∶1)介质中进行结合。优选的介质是DMF。用Kaiser等人[Analyf.Biochem.34，595(1970)]描述的茚三酮试验法鉴测各步合成中结合反应是否完全。在结合反应不完全的情况下，则重复结合步骤。如结合反应仍不完全，则用合适的封端试剂封闭去保护的胺以防止其继续合成。适宜的封端试剂的其应用在本领域是熟知的。正如Stewart等人[“Solid Phase Peptide Synthesis”，2ndEd.，Pierce Chemical Co.，Rockford，I11.(1984)，Chapter 2，p.73]所描述的那样，适合的封端试剂是乙酐和乙酰咪唑。
在获得所需的氨基酸顺序后，从树脂上解离肽。可用本专业领域熟知的步骤进行这种解离，例如水解与树脂形成的酯键或酰胺键。优选的方法是用二甲硫、对甲酚、硫代甲酚或茴香醚在无水氟化氢中的溶液从二苯甲基胺树脂上解离多肽。解离反应宜在0℃至约室温下进行且允许连续进行约5分钟到5小时。
正如固相肽合成领域所知的那样，许多氨基酸在制备肽时需要对侧链官能团提供保护。这些侧链官能团所用的合适的保护基团的选择和应用是本领域熟练技术人员所掌握的，这将取决于所要保护的氨基酸和在肽中其它保护的氨基酸残基。选择这些侧链保护基团的关键在于在去保护和合成的各步结合中这些侧链保护基团决不会脱去。例如，当使用Boc作为α-氨基保护基团时，下列侧链保护基团是合适的：对甲苯磺酰基可用于保护氨基酸(如Lys和Arg)的氨基侧链；对甲基苄基、乙酰氨基甲基、苄基(Bzl)或叔丁基磺酰可用于保护氨基酸(如半胱氨酸、高胱氨酸、青霉胺等或其衍生物)的含硫化物的侧链；苄基或环己基酯基可用于保护氨基酸(如Asp，Glu)的羧酸侧链；苄醚可用于保护氨基酸(如Ser和Thr)的含羟基侧链；2-溴苄氧羰基(2Br-2)可用于保护氨基酸(如Tyr)的含羟基侧链。根据本领域熟知的标准操作和步骤加上和脱去这些侧链保护基团。脱去这些侧链保护基团的优选方法是使用茴香醚于无水氟化氢(1∶10)中的溶液。通常在完成肽链合成后脱去侧链保护基，但也可在任何其它合适的时间脱去这些基团。优选的方法是在肽从树脂上解离的同时脱去这些侧链保护基团。
然后用标准工艺分离和提纯化合物。可从市场上购得或根据本领域熟知的标准步骤合成所要的氨基酸、其衍生物或异构体。
下列具体实施例将说明本发明的制备，但实施例中制得的化合物并不限制用通式I表示的化合物的范围。
实施例1
4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基庚酸乙酯
将2.080g(8.3mmol)L-N-苄氧羰基亮氨醛和2.230g(11mmol)二氟溴乙酸乙酯于无水THF(15ml)中的混合物在氮气下滴加到0.710g活化的锌纤维(zinc wool)于无水THF(10ml)中的回流悬浮液中，调节添加速率使混合物处于平缓回流状态。添加完毕后，在室温下搅拌该溶液3小时。加入20ml乙酸乙酯、盐水和1MKHSO4(20ml)，使混合物中止反应。用无水MgSO4干燥水层，用闪蒸气谱法(硅胶，乙酸乙酯/环己烷＝1∶9)蒸发和提纯。分离得到1.130g所要的酯(产率36％，无色油状)。
Rf：0.57(乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)
实施例2
4-苄氧羰基氨基-1，2-二氟-3-羟基-6-甲基庚酰胺
在-78℃下将干燥氨气流鼓入0.820g(2.2mmol)4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基庚酸乙酯于无水乙醚(10ml)中的溶液。饱和后，搅拌下使温度升至室温。除去过量的氨，真空蒸发溶剂。残留物溶于戊烷，以定量的产率得到所要的固态酰胺。
MS(CI/NH3)：345(MH+)
实施例3
N4-苄氧羰基氨基-N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
将1M BH3/(CH3)2S(1ml)于二氯甲烷的溶液在氮气下加入0.185g(0.53mmol)4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基庚酰胺在无水THF(10ml)中的混合物中。加热回流混合物3小时。冷却至室温后，加入甲醇(3ml)和于乙醚中的1N HCl。真空除去溶剂。用水萃取残留物，用乙醚洗涤水层。调节水相的pH值至10。乙醚萃取得到中间体胺，该胺可直接转化成其N-BOC保护的形式[(BOC)O1.5eq；THF；室温]。色谱法(硅胶，乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)提纯所要的氨基甲酸叔丁酯，得到0.180g(产率79％)。
Rf：0.63(乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)
实施例4
N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺三氟乙酸盐
将0.320g(0.75mmol)N4-苄氧羰基-N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，3-庚二胺于三氟乙酸(5ml)的溶液在0℃搅拌30分钟。然后真空除去溶剂。残留的油状物用乙醚萃取数次，并蒸发至干。以定量产率得到所要的胺，该胺不需提纯而用于下一步。通过下列步骤分离纯化游离胺：用饱和碳酸氢钠洗涤三氟乙酸盐的乙醚溶液(三次)，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，真空除去溶剂，得到所要的N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺，为白色固体，产率78％。
C10H24N2O3F2元素分析：
理论值：C％：58.17；H％：7.32；N％：8.48
实测值：C％：57.66；H％：7.18；N％：8.31
实施例5
N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-N1-(2-异戊酰氨基-丙酰)-6-甲基-1，4-庚二胺
在氮气下往搅拌的0.130g(0.75mmol)N-异戊酰-D-丙氨酸于无水乙腈的溶液中加入0.075g(0.75mmol)N-甲基吗啉。将得到的溶液冷却至-20℃。将氯甲酸异丁酯(0.103g，0.75mmol)滴加至冷却的反应混合物中。10分钟后，将0.333g(0.75mmol)N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺三氟乙酸盐和0.080g N-甲基吗啉于无水二甲基甲酰胺(5ml)的混合物加入冷却的混合物中。在-20℃搅拌4小时后，使混合物的温度升至室温。在室温下继续搅拌15小时。然后浓缩混合物，并将其放置在高真空中以除去所有的二甲基甲酰胺。用色谱法(硅胶，乙酸乙酯)提纯得到的残留物，得到所要的肽，产率为65％。
Rf：0.13(乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)
C24H37N3O5F2元素分析：
理论值：C％：59.36；H％：7.68；N％：8.65
实测值：C％：59.72；H％：7.72；N％：8.54
实施例6
2，2-二氟-3-羟基-N1-(2-异戊酰氨丙酰)-6-甲基-1，4-庚二胺
在10％载于炭的钯的存在下，在氮气气氛下，在室温下搅拌0.192g(0.39mmol)N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-N1-2-(异戊酰氨基丙酰)-6-甲基-1，3-庚二胺于乙醇(20ml)的溶液5小时。然后用氮气气氛代替氢气气氛，滤去催化剂。真空除去溶剂，得到0.125克白色固体(产率82％)。
实施例7
2，2-二氟-3-羟基-N4-(2-异戊酰氨基异戊酰)-N1-(2-异戊酰氨基丙酰)-6-甲基-1，3-庚二胺
用实施例5所述的步骤，用实施例6的胺和N-异戊酰-L-缬氨酸制得标题化合物。
Rf：0.45(甲醇/氯仿＝8∶92)
MS(CI/NH2)：535(MH+)。
实施例8
2，2-二氟-N4-(2-异戊酰氨基异戊酰)-N1-(2-异戊酰氨基丙酰)-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
将0.024g(0.045mmol)2，2-二氟-3-羟基-N4-(2-异戊酰氨基异戊酰)-N1-(2-异戊酰氨基丙酰)-6-甲基-1，4-庚二胺于二氯甲烷(5ml)的溶液加入含4μl冰醋酸的重铬酸吡啶翁和3A分子筛(0.038g)的悬浮液中。在室温下继续搅拌15小时，加入硅酸镁载体(0.080g)，继续搅拌15分钟，然后用砂过滤混合物。除去溶剂，色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/丙酮＝7∶3)得到所要的二氟酮(0.013g，产率55％)，为白色固体。
Rf：0.46(甲醇/氯仿＝8∶92)
MS(CI/NH3)：532(MH+).
实施例9
N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-N1-(2-异戊酰氨基羰基丙酰)-6-甲基-1，4-庚二胺
在0℃下往0.155g(0.82mmol)2-异戊氨基羰基丙酸、0.126g 1-羟基苯并三唑-HO和0.169g N，N′-二环己基碳二亚胺于无水二氯甲烷(5毫升)的溶液中加入0.363g(0.82mmol)N-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺三氟乙酸盐和0.083g(0.82mmol)N-甲基吗啉于二氯甲烷(3毫升)中的混合物。1小时后撤去冷却浴，在室温下搅拌反应过夜。然后过滤反应混合物并真空浓缩滤液。在用桂色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/氯仿＝1∶1)后，分离所要的肽，得到0.340g(产率83％)。
Rf：0.16(乙酸乙酯/氯仿＝1∶1)
C25H39N3O5F2的元素分析：
理论值：C％：60.10；H％：7.87；N％：8.41
实测值：C％：60.26；H％：7.81；N％：8.33
实施例10
2，2-二氟-3-羟基-N1-(2-异戊氨基羰基丙酰)-6-甲基-1，4-庚二胺
采用实施例6所述的步骤由实施例9的肽制得标题化合物(产率96％)。
实施例11
2，2-二氟-3-羟基-N4-(2-异戊酰氨基异戊酰)-N1-(2-异戊氨基羰基丙酰)-6-甲基-1，4-庚二胺
采用实施例9的步骤由实施例10的胺和N-异戊酰基-L-缬氨酸制得标题化合物。
Rf：0.41(甲醇/氯仿＝8∶92)
MS(CI/NH2)：549(MH+).
实施例12
2，2-二氟-N4-(2-异戊酰氨基异戊酰)-N1-(2-异戊氨基羰基丙酰)-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
采用实施例8的步骤由实施例11的醇制得标题化合物(产率75％)。
MS(CI/NH3)：547(MH+).
实施例13
4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-戊酸乙酯
采用实施例1所述的步骤由L-N-苄氧羰基苯基丙氨醛和二氟溴乙酸乙酯制得标题化合物(产率75％)。
Rf：0.5(乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)
C21H23NO5F2的元素分析：
理论值：C％：61.91；H％：5.69；N％：3.44
实测值：C％：62.19；H％：5.75；N％：3.55
实施例14
4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基戊酰胺
采用实施例2的步骤由实施例13的酯制得标题化合物(产率98％)。
实施例15
N4-苄氧羰基-N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戊二胺
采用实施例2所述的步骤由实施例14的酰胺制得标题化合物(产率64％)。
实施例16
N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戊二胺
采用实施例5所述的步骤由实施例15的二氨基甲酸酯定量制得标题化合物。
实施例17
N4-苄酰-N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戊二胺
在0.101g三乙胺(1mmol)存在下，在室温下搅拌0.330g(1.03mmol)N′-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戊二胺和0.145g苄酰氯(1.03mmol)于无水四氢呋喃(THF)中的溶液14小时。真空除去溶剂。用二氯甲烷和水的混合物萃取残留物。用MgSO4干燥有机相。蒸发溶剂，用乙酸乙酯/戊烷重结晶，得到所要的化合物，为白色固体。
C23H28N2O4F2的元素分析：
理论值：C％：63.58；H％：6.49；N％：6.45
实测值：C％：63.68；H％：5.75；N％：6.85
实施例18
N4-苄酰基-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戊二胺三氟乙酸盐
采用实施例4的步骤由实施例17的产物以定量产率制得标题化合物。
实施例19
N1-乙酰基-N4-苄酰-2，2-二氟-3-羟基-5-苯基-1，4-戊二胺
采用实施例17的步骤在2当量的N-甲基吗啉存在下由实施例18的胺和酸酐制得标题化合物。
MS(CI/NH2)：377(MH+).
实施例20
N1-乙酰基-N4-苄酰-2，2-二氟-3-氧代-5-苯基-1，4-戊二胺
采用实施例8所述的步骤由实施例19的醇制得标题化合物。
Rf：0.25(甲醇/氯仿＝8∶92)
MS(CI/NH3)：375(MH+).
实施例21
4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-己酸乙酯
采用实施例1所述的方法由L-N-苄氧羰基缬氨醛和二氟溴乙酸乙酯制得标题化合物(产率40％)。
实施例22
4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基己酰胺
采用实施例2所述的步骤由实施例21的酯以定量产率制得标题化合物。
实施例23
N4-苄氧羰基-N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-1，4-己二胺
采用实施例3所述的步骤由实施例22的酰胺制得标题化合物(产率：40％)。
Rf：0.50(乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)
实施例24
N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-甲基-1，4-己二胺
采用实施例6所述的步骤由实施例23的二氨基甲酸酯以定量的产率制得标题化合物。
实施例25
N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-N4-(甲氧琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰)-5-甲基-1，4-己二胺
采用实施例5所述的步骤由实施例24的酰胺和甲氧琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酸制得标题化合物(产率48％)。
实施例26
2，2-二氟-3-羟基-N4-[甲氧琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰]-5-甲基-1，4-己二胺三氟乙酸盐
采用实施例4所述的步骤由实施例25的产物以定量产率制得标题化合物。
实施例27
2，2-二氟-3-羟基-N4-[甲氧琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰]-5-甲基-N1-(2-甲基丙酰酰胺)-1，4-己二胺
采用实施例9所述的步骤由实施例26的胺盐和2-甲基丙酰胺酸制得标题化合物。
实施例28
2，2-二氟-N4-[甲氧琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰]-5-甲基-N1-(2-甲基丙酰胺酰)-3-氧代-1，4-己二胺
采用实施例8所述的步骤由实施例27的醇制得标题化合物。
实施例29
5-苄氧羰基氨基-3，3-二氟-4-羟基-7-甲基-2-辛酮
将甲基锂于1ml乙醚中的1.6M溶液在-78℃加入0.195g 4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基庚酸乙酯(0.5mmol)于5ml无水THF的溶液中。在-78℃搅拌1小时后，使温度升至室温。在室温下继续搅拌3小时。水解混合物，并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到油状物。用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/环己烷＝2∶8)提纯。由此分离出0.080g所要的酮，为无色油状物，产率为47％。
Rf：0.56(乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)
实施例30
N5-苄氧羰基-N2-叔丁羰基-3，3-二氟-4-羟基-7-甲基-2，5-辛二胺
在氮气下，在室温下将0.080g 5-苄氧羰基氨基-3，3-二氟-4-羟基-7-甲基-2-辛酮(0.23mmol)，0.177g乙酸铵(2.3mmol)和0.010g氰基氢硼化钠(0.16mmol)于3ml甲醇中的混合物搅拌20小时。加入1N HCl(2ml)酸化混合物，并在真空下除去溶剂。用水萃取残留物。用乙醚洗涤水相。将水相的pH值调节至10。乙醚萃取得到中间体胺，该胺可直接转化成其N-BOC保护的形式[(BOC)2O，1.5当量；四氢呋喃；室温]，用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)提纯所要的二氨基甲酸酯。
实施例31
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-(苄氧羰基)-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
采用实施例9所述的步骤由实施例4的胺和2-苄氨基羰基-3-甲基丁酸制得标题化合物(产率55％)。
Rf：0.60(乙酸乙酯)
MS(CI/NH3)：548(MH+).
C29H39N3O5F2的元素分析：
理论值：C％：63.60；H％：7.18；N％：7.67
实测值：C％：63.71；H％：7.10；N％：7.44
实施例32
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-2，3-二氟-3-羰基-6-甲基-1，4-庚二胺
采用实施例6所述的步骤由实施例31的化合物制得标题化合物(产率97％)。
实施例33
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰基)-N4-[N-苄氧羰基-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
采用实施例5所述的步骤由N-苄氧羰基-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酸和实施例32的胺制得标题化合物(产率64％)。
Rf：0.35(乙酸乙酯)
MS(CI/NH3)：785(MH+).
实施例34
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰基)-N4-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
采用实施例6所述的步骤由实施例33的化合物制得标题化合物(产率90％)。
实施例35
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰基)-N4-[ N-苄氧羰基-3-(1-萘基)丙氨酰]-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
采用实施例5所述的方法由N-苄氧羰基-3-(1-萘基)丙氨酸和实施例34的胺制得标题化合物(产率77％)。
实施例36
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰基)-N4-[N-(苄氧羰基)-L-丙氨酰-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
采用实施例5所述的步骤由N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸和实施例34的胺制得标题化合物(产率60％)。
实施例37
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰基)-N4-[ N-叔丁羰基)-L-苯基丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
采用实施例5所述的步骤由N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酰-L-n-缬氨酸和实施例32的胺制得标题化合物(产率58％).
Rf：0.56(甲醇/氯仿＝8∶92)
MS(CI/NH3)：760(MH+).
实施例38
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰基)-N4-[N-叔丁羰基)-L-苯基丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
采用实施例8所述的步骤由实施例37的醇制得标题化合物(产率70％)。
Rf：0.62(甲醇/氯仿＝8∶92)
MS(CI/NH3)：758(MH+).
实施例39
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰基)-N4-[N-苄氧羰基)-L-苯基丙氨酰-Nim-(叔丁氧羰基)-L-组氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
采用实施例8所述的步骤由实施例36的醇制得标题化合物(产率63％)。
Rf：0.29(乙酸乙酯)
MS(CI/NH3)：930(MH+).
实施例40
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰基)-N4-[N-苄氧羰基)-L-苯基丙氨酰-L-组氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
在0℃下将0.035g(0.04mmol)N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰基)-N4-[N-(苄氧羰基)-L-苯基丙氨酰-Nim-(叔丁氧羰基)-L-组氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺和三氟乙酸(5ml)的混合物搅拌1小时。真空除去溶剂。用乙酸乙酯萃取残留物。用5％碳酸氢钠洗涤有机溶液并用无水硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，用闪蒸色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝98∶2至92∶8)提纯，得到0.019克标题化合物(产率61％)，为白色固体。
MS(DCI/CI+/NH3)：830(MH+，90)；722(83)；863(100)；649(21)；575(70)；504(76)
实施例41
N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-(3-甲基-2R-苯基乙酰氨基丁酰)-1，4-庚二胺
采用实施例9所述的步骤由实施例4的胺和N-苯基乙酰-D-缬氨酸制得标题化合物(产率38％)。
Rf：0.52(硅胶；乙酸乙酯)
MS：565(MNH4 +，57)；548(MH+，38)；457(85)；440(63)；414(100)；324(11)。
实施例42
2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-(3-甲基-2R-苯基乙酰基氨基丁酰)-1，4-戊二胺
采用实施例6所述的步骤由实施例41的氨基甲酸酯制得标题化合物(产率63％)。
实施例43
N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯基-丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-(3-甲基-2R-苯基乙酰氨基丁酰)-1，4-庚二胺
采用实施例9所述的步骤(所用溶剂：二氯甲烷/二甲基甲酰胺＝3∶1)由N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酰-L-n-缬氨酸和实施例42的胺制得标题化合物(产率97％。
MS(DCI/CI+/NH3)：777(MNH4 +，66)；760(MH+，100)；703(20)；686(15)；660(15)。
实施例44
N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-N1-(3-甲基-2R-苯基乙酰氨基丁酰)-3-氧代-1，4-庚二胺
采用实施例8所述的步骤由实施例43的醇制得标题化合物(产率50％)。
MS：775(MNH4 +，30)；758(MH+，100)
实施例45
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基-丁酰)-N4-[N-(苄氧羰基)-L-苯基丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
采用实施例9所述的步骤由N-(苄氧羰基)-L-苯基丙氨酰-L-n-缬氨酸和实施例32的胺制得标题化合物(产率77％)。
Rf：0.47(硅胶；氯仿/甲醇＝92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)；811(MNH4 +，25)；794(MH+，9)；703(100)；686(18)；660(5)；613(7)。
实施例46
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-[N-(苄氧羰基)-L-苯基丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
采用实施例8所述的步骤由实施例45的醇制得标题化合物(产率82％)。
Rf：0.64(硅胶；氯仿/甲醇＝92∶8)
MS(DCI/CI+/CH3)：792(MH+)。
实施例47
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-[N-苄氧羰基)-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例8所述方法从实施例33的醇制备标题化合物，产率为60％。
Rf：0.44(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH2)：783(MH+，40)；683(66)；575(38)；457(100)。
实施例48
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-[N-苄氧羰基)-L-组氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例40所述方法从实施例47的醇制备标题化合物，产率为54％。
Rf：0.19(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH2)：683(MH+，100)；375(60)。
实施例49
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-[N-苄氧羰基)-3-(1-萘基)丙氨酰]-N-叔丁氧羰基-L-组氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例8所述方法从实施例35的醇制备标题化合物，产率为50％。
Rf：0.36(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：983(MH+，2)；880(16)；772(100)；753(26)；732(90)；575(23)；498(100)。
实施例50
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-[[N-苄氧羰基)-3-(1-萘基)丙氨酰]-L-组氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例40所述方法从实施例49的氨基甲酸酯制备标题化合物。
实施例51
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-[N-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-Nim-(叔丁氧羰基)-L-组氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
按实施例5所述方法从N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨基及实施例34的胺制备标题化合物，产率为50％。
Rf：0.43(硅胶；乙酸乙酯)。
实施例52
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-[N-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-Nim-(叔丁氧羰基)-L-组氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例8所述方法从实施例51的醇制备标题化合物，产率为53％。
Rf：0.57(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：986.5(MH+，24)；796.4(76)；696.4(4)；649.4(100)。
实施例53
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-[N-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-组氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
向N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-[N-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-Nim-(叔丁氧羰基)-L-组氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺(0.179g，0.2mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入无水碳酸钾(0.063g 0.46mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入0.2ml乙酸后将混合物在减压下蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯。用5％碳酸氢钠冲洗有机溶液，并在无水硫酸镁上干燥。过滤，真空除去溶剂，且通过闪式层析纯化，得到标题化合物，为白色固体。
实施例54
N1-(2-苄氨基羰基丙酰)-N4-(苄氧羰基)-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
按实施例9所述方法从2-苄氨基羰基丙酸和实施例4的胺制备标题化合物，产率81％。
Rf：0.48(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：537(MNH4 +，96)；520(MH+，100)；420(10)；386(28)；242(37)；225(89)。
实施例55
N1-(2-苄氨基羰基丙酰)-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
按实施例6所述方法从实施例54的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率为87％。
实施例56
N1-(2-苄氨基羰基丙酰)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
按实施例5所述方法从N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酸和实施例55的胺制备标题化合物，产率为66％。
Rf：0.40(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)：749(MNH4 +，28)；732(MH+，82)；632(39)；282(96)；265(100)。C38H55N5O7F2的
理论值：C％：62.36；H％：7.57；N％：9.57。
实侧值：C％：62.13；H％：7.59；N％：9.34。
实施例57
N1-(2-苄氨基羰基丙酰)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-缬氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例8所述方法从实施例5 6的醇制备标题化合物，产率为79％。
Rf：0.52(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)：748(MNH4 +，16)；731(MH+，100)。
C38H53N5O7F2的
理论值：C％：62.53；H％：7.32；N％：9.59
实侧值：C％：62.10；H％：7.37；N％：9.53。
实施例58
N1-(2-苄氨基羰基丙酰)-N4-(苄氧羰基)-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
按实施例9所述方法从2-苄氨基羰基乙酸和实施例4的胺制备标题化合物，产率为65％。
Rf：0.32(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：523(MNH4 +，100)；506(MH+，26)。
C26H33N3O5F2的
理论值：C％：61.77；H％：6.58；N％：8.23
实侧值：C％：61.50；H％：6.59；N％：8.23。
实施例59
N1-(2-苄氨基羰基乙酰)-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
按实施例6所述方法从实施例58的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率为93％。
实施例60
N1-(2-苄氨基羰基乙酰)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
按实施例5所述方法从N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酸和实施例59的胺制备标题化合物，产率为33％。
Rf：0.42(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)；736(MNH4 +，58)；719(MH+，100)。
实施例61
N1-(2-苄氨基羰基乙酰)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例8所述方法从实施例60的醇制备标题化合物，产率为46％。
m.p.：81℃
Rf：0.34(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：716.5(MH+，100)。
实施例62
N1-(2-苄氨基羰基丙酰)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
将0.157克N1-(2-苄氨基羰基丙酰)-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺(实施例55)和0.088克二叔丁基焦碳酸酯在5ml无水四氢呋喃中的混合物于室温下搅拌15小时。在真空中除去溶剂及层析(硅胶，乙酸己酯∶环己烷3∶7)后产生0.140g标题化合物(产率：72％)。
Rf：0.50(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：503(MNH4 +，60)；486(MH+，100)。
实施例63
N1-(2-苄氨基羰基丙酰)-N4-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例8所述方法从实施例62的醇制备标题化合物，产率为63％。
Rf：0.60(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：501(MNH4 +，100)；484(MH+，45)。
实施例64
N1-(2-苄氨基羰基丙酰)-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺盐酸盐
按0.085g实施例63的酮和氯化氢在6ml乙基醚中的饱和溶液的混合物在室温下搅拌15小时。在此期间形成白色沉淀。滤掉固体，用戊烷充分洗涤后高真空干燥。
Rf：0.46(硅胶；Ac OH/Bu OH/HO，2∶6∶2)
MS(DCI/CI+/NH3)：384(MH+，100；344(74)；
实施例65
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-1，4-庚二胺
按实施例62所述方法从实施例32的胺制备标题化合物，产率65％。
Rf：0.62(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：531(MNH4 +，10)；514(MH+，100)。
实施例66
N1-(2-苄氨基羰基羰基-3-甲基丁酰)-N4-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例8所述方法从实施例65的醇制备标题化合物，产率为79％。
Rf：0.75(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：529(MNH4 +，70)512(MH+，100)，489(14)。
实施例67
N1-(2-苄氨基羰基羰基-3-甲基丁酰)-N4-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺盐酸盐
按实施例64所述方法从实施例66的酮制备标题化合物，产率为94％。
m.p.：110℃(分解)
Rf：0.65(硅胶；Ac OH/Bu OH/HO，2∶6∶2)
MS(DCI/CI+/NH3)：412(MH+，75)；372(45)，103(100)。
C21H32N3O3F2Cl，H2O的
理论值：C％：54.13；H％：7.35；N％：9.02
实侧值：C％：54.55；H％：7.37；N％：8.76。
实施例68
N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-(2R苯乙酰氨丙酰)-1，4-庚二胺
按实施例9所述方法从2R-苯乙酰氨基丙酸和实施例4的胺制备标题化合物，产率为67％。
m.p.：146℃
MS(DCI/CI+/NH3)：537(MNH4 +，100)；520(MH+，42)，386(20)；153(55)
C27H35N3O5F2的
理论值：C％：62.41；H％：6.79；N％：8.09
实侧值：C％：62.34；H％：6.83；N％：7.93。
实施例69
2，2-二氟-3-羟-6-甲基-N1-(2R苯乙酰氨丙酰)-1，4-庚二胺
按实施例6所述方法从实施例68的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率为95％。
实施例70
N4-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羟-6-甲基-N1-(2R-苯乙酰氨基丙酰)-1，4-庚二胺
按实施例62所述方法，从实施例69的胺制备标题化合物，产率为78％。
Rf：0.50(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：503(MNH4 +，93)；486(MH+，100)。
实施例71
N4-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-6-甲基-N1-(2R-苯乙酰氨基丙酰)-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例8所述方法从实施例70的醇制备标题化合物，产率为96％。
Rf：0.60(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：501(MNH4 +，55)；484(MH+，74)；466(18)；445(44)；428(100)。
实施例72
2，2-二氟-6-甲基-N1-(2R-苯乙酰氨基丙酰)-3-氧代-1，4-庚二胺盐酸盐
按实施例64所述方法从实施例71的酮制备标题化合物，产率为91％。
m.p.：110℃(分解)
Rf：0.59(硅胶；Ac OH/Bu OH/H2O，2∶6∶2)
MS(DCI/CI+/NH3)：384(MH+，100)；344(34)；153(85)；103(85)。
实施例73
N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟-6-甲基-N1-(3-甲基丁酰)-1，4-庚二胺
按实施例5所述方法从异缬氨酸和实施例4的胺制备标题化合物，产率为86％。
Rf：0.33(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
MS(DCI/CI+/NH3)：432(MNH4 +，100)；415(MH+，57)；281(70)。
实施例74
2，2-二氟-3-羟-6-甲基-N1-(3-甲基丁酰)-1，4-庚二胺
按实施例6所述方法从实施例73的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率为89％。
实施例75
N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-3-羟-6-甲基-N1-(3-甲基丁酰)-1，4-庚二胺
按实施例9所述方法从N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酸和实施例74的胺制备标题化合物。
Rf：0.41(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)：644(MNH4 +，61)；627(MH+，100)。
实施例76
N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-N1-(3-甲基丁酰)-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例8所述方法从实施例75的醇制备标题化合物，产率为60％。
Rf：0.49(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)：643(MNH4 +，100)；625(MH+，35)。
C32H50N4O6F2的
理论值：C％：61.52；H％：8.07；N％：8.97
实侧值：C％：61.56；H％：8.35；N％：8.81。
实施例77
N4-苄氨羰基-2，2-二氟-3-羟-5-苯基-1，4-戊二胺
按实施例4所述方法从实施例15的氨基甲酸酯定量制备标题化合物的三氟乙酸盐。用饱和碳酸氢钠洗涤该TFA盐的醚溶液(3次)，用无水硫酸镁干燥。过滤及真空除去溶剂，得到标题化合物的白色固体，产率为88％。
MS(DCI/CI+/NH3)：382(MNH4 +，3)；365(MH+，100)。
实施例78
N1-乙酰-N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟-5-苯基-1，4-戊二胺
按实施例17所述方法从乙酸酐和实施例77的胺制备标题化合物，产率为70％。
Rf：0.39(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：424(MNH4 +，100)；407(MH+，23)；273(62)。
实施例79
N1-乙酰-2，2-二氟-3-羟-5-苯基-1，4-戊二胺
按实施例6所述方法从实施例78的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率为84％。
实施例80
N1-乙酰-N4-(N-乙酰基-L-亮氨酰)-2，2-二氟-3-羟-5-苯基-1，4-戊二胺
按实施例9所述方法从N-乙酰-L-亮氨酸和实施例79的胺制备标题化合物，产率为72％。
Rf：0.17(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)：445(MNH4 +，100)；428(MH+，54)。
C21H31N3O4F2的
理论值：C％：59.00；H％：7.31；N％：9.83
实侧值：C％：58.98；H％：7.24；N％：9.42。
实施例81
N1-乙酰-N4-(N-乙酰基-L-亮氨酰)-2，2-二氟-3-氧代-5-苯基-1，4-戊二胺
按实施例8所述方法从实施例80的醇制备标题化合物，产率为73％。
Rf：0.11(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)：443(MNH4 +，100)；426(MH+，23)。
C21H29N3O4F2的
理论值：C％：59.28；H％：6.87；N％：9.88
实侧值：C％：59.51；H％：7.02；N％：9.65。
实施例82
N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟-5-甲基-1，4-己二胺三氟乙酸盐
按实施侧77所述方法从实施例23的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率为66％。
实施例83
N1-乙酰-N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟-5-甲基-1，4-己二胺
按实施例17所述方法从实施例82的胺及乙酸酐制备标题化合物，产率为83％。
实施例84
N1-乙酰-2，2-二氟-3-羟-5-甲基-1，4-己二胺
按实施例6所述方法从实施例83的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率为89％。
实施例85
N1-乙酰-2，2-二氟-3-羟-N4-(甲氧琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰)-5-甲基-1，4-己二胺
按实施例5所述方法从甲氧琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酸和实施例84的胺制备标题化合物，产率为43％。
Rf：0.19(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)：596(MH+，23)；563(100)；546(41)。
实施例86
N1-乙酰-2，2-二氟-N4-(甲氧琥珀酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰)-5-甲基-3-氧代-1，4-己二胺
按实施例8所述方法从实施例85的胺基甲酸酯制备标题化合物，产率为60％。
Rf：0.23(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)：593(MNH4 +，100)；576(MH+，52)。
C25H39N5O8F2的
理论值：C％：52.17；H％：6.83；N％：12.17
实侧值：C％：52.54；H％：6.95；N％：11.58！.
实施例87
N4-苄氧羰基-N1-(2-甲基丙氧羰基)-2，2-二氟-3-羟-6-甲基-1，4-庚二胺
按实施例17所述方法从异丁基氯甲酸酯和实施例4的胺制备标题化合物，产率为89％。
Rf：0.45(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
MS(DCI/CI+/NH3)：448(MNH4 +，100)；431(MH+，28)；340(15)；297(57)。
实施例88
2，2-二氟-3-羟-6-甲基-N1-(2-甲基丙氧羰基)-1，4-庚二胺
按实施例6所述方法从实施例87的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率93％。
实施例89
N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-3-羟-6-甲基-N1-(2-甲基丙氧羰基)-1，4-庚二胺
按实施例5所述方法从N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酸和实施例88的胺制备标题化合物，产率为62％。
Rf：0.60(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)：660(MNH4 +，30)；643(MH+，100)。
实施例90
N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2.2-二氟-6-甲基-N1-(2-甲基丙氧羰基)-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例8所述方法从实施例89的醇制备标题化合物，产率为84％。
m.p.：131℃
Rf：0.44(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
MS(DCI/CI+/NH3)；658(MNH4 +，100)；641(MH+，98)。
C32H50N4O7F2的
理论值：C％：59.98；H％：7.86；N％：8.74
实侧值：C％：60.40；H％：8.11；N％：8.39。
实施例91
N4-苯甲酰-N1-(2-苄氧羰基乙酰)-2，2-二氟-3-羟-5-苯基-1，4-戊二胺
按实施例9所述方法从2-苄氧羰基乙酸和实施例18的胺制备标题化合物，产率为42％。
Rf：0.17(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
MS(CI+/NH3)：511(MH+，100)。
实施例92
N4-苯甲酰基-N1-(2-苄氧羰基乙酰)-2，2-二氟-3-氧代-5-苯基-1，4-戊二胺
按实施例8所述方法从实施例91的醇制备标题化合物，产率为50％。
实施例93
N4-苯甲酰基-N1-(2-羧基乙酰)-2，2-二氟-3-氧代-5-苯基-1，4-戊二胺
按实施例6所述方法从实施例92的酯定量制备标题化合物。
实施例94
N-苄氧羰基-3-环己基两氨酸
于0℃将存在于10ml四氢呋喃中的氯甲酸苄基酯(3.2ml，36mmol)和2N氢氧化钠(11.4ml)同时加到3-环己基丙氨酸盐酸盐(4.75g，22.8mmol)在2N氢氧化钠(11.4ml)中的溶液中。(混合物的pH值通过加入2N NaOH维持在9-10左右)。将混合物搅拌1.5小时。用乙醚(3×20ml)洗涤该溶液，用3N盐酸水溶液将水相酸化至pH2并用乙酸己酯萃取(3×50毫升。所收集的有机层在无水硫酸镁上干燥。过滤真空除去溶剂，得4.80g所需产物(黄色油状，产率为69％)。
Rf：0.75(硅胶；Ac OH/Bu OH/HO2∶6∶2)
实施例95
2-苄氧羰基氨基-3-环己基-N，O-二甲基丙基异羟肪酸酯
于0℃向N-苄氧羰基-3-环己基丙氨酸(4.60g，15mmol)的无水二氯甲烷(60ml)溶液中加入二环己基碳二亚胺(3.09g，15mmol)和1-羟苯并三唑水合物(2.29g，15mmol)。再于0℃搅拌0.25小时之后，向混合物中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.46g，15mmol)和N-甲基吗啉(1.51g，15mmol)。将混合物搅拌20小时，同时温度允许升至室温。滤掉沉淀，真空去溶剂，通过层析纯化混合物(硅胶；乙酸乙酯/环己烷2∶8)产生3.60g所需氨基甲酸酯(产率69％)。
Rf：0.38(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1，uv，I2)
实施例96
N-苄氧羰基-3-环己基丙氨醛
将2-苄氧羰基氨基-3-环己基-N，O-二甲基丙基异羟肪酸酯(3.58g，10.3mmol)和氢化铝锂(0.44g，11.6mmol)在无水乙醚(100ml)中的混合物于0℃搅拌1小时。加入1M硫酸氢钾(25ml)。将混合物搅拌0.5小时，用乙醚萃取(2×25ml)。
用2N HCl(3×20ml)、水(1×20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1×20ml)及盐水(20ml)洗涤收集的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤，真空除去溶剂，剩下2.52g所需醛(85％，黄色油)，在下一步不经进一步纯化直接使用。
实施例97
4-苄氧羰基氨基-5-环己基-2，2-二氟-3-羟-戊酸乙酯
按实施例1所述方法从N-苄氧羰基-3-环己基丙氨醛、二氟溴乙酸乙酯及锌制备标题化合物，产率为37％。
Rf：；0.57(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例98
4-苄氧羰基氨基-5-环己基-2，2-二氟-3-羟-戊酰胺
按实施例2所述方法从实施例97的酯制备标题化合物，产率为97％。
Rf：0.53(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：402(MNH4 +，86)385(MH+，13)；294(23)；169(40)；126(100)。
实施例99
N4-苄氧羰基-N1-(叔丁氧羰基)-5-环己基-2，2-二氟--3-羟-1，4-戊二胺
按实施例3所述方法从实施例98的酰胺制备标题化合物，产率为51％。
Rf：0.59(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例100
N4-苄氧羰基-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
按实施例77所述方法从实施例99的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率为60％。
实施例101
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-苄氧羰基-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-6-1，4-戊二胺
按实施例9所述方法从2-苄氨基羰基-3-甲基丁酸和实施例100的胺制备标题化合物，产率为58％。
Rf：0.60(硅胶；乙酸乙酯)
C32H43N3O5F2的
理论值：C％：65.40；H％：7.37；N％：7.15
实侧值：C％：65.01；H％：7.42；N％：7.06。
实施例102
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
按实施例6所述方法从实施例101的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率为82％。
实施例103
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
按实施例5所述方法从N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酸和实施例102的胺制备标题化合物，产率为60％。
Rf：0.46(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)：817(MNH4 +，10)；800(MH+，100)；700(60)。
C43H66N5O7F2的
理论值：C％：64.56；H％：7.94；N％：8.75
实侧值：C％：64.47；H％：8.13；N％：8.58。
实施例104
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁酰)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-5-环己基-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺
按实施例8所述方法从实施例103的醇制备标题化合物，产率为64％。
Rf：0.53(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)；815(MNH4 +，10)；798(MH+，109)。
实施例105
4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基丁酸乙基酯
按实施例1所述方法从N-苄氧羰基甘氨醛、二氟溴乙酸乙酯及锌制备标题化合物，产率为33％。
Rf：0.45(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例106
4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基丁酰胺
按实施例2所述方法从实施例105的酯制备标题化合物，产率为95％。
Rf：0.49(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例107
N4-苄氧羰基-N1-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羟基-1，4-丁二胺
按实施例3所述方法从实施例106的酰胺制备标题化合物，产率为48％。
Rf：0.42(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
MS(DCI/CI+/NH3)：392(MNH4 +，59)；375(MH+，20)；258(15)；241(100)。
实施例108
苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-戊酸乙酯
按实施例1所述方法从N-苄氧羰基丙氨醛、二氟溴乙酸乙酯及锌制备标题化合物，产率为50％。
Rf：0.49(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
实施例109
4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-戊酰胺
按实施例2所述方法从实施例108的酯制备标题化合物，产率为90％。
Rf：0.50(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)。
MS(DCI/CI+/NH3)：320(MNH4 +，100)；303(MH+，13)；212(19)；169(100)。
实施例110
N4-苄氧羰基-N1-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
按实施例3所述方法从实施例109的胺制备标题化合物，产率为53％。
Rf：0.47(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
MS(DCI/CI+/NH)：406(MNH4 +，94)；389(MH+，23)；298(20)；255(100)。
实施例111
N4-苄氧羰基-5-环己基-2，2-二氟-3-羟基-N1-(3-甲基丁酰)-1，4-戊二胺
按实施例5所述方法从异缬氨酸和实施例100的胺制备标题化合物，产率为60％。
Rf：0.34(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
MS(DCI/CI+/NH3)：472(MNH4 +，63)；455(MH+，34)；321(100)。
实施例112
5-环己基-2，2-二氟-3-羟-N1-(3-甲基丁酰)-1，4-戊二胺
按实施例6所述方法从实施例111的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率为69％。
实施例113
N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-5-环己基-2，2-二氟-3-羟-N1-(3-甲基丁酰)-1，4-戊二胺
按实施例5所述方法从N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酸和实施例112的胺制备标题化合物，产率为78％。
Rf：0.18(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
MS(DCI/CI+/NH3)，684(MNH4 +，29)；667(MH+，100)。
实施例114
N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-5-环己基-2，2-二氟-N1-(3-甲基丁酰)-3-氧代-1，4-戊二胺
按实施例8所述方法从实施例113的醇制备标题化合物，产率为74％。
Rf：0.41(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
MS(DCI/CI+/NH3)：682(MNH4 +，5)；665(MH+，18)；364(100)。
C35H54N4O6F2的
理论值：C％：63.23；H％：8.19  N％：8.43
实侧值：C％：62.78；H％：8.27；N％：8.12。
实施例115
N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-[2-(2-甲基丙基)-5-苯基戊酰]-1，4-庚二胺
按实施例17所述方法从2-(2-甲基丙基)-5-苯基戊酰氯和实施例4的胺制备标题化合物，产率为54％。
MS(DCI/CI+/NH3)：564(MNH4 +，40)；547(MH+，30)；413(100)。
实施例116
2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N1-[2-(2-甲基丙基)-5-苯基戊酰基]-1，4-庚二胺
按实施例6所述方法从实施例115的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率为87％。
MS(DCI/CI+/NH3)：413(MH+)。
实施例117
N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-6-甲基-N′-[2-(2-甲基丙基)-5-苯基戊酰]-1，4-庚二胺
按实施例5所述方法从N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酸和实施例116的胺制备标题化合物，产率为26％。
Rf：0.61(硅胶；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)：776(MNH4 +，65)；759(MH+，89)；282(85)；265(100)。
实施例118
N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰-L-n-缬氨酰]-2，2-二氟-6-甲基-N1-[2-(2-甲基丙基)-5-苯基戊酰]-3-氧代-1，4-庚二胺
按实施例8所述方法从实施例117的醇制备标题化合物，产率为62％。
Rf：0.50(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
C42H62N4O6F2的
理论值：C％：66.64；H％：8.25  N％：7.40
实侧值：C％：66.62；H％：8.52；N％：6.86。
实施例119
N-苄氧羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯
于0℃向N-苄氧羰基-4-硝基苯丙氨酸(0.3g，0.9mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物中加入0.5M重氮甲烷在乙醚中的溶液，直至黄色稳定不变。将混合物于0℃搅拌0.5小时，加入乙酸以破坏过量重氮甲烷(黄色消失)。真空去溶剂，通过层析(硅胶；乙酸乙酯/环己烷2∶8)纯化粗产品，产生0.219g标题化合物(70％产率)。
Rf：0.38(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例120
N-苄氧羰基-4-硝基苯丙氨醛
于-78℃、氮气条件下向存在于甲苯和乙醚(60ml，5∶1)的混合物中N-苄氧羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯(2.55g，7.1mmol)的悬浮液中滴加存在于甲苯中的DIBAL溶液(1M，14.3ml)。将混合物于-78℃搅拌30分钟。加入甲醇(5ml)和罗谢尔盐的饱和水溶液(30ml)，乙醚(2×100ml)萃取混合物。在无水硫酸镁上干燥收集的有机层。过滤，真空除去溶剂，层析(硅胶；乙酸乙酯/正己烷2∶8)，产生1.709g标题化合物，产率为73％。
Rf：0.18(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例121
4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟-5-(4-硝基苯基)戊酸乙酯
按实施例1所述方法从实施例120的醛、二氟溴乙酸乙酯及锌制备标题化合物，产率为30％。
MS(DCI/CI+/NH3)：470(MNH4 +，100)；453(MH+，50)。
实施例122
4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟-5-(4-硝基苯基)戊酰胺
按实施例2所述方法从实施例121的酯制备标题化合物，产率为70％。
实施例123
N4-苄氧羰基-N1-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1，4-戊二胺
按实施例3所述方法从实施例122的酰胺制备标题化合物。
实施例124
N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1，4-戊二胺
按实施例77所述方法从实施例123的氨基甲酸酯制备标题化合物。
实施例125
N1-乙酰-N4-苄氨基羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1，4-戊二胺
按实施例17所述方法从实施例124的胺及乙酸酐制备标题化合物。
实施例126
N1-乙酰-N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-氨基苯基)-1，4-戊二胺
于氮气下将N1-乙酰-N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1，4-戊二胺(0.451g，1mmol)和SnCl2·2H2O(1.128g，5mmol)在无水乙醇(5ml)中的混合物回流加热1小时。让混合物冷却至室温，再倒入冰中。通过加入NaHCO3水溶液使其pH呈轻微的碱性(pH7-8)，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机相，活性炭处理后于无水硫酸镁上干燥。过滤，真空除去溶剂，得标题化合物。
实施例127
N1-乙酰-N4-苄氧羰基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
在氮气下将实施例126的胺(0.214g，0.5mmol)及焦碳酸二叔丁酯(0.131g，0.6mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液回流加热15小时。真空去溶剂，层析(硅胶，乙酸乙酯/环己烷1∶1)，得所需氨基甲酸酯。
实施例128
N1-乙酰-5-(4-丁氧羰基氨基苯基)-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
按实施例6所述方法从实施例127的氨基甲酸酯制备标题化合物。
实施例129
N1-乙酰-N4-苯甲酰基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-2，2-二氟-3-羟基-1，4-戊二胺
按实施例17所述方法从实施例128的胺及苯甲酰氯制备标题化合物。
实施例130
N1-乙酰-N4-苯甲酰基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺
按实施例8所述方法从实施例129的醇制备标题化合物。
实施例131
N1-乙酰-5-(4-氨基苯基)-N4-苯甲酰基-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺
按实施例77所述方法从实施例130的氨基甲酸酯制备标题化合物。
实施例132
N1-乙酰-N4-苯甲酰基-5-[4-[N′，N″-双(叔丁氧羰基)-胍基]苯基]-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺
将N1-乙酰-5-(4-氨基苯基)-N4-苯甲酰基-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺(0.195g，0.5mmol)和N，N′-二(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.174g，0.6mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物于55℃加热15小时。真空去溶剂，剩下固体残渣。用5％NaHCO3处理残渣，用氯仿萃取(2×20ml)。用水洗涤，收集有机层，通过层析(硅胶，氯仿/甲醇2∶98)纯化产物，及标题化合物。
实施例133
N1-乙酰-N4-苯甲酰基-5-(胍基苯基)-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺双三氟乙酸酯
按实施例4所述方法从实施例132的氨基甲酸酯制备标题化合物。
实施例134
ε-N-苄氧羰基-α-N-4-硝基苄氧羰基赖氨酸
于0℃向ε-N-苄氧羰基赖氨酸(2.80g，10mmol)在四氢呋喃(25ml)和0.5N氢氧化钠(50ml)的混合物中的溶液中滴加4-硝基-苄基氯甲酸酯(2.685g)在四氢呋喃(25ml)中的溶液。加入之后将温度升至室温，在此温度下将混合物搅拌2小时。用水稀释后用乙醚(2×50ml)洗涤。将水相酸化(pH2)，用氯仿(3×800ml)萃取。将收集的有机提取物在无水硫酸镁上干燥。过滤，真空除去溶剂，得4.052g标题化合物，产率88％。
实施例135
ε-N-苄氧羰基-α-N-4-硝基苄氧羰基赖氨酸甲酯
按实施例119所述方法从实施例134的酸制备标题化合物，产率为90％。
m.p.：74-75℃
Rf：0.19(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
MS(DCI/CI+/NH3)：491(MNH4 +，44)474(MH+，7)；295(100)。
实施例136
ε-N-苄氧羰基-α-N-4-硝基苄氧羰基赖氨醛
按实施例120所述方法从实施例135的酯制备标题化合物，产率为76％。
Rf：0.11(硅胶；乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例137
8-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-4-(4-硝基苄氧羰基氨基)辛酸乙酯
按实施例1所述方法从实施例136的醛制备标题化合物，产率为30％
Rf：0.56(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：585(MNH4 +，100)；568(MH+，19)；450(23)；389(65)；255(45)；235(63)。
实施例138
8-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-4-(4-硝基-苄氧羰基氨基)-辛酰胺
按实施例2所述方法从实施例137的酯定量制备标题化合物。
Rf：0.25(硅胶；乙酸乙酯)
MS(DCI/CI+/NH3)：556(MNH4 +，54)；539(MH+，4)；421(13)；403(46)；360(41)；139(38)；106(100)。
实施例139
8-苄氧羰基氨基-N1-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羟基-N-(4-硝基苄氧羰基)-1，4，8-辛三胺
按实施例3所述方法从实施例138的醛胺制备标题化合物，产率为32％
MS(DCI/CI+/NH3)：642(MNH4 +，100)；625(MH+，10)；525(20)；507(20)；400(8)；446(28)；312(45)。
实施例140
N8-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-N4-(4-硝基苄氧羰基)-1，4，8-辛三胺
按实施例77所述方法从实施例139的氨基甲酸酯制备标题化合物。
实施例141
N1-乙酰-N8-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-N4-(4-硝基苄氧羰基)-1，4，8-辛三胺
按实施例17所述方法从实施例140的胺制备标题化合物。
实施例142
N1-乙酰-N8-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-1，4，8-辛三胺
将N1-乙酰-N-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羟基-N4-(4-硝基苄氧羰基)-1，4，8-辛三胺(0.273g，0.5mmol)和SnCl·2HO(0.564g，2.5mmol)在无水乙醇(5ml)中的混合物在氮气条件下回流加热1小时。冷至室温后倒入冰中。使pH呈碱性(9-10)，用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤有机相，用活性炭处理后在无水硫酸镁上干燥。过滤，真空除去溶剂，产生标题化合物。
实施例143
N1-乙酰-N8-苄氧羰基-N4-[N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰-L-脯氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-1，4，8-辛三胺
按实施例5所述方法从实施例142的胺和N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰-L-脯氨酸制备标题化合物。
实施例144
N1-乙酰-N4-(叔丁氧羰基-D-苯丙氨酰-L-脯氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-1，4，8-辛三胺
按实施例6所述方法从实施例143的氨基甲酸酯制备标题化合物。
实施例145
N1-乙酰-N8-(叔丁氧羰基)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰-L-脯氨酰]-2，2-二氟-3-羟基-1，4，8-辛三胺
按实施例127所述方法从实施例144的胺及焦碳酸二叔丁酯制备标题化合物。
实施例146
N1-乙酰-N8-(叔丁氧羰基)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰-L-脯氨酰]-2，2-二氟-3-氧代-1，4，8-辛三胺
按实施例8所述方法从实施例145的醇制备标题化合物。
实施例147
N1-乙酰-N4-(D-苯丙氨酰-L-脯氨酰)-2，2-二氟-3-氧代-1，4，8-辛三胺双盐酸盐
按实施例64所述的方法从实施例146的酮制备标题化合物。
以上详细叙述了本发明范围的总的和具体的方面，以及制造和使用本发明的方式。
通过采用所述技术，以及利用其它已知技术和与已知用于治疗上述疾病的化合物进行比较，相信本领域普通技术人员可获得足够的适用的材料以实施本发明。当然，在使用本发明化合物时，最好将该化合物配成合适的口服药物制品如片剂、胶囊或酏剂，或非肠道给药的无菌溶液或悬液。可按每个患者5-500mg的剂量范围给需要进行此种治疗的患者(动物或人)服用本发明的化合物，通常分几次给药，使每天的总剂量达到5-2000mg。如上所述，该剂量将依疾病的程度、患者的体重以及本领域熟练技术人员所承认的其它因素而定。
上述化合物通常配成下面讨论的药用组合物。
以医药领域公认的单位剂量形式将10-500mg式I化合物或式I的化合物的混合物或其生理上可接受的盐与一种生理上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等一起配制。这些组合物或制剂中活性物质的量要保证得到一个在所述范围内的合适剂量。
课被加入片剂、胶囊等中的辅药的例子有：粘合剂，如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或白明胶；赋形剂，如微晶纤维素；崩解剂，如玉米淀粉、初胶凝淀粉、藻酸及其类似物；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；调位剂，如薄菏、冬青油或樱桃油。当剂型为胶囊时，它除了含有上述类型的物质外还可含有液体载体，如脂肪油。各种其它物质可作为包衣存在，或改进剂量单位的形态。例如，可用片胶、糖或二者包被片剂。糖浆或酏剂可含有活性化合物、蔗糖(作为甜味剂)、羟苯甲酸甲酯或丙酯(作为防腐剂)、染料和调味剂(如樱桃味或橙味)。
按照常规的制药实践，通过将活性物质溶解或悬浮在一种用于注射的载体如水中、天然植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉子油等中、或一种合成的脂质载体如油酸乙酯或其类似物中。就可配制用于注射的无菌组合物。根据需要也可加进缓冲液、防腐剂以及抗氧化剂等。
上面结合具体的实施方案对本发明进行了描述，但需指出的是本发明是可以进一步修改的。本申请有意包括基本应用本发明的原理而进行的各种改动、使用和改进，也包括那些本申请公开内容略有背离的改进，(差异在与本发明有关的领域中已知的或通常的实践知识范围内，或可应用前述基本特征，或在所附权利要求的范围之内)。

Claims (52)

1.一种分子式如下的化合物R1′NHCHR2(C(O)CF2CHR3(NRbC(O)XRa)nQ
              A
              --和
R1NHCHR2C(O)CF2CHR3NHC(O)X′
             B
             --及其水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为K′类α-氨基酸保护基团、α-氨基酸或含2至8个α-
氨基酸单元的肽、而该α-氨基酸和肽的末端胺上有K′类保
护基团，R1 为H、K′和K类α-氨基酸保护基、α-氨基酸或含2至8
个α-氨基酸单元的肽、而该α-氨基酸和肽的末端胺上可随
意带有K′类和K保护基，R2 为α-氨基酸的一个侧链、CHM或是一个J类基团，R3 为H、C1-7烷基、苯基、苯乙基、苯甲基、环己基、环己基甲
基、2-吡啶基烷基、或者是α-氨基酸的一个侧链，n   为自1至10的整数，Ra 为α-氨基酸的一个侧链、CHM、或是一个亚乙基，当其与
逆酰胺(retroamide)的氮原子相连时形成2-氧代吡咯烷基，R6 为H、C1-7烷基、或是一个亚乙基，当其与X的CH相连时形
成2-氧代吡咯烷基，X   为H、CH、OR7或R7，而其中R7为C1-7烷基、苯基、
苯甲基、苯乙基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基烷基，条件
是若X不是CH，则Ra和Q将不存在，X′ 为H、C1-7烷基、苯基、苯乙基、苯甲基、环己基、环己基甲
基、2-吡啶基烷基或氨基β卤代C1-6烷基，Q   为H、C1-10烷基、C1-10芳烷基、C(O)R5Y或C(O)Y，R5 为α-氨基酸或含2至5个α氨基酸单元的肽；Y   为NHR4或OR4，R4 为H、C1-7烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、环己基、环己基甲
基、2-吡啶基烷基，而且其中的α-氨基酸或肽残基选自：A、B、C、C′、D、E、E′、F、F′、G、G′、J、K和K′诸类残基，这些残基分别是：A；赖氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)，B：谷氨酸(Ser)、天冬氨酸(Asp)，C：丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、谷氨酰胺(Gln)、天冬酰胺(Asn)、半胱氨酸(Cys)、组氨酸(His)、   (3-吡唑基)丙氨酸(Ala)、(4-嘧啶基)丙氨酸、和N-甲基衍生物，C′：丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺和半胱氨酸，及它们的N-甲基衍生物，D：脯氨酸(Pro)，Ind，E：丙氨酸、β-丙氨酸、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、缬氨酸(Val)、β-Val、n-Val、蛋氨酸(Met)、CHM、β-缬氨酸、β-丙氨酸、n-Leu和N-甲基衍生物，E′：Leu、Ile、n-Val、Met、n-Leu、CHM以及它们的N-甲基衍生物，F：苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、CHM、O-甲基酪氨酸、(3-吡唑基)丙氨酸、(4-嘧啶基)丙氨酸、色氨酸(Trp)、Nal(1)，以及N-甲基衍生物，F′：Phe、Tyr、O-甲基酪氨酸、Trp、Nal-(I)，以及它们的N-甲基衍生物，G：甘氨酸(Gly)，Sar，G：GlyJ：
Figure 8910665500052
和
Figure 8910665500053
K：乙酰基(Ac)、琥珀酰基(Suc)、苯甲酰基(Bz)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBZ)、甲苯磺酰基(Ts)、丹酰基(DNS)、异戊酰基(Iva)、甲氧基琥珀酰基(Me OSuc)、1-金刚烷磺酰基(Ad SO2)、1-金刚烷乙酰基(Ad Ac)、2-羧基苯甲酰基(2-CBA)、苯基乙酰基、叔丁基乙酰基(Tba)、双[(1-萘基)甲基]乙酰基(BNMA)，K′：为-A-Rz其中A为-CO-、-NH-CO-、-O-CO-或-SO2-，
Rz为含6、10或12个碳原子的芳基，而且该芳基宜带有1至
3个分别独立地自下列一组基团中选出的取代基；氟、氯、
溴、碘、三氟甲基、羟基、含1至6个碳原子的烷基、含1至
6个碳原子的烷氧基、羧基、烷基羰基氨基(其中烷基含1至
6个碳原子)、5-四唑并，以及含1至15个碳原子的酰基亚磺
酰氨基，若该酰基亚磺酰氨基含芳基，则该芳基可带有一个选
自下列一组基团的取代基：氟、氯、溴、碘和硝基。
2.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做人体白细胞弹性蛋白酶抑制剂的化合物；R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ia以及该化合物的水合物、电子等排物或适宜于药用的盐，其中R1′为P2 P3 P4，且在其末端胺上有K′类保护基团，
P2为D、E和F类的氨基酸，最好是Pro
P3为D和E类的氨基酸或Lys，
P4为E类氨基酸或不存在，R2 为E和G类氨基酸的侧链，R3 为E和G类氨基酸的侧链，Ra  为E和G类氨基酸以及Lys的侧链，Rb、X、n和Q的定义与权利要求1相同。
3.根据权利要求2的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH] m-Gly-NH2，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ile-Pro-Val-[CF2GlyNH] m-Ala-NH2，
4-Cl-SAC-Bz[εN-2(CBZ)]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH] m-Ala-NH2，
4-Cl-SAC-Bz-[εN-2(CBZ)]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH] m-Ala-OH，
4-Cl-SAC-Bz-[εN-2(CBZ)]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH] m-Ala-OMe，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH3，
-SAC-Bz-Val-Pro-Val[CF2GlyNH]C(O)CH2，
4-Cl-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH2，
4-Br-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH2，
-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH2，或
4-Cl-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH3.
4.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做组织蛋白酶抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ib以及该化合物的水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为P2 P3 P4，在其末端胺基团上有K′类保护基团，
P2为D、E和F类的氨基酸，
P3为E和G类氨基酸，或不存在，
P4为E和G类氨基酸，或不存在，最好是Ala，R2 为E和F类氨基酸的侧链，R3 与式A的定义相同，是选自E和G类氨基酸的侧链，Ra、Rb、X、n和Q的定义与权利要求1相同。
5.根据权利要求4的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Phe-NH]C(O)CH3，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH]C(O)2CH3，或
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH]C(O)2Et.
6.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做凝血酶抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ic以及该化合物的水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为K类保护基团、(a)P2 P3或(b)P2 P3 P4，而且
(a)和(b)的末端胺上有K′类保护基团，
(a)P3为D、E和F类氨基酸，
   P3为F类氨基酸，
(b)P2为E类氨基酸，
   P3为C、E和G类氨基酸，
   P4为E、F和G类氨基酸，或者不存在，R2 为A类氨基酸的侧链，或者是J基，R3 与权利要求1的定义相同，为C和G类氨基酸的侧链，R5 为C′、E和G类氨基酸，或不存在，Ra  为C和G类氨基酸的侧链，Rb、X、n和Q的定义与权利要求1相同。
7.根据权利要求6的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-JI-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Arg-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，
4-Cl-SAC-Bz-Arg-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，
4-Cl-SAC-Bz-Phe-Ser-Ala-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Lys-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，或
4-Cl-SAC-Bz-JI-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3.
8.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做胰凝乳蛋白酶抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Id以及它的水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为K′类保护基团，或者是P2 P3 P4、其末端胺基团上有
K′类保护基团，
P2为D、E和G类氨基酸，或不存在，
P3为E和G类氨基酸，或不存在，
P4为E和G类氨基酸，或不存在，R2 为E和F类氨基酸的侧链，R3、Ra、Rb、X、n和Q的定义与权利要求1相同。
9.根据权利要求8的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，
4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]C(O)OMe，
4-Cl-SAC-Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，
4-Cl-SAC-Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]C(O)OMe，或
CBZ-Leu-Phe-[CF2Gly-NH]C(O)CH3。
10.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做胰蛋白酶抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ie以及它的水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为K′类保护基团，P2、或P2 P3 P4(其末端胺上
有K′类保护基团)，
(a)P2 P3中
P2为E和F类氨基酸，
P3为F类氨基酸，
(b)P2 P3 P4中
P2为D和E类氨基酸，
P3为E和G类氨基酸，
P4为E和G类氨基酸，或者不存在，R2、R3、Ra、Rb、n、X和Q的定义与权利要求6相同。
11.根据权利要求10的化合物，该化合物为；
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-JI-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Arg-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，
4-Cl-SAC-Bz-Arg-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，
4-Cl-SAC-Bz-Phe-Ser-Ala-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Lys-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，或
4-Cl-SAC-Bz-JI-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3.
12.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做血浆酶抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             If以及它的水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为末端胺上有K′类保护基团的P2 P3，其中
P2为E和F类氨基酸，
P3为B和F类氨基酸，R2 为A类氨基酸的侧链，或是J基，R3、Ra、Rb、X、n和Q的定义与权利要求1相同。
13.根据权利要求12的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH] m-Ala-OH，
4-Cl-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH] m-Ala-NH2，
4-Cl-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH] m-Ala-OCH3，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3，或
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Lys-[CF2-Gly-NH]COCH3.
14.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做C1-酯酶抑制剂的化合物；R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ig及其水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为末端胺上有K′类保护基团的P2，其中P2为A、B、
C、D、E、F和G类氨基酸，R2 为A类氨基酸的侧链，或是J基，Ra  为E和G类氨基酸的侧链，R3、Rb、X、n和Q的定义与权利要求1中相同。
15.根据权利要求14的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCCH3，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH] m-Gly-NH2，或
4-Cl-SAC-Bz-Ala-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3.
16.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做C3-转化酶的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ih及其水合物、电子等排物或其适于药用的盐，其中R1′为末端胺上有K′类保护基团的P2 P3，其中
P2为E和F类氨基酸，
P3为E和F类氨基酸，R2 为A类氨基酸的侧链，或是J基，R3 为E和G类氨基酸的侧链，Ra  为E类氨基酸或Gly的侧链，Rb、X、n和Q的定义与权利要求1中相同。
17.根据权利要求16的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCCH3，
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COC-苯甲基或
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH] m-Ala-NH2.
18.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做尿激酶抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ii及其水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为末端胺上有K′类保护基团的P2 P3，其中
P2为E和G类氨基酸，
P3为B类氨基酸，R2 为A类氨基酸的侧链，或是J基，R3 为E类氨基酸的侧链，Ra  为E类氨基酸的侧链，Rb、X、n和Q的定义与权利要求1中相同。
19.根据权利要求18的化合物，该化合物为：
K′-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH] m-Ala-NH2，
K′-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)CHO，
K′-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)C(O)2CH3，
K′-Glu-Gly-(p-gua)-Phe-[CF2-Ala-NH](Ala)H，其中K′b为ng
4-Cl-SAC-Bz，4-Br-SAC-Bz或-SAC-Bz.
20.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做血浆酶原活化物的抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF3CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ii及其水合物、电子等排物或其适于药用的盐，其中R1′为末端胺上有K′类保护基团的P2 P3，其中
P2为Gly，
P3为B类氨基酸，R2 为A类氨基酸的侧链，或是J基，R3 为E和F类氨基酸的侧链，Ra  为E类氨基酸的侧链，Rb、X、n和Q的定义与权利要求1中相同。
21.根据权利要求20的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)CHO，
4-Cl-SAC-Bz-Glu-Gly-(p-gua)-Phe-[CF2-Ala-NH ](Ala)H，或
4-Cl-SAC-Bz-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH] m-Ala-NH2.
22.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做精虫头粒蛋白抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
          Ik及其水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为K′类保护基团，或者是末端胺上有K′类保护基团的
P2 P3，其中
P2为E类氨基酸或不存在，
P3为E类氨基酸或不存在，R2 为A类氨基酸的侧链或是J基，R3 为E和G类氨基酸的侧链，Ra  为E类氨基酸的侧链，Rb、X、n和Q与权利要求1中定义相同。
23.根据权利要求22的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH](Ala)CHO，
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-p-gua-Phe-[CF2-Gly-NH] m-Ala-NH2，
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH] m-Ala-OH，
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，或
4-Cl-SAC-Bz-J-I-[CF2-Gly-NH]COCH3.
24.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做内酰胺酶抑制的的化合物；
R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
                 Il及其水合物、电子等排物或其适于药用的盐，其中P羰基可以化学还原态的形式存在，式中R1′为K′类保护基团，R2 为C、E和G类氨基酸的侧链，R3 为E和G类氨基酸的侧链，Ra、Rb、X、n和Q与权利要求1中定义相同。
25.根据权利要求24的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-NHCH2C(O)[CF2-Gly-NH]COCH3，或
4-Cl-SAC-Bz-NHCH2CHOH[CF2-Gly-NH]COCH3.
26.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做D-Ala-D-Ala羧肽酶抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Im及其水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为末端胺上有K′类保护基团的P2，其中
P2为Nε-Ac-Lys或C和E类氨基酸.R2 为D-Ala的侧链R3 为E类氨基酸的侧链，Ra、Rb、X、n和Q与权利要求1的定义相同。
27.根据权利要求26的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-(Nε-Ac-Lys)-D-Ala[CF2-Ala-NH]CHO，或
4-Cl-SAC-Bz-(Nε-Ac-Lys)-D-Ala[CF2-Ala-NH] m-Gly-OH.
28.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做组织蛋白酶B的抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             In及其水合物、电子等排物或其适于药用的盐，其中R1′为末端胺上有K′类保护基团的P2 P3，其中
P2为E和F类氨基酸，
P3为E和F类氨基酸或不存在，R2 为A类氨基酸的侧链，Thr-O-苯甲基或是J基，R3 为E和G类氨基酸的侧链，Ra、Rb、X、n和Q与权利要求1中定义相同。
29.根据权利要求28的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-Phe-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3，
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-J-I[CF2-Gly-NH] m-Gly-OH，或
4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg[CF2-Gly-NH] m-Gly-OH.
30.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做血管紧张肽原酶抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Io及其水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中P的羰基可以以化学还原态存在，式中R1′为末端胺上有K′类保护基团的P2 P3 P4 P5，其中
P2为氨基酸，或是C、E和F类氨基酸的N-甲基衍生物，
(3-吡唑基)Ala或(4-嘧啶基)Ala
P3为E和F类氨基酸，或不存在，
P4为D、E和F类氨基酸，或不存在，
P5为C、E和F类氨基酸，或不存在，R2 为E和F类氨基酸或CHM的侧链，R3 为E和G类氨基酸的侧链，Ra  为E和G类氨基酸的侧链，Rb、X、n和Q与权利要求1中定义相同。
31.根据权利要求30的化合物，该化合物为：4-Cl-SAC-Bz-Nal(1)-His-Leu[CF2-Gly-NH](Val)C(O)-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-Nal(1)-His-Leu[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苯甲基，4-Cl-SAC-Bz-Phe-His-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苯甲基，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苯甲基，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苯甲基，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Ile-NH-2-吡啶基甲基，4-Cl-SAC-Bz-His-Pro-Phe-His-Leu[CF2-Val-NH] m-Ile-His-OH，4-Cl-SAC-Bz-His-Pro-Phe-His-Leu[CF2-Val-NH] m-Ile-His-NH2，4-Cl-SAC-Bz-Phe-His-CHM-[CF2-Gly-NH](Val)C(O)-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-Phe-His-CHM-[CF2-Gly-NH] m-Ile-NH-2-吡啶基甲基4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH](Val)CO-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-His-Leu-[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-Phe-His-Leu[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH] m-Ala-NH-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH] m-Gly-NH-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]Iva，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]CO2(1-甲基丙基，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-CHM-[CF2-Gly-NH] m-Val-NH-苯甲基，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-CHM-[CF2-Gly-NH]Iva，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]CO[1-(1-甲基丙基propyl)-4-苯基丁基]，4-Cl-SAC-Bz-(O-Me)Tyr-n-Val-CHM-[CF2-Val-NH]Iva，4-Cl-SAC-Bz-Phe-(3-pyrazolyl)Ala-CHM-[CF2-Val-NH]Iva，4-Cl-SAC-Bz-(O-Me)Tyr-n-Val-CHM-[CF2-Val-NH]Iva，或4-Cl-SAC-Bz-(O-Me)Tyr-(4-pyrimidinyl)Ala-CHM-[CF2-Val-NH]-Iva.
32.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做胃蛋白酶抑制的的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ip及其水合物、电子等排物或其适于药用的盐，其中P1羰基可以以化学还原态存在，式中
P2为E和F类氨基酸，
P3为E和F类氨基酸，或不存在，R2 为E和F类氨基酸的侧链，R3 为氨基酸的侧链，Ra、Rb、X、n和Q与权利要求1中定义相同。
33.根据权利要求32的化合物，该化合物为：4-Cl-SAC-Bz-Val-Leu[CF2-Gly-NH](Ala)Iva，4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Leu[CF2-Gly-NH](Ala)Iva，4-Cl-SAC-Bz-Val-Leu[CF2-Gly-NH] m-Ala-Iaa，或4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Leu[CF2-Gly-NH] m-Ala-Iaa.
34.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做组织蛋白酶D的抑制剂的化合物；R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Iq及其水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R′1为末端胺上有K′类保护基团的P2 P3，其中
P2为E和F类氨基酸，
P3为E和F类氨基酸，或不存在，R2 为E和F类氨基酸的侧链，R3 是Gly或Phe，Ra、Rb、X、n和Q与权利要求1中定义相同。
35.根据权利要求34的化合物，该化合物为：4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Phe[CF2-Phe-NH](Ala)Iva，4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Phe-[CF2-Phe-NH] m-Ala-NHCH2CH(CH3)2，4-Cl-SAC-Bz-Val-Ala-Phe[CF2-Gly-NH](Ala)Iva，或4-Cl-SAC-Bz-Val-Phe[CF2-Gly-NH] m-Ala-Phe-OCH3.
36.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Ir及其水合物、电子等排物或其适于药用的盐，其中R1′为K′类保护基团，R2 为E、F和G类氨基酸，R3 为E类氨基酸或Gly的侧链，Ra、Rb、X、n和Q与权利要求1中定义相同。
37.根据权利要求36的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NCH3] m-Gly-OH，
4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH] m-Gly-OH，
Figure 8910665500251
或
4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Ala-NH] m-Gly-OH.
38.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做脑啡肽酶抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Is以及它的水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为末端胺上有K′类保护基团的P2 P3，其中
P2为Gly，
P3为F类氨基酸，或者不存在，R2 为Gly的侧链，R3 为F类氨基酸的侧链，Ra、Rb、X、n和Q与权利要求1中定义相同。
39.根据权利要求38的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-Tyr-Gly-Gly-[CF2-Phe-NH] m-Met-OH，或
4-Cl-SAC-Bz-Tyr-Gly-Gly-[CF2-Phe-NH] m-Leu-OH，
40.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做假单胞菌属弹性蛋白酶抑制剂的化合物；R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             If及其水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为末端胺上有K′类保护基团的P2，其中
P2为E类氨基酸，R2  为E和G类氨基酸的侧链，R3 为E类氨基酸的侧链，Ra、Rb、X、n和Q与权利要求1中定义相同。
41.根据权利要求40的化合物，该化合物为：4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-[CF2-Ile-NH] m-Ala-NH2.
42.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做亮氨酸氨肽酶抑制剂的化合物；R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
             Iu及其水合物、电子等排物或其适于药用的盐，其中R1′为K′类保护基团，R2为A、B、E和F类氨基酸的侧链，J基或CHM，R3为E类氨基酸或Gly的侧链或CHM，Ra、Rb、X、n和Q与权利要求1中定义相同。
43.根据权利要求42的化合物，该化合物为：K′-Leu[CF2-CHM-NH](Ala)Iva，K′-Phe[CF2-CHM-NH] m-Gly-OH，H-CHM[CF2-Ala-NH](Gly)Iva，K′-Leu[CF2-CHM-NH] m-Ala-NH-苯甲基，K′-Leu[CF2-Gly-NH] m-CHM-NH-苯甲基或K′-Leu[CF2-Gly-NH](CHM)CO-苯甲基，K′为4-Cl-SAC-Bz，4-Br-SAC-Bz或-SAC-Bz.
44.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做激肽释放酶、组织酶或血浆酶的抑制剂的化合物：R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ
            Iv及其水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1′为末端胺上有K′类保护基团的P2 P3，其中
P2为E和F类氨基酸，
P3为C、E和F类氨基酸，R2 为A类氨基酸的侧链或是J基，R3 为Gly的侧链，Ra、Rb、X、n和Q与权利要求1中定义相同。
45.根据权利要求44的化合物，该化合物为：
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]COOMe，
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH] m-Gly-NH2，或
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-J-1-[CF2-Gly-NH]COCH3.
46.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做复制时所需的逆病毒蛋白酶抑制剂的化合物：
及其水合物、电子等排物或其适于药用的盐，其中R1′为H、K′类氨基保护基团、或末端胺上有K′类保护基团的
P3 P3 P4，其中
P2为C′、E′、F′和G′类氨基酸，或不存在，
P3为C′、E′、F′和G′类氨基酸，或不存在，
P4为C′类氨基酸、β-Ala、β-Val或不存在，R2 为E′和F′类氨基酸的侧链或是CHM，R3 为E′和G′类氨基酸的侧链，Ra  为E类氨基酸或Val的侧链，Rb  为H或C1-6烷基，R4 为H、C1-6烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、环己基、环己基甲
基或2-吡啶甲基，X′ 为氨基-β-卤代C1-6烷基或R4。
47.根据权利要求46的化合物，该化合物为；
Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH] m-LeuNH2，
Pg-Thr-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH] m-LeuNHCHM，
Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(O)H，
Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(O)CHM，
Pg-β-Ala-(O-Me)-Tyr-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，
Pg-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，
Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH]Iva，
Pg-Ser-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，
Pg-Ser-Gln-Asn-Phe-[CF2GlyNH] mValNH 2，
Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH] mValNH2，
*Phe-[CF2GlyNH]COCH2C6H5，
Pg-Leu-[CF2GlyNH](Val)COCH2C6H5，
Pg-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH] mValNHCH2C6H5，
Pg-Tba-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH] mVal-NHCH2C6H5，
Pg-Phe-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，
Pg-(OMe)-Tyr-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，
Pg-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]Iva，
Pg-Phe-[CF2GlyNH]CO(CH2)3NH2，
Pg-Phe-[CF2GlyNH]COCH2CF2CH2NH2，或
Figure 8910665500311
其中，Pg为4-Cl-SAC-Bz，
4-Br-SAC-Bz，或-SAC-Bz.
48.根据权利要求1的化合物，该化合物为符合下式的可用做复制时所需的逆病毒蛋白酶抑制剂的化合物：
Figure 8910665500321
及其水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐，其中R1为H、K和K′类氨基保护基团、或末端胺上有K′类保护基团的P2 P3 P4，其中
P2为C′、E′、F′和G′类氨基酸，或不存在，
P3为C′、E′、F′和G′类氨基酸，或不存在，
P4为C′类氨基酸、β-Ala、β-Val或不存在，R2 为E′和F′类氨基酸的侧链或是CHM，R3 为E′和G′类氨基酸的侧链，Ra  为E′类氨基酸或Val的侧链，X″ 为氨基-β-卤代C1-6烷基。
49.根据权利要求48的化合物，该化合物为：
Pg-Phe-[CF2GlyNH]CO(CH2)3NH2，
Pg-Phe-[CF2GlyNH]COCH2CF2CH2NH2，或其中nPg为4-Cl-SAC-Bz，
50.符合分子式Iwa-1和Iwb-1化合物及其水合物、电子等排物或其适宜于药用的盐的使用方法，其特征在于将其用于制备治疗获得性免疫缺陷综合症的药物制品，该分子式为：
Figure 8910665500332
其中，R1  为K类氨基保护基团，或者是末端胺上有K类保护基团的
P2 P3 P4，其中
P2为C′、E′、F′和G′类氨基酸或不存在，
P3为C′、E′、F′和G′类氨基酸或不存在，
P4为C′类氨基酸、β-Ala、β-Val或不存在，R2 为E′和F′类氨基酸的侧链或是CHM，R3 为E′和G′类氨基酸的侧链，Ra  为E′类氨基酸或Val的侧链，Rb  为H或C1-6烷基，R4 为H、C1-6烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、环己基、环己基甲
基或2-吡啶甲基，其中α-氨基酸或肽残基选自A、B、C、C′、D、E、E′、F、F′、G、G′、J和K类物质，它们分别是：A：赖氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)，B：谷氨酸(Ser)、天冬氨酸(Asp)，C：丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Tbr)、谷氨酰胺(Gln)、天冬酰胺(Asn)、半胱氨酸(Cys)、组氨酸(His)、(3-吡唑基)丙氨酸(Ala)、(4-嘧啶基)丙氨酸、和N-甲基衍生物，C′：丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺和半胱氨酸，及它们的
N-甲基衍生物，D：脯氨酸(Pro)，Ind，E：丙氨酸、β-丙氨酸、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、
缬氨酸(Val)、β-Val、n-Val、蛋氨酸(Met)、
CHM、β-缬氨酸、β-丙氨酸、n-Leu和N-甲基衍生
物，E′：Leu、Ile、n-Val、Met、n-Leu、CHM以及它们的
N-甲基衍生物，F：苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、CHM、O-甲基酪氨酸、(3-吡唑基)丙氨酸、(4-嘧啶基)丙氨酸、色氨酸(Trp)、Nal(1)，以及N-甲基衍生物，F′：Phe、Tyr、O-甲基酪氨酸、Trp、Nal-(I)，以及它们的N-甲基衍生物，G：甘氨酸(Gly)，Sar，G：GlyJ：
Figure 8910665500351
Figure 8910665500352
和
K： 乙酰基(Ac)、琥珀酰基(Soc)、苯甲酰基(Bz)、
叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBZ)、甲苯磺酰基
(Ts)、丹酰基(DNS)、异戊酰基(Iva)、
甲氧基琥珀酰基(Me OSuc)、
1-金刚烷磺酰基(Ad SO)、
1-金刚烷乙酰基(Ad Ac)、
2-羧基苯甲酰基(2-CBZ)、苯基乙酰基、
叔丁基乙酰基(Tba)、
双[(1-萘基)甲基]乙酰基(BNMA)，
51.Q类化合物的使用方法，其特征在于用该类化合物制备治疗获得性免疫缺陷综合症的药物制品，其中所述Q类化合物为：
Q-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH] m-LeuNH2，
Q-Thr-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH] m-LeuNHCHM，
Q-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(O)H，
Q-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(O)CHM，
Q-β-Ala-(O-Me)-Tyr-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，
Q-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，
Q-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH]Iva，
Q-Ser-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，
Q-Ser-Gln-Asn-Phe-[CF2GlyNH] mValNH2，
Q-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH] mValNH2，
Q-Phe-[CF2GlyNH]COCH2C6H5，
Q-Leu-[CF2GlyNH](Val)COCH2C6H5，
Q-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH] mValNHCH2C6H5，
Q-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH] mValNHCH2C6H5，
Q-Phe-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，
Q-(OMe)-Tyr-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，
Q-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]Iva，上列各式中Q为H，或是Iva、Boc、CBI或Tba保护基团。
52.符合下列各式的化合物、其水合物、电子等排物或其适于药用的盐的制备方法，式中
Figure 8910665500381
和
Figure 8910665500382
R1′为K′类α-氨基酸保护基团、α-氨基酸或含2至8个α-
氨基酸单元的肽、而该α-氨基酸和肽的末端胺上有K′类保
护基团，R1 为H、K′和K类α-氨基酸保护基、或者是在α-氨基酸或
肽的末端胺上有任选的K′和K类保护基，R2 是α-氨基酸的侧链，CHM或J基，
R3 为H、C1-7烷基、苯基、苯乙基、苯甲基、环己基、环己基甲
基、2-吡啶基烷基、或者α-氨基酸的侧链，n   为自1至10的整数，Ra 为α-氨基酸的侧链、CHM，或是一个亚乙基，当该亚矣基
与逆酰胺(retroamide)的氮原子相连时形成一个2-氧代吡咯
烷基，Rb 为H、C1-7烷基或亚乙基残基，该残基与X的CH残基相连时
形成2-氧代吡咯烷基，X   为H、CH、OR7或R7，而其中R7为C1-7烷基、苯基、
苯甲基、苯乙基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基烷基，条件
是若X不是CH，则Ra和Q不存在，X″ 是氨基-β-卤代C1-6烷基，Q   为H、C1-10烷基、C1-10芳烷基、C(O)R5Y或C(O)Y，R5为α-氨基酸或含2至5个α-氨基酸单元的肽；Y  为NHR4或OR4，R4  为C1-7烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、环己基、环己基甲基或
2-吡啶基烷基，其中α-氨基酸或肽选自A、B、C、C′、D、E、E′、F、F′、G、G′、J、K和K′类物质，这些残基分别为：A： 赖氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)，B： 谷氨酸(Ser)、天冬氨酸(Asp)，C： 丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、谷氨酰胺(Gln)、
天冬酰胺(Asn)、半胱氨酸(Cys)、组氨酸(His)、
(3-吡唑基)丙氨酸(Ala)、(4-嘧啶基)丙氨酸、
和N-甲基衍生物，C′：丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺和半胱氨酸，及它们的
N-甲基衍生物，D： 脯氨酸(Pro)，Ind，E： 丙氨酸、β-丙氨酸、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、
缬氨酸(Val)、β-Val、n-Val、蛋氨酸(Met)、
CHM、β-缬氨酸、β-丙氨酸、n-Leu和N-甲基衍生
物，E′：Leu、Ile、n-Val、Met、n-Leu、CHM以及它们的
N-甲基衍生物，F： 苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、CHM、O-甲基酪氨
酸、(3-吡唑基)丙氨酸、(4-嘧啶基)丙氨酸、
色氨酸(Trp)、Nal(1)，以及N-甲基衍生物，F′：Phe、Tyr、O-甲基酪氨酸、Trp、Nal-(I)和它们的
N-甲基衍生物，G： 甘氨酸(Gly)，Sar，G′：GlyJ：
Figure 8910665500411
Figure 8910665500412
和
Figure 8910665500413
K： 乙酰基(Ac)、琥珀酰基(Suc)、苯甲酰基(Bz)、
叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBZ)、甲苯磺酰基
(Ts)、丹酰基(DNS)、异戊酰基(Iva)、
甲氧基琥珀酰基(Me OSuc)、
1-金刚烷磺酰基(Ad SO2)、
1-金刚烷乙酰基(Ad Ac)、
2-羧基苯甲酰基(2-CBZ)、苯基乙酰基、
叔丁基乙酰基(Tba)、
双[(1-萘基)甲基]乙酰基(BNMA)，K′：为-A-Rz
其中A为-CO-、-NH-CO-、-O-CO-或
-SO2-，
Rz为含6、10或12个碳原子的芳基，且该芳基宜带有1至
3个分别独立地自下列一组基团中选出的取代基：氟、氯、
溴、碘、三氟甲基、羟基、含1至6个碳原子的烷基、含1至
6个碳原子的烷氧基、羧基、烷基羰基氨基(其中烷基含1至
6个碳原子)、5-四唑并，以及含1至15个碳原子的酰基亚磺
酰氨基，若该酰基亚磺酰氨基含芳基，则该芳基可带有一个选
自下列一组基团的取代基：氟、氯、溴、碘和硝基，该制备方法包括将符合下列各式的一个化合物氧化：
Figure 8910665500421
和
Figure 8910665500422
其中上述式A-1和B-1的醇是通过被下述物质氧化：(a)由二甲亚砜与(CF3CO)2O或(COCl)2反应在体系内就地生成的锍加成物，(b)重铬酸吡啶翁(在冰醋酸存在条件)，(c)体系内的三氧化铬-吡啶络合物，或(d)1，1，1-三乙酰氧基-2，1-苯酰吲哚酚(benzoxiodol)。
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