CN1049016A - 新的肽酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些肽酶底物的活化的亲电子酮类 似物，其可用于抑制丝氨酸—、羧酸—和金属—蛋白 水解酶，从而可对多种疾病产生生理学治疗效果。

Description

本发明涉及具有多种生理用途的蛋白酶抑制剂。
从广义上说，本发明涉及羟基末端的羧基被五氟乙基羰基（C（O）C2F5）取代了的肽酶底物类似物。这些肽酶底物类似物可作为多种蛋白酶的特异性酶抑制剂，其抑制作用发挥了有价值的药理学活性，因而可对多种疾病状态产生有用的生理学效果。
具体地说，本发明涉及用于抑制丝氨酸-羧酸-及金属-蛋白酶的某些肽酶底物的五氟乙基羰基类似物，其抑制作用对多种疾病状态具有用的生理学效果。
更具体地说，本发明涉及根据其活性位点特征而划分的下列几大类肽酶之底物的五氟乙基羰基类似物：
Ⅰ.丝氨酸蛋白酶：包括弹性蛋白酶（人白细胞）、组织蛋白酶G、凝血酶、血纤维蛋白溶酶、C-1酯酶、C-3转换酶（Convertese）、尿激酶、血纤维蛋白溶酶原激活剂、精虫头粒蛋白、β-内酰胺酶、D-丙氨酸-D-丙氨酸羧肽酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶和激肽释放酶。
Ⅱ.羧酸蛋白酶：包括血管紧张肽原酶、胃蛋白酶和组织蛋白酶D。
Ⅲ.金属蛋白酶：包括血管紧张素转化酶、脑啡肽、假单胞菌弹性蛋白酶和亮氨酸氨肽酶。
期望的前述酶的肽酶抑制剂选自有下列结构的化合物、其水合物电子等排物或医药上可接受的盐：
Figure 901048712_IMG5
其中：
R1是氢、选自K组的氨基保护基团、α-氨基酸或由多个α-氨基酸组成的肽，各α-氨基酸或肽均可以携带一个最好选自K组的氨基保护基团，
R2是α-氨基结构单元的侧链，负责使该抑制剂指向酶的活性部位。
式Ⅰ化合物的电子等排物包括（α）其中R1取代基的一个或多个α-氨基处于其非天然构型（当有一种天然构型时），或（b）其中当正常肽酰胺键修饰时，可形成-CH2NH-（还原的）、-COOH2-（氧化）、-CH（OH）CH2-（羟基）、-CH（NH2）CH2-（氨基）、-CH2CH2-（烃）。本发明的化合物最好不是等排物形式的，具体地说最好是R1基团中肽酰胺基团未被修饰的，但如果有的话，则最好使等排修饰为最小。
除特别指出者外，这些肽酶底物类似物的α-氨基酸最好呈L构型。使用已知的三字母代码指示特定氨基酸，其中呈L构型者使用第一个字母为大写字母的代码表示，呈D构型者则使用第一个字母为小写字母的代码表示。
本发明的那些有天冬氨酸和谷氨酸部分的化合物可以是游离形式或盐（如酸加成盐或阴离子盐）形式的。可用已知方法将这样的化合物相继转化成盐或碱形式的。优选的盐包括三氟乙酸盐、盐酸盐、钠盐、钾盐或铵盐，但本文所包括的盐不仅限于这些，而可扩展到已知被用于肽化学工艺中的所有盐。
在进一步限定和/或阐明式Ⅰ所包括的肽酶抑制剂的范围之前，最好说明一下与肽有关的某些基本概念。各个α-氨基酸都有一个特征性的“R-基团”，R基团是接到α-氨基酸之α碳原子上的侧链或残基。例如，甘氨酸的R基团侧链是氢，丙氨酸是甲基，缬氨酸是异丙基。有关α氨基酸的特定R基团或R基团侧链可详见Lehinger编的Biochemistry教科书（第4章）。
为了更便于限定通式Ⅰ所包括的化合物，以及由各个酶相关的亚通式所包括的化合物的范围，而将多种α氨基酸分成不同的组，它们可各自对受式Ⅰ肽酶底物抑制的各特定酶发挥相似的功能特性。表Ⅱ中列出了这些组，而表Ⅰ中则给出了各α氨基酸的公认的缩写符号。
Figure 901048712_IMG6
Figure 901048712_IMG7
表Ⅱ
A组：Lys和Arg
B组：Glu、Asp
C组：Ser、Thr、Glu、Asn、Cys、His、Ala（3-Pyr）、Ala、（4-Pyr）和N-甲基衍生物
D组：Pro、Ind
E组：Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Met、及N-甲基衍生物
F组：Phe、Tyr、Tyr（Me）、Ala（3Pyr）Ala（4Pyr）、Trp、Nal（1）、及N-甲基衍生物
G组：Gly、Sar
J组：
其中φ代表苯基
K组：乙酰（Ac）、琥珀酰（Suc）、苯甲酰（Bz）、叔丁氧基碳酰（Boc）、苄氧碳酰（Cbz）、甲苯磺酰（Ts）、1-二甲胺基萘-5-磺酰（Dns）、异戊酰（Iva）、甲氧基琥珀酰（MeOSuc）、1-金刚烷磺酰（AdSO2）、1-金刚烷乙酰（AdAc）、2-羧苯甲酰（2cbz）、苯乙酰（PhAc）叔丁基乙酰（Tba）、双〔（1-萘基）甲基〕乙酰（BNMA）或-A-Rz，其中
6、10或12个碳原子的芳基基团，这些碳原子可分别被选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的烷氧基、羧基、其中烷基基团含有1至6个碳原子的烷基羰基氨基、5-四唑基及含有1至15个碳原子的酰基亚磺酰氨基（即酰氨基磺酰和磺酰氨基碳酰“Sac”）的1至3个原子或基团适当取代的、条件是当酰基亚磺酰氨基含有芳基时，该芳基可进一步被选自氟、氯、溴、碘和硝基的原子或基团所取代;以及功能上与之等同的其他末端氨基保护基团。
根据如上所述，式Ⅰ的化合物也可限定为
Figure 901048712_IMG10
及其水合物、电子等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是氢、选自K组的氨基保护基团、α氨基酸或由多个氨基酸组成的肽，所说的各α氨基酸或肽均可携带一个最好选自K组的氨基保护基团，
R2是α氨基酸的侧链，负责使抑制剂指向酶的活性部位，
其中所说的α氨基酸和肽部分选自A、B、C、D、E、F、G和J组，且K组是末端氨基保护基团，这些组的成员是：
A组：Lys和Arg
B组：Glu、Asp
C组：Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His及N-甲基衍生物
D组：Pro、Ind
E组：Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Met、Nle和N-甲基衍生物
F组：Phe、Tyr、Trp、Nal（1）、和N-甲基衍生物
G组：Gly、Sar
J组：
其中φ代表苯基
K组：乙酰（Ac）、琥珀酰（Suc）、苯甲酰（Bz）、叔丁氧基碳酰（Boc）、苄氧碳酰（Cbz）、甲苯磺酰（Ts）、1-二甲胺基萘-5-磺酰（Dns）、异戊酰（Iva）、甲氧基琥珀酰（MeOSuc）、1-金刚烷磺酰（AdSO2）、1-金刚烷乙酰（AdAc）、2-羧苯甲酰（2Cbz）、苯乙酰（PhAc）、叔丁基乙酰（Tba）、双〔（1-萘基）甲基〕乙酰（BNMA），
或-A-R2，其中
Figure 901048712_IMG12
RZ是含有6，10或12个碳原子的芳基，其中的碳原子可独自地被选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的烷氧基、羧基、其中烷基基团含有1至6个碳原子的烷基羰基氨基、5-四唑基及含有1至15个碳原子的酰基亚磺酰氨基（即酰氨基磺酰和磺酰氨基碳酰）的1至3个成员适当取代，条件是当酰基亚磺酰氨基含有芳基时，该芳基可进一步被选自氟、氯、溴、碘和硝基的一个成员所取代;及功能上与之等同的其他末端氨基保护基团。
尽管在其羧基末端作了修饰，但也可将式Ⅰ的化合物描述为肽衍生物。在该描述中，R2部分是在肽的P1位置，R1部分的α氨基酸将在P2→Pn位置，n是取决于此特定化合物中α氨基酸结构单元之数目的序号，如果R1含有四个α氨基酸，它将由P2-P3-P4-P5位置组成，且在P5部分有一个选自K组的末端氨基保护基团。
为了举例说明本申请中使用的速记命名，可假定R1由具有末端氨基保护基团的P2、P3、P4组成，如令R1为-Pro-Ala-Ala-Suc-OCH3，R2便是异丙基，这样该特定化合物即写作H3CO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val。
还应提到的是，在某些例子中可更为方便地将末端氨基保护基团指定为肽的分离的Pn位置。如指定末端氨基保护基团处在P5位置，因此R1即应是以P5为K组之保护基团的P2-P3-P4-P5。如适当删去P4，则非常明显，P5的保护基将连接到P3部分上。在那些K组代表-A-RZ部分的例子中，最好A代表-C（＝O）-，RZ代表酰基亚磺酰氨基，特别是该酰基亚磺酰氨基含有一个被卤素取代的芳基部分（优选的是苯基），且-A-RZ部分最好是4-〔（4-溴苯基）磺酰氨基羰基〕苯基羰基、4-〔（4-溴苯基）磺酰氨基羰基〕苯基羰基和4-〔苯基磺酰氨基羰基〕苯基羰基（所说的部分可分别缩写为ClφSacBz、BrφSacBz和φSacBz）。
利用上面解释的内容，可以下式代表用作人白细胞弹性蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物：
R2NHCH（R2）COCF2CF3（Ⅰa）及其水合物、等排物或其医药上可接受的盐，其中R1是P2-P3-P4-P5，这里
P2是选自D、E和F组的α氨基酸，优选的是脯氨酸，
P3是D、E组的α氨基酸或赖氨酸，优选的是异亮氨酸，缬氨酸或丙氨酸，
P4是E组的α氨基酸或没有，优选的是丙氨酸（当Pn是零时，该特定部分不出现于结构上，即它已被删除），以及
P5是K组的末端部分，优选的是甲氧基琥珀酰和Cbz及CIφSacBz、BrφSacBz和φSacBz，且
R2是E和G组的氨基酸侧链，其中优选的是正缬氨酸和缬氨酸侧链。
人白细胞弹性蛋白酶是由发炎部位的多形核白细胞释放的，因而是造成多种疾病状态的原因。而式（Ⅰa）的肽酶底物具有可用于治疗痛风、风湿性关节炎和其他炎性疾病的抗炎作用，并可用于治疗肺气肿。在其实际应用中很容易借助已知的标准生化技术确认式（Ⅰa）化合物的酶抑制性质。用于上述疾病时，可能的剂量范围当然要取决于诊断医生所确定的疾病状态的性质和严重程度，一般为每天每公斤体重0.01mg至10mg，优选的剂量范围为每天每公斤体重0.1mg至10mg。
适于该酶的化选化合物是：
MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-C2F5，
AdSO2-Lys（2Cbz）-Pro-Val-C2F5
Cbz-Val-Pro-Val-C2F5，
ClφSACBz-Val-Pro-Val-C2F5，
BrφSacBz-Val-Pro-Val-C2F5，
φ-SacBz-Val-Pro-Val-C2F5，
tPht-Val-Pro-Val-C2F5，及
Boc-Val-Pro-Val-C2F5。
用作组织蛋白酶G之抑制剂的式Ⅰ化合物及其水合物、等排物或其医药上可接受的盐由下列结构通式代表：
其中R1是-P2-P3-P4-P5，而这里
P2选自于D、E或G组，且优选的是脯氨酸，
P3选自于E或G组，且优选的是丙氨酸和缬氨酸，
P4选自于E、G组，或缺失，且优选的是丙氨酸，末端α氨基酸可携带一个选自K组的保护基团，且优选的是含有甲氧基琥珀酰基团的琥珀酰ClφSacBz或其他SAC，以及
R2选自E和F组的侧链氨基酸，但较好是苄基。
化合物（Ⅰb）抑制组织蛋白酶G的实际应用与人白细胞抑制剂相同，如包括治疗关节炎、痛风和肺气肿，但也包括治疗肾小球肾炎及肺部感染。就其实际应用来说，很容易以已知的标准生化技术确认化合物（Ⅰb）的酶抑制特性。它们的具体应用的实际剂量范围当然要取决于由诊断医师确认的被治疗病人或动物之疾病的性质和严重程度，但为产生预期的治疗效果一般实用剂量范围约为每天每公斤体重0.01至10mg，优选范围为每天每公斤体重0.1至10mg。优选的式（Ⅰb）化合物为：
MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Phe-C2F5，
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-C2F5，及
ClφSacBz-Val-Pro-Phe-C2E5。
可用下式代表用作凝血酶抑制剂的式Ⅰ化合物：
及其水合物、等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是（a）-P2-P3，（b）-P2或（c）-P2-P3-P4，其中
（a）P2选自于D、E或F组，最好是脯氨酸，P3选自F组，各P3均选自F组且均呈D构型，其中优选Phe，
（b）P2选自于K组，但较好是1-二甲胺基萘-5-磺酰、甲苯磺酰或苯甲酰，
（c）P2选自于E组，但最好是丙氨酸，P3选自于C、G和E组，但最好是丝氨酸，P4选自于F、G和E组或者是零，但最好是Phe，以及
R2最好是精氨酸侧链，但也可以是选自A和J组的侧链氨基酸，特别是（J-1）。
式（Ⅰc）所包括的化合物可抑制凝血酶，因此在使用肝素中可用这些化合物作为治疗血栓性静脉炎和冠状血管血栓形成的起始抗凝剂。就它们的实际应用来说，很容易用已知的标准生化技术确认有关式（Ⅰc）化合物的酶抑制特性的效力及其他生化参数。将它们用于特定目的的实际剂量范围当然要取决于由诊断医师确定的被治疗病人或动物的疾病状态的性质及严重程度。为产生预期的治疗效果，一般实用剂量约为每天每公斤体重0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1至10mg。优选化合物同用于抑制组织蛋白酶G者，且还包括：
Phe-Pro-NHCH（J-1）-C2F5，
Phe-Pro-Arg-C2F5，
Dns-Arg-C2F5，
H-Phe-Ser-Ala-C2F5，
H-（D）-Phe-Pro-Lys-C2F5，及
Bz-NHCH（J-1）-C2F5。
可用下列结构通式代表用作胰凝乳蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物、等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是-P2-P3-P4-P5，这里
P2选自于D、E组，但最好是Leu，或选自G或K组但最好是苯甲酰，
P3选自于E或G或K组，但优选的是乙酰，或缺失，且最好是丙氨酸，
P4选自于E或G或K组，或缺失，但最好是丙氨酸，
P5选自于K组且最好是琥珀酰，或缺失，
R2选自于E和F组侧链氨基酸，但最好是Phe侧链或Tyr侧链。
抑制胰凝乳蛋白酶之化合物（Ⅰd）的实际应用于治疗胰腺炎。就它们的应用来说，很容易用已知的标准生化技术确定式（Ⅰd）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。当然，在实际应用中的真实剂量范围将取决于由诊断医师确认的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度。为得到预期的治疗效果，一般剂量范围将约为每天每公斤体重0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1mg至10mg。优选化合物同用于抑制组织蛋白酶G者，且还包括：
Bz-Phe-C2F5，
Bz-Tyr-C2F5，
Ac-Leu-Phe-C2F5，及
Cbz-Phe-C2F5。
可用下列结构通式代表用作胰蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物，电子等排物或医药上可接受的盐，其中
R2定义同（Ⅰc），且
R1选自于（a）-P2-P3，（b）-P2或（c）-P2-P3-P4，这里
（a）P2选自E或F组，但最好是脯氨酸或丙氨酸，P3选自F组（均为D构型）但最好是Phe，
（b）P2选自K组，但最好是1-二甲胺基萘-5-磺酰、甲苯磺酰或苯甲酰，且
（c）P2选自D组或E组，但最好是脯氨酸或丙氨酸，P2选自G和E组，但最好是丝氨酸，P4选自G和E组或者是零，但最好是Phe。
抑制胰蛋白酶的化合物（Ⅰe）的实际应用在于治疗胰腺炎。就它们的应用来说，很容易使用已知的标准生化技术确定式（Ⅰe）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。对于特定使用目的的真实剂量范围，当然要取决于由诊断医师确认的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度。为达到有效的治疗效果，可望一般实用剂量范围约为每天每公斤体重0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1mg至10mg。用于抑制胰蛋白酶的优选化合物相同于凝血酶抑制剂。
用下列结构式代表用作血纤维蛋白溶酶抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物、电子等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是-P2-P3-P4，这里
P2选自于E或F组，但最好是Ala或Phe，
P3选自于B、F或K组，但最好是Glu或乙酰，
P4选自于K组或缺失，但最好是1-二甲胺基萘-5-磺酰，以及
R2是选自于A和J组的侧链氨基酸，但较好是赖氨酸或J-1侧链。
式（Ⅰf）所包括的化合物抑制血纤维蛋白溶酶，因此可在治疗细胞过度生长中用作抗增殖剂，特别是用于治疗良性前列腺肥大和前列腺癌，以及治疗牛皮癣。就其实际应用来说，很容易借助本领域内已知的校准生化技术来确证（Ⅰf）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。当然，它们的具体应用的真实剂量范围要取决于由诊断医师确认的被治疗病人或动物之疾病状态的性质及严重程度。一般应用中，可望将这一范围保持在每天每公斤体重0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1至10mg。优选的化合物是：
Dns-Glu-Phe-Lys-C2F5，
Ac-Ala-NHCH（J-1）-C2F5，及
Ac-Ala-Lys-C2F5。
用下列结构通式代表用作C1-酯酶抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物，电子等排物或其医药上可接受的盐，其中
R1是-P2-P3，其中P2选自于E、G、D、C、F、A或B组，且最好是Ala，而
P2则选自K组，且最好是Cbz或乙酰，以及
R2选自于A和J组侧链氨基酸，但最好是Arg或（J-1）侧链。
式（Ⅰg）所包括的化合物能抑制C1-酯酶，故可用于治疗系统性红斑狼疮、关节炎、自身免疫溶血性贫血及肾小球肾炎。就它们的实际应用来说，很容易以已知的标准生化技术确证有关（Ⅰg）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。当然，使用中的实际剂量范围将取决于由诊断医师确定的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度。为获得有效的治疗作用，一般的实用剂量约为每天每公斤体重0.01至10mg，较好的是每天每公斤体重0.1至10mg。优选的化合物是：
Cbz-Ala-Arg-C2F3和
Ac-Ala-NHCH（J-1）CO-C2F5。
用下式代表用作C3-转换酶（C3-convertase）抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物、电子等排物和医药上可接受的盐，其中
R1是-P2-P3-P4，其中
P2选自于E或F组，但最好是Ala，
P3选自于E或F组，但最好是Leu，
P4选自K组，但最好是Bz，且
R2选自于A或J组侧链氨基酸，但最好是Arg。
式（Ⅰh）所包括的化合物能抑制C3-转换酶，因此可用于治疗系统性红斑狼疮、关节炎、自身免疫溶血性贫血及肾小球肾炎。就其实际应用来说，很容易利用本领域已知的标准生化技术证实有关（Ⅰh）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。其在应用中的真实剂量范围当然要取决于由诊断医师确认的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度。为得到有效的治疗结果，可望将一般实用剂量范围定为每天每公斤体重约0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1至10mg。优选的化合物是
可用下列通式代表用作尿激酶抑制剂的式Ⅰ化合物
及水合物、电子等排物或其医药上可接受的盐，其中
R1是-P2-P3，这里
P2选自E和G组，其中优选的是Ala和Gly，
P3选自B组，其中优选的是Glu，而
R2则选自A和J组之侧链氨基酸，但最好是Arg侧链。
式（Ⅰi）所包括的化合物能抑制尿激酶，故可用于治疗表现为细胞过度生长的疾病状态，如用于治疗良性前列腺肥大和前列腺癌、治疗牛皮癣及用作流产药物。就其实际应用来说，很容易利用本领域中已知的标准生化技术证实有关式（Ⅰi）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。其应用中的真实剂量范围可根据由诊断医师确证的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度而定。为得到有效的治疗结果，一般应用的剂量范围约为每天每公斤体重0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1至10mg。优选的化合物是：
K-Glu-Gly-Arg-C2F5和
K-Glu-Gly-Phe（Gua）-C2F5，
其中K是保护基团。
用下列结构通式代表用作血纤维蛋白溶酶原抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物、电子等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是-P2-P3-P4，其中
P2是Gly，
P3选自于B组，但优选的是Glu，
P4可选自K组，但优选的是1-二甲胺基萘-5-磺酰，而R2则选自于A和J组的侧链氨基酸，且最好是Arg侧链。
优选的化合物是：
Dns-Glu-Gly-Arg-C2F5和
Dns-Glu-Gly-Phe（Gua）-C2F5。
用下列结构通式代表用作精虫头粒蛋白抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物、电子等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是-P2-P3-P4，这里
P2选自于E或K组，其中优选的是Leu或苯甲酰，
P3选自于E组，其中优选的是Leu或缺失，
P4选自于K组，其中优选的是Boc或缺失，
R2选自于A和J组的侧链氨基酸，其中优选的是Arg和NHCH（J-1）CO侧链。
优选的化合物是：
Boc-Leu-Leu-Arg-C2F5，
Boc-Leu-Leu-Phe（Gua）-C2F5，和
Bz-NHCH（J-1）-C2H5。
式（Ⅰk）的化合物是精虫头粒蛋白抑制剂，因此可用作抗生育剂，特征在于防止精子穿透可受孕的卵。涉及它们的实际应用，可使用本领域已知的标准生化技术很容易地证实（Ⅰk）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。当然，其具体应用的真实剂量范围将取决于由诊断医师确认的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度。为得到预期的治疗效果，一般应用的剂量范围可定为每天每公斤体重约0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1mg至10mg。
用下列结构通式代表可用作β-内酰胺酶抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物、电子等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是P2，
P2选自K组，但优选COCH2φ和Bz，
R2选自E、G和C组的侧链氨基酸，但优选的是氢。
优选的化合物是：
φCH2CONHCH2CO-C2F5和
φCH2CONHCH2CHOH-C2F5。
由式（Ⅰl）所代表的化合物能抑制β-内酰胺酶，故可用作潜在的抗菌剂，特别是β-内酰胺抗菌剂。涉及其实际应用，可使用已知的标准生化技术确证有关式（Ⅰl）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。为实际应用所采用的剂量范围，当然要取决于由诊断医师所确定的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度。为得到预期的治疗效果，一般剂量范围约为每天每公斤体重0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1mg至10mg。
可用下式代表用作D-Ala-D-Ala羧肽酶抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物、电子等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是P2-P3，这里
P2是Lys（Ac）或选自于E和C组者，其中较好是Lys（Ac），
P3选自于K组，但较好是Ac，
R2是甲基，这样P1即是ala。
优选的化合物是：
Ac-Lys（Ac）-ala-C2F5。
用下式代表可用作肽酰-脯氨酰顺-反异构酶（PPI）抑制剂的式Ⅰ化合物及其水合物、等排物或医药上可接受的盐，
其中R1是-P2-P3，这里
P2选自E组并优选Ala，
R3选自E组侧链氨基酸并优选Ala侧链。
P3选自K组并优选MeOSuc。
式（Ⅰn）的化合物是肽酰-脯氨酰顺-反异构酶的抑制剂，故可望具有免疫抑制活性。免疫抑制剂如Cyclosporin等，可用于降低宿主免疫系统对被移植组织或器官的排斥作用。
用下列结构式代表可用作血管紧张肽原酶抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物、等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是-P2-P3-P4-P5-P6，其中
P2选自于E、C或F组，较好是His、Nva、Ala（3Pyr）或Ala（4Pyr）及Nle，
P3选自于E或F组或缺失，较好是Tyr（Me），
P4选自于E、D、F组或缺失，较好是Pro、bAla或bVal，
P5选自E、C、F组或缺失，较好是His，
P6选自K组，且较好是Boc，Cbz，或Tba，或当P3、P4、P5缺失、或当P4为bVal或bAla，P5和P6缺失时其为BNMA，
R2则是选自于E或F组或Cha的氨基酸侧链，且较好是Leu或Cha侧链。
优选的化合物是：
Cbz-Nal（1）-His-Leu-C2F5，
Cbz-Phe-His-Leu-C2F5，
Boc-Phe-Nva-Leu-C2F5，
Cbz-Phe-Nva-Leu-C2F5，
Boc-His-Pro-Phe-His-Leu-C2F5
Cbz-Phe-His-Cha-C2F5，
Cbz-His-Leu-C2F5，
Boc-Phe-His-Leu-C2F5，
Boc-Phe-Nva-Cha-C2F5，
Boc-Tyr（Me）-Nva-Cha-C2F5，
Boc-Phe-Ala（3Pyr）-Cha-C2F5，
Tba-Tyr（Me）-Nva-Cha-C2F5，
Tba-Tyr（Me）-Ala（4Pyr）-Cha-C2F5，
bAla-Tyr（Me）-Nva-Cha-C2H5，
bVal-Tyr（Me）-Nva-Cha-C2F5，
bVal-Tyr（Me）-His-Cha-C2F5，及
bAla-Tyr（Me）-His-Cha-C2F5。
式（Ⅰo）的化合物可抑制血管紧张肽原酶，故可用作治疗高血压的抗高血压剂。对于其实际应用，可按本领域内已知的标准生化技术很容易地证实有关式（Ⅰo）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。至于在其具体应用中的真实剂量范围，当然要取决于由诊断医师确定的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度。为得到预期的治疗效果，一般应用的剂量范围约为每天每公斤体重0.01至10mg，较好是0.1至10mg。
可用下式代表用作胃蛋白酶抑制剂的式1化合物及其水合物，等排物或其医药上可接受的盐，
其中
R1是-P2-P3-P4，其中
P2选自E或F组，且较好是Val，
P3选自E或F组，且较好是Val或缺失，
P4选自K组，且较好是Iva，而
R2则选自E和F组的侧链氨基酸，且较好是Leu侧链。
优选的化合物是：
Iva-Val-Leu-C2F5和
Iva-Val-Val-Leu-C2F5。
式（Ⅰp）的化合物可抑制胃蛋白酶，故可发挥抗溃疡作用，用于治疗和预防溃疡病。就其应用来说，很容易利用本领域已知的标准生化技术确定式（Ⅰp）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。在其具体应用中使用的真实剂量范围，当然要取决于由诊断医师确定的被治疗病人或动物之疾病状态的性质或严重程度。为获得预期治疗效果，可将一般使用的剂量范围定为每天每公斤体重0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1至10mg。
可用下列结构通式代表用作组织蛋白酶，D抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物、等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是-P2-P3-P4，其中
P2选自于E和F组，且较好是Val或Ala，
P3选自于E和F组或缺失，且较好是Val，
P4选自于K组，且较好是Cbz，
R2则选自于E和F组的氨基酸侧链，且较好是Phe侧链。
优选的化合物是：
Cbz-Val-Val-Phe-C2F5，
Iva-Val-Ala-Phe-C2F5，及
Iva-Val-Phe-C2F5。
式（Ⅰq）的化合物作为组织蛋白酶D的抑制剂，其使用目的同前述的人白细胞弹性蛋白酶抑制剂（Ⅰa），并且还可用作抗脱髓鞘剂，以预防和抑制神经组织损伤。为其实际应用，可使用本领域已知的标准生化技术很容易地确定式（Ⅰq）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。对于它们在具体应用中的真实剂量范围，当然要取决于由诊断医师确定的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度。为得到预期的治疗效果，可将这一范围定为每天每公斤体重0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1至10mg。
可用下列结构通式代表用作血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂的式Ⅰ化合物
和其水合物、等排物或医药上可接受的盐，其中
R1选自于K组，且较好是Bz，
R2选自于E、F和G组的侧链氨基酸，且较好是Phe侧链。
优选的化合物是
Bz-Phe-C2F5和
Cbz-Phe-C2F5。
式（Ⅰr）的化合物能抑制ACE，故可作为抗高血压剂用于治疗高血压。就其实际应用来说，很容易借助已知的标准生化技术确定式（Ⅰr）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。当然，它们在具体应用中的实际剂量范围将取决于诊断医师确定的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度。为得到有效的治疗结果，一般应用的剂量范围可约为每天每公斤体重0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1至10mg。
可用下列结构通式代表用作脑啡肽酶抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物、电子等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是-P2-P3，其中
P2是Gly
P3选自F组或缺失，且优选的是Tyr，
R2是氢。
优选的化合物是Tyr-Gly-Gly-C2F5。
式（Ⅰs）的化合物可抑制脑啡肽酶，故可用作止痛剂，就其实际应用来说，可很容易地借助已知的标准生化技术确定式（Ⅰs）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。有关其在具体应用中的实际剂量范围，当然要取决于由诊断医师确定的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度。为得到有效的治疗结果，其一般应用的剂量范围将大约为每天每公斤体重0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1至10mg。
可用下列结构通式代表可用作假单胞菌弹性蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物，电子等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是-P2-P3，其中
P2选自E组，且较好是Ala，
P3选自K组，且较好是MeOSuc，
R2选自E和G组的侧链氨基酸，且较好是Ala侧链。
优选的化合物是MeOSuc-Ala-Ala-C2F5。
式（Ⅰt）的化合物可抑制假单胞菌弹性蛋白酶，故可作为特别适用于对抗假单胞菌感染的抗菌剂。就其实际应用来说，可很容易地借助已知的标准生化技术确定式（Ⅰt）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。有关其在具体应用中的实际剂量范围，当然要取决于由诊断医师确定的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度。为得到有效的治疗结果，其一般应用的剂量范围将大约为每天每公斤体重0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1至10mg。
可用下列结构通式代表用作亮氨酸氨肽酶抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物、等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是氢，
R2选自于A、B、E、F和J组的侧链氨基酸，且较好是Phe、Leu、Glu和Arg侧链。
优选的化合物是Leu-C5，F2和Phe-C2F5。
式（Ⅰu）的化合物是亮氨酸氨肽酶的抑制剂，因此可作为免疫刺激剂，与其他已知的抗肿瘤剂联合使用。涉及其实际应用，可很容易地借助已知的标准生化技术确定式（Ⅰu）化合物之酶抑制特性的效力及其他生化参数。有关其在应用中的实际剂量范围，当然要取决于由诊断医师认定的被治疗病人或动物之疾病状态的性质和严重程度。但作为一般应用的剂量范围，为得到有效治疗结果可定为每天每公斤体重约0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1至10mg。
用下列结构通式代表用作激肽释放酶抑制剂的式Ⅰ化合物
及其水合物、等排物或医药上可接受的盐，其中
R1是-P2-P3，其中
P2选自于E和F组，且较好是Phe，
P3选自于C、E或F组，且可以是D或L构型的，
R2则较好是Arg或（J-1）侧链。
优选的化合物是：
Pre-Phe-Arg-C2F5和Pro-Phe-NHCH（J-1）CO-C2F5。
式（Ⅰv）的化合物是组织或血浆激肽释放酶抑制剂，因此可抑制激肽形成。已知激肽可诱导与炎症和感染（如细菌和病毒的感染）有关的疼痛和血管通透性。由于这些化合物能抑制激肽生成，故可用于缓解疼痛和炎症进程。此外，这些化合物可用于雄性节育，此在于它们能够显著地干扰正常精子功能。在实际应用中，其剂量范围约为每天每公斤体重0.01至10mg，较好是每天每公斤体重0.1至10mg。
特别用作病毒复制所需之反转录病毒蛋白酶（特别是HIV-1和HIV-2病毒蛋白酶，所说的病毒可能是爱滋病即获得性免疫缺陷症的致病因子）之抑制剂的式Ⅰ化合物是下列式（Ⅰw）所代表的化合物
其中
R1是-P2-P3-P4，其中
P2选自于C、E、F和G组，且较好是Asn、Gln和Ala，
P3选自于C、E、F和G组，且较好是Asn、Gln和Ala，
P4选自于C组，或者是bAla或bVal，较好是Ser或Thr，且可以携带一个K组的氨基保护基团，
R2是选自F、E组或Cha的α氨基酸侧链，且较好是Met、Try、Phe和Cha侧链。
优选的化合物是：
Ser-Gln-Asn-Tyr-C2F5，
Ser-Gln-Asn-Phe-C2F5，
Ser-Leu-Asn-Tyr-C2F5，
Ser-Leu-Asn-Phe-C2F5，
Thr-Gln-Asn-Tyr-C2F5，
Thr-Gln-Asn-Phe-C2F5，
Thr-Gln-Asn-Met-C2F5，
Thr-Leu-Asn-Tyr-C2F5，
Thr-Leu-Asn-Phe-C2F5，
Iva-Ser-Asn-Tyr-C2F5，
Iva-Ser-Asn-Phe-C2F5，
Ser-Gln-Asn-Met-C2F5，
Ser-Leu-Asn-Met-C2F5，
Thr-Gln-Asn-Met-C2F5，
Thr-Leu-Asn-Met-C2F5，及
Iva-Ser-Asn-Met-C2F5。
在其治疗反转录病毒感染的实际应用中，式（Ⅰw）化合物的给药剂量约为每天每公斤体重1-100mg，且最好静脉内给药。
从上面可以看出，上述分别限定了Rb、Ra、X、n和Q的式（Ⅰa）至式（Ⅰw）的化合物均限制在，通式Ⅰ范围内，只是通式化合物对每个特定的酶有其优选的结构特征。当然也可以理解到，在这些例子中如果P1之羰基部分是呈还原态的，那么这样的化合物就不是水合物。
由于化合物的范围均已限制在总体发明范围内，且对于每个个别酶均限定在各个亚组范围内，因此可分别描述并举例说明其制备方法。
一般说来，可使用与本领域内已知者相似的标准化学反应制备式Ⅰ的化合物。下列反应流程A概括了制备式Ⅰ化合物的程序，其中
R1和R2的定义同前，
Pg是氨基保护基团如氨基甲酸，较好是苄氧基羰基（Cbz）基团
Figure 901048712_IMG13
具体地说，本发明的化合物是经还原式2a或2b的N-甲氧基-N-甲基酰胺，分别产生式3a和3b的醛而制得的。申请人优选式2a的化合物作为起始材料。可按任何已知方法，如使用氢化铝锂（LAH）很容易地完成还原反应。可在冷却的（约0℃）、溶于非反应性溶剂如四氢呋喃（THF）等醚溶剂的式2a或2b化合物的溶液内加入过量的LAH，方便地完成该还原作用。反应基本完成后，即一般在大约30分钟后，加入10%硫酸氢钠再加水，以使反应混合物骤冷。然后分离产物，如用乙酸乙酯等溶剂提取该含水混合物、干燥并除去溶剂。可用柱层析法（如用硅胶柱，并以55%乙酸乙酯/己烷洗脱）或重结晶法纯化粗产物。
然后使式3a和3b的醛与五氟乙基阴离子，如五氟乙基阴离子的锂盐反应，以分别得到式4a或4b的醇。可按照改良的P.G.Gassman和Neil  J.O′Reilly（J.Org.Chem.1987，52，2481-2490）的方法完成该缩合反应。在这一过程中，因向溶于非反应性溶剂如二乙醚的醛和五氟乙基碘的溶液内加入甲基锂/溴化锂复合物，而在原位产生全氟乙基阴离子。搅拌已冷却（-78°-0℃）的反应混合物约半至1小时，直到反应基本完成，然后倾入过量稀盐酸中，使反应混合物骤冷。可用二乙醚提取然后除去溶剂以分离产物。可在硅胶上层析纯化粗产物。
然后氧化式4a或4b的醇，以分别得到式5的氨基被保护的五氟乙基酮或所需的式Ⅰ产物。可通过已知的Swern氧化法、或使用重铬，酸吡啶鎓或三氧化铬/吡啶鎓复合物通过改良的Jones反应、或使用Dess-Martin全碘烷（periodinane）、1，1，1-三（乙酰氧基）-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧-3（1H）酮完成该氧化作用。当然，如果在α氨基酸结构单元的残基上有保护基团，可在氧化反应之后除去该保护基团。可按照已知的标准程序进行偶联反应。
Swern氧化中，一般以大约2-10当量的二甲亚砜（DMSO）与大约1至6当量的三氟乙酐〔（CF2CO）2O〕或草酰氯〔（COCl）2〕反应，所说的反应物被溶解于惰性溶剂如二氯甲烷（CH2Cl2）中，所说的反应器是在大约-80℃至-50℃的无水条件下及惰性气氛中（如氮气或有同等功能的气体中），在原位形成锍加成物，然后向其中加入约1当量式4a或4b的醇。
醇最好溶解于惰性溶剂如CH2Cl2或小量DMSO中，将反应混合物加温至约-50℃（约须10-20分钟），然后加入约3至10当量叔胺如三乙胺、N-甲基吗啉等，以完成该反应。
一般说来，可使式4a或4b的醇与重铬酸吡啶鎓两种反应物在水截留分子筛粉末（如粉末状3Angstroem分子筛）中进行接触反应而完成改良的Jones氧化，其中所说的接触是在冰醋酸存在下于大约0℃-50℃，且较好是室温下进行的，然后分离并适当除去氨基保护基团。
另外，可在原位制备1至5当量三氧化铬-吡啶复合物（即Sarett试剂）（参见Fieser and Fieser“Reagents for Organic Synthesis”Vol.1，PP.145和Sarett，et al.，J.A.C.S.25，422，（1953）），所说的复合物是于原位于0°-50℃的无水条件下，在惰性溶剂（如CH2Cl2）中及惰性环境下制备的，向复合物中加入1当量式4a或4b的醇，使反应物相互反应大约1至15小时，然后分离并适当除去胺保护基团。
将式4a或4b的醇转化为所需的式1或5的酮的再一种方法是利用Dess-Martin全碘烷进行氧化反应（参见Dess  Martin，J.Org.Chem.，48，4155，（1983）可使约1当量式4a或4b的适当的醇与1至5当量全碘烷（最好1.5当量）相接触以进行该氧化反应，其中所说的试剂是在惰性溶剂（如二氯甲烷）的悬液中，在0℃至50℃（较好是室温）及无水条件和惰性环境（较好在氮气环境）下反应约1至48小时。可在分离出酮之后适当地除去胺保护基团。
就制备本发明之化合物的优选方式来说，可首先将氨基被保护的式4a的五氟乙醇转化成式4b的相应化合物，然后进行氧化反应。接着先根据需要使氨基被保护的五氟乙醇去保护，然后使用常规α氨基酸或肽偶联方法加进由R1代表的任何氨基酸或肽链。这里R1基团是由一个以上的氨基酸构成的。此时可以是整个肽链被加到去保护的式4a化合物上，也可以是个别氨基酸相继偶联到去保护的式4a化合物上，另外，也可以联合使用这两种偶联方法。可用相似方法将式5的化合物转化为所需的式1化合物。
在将个别氨基酸或肽偶联到去保护的式4a或式5化合物上时，可利用适当的侧链保护基团。本领域技术人员可根据欲保护的氨基酸及肽中是否有在其他保护的氨基酸残基来选择和使用与这些保护功能特性有关的适当的保护基团。这种选择的标准在于它在合成的去保护和偶联步骤中一定不能被除去。例如，当使用Boc作为α-氨基保护基团时，下列侧链保护基团是适当的，可使用对甲苯磺酰（tosyl）部分保护Lys和Arg等氨基酸的氨基侧链，可使用对甲基苄基、乙酰氨基甲基、苄基（Bzl）、或叔丁基磺酰部分保护如半胱氨酸、同型半胱氨酸、青霉胺等氨基酸或其衍生物的含硫化物侧链，可用苄基（Bzl）或环己基酯部分保护Asp、Glu等氨基酸的羧酸侧链;可使用苄基（Bzl）酯保护Ser和Thr等氨基酸的含羟基侧链;并可使用2-溴苄酯基（2Br-z）部分保护Try等氨基酸的含羟基侧链。可按常规方法或本领域内已知的方法加进或除去这些侧链保护基团。较好用溶于无水氟化氢的苯甲醚溶液（1∶10）除去这些侧链保护基团。一般可在肽链合成完成之后除去侧链保护基团的保护作用，但也可以在其他任何适当的时候除去这些基团。在使用固相合成方法时，较好是在由树脂上裂解下肽的同时除去这些侧链保护。
另外，可按照将式2a和2b化合物分别转化为式3a和3b化合物的同样方法，使N-甲氧基-N-甲基酰胺与五氟乙基阴离子的锂盐缩合，将式2a和2b的化合物分别直接转化为式5或式1的化合物。
然后分离这些化合物并使用标准技术纯化之。可从市场上购得所需的氨基酸，其衍生物和异构体，或可按照常规方法及本领域已知的技术合成之。
可用常规方法分别由式6a和6b的α氨基酸制备式2a和2b的相应的N-甲氧基-N-甲基酰胺（参见J.A.Fehrentz  and  B.Costra，Synthesis，676-78（1983））
将异丁基氯甲酸酯加到N-甲基吗啉或另一种空间位阻的非亲核叔胺与式6a或6b化合物在非反应溶剂如二氯甲烷中形成的已冷却（即-60℃至大约0℃）之混合物内。约5分钟至1小时（特别是约15-20分钟）后，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐，将混合物搅拌约30分钟至大约6小时，然后再将混合物加热至室温。当反应基本上完成时（一般约1至10小时），将混合物倾入水中，并用如乙酸乙酯提取水相。然后经溶剂蒸发分离所需化合物并进行粗提纯，例如在硅胶上快速层析并用乙酸乙酯/己烷洗脱。进一步的纯化可进行硅胶层析并用二氯甲烷洗脱。
下列具体实施例旨在进一步举例说明制备本发明化合物的方法，而不是限定式Ⅰ所包括的化合物的范围。
实施例1
CBz-Val-C2F5的制备
A.CBZ-Val〔OH〕-CF2CF3的制备
将Cbz-Val-H（0.55g）在二乙基醚（8ml）中制成的溶液冷却到-78℃并加入五氟乙基碘（0.5ml）。向该混合物内加入甲基锂-溴化锂复合物（2.8ml，在二乙醚中1.5M甲基锂-LiBr复合物）。混合物于-78℃下搅拌0.5小时，倾入稀盐酸中并用二乙醚（2×100ml）提取。通过NaSO4干燥合并的提取物，然后真空除去溶剂得到粗产物，再经快速层析纯化即得到97mg所需产物。M.S.356（M+H）。
B.CBZ-Val-CF2CF3的制备
将草酰氯（0.03ml）在二氯甲烷（2ml）中制成的溶液冷却到-55℃并加入二甲亚砜（0.08ml）。将混合物搅拌5分钟，加入CBZ Val〔OH〕-CF2CF3（82mg）溶解在二氯甲烷（1ml）中所得到的溶液。反应混合物于-55℃下搅拌20分钟，然后加入三乙胺（0.5ml）并加温至室温。将该混合物倾入水（100ml）中并用乙酸乙酯提取。通过Na2SO4干燥合并的提取物并真空除去溶剂，进一步层析纯化该粗产物，得到23mg所需产物。
实施例2
L-苯丙酰胺，N-〔（苯甲氧基）羰基〕-L-缬氨酰-N-甲氧基-N-甲基
向L-苯丙氨酸，N-〔N-（苯基甲氧基）羰基〕-L-缬氨酰〕（2.5g，6.25mmol）在二氯甲烷（25ml）内所成悬液内加入N-甲基吗啉（1.5ml）。将该溶液冷却到-15℃，然后加入氯甲酸异丁基酯（0.8ml）。将溶液搅拌20分钟并加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐（1.0g）。将溶液于-15℃下搅拌1小时，然后加温到室温并继续搅拌3小时。将反应混合物倾入稀NaHCO3中并用乙酸乙酯（3×75ml）提取。通过Na2SO4干燥合并的提取物，真空除去溶剂，并经硅胶柱层析纯化粗产物。用EtOAc/己烷洗脱，得到1.8g预期产物。
实施例3
L-N-（苯基甲氧基）羰基苯丙酰胺，N-甲氧基-N′-甲基
向L-N-（苯基甲氧基）羰基苯丙氨酸（25g，0.084mol）在二氯甲烷（300ml）中所成溶液内加入N-甲基吗啉（18.4ml，0.167mol）。将混合物冷却到-15℃并加入氯甲酸异丁基酯（10.8ml，83.6mmol）。将混合物于-15℃下搅拌15分钟，然后加入N，O-二甲基羟胺HCl（8.5g）。混合物于-15℃搅拌1小时，再加温至室温并搅拌3小时。将反应混合物倾入水（300ml）中，用二氯甲烷（2×150ml）提取水相。通过Na2SO4干燥合并的有机提取物，使体积减少至100ml并通过硅胶（2英寸）过滤。用二氯甲烷（200ml）洗硅胶并由合并的滤液中除去溶剂，得到26.14g预期产物。
实施例4
氨基甲酸，〔5-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕-6-（甲氧基甲基氨基）-6-氧代己基〕-，苯基甲基酯
将L-赖氨酸，N2-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕-N6-〔（苯基甲氧基）羰基〕（10g，26.3mmol）在二氯甲烷中所成的溶液冷却到0℃并加入二异丙基乙胺（9.15ml）。向混合物内加入氯甲酸异丁基酯（3.4ml，26.3mmol）然后冷却到-15℃，搅拌15分钟，再加入N，O-二甲基羟胺HCl（2.7g）。将混合物于-15℃搅拌2小时，之后加温至室温并搅拌18小时。将反应混合物倾入H2O（200ml）中并用二氯甲烷（2×150ml）提取。通过MgSO4干燥合并的提取物并真空除去溶剂，得到13.5g粗产物。在硅胶柱上纯化该粗产物（3.0g）。用50%EtOAc/己烷洗脱，得到2.01g预期的产物。
实施例5
L-苯丙氨醛，N-〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-缬氨酰
将L-苯丙酰胺、N〔（苯基甲氧基）羰基〕-L-缬氨酰-N′-甲氧基-N′-甲基（3g，6.8mol）在四氢呋喃（50ml）中所成的溶液冷却到0℃并加入LiAlH4（250mg）。将混合物于0℃下搅拌30分钟并加入10%硫酸氢钾骤冷。将混合物倾入H2O（400ml）中，用乙酸乙酯（3×150ml）提取水相。通过MgSO4干燥合并的有机提取物并真空除去溶剂。通过硅胶柱层析纯化粗产物并用55%EtOAc/己烷洗脱，得到1.6g预期的产物。
实施例6
Boc-Val-CF2CF3的制备
将1.0g（3.8mmol）tBoc-Val-N（OCH3）CH2溶解于50ml二乙醚中并冷却到-78℃。向混合物中加入1.5ml（12.2mmol）五氟乙基碘。再向得到混合物内加入6.0ml（9.0mmol）1.5M溴化锂-甲基锂复合物（CH3Li·LiBr）（在二乙醚中）。将混合物搅拌5分钟，并用TLC检查之。反应未完成。向混合物内加入0.75ml五氟乙基碘及另外3.0ml CH3Li·LiBr。反应仍未完成，故再加入0.75ml五氟乙基碘和3.0ml CH3Li·LiBr。经TLC分析，发现反应完成75%，因而再加入0.75ml五氟乙基碘和3.0ml CH3Li·LiBr。将混合物搅拌10分钟，倾入200ml水中骤冷后用2×150ml二乙醚提取。通过Na2SO4干燥合并的有机提取物，真空除去溶剂并用3cm×24cm硅胶柱纯化粗产物，用10%EtOAc/己烷洗脱，得到900mg产物。
实施例7
Cbz-Phe-C2F3的制备
将Cbz-Phe-N（OCH3）CH3（0.57g，1.7mmol）溶解于25ml二乙醚中，冷凝0.75ml（6.1mmol）五氟乙基碘并加到冷混合物（约-55℃）中。向该混合物内加入3.0ml（4.5mmol）甲基锂-溴化锂复合物。然后搅拌15分钟，除去冷浴，再搅拌20分钟，同时升至室温。将反应混合物倾入稀盐酸中，用乙二醚（3×50ml）提取。通过Na2SO4干燥合并的提取物，真空除去溶剂，对粗产物进行硅胶柱（3cm×20cm柱）层析，并用20% EtOAc/己烷洗脱以纯化。将粗产物溶解于20%EtOAc/己烷并于2cm/22cm硅胶柱上再次层析，弃去排空体积后收集约20ml部分。产率285mg。
实施例8
Boc-Val-Pro-Val-CF2CF3的制备
将Boc-Val-CF2CF3溶解于100ml乙酸乙酯中并将所得混合物冷却到0℃。用HCl气体处理混合物5分钟，0℃搅拌20分钟（TLC分析显示起始材料已消失），然后旋转蒸发以除去溶剂。粗盐酸盐不经纯化而使用。
在分液瓶内，在二氯甲烷（6ml）和正甲基吗啉（0.55ml，5.1mmol）的混合物中溶入0.54g（1.7mmol）Boc-Val-Pro-OH，并将混合物冷却到-22℃。向混合物中加入0.22ml（1.7mmol）氯甲酸异丁基酯，于-22℃下搅拌25分钟、然后加到已悬浮在10mlCH2Cl2中之001E-190的盐酸盐（按上段所述方法制备）内。将混合物搅拌1.5小时。然后倾入100ml H2O中并用2×100ml二乙醚提取。用稀盐酸、稀NaHCO3洗合并的有机提取物，然后通过Na2SO4干燥之。除去溶剂后得到660mg粗化合物。在13cm×24cm硅胶柱上快速层析，并用20%EtOAc/己烷洗脱以纯化之。
上面详细描述了本发明化合物的总的和具体的方法，以及其制备和使用方法。此外，虽然这些方法都是已知的，但阐明这些工艺方法的参考文献也给出了估计生物化学作用的方法，而这些也包括在本文中。
例如体外是使用发色肽、琥珀酰丙氨酰丙氨酰丙氨酰一对硝基酰苯胺（Al）、甲氧基琥珀酰丙氨酰丙氨酰脯氨酰缬氨酰一对硝基酰苯胺（A2）等检测人弹性蛋白酶，而所有这些试剂均可从市场上买到。所用试验缓冲液（PH8.0）及分析技术与Lottenberg等人所述者（A3、A4）相似。酶是从人唾液中纯化的（A5），但最近已有商品出售。可借助Dixon作图（A6）确定瞬间抑制剂的动力学特性，而慢-和/或紧密结合抑制剂的定性则使用了Williams和Morrison（A7）介绍的数据分析技术。
同样，可用相似的分光镜技术体外检测其它蛋白酶和分析抑制剂的作用，组织蛋白酶G（A2），凝血酶（A3）、胰凝乳蛋白酶（A8）、胰蛋白酶（A9）、血纤维蛋白溶酶（A3）、Cl弹性蛋白酶（A10）、尿激酶（A3）、血纤维蛋白溶酶原激活剂（A11）、精虫头粒蛋白（A12）、β-内酰胺酶（A13）、组织蛋白酶B（A14）、胃蛋白酶（A15）、组织蛋白酶D（A16）及亮氨酸氨肽酶（A17）。假单胞菌弹性蛋白酶则以偶联检测法，使用人弹性蛋白酶底物及微粒体氨肽酶检测。
血管紧张肽Ⅰ转化酶和脑啡肽酶及其抑制剂的放射检测法是基于Ryan的方法（A18），并使用了由Ventrex  Laboratories，Inc。购得的滴定的底物。放射免疫分析用于研究血管紧张肽原酶（A19）。C3转换酶则按Tack等人所述方法（A20）检测。
下面列出了有关这些检测法的参考文献及出处：
A1.The  synthesis  and  analytical  use  of  a  highly  sensitive  and  convenient  substrate  of  elastase.J.Bieth，B.Spiess  and  C.G.Wermuth，Biochemical  Medicine，11（1974）350-375.
A2.Mapping  the  extended  substrate  binding  site  of  cathepsin  G  and  human  leukocyte  elastase.Studies  with  peptide  substrates  related  to  the  alpha  1-protease  inhibitor  reactive  site.K.Nakajima，J.C.Powers，B.M.Ashe  and  M.Zimmerman，The  Journal  of  Biological  Chemistry，254（1979）4027-4032.
A3.Assay  of  coagulation  proteases  using  peptide  chromo-genic  and  fluorogenic  substrates.R.Lottenberg，U.Christensen，C.M.Jackson  and  P.L.Coleman，in  Methods  in  Enzymology（L.Lorand，ed），Academic  Press，New  York，1979，vol.80，pp.341-361.
A4.Solution  composition  dependent  variation  in  extinction  coefficients  for  p-nitroaniline.R.Lottenberg  and  C.M.Jackson，Biochimica  et  Biophysica  Acta，742（1983）558-564.
A5.A  rapid  procedure  for  the  large  scale  purification  of  elastase  and  cathepsin  G  from  human  sputum.R.R.Martodam，R.J.Baugh，D.Y.Twumasi  and  I.E.Liener，Preparative  Biochemistry，9（1979）15-31.
A6.The  determination  of  enzyme  inhibitor  constants.M.Dixon，The  Biochemical  Journal，55（1953）170-171.
A7.The  kinetics  of  reversible  tight-binding  inhibition.J.W.Williams  and  J.F.Morrison，in  Methods  in  Enzymology（D.L.Purich，ed），Academic  Press，New  York，1979，vol.63，pp.437-467.
A8.Two  convenient  spectrophotometric  enzyme  assays.Abiochemistry  experiment  in  kinetics.J.A.Hurlbut，T.N.Ball，H.C.Pound  and  J.L.Graves，Journal  of  Chemical  Education，50（1973）149-151.
A9.The  preparation  and  properties  of  two  new  chromogenic  substrates  of  trypsin.B.F.Erlanger，N.Kokowsky  and  W.Cohen，Archives  of  Biochemistry  and  Biophysics，95（1961）271-278.
A10.The  human  complement  system  serine  proteases  Clr  and  Cls  and  their  proenzymes.R.B.Sim，in  Methods  in  Enzymology（L.Lorand，ed），Academic  Press，New  York，1979，vol.80，pp.26-42.
a11.Extrinsic  plasminogen  activator  and  urokinase.J.H.Verheijen，C.Kluft，G.T.G.Chang  and  E.Mullaart，in  Methods  of  Enzymatic  Analysis（H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer  and  M.Grassl，eds），Verlag  Chemie，Weinheim，1984，third  edition，vol.5，pp.425-433.
A12.Sperm  acrosin.W.Mueller-Esterl  and  H.Fritz，in  Methods  in  Enzymology（L.Lorand，ed），Academic  Press，New  York，1979，vol.80，pp.621-632.
A13.Novel  method  for  detection  of  beta-lactamases  by  using  a  chromogenic  cephalosporin  substrate.C.H.O′Callaghan，A.Morris，S.M.Kirby  and  A.H.Shingler，Antimicrobial  Agents  and  Chemotherapy，1（1972）283-288.
A14.Cathepsin  B，cathepsin  H，and  cathepsin  L.A.J.Barrett  and  H.Kirschke，in  Methods  in  Enzymology（L.Lorand，ed），Academic  Press，New  York，1979，vol.80，pp.535-561.
A15.Pepsins，gastricsins  and  their  zymogens.A.P.Ryle，in  Method  of  Enzymatic  Analysis（H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer  and  M.Grassl，eds），Verlag  Chemie，Weinheim，1984，third  edition，vol.5，pp.223-238.
A16.Cathepsin  D，cathepsin  E.V.Turk，T.Lah  and  I.Kregar，in  Methods  of  Enzymatic  Analysis（H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer  and  M.Grassl，eds），Verlag  Chemie，Weinheim，1984，third  edition，vol  5，pp.211-222.
A17.Amino  acid  arylamidase.J.C.M.Hafkenscheid;in  Methods  of  Enzymatic  Analysis（H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer  and  M.Grassl，eds），Verlag  Chemie，Weinheim，1984，third  edition，vol.5，pp.11-15.
A18.Angiotensin  I  converting  enzyme（kininase  II）.J.W.Rvan，in  Methods  of  Enzymatic  Analysis（H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer  and  M.Grassl，eds），Verlag  Chemie，Weinheim，1984，thierd  edition，vol.5，pp.20-34.
A19.Renin.T.Inagami  and  M.Naruse，in  Methods  of  Enzymatic  Analysis（H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer  and  M.Grassl，eds），Verlag  Chemie，Weinheim，1984，third  edition，vol.5，pp.249-258.
A20.The  third，fourth，and  fifth  components  of  human  complement：isolation  and  biochemical  properties.B.F.Tack，J.Janatova，M.L.Thomas，R.A.Harrison  and  C.H.Hammer，in  Methods  in  Enzymology（L.Lorand，ed），Academic  Press，new  York，1979，vol.870，pp.64-101.
参照上面列出的技术、再利用其他已知技术，同时与已知可用于治疗上述疾病的化合物相比较，相信本领域内普通技术人员将能够得到为实现本发明所需的足够材料。当然，就本发明化合物的实际应用来说，可将其配制成适于口服的医药制剂，如片剂、胶囊剂或酏剂，或适于胃肠道外途径给药的无菌溶液或悬液。本发明化合物在应用中的给药剂量为每个病人每次5至500mg，每天分几次给药，每天总剂量约5至2000mg。如上所述，实际剂量将取决于疾病的严重程度，病人的体重及其他可参考的因素。
一般可将上述化合物按以下方法配制成医药组合物：
约10-500mg式Ⅰ的化合物或其混合物或医药上可接受的盐与某种医药上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香味剂等组合在一起，制成医药工业要求的单位剂量的制剂。这些组合物或制剂中活性物质的量应保持如前面指出的范围。
可掺入片剂、胶囊等制剂中的辅助成分包括：粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或白明胶;赋形剂如微晶纤维素;崩解剂如玉米淀粉、预胶化淀粉、藻酸等，润滑剂如硬脂酸镁;甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精;调味剂如薄荷、冬青油或樱桃油。如制成胶囊时，除含上述材料，还可含有液态载体如脂肪油。也可加入各种其它材料以制成包衣或改变剂量单位的物理形式。例如，可用紫胶、糖或两者制成片剂包衣。糖浆或酏剂中可含活性成分，另外可以蔗糖作甜味剂，以羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯作防腐剂，以樱桃或橙子香料作着色及调味剂。
可按常规方法，将活性物质溶解或悬浮于载体如注射用水、天然植物油如可可油、芝麻油、花生油、棉籽油等，或合成的脂肪载体如油酸乙酯中，配制成可供注射的无菌组合物。且可根据要求加入缓冲剂，防腐剂，抗氧化剂等。
虽然已结合具体实施方案描述了本发明，但应明确的是，在不违背上文所述发明的基本特征及待批权利要求所述范围的前提下，可以作进一步的改动，本申请意欲覆盖本文所述原理及基本精神的任何改动、应用或改写，而这一切都将在本发明看来是已知或常规实践范围内的。

Claims (44)

1、制备下式化合物的方法，
Figure 901048712_IMG1
其中
R1是氢、选自K组的氨基保护基团，α氨基酸或包含多个α氨基酸的肽，所说的各α氨基酸或肽均可以携带一个较好选自K组的氨基保护基团，
R2是负责使抑制剂指向酶之活性部位的α氨基酸侧链，其中所说的α氨基酸或肽部分选自于A、B、C、D、E、F、G和J组，且K是末端氨基保护基团，这些组的成员是
组A：Lys和Arg
B：Glu，Asp
C：Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His和N-甲基衍生物
D：Pro、Ind
E：Ala、Leu、Ile、Val、Nva、Met、
bVal、bAla、Nle和N-甲基衍生物
F：Phe、Tyr、Tyr(Me)、Trp、Nal(l)和N-甲基衍生物
G：Gly，Sar
J：
Figure 901048712_IMG2
其中φ代表苯基
K：乙酰(Ac)、琥珀酰(Suc)、苯甲酰(Bz)、叔丁氧基碳酰(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、甲苯磺酰(Ts)、1-二甲胺基萘-5-磺酰(Dns)、异戊酰(Iva)、甲氧基琥珀酰(MeOsuc)、1-金刚烷磺酰(AdSO2)、1-金刚烷乙酰(AdAc)、2-羧苯甲酰(2Cbz)、苯乙酰、叔丁基乙酰(Tba)、双[(1-萘基)甲基]乙酰(BNMA)，或-A-Rz，其中
Figure 901048712_IMG3
R2是含有6、10或12个碳的适当1-3取代的芳基基团，取代基可独自地选自氟、氯、溴、磺、三氟甲基、羟基、含有1至6个碳的烷基、含有1至6个碳的烷氧基、羧基、其中烷基基团含有1至6个碳的烷基羰基氨基、5-四唑基和含有1至15个碳的酰基亚磺酰氨基(即酰氨基磺酰和磺酰氨基碳酰)，条件是当酰基亚磺酰氨基含有芳基时，该芳基可进一步被选自氟、氯、溴、磺和硝基的成员所取代；以及功能上与之等同的其他末端氨基保护基，该方法包括依照下述氧化程序(a)、(b)、(c)或(d)氧化式
Figure 901048712_IMG4
的化合物；
a)以大约2至6当量的二甲基亚砜与1至3当量的(CF2CO)2O或(COCl)2反应，制备原位锍加成物；所说的反应物被溶解于惰性溶剂中并于约-80℃-50℃温度范围内及无水条件下反应，使所说的锍加成物与约1当量式Ⅱ的醇接触，所说的醇被溶解于惰性溶剂中或最小量二甲基亚砜中，使反应物于大约-50℃下反应约10至30分钟，并加入约3至10当量叔胺完成反应；
b)使式Ⅱ的醇与重铬酸吡啶鎓在粉末状水截留分子筛中冰醋酸存在下，于0℃接触发生反应；
c)使式Ⅱ的醇与大约1至5当量三氧化铬一吡啶复合物反应，所说的复合物是在惰性溶剂中，于精性气氛及无水条件下生成的，所说的醇的反应在三氧化铬一吡啶复合物一反应混合物中进行约1至15小时；
d)使式Ⅱ的醇与1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧-3(1H)酮反应，所说的反应在惰性溶剂中于惰性气氛及无水条件下进行约1至48小时，在反应a、b、c或d完成之后可适当除去被保护的胺。
2、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3-P4-P5，其中
P2是选自D、E和F组的α氨基酸，
P3是D、E组的α氨基酸或赖氨酸，
P4是E组的α氨基酸或零，
P5是K组的成员，
R2是E和G组的氨基酸侧链。
3、根据权利要求2的方法，其产物是
MeOSuc-Ala-Pro-Val-C2F5，
AdSO2-Lys（2Cbz）-Pro-Val-C2F5
Cbz-Val-Pro-Val-C2F5，
ClφSacBz-Val-Pro-Val-C2F5，
BrφSacBz-Val-Pro-Val-C2F5，
φ-SacBz-Val-Pro-Val-C2F5，
tpht-Val-Pro-Val-C2F5，及
Boc-Val-Pro-Val-C2F5。
4、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3-P4-P5，其中
P2选自D、E或G组，
P3选自E或G组，
P4选自E、G组或缺失，
P5是K组的成员，
R2是选自E和F组的氨基酸侧链。
5、根据权利要求4的方法，其产物是
MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Phe-C2F5，
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-C2F5，及
ClφSacBz-Val-Pro-Phe-C2F5。
6、根据权利要求1的方法，其中
R1是（a）-P2-P2，（b）-P2或（c）-P2-P3-P4，其中
（a）P2选自D、E或F组，
P3选自F组，各P3均为D构型，
（b）P2选自K组，
（c）P2选自E组
P3选自C、G和E组，
P4选自F、G和E组，或为零，
R2是精氨酸侧链，或为选自A或J组的氨基酸侧链。
7、根据权利要求6的方法，其产物是
Phe-Pro-NHCH（J-1）-C2F5，
Phe-Pro-Arg-C2F5，
Dns-Arg-C2F5，
H-Phe-Ser-Ala-C2F5，
H-（D）-Phe-Pre-Lys-C2F5，及
Bz-NHCH（J-1）-C2F5。
8、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3-P4-P5，其中
P2选自D、E、G或K组，
P3选自E或G或K组，或缺失，
P4选自E或K组，或缺失，
P5选自K组，或缺失，
R2选自E和F组的氨基酸侧链。
9、根据权利要求8的方法，其产物是
Bz-Phe-C2F5，
Bz-Tyr-C2F5，
Ac-Leu-Phe-C2F5。
10、根据权利要求1的方法，其中
R2是精氨酸侧链，或是选自A和J组的氨基酸侧链，
R1选自于（a）-P2-P2，（b）-P2或（c）-P2-P3-P4，其中
（a）P2选自E或F组，P3选自F组，（均为D构型），
（b）P2选自K处，
（c）P2选自D或E组，P3选自G和E组，P4选自G和E组或者缺失。
11、根据权利要求8的方法，其中
R1是-P2-P3-P4，其中
P2选自E或F组，
P3选自B、F或K组，
P4选自K组，
R2选自A和J组的氨基酸侧链。
12、根据权利要求11的方法，其产物是
Dns-Glu-Phe-Lys-C2F5，
Ac-Ala-NHCH（J-1）-C2F5，及
Ac-Ala-Lys-C2F5。
13、根据权利要求1的方法，其中
R1一般是-P2-P3，其中
P2选自E、G、D、C、F、A或B组，
P2选自K组，
R2选自于A和J组的氨基酸侧链。
14、根据权利要求13的方法，其产物是
Cbz-Ala-Arg-C2F5和
Ac-Ala-NHCH（J-1）CO-C2F5。
15、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3-P4，其中
P2选自E或F组，
P3选自E或F组，
P3选自K组，
R2选自于A和J组的氨基酸侧链。
16、根据权利要求1的方法，其产物是
Bz-Leu-Ala-Arg-C2F5。
17、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3，其中
P2选自E和G组，P3选自B组，
R2选自A和J组的氨基酸侧链。
18、根据权利要求17的方法，其产物是
K-Glu-Gly-Arg-C2F5和
K-Glu-Gly-Phe（Gua）-C2F5，
其中K是选自K组的保护基团。
19、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P1-P2-P3-P4，其中
P2选自E或K组，
P3选自E组或缺失，
P4选自K组或缺失，
R2选自A和J组的氨基酸侧链。
20、根据权利要求19的方法，其产物是
Boc-Leu-Leu-Arg-C2F5，
Boc-Leu-Leu-Phe（Gua）-C2F5，和
Bz-NHCH（J-1）-C2F5。
21、根据权利要求1的方法，其中
R1是P2，且P2选自于K组，
R2选自于E、G和C组的氨基酸侧链。
22、根据权利要求21的方法，其产物是
φCH2CONHCH2CO-C2F5及
φCH2CONHCH2CHOH-C2F5。
23、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3，其中
P3是Lys（Ac）或选自E和C组，
P3选自K组，
R3是甲基基团。
24、根据权利要求23的方法，其产物是
Ac-Lys（Ac）-ala-C2F5。
25、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P3-P3-P4-P5-P6，其中
P2选自E、C或F组，
P3选自E或F组，或缺失，
P4选自E、D或F组，或缺失，
P5选自E、C、F组，或缺失，
P6选自K组，或当P4是β-氨酸或β-丙氨酸时，P5和P6缺失，
R2选自E或F组的氨基酸的侧链，或者是环己基亚甲基。
26、根据权利要求25的方法，其产物是
Cbz-Nal（1）-His-Leu-C2F5，
Cbz-Phe-His-Leu-C2F5，
Boc-Phe-Nva-Leu-C2F5，
Cbz-Phe-Nva-Leu-C2F5，
Boc-His-Pro-Phe-His-Leu-C2F5，
Cbz-Phe-His-Cha-C2F5，
Cbz-His-Leu-C2F5，
Boc-Phe-His-Leu-C2F5，
Boc-Phe-Nva-Cha-C2F5，
Boc-Tyr（Me）-Nva-Cha-C2F5，
Boc-Phe-Ala（3Pyr）-Che-C2F5，
Tba-Tyr（Me）-Nva-CHa-C2H5，
Tba-Tyr（Me）-Ala（4Pyr）-Cha-C2F5，
bAla-Tyr（Me）-Nva-Cha-C2F5，
bVal-Tyr（Me）-Nva-Cha-C2F5，
bVal-Tyr（Me）-His-Cha-C2F5，和
bAla-Tyr（Me）-His-Che-C2F5。
27、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3，其中
R2选自E组，P3选自K组，
R2选自E组的氨基酸侧链。
28、根据权利要求27的方法，其中
R1是MeOSuc-Ala-，R2是甲基基团。
29、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3-P4，其中
P2选自E或F组，P3选自E或F组，P4选自K组。
R2选自E或F组的氨基酸侧链。
30、根据权利要求29的方法，其产物是
Iva-Val-Leu-C2F5和Iva-Val-ValLeu-C2F5。
31、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3-P4，其中
P2选自E和F组，P2选自E和F组或缺失，P4选自K组，
R2选自E和F组的氨基酸侧链。
32、根据权利要求31的方法，其产物是
Cbz-Val-Val-Phe-C2F5，
Iva-Val-Ala-Phe-C2F5，以及
Iva-Val-Phe-C2F5。
33、根据权利要求1的方法，其中
R1选自K组，R2选自E、F和G组的氨基酸侧链。
34、根据权利要求1的方法，其产物是
Bz-Phe-C2F5和Cbz-Phe-C2F5。
35、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3，其中P2是Gly，P3选自F组或缺失且R2是H。
36、根据权利要求1的方法，其产物是
Tyr-Gly-Gly-C2F5。
37、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3，这里
P2选自E组，P3选自K组，且
R2选自E和G组的氨基酸侧链。
38、根据权利要求37的方法，其产物是
MeOSuc-Ala-Ala-C2F5。
39、根据权利要求1的方法，其中
R1是氢，R2选自A、B、E、F和J组的氨基酸侧链。
40、根据权利要求39的方法，其产物是
Leu-C2F5和Phe-C2F5。
41、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3，这里
P2选自E和F组，
P3选自C、E或F组，其残基可以是D-或L-构型，且R2选自A或J组的氨基酸侧链。
42、根据权利要求41的方法，其产物是
Pro-Phe-Arg-C2F5和Pro-Phe-NHCH（J-1）CO-C2F5。
43、根据权利要求1的方法，其中
R1是-P2-P3-P4，这里
P2选自C、E、F和G组，
P3选自C、E、F和G组，
P4选自C组，或者是bAla或bVal，且可以携带一个K组的氨基保护基团，
R2是F组的氨基酸侧链。
44、根据权利要求43的方法，其产物为
Ser-Gln-Asn-Tyr-C2F5，
Ser-Gln-Asn-Phe-C2F5，
Ser-Leu-Asn-Tyr-C2F5，
Ser-Leu-Asn-Phe-C2F5，
Thr-Gln-Asn-Tyr-C2F5，
Thr-Gln-Asn-Phe-C2F5，
Thr-Leu-Asn-Tyr-C2F5，
Thr-Leu-Asn-Phe-C2F5，
Iva-Ser-Asn-Tyr-C2F5，和
Iva-Ser-Asn-Phe-C2F5。
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