KR910002896A - 펩티다제 억제제 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
Claims (47)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 수화물, 동배체 또는 약학적으로 허용되는 염.R1NHCH(R2)COCF2CF3 (Ⅰ)상기식에서, R1은 수소 하기 그룹 K중에서 선택된 말단 아미노 보호그룹, 각각 임의로 바람직하게는 하기 그룹 K중에서 선택된 말단 아미노 보호그룹을 갖는 α-아미노산 또는 다수의 α-아미노산으로 구성된 펩타이드이고, R2는 억제제를 효소의 활성부위로 방향지우는데 연관되는 α-아미노산의 측쇄이며, 여기서 α-아미노산과 펩타이드 잔기는 그룹 A, B, C, D, E, F, G 및 J중에서 선택되며, 이들그룹 A, B, C, D, E, F, G 및 J 및 말단 아미노 보호그룹 K의 구성원은 하기와 같다; 그룹 A; Lys 및 Arg, B; Ser, ThrGin, Asn, Cys, His 및 메틸 유도체, C; Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His Ala(3-pyr), Ala, (4-pyr) 및 N-메틸 유도체, D:Pro 및 Ind, E;Ala, Leu, Ile, Val, Nva, Met, bAla, bAla, Nle 및 N-메틸 유도체, F;Phe, Tyr, Tyr(Me), Trp, Nal(1) 및 N-메틸 유도체, G;Gly, Sar,(여기서, φ는 페닐이다) K;아세틸(Ae), 석시닐(Suc), 벤조일(Bz), t-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(Cbz), 토실(Ts), 단실(Dns), 이소발레릴(Iva), 메톡시석시닐(MeOSuc), 1-아다만탄설포닐(AdSO2), 1-아다만탄아세틸(AdAc), 2-카복시벤조일(2-Cbz), 페닐아세틸, t-부틸아세틸(Tba), 비스〔(1-나프틸)메틸〕아세틸(BNMA), 또는 -A-Rz〔여기서, A는또는이고, Rz는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 1내지 6의 알콕시, 카복시, 알킬 그룹의 탄소수가 1내지 6인 알킬카보닐아미노, 5-테트라졸릴 및 탄소수 1내지 15의 아실설폰 아미도(즉, 아실아미노 설포닐 및 설포닐아미노카보닐)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1내지 3개의 치환체에 의해 적절히 치환된 탄소수 6, 10 또는 12의 아릴 그룹이며, 단, 아실 설폰아미도가 아릴을 함유하는 경우, 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드 및 니트로 중에서 선택된 1개의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다) 및 이들과 동일한 작용을 갖는 기타 말단 아미노 보호그룹.
- 제1항에 있어서, R1이 P2-P3-P4-P5(여기서 P2는 그룹 D, E 및 F중에서 선택된 α-아미노산이고, P3는 그룹 D 또는 E중에서 선택된 α-아미노산 또는 라이신이고, P4는 그룹 E의 α-아미노산이거나 존재하지 않고, P5는 그룹 K중에서 선택된다)이고, R2가 그룹 E 및 G의 아미노산의 측쇄인 화합물.
- 제2항에 있어서, MeOSuc-Ala-Pro-Val-C2F5, AdSO2--Lys(2Cbz)-Pro-Val-C2F5, ClφSacBz-Val-Pro-Val-C2F5, BrφSacBz-Val-Pro-Val-C2F5, φ-SacBz-Val-Pro-Val-C2F5, tPht-Val-Pro-Val-C2F5, 및 Boc-Val-Pro-Val-C2F5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 P2-P3-P4-P5(여기서 P2는 그룹 D, E 및 G중에서 선택되고, P3는 그룹 E 또는 G중에서 선택되고, P4는 그룹 E 또는 G중에서 선택되거나 존재하지 않고, P5는 그룹 K중에서 선택된다)이고, R2가 그룹 E 및 F의 아미노산의 측쇄중에서 선택된 화합물.
- 제4항에 있어서, MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Phe-C2F5, Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-C2F5, 및 ClφSacBz-Val-Pro-Phe-C2F5, 로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 (a)-P2-P3, (b) -P2또는 (c) -P2-P3,-P4〔여기서, (a)P2는 그룹 D E 또는 F중에서 선택되고, P3는 그룹 F중에서 선택되며, P3는 각각 D-배열로 존재하고, (b) P2는 그룹 K중에서 선택되고, (c) P2는 그룹 E중에서 선택되고, P3는 그룹 C, G 및 E중에서 선택되고 P4는 그룹 F, G 및 E중에서 선택되거나 존재하지 않는다〕이고, R2가 아르기닌 측쇄이거나 또는 그룹 A 및 J의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제6항에 있어서, Phe-Pro-NHCH(J-1)-C2F5, Phe-Pro-Arg-C2F5,, Dns-Arg-C2F5, H-Phe-Ala-Ser-Ala-C2F5, H-(D)-Phe-Pro-Lys-C2F5, 및 Bz-NHCH(J-1)-C2F5, 로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 P2-P3-P4-P5(여기서 P2는 그룹 D, E, G 또는 K중에서 선택되고, P3는 그룹 E, G 또는 K중에서 선택되거나 존재하지 않고,P4는 그룹 E, G 또는 K중에서 선택되거나 존재하지않고, P5는 그룹 K중에서 선택되거나 존재하지 않는다)이고, R2가 그룹 E 및 F의 아미노산의 측쇄중에서 선택된 화합물.
- 제8항에 있어서, Bz-Phe-C2F5, Bz-Tyr-C2F5및 Ae-Leu-Phe-C2F5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 아르기닌 측쇄이거나 그룹 A 및 J의 아미노산의 측쇄 중에서 선택되고, R1이 (a)-P2-P3, (b) -P2, 또는 (c)-P2-P3-P4〔여기서, (a) P2는 그룹 E 또는 F중에서 선택되고, P3는 그룹 F중에서 선택되고, 각각D-배열로 존재하고, (b) P2는 그룹 K중에서 선택되고, (c) P2는 그룹 D 또는 E중에서 선택되고, P3는 그룹 G 및 E중에서 선택되고, P4는 그룹 G 및 E중에서 선택되거나 존재하지 않는다〕중에서 선택된 화합물.
- 제8항에 있어서, R1이 P2-P3-P4(여기서 P2는 그룹 E 또는 F중에서 선택되고, P3는 그룹 B, F 또는 K중에서 선택되고, P4는 그룹 K중에서 선택된다)이고, R2가 그룹 A 및 J의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제11항에 있어서, Dns-Glu-Phe-Lys-C2F5, Ac-Ala-NHCH(J-1)-C2F5및 Ac-Ala-Lys-C2F5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -P2-P3(여기서 P2는 그룹 E, G, D, C, F, A 또는 B중에서 선택되고, P3는 그룹 K중에서 선택된다)이고, R2가 그룹 A 및 J의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제13항에 있어서, Cbz-Ala-Arg-C2F5및 Ac-Ala-NHCH(J-1)CO-C2F5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 P2-P3-P4(여기서 P2는 그룹 E 또는 F중에서 선택되고, P3는 그룹 E 또는 F중에서 선택되고 P4는 그룹 K중에서 선택된다)이고, R2가 그룹 A 및 J의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, Bz-Leu-Ala-Arg-C2F5인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -P2-P3(여기서 P2는 그룹 E 및 G중에서 선택되고, P3는 그룹 B중에서 선택된다)이고, R2가 그룹 A 및 J의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제17항에 있어서, K-Glu-Gly-Arg-C2F5및 K-Glu-Gly-Phe(Gua)-C2F5(여기서, K는 그룹 K중에서 선택된 보호그룹이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제18항에 있어서, R1이 P2-P3-P4(여기서 P2는 그룹 E 또는 K중에서 선택되고, P3는 그룹 E중에서 선택되거나 존재하지 않고 P4는 그룹 K중에서 선택되거나 존재하지 않는다)이고, R2가 그룹 A 및 J의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제19항에 있어서, Boc-Leu-Leu-Arg-C2F5Boc-Leu-Leu-Phe(Gua)-C2F5및 Bz-NHCH(J-1)-C2F5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 P2(여기서 P2는 그룹 K중에서 선택된다)이고, R2가 그룹 E, G 및 C의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제21항에 있어서, φCH2CONHCH2CO-C2F5및 φCH2CONHCH2CHOH-C2F5로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 P2-P3(여기서 P2는 Lys(Ac)이거나 그룹 E 및 C중에서 선택되고, P3는 그룹 K중에서 선택된다)이고, R2가 메틸 그룹인 화합물.
- 내용 없음.
- 제1항에 있어서, R1이 P2-P3-P4-P5-P6(여기서 P2는 그룹 E, C 또는 F중에서 선택되고, P3는 그룹 E 또는 F중에서 선택되거나 존재하지 않고, P4는 그룹 E, D 또는 F중에서 선택되거나 존재하지 않는고, P5는 그룹 E, C 또는 F중에서 선택되거나 존재하지 않고, P6가 그룹 K중에서 선택되거나, 또는 P4가 β-발린 또는 β-알라닌인 경우, P5및 P6는 존재하지 않는다)이고, R2가 그룹 E 또는 F중에서 선택되거나 사이클로로헥실 메틸렌인 화합물.
- 제25항에 있어서, Cbz-Nal(1)-His-Leu-C2F5, Cbz-Phe-His-Leu-C2F5, Boc-Phe-Leu-C2F5, Cbz-Phe-Nva-Leu-C2F5, Boc-His-Pro-Phe-His-Leu-C2F5, Cbz-Phe-His-Cha-C2F5, Cbz-His-Leu-C2F5, Boc-Phe-His-Leu-C2F5, Boc-Phe-Nva-Cha-C2F5, Boc-Tyr(Me)-Nva-Cha-C2F5, Boc-Phe-Ala(3pyr)-Cha-C2F5, Tba-Tyr(Me)-Nva-Cha-C2F5, Tba-Tyr(Me)-Ala(4pyr)-Cha-C2F5, bAla-Tyr(Me)-Nva-Cha-C2F5, bVal-Tyr(Me)-His-Cha-C2F5및 bAla-Tyr(Me)-His-Cha-C2F5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이- P2-P3(여기서 P2는 그룹 E중에서 선택되고, P3는 그룹 K중에서 선택된다)이고, R2가 그룹 E의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제27항에 있어서, R1이 MeOSuc-Ala이고 R2가 메틸 그룹인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -P2-P3-P4(여기서 P2는 그룹 E 또는 F중에서 선택되고, P3는 그룹 E 또는 F중에서 선택되고, P4는 그룹 K중에서 선택된다)이고, R2가 그룹 E 및 F의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제29항에 있어서, Iva-Val-Leu-C2F5및 Iva-Val-Leu-C2F5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 P2-P3-P4(여기서 P2는 그룹 E 또는 K중에서 선택되고, P3는 그룹 E 또는 F중에서 선택되거나 존재하지 않고, P4는 그룹 K중에서 선택된다)이고, R2가 그룹 E 및 F의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제31항에 있어서, Cbz-Val-Val-Phe-C2F5Iva-Val-Ala-Phe-C2F5및 Iva-Val-Phe-C2F5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 그룹 K중에서 선택되고, R2가 그룹 E, F 및 G의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제33항에 있어서, Bz-Phe-C2F5및 Cbz-Phe-C2F5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -P2-P3(여기서 P2는 Gly이고 P3는 그룹 E중에서 선택되거나 존재하지 않는다)이고, R2가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, Tyr-Gly-Gly-C2F5인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -P2-P3(여기서 P2는 그룹 E중에서 선택되고, P3는 그룹 K중에서 선택된다)이고, R2가 그룹 E 및 G의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제37항에 있어서, MeOSuc-Ala-Ala-C2F5인 화합물
- 제1항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 그룹 A, B, E, F 및 J의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제39항에 있어서, Leu-C2F5및 Phe-C2F5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -P2-P3(여기서 P2는 그룹 E 및 F중에서 선택되고, P3는 그룹 C, E, F 및 G중에서 선택되며, 이때 이의 잔기들은 D- 또는 L-배열로 존재한다)이고, R2가 그룹 A 또는 T의 아미노산의 측쇄 중에서 선택된 화합물.
- 제41항에 있어서, Pro-Phe-Arg-C2F5및 Pro-Phe-NHCH(J-1)CO-C2F5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 P2-P3-P4(여기서 P2는 그룹 C, E, F 및 G중에서 선택되고, P3는 그룹 C, E, F 및 G중에서 선택되고, P4는 그룹 C중에서 선택되거나 bAla 또는 bVal이고, 임의로 그룹 K의 아미노 보호 그룹을 지닌다)이고, R2가 그룹 F의 아미노산의 측쇄인 화합물.
- 제43항에 있어서, Ser-Gin-Asn-Tyr-C2F5, Ser-Gin-Asn-Phe-C2F5, Ser-Leu-Asn-Tyr-C2F5, Ser-Leu-Asn-Phe-C2F5, Thr-Gin-Asn-Tyr-C2F5, Thr-Gin-Asn-Phe-C2F5, Thr-Leu-Asn-Tvr-C2F5, Thr-Leu-Asn-Phe-C2F5, Iva-Ser-Asn-Tyr-C2F5, 및 Iva-Ser-Phe-C2F5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- a) 디메틸설폭사이드 약 2내지 6당량과 (CF3CO)2O 또는 (COCL)2약 1 내지 3당량을 약 -80℃내지 -50℃의 온도범위에서 무수 조건하에서 불활성 용매에 용해시켜 반응시킴으로써 동일한 반응계 내에서 설포늄 부가물을 제조하고, 이 실포늄 부가물을 약 -50℃에서 약 10분 내지 30분 동안 불활성 용매 또는 최소량의 디메틸설폭사이드에 용해된 일반식(Ⅱ)의 알콜 약 1당량과 접촉시켜 반응시키고, 3급 아민 약 3내지 10당량을 첨가함으로써 반응을 완결시키거나:(b) 일반식 (Ⅱ)의 알콜과 피리디늄 디크로메이트를 약 0℃내지 50℃에서 빙초산의 존재하에 분체수-트랩핑(water-trapping) 분자체 중에서 함께 함께 접촉시킴으로써 반응시키거나; c) 일반식(Ⅱ)이 알콜과 크롬산 무수물-피라딘 착물(이 착물은 무수 조건을 사용하여 불활성 대기하에서 불활성 용매 중에서 동일 반응계내에서 제조된다)약 1내지 5당량을 약 1내지 15시간 동안 반응시키거나; d) 일반식(Ⅱ)의 알코올과 1, 1, 1-트리스(아세틸옥시)-1, 1-디하이드로-1,2-벤즈요오드옥솔-3(1H)-온을 불활성대기하에서 무수 조건하에서 불활성 용매 중에서 약 1내지 48시간 동안 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화시킨 다음, 임의로는 산화공정 a), b), c) 또는 d)에 이어서 보호된 아민을 탈보호시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1및 R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
- 약제로서의 사용하기 위한 제1항에 따른 화합물.
- 약제학적 조성물의제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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