CN1037156A - 肽类化合物、其制备方法及含有这类化合物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有诸如速激肽颃颉作用等药理活 性的新的肽类化合物及其可药用的盐；其制备方法； 含有这类化合物的药物组合物；以及利用这类化合物 防治哮喘等疾病的方法。

Description

本发明涉及新的肽类化合物及其可药用的盐。

更具体地说，本发明涉及具有药理活性如速激肽颉颃作用等活性的新的肽类化合物及其可药用的盐、其制备方法、含有这类化合物的药物组合物以及用这些组合物来防治哮喘等疾病的方法。

本发明的目的之一是提供具有药理活性如速激肽颉颃作用等活性的新的和有用的肽类化合物及其可药用的盐。

本发明的另一目的是提供制备所述肽类化合物及其盐的方法。

本发明的另一个目的是提供一种以所述肽类化合物及其可药用的盐为活性成分的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供一种防治哮喘等疾病的方法。

本发明的目的化合物可用下列通式（Ⅰ）表示：

R¹-A-D-Trp（R²）-Phe-R³（Ⅰ）

式中R¹为氢或氨基保护基，

R²为氢、氨基保护基、氨甲酰（低级）烷基、羧基（低级）烷基或被护的羧基（低级）烷基，

R³为芳（低级）烷基、

下式所示的基团：

其中R⁴和R⁵为氢、可含有合适取代基的芳基或低级烷基，或者

R⁴和R⁵连接起来形成与苯稠合的低级亚烷基，或下式所示的基团：

-OR⁶

其中R⁶为氢、可含有合适取代基的芳基或低级烷基，

A为单键或者一或两个氨基酸残基，条件是，当A为一个氨基酸残基-D-Trp-时，R⁴不为氢。

特别地，下列式（Ⅰ′）所示的化合物可用作速激肽颉颃剂等。

R¹-A-D-Trp（R²）-Phe-R³（Ⅰ′）

其中R¹为氢或氨基保护基，

R²为氢、氨基保护基、氨甲酰（低级）烷基、羧基（低级）烷基或被护的羧基（低级）烷基，

R³为芳（低级）烷基，

下式所示的基团：

其中R⁴为氢、可含有合适取代基的芳基或低级烷基，R⁵为可含有合适取代基的芳基或低级烷基，或

R⁴和R⁵连接起来形成与苯稠合的低级亚烷基，或下式所示的基团：

-OR⁶

其中R⁶为可含有合适取代基的芳基或低级烷基，

A为单键，或者一个或两个氨基酸残基。

根据本发明，新的肽类化合物（Ⅰ）可用下列反应式所示的方法制备。

方法3

方法5

方法7

方法10

方法12

方法15

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和A如上所定义，

R¹ _a和R² _c为氨基保护基，

R¹ _b为含有被护羧基的氨基保护基，

R¹ _c为含有羧基的氨基保护基，

R¹ _d为氨基保护基，其中含有被氨基保护基取代的氨基，还含有被护羧基（低级）烷基或芳（低级）烷基，

R¹ _e为含有被羧基（低级）烷基或芳（低级）烷基取代的氨基的氨基保护基，

R² _a为被护的羧基（低级）烷基，

R² _b为羧基（低级）烷基，

R² _d为氨甲酰（低级）烷基，

R⁴ _a为被护的羟基（低级）烷基，

R⁴ _b为羟基（低级）烷基，

R⁶ _a为可含有合适取代基的低级烷基，

A¹为一个或两个氨基酸残基，

A²和A³各为一个氨基酸残基，

A⁴为一个或两个含有被护羟基、被护氨基、被护亚胺基或被护羧基的氨基酸残基，

A⁵为一个或两个含有羟基、氨基、亚胺基或羧基的氨基酸残基，

A⁶为一个或两个被含有被护氨基的酰基取代的氨基酸残基，

A⁷为一个或两个被含有氨基的酰基取代的氨基酸残基。

起始化合物（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）和（Ⅴ）中，有一些是新颖的，并且可以通过下文给出的“制备1至22”中所述的方法或常规方法制备。

在整个说明书中，氨基酸、肽、保护基、缩合剂等均用本技术领域通用的IUPAC-IUB（生物学命名委员会）缩写表示。

此外，除非另有说明，用这些缩写表示的氨基酸及其残基是指L型化合物和残基，而D型化合物和残基标以“D-”表示。

目的化合物（Ⅰ）的合适的可药用盐为常规的无毒盐，包括酸加成盐如有机酸盐（如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等）、无机酸盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等）、或与氨基酸形成的盐（如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等）、或金属盐如碱金属盐（如钠盐、钾盐等）和碱土金属盐（如钙盐、镁盐等）、铵盐、有机碱盐（如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等）等。

在本说明书的上下文中，本发明范围内的各种定义的合适实例和说明详述如下：

术语“低级”指1～6，最好是1～4个碳原子，除非另有说明。

术语“一个或两个氨基酸残基”指由一个或两个氨基酸衍生而来的二价残基，这种氨基酸可以是中性氨基酸如甘氨酸（Gly）、D-或L-丙氨酸（Ala）、β-丙氨酸（β-Ala）、D-或L-缬氨酸（Val）、D-或L-亮氨酸（Leu）、D-或L-异亮氨酸（Ile）、D-或L-丝氨酸（Ser）、D-或L-苏氨酸（Thr）、D-或L-半胱氨酸（Cys）、D-或L-蛋氨酸（Met）、D-或L-苯丙氨酸（Phe）、D-或L-色氨酸（Trp）、D-或L-酪氨酸（Tyr）、D-或L-脯氨酸（Pro）、D-或L-4-羟基脯氨酸（Hyp）、D-或L-焦谷氨酸（PGlu）;酸性氨基酸如D-或L-谷氨酸（Glu）、D-或L-天冬氨酸（Asp）、D-或L-β-天冬氨酸（βAsp）、D-或L-谷氨酰胺（Gln）、D-或L-天冬酰胺（Asn）;碱性氨基酸如D-或L-赖氨酸（Lys）、D-或L-精氨酸（Arg）;D-或L-组氨酸（His）、D-或L-鸟氨酸（Orn）;以及两种氨基酸的结合物;其侧链氨基、羟基、硫羟基或羧基可被合适的取代基取代，这些取代基有，例如，二（低级）烷氨基（如二甲氨基等）、三卤代（低级）烷氧羰基（如2，2，2-三氯乙氧羰基等）、芳（低级）烷氧羰基（如苄氧羰基等）、芳基磺酰基（如苯磺酰基、甲苯磺酰基等）、卤代芳基（低级）烷氧羰基（如间氯苄氧羰基等）、芳基（低级）烷基（如苄基、苯乙基等）、三卤代（低级）烷基（如2，2，2-三氯乙基等）、羧基（低级）链烷酰基（如羧乙酰基、羧丙酰基等）、甘氨酰基、β-丙氨酰基、N-低级烷氧羰基甘氨酰基（如N-叔丁氧羰基甘氨酰基等）、N-低级烷氧羰基-β-丙氨酰基（如N-叔丁氧羰基甘氨酰基等），或在氨基酸和肽化学领域中常用的保护基，如下文中提到的保护基。

合适的“氨基酸残基”指由上述氨基酸衍生的二价残基。

式“-Trp（R²）-”指色氨酸残基中吲哚基的1位被基团R²取代。

合适的“氨基保护基”可包括氨基酸和肽化学领域中常用的保护基团，它们可以是芳基（低级）烷基（如三苯甲游基、二苯甲基、苄基等）、二硝基苯基、低级烷氧羰基（低级）烯基（如1-甲氧羰基-1-丙烯-2-基等）、芳酰基（低级）烯基（如1-苯甲酰基-1-丙烯-2-基等）、羟基芳基（低级）亚烷基（如2-羟基亚苄基等）、甲硅烷基化合物如三（低级）烷基硅基（如三甲基硅基等）、如下所述的酰基等。

合适的“酰基”可以包括脂族酰基、芳族酰基、杂环酰基及由芳基或杂环基取代的脂族酰基。

脂族酰基可以包括饱和或不饱和的、非环状或环状酰基，例如氨甲酰基、低级链烷酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等）、低级烷磺酰基（如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等）、低级烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等）、低级链烯酰基（如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基等）、C_3-7环烷羰基（如环己烷羰基等）、脒基、被护羧羰基如低级烷草酰基（如甲草酰基、乙草酰基、叔丁草酰基等）等。

芳族酰基可以包括芳酰基（如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基等）、芳基磺酰基（如苯磺酰基、甲苯磺酰基等）等。

杂环酰基可以包括杂环羰基（如呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、烟酰基、异烟酰基、噻唑羰基、噻二唑羰基、四唑羰基、吗啉羰基等）等。

由芳族基取代的脂族酰基可以包括芳基（低级）链烷酰基如苯基（低级）链烷酰基（如苯乙酰基、苯丙酰基、苯己酰基等）、芳基（低级）烷氧羰基如苯基（低级）烷氧羰基（如苄氧羰基、苯乙氧羰基等）、苯氧基（低级）链烷酰基（如苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等）等。

由杂环基取代的脂族酰基可以包括噻吩乙酰基、咪唑乙酰基、呋喃乙酰基、四唑乙酰基、噻唑乙酰基、噻二唑乙酰基、噻吩丙酰基、噻二唑丙酰基等。

这些酰基可以被一个或多个合适的取代基进一步取代，所述取代基有，例如，羧基、低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等）、卤素（如氯、溴、碘、氟）、氨甲酰基、可被合适取代基取代的氨基，这些取代基有，例如，低级链烷酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基等）、芳基（低级）烷基（如苄基等）、低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等）、低级烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等）、羧基（低级）烷基（如羧甲基、羧乙基等）、被护的羧基（低级）烷基（如叔丁氧羰甲基等）等。

合适的“氨甲酰（低级）烷基”可以包括氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、氨甲酰丙基等。

合适的“羧基（低级）烷基”可以包括羧甲基、羧乙基、羧丙基等。

合适的“被护羧基（低级）烷基”指上述羧基（低级）烷基，其中的羧基被常规的保护基如酯化羧基保护。其酯部分的较好例子可以包括低级烷基酯（如甲酯、乙酯、丙酯等）等。

合适的“芳基”可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。

合适的“可以含有合适取代基的低级烷基”可以包括应用于氨基酸和肽化学领域中的常规基团，例如，低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环己基等）、羟基（低级）烷基（如羟甲基、羟乙基等）、被护的羟基（低级）烷基如酰氧基（低级）烷基（如苄氧羰氧甲基、苄氧羰氧乙基等）、取代或未取代的芳基（低级）烷基（如三苯甲游基、苄基、苯乙基、卤代芳基（低级）烷基如邻氟苄基、对氯苄基、对硝基苄基等）、杂环（低级）烷基如吡啶（低级）烷基（如2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基等）等。

合适的“低级烷基”可以包括直链的或支链的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

合适的“芳基（低级）烷基”可以包括三苯甲游基、二苯甲基、苄基、苯乙基等。

合适的下式基团，

其中R⁴和R⁵连接起来形成与苯稠合的低级亚烷基，可以包括1-二氢吲哚基、2-异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基等。

合适的“含有被护羧基的氨基保护基”可以包括被护的羧羰基（如甲草酰基、乙草酰基、叔丁草酰基等）等。

合适的“含有羧基的氨基保护基”可以包括羧羰基等。

合适的“含有被氨基保护基和另外的被护羧基（低级）烷基或芳基（低级）烷基取代的氨基的氨基保护基”可以包括N-低级烷氧羰基-N-低级烷氧羰基（低级）烷基氨基（低级）链烷酰基（如N-叔丁氧羰基-N-叔丁氧羰基甲基氨基乙酰基等）、N-低级烷氧羰基-N-芳基（低级）烷基氨基（低级）链烷酰基（如N-叔丁氧羰基-N-苄基氨基乙酰基等）等。

合适的“含有被羧基（低级）烷基或芳基（低级）烷基取代的氨基的氨基保护基”可以包括羧基（低级）烷基氨基（低级）链烷酰基（如羧甲基氨基乙酰基等）、芳基（低级）烷基氨基（低级）链烷酰基（如苄氨基乙酰基等）等。

合适的“羟基（低级）烷基”可以包括羟甲基、羟乙基、羟丙基等。

合适的“被护羟基（低级）烷基”指上述羟基（低级）烷基，其中的羟基被常规保护基保护。较好的保护基的例子可以包括上述酰基（如苄氧羰基等）、芳基（低级）烷基（如苄基等）等。

合适的“一个或两个含有羟基、氨基、亚胺基或羧基的氨基酸残基”可以包括诸如Thr、His、Lys、Orn、Trp、Arg、Glu等氨基酸的二价残基，以及其中一个氨基酸为Thr、His、Lys、Orn、Trp、Arg、Glu的两个氨基酸的二价残基等。

合适的“一个或两个含有被护羟基、被护氨基、被护亚胺基或被护羧基的氨基酸残基”指上述基团，其中的羟基、氨基、亚胺基或羧基被氨基酸化学领域中所用的常规基团如上述芳基（低级）烷基或氨基保护基保护。

合适的“一个或两个被含氨基的酰基取代的氨基酸残基”指由一个或两个氨基酸衍生的二价残基，其侧链被含氨基的酰基如氨基（低级）链烷酰基（如氨乙酰基、氨丙酰基等）取代。

合适的“一个或两个被含被护氨基的酰基取代的氨基酸残基”指由一个或两个氨基酸衍生的二价残基，其侧链被含有被护氨基的酰基取代。这样的酰基指上述基团，并且被上述氨基保护基保护。

特别地，较好的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和A的实例如下。

R¹为氢;或酰基如氨甲酰基;低级烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等）;低级链烷酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等）;芳基（低级）烷氧羰基如一或二或三苯基（低级）烷氧羰基（如苄氧羰基等）等;氨甲酰（低级）链烷酰基（如氨甲酰乙酰基、氨羰丙酰基等）;低级烷草酰基（如甲草酰基、叔丁草酰基等）;二（低级）烷基氨基（低级）链烷酰基（如二甲氨基乙酰基、二乙氨基乙酰基、二乙氨基丙酰基等）;N-芳基（低级）烷基-N-低级烷氧羰基氨基（低级）链烷酰基如N-单或二或三苯基（低级）烷基-N-低级烷氧羰基氨基（低级）链烷酰基（如N-苄基-N-叔丁氧羰基氨基乙酰基等）等;可被酰氨基取代的杂环（低级）链烷酰基如四唑（低级）链烷酰基（如四唑乙酰基等）、在链烷酰基部分可以有酰氨基的酰氨基噻唑（低级）链烷酰基如低级链烷酰氨基噻唑基（低级）链烷酰基（如甲酰胺基噻唑乙酰基等）、在链烷酰基部分含有低级烷氧羰氨基或低级链烷酰氨基的低级链烷酰氨基噻唑（低级）链烷酰基（如2-甲酰胺基噻唑基-2-叔丁氧羰基氨基乙酰基、2-甲酰胺基噻唑基-2-乙酰胺基乙酰基等）等;羧基（低级）链烷酰基（如草酸单酰基、羧乙酰基、羧丙酰基、羧丁酰基、羧戊酰基等）;羟基（低级）链烷酰基（如羟乙酰基等）;杂环羰基如吗啉羰基（如4-吗啉羰基等）等;低级烷基氨甲酰基（如甲基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基等）;羧基（低级）烷基氨基（低级）链烷酰基（如羧甲基氨基乙酰基等）;芳基（低级）烷基氨基（低级）链烷酰基如一或二或三苯基（低级）烷基氨基（低级）链烷酰基（如苄氨基乙酰基等）等;N-低级烷氧羰基-N-低级烷氧羰基（低级）烷基氨基（低级）链烷酰基（如N-叔丁氧羰基-N-叔丁氧羰基甲基氨基乙酰基等）等;

R²为氢;酰基如低级链烷酰基（如甲酰基、乙酰基等）、芳基磺酰基（如苯磺酰基、甲苯磺酰基等）等;氨甲酰（低级）烷基（如氨甲酰甲基等）;酯化的羧基（低级）烷基如低级烷氧羰基（低级）烷基（如乙氧羰甲基等）等;或羧基（低级）烷基（如羧甲基等）;

R³为芳基（低级）烷基如一或二或三苯基（低级）烷基（如苄基、苯乙基等）等;

下式所示基团：

其中R⁴为氢;低级烷基（如甲基、乙基等）;羟基（低级）烷基（如羟甲基、羟乙基等）;或酰氧基（低级）烷基如苯基（低级）烷氧羰氧基（低级）烷基（如苄氧羰氧基乙基等）等;

R⁵为芳基（如苯基、甲苯基、二甲苯基等）;芳基（低级）烷基如一或二或三苯基（低级）烷基（如苄基、苯乙基等）等;或卤代芳基（低级）烷基如卤代一或二或三苯基（低级）烷基（如氟苄基等）等;

R⁴和R⁵连接起来形成与苯稠合的低级亚烷基（如1-二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、2-异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉-2-基等）;或

下式所示的基团：

-OR⁶

其中R⁶为低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基等）;芳基（低级）烷基如一或二或三苯基（低级）烷基（如苄基、苯乙基等）等;卤代芳基（低级）烷基如卤代一或二或三苯基（低级）烷基（如氯苄基等）;低级环烷基（低级）烷基（如环己基甲基等）;杂环低级烷基如吡啶（低级）烷基（如吡啶甲基等）等;

A为一个或两个由一个或两个氨基酸衍生的氨基酸残基，所述的氨基酸有，例如，谷氨酰胺、丝氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、苏氨酸、赖氨酸、组氨酸、β-天冬氨酸、鸟氨酸、甘氨酸、酪氨酸、色氨酸、羟脯氨酸、焦谷氨酸、β-丙氨酸、N⁵，N⁵-二（低级）烷基谷氨酰胺、N⁶-三卤代（低级）烷氧羰基赖氨酸、N⁶-芳基（低级）烷氧羰基赖氨酸、N^τ-芳基磺酰基组氨酸、N⁵-芳基（低级）烷氧羰基鸟氨酸、R⁶-卤代芳基（低级）烷氧羰基赖氨酸、O³-芳基（低级）烷基苏氨酸、N-低级烷基苏氨酸、谷氨酸O⁵-三卤代（低级）烷基酯、O³-羧基（低级）链烷酰基苏氨酸、O³-甘氨酰苏氨酸、O³-β-丙氨酰苏氨酸、O³-（N-低级烷氧羰基甘氨酰）苏氨酸、O³-（N-低级烷氧羰基-β-丙氨酰）苏氨酸等，较好的为：

Gln，Ser，Asn，Thr，D-Gln，Lys，His，βAsp，Orn，Gly，Tyr，D-Trp，Hyp，pGlu，Glu，

目的化合物（Ⅰ）的制备方法详述如下。

方法1

目的化合物（Ⅰa）或其盐的制备，可由化合物（Ⅱ）或其羧基活化衍生物或其盐与化合物（Ⅲ）或其氨基活化衍生物或其盐反应。

化合物（Ⅲ）的合适的氨基活化衍生物可以包括由化合物（Ⅲ）与羧基化合物如醛、酮等反应形成的席夫碱型亚胺或其互变异构的烯胺型异构体;由化合物（Ⅲ）与甲硅烷化合物如二（三甲硅基）乙酰胺、一（三甲硅基）乙酰胺、二（三甲硅基）脲等反应形成的甲硅烷衍生物;由化合物（Ⅲ）与三氯化磷或光气等反应形成的衍生物。

化合物（Ⅲ）及其活化衍生物的合适的盐可以参考就化合物（Ⅰ）所列举的盐。

化合物（Ⅱ）的合适的羧基活化衍生物可以包括酰卤、酸酐、活化酰胺、活化酯等。合适的活化衍生物的例子可以是酰氯;酰基叠氮;与酸形成的混合酸酐，其中的酸可以是，例如，取代的磷酸〔如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等〕、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸〔如甲磺酸等〕、脂族羧酸〔如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等〕或芳族羧酸〔如苯甲酸等〕;对称酸酐;与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化酰胺;或活化酯〔如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲亚胺甲基〔（CH₃）₂N⁺＝CH-〕酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰苯酯、苯偶氮苯酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对羟甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉硫酯等〕，或与N-羟基化合物〔如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-（1H）-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟?1H-苯并三唑等〕形成的酯等。根据所用化合物（Ⅱ）的种类，可以视需要选用上述活化衍生物。

化合物（Ⅱ）及其活化衍生物的合适的盐可以是与碱形成的盐如碱金属盐〔如钠盐、钾盐等〕、碱土金属盐〔如钙盐、镁盐等〕、铵盐、有机碱盐〔如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等〕等，以及就化合物〔Ⅰ〕所列举的酸加成盐。

该反应通常在常规的溶剂中进行，所述溶剂有，例如，水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或对该反应没有不利影响的任何其它有机溶剂。这些常规溶剂也可以与水混合使用。

在该反应中，当化合物（Ⅱ）以游离酸形式或其盐形式使用时，反应最好在常规的缩合剂存在下进行，所述缩合剂有，例如，N，N′-二环己基碳二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳二亚胺;N-环己基-N′-（4-二乙氨基环己基）碳二亚胺;N，N′-二乙基碳二亚胺;N，N′-二异丙基碳二亚胺;N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺;N，N′-羰基双（2-甲基咪唑）;五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺;二苯基烯酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亚磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;三氯氧磷（磷酰氯）;三氯化磷;二苯基磷酰叠氮;亚硫酰氯;草酰氯;卤代甲酸低级烷基酯〔如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等〕;三苯膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基-5-（间磺基苯基）异噁唑氢氧化物分子内盐;1-（对氯苯磺酰氧基）-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲基酯、三氯氧化磷等反应制备的所谓Vilsmeier试剂等。

反应也可以在无机或有机碱如碱金属碳酸氢盐、三（低级）烷基胺、吡啶、N-（低级）烷基吗啉、N，N-二（低级）烷基苄基胺等存在下进行。

反应温度不严格。反应通常在冷却到温热下进行。

方法2

目的化合物（Ⅰb）或其盐可以通过使化合物（Ⅰa）或其盐进行脱除氨基保护基的反应来制备。

合适的化合物（Ⅰa）和（Ⅰb）的盐可参考就化合物（Ⅰ）所列举的盐。

本反应按照常规方法如水解、还原等进行。

水解最好在碱或酸（包括路易斯酸）存在下进行。

合适的碱可以包括无机碱和有机碱，例如，碱金属〔如钠、钾等〕、碱土金属〔如镁、钙等〕、碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、肼、三烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯等。

合适的酸可以包括有机酸〔如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等〕、无机酸〔如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、氟化氢等〕以及酸加成盐化合物〔如盐酸吡啶等〕。

使用路易斯酸如三卤代乙酸〔如三氯乙酸、三氟乙酸等〕等的脱除反应最好在阳离子捕获剂〔如苯甲醚、苯酚等〕存在下进行。

该反应通常在溶剂中进行。其中溶剂有，例如，水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、它们的混合物或对反应没有不利影响的任何其它溶剂。也可用液体碱或酸作为溶剂。反应温度不严格，反应通常在冷却到加热下进行。

适用于脱除反应的还原方法可以包括化学还原和催化反应。

用于化学还原的合适的还原剂为金属〔如锡、锌、铁等〕或金属化合物〔如氯化铬、乙酸铬等〕与有机或无机酸〔如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等〕的结合物。

用于催化还原中的合适的催化剂为常规催化剂如铂催化剂〔如铂片、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等〕、钯催化剂〔如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯/碳、胶态钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等〕、镍催化剂〔如还原镍、氧化镍、阮内镍等〕、钴催化剂〔如还原钴、阮内钴等〕、铁催化剂〔如还原铁、阮内铁等〕、铜催化剂〔如还原铜、阮内铜、Ullman铜等〕等。

该还原反应通常在对反应没有不利影响的常规溶剂如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中进行。此外，如果化学还原中使用的上述酸为液态，也可以用它们作为溶剂。进一步，用于催化还原的合适的溶剂可以是上述溶剂和其它常规溶剂如乙醚、二氧六环、四氢呋喃等，或其混合物。

该还原反应的反应温度不严格，该反应通常在冷却到加热下进行。

方法3

目的化合物（Ⅰd）或其盐可以通过化合物（Ⅰc）或其氨基活化衍生物或其盐与化合物（Ⅳ）或其羧基活化衍生物或其盐反应来制备。

合适的化合物（Ⅰc）和它的活化衍生物的盐可以参考就化合物（Ⅲ）所列举的盐。

合适的化合物（Ⅳ）和它的活化衍生物的盐可以参考就化合物（Ⅱ）所列举的盐。

合适的化合物（Ⅰd）的盐可参考就化合物（Ⅰ）所列举的盐。

该反应可以按基本上与方法1相同的方法进行。因此，该反应的反应方式和反应条件〔如活化衍生物、溶剂、反应温度等〕可以参考方法1中给出的反应方式和反应条件。

方法4

目的化合物（Ⅰa）或其盐可以通过对化合物（Ⅰb）或其氨基活化衍生物引入氨基保护基来制备。

该反应可以按基本上与方法1相同的方法进行。因此，该反应的反应方式和反应条件〔如活化衍生物、溶剂、反应温度等〕可参考方法1中给出的反应方式和反应条件。

方法5

目的化合物（Ⅰf）或其盐可以由化合物（Ⅰe）或它的氨基活化衍生物或其盐与化合物（Ⅴ）或它的羧基活化衍生物或其盐反应来制备。

合适的化合物（Ⅰe）和它的活化衍生物的盐可以参考就化合物（Ⅲ）所列举的盐。

合适的化合物（Ⅴ）和它的活化衍生物的盐可以参考就化合物（Ⅱ）所列举的盐。

合适的化合物（Ⅰf）的盐可以参考就化合物（Ⅰ）所列举的盐。

该反应可以按基本上与方法1相同的方法进行。因此，该反应的反应方式和反应条件〔如活化衍生物、溶剂、反应温度等〕可参考方法1中给出的反应方式和反应条件。

方法6

目的化合物（Ⅰh）或其盐可以通过化合物（Ⅰg）或其盐脱除羧基保护基来制备。

合适的化合物（Ⅰg）的盐可以参考就化合物（Ⅰ）列举的酸加成盐，合适的化合物（Ⅰh）的盐可以参考就化合物（Ⅰ）所列举的盐。

对于本脱除反应，可使用所有用于羧基保护基脱除反应的常规方法，如水解、还原、用路易斯酸脱除等。当羧基保护基为酯时，可以用水解或用路易斯酸脱除反应来脱除。水解最好在碱或酸存在下进行。

合适的碱可以包括，例如，无机碱如碱金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾等）、碱土金属氢氧化物（如氢氧化镁、氢氧化钙等）、碱金属碳酸盐（如碳酸钠、碳酸钾等）、碱土金属碳酸盐（如碳酸镁、碳酸钙等）、碱金属碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、碱金属乙酸盐（如乙酸钠、乙酸钾等）、碱土金属磷酸盐（如磷酸镁、磷酸钙等）、碱金属磷酸氢盐（如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等）等，有机碱如三烷基胺（如三甲胺、三乙胺等）、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-酮、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、1，5-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-5等。用碱进行的水解通常在水或亲水性有机溶剂或其混合溶剂中进行。

合适的酸可以包括有机酸（如甲酸、乙酸、丙酸等）和无机酸（如盐酸、氢逅帷⒘蛩岬龋?

本水解反应通常在有机溶剂、水或其混合溶剂中进行。

反应温度不严格，它可以根据羧基保护基和脱除方法的种类适当选择。

使用路易斯酸的脱除反应最好是脱除取代的或未取代的芳基（低级）烷基酯，并且通过路易斯酸与化合物（Ⅰg）或其盐反应来进行。其中路易斯酸有，例如，三卤化硼（如三氯化硼、三氟化硼等）、四卤代钛（如四氯化钛、四溴化钛等）、四卤化锡（如四氯化锡、四溴化锡等）、卤化铝（如氯化铝、溴化铝等）、三卤代乙酸（如三氯乙酸、三氟乙酸等）等。该脱除反应最好在阳离子捕获剂（如苯甲醚、苯酚等）存在下进行，并且通常在溶剂中进行，其中溶剂有，例如，硝基烷烃（如硝基甲烷、硝基乙烷等）、卤化烯（如二氯甲烷、氯化乙烯等）、乙醚、二硫化碳或对反应没有不利影响的任何其它溶剂。也可以使用这些溶剂的混合物。

最好用还原脱除反应来脱除诸如卤代（低级）烷基（如2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等）酯、芳基（低级）烷基（如苄基等）酯等保护基。

适用于脱除反应的还原方法可以包括，例如，用金属（如锌、锌汞合金等）或铬盐化合物（如氯化亚铬、乙酸亚铬等）和有机或无机酸（如乙酸、丙酸、盐酸等）的结合物进行的还原;在常规的金属催化剂（如钯/碳、阮内镍等）存在下进行的常规催化还原。

反应温度不严格，反应通常在冷却、室温或温热下进行。

方法7

目的化合物（Ⅰj）或其盐可以通过使化合物（Ⅰi）或其盐进行氨基、羟基或羧基保护基的脱除反应来制备。

该反应可以按基本上与方法2相同的方法进行。所以，该反应的反应方式和反应条件〔如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等〕可参考方法2中给出的反应方式和反应条件。

方法8

目的化合物（Ⅰl）或其盐可通过化合物（Ⅰk）或其盐脱除氨基保护基来制备。

该反应可以按基本上与方法2相同的方法进行。因此，该反应的反应方式和反应条件〔如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等〕可参考方法2中给出的反应方式和反应条件。

本脱除反应在其范围内包括下述情况：在该反应期间或本方法的后处理步骤，脱除R¹所代表的氨基保护基和R³中的R⁴、R⁵或R⁶所代表的可含有合适取代基的低级烷基。

方法9

目的化合物（Ⅰn）或其盐可以通过化合物（Ⅰm）或其盐脱除R⁶ _a来制备。

该反应可以按基本上与方法2相同的方法进行。因此，该反应的反应方式和反应条件〔如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等〕可参考方法2中给出的反应方式和反应条件。

本脱除反应在其范围内包括下述情况：在该反应期间或本方法的后处理步骤，脱除R¹和/或R²所代表的氨基保护基。

方法10

目的化合物（Ⅰp）或其盐可通过化合物（Ⅰo）或其盐脱除羟基保护基来制备。

该反应可以按基本上与方法2相同的方法进行。因此，该反应的反应方式和反应条件〔如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等〕可参考方法2中给出的反应方式和反应条件。

本脱除反应在其范围内包括下述情况：在该反应期间或本方法的后处理步骤，脱除R¹和/或R²所代表的氨基保护基。

方法11

目的化合物（Ⅰr）或其盐可通过化合物（Ⅰg）或其盐与化合物（Ⅵ）反应来制备。

该反应通常在对反应没有不利影响的常规溶剂中进行，其中溶剂有，如水、乙酸、苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物。反应温度不严格，反应最好在冷却到温热范围内进行。

方法12

目的化合物（Ⅰt）或其盐可通过化合物（Ⅰs）或其盐脱除羧基保护基来制备。

该反应可以按基本上与方法2相同的方法进行。因此，该反应的反应方式和反应条件〔如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等〕可参考方法2中给出的反应方式和反应条件。

本脱除反应在其范围内包括下述情况：在该反应期间或本方法的后处理步骤，脱除R¹和/或R²所代表的氨基保护基和/或R³中的R⁴、R⁵或R⁶所代表的可含有合适取代基的低级烷基。

方法13

目的化合物（Ⅰi）或其盐可通过对化合物（Ⅰj）或其盐引入氨基、羟基或羧基保护基来制备。

该反应可以按基本上与方法1相同的方法进行，因此，该反应的反应方式和反应条件〔如溶剂、反应温度等〕可参考方法1中给出的反应方式和反应条件。

方法14

目的化合物（Ⅰv）或其盐可通过化合物（Ⅰu）或其盐脱除氨基保护基来制备。

该反应可以按基本上与方法2相同的方法进行。因此，该反应的反应方式和反应条件〔如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等等〕可参考方法2中给出的反应方式和反应条件。

本脱除反应在其范围内包括下述情况：在该反应期间或本方法的后处理步骤。脱除R¹和/或R²所代表的氨基保护基和/或R³中的R⁴、R⁵、R⁶所代表的可含有合适取代基的低级烷基。

方法15

目的化合物（Ⅰx）或其盐可通过化合物（Ⅰw）或其盐脱除氨基和/或羧基保护基来制备。

该反应可以按基本上与方法2相同的方法进行，因此，该反应的反应方式和反应条件〔如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等〕可参考方法2中给出的反应方式和反应条件。

本脱除反应在其范围内包括下述情况：在该反应期间或本方法的后处理步骤，脱除R²所代表的氨基保护基和/或R³中的R⁴、R⁵或R⁶所代表的可含有适当取代基的低级烷基。

方法16

目的化合物（Ⅰz）或其盐可通过使化合物（Ⅰy）或其盐进行闭环反应来制备。

该反应可以在无机或有机酸如乙酸等存在下进行。

反应温度不严格，反应通常在冷却到温热下进行。

方法17

目的化合物（Ⅰzz）或其盐可通过化合物（Ⅰh）或其盐与氨反应来制备。

该反应可以按基本上与方法11相同的方法进行，因此，该反应的反应条件〔如溶剂、反应温度等〕可参考方法11中给出的反应条件。

由上述方法制得的化合物可用常规方法如研磨、重结晶、柱层析、再沉淀等进行分离和纯化。

应该注意，由于存在不对称碳原子，化合物（Ⅰ）和其它化合物可以包括一个或多个立体异构体，所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。

目的化合物（Ⅰ）和其可药用的盐具有药理活性，如速激肽颉颃作用等，可用于防治哮喘等疾病。

用于治疗时，可将本发明的化合物（Ⅰ）和其可药用的盐制成药物制剂使用，该药物制剂含有一种所述化合物作为活性成分，它与适于口服、非肠道或外部给药的可药用载体如有机或无机固体或液体赋形剂混合。所述药物制剂可以是胶囊、片剂、糖锭剂、粒剂、溶液、悬浮液、乳液等。需要时，药物制剂中可以含有助剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂以及其它常用的添加剂。

化合物（Ⅰ）的剂量随病人的年龄和病情而变化，但对于治疗哮喘等疾病来说，有效的平均单次剂量可以约为0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg及1000mg化合物（Ⅰ）。一般来说，对每个病人每天可按0.1到约1000mg的量给药。

为了说明目的化合物（Ⅰ）的应用，下面给出一些有代表性的化合物（Ⅰ）的药理学试验数据。

试验方法：

1.³H-P物质受体结合试验

（a）粗肺膜制备

将Hartley品系雄性豚鼠断头处死。取出气管和肺，用polytoron（Kinematica）在缓冲液（0.25M蔗糖、50mM    Tris-HCl    pH7.5、0.1mM    EDTA）中匀浆。离心（1000×g，10分钟）匀浆液以除去组织块，将上清液离心（14000×g，20分钟）得到沉淀物。将沉淀重新悬浮于缓冲液（5mM    Tris-HCl    pH7.5）中，用特氟隆匀浆器匀浆并离心（14000×g，20分钟），得到沉淀物（称为粗膜部分）。将得到的沉淀物贮于-70℃备用。

（b）³H-P物质与膜制备物的结合试验

将冷冻的粗膜部分解冻，重新悬浮于介质1（50mM Tris-HCl pH7.5，5mMMnCl₂、0.02%BSA、2μg/ml抑糜蛋白酶素、4μg/ml抑酶醛肽、40μg/ml杆菌肽）中，在4℃下，将³H-P物质（1nM）与100μl膜制备物在介质1中保温30分钟，终体积为500μl。保温结束后，将反应混合物用Whatman GF/B玻璃滤器（使用前用0.1%的聚乙烯亚胺预处理3小时）快速抽滤。然后用5ml缓冲液（50mM Tris-HCl，pH7.5）洗涤滤器四次。用Packerd闪烁计数器（Packerd TRI-CARB 4530）在5ml Aquazol-Z中对放射性进行计数。

试验化合物：

（a）    Boc-Gln-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl

（b）    Ac-Gln-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl

（c）    Z-Gln-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl

（d）    Boc-Asn-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl

（e）    Boc-Ser-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl

（f） Boc-Glu（NMe₂）-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl

（g）    Boc-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl

（h）    Boc-Gln-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl

（i）    Boc-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl

（j） Boc-Glu（NMe₂）-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl

（k）    Ac-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl

（l） Ac-Glu（NMe₂）-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl

试验结果：

在本说明书中，除使用了IUPAC-IUB沿用的缩写外，还使用了下述缩写：

Ac：乙酰基

AcOH：乙酸

Ac₂O：乙酸酐

Boc：叔丁氧羰基

Bzl：苄基

But：叔丁基

Bzl（Cl）：对氯苄基

Bzl（o-F）：邻氟苄基

cHex：环己基

Cl-Z：邻氯苄氧羰基

DCC：二环己基碳二亚胺

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

Et：乙基

4N-HCl/DOX：4N-氯化氢/1，4-二氧六环

HOBT：N-羟基苯并三唑

Hyp：4-羟脯氨酸

Me：甲基

NMM：N-甲基吗啉

Ph：苯基

Prⁱ：异丙基

py（2）：2-吡啶基

py（3）：3-吡啶基

py（4）：4-吡啶基

Su：琥珀酰亚胺基

Tce：2，2，2-三氯乙基

TceOH：2，2，2-三氯乙醇

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

Tos：对甲苯磺酰基

Tos-Cl：对甲苯磺酰氯

Troc：2，2，2-三氯乙氧羰基

TsOH：对甲苯磺酸

WSC：1-乙基-3-（3′-二甲氨丙基）

碳二亚胺

WSC·HCl：1-乙基-3-（3′-二甲氨丙基）

碳    二亚胺盐酸盐

Z：苄氧羰基

此外，实施例中氨基酸残基的侧链上的取代基可用下述各式表示：

此外，实施例中下述基团可用下述各式表示：

此外，在实施例中，应该理解-Asp-NH₂指-β-Asp（α-NH₂）-，MeThr指N-甲基苏氨酸。

为了详细说明本发明，给出了下述实施例。

制备1

（1）

起始化合物：Boc-Phe-OH

目的化合物：

将5.48克Boc-Phe-OH和2.09克NMM在50毫升二氯甲烷中的溶液冷却至-20℃。维持温度在-22℃至-20℃之间，用7分钟往此溶液中滴加2.82克氯甲酸异丁酯。在此温度下搅拌混合物20分钟后，将溶液冷却至-35℃，往此溶液中滴加2.50克HNMeBzl。搅拌反应混合物2小时，此间温度逐步升到-2℃。该溶液依次用水（2次）、稀碳酸氢钠溶液（2次）、水、0.5N盐酸（2次）和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，固化的残留物中加10毫升热异丙醚研磨，冷却后，向混合物中加30毫升正己烷。滤出结晶固体，用正己烷（5毫升×2）洗涤、干燥，得6.49克Boc-Phe-NMeBzl。

mp：90-91.5℃

IR（液体石蜡）：3380，1690，1645（sh），1635，1525cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.37（s）and 1.43（s）（9H），2.67（s）and 2.87（s）（3H），3.04（2H，d，J＝7Hz），4.28（ABq，J＝14Hz）and 4.52（s）（2H），4.90（1H，m），5.4（1H，m），7.0-7.4（10H）

元素分析：计算 C₂₂H₂₈N₂O₃：

C    71.71，H    7.66，N    7.60

测定：C    72.04，H    7.65，N    7.65

[α]²⁵ _D+19.99°（c 1.035，CHCl₃）

（2）

往3.0克Boc-Phe-NMeBzl和3毫升苯甲醚在10毫升二氯甲烷中的冰冷溶液里加入12毫升TFA。在此温度下搅拌此溶液15分钟，再在室温搅拌半小时。蒸发后，将加入4N-HCl/DOX并再蒸发的操作重复两次（加入量分别为4.1毫升和2.0毫升）。残留物溶于15毫升乙醚中，加入晶种使其结晶。放置过夜后，滤出晶体，用乙醚洗涤，干燥后得到2.12克HCl·H-Phe-NMeBzl。

mp：133-135℃

IR（液体石蜡）：3400，1650cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.43（s）and 2.70（s）（3H），3.5（2H，m），4.13 and 4.75（2H，ABq，J＝14Hz），5.0（1H，m），7.0-7.4（10H，m），8.85（3H，br s）

元素分析：计算

C₁₇H₂₀N₂O·HCl·1/2H₂O：

C    65.06，H    7.07，N    8.93

测定：C    65.53，H    6.86，N    8.90

[α]²⁵ _D+57.78°（c 1.066，CHCl₃）

制备2

（1）

起始化合物：Boc-D-Trp-OH

目的化合物：Boc-D-Trp-OBzl

往8.61克Boc-D-Trp-OH在100毫升DMF中的冰冷溶液里加入7.19克苄基溴和4.02克二异丙基乙胺。在此温度下搅拌溶液2小时，再在室温下搅拌过夜。蒸发后，残留物用乙酸乙酯提取。有机层依次用水、碳酸氢钠溶液、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后得10.6克Boc-D-Trp-OBzl，为晶状物质。

mp：140℃

IR（液体石蜡）：1730，1690cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.45（9H，s），3.32（2H，d，J＝7Hz），4.6-5.2（2H，m），5.12（2H，s），6.85（1H，d，J＝2Hz），7.1-7.7（4H，m），7.30（5H，s），8.13（1H，br s）

（2）

起始化合物：Boc-D-Trp-OBzl

目的化合物：

将2.0克Boc-D-Trp-OBzl和16.2毫克氯化乙基三甲基铵溶于30毫升二氯甲烷中，加入507毫克粉状氢氧化钠。室温下往此混合物中加入1.45克Tos-Cl在5毫升二氯甲烷中的溶液。将反应混合物搅拌3.5小时。加入7.5毫升1N盐酸后，分出有机层，用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发后得3.23克Boc-D-Trp（Tos）-OBzl，为油状物。

NMR（CDCl₃，δ）：1.43（9H，s），2.30（3H，s），3.20（2H，d，J＝6Hz），4.5-5.2（2H，m），5.07（2H，s），7.1-8.1（14H，m）

（3）

在室温下，往3.23克Boc-D-Trp（Tos）-OBzl在40毫升乙醇中的冰冷的溶液里加入6毫升1N氢氧化钠溶液。将溶液搅拌2小时，在此期间两次加入1N氢氧化钠溶液，每次2毫升。蒸除乙醇并加入50毫升水后，溶液用乙醚提取一次。水层用1N盐酸酸化，所得油性物质用乙酸乙酯提取，提取液用氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后得2.5克无定形固体Boc-D-Trp（Tos）-OH。

NMR（CDCl₃，δ）：1.37（9H，s），2.32（3H，s）.3.3（2H，m），4.5-4.8（1H，m），4.9-5.3（1H，m），7.2-8.3（8H，m），8.53（2H，br s）

制备3

按照类似于制备1-（1）的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

起始化合物：Boc-Phe-OH

目的化合物：

NMR（CDCl₃，δ）：0.93（3H，t，J＝7Hz），1.35（9H，s），2.8-3.2（4H，m），4.1-5.0（3H，m），5.1-5.4（1H，m），6.8-7.4（10H，m）

制备4

起始化合物：Boc-Phe-OH

目的化合物：Boc-Phe-OCH₂Py（2）

在室温下将1.59克Boc-Phe-OH、0.65克2-吡啶乙醇和1.24克DCC在30毫升二氯甲烷中的混合物搅拌1天。滤除不溶物，蒸发滤液。残留物用乙酸乙酯提取，有机层依次用2%碳酸氢钠、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后的残留物用50克硅胶进行柱层析，用氯仿洗脱。合并并蒸发含目的化合物的级份，得1.23克Boc-Phe-OCH₂Py（2）。

IR（净样）：3380，2990，1740-1710（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.32（9H，s），2.7-3.2（2H，m），4.2-4.5（1H，m），5.19（2H，s），7.2-7.5（8H，m），7.7-8.0（1H，m），8.5-8.7（1H，m）

制备5

起始化合物：Boc-D-Trp-OBzl

目的化合物：

往3.0克Boc-D-Trp-OBzl在60毫升二氯甲烷中的溶液里加入1.52克粉末状氢氧化钠、150毫克氯化乙基三甲基铵和2.54克溴乙酸乙酯。混合物在室温下搅拌过夜，然后加入0.61克粉末状氢氧化钠和0.63克溴乙酸乙酯。在室温下再搅拌混合物4.5小时，在回流下搅拌2小时。冷却后，混合物中加入53毫升1N盐酸，有机层用氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发后，将4.87克残留物用60克硅胶进行柱层析，依次用氯仿和氯仿-乙酸乙酯（4∶1）洗脱，得4.14克纯化的Boc-D-Trp（CH₂CO₂Et）-OBzl。

NMR（CDCl₃，δ）：1.20（3H，t，J＝7Hz），1.43（9H，s），3.31（2H，d，J＝6Hz），4.22（2H，q，J＝7Hz），4.70（2H，s），5.11（2H，s），4.7（1H，m），5.1（1H，m），6.7（1H，s），7.1-7.4（3H，m），7.3（5H，s），7.5-7.7（1H，m）

制备6

往4.14克Boc-D-Trp（CH₂CO₂Et）-OBzl在60毫升乙醇中的溶液里加入0.7克5%钯/碳，在大气压下将混合物氢化1.5小时。滤除催化剂，真空浓缩滤液，得3.06克无定形固体状Boc-D-Trp（CH₂CO₂Et）-OH。

NMR（CDCl₃，δ）：1.23（3H，t，J＝7Hz），1.40（9H，s），3.32（2H，d，J＝6Hz），4.23（2H，q，J＝7Hz），4.77（2H，s），4.6-4.8（1H，m），5.2（1H，m），7.00（1H，s），7.1-7.4（2H，m），7.6-7.9（2H，m）

制备7

起始化合物：H-Phe-OH

目的化合物：TsOH·H-Phe-OBzl（Cl）

将1.65克H-Phe-OH、7.12克4-氯苄醇和2.09克对甲苯磺酸一水合物在30毫升四氯化碳中的混合物回流22小时，同时用3Al/8分子筛除水。加入乙醚后，滤出白色结晶，用乙醚洗涤，干燥得4.59克TsOH·H-Phe-OBzl（Cl）。

IR（液体石蜡）：3250，1750，1600，1520cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.29（3H，s），2.9-3.4（2H，m），4.37（1H，t，J＝7Hz），5.13（2H，s），7.1-7.7（13H，m），8.51（3H，br s）

制备8

按照类似于制备7的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

起始化合物：H-Phe-OH

目的化合物：TsOH·H-Phe-OCH₂cHex

IR（液体石蜡）：1735，1515，1240，1210，1180cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.5-1.7（11H，m），2.30（3H，s），2.8-3.5（2H，m），3.86（2H，d，J＝6Hz），4.33（1H，dd，J＝6 and 8Hz），7.15（2H，d，J＝8Hz），7.2-7.5（5H，m），7.55（2H，d，J＝8Hz），8.48（3H，br s）

制备9

按照类似于制备4的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

起始化合物：Boc-Phe-OH

目的化合物：Boc-Phe-OCH₂Py（4）

IR（液体石蜡）：3210，1750，1705，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33（9H，s），2.8-3.2（2H，m），4.1-4.5（1H，m），5.16（2H，s），7.1-7.5（3H，m），7.28（5H，s），8.5-8.6（2H，m）

制备10

按照类似于制备1-（2）的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

起始化合物：Boc-Phe-OCH₂Py（4）

目的化合物：2HCl·H-Phe-OCH₂Py（4）

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.0-3.6（2H，m），4.3-4.6（1H，m），5.46（2H，s），7.33（5H，s），7.92（2H，d，J＝6Hz），8.92（2H，d，J＝6Hz），9.2（4H，br s）

（2）

起始化合物：Boc-Phe-NHBzl

目的化合物：HCl·H-Phe-NHBzl

IR（液体石蜡）：3430，1670，1545cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.13（2H，d，J＝6Hz），4.0-4.5（3H，m），7.0-7.4（5H，m），7.28（5H，s），8.58（3H，br s），9.19（1H，br t，J＝6Hz）

（3）

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.91（2H，d，J＝6Hz），3.10（3H，s），3.79（1H，t，J＝6Hz），6.6-7.0（4H，m），7.1-7.4（6H，m），8.67（3H，s）

（4）

起始化合物：Boc-Phe-NHPh

目的化合物：HCl·H-Phe-NHPh

NMR（DMSO-d₆，δ）：3.88（2H，d，J＝6Hz），4.36（1H，t，J＝6Hz），7.0-7.5（8H，m），7.5-7.7（2H，m），8.52（3H，br s），11.00（1H，s）

（5）

起始化合物：Boc-Phe-（CH₂）₂Ph

目的化合物：HCl·H-Phe-（CH₂）₂Ph

IR（液体石蜡）：3200，1720，1610cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.6-2.9（4H，m），3.0-3.3（2H，m），4.37（1H，t，J＝7Hz），7.0-7.4（5H，m），7.30（5H，s），8.61（3H，br s）

制备11

起始化合物：Boc-Phe-OH

目的化合物：Boc-Phe-OCH₂Py（3）

在冰冷却下往2.65克Boc-phe-OH和1.31克3-吡啶甲醇在30毫升DMF中的溶液里加入1.92克WSC·HCl和0.12克4-二甲胺基吡啶。搅拌混合物3.5小时。蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层依次用水、2%碳酸氢钠、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残留物用50克硅胶进行柱层析，用氯仿、接着用氯仿和甲醇（50∶1）混合物进行洗脱。合并并蒸发含目的化合物的级份，得3.56克Boc-Phe-OCH₂Py（3）。

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.31（9H，s），2.7-3.1（2H，m），3.9-4.4（1H，m），5.15（2H，s），7.1-7.5（2H，m），7.28（5H，s），7.6-7.8（1H，m），8.5-8.7（2H，m）

制备12

起始化合物：Boc-Phe-OH

目的化合物：

在冰冷却下往2.65克Boc-Phe-OH、1.09克N-甲基苯胺和1.35克HOBT在25毫升DMF中的溶液里加入1.92克WSC·HCl。室温下搅拌混合物5小时。蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层依次用2%盐酸、水、2%碳酸氢钠、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后的残留物用100克硅胶进行柱层析，用氯仿和甲醇（100∶1）混合物进行洗脱。合并并蒸发含目的化合物的级份，得2.17克Boc-Phe-NMePh。

IR（净样）：3310，2290，1710，1655，1600，1500cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.31（9H，s），2.5-3.0（2H，m），3.17（3H，s），4.0-4.4（1H，m），6.6-7.6（11H，m）

制备13

按照类似于制备12的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

起始化合物：Boc-Phe-OH

目的化合物：Boc-Phe-NHBzl

IR（液体石蜡）：3310，1680，1660，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.31（9H，s），2.6-3.2（2H，m），4.0-4.4（1H，m），4.30（2H，d，J＝6Hz），6.92（1H，br d，J＝8Hz），7.28（10H，s），8.40（1H，t，J＝6Hz）

（2）

起始化合物：Boc-Phe-OH

目的化合物：Boc-Phe-NHPh

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.32（9H，s），2.6-3.2（2H，m），4.0-4.5（1H，m），6.9-7.5（9H，m），7.5-7.7（2H，m），10.09（1H，s）

制备14

按照类似于制备1-（1）的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

起始化合物：Boc-Phe-OH

目的化合物：

IR（净样）：1710，1640，1490cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.89（t，J＝6.5Hz） and 0.97（t，J＝6.5Hz）（3H），1.25（s） and 1.33（s）（9H），2.7-3.1（2H，m），3.28（q，J＝6.5Hz），and 3.43（q，J＝6.5Hz）（2H），4.3-4.8（3H，m），6.9-7.4（5H，m），7.20（5H，s）

（2）

起始化合物：Boc-Phe-OH

目的化合物：

IR（净样）：3460，3390，1690，1625，1520cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.25（s） and 1.32（s）（9H），2.6-3.8（6H，m），4.2-4.9（4H，m），6.9-7.4（11H，m）

制备15

在冰冷却下，往3.75克Boc-Phe-N（（CH₂）₂OH）Bzl、7.6毫升吡啶和0.23克4-二甲胺基吡啶在100毫升THF中的溶液里滴加2.7毫升氯甲酸苄酯在3毫升THF中的溶液。搅拌2小时后，往此混合物中加入2.7毫升氯甲酸苄酯在3毫升THF中的溶液。将混合物再搅拌3小时，然后蒸发。残留物中加石油醚使之结晶，过滤，用石油醚洗涤并干燥，得4.58克Boc-Phe-N（（CH₂）₂OZ）Bzl。

mp：85-86℃

IR（液体石蜡）：3390，1740，1690，1650，1520cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.25（s） and 1.32（s）（9H），2.6-3.0（2H，m），3.2-3.8（2H，m），3.8-4.9（5H，m），5.10（2H，s），6.9-7.5（16H，m）

制备16

起始化合物：Boc-Phe-OPy（2）

目的化合物：Boc-Phe-（CH₂）₂Ph

在30-40℃和氮气氛下，将2.05毫升苯乙基溴在10毫升THF中的溶液加到0.44克镁在5毫升THF中的搅拌的混合物中。过滤后，在-70℃下，用15分钟将溶液加到1.71克Boc-Phe-OPy（2）在100毫升THF中的搅拌的溶液中。在-70℃搅拌混合物半小时，然后加入15毫升饱和氯化铵溶液。过滤、蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层用0.1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。滤出残留的固体，用正己烷洗涤。将固体用200克硅胶进行柱层析，用氯仿和正己烷（1∶1）混合物洗脱。合并并蒸发含目的化合物的级份。滤出残留的白色晶体，用正己烷洗涤，干燥后得1.30克Boc-Phe-（CH₂）₂Ph。

IR（液体石蜡）：3460，1715，1690，1515cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.31（9H，s），2.6-3.2（2H，m），2.76（4H，s），4.0-4.4（1H，m），7.22（11H，s）

制备17

起始化合物：Boc-Glu-OBzl

目的化合物：

在冰冷却下往1.00克Boc-Glu-OBzl和0.53克TceOH在15毫升二氯甲烷中的溶液里依次加入0.04克4-二甲胺基吡啶和0.57克WSC·HCl。在此温度下搅拌混合物3小时。蒸发后，残留物用乙酸乙酯提取。有机层依次用2%盐酸、水、2%碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后的残留物用石油醚结晶，过滤并干燥，得1.01克Boc-Glu（OTce）-OBzl。

IR（液体石蜡）：3400，1740，1700，1510cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.36（9H，s），1.7-2.2（2H，m），2.4-2.7（2H，m），3.9-4.3（1H，m），4.88（2H，s），5.14（2H，s），7.3（1H，br s），7.38（5H，s）

制备18

将0.50克Boc-Glu（OTce）-OBzl在25毫升乙醇中用0.10克10%钯/碳氢化。滤掉催化剂，蒸发滤液。残留物用乙酸乙酯提取。有机层依次用2%盐酸、水和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残留物中加石油醚研磨，过滤并干燥，得0.30克Boc-Glu（OTce）-OH。

IR（液体石蜡）：3400，1740，1730，1660，1520cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.38（9H，s），1.7-2.2（2H，m），2.3-2.6（2H，m），3.8-4.2（1H，m），4.88（2H，s），7.12（1H，br d，J＝8Hz），12.5（1H，broad）

制备19

起始化合物：Boc-Gly-OMe

目的化合物：

在氮气氛下往1.89克Boc-Gly-OMe和3.90克溴乙酸叔丁酯在30毫升THF中的冰冷的溶液里加入0.8克氢化钠（60%，在油中）。在冰冷却下搅拌溶液1小时，再在室温下搅拌2小时。在冷却下将1.5毫升乙酸加到此溶液中，用乙酸乙酯提取产物。有机层依次用0.5N盐酸、稀碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，得到3.94克油状的

IR（膜）：1750，1710cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）1.15（9H x 2，s），3.77（3H，s），3.97（2H，dd，J＝15Hz），4.08（2H，dd，J＝15Hz）

制备20

往3.9克 在40毫升甲醇中的冰冷的溶液中滴加10毫升1N氢氧化钠溶液。搅拌2小时后，加入7毫升1N氢氧化钠溶液。蒸除甲醇后，加入20毫升水，用乙醚萃取一次。将水层酸化至pH2，用乙酸乙酯提取，有机层用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，得3.02克油状的

IR（膜）：2600，1740-1700（br）cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.43（9H，s），1.50（9H，s），3.95-4.3（4H，m），9.43（1H，s）

制备21

往3.95克 和1.08克吡啶在50毫升乙腈中的冰冷的溶液中加入3.49克二琥珀酰亚胺碳酸酯（di-succinimidyl carbonate）。溶液在室温下搅拌过夜。浓缩后，用乙酸乙酯提取产物，提取液依次用水、稀碳酸氢钠溶液、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。3.84克残留物用异丙醚-正己烷（1∶1）结晶，得3.22克

mp：102-108℃

IR（液体石蜡）：1840，1780，1745.（sh），1730cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.50（18H，s），2.87（4H，s），4.02 and 4.38（4H，两组 J＝10Hz）

制备22

按照类似于制备1-（1）的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

起始化合物：Boc-Phe-OH

目的化合物：

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.29（s）and 1.30（s）（9H），2.5-3.0（4H，m），3.4-3.8（2H，m），4.4-4.8（3H，m），6.7-6.9（1H，m），7.0-7.3（9H，m）

实例1

将2.99克Boc-D-Trp（CHO）-OH、3.85克TsOH·H-Phe-OBzl和1.22克HOBT溶于60毫升二氯甲烷和15毫升DMF的混合溶剂中。在冰冷却下往此溶液中加入1.53克WSC，在此温度下将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯提取。有机层依次用稀碳酸氢钠溶液（两次）、水、0.5N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。浓缩后，残余物用乙酸乙酯和异丙醚（1∶1）的混合物结晶，滤出结晶，用异丙醚洗涤并干燥，得4.95克Boc-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl。

mp：146-147℃

IR（液体石蜡）：3340，1732（sh），1710，1686，1650，1545，1528cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.30（9H，s），2.65-2.85（2H，m），2.90 and 3.15（2H，d of ABq，J＝14Hz and 6Hz，14Hz and 9Hz），4.2-4.5（1H，m），4.5-4.85（1H，m），5.15（2H，s），6.83（1H，d，J＝8Hz），7.25（5H，s），7.40（5H，s），7.2-7.85（4H，m），8.20（1H，br s），8.62（1H，d，J＝8Hz），9.3-9.8（1H，br s）

元素分析：计算C₃₃H₃₅N₃O₆：

C    69.58，H    6.19，N    7.38

测定：C    69.69，H    6.09，N    7.36

实例2

在冰冷却下，向4.86克Boc-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl和6.0毫升苯甲醚的混合物中加入45毫升TFA，将该混合物在此温度下搅拌15分钟，移去冰浴后再搅拌20分钟。浓缩反应混合物，加入4.27毫升4N-HCl/DOX后再浓缩。加入异丙醚得到沉淀，过滤收集沉淀，用同一溶剂洗涤，干燥得4.70克HCl·H-D-Trp（CHO）-Phe-OBZl。

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.7-3.3（4H，m），3.9-4.3（1H，m），4.4-4.9（1H，m），5.13（2H，s），7.23（5H，s），7.36（5H，s），7.2-7.5（2H，m），7.55-7.85（2H，m），8.2（1H，br s），8.35（3H，br s），9.4（1H，br s），9.45（1H，br d，J＝8Hz）

实例3

将3.26克Boc-D-Trp（CHO）-OH、2.99克HCl·H-Phe-NMeBzl和1.32克HOBT溶于40毫升DMF。在冰冷却下在此溶液中加入WSC。将反应混合物在此温度下搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时。蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层依次用碳酸氢钠稀溶液、水、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，残余物在35毫升带有晶种的乙酸乙酯和异丙醚（3∶4）混合溶剂中结晶。加入55毫升异丙醚后，滤集晶体，干燥，得4.96克Boc-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。

mp：88-90℃

IR（液体石蜡）：3300-3200，1710，1620，1530cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.41（9H，s），2.70 and 2.85（3H，s），2.90（2H，d，J＝7Hz），3.18（2H，d，J＝7Hz），4.2-4.73（3H，m），4.98-5.28（2H，m），6.9-7.4（14H，m），7.5-7.7（1H，m），8.3（1H，br s），8.8-9.5（1H，br s）

元素分析：计算C₃₄H₃₈N₄O₅

C    70.08，H    6.57，N    9.62

测定：C    70.39，H    6.86，N    9.49

[α]²⁵ _D+16.75°（c 0.794 CHCl₃）

实例4

使1.53克Boc-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl和1.6毫升苯甲醚的混合物用10毫升TFA在冰冷却下处理15分钟，再在室温下处理半小时。蒸除TFA后，残余物中加入1.3毫升4N-HCl/DOX，将混合物再次浓缩。残余物中加入乙醚，研磨，过滤，用异丙醚洗涤，干燥，得13.4克HCl·H-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.5-3.1（4H，m），2.81（s）and 2.89（s）（3H），3.8-5.2（4H，m），6.9-7.5（12H，m），7.5-7.9（2H，m），8.2（1H，br s），8.4（3H，br s），9.1-9.6（2H，m）

实例5

按照类似于实例1的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

起始化合物：Boc-D-Trp-Phe-OH

目的化合物：Boc-D-Trp-Phe-OBzl

mp：145-146℃

IR（液体石蜡）：3400（sh），3360，1730，1690，1660，1520cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.30（9H，s），2.5-3.3（4H，m），4.00-4.35（1H，m），4.35-4.75（1H，m），5.08（2H，s），6.55（1H，d，J＝8.5Hz），6.80-7.65（16H，m），8.36（1H，d，J＝8.5Hz）

元素分析：计算C₃₂H₃₅N₃O₅：

C    70.96，H    6.51，N    7.76

测定：C    71.12，H    6.76，N    7.88

实例6

按照类似于实例2的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

起始化合物：Boc-D-Trp-Phe-OBzl

目的化合物：HCl·H-D-Trp-Phe-OBzl

IR（液体石蜡）：3400（broad），3200，1735，1690（sh），1680cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.55-3.25（4H，m），3.75-4.15（1H，m），4.30-4.60（1H，m），5.03（2H，s），6.6-7.70（15H，m），8.07（3H，br s），9.13（1H，d，J＝9Hz），10.93（1H，s）

实例7

按照类似于实例3的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

IR（液体石蜡）：3300，3250，1710，1620cm^-1

mp：98-100℃

NMR（CDCl₃，δ）：1.35（9H，s），2.28（3H，s），2.58 and 2.79（3H，s），2.74（2H，d，J＝6Hz），3.11（2H，d，J＝6Hz），4.22 and 4.60（2H，ABq，J＝14Hz），4.2-4.5（1H，m），4.85-5.2（2H，m），6.75-8.0（20H，m）

元素分析：计算C₄₀H₄₄N₄O₆S₁：

C    67.78，H    6.26，N    7.90

测定：C    67.24，H    6.33，N    7.62

实例8

在3.95克Boc-Phe-NEtBzl和4毫升苯甲醚在16毫升二氯甲烷中的冰冷的溶液中加入16毫升TFA。将溶液室温下搅拌1小时。蒸发后，将加入5毫升4N-HCl/DOX和再蒸发的操作重复两次。将残余物溶于40毫升DMF，溶液用冰冷却并用1.39毫升三乙胺中和。往含有得到的H-Phe-NEtBzl的溶液中加入3.32克Boc-D-Trp（CHO）-OH、1.35克HOBT和1.92克WSC·HCl。室温下将溶液搅拌1.5小时。蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层依次用水、2%盐酸、水、2%碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后的残留物用200克硅胶进行柱层析，用氯仿和甲醇（50∶1至20∶1）的混合物梯度洗脱。合并并蒸发含有目的化合物的级份。残留物中加正己烷后磨碎、过滤收集、并用正己烷洗涤，干燥后得到4.47克Boc-D-Trp（CHO）-Phe-NEtBzl。

IR（液体石蜡）：3300，1710，1630cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.97（t，J＝7Hz）and 1.07（t，J＝7Hz）（3H），1.25（9H，s），2.5-3.4（6H，m），4.1-5.2（4H，m），6.6-6.9（1H，m），6.9-7.9（14H，m），7.9-8.3（1H，m），8.56（1H，br d，J＝9Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₅H₄₀N₄O₅：

C    70.45，H    6.76，N    9.39

测定：C    70.49，H    7.01，N    9.18

实例9

按照类似实例8的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

起始化合物：Boc-Phe-OCH₂Py（2）

目的化合物：

mp：153-154℃

IR（液体石蜡）：3330，1740，1720，1685，1650，1555，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.29（9H，s），2.55-2.85（2H，m），2.85-3.2（2H，m），4.1-4.5（1H，m），4.5-4.8（1H，m），5.22（2H，s），6.88（1H，br d，J＝9Hz），7.2-7.6（10H，m），7.6-7.9（2H，m），7.9-8.3（1H，m），8.5-8.7（2H，m），9.4（1H，broad）

元素分析：计算C₃₂H₃₄N₄O₆：

C    67.35，H    6.01，N    9.82

测定：C    67.38，H    5.78，N    9.82

实例10

按照类似实例2的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.7-3.3（4H，m），3.9-4.5（1H，m），4.5-5.0（1H，m），5.44（2H，s），7.1-7.5（7H，m），7.5-7.9（6H，m），8.0-8.6（4H，m），8.6-8.9（1H，m），9.4（1H，broad），9.74（1H，d，J＝8Hz）

实例11

在冰冷却下，往2.10克Boc-Gln-OH、4.70克HCl·H-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl和1.15克HOBT在60毫升二氯甲烷和10毫升DMF的混合溶剂中的溶液里加入1.41克WSC。在此温度下搅拌反应混合物1.5小时，继而在室温下搅拌1.5小时，减压浓缩。残留物中加入水，收集所得沉淀，依次用水、碳酸氢钠稀溶液和水洗涤。干燥后，将5.84克粗产品在置于水浴中的60毫升热宜嵋阴ブ薪涟琛＠淙春螅思恋恚稍锖蟮玫?.70克Boc-Gln-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl。

mp：202-203.5℃

IR（液体石蜡）：3440，3300，1720，1660（sh），1645cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33（9H，s），1.5-1.8（2H，m），1.85-1.95（2H，m），2.7-3.1（4H，m），3.90（1H，br s），4.45-4.8（2H，m），5.10（2H，s），6.70（2H，br s），7.20（5H，s），7.35（5H，s），7.1-7.7（4H，m），7.55（1H，m），7.95-8.25（2H，m），8.65（1H，d，J＝6Hz），9.3（1H，br s）

元素分析：计算C₃₈H₄₃N₅O₈：

C    65.41，H    6.21，N    10.04

测定：C    65.14，H    6.09，N    9.96

[α]²⁵ _D+2.88°（c 1.110，DMF）

实例12

按照类似实例11的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：164-166℃

IR（液体石蜡）：3200，1700（broad），1640，1550，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33（9H，s），2.7-3.2（4H，m），3.35-3.65（2H，m），3.8-4.2（1H，m），4.4-4.9（3H，m），5.12（2H，s），6.60（1H，br s），7.2-7.7（4H，m），7.23（5H，s），7.36（5H，s），7.9-8.3（2H，m），8.67（1H，br d，J＝8Hz），9.3（1H，br s）

元素分析：计算C₃₆H₄₀N₄O₈·H₂O：

C    64.08，H    6.27，N    8.30

测定：C    64.42，H    6.28，N    8.68

（2）

mp：208-210℃

IR（液体石蜡）：3330，1710，1690，1660，1640，1555（sh），1540cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.30（9H，s），2.30（2H，br d，J＝6Hz），2.6-3.2（4H，m），4.0-4.9（3H，m），5.12（2H，s），6.89（2H，br s），7.1-7.7（5H，m），

7.24（5H，s），7.36（5H，s），7.93（1H，br    d，J＝8Hz），8.2（1H，br    s），8.68（1H，br    d，J＝8Hz），9.3（1H，br    s）

元素分析：计算C₃₇H₄₁N₅O₈：

C    64.99，H    6.04，N    10.21

测定：C    65.36，H    6.36，N    10.21

（3）

mp：95-100℃

IR（液体石蜡）：3280，1750，1720（sh），1710，1690（sh），1655，1640，1560cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.31（9H，s），1.4-2.1（4H，m），2.6-3.3（4H，m），2.67（3H，s），2.75（3H，s），3.8-4.2（1H，m），4.4-5.0（2H，m），5.14（2H，s），6.75（1H，br s），7.2-7.8（4H，m），7.25（5H，s），7.37（5H，s），7.8-8.4（2H，m），8.73（1H，br d，J＝8Hz），9.3（1H，br s）

元素分析：计算C₄₀H₄₇N₅O₈：

C    66.19，H    6.53，N    9.65

测定：C    66.38，H    6.59，N    9.21

（4）

mp：158-160℃

IR（液体石蜡）：3340，3290（sh），1720，1685，1640，1540（sh），1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.83（3H，d，J＝6Hz），1.33（9H，s），2.7-3.2（4H，m），3.7-4.1（2H，m），4.4-5.0（3H，m），5.10（2H，s），6.2-6.5（1H，m），7.2-7.8（4H，m），7.21（5H，s），7.33（5H，s），7.9-8.4（2H，m），8.62（1H，br d，J＝9Hz），9.3（1H，br s）

元素分析：计算C₃₇H₄₂N₄O₈：

C    66.25，H    6.31，N    8.35

测定：C    66.11，H    6.20，N    8.35

（5）

mp：266-267℃

IR（液体石蜡）：3450，3340，3290，1720，1690，1655，1640，1555，1545（sh）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.4-2.1（4H，m），2.6-3.2（4H，m），3.8-4.3（1H，m），4.4-4.9（2H，m），5.00（2H，s），5.12（2H，s），6.72（1H，br s），7.0-7.8（6H，m），7.23（5H，s），7.34（10H，s），8.10（2H，br d，J＝8Hz），8.69（1H，br d，J＝9Hz），9.3（1H，br s）

元素分析：计算C₄₁H₄₁N₅O₈：

C    67.29，H    5.65，N    8.57

测定：C    67.63，H    5.42，N    9.48

（6）

起始化合物：HCl·H-D-Trp-Phe-OBzl

目的化合物：Boc-Gln-D-Trp-Phe-OBzl

mp：195-197℃

IR（液体石蜡）：3420，3340，3300，3240，1735，1690，1665，1640，1620，1540，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33（9H，s），1.4-2.2（4H，m），2.6-3.2（4H，m），3.7-4.2（1H，m），4.3-4.8（2H，m），5.09（2H，s），6.5-7.6（19H，m），7.90（1H，br d，J＝8Hz），8.51（1H，br d，J＝9Hz）

元素分析：计算C₃₇H₄₃N₅O₇：

C    66.35，H    6.47，N    10.46

测定：C    66.37，H    6.39，N    10.41

实例13

将1.23克Boc-Thr-OH、3.0克HCl·H-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl和0.757克HOBT溶于40毫升DMF中。在冰冷却下往此溶液中加入887毫克WSC，在此温度下搅拌混合物1.5小时，并在室温下搅拌过夜。蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层依次用水、碳酸氢钠稀溶液、水、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后的残留物在带有晶种的10毫升乙酸乙酯和异丙醚（1∶1）混合溶剂中结晶，加入30毫升异丙醚洗出晶体并干燥，得3.64克Boc-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。

mp：104.5-111℃（分解）

IR（液体石蜡）：3360，3220，3070，1718，1690，1668，1650，1626，1560，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.84（3H，d，J＝6Hz），1.34（9H，s），2.77（s）and 2.87（s）（3H），2.5-3.2（4H，m），3.75-3.9（2H，m），4.18-5.20（5H，m），6.25（1H，d，J＝7Hz），6.9-7.7（14H，m），7.8-8.2（2H，m），8.4-8.8（1H，m），9.0-9.5（1H，br s）

元素分析：计算C₃₈H₄₅N₅O₇：

C    66.75，H    6.63，N    10.24

测定：C    66.72，H    6.55，N    10.19

[α]²⁵ _D+39.03°（c 1.135，CHCl₃）

实例14

按照类似实例13的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

mp：197-199℃

IR（液体石蜡）：3340，3350（sh），3300，3240（sh），1715，1690，1665，1650，1635，1550，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33（9H，s），1.5-2.2（4H，m），2.6-3.2（4H，m），2.79（s）and 2.87（s）（3H），3.7-4.2（1H，m），4.2-5.3（4H，m），6.7（2H，br s），7.0-7.6（14H，m），7.6-7.9（1H，m），7.9-8.4（2H，m），8.7（1H，br s），9.3（1H，br s）

元素分析：计算C₃₉H₄₆N₆O₇：

C    65.90，H    6.52，N    11.82

测定：C    65.86，H    6.41，N    11.86

（2）

mp：～110℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1635，1525（sh），1510（sh），1490cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33（9H，s），1.3-2.1（4H，m），2.6-3.2（4H，m），2.69（3H，s），2.77（3H，s），2.82（s）and 2.91（s）（3H），3.8-4.1（1H，m），4.2-5.2（4H，m），6.77（1H，br d，J＝6Hz），7.0-7.7（13H，m），7.7-7.9（1H，m），7.9-8.3（2H，m），8.5-8.9（1H，m），9.3（1H，br s）

元素分析：计算C₄₁H₅₀N₆O₇：

C    66.65，H    6.82，N    11.37

测定：C    66.78，H    7.12，N    10.92

实例15

将2.54克Boc-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl和2.5毫升苯甲醚溶于25毫升二氯甲烷中，用冰冷却。往此溶液中加入25毫升4N-HCl/DOX。室温下搅拌反应混合物1小时。蒸发后，将残余物加异丙醚研制，过滤，用异丙醚洗涤，干燥后得到2.30克HCl·H-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.77（3H，tr，J＝6Hz），2.80（s），and 2.88（s）（3H），2.6-3.0（4H，m），3.5-3.8（2H，m），4.15-5.1（5H，m），6.95-7.4（14H，m），7.4-7.8（2H，m），8.10（3H，br s），8.6-9.0（2H，m），9.1-9.7（1H，br）

实例16

按照类似实例15的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：～168℃（分解）

IR（液体石蜡）：3200（broad），1735（sh），1710（sh），1690（sh），1675（sh），1660，1605，1530（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.5-2.2（4H，m），2.6-3.3（4H，m），3.6-4.0（1H，m），4.4-5.0（2H，m），5.14（2H，s），6.90（1H，br s），7.0-7.8（5H，m），7.27（5H，s），7.38（5H，s），8.33（4H，br s），8.7-9.2（2H，m），9.3（1H，br s）

（2）

IR（液体石蜡）：3400（sh），3200（broad），1710（broad），1630，1490cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.4-2.3（4H，m），2.5-3.2（4H，m），2.57（3H，s），2.77（3H，s），2.85（s）and 2.96（s）（3H），3.6-4.0（1H，m），4.2-5.2（4H，m），7.0-7.7（14H，m），7.7-8.0（1H，m），8.22（3H，br s），8.6-9.6（3H，m）

实例17

在-20℃下，往2.29克HCl·H-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl在30毫升二氯甲烷中的溶液里加入747毫克三乙胺和377毫克Ac₂O。在此温度下搅拌反应混合物45分钟，依次用水、碳酸氢钠稀溶液、水、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩后，将残留物加热溶于45毫升65%乙醇水溶液中，该溶液在室温下放置过夜。将得到的针状物滤出，用65%乙醇水溶液洗涤，干燥后得1.92克Ac-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。

mp：179.5-180.5℃

IR（液体石蜡）：3450（sh），3260，1720（sh），1698，1660（sh），1645-1620（broad），1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，d，J＝6Hz），1.87（3H，s），2.80（s）and 2.87（s）（3H），2.6-3.2（4H，m），3.6-3.9（1H，m），3.95-4.3（1H，m），4.3-5.2（5H，m），6.95-7.8（15H，m），7.8-8.3（2H，m），8.5-8.75（1H，m），9.0-9.7（1H，br s）

元素分析：计算C₃₅H₃₉N₅O₆·H₂O：

C    65.30，H    6.42，N    10.88

测定：C    65.54，H    6.41，N    10.99

[α]²⁵ _D+20.03°（c 1.078，DMF）

实例18

按照类似实例17的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：～233℃（分解）

IR（液体石蜡）：3420，3290，3220（sh），1725，1710，1655，1640，1630（sh），1545cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.4-2.1（4H，m），1.80（3H，s）2.6-3.2（4H，m），4.0-4.4（1H，m），4.4-4.8（2H，m），5.13（2H，s），6.70（1H，br s），7.0-7.8（5H，m），7.23（5H，s），7.35（5H，s），8.00（1H，br d，J＝9Hz），8.21（2H，br d，J＝9Hz），8.68（1H，br d，J＝8Hz），9.30（1H，br d）

元素分析：计算C₃₅H₃₇N₅O₇：

C    65.72，H    5.83，N    10.95

测定：C    65.32，H    5.78，N    10.95

（2）

mp：～120℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1640（broad），1545（sh），1530，1490cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.3-2.1（4H，m），1.79（3H，s），2.5-3.2（4H，m），2.63（3h，s），2.73（3H，s），2.82（s）and 2.90（s）（3H），4.0-5.2（5H，m），6.9-7.6（13H，m），7.6-8.3（4H，m），8.5-8.9（1H，m），9.3（1H，br s）

元素分析：计算C₃₈H₄₄N₆O₆·1/2H₂O：

C    66.17，H    6.58，N    12.18

测定：C    65.99，H    6.65，N    11.94

实例19

依次按照类似实例4和实例13的方法，由相应的起始化合物制备下述目的化合物。

mp：95-96℃

IR（液体石蜡）：3350，1695，1655，1620cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.86（3H，d，J＝6Hz），1.38（9H，s），2.27（3H，s），2.72 and 2.80（3H，s），2.6-3.2（4H，m），3.7-4.05（2H，m），4.2-5.1（6H，m），6.33（1H，d，J＝6Hz），6.95-7.9（19H，m），8.0-8.2（1H，m），8.5-8.75（1H，m）

元素分析：计算C₄₄H₅₁N₅O₈S₁：

C    65.25，H    6.35，N    8.65

测定：C    64.97，H    6.39，N    8.51

实例20

按照类似于实例11的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：170-172℃

IR（液体石蜡）：3300，1720，1660，1640，1550，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.32（9H，s），1.5-2.2（4H，m），2.6-3.2（4H，m），3.6-4.1（1H，m），4.4-4.9（2H，m），5.12（2H，s），6.6-7.0（2H，m），7.0-7.7（5H，m），7.25（5H，s），7.36（5H，s），7.90（1H，br d，J＝9Hz），8.0-8.3（1H，m），8.76（1H，br d，J＝8Hz），9.2（1H，broad）

（2）

mp：160-162℃

IR（液体石蜡）：3350，3300，1720，1710，1690，1645，1545，1520cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.8-1.5（6H，m），1.32（9H，s），2.5-3.1（6H，m），3.7-4.0（1H，m），4.4-4.8（2H，m），4.81（2H，s），5.15（2H，s），6.6-6.8（1H，m），7.1-7.8（5H，m），7.27（5H，s），7.39（5H，s），7.9-8.4（2H，m），8.5-8.8（1H，m），9.3（1H，broad）

实例21

往0.94克Boc-Lys（Troc）-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl在20毫升90%AcOH中的溶液里加入0.94克锌，室温下搅拌混合物过夜。滤掉不溶物，蒸发滤液。残留物在50克硅胶上进行柱层析，依次用氯仿和甲醇（10∶1）混合物，氯仿、甲醇和AcOH（8∶1∶1）混合物洗脱。合并并蒸发含目的化合物的级份。残留物中加入正己烷研磨，过滤，用正己烷洗涤并干燥，得0.42克Boc-Lys-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl·AcOH。

mp：～175℃（分解）

IR（液体石蜡）：3320，1690（broad），1640，1550，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.8-1.5（6H，m），1.32（9H，s），1.87（3H，s），2.5-3.2（6H，m），3.8-4.1（1H，m），4.3-5.5（5H，m），5.12（2H，s），6.6-6.8（1H，m），6.8-7.1（1H，m），7.1-7.8（3H，m），7.23（5H，s），7.33（5H，s），7.9-8.3（2H，m），8.6-8.9（1H，m），9.3（1H，broad）

实例22

在冰冷却下，往0.74克2HCl·H-D-Trp（CHO）-Phe-OCH₂Py（2）、0.30克Boc-Gln-OH和0.16克HOBT在15毫升DMF中的溶液里依次加入0.21毫升N，N-二异丙基-N-乙基胺和0.22毫升WSC，室温下搅拌混合物两小时。蒸发后，残留物中加水研磨，过滤，用水、2%碳酸氢钠溶液和水洗涤。将固体溶于DMF中，加乙酸乙酯再沉淀，过滤并干燥，得0.66克Boc-Gln-D-Trp（CHO）-Phe-OCH₂Py（2）。

mp：166-170℃

IR（液体石蜡）：3300，1740，1710，1690，1650（broad），1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.31（9H，s），1.4-2.1（4H，m），2.6-3.2（4H，m），3.7-4.1（1H，m），4.4-4.9（2H，m），5.21（2H，s），6.6-6.9（2H，m），7.0-8.3（15H，m），8.5-8.6（1H，m），8.6-8.8（1H，m），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₇H₄₂N₆O₈：

C    63.60，H    6.06，N    12.03

测定：C    63.29，H    6.13，N    12.00

实例23

在冰冷却下，往1.04克Boc-Lys（Z）-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl在10毫升二氯甲烷中的溶液里加入10毫升4N-HCl/DOX。室温下搅拌混合物1小时。蒸发后，残留物中加异丙醚研磨，过滤，用异丙醚洗涤并干燥。将得到的0.94克HCl·H-Lys（Z）-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl溶于15毫升二氯甲烷中，并在冰浴中冷却。往此溶液中加入0.34毫升三乙胺和0.11毫升Ac₂O，在此温度下搅拌混合物1小时。蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层依次用水、2%盐酸、水、2%碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发后的残留物用50克硅胶进行柱层析，用50毫升氯仿和甲醇混合物洗脱。合并并蒸发含目的化合物的级份。残留物中加正己烷研磨，过滤，用正己烷洗涤并干燥，得0.82克Ac-Lys（Z）-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。

mp：～174℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1690，1640，1540（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.8-1.5（6H，m），1.78（3H，s），2.6-3.2（6H，m），2.78（s）and 2.87（s）（3H），4.0-5.2（5H，m），4.98（2H，s），6.9-7.6（19H，

m），7.6-7.9（2H，m），7.9-8.3（2H，m），8.64（1H，br    t，J＝9Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₄₅H₅₀N₆O₇：

C    68.68，H    6.40，N    10.68

测定：C    68.33，H    6.22，N    10.53

实例24

在-15℃下往0.81克Boc-His（Tos）-OH在10毫升二氯甲烷中的溶液里依次加入0.22毫升NMM和0.26毫升氯甲酸异丁酯，搅拌混合物10分钟。另外，将1.00克HCl·H-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl在20毫升DMF中的溶液在-30℃下冷却，并向其中加入0.22毫升NMM。将该溶液加到上述混合物中，并在-30℃下搅拌两小时。蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层依次用2%盐酸、水、2%碳酸氢钠、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，残留物用100克硅胶进行柱层析，用氯仿和甲醇（100∶1）混合物洗脱。合并并蒸发含目的化合物的级份。残留物中加正己烷研磨，过滤，用正己烷洗涤并干燥，得1.42克Boc-His（Tos）-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl。

mp：107-111℃

IR（液体石蜡）：3300，1700（broad），1645cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.30（9H，s），2.37（3H，s），2.4-3.1（6H，m），4.0-4.4（1H，m），4.4-4.9（2H，m），5.14（2H，s），6.7-6.9（1H，m），7.1-7.7（6H，m），7.25（5H，s），7.37（5H，s），7.50（2H，d，J＝8Hz），7.94（2H，d，J＝8Hz），7.9-8.3（1H，m），8.32（1H，s），8.75（1H，br d，J＝7Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₄₆H₄₈N₆O₉S：

C    64.17，H    5.62，N    9.76

测定：C    64.00，H    5.76，N    9.61

实例25

在室温下，往1.16克Boc-His（Tos）-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl在35毫升DMF中的溶液里加入1.6克吡啶盐酸盐。搅拌1.5小时后，再加入0.4克吡啶盐酸盐，再将混合物搅拌50分钟。蒸发后，残留物中加入水使之固化，过滤，用2%盐酸、水、2%碳酸氢钠、水洗涤，干燥。所得粉末用100克硅胶进行柱层析，用氯仿和甲醇（20∶1）混合物洗脱。合并并蒸发含目的化合物的级份。将残留物溶于乙醇，加水使之重新沉淀，过滤并干燥，得0.70克Boc-His-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl。

mp：112-115℃

IR（液体石蜡）：3300，1710（broad），1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.25（9H，s），2.5-3.1（6H，m），3.8-4.3（1H，m），4.3-4.8（2H，m），5.03（2H，s），6.5-6.7（1H，m），6.54（1H，s），7.0-7.6（4H，m），7.13（5H，s），7.27（5H，s），7.44（1H，s），7.8-8.3（2H，m），8.66（1H，br d，J＝9Hz），9.2（1H，broad）

元素分析：计算C₃₉H₄₂N₆O₇·1/2H₂O：

C    65.44，H    6.05，N    11.74

测定：C    65.59，H    5.90，N    11.84

实例26

按照类似于实例13的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：74-80℃

IR（液体石蜡）：3300，1710，1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.8-1.5（6H，m），1.30（9H，s），2.5-3.1（6H，m），2.77（s）and 2.80（s）（3H），3.6-4.0（4H，m），4.2-5.0（4H，m），4.97（2H，s），6.6（1H，broad），6.9-7.5（19H，m），7.5-7.8（1H，m），7.8-8.3（2H，m），8.45-8.85（1H，m），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₄₈H₅₆N₆O₈·1/2H₂O：

C    67.51，H    6.73，N    9.84

测定：C    67.32，H    6.47，N    9.69

（2）

mp：213-216℃

IR（液体石蜡）：3400，3340，3300，3230，1715，1670，1640，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.30（9H，s），2.3-2.5（2H，m），2.6-3.2（4H，m），2.76（s）and 2.83（s）（3H），4.0-5.1（5H，m），6.6-7.7（17H，m），7.8-8.3（2H，m），8.4-8.8（1H，m），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₈H₄₄N₆O₇：

C    65.50，H    6.36，N    12.06

测定：C    65.15，H    6.28，N    11.98

（3）

mp：～171℃

IR（液体石蜡）：3330，3300，1710，1695，1645，1530（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.9-1.5（4H，m），1.33（9H，s），2.5-3.1（6H，m），2.77（s）and 2.85（s）（3H），3.7-4.0（1H，m），4.1-5.1（4H，m），4.97（2H，s），6.63（1H，br d，J＝7Hz），6.9-7.5（19H，m），7.5-7.8（1H，m），7.8-8.3（2H，m），8.5-8.8（1H，m），9.2（1H，broad）

元素分析：计算C₄₇H₅₄N₆O₈：

C    67.93，H    6.55，N    10.11

测定：C    67.63，H    6.76，N    10.02

（4）

mp：～124℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1690（broad），1645，1530（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.8-1.5（6H，m），1.30（9H，s），2.5-3.1（6H，m），2.68（s）and 2.76（s）（3H），3.6-4.0（1H，m），4.1-5.1（4H，m），4.95（2H，s），6.55（1H，broad），6.8-7.8（19H，m），7.8-8.3（2H，m），8.3-8.8（1H，m），9.25（1H，broad）

元素分析：计算C₄₈H₅₅ClN₆O₈：

C    65.56，H    6.30，N    9.56

测定：C    65.61，H    6.29，N    9.52

（5）

mp：～112℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.34（9H，s），2.5-3.1（4H，m），2.77（s）and 2.9（s）（3H），3.42（2H，br t，J＝6Hz），3.7-5.1（6H，m），6.51（1H，br d，J＝7Hz），6.9-7.7（14H，m），7.8-8.2（2H，m），8.64（1H，br t，J＝8Hz），9.15（1H，broad）

（6）

mp：185-186℃

IR（液体石蜡）：3350，3300，1695，1645，1630（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.83（3H，d，J＝6Hz），1.34（9H，s），2.5-3.1（4H，m），2.76（s）and 2.85（s）（3H），3.4-3.7（1H，m），3.8-5.2（7H，m），6.17（1H，br d，J＝9Hz），6.9-7.6（18H，m），7.6-7.8（1H，m），7.8-8.3（2H，m），8.75（1H，br t，J＝9Hz），9.2（1H，broad）

元素分析：计算C₄₅H₅₁N₅O₇·1/2H₂O：

C    69.03，H    6.69，N    8.94

测定：C    68.99，H    6.40，N    8.97

实例27

按照类似于实例23的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：190-192℃

IR（液体石蜡）：3300，1710，1690，1640，1545（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.7-1.5（6H，m），1.70（3H，s），2.5-3.1（6H，m），2.70（s）and 2.80（s）（3H），3.9-5.1（5H，m），4.98（2H，s），6.9-7.5（18H，m），7.5-7.9（2H，m），7.9-8.3（2H，m），8.57（1H，br t，J＝9Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₄₅H₄₉ClN₆O₇：

C    65.80，H    6.01，N    10.23

测定：C    65.72，H    6.00，N    10.18

（2）

mp：187-189℃

IR（液体石蜡）：3510，3340，3300，1710，1660，1550（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.78（3H，d，J＝6Hz），0.96（3H，t，J＝7Hz），1.85（3H，s），2.6-3.1（4H，m），3.1-3.5（2H，m），3.6-3.95（1H，m），4.0-4.3（1H，m），4.35-5.15（5H，m），7.0-7.8（15H，m），7.9-8.3（2H，m），8.62（1H，br d，J＝9Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₆H₄₁N₅O₆·1/2H₂O：

C    66.65，H    6.53，N    10.80

测定：C    66.35，H    6.21，N    10.79

实例28

将0.54克Ac-Lys（Z）-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl在含有0.10克10%钯/碳的20毫升AcOH中进行氢化。滤掉催化剂，将滤液减压浓缩。将残留物溶于甲醇。往此溶液中加入0.35毫升4N-HCl/DOX，蒸发。将残留物溶于乙醇，溶液用活性炭处理。滤掉活性炭，减压浓缩滤液。残留物中加异丙醚研磨，过滤，用异丙醚洗涤并干燥，得0.45克Ac-Lys-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl·HCl。

IR（液体石蜡）：3250（broad），1640（broad），1540（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.8-1.8（6H，m），1.77（3H，s），2.5-3.1（6H，m），2.77（s）and 2.86（s）（3H），3.3-4.0（3H，broad），4.0-5.2（5H，m），6.9-7.6（11H，m），7.6-8.4（6H，m），8.5-8.8（1H，m），9.4（1H，broad）

实例29

将0.19克Boc-βAla-OH、0.62克HCl·H-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl和0.14克HOBT溶于10毫升DMF中。在冰冷却下往此溶液中加入0.18毫升WSC，室温下搅拌混合物4小时。蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层依次用水、2%碳酸氢钠溶液、水、2%盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后的残余物用乙醇和水混合溶剂结晶。过滤并干燥后得0.66克Boc-βAla-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。

mp：182-192℃（分解）

IR（液体石蜡）：3430，3350，3300，1705，1690，1640，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，t，J＝6Hz），1.35（9H，s），2.33（2H，t，J＝7Hz），2.5-3.3（4H，m），2.77（s）and 2.84（s）（3H），3.07（2H，t，J＝7Hz），3.6-3.9（1H，m），3.9-4.3（1H，m），4.3-5.2（5H，m），6.6（1H，br s），6.9-7.8（15H，m），7.8-8.3（2H，m），8.60（1H，br t，J＝9Hz），9.2（1H，br s）

元素分析：计算C₄₁H₅₀N₆O₈：

C    65.24，H    6.68，N    11.13

测定：C    65.06，H    6.70，N    11.16

实例30

依次按照类似于实例2和实例22的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

mp：90-94℃

IR（液体石蜡）：3320，1710，1635（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.7-1.1（6H，m），1.33（9H，s），2.5-3.4（6H，m），3.6-4.0（2H，m），4.2-5.2（5H，m），6.27（1H，br d，J＝9Hz），6.9-7.8（14H，m），7.8-8.3（2H，m），8.66（1H，br d，J＝9Hz），9.2（1H，broad）

元素分析：计算C₃₉H₄₇N₅O₇·H₂O：

C    65.44，H    6.90，N    9.78

测定：C    65.65，H    6.66，N    9.45

实例31

按照类似于实例15的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

mp：～178℃（分解）

IR（液体石蜡）：3250（broad），1700（broad），1640（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.5-3.1（6H，m），2.78（s）and 2.86（s）（3H），3.8-5.1（5H，m），6.9-7.9（16H，m），8.2（4H，br s），8.3-8.6（1H，m），8.77（1H，br t，J＝9Hz），9.3（1H，broad）

（2）

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.9-1.7（4H，m），2.5-3.2（6H，m），2.78（s）and 2.87（s）（3H），3.6-3.9（1H，m），4.1-5.1（4H，m），4.96（2H，s），6.9-7.3（18H，m），7.3-7.6（1H，m），7.6-7.8（1H，m），8.16（4H，br s），8.6-9.0（2H，m），9.3（1H，broad）

（3）

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.6-3.1（4H，m），2.80（s）and 2.89（s）（3H），3.1-3.9（3H，m），4.2-5.1（4H，m），5.3（1H，broad），6.9-7.7（14H，m），8.08（4H，br s），8.65（1H，br d，J＝9Hz），8.90（1H，br t，J＝8Hz），9.3（1H，broad）

（4）

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.84（3H，d，J＝6Hz），2.5-3.1（4H，m），2.80（s）and 2.88（s）（3H），3.4-5.1（8H，m），6.8-7.4（17H，m），7.60（1H，br s），7.65-7.85（1H，m），7.85-8.3（4H，m），8.93（2H，m），9.2（1H，broad）

实例32

按照类似于实例17的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：～212℃（分解）

IR（净样）：3300，1710，1700，1640，1540（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.9-1.5（4H，m），1.77（3H，s），2.6-3.2（6H，m），2.77（s）and 2.86（s）（3H），4.0-5.1（5H，m），4.97（2H，s），6.9-7.6（19H，m），7.6-8.0（2H，m），8.0-8.3（2H，m），8.65（1H，br t，J＝9Hz），9.2（1H，broad）

元素分析：计算C₄₄H₄₈N₆O₇·1/2H₂O：

C    67.59，H    6.32，N    10.75

测定：C    67.73，H    6.63，N    10.65

（2）

mp：～125℃（分解）

IR（净样）：3300，1710，1640，1530（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.82（3H，s），2.5-3.1（4H，m），2.77（s）and 2.85（s）（3H），3.40（2H，t，J＝6Hz），4.0-5.1（6H，m），6.9-7.7（14H，m），7.80（1H，d，J＝8Hz），7.9-8.2（2H，m），8.62（1H，t，J＝8Hz），9.2（1H，broad）

实例33

按照类似于实例29的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：～177℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1690，1640，1535cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.75（3H，d，J＝6Hz），2.36（2H，t，J＝7Hz），2.5-3.3（6H，m），2.77（s）and 2.84（s）（s），3.5-3.9（1H，m），3.9-4.2（1H，m），4.2-5.0（5H，m），4.96（2H，s），6.8-7.5（18H，m），7.5-7.8（2H，m），7.8-8.2（2H，m），8.61（1H，t，J＝9Hz），9.2（1H，broad）

元素分析：计算C₄₄H₄₈N₆O₈：

C    66.99，H    6.13，N    10.65

测定：C    66.90，H    6.14，N    10.74

（2）

mp：215-217℃

IR（液体石蜡）：3300，1705，1695，1650（broad），1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，t，J＝6Hz），2.5-3.2（6H，m），2.75（s）and 2.84（s）（3H），3.6-4.0（1H，m），4.0-4.5（3H，m），4.5-5.0（4H，m），4.97（2H，s），6.9-7.6（21H，m），7.6-7.9（2H，m），7.9-8.4（2H，m），8.66（1H，br t，J＝9Hz），9.2（1H，br s）

元素分析：计算C₄₅H₄₉N₇O₉·H₂O：

C    63.59，H    6.05，N    11.53

测定：C    63.54，H    6.02，N    11.48

（3）

起始化合物：

目的化合物：

mp：～195℃（分解）

IR（液体石蜡）：3200，1710，1690，1660，1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.90（3H，d，J＝6Hz），1.33（9H，s），2.5-3.2（7H，m），2.77（s）and 2.86（s）（3H），3.6-3.9（1H，m），3.9-4.85（6H，m），4.85-5.2（1H，m），6.75（1H，br d，J＝7Hz），6.9-7.6（20H，m），7.6-7.9（2H，m），7.9-8.2（2H，m），8.80（1H，br t，J＝9Hz），9.2（1H，broad）

元素分析：计算C₄₉H₅₇N₇O₉·3/2H₂O：

C    64.32，H    6.61，N    10.71

测定：C    64.04，H    6.41，N    10.65

实例34

按照类似于实例28的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

mp：～214℃

IR（液体石蜡）：3300（broad），1710-1630（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.1-2.0（4H，m），1.80（3H，s），2.5-3.2（6H，m），2.77（s）and 2.86（s）（3H），4.1-5.1（5H，m），6.9-7.5（14H，m），7.5-8.4（6H，m），8.70（1H，br t，J＝8Hz），9.3（1H，broad）

实例35

将0.32克Z-βAla-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl用0.10克10%钯/碳在10毫升AcOH中氢化。滤掉催化剂，将滤液减压浓缩。残余物中加入0.4毫升4N-HCl/DOX，蒸发。残留物中加乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，干燥后得0.26克HCl·H-βAla-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。

mp：～155℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300（broad），1640（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.82（3H，d，J＝6Hz），2.5-3.1（8H，m），2.78（s）and 2.85（s）（3H），3.1-5.1（10H，m），6.8-7.3（11H，m），7.3-7.7（2H，m），7.7-8.2（4H，m），8.3-8.6（1H，m），9.2（1H，broad）

实例36

将0.82克Boc-His（Tos）-OH在10毫升DMF中的溶液冷却至-15℃。往此溶液中依次加入0.22毫升NMM和0.26毫升氯甲酸异丁酯，搅拌混合物10分钟。另外，将HCl·H-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl在10毫升DMF中的溶液冷却至-15℃，向其中加入0.22毫升NMM。将此溶液加到上述混合物中，并在-15℃下搅拌1小时。蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层依次用2%盐酸、水、2%碳酸氢钠、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，得到Boc-His（Tos）-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。蒸发后，残留物溶于20毫升DMF。在室温和搅拌下，往此溶液中加入2.18克吡啶盐酸盐。1小时后，再加入0.5克吡啶盐酸盐，再搅拌50分钟。蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层依次用水、2%盐酸、水、2%碳酸氢钠、水、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，残留物在60克硅胶上进行柱层析，用氯仿和甲醇（20∶1）混合物洗脱。合并并蒸发含有目的化合物的级份。残留物中加入乙醇、乙醚和正己烷的混合物进行研磨。滤出粉末，用正己烷洗涤、干燥后得1.04克Boc-His-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。

mp：～133℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.31（9H，s），2.5-3.1（6H，m），2.76（s）and 2.84（s）（3H），3.9-5.1（5H，m），6.5-6.9（1H，m），6.56（1H，s），6.9-7.7（14H，m），7.45（1H，s），7.7-8.3（2H，m），8.6-8.8（1H，m），9.2（1H，broad），11.6（1H，br s）

实例37

在0.70克Boc-His-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl和0.7毫升苯甲醚在5毫升二氯甲烷中的冰冷的溶液中，加入5毫升4N-HCl/DOX。室温下搅拌溶液1小时。蒸发后，残留物中加异丙醚研磨，过滤，用异丙醚洗涤并干燥，得到2HCl·H-His-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。将0.70克该粉末溶于10毫升二氯甲烷和1毫升DMF的混合物中并用冰冷却。往此溶液中加入0.41毫升三乙胺和0.09毫升Ac₂O。搅拌1小时20分钟后，加入0.12毫升三乙胺和0.09毫升Ac₂O，再搅拌半小时。蒸发混合物，残留物用乙酸乙酯提取。有机层依次用水、2%盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，残留物溶于10毫升DMF。向此溶液中加入1.16克吡啶盐酸盐，搅拌混合物1小时。蒸发后，残留物中加水使之固化，过滤，水洗，干燥。将粉末在20克硅胶上进行柱层析，用氯仿和甲醇（9∶1）混合物洗脱。合并并蒸发含目的化合物的级份。残留物中加乙醚研磨，过滤。将粉末溶于氯仿和甲醇混合物中。向此溶液中加入0.25毫升4N-HCl/DOX并蒸发。残留物中加乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并干燥，得0.31克Ac-His-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl·HCl。

mp：～150℃（分解）

IR（液体石蜡）：3270（broad），1710-1630（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.77（3H，s），2.5-3.1（6H，m），2.78（s）and 2.85（s）（3H），4.2-5.1（5H，m），6.9-7.4（13H，m），7.4-7.5（1H，m），7.5-7.8（1H，m），7.8-8.3（3H，m），8.5-8.9（1H，m），8.89（1H，s），9.3（1H，broad），14.4（2H，broad）

实例38

在5℃下，往0.92克Boc-β-Asp（α-NH₂）-Thr（Bzl）-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl和1毫升苯甲醚的混合物中加入10毫升4N-HCl/DOX。在冰冷却下搅拌混合物10分钟，再在室温下搅拌1小时。蒸发后，残留物中加异丙醚研磨，过滤，用异丙醚洗涤并干燥，得0.81克HCl·H-β-Asp（α-NH₂）-Thr（Bzl）-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。

IR（液体石蜡）：3300（broad），1690，1640（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.85（3H，d，J＝6Hz），2.5-3.1（6H，m），2.77（s）′and 2.85（s）（3H），3.5-5.2

（9H，m），6.9-7.4（17H，m），7.4-7.6（2H，m），7.6-7.9（2H，m），7.9-8.4（6H，m），8.79（1H，br    t，J＝8Hz），9.2（1H，broad）

实例39

按照类似于实例3的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

mp：91-104℃

IR（液体石蜡）：3300，3250，1760，1740，1705，1670，1620cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：0.95 and 1.00（3H，t，J＝7Hz），1.40（9H，s），2.54 and 2.73（3H，s），2.6-2.8（2H，m），3.23（2H，d，J＝5Hz），4.16（2H，q，J＝7Hz），4.23 and 4.53（2H，ABq，J＝15Hz），4.5（1H，m），4.70（2H，s），4.9-5.2（2H，m），6.5-6.7（1H，m），6.8-7.3（14H，m），7.5-7.7（1H，m）

元素分析：计算C₃₇H₄₄N₄O₆：

C    69.35，H    6.92，N    8.74

测定：C    69.14，H    6.98，N    8.73

实例40

按照类似于实例4的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

实例41

按照类似于实例13的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

NMR（CDCl₃，δ）：1.04（3H，d，J＝6Hz），1.23（3H，t，J＝7Hz），1.36（9H，s），2.61 and 2.73（3H，s），2.85（2H，d，J＝6Hz），3.23（2H，d，J＝6Hz），4.08（2H，q，J＝7Hz），3.8-4.5（5H，m），4.71（2H，s），4.7（1H，m），4.95（1H，m），5.41（1H，d，J＝6Hz），6.7-7.3（16H，m），7.4-7.6（1H，m）

实例42

按照类似于实例15的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

实例43

按照类似于实例17的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.85（3H，d，J＝6Hz），1.18（3H，t，J＝6Hz），1.87（3H，s），2.74 and 2.81（3H，s），2.7-3.1（4H，m），3.27（1H，m），3.8（1H，m），4.1（1H，m），4.10（2H，q，J＝6Hz），4.3-5.1（4H，m），4.92（2H，s），6.9-7.35（9H，m），7.20（5H，s），7.5-7.9（3H，m），8.5（1H，m）

实例44

在冰冷却下，往0.98克Ac-Thr-D-Trp（CH₂CO₂Et）-Phe-NMeBzl在25毫升乙醇中的溶液里加入14.3毫升0.1N氢氧化钠溶液。搅拌两小时后，加入2.0毫升0.1N氢氧化钠溶液，再搅拌混合物两小时。蒸除乙醇，溶液用乙酸乙酯提取两次。水层用1N盐酸酸化。用乙酸乙酯提取两次。提取液用氯化钠溶液洗涤，浓缩，得0.90克Ac-Thr-D-

Trp（CH₂CO₂H）-Phe-NMeBzl，为无定形固体。

IR（液体石蜡）：3300，1730，1660（sh），1645，1630cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.84（3H，d，J＝6Hz），1.86（3H，s），2.7-3.0（7H，m），3.3（1H，m），3.8（1H，m），4.05-4.2（2H，m），4.35-5.0（3H，m），4.82（2H，s），6.9-7.3（9H，m），7.20（5H，s），7.45-7.9（3H，m），8.4-8.6（1H，m），12.7（1H，br s）

实例45

将0.509克Ac-Thr-D-Trp（CH₂CO₂H）-Phe-NMeBzl溶于8毫升丙酮和6毫升THF混合溶剂中，滤掉不溶物。室温下往此溶液中加入129毫克2-乙基己酸钠。将溶液浓缩至三分之一体积，向其中加入10毫升乙醚。搅拌1小时后，收集沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得0.55克Ac-Thr-D-Trp（CH₂CO₂Na）-Phe-NMeBzl，为无定形固体。

IR（液体石蜡）：3300，1660（sh），1640，1540cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.03（3H，d，J＝6Hz），1.93（3H，s），2.46 and 2.64（3H，s），2.5-2.6（2H，m），3.15（2H，m），3.8-4.4（6H，m），4.60（2H，s），6.7-7.4（15H，m）

实例46

按照类似实例1的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：114-116℃

IR（液体石蜡）：3320，1740，1710，1700，1680，1660，1545，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.28（9H，m），2.6-3.3（4H，m），3.65（3H，s），4.1-4.8（2H，m），6.83（1H，br d，J＝9Hz），7.2-7.6（3H，m），7.24（5H，s），7.6-7.9（1H，m），8.0-8.4（1H，m），8.54（1H，br d，J＝9Hz），9.4（1H，broad）

元素分析：计算C₂₇H₃₁N₃O₆：

C    65.71，H    6.33，N    8.51

测定：C    65.82，H    6.19，N    8.45

（2）

mp：100-103℃

IR（液体石蜡）：3340，1725，1710，1690，1650，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.12（6H，d，J＝6Hz），1.27（9H，s），2.6-3.2（4H，m），4.1-4.7（2H，m），4.91（1H，sep），6.87（1H，br d，J＝9Hz），7.2-7.6（3H，m），7.25（5H，s），7.6-7.9（1H，m），8.0-8.3（1H，m），8.53（1H，br d，J＝9Hz），9.4（1H，broad）

元素分析：计算C₂₉H₃₅N₃O₆：

C    66.78，H    6.76，N    8.06

测定：C    66.62，H    6.47，N    8.14

（3）

mp：141-142℃

IR（液体石蜡）：3400，1740，1720，1680，1670，1525，1510cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.26（9H，s），2.6-3.1（4H，m），2.88（2H，t，J＝6Hz），4.2-4.8（2H，m），4.28（2H，t，J＝6Hz），6.83（1H，br d，J＝9Hz），7.1-7.6（3H，m），7.20（5H，s），7.28（5H，s），7.6-7.9（1H，m），7.9-8.3（1H，m），8.53（1H，br d，J＝9Hz），9.4（1H，broad）

元素分析：计算C₃₄H₃₇N₃O₆：

C    69.97，H    6.39，N    7.20

测定：C    69.78，H    6.47，N    7.26

（4）

mp：157-158℃

IR（液体石蜡）：3350，1740，1720，1680，1660，1545，1515cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.29（9H，s），2.6-3.3（4H，m），4.1-4.8（2H，m），5.14（2H，s），6.93（1H，br d，J＝9Hz），7.2-7.9（4H，m），7.26（5H，s），7.43（4H，s），8.2（1H，br s），8.58（1H，br d，J＝8Hz），9.4（1H，broad）

元素分析：计算C₃₃H₃₄ClN₃O₆：

C    65.61，H    5.67，N    6.96

测定：C    65.48，H    5.56，N    7.04

（5）

mp：78-80℃

IR（液体石蜡）：3350，1710，1690，1650，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.7-1.8（10H，m），1.28（9H，s），2.6-3.2（5H，m），3.87（2H，d，J＝6Hz），4.0-4.8（2H，m），6.6-6.9（1H，m），7.1-7.8（4H，m），7.26（5H，s），7.9-8.3（1H，m），8.53（1H，br d，J＝9Hz），9.4（1H，broad）

元素分析：计算C₃₃H₄₁N₃O₆：

C    68.85，H    7.18，N    7.30

测定：C    68.94，H    7.18，N    7.30

（6）

起始化合物：Z-D-Trp-OH

目的化合物：Z-D-Trp-Phe-OBzl

mp：108-111℃

IR（液体石蜡）：3450，3300，1750，1700，1655，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.6-3.2（4H，m），4.1-4.8（2H，m），4.94（2H，s），5.13（2H，s），6.8-7.8（21H，m），8.4-8.7（1H，m），10.73（1H，br s）

元素分析：计算C₃₅H₃₃N₃O₅：

C    73.03，H    5.78，N    7.30

测定：C    72.88，H    5.83，N    7.29

实例47

按照类似于实例2的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

目的化合物：

IR（液体石蜡）：1740，1710，1690cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.7-3.3（4H，m），3.65（3H，s），4.0-4.3（1H，m），4.4-4.8（1H，m），7.24（5H，s），7.3-7.5（2H，m），7.6-7.9（2H，m），8.1-8.5（1H，m），8.38（3H，br s），9.47（1H，d，J＝8Hz），9.5（1H，broad）

（2）

IR（液体石蜡）：3350，1700，1690cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.09（3H，d，J＝7Hz），1.18（3H，d，J＝7Hz），2.8-3.3（4H，m），3.9-4.3（1H，m），4.3-4.7（1H，m），4.88（1H，sep，J＝7Hz），7.27（5H，s），7.3-7.5（2H，m），7.5-7.9（2H，m），8.2（1H，broad），8.4（3H，br s），9.37（1H，d，J＝8Hz），9.4（1H，broad）

（3）

IR（液体石蜡）：1710，1690cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.6-3.2（4H，m），2.87（2H，t，J＝7Hz），3.9-4.7（2H，m），4.27（2H，t，J＝7Hz），7.1-7.5（2H，m），7.19（5H，s），7.30（5H，s），7.6-7.9（2H，m），8.0-8.4（1H，m），8.35（3H，br s），9.4（1H，broad），9.41（1H，d，J＝7Hz）

（4）

起始化合物：

目的化合物：

IR（液体石蜡）：1710，1690，1600cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.7-3.4（4H，m），4.0-4.3（1H，m），4.4-4.8（1H，m），5.14（2H，s），7.2-7.6（6H，m），7.26（5H，s），7.6-7.9（2H，m），8.2（1H，broad），8.42（3H，br s），9.4（1H，broad），9.54（1H，br d，J＝8Hz）

（5）

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.6-1.8（10H，m），2.6-3.3（5H，m），3.85（2H，d，J＝6Hz），4.13（1H，br t，J＝6Hz），4.57（1H，br q，J＝7Hz），7.1-7.5（2H，m），7.25（5H，s），7.6-7.8（2H，m），8.2（1H，br s），8.4（3H，br s），9.4（1H，broad），9.43（1H，d，J＝8Hz）

（6）

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.7-3.4（4H，m），4.0-4.4（1H，m），4.5-4.9（1H，m），5.43（2H，s），7.1-7.5（3H，m），7.30（5H，s），7.5-7.9（2H，m），7.96（2H，d，J＝6Hz），8.0-8.3（1H，m），8.5（3H，br s），8.92（2H，d，J＝6Hz），9.45（1H，broad），9.82（1H，br d，J＝8Hz）

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.6-3.3（8H，m），3.9-4.3（1H，m），4.4-4.8（1H，m），7.0-7.5（2H，m），7.20（10H，s），7.5-7.8（2H，m），8.2（1H，br s），8.3（3H，br s），9.4（1H，broad），9.49（1H，d，J＝8Hz）

实例48

按照类似于实例11的方法，由相应的起始化合物制得下瞿康幕衔铩?

（1）

mp：165-167℃

IR（液体石蜡）：3310，1710，1690，1650（broad），1540，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33（9H，s），1.4-2.1（4H，m），2.6-3.1（4H，m），3.63（3H，s），3.7-4.1（1H，m），4.3-4.8（2H，m），6.6-6.9（2H，m），7.0-7.5（4H，m），7.25（5H，s），7.5-7.7（1H，m），7.9-8.3（2H，m），8.64（1H，br d，J＝8Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₂H₃₉N₅O₈·2/3H₂O：

C    60.65，H    6.41，N    11.05

测定：C    60.59，H    6.06，N    10.97

（2）

mp：213-216℃

IR（液体石蜡）：3450，3350，1715，1690，1660，1645，1545，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.07（3H，d，J＝7Hz），1.17（3H，d，J＝7Hz），1.32（9H，s），1.5-2.2（4H，m），2.6-3.2（4H，m），3.8-4.1（1H，m），4.3-4.9（2H，m），4.88（1H，sep，J＝7Hz），6.6-7.0（2H，m），7.0-7.6（4H，m），7.23（5H，s），7.6-7.8（1H，m），7.9-8.3（2H，m），8.70（1H，br d，J＝8Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₄H₄₃N₅O₈：

C    62.85，H    6.67，N    10.78

测定：C    63.11，H    7.00，N    10.54

（3）

mp：157-159℃

IR（液体石蜡）：3330，1725，1710，1690，1645，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33（9H，s），1.5-2.2（4H，m），2.6-3.1（6H，m），3.7-4.2（1H，m），4.27（2H，t，J＝6Hz），4.4-4.9（2H，m），6.6-6.9（2H，m），7.0-7.8（5H，m），7.22（5H，s），7.28（5H，s），7.9-8.3（2H，m），8.61（1H，br d，J＝8Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₉H₄₅N₅O₈：

C    65.81，H    6.37，N    9.84

测定：C    65.76，H    6.75，N    9.73

（4）

mp：214-216℃

IR（液体石蜡）：3310，1725，1710，1685，1640，1545，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.32（9H，s），1.4-2.2（4H，m），2.6-3.2（4H，m），3.8-4.1（1H，m），4.4-4.9（2H，m），5.11（2H，s），6.6-6.9（2H，m），7.0-7.7（9H，m），7.23（5H，s），7.9-8.4（2H，m），8.73（1H，br d，J＝9Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₈H₄₂ClN₅O₈：

C    62.33，H    5.78，N    9.56

测定：C    62.28，H    5.75，N    9.57

（5）

mp：199-201℃

IR（液体石蜡）：3340，1710，1690，1655，1645，1545，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.6-2.1（14H，m），1.33（9H，s），2.7-3.3（5H，m），3.7-4.1（1H，m），3.84（2H，d，J＝6Hz），4.3-4.9（2H，m），6.6-6.9（2H，m），7.0-7.8（5H，m），7.25（5H，s），7.9-8.4（2H，m），8.5-8.8（1H，m），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₈H₄₉N₅O₈·1/2H₂O：

C    64.03，H    7.07，N    9.82

测定：C    64.10，H    6.96，N    9.75

（6）

mp：～169℃（分解）

IR（液体石蜡）：3330，1710，1690，1660，1640，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.30（9H，s），1.4-2.2（4H，m），2.6-3.2（4H，m），3.7-4.1（1H，m），4.5-4.9（2H，m），5.16（2H，s），6.6-6.9（2H，m），7.0-7.7（7H，m），7.24（5H，s），7.9-8.3（2H，m），8.5-8.6（2H，m），8.72（1H，br d，J＝7Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₇H₄₂N₆O₈·1/2H₂O：

C    62.79，H    6.12，N    11.87

测定：C    62.88，H    5.96，N    11.87

（7）

mp：78-80℃

IR（液体石蜡）：3290，1750，1710，1650，1555cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33（9H，s），2.6-3.3（4H，m），3.49（2H，d，J＝6Hz），4.4-4.9（2H，m），5.13（2H，s），6.9（1H，br s），7.2-7.8（4H，m），7.24（5H，s），7.37（5H，s），7.97（1H，d，J＝9Hz），8.2（1H，broad），8.76（1H，d，J＝9Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₅H₃₈N₄O₇：

C    67.08，H    6.11，N    8.94

测定：C    66.83，H    5.58，N    8.93

（8）

mp：213-215℃

IR（液体石蜡）：3450，3290，1755，1715，1640，1560cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.25（9H，s），2.3-2.6（2H，m），2.6-3.2（4H，m），3.9-4.3（1H，m），4.4-5.0（2H，m），5.12（2H，s），6.4-6.7（1H，m），6.53（2H，d，J＝9Hz），6.86（2H，d，J＝9Hz），7.2-7.8（4H，m），7.26（5H，s），7.35（5H，s），8.0-8.4（2H，m），8.6-8.9（1H，m），9.08（1H，s），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₄₂H₄₄N₄O₈：

C    68.84，H    6.05，N    7.65

测定：C    68.62，H    6.09，N    7.67

（9）

mp：199-200℃

IR（液体石蜡）：3430，3300，1735，1715，1665，1645，1535cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.24（3H，s），2.6-3.3（4H，m），4.5-4.8（2H，m），5.11（2H，s），6.74（1H，br s），7.1-7.8（5H，m），7.20（5H，s），7.35（5H，s），8.10（2H，br d，J＝9Hz），8.65（1H，d，J＝8Hz），9.35（1H，broad）

元素分析：计算C₃₂H₃₂N₄O₆：

C    67.59，H    5.67，N    9.85

测定：C    67.45，H    5.62，N    9.96

（10）

起始化合物：HCl·H-D-Trp-Phe-OBzl

目的化合物：Boc-D-Trp-D-Trp-Phe-OBzl

mp：142-144℃

IR（液体石蜡）：3430，3350，1750，1690，1640，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.23（9H，s），2.6-3.1（6H，m），3.9-4.25（1H，m），4.25-4.75（2H，m），5.03（2H，s），6.6-7.6（11H，m），7.14（5H，s），7.23（5H，s），7.73（1H，br d，J＝8Hz），8.51（1H，br d，J＝8Hz），10.64（2H，s）

元素分析：计算C₄₃H₄₅N₅O₆：

C    70.96，H    6.23，N    9.62

测定：C    70.68，H    6.17，N    9.61

实例49

在冰冷却下，往1.00克Boc-D-Trp（CHO）-OH、0.99克2HCl·H-Phe-OCH₂Py（4）和0.41克HOBT在25毫升DMF中的溶液里加入0.53毫升N，N-二异丙基乙胺和0.55毫升WSC。在此温度下搅拌混合物1小时，再在室温下搅拌1.5小时。蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层依次用水、2%碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后的残余物在40克硅胶上进行柱层析，用氯仿和甲醇（20∶1）混合物洗脱。合并并蒸发含目的化合物的级份。残留物中加正己烷研磨，过滤。将此粉末溶于乙醇，加水使之再沉淀，过滤，干燥，得1.29克Boc-D-Trp（CHO）-Phe-OCH₂Py（4）。

mp：113-115℃

IR（液体石蜡）：3350，1740，1710，1680，1655，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.28（9H，s），2.6-3.3（4H，m），4.1-4.5（1H，m），4.5-4.9（1H，m），5.20（2H，s），6.92（1H，br d，J＝9Hz），7.1-7.9（6H，m），7.27（5H，s），7.9-8.4（1H，m），8.5-8.8（3H，m），9.4（1H，broad）

元素分析：计算C₃₂H₃₄N₄O₆：

C    67.35，H    6.01，N    9.82

测定：C    67.02，H    5.98，N    9.78

实例50

往0.27克Boc-Gln-D-Trp（CHO）-Phe-OCH₂Py（4）在25毫升THF和5毫升DMF混合物中的溶液里加入0.1毫升4N-HCl/DOX。蒸发后，残留物中加乙醚研磨。滤出粉末，用异丙醚洗涤并干燥，得0.24克Boc-Gln-D-Trp（CHO）-Phe-OCH₂Py（4）·HCl。

mp：～160℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300（broad），1750，1710-1640，1530-1500cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.31（9H，s），1.5-2.1（4H，m），2.7-3.2（4H，m），3.8-4.1（1H，m），4.6（10H，broad，overlapped with HOD），5.42（2H，s），6.7-7.0（2H，m），7.0-7.8（6H，m），7.28（5H，s），7.89（2H，d，J＝6Hz），8.0-8.3（2H，m），8.89（2H，d，J＝6Hz），9.3（1H，broad）

实例51

按照类似于实例8的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：144-145℃

IR（液体石蜡）：3410，1720，1690，1650，1545，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.30（9H，s），2.5-3.2（4H，m），4.0-4.4（1H，m），4.4-4.8（1H，m），5.14（2H，s），6.80（1H，br d，J＝8Hz），7.0-7.5（4H，m），7.18（5H，s），7.5-7.8（2H，m），8.1（1H，broad），8.4-8.7（3H，m），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₂H₃₄N₄O₆：

C    67.35，H    6.01，N    9.82

测定：C    67.49，H    6.02，N    9.75

（2）

mp：69-79℃

IR（液体石蜡）：3300，1710，1630cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.95（t，J＝6Hz）and 1.01（t，J＝6Hz）（3H），1.25（9H，s），2.5-3.1（4H，m），3.1-3.6（2H，m），4.0-5.2（4H，m），6.7-6.9（1H，m），6.9-7.9（13H，m），8.1（1H，br s），8.60（1H，br d，J＝9Hz），9.0-9.7（1H，broad）

元素分析：计算C₃₅H₃₉FN₄O₅·1/2H₂O：

C    67.40，H    6.46，N    8.98

测定：C    67.28，H    6.56，N    8.74

（3）

mp：～70℃

IR（液体石蜡）：3300，1745，1710，1635cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.24（9H，s），2.5-3.1（4H，m），3.2-3.6（2H，m），3.9-5.1（6H，m），5.09（s）and 5.12（s）（2H），6.6-6.9（1H，m），6.9-7.55（13H，m），7.33（5H，s），7.55-7.8（1H，m），7.9-8.2（1H，m），8.4-8.8（1H，m），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₄₃H₄₆N₄O₈：

C    69.15，H    6.21，N    7.50

测定：C    68.91，H    6.07，N    7.37

实例52

依次按照类似于实例4和实例13的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：143-145℃

IR（液体石蜡）：3330，1735，1715，1690，1645，1550，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.84（3H，d，J＝6Hz），1.34（9H，s），2.6-3.2（4H，m），3.6-4.0（2H，m），4.3-4.8（3H，m），5.11（2H，s），6.31（1H，br d，J＝7Hz），7.0-7.7（6H，m），7.17（5H，s），7.8-8.3（2H，m），8.4-8.7（3H，m），8.9-9.6（1H，broad）

元素分析：计算C₃₆H₄₁N₅O₈：

C    64.37，N    6.15，H    10.43

测定：C    64.15，N    6.01，H    10.37

（2）

mp：130-133℃

IR（液体石蜡）：3330，1710，1690，1650，1630，1590cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.81（3H，d，J＝6Hz），1.34（9H，s），2.5-3.1（4H，m），3.12（3H，s），3.6-4.0（2H，m），4.3-4.8（3H，m），6.22（1H，br d，J＝9Hz），6.6-6.9（2H，m），6.9-7.6（12H，m），7.88（1H，br d，J＝9Hz），8.0（1H，broad），8.47（1H，br d，J＝9Hz），9.1（1H，broad）

元素分析：计算C₃₇H₄₃N₅O₇·1/3H₂O：

C    65.76，H    6.51，N    10.36

测定：C    65.89，H    6.21，N    10.38

（3）

mp：80-103℃

IR（液体石蜡）：3300，1710，1640，1520（broad），1490cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.7-1.1（6H，m），1.33（9H，s），2.5-3.1（4H，m），3.1-3.5（2H，m），3.5-4.0（2H，m），4.2-5.1（5H，m），6.0-6.4（1H，m），6.8-7.7（13H，m），7.8-8.3（2H，m），8.5-8.8（1H，m），9.2（1H，broad）

（4）

IR（液体石蜡）：3300，1745，1710，1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.83（3H，d，J＝6Hz），1.33（9H，s），2.5-3.1（4H，m），3.2-4.0（4H，m），4.13（2H，br s），4.4-5.2（5H，m），5.10（s）and 5.13（s）（2H），6.25（1H，br d，J＝7Hz），6.9-7.7（14H，m），7.35（5H，s），7.7-8.3（2H，m），8.4-8.8（1H，m），9.2（1H，broad）

元素分析：计算C₄₇H₅₃N₅O₁₀·1/2H₂O：

C    65.87，H    6.35，N    8.17

测定：C    65.84，H    6.33，N    8.00

实例53

按照类似于实例3的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：190-191℃

IR（液体石蜡）：3310，1700，1685，1640，1550，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.27（9H，s），2.6-3.1（4H，m），4.1-4.8（2H，m），4.35（2H，d，J＝6Hz），6.92（1H，br d，J＝9Hz），7.0-7.8（14H，m），8.2（1H，broad），8.47（2H，br d，J＝9Hz），9.4（1H，broad）

元素分析：计算C₃₃H₃₆N₄O₅：

C    69.70，H    6.38，N    9.85

测定：C    70.11，H    6.41，N    9.84

（2）

mp：～102℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1640，1595，1495cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.27（9H，s），2.5-3.1（4H，m），3.16（3H，s），4.1-4.7（2H，m），6.6-7.0（3H，m），7.0-7.8（12H，m），8.15（1H，br s），8.46（1H，br d，J＝9Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₃H₃₆N₄O₅·H₂O：

C    67.56，H    6.53，N    9.55

测定：C    67.67，H    6.60，N    9.18

（3）

mp：213-215℃

IR（液体石蜡）：3310，1695，1650，1600，1530，1510cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.25（9H，s），2.5-3.3（4H，m），4.1-4.5（1H，m），4.5-5.0（1H，m），6.7-7.0（1H，m），7.0-7.8（14H，m），8.1（1H，broad），8.53（1H，d，J＝8Hz），9.3（1H，broad），9.95（1H，s）

元素分析：计算C₃₂H₃₄N₄O₅：

C    69.30，H    6.18，N    10.10

测定：C    69.35，H    6.33，N    9.99

实例54

按照类似于实例4的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

IR（液体石蜡）：3250（broad），1710，1690，1655cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.5-3.3（4H，m），3.9-4.3（1H，m），4.30（2H，d，J＝6Hz），4.4-4.9（1H，m），7.0-7.5（12H，m），7.5-7.8（2H，m），8.0-8.3（1H，broad），8.36（3H，br s），8.88（1H，br t，J＝6Hz），9.27（1H，d，J＝9Hz），9.4（1H，broad）

（2）

起始化合物：Boc-D-Trp-Phe-NH₂

目的化合物：HCl·H-D-Trp-Phe-NH₂

mp：222-228℃（分解）

IR（液体石蜡）：3400，1675，1610，1570，1500cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.5-3.3（4H，m），3.8-4.1（1H，m），4.3-4.7（1H，m），6.8-7.4（10H，m），7.4-7.7（2H，m），7.94（3H，s），8.90（1H，d，J＝9Hz），10.88（1H，s）

元素分析：计算C₂₀H₂₂N₄O₂·HCl：

C    62.09，H    5.99，N    14.48，Cl    9.16

测定：C    61.89，H    5.93，N    14.37，Cl    9.37

实例55

按照类似于实例13的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

起始化合物：

目的化合物：

mp：～206℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1705，1690，1660，1640，1545cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.30（9H，s），1.5-2.2（4H，m），2.6-3.1（4H，m），3.7-4.2（1H，m），4.31（2H，d，J＝6Hz），4.5-4.9（2H，m），6.6-6.9（2H，m），7.1-7.8（15H，m），7.8-8.3（2H，m），8.4-8.7（2H，m），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₈H₄₄N₆O₇·1/3H₂O：

C    64.94，H    6.41，N    11.96

测定：C    64.93，H    6.64，N    11.89

（2）

mp：75-80℃

IR（液体石蜡）：3420，3300，1710-1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.6-1.0（3H，m），1.35（9H，s），2.6-3.1（4H，m），2.73（3H，s），2.78（s）and 2.85（s）（3H），3.6-5.2（7H，m），6.9-7.8（14H，m），7.8-8.2（2H，m），8.65（1H，broad），9.2（1H，broad）

（3）

mp：147-155℃

IR（液体石蜡）：3330，1720，1690，1645，1540，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.32（9H，s），1.4-1.9（2H，m），1.9-2.4（2H，m），2.6-3.2（4H，m），3.8-4.3（1H，m），4.4-4.9（2H，m），4.83（2H，s），5.13（2H，s），

6.7-7.0（1H，m），7.2-7.5（3H，m），7.25（5H，s），7.36（5H，s），7.5-7.8（1H，m），7.9-8.3（2H，m），8.6-8.9（1H，m），9.3（1H，broad）

（4）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1640（sh），1630，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，d，J＝6Hz），2.6-3.1（4H，m），2.77 and 2.84（3H，s），3.70（2H，d，J＝6Hz），3.8（1H，m），4.1（1H，m），4.3-5.0（5H，m），4.92（2H，s），6.9-7.7（15H，m），7.27（5H，s），8.0（2H，m），8.6（1H，t，J＝6Hz），9.15（1H，br s）

（5）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1660，1630cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.09（3H，d，J＝6Hz），1.48（9H，s），2.16（1H，s），2.67 and 2.77（3H，s），2.87（2H，m），3.15（2H，m），4.2-4.4（4H，m），4.6-5.1（2H，m），6.9-7.35（14H，m），7.45-7.6（2H，m），7.85（1H，d，J＝7Hz），8.25（1H，br），9.0（1H，br）

（6）

起始化合物：

目的化合物：

IR（液体石蜡）：3300，1710，1660（sh），1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，d，J＝6Hz），1.17（6H，t，J＝7Hz），2.77 and 2.83（3H，s），2.6-3.3（12H，m），3.77（1H，m），4.0-4.4（3H，m），4.5-4.8（2H，m），4.95（1H，m），7.0-7.4（13H，m），7.45-7.8（2H，m），8.0-8.3（2H，m），8.65（1H，m），9.3（1H，br），10.45（1H，br）

元素分析：计算

C₄₀H₅₀N₆O₆·HCl·2.5H₂O：

C    62.04，H    6.90，N    10.35

测定：C    61.44，H    6.89，N    10.86

（7）

mp：225-227℃（分解）

IR（液体石蜡）：3450，3300，1730（sh），1710，1660，1640，1650cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.5-2.15（4H，m），2.8（2H，m），3.1（2H，m），4.4（1H，m），4.7（2H，m），5.17（2H，s），5.30（2H，s），6.73（1H，br），7.27（5H，s），7.37（5H，s），7.2-7.6（4H，m），7.7（1H，m），8.2（1H，m），8.37（1H，d，J＝9Hz），8.7（2H，m），9.27（1H，br），9.33（1H，s）

元素分析：计算C₃₆H₃₇N₉O₆：

C    59.84，H    5.92，N    17.89

测定：C    59.37（59.29），H    5.38（5.32），N    17.47（17.40）

（8）

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.83（3H，d，J＝6Hz），1.13（6H，t，J＝7Hz），2.87（3H，s），2.78（2H，br），2.90-3.0（2H，m），3.80（1H，m），3.97（2H，s），4.20（1H，m），4.3-5.0（4H，m），7.0-7.42（13H，m），7.5-7.8（2H，m），8.2（2H，m），8.7（1H，m），9.3（1H，br），9.9（1H，br）

元素分析：计算C₃₉H₄₈N₆O₆·HCl：

C    63.88，H    6.73，N    11.46，Cl    4.83

测定：C    59.93，H    6.73，N    10.81，Cl    4.73

（9）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1690，1670，1630cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.13，1.20 and 1.33（9H，s），2.6-3.0（9H，m），3.23（2H，m），3.9-4.2（2H，m），4.3-5.1（5H，m），6.9-7.5（14H，m），7.65（1H，m），7.9-8.3（2H，m），8.8（1H，m），9.3（1H，br）

（10）

mp：109-110℃

IR（液体石蜡）：3300，1740，1710，1690，1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.37（9H，br s），2.81（2H，m），3.07（2H，m），3.69（2H，m），4.28（2H，m），4.5-4.9（2H，m），5.14（2H，s），7.24（5H，s），7.38（5H，s），7.05-7.5（9H，m），7.66（1H，m），8.12（1H，m），8.78（1H，d，J＝8Hz），9.31（1H，br s）

元素分析：计算C₄₂H₄₄N₄O₇：

C    70.37，H    6.19，N    7.82

测定：C    69.42，H    6.39，N    7.58

实例56

Boc-Thr-D-Trp-Phe-NHPh

将0.93克Boc-D-Trp（CHO）-Phe-NHPh在15毫升4N-HCl/DOX中的混合物搅拌3小时。蒸发后，残留物中加乙醚研磨，过滤并用乙醚洗涤，干燥。将残留的0.78克HCl·H-D-Trp（CHO）-Phe-NHPh粉末、0.35克Boc-Thr-OH和0.21克HOBT溶于15毫升DMF中。在冰冷却下往此溶液中加入0.29毫升WSC，室温下搅拌混合物。分别在搅拌3、4和5小时以后，加入0.04毫升三乙胺。再继续搅拌1小时。蒸发后，残留物中加2%盐酸使之结晶。滤出晶体，用水、2%碳酸氢钠（两次）和水洗涤。得到的晶体在100克硅胶上进行柱层析，用氯仿和甲醇（50∶1到30∶1）混合物进行梯度洗脱。将含极性较小的化合物的级份合并并蒸发。残留物中加异丙醚研磨，过滤并干燥，得0.10克Boc-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NHPh。

mp：158-160℃

IR（液体石蜡）：3300，1700，1690，1640，1545cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.81（3H，d，J＝6Hz），1.32（9H，s），2.6-3.3（4H，m），3.6-4.0（2H，m），4.4-4.8（3H，m），6.25（1H，br d，J＝9Hz），6.9-7.7（14H，m），7.8-8.2（2H，m），8.55（1H，br d，J＝8Hz），9.2（1H，broad），9.97（1H，s）

将柱层析中含有极性较大的化合物的另一些级份合并并蒸发。残留物中加异丙醚研磨，过滤并干燥，得0.45克Boc-Thr-D-Trp-Phe-NHPh。

mp：223-226℃

IR（液体石蜡）：3450，3340，1700，1655，1550，1535cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.88（3H，br d，J＝6Hz），1.32（9H，s），2.6-3.3（4H，m），3.6-4.0（2H，m），4.3-4.8（3H，m），6.26（1H，br d，J＝8Hz），6.8-7.8（15H，m），7.92（1H，br d，J＝7Hz），8.40（1H，br d，J＝8Hz），9.79（1H，s），10.70（1H，s）

元素分析：计算C₃₅H₄₁N₅O₆·1/2H₂O：

C    66.02，H    6.65，N    11.00

测定：C    66.28，H    6.47，N    11.03

实例57

按照类似于实例23的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

起始化合物：

目的化合物：

mp：～110℃（分解）

IR（液体石蜡）：3310，1710，1640（broad），1535cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.7-1.2（6H，m），1.83（3H，s），2.5-3.1（4H，m），3.1-3.5（2H，m），3.5-3.9（1H，m），3.9-4.2（1H，m），4.2-5.1（5H，m），6.9-7.8（14H，m），7.8-8.3（2H，m），8.5-8.8（1H，m），9.2（1H，broad）

实例58

将0.75克Boc-D-Trp（CHO）-Phe-N（（CH₂）₂OZ）Bzl在10毫升乙醇中用0.15克10%钯/碳氢化。滤掉催化剂，减压浓缩滤液。残留物用50克硅胶进行柱层析，用氯仿、接着用氯仿和甲醇（50∶1）混合物洗脱。合并并蒸发含目的化合物的级份。残留物中加正己烷研磨，过滤并干燥，得0.57克Boc-D-Trp（CHO）-Phe-N（（CH₂）₂OH）Bzl。

IR（液体石蜡）：3300，1710，1630cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.27（9H，s），2.5-3.1（4H，m），3.1-3.8（4H，m），4.0-5.3（5H，m），6.78（1H，br d，J＝8Hz），6.9-7.9（13H，m），7.9-8.3（11H，m），8.58（1H，d，J＝9Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₅H₄₀N₄O₆·1/2H₂O：

C    67.62，H    6.65，N    9.01

测定：C    68.00，H    6.61，N    8.75

实例59

按照类似于实例58的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

IR（液体石蜡）：3300，1705，1635（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.83（3H，d，J＝5Hz），1.35（9H，s），2.5-4.0（10H，m），4.4-5.2（6H，m），6.1-6.4（1H，m），6.9-7.7（14H，m），7.7-8.2（2H，m），8.4-8.8（1H，m），9.15（1H，broad）

（2）

IR（液体石蜡）：3300，1635（broad），1545，1525（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.77（3H，d，J＝6Hz），1.85（3H，s），2.6-3.9（9H，m），4.0-4.3（1H，m），4.4-5.3（6H，m），6.9-7.6（13H，m），7.6-7.9（2H，m），7.9-8.3（2H，m），8.66（1H，d，J＝9Hz），9.2（1H，broad）

（3）

IR（液体石蜡）：3300，1640，1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，br d，J＝6Hz），1.87（3H，s），2.2-3.1（9H，m），3.3-3.6（1H，m），3.6-4.2（6H，m），4.2-5.1（4H，m），6.7-7.6（16H，m），7.6-8.2（3H，m），8.4-8.7（1H，m），9.2（1H，broad）

（4）

mp：～187℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1700（broad），1640，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.30（9H，s），1.4-2.1（4H，m），2.5-3.6（5H，m），3.7-4.1（1H，m），4.3-4.8（2H，m），6.6-6.9（2H，m），7.0-7.5（4H，m），7.21（5H，s），7.5-7.7（1H，m），7.8-8.3（2H，m），8.50（1H，br d，J＝8Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₁H₃₇N₅O₈：

C    61.27，H    6.14，N    11.53

测定：C    61.64，H    5.99，N    11.30

（5）

起始化合物：Z-D-Trp-D-Trp-Phe-OH

目的化合物：H-D-Trp-D-Trp-Phe-OH

mp：～193℃（分解）

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.6-3.3（6H，m），4.1-5.3（9H，m，overlapped with H₂O），6.7-7.7（17H，m），8.1-8.5（2H，m），10.70（1H，s），10.86（1H，s）

元素分析：计算C₃₁H₃₁N₅O₄·3/2H₂O

C    65.94，H    6.07，N    12.40

测定：C    66.11，H    5.56，N    12.46

实例60

按照类似于实例23的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

IR（液体石蜡）：3300，1750，1710，1640，1525（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.77（3H，d，J＝6Hz），1.84（3H，s），2.6-3.1（4H，m），3.2-4.3（6H，m），4.4-5.1（5H，m），5.12（2H，s），6.9-7.8（15H，m），7.34（5H，s），7.8-8.3（2H，m），8.4-8.8（1H，m），9.2（1H，broad）

实例61

在-15℃下，往0.92克Boc-D-Trp（CHO）-OH在15毫升二氯甲烷中的溶液里依次加入0.28毫升NMM和0.36毫升氯甲酸异丁酯，将混合物搅拌10分钟。另外，将0.80克HCl·H-Phe-（CH₂）₂Ph在15毫升二氯甲烷中的溶液冷却至-30℃，向其中加入0.28毫升NMM。于-50℃，将该溶液加到上述混合物中，在-50℃搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时。蒸发并用乙酸乙酯提取后，有机层依次用2%盐酸、水、2%碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，滤出残留物的白色结晶，用正己烷洗涤。将晶体用乙醇重结晶，得1.16克Boc-D-Trp（CHO）-Phe-（CH₂）₂Ph。

mp：171-172℃

IR（液体石蜡）：3350，1720，1660，1520cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.13（9H，s），2.5-3.2（8H，m），4.25（1H，br q，J＝7Hz），4.3-4.7（1H，m），6.6-7.7（5H，m），7.10（10H，s），7.8-8.2（1H，m），8.58（1H，d，J＝9Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₄H₃₇N₃O₅：

C    71.94，H    6.57，N    7.40

测定：C    71.80，H    6.58，N    7.53

实例62

按照类似于实例24的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

mp：～193℃（分解）

IR（液体石蜡）：3330，1710，1690，1655，1640，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.31（9H，s），1.4-2.1（4H，m），2.5-3.3（8H，m），3.7-4.1（1H，m），4.3-4.8（2H，m），6.6-6.9（2H，m），7.0-7.8（5H，m），7.18（10H，s），7.8-8.3（2H，m），8.3-8.7（1H，m），9.25（1H，broad）

元素分析：计算C₃₉H₄₅N₅O₇：

C    67.32，H    6.52，N    10.06

测定：C    67.14，H    6.52，N    10.03

实例63

按照类似于实例17的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。（1）

mp：110-116℃

IR（液体石蜡）：3300，1710，1640，1540（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.81（3H，d，J＝6Hz），1.46（4H，br s），1.8-2.3（4H，m），2.6-3.2（4H，m），2.77（s）and 2.83（s）（3H），3.6-4.0（1H，m），4.0-5.2（6H，m），ca.6.3（1H，broad），6.9-7.4（12H，m），7.4-7.8（3H，m），7.8-8.2（2H，m），8.4-8.8（1H，m），9.2（1H，broad）

（2）

mp：～145℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1635，1540（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.82（3H，d，J＝6Hz），1.5-1.9（2H，m），1.9-2.4（4H，m），2.6-3.2（4H，m），2.75（s）and 2.82（s）（3H），3.7-4.0（1H，m），4.0-5.2（7H，m），6.9-7.4（12H，m），7.4-7.8（3H，m），7.9-8.3（2H，m），8.4-8.8（1H，m），9.3（1H，broad）

（3）

mp：～160℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1640，1540（broad）cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.84（3H，d，J＝6Hz），2.35（4H，s），2.6-3.1（7H，m），3.7-5.1（8H，m），6.9-7.4（12H，m），7.4-7.9（3H，m），7.9-8.3（2H，m），8.6-8.9（1H，m），9.2（1H，broad）

元素分析：计算C₃₇H₄₁N₅O₈·H₂O：

C    63.33，H    6.18，N    9.89

测定：C    63.03，H    5.90，N    9.79

（4）

mp：～135℃

IR（液体石蜡）：3500，3290，1735，1710，1640，1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.82（3H，d，J＝6Hz），1.82（3H，s），2.27（4H，s），2.86（3H，s），2.6-3.0（4H，m），4.30 and 4.53（2H，ABq，J＝15Hz），4.4-5.1（4H，m），6.9-7.6（13H，m），7.7（1H，m），7.90（1H，d，J＝7Hz），8.1（1H，m），8.22（1H，d，J＝7Hz），8.73（1H，m），9.28（1H，br）

元素分析：计算C₃₈H₄₃N₅O₇·H₂O：

C    62.98，H    6.10，N    9.42

测定：C    62.98，H    6.20，N    9.48

（5）

mp：229-230℃（分解）

IR（液体石蜡）：3400，3280，1725，1710，1660，1640，1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.47-2.1（4H，m），2.40（4H，s），2.86（2H，m），3.04（2H，m），4.20（1H，m），4.63（2H，m），5.13（2H，s），6.73（1H，br），7.28（5H，s），7.37（5H，s），7.1-7.5（4H，m），7.6（1H，m），8.1（3H，m），8.73（1H，d，J＝7Hz），9.3（1H，br）

（6）

IR（液体石蜡）：3400，3280，1710，1660（sh），1640（sh），1630，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，t，J＝6Hz），2.77（2H，m），2.83（3H，s），2.83（2H，m），3.28（4H，s），3.50（4H，br s），3.65-4.1（2H，m），4.2-5.1（5H，m），6.12（1H，d，J＝7Hz），6.95-7.4（13H，m），7.4-7.6（2H，m），8.1（6H，m），8.6（1H，m），9.25（1H，br s）

（7）

IR（液体石蜡）：3360，3220，1710，1650，1630，1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.78（3H，d，J＝6Hz），1.20（9H，s），2.83（3H，s），2.6-3.15（4H，m），3.6-4.05（2H，m），4.30 and 4.63（2H，ABq，J＝15Hz），4.5-5.2（3H，m），5.90（1H，d，J＝7Hz），6.14（1H，s），6.9-7.7（15H，m），7.86（1H，m），8.13（1H，m），8.66（1H，m），9.23（1H，br s）

实例64

起始化合物：

目的化合物：

在-10℃下，往0.17毫升DMF在0.68毫升乙酸乙酯中的溶液里加入0.20毫升磷酰氯。将混合物搅拌25分钟。加入0.37克2-甲酰胺基噻唑-4-基乙酸和0.68毫升乙酸乙酯，将混合物搅拌1小时（混合物A）。另外，往1.24克HCl·H-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl在20毫升乙酸乙酯中的混合物中加入3.0毫升双（三甲硅基）乙酰胺。在室温下搅拌1小时后，将混合物冷却至-15℃。在-15℃下，往此混合物中加入混合物A并搅拌1.5小时。加入15毫升水并在室温下搅拌混合物20分钟。分出有机层，用2%盐酸、水、2%碳酸氢钠、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，残留物用100克硅胶进行柱层析，用氯仿和甲醇（30∶1）混合物洗脱。合并并蒸发含有目的化合物的级份。残留物中加异丙醚研磨，过滤并干燥，得1.08克

mp：～130℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1710-1640，1545-1510cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.82（3H，d，J＝6Hz），2.6-3.2（4H，m），2.77（s）and 2.84（s）（3H），3.57（2H，s），3.7-5.1（7H，m），6.88（1H，s），6.9-7.7（14H，m），

7.7-8.4（4H，m），8.6-8.9（1H，m），9.1（1H，broad），12.0（1H，broad）

元素分析：计算C₃₉H₄₁N₇O₇O·5/2H₂O：

C    58.78，H    5.82，N    12.30

测定：C    58.74，H    5.46，N    11.97

实例65

按照类似于实例15的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

mp：～148℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1675，1635，1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.64（3H，d，J＝6Hz），2.34（3H，s），2.6-3.1（4H，m），2.77（s）and 2.86（s）（3H），3.4-3.8（2H，m），4.2-5.2（4H，m），5.5-5.7（1H，m），6.9-7.5（12H，m），7.59（1H，s），7.7-7.9（1H，m），7.9-8.2（1H，m），8.7-9.1（4H，m），9.3（1H，broad）

（2）

起始化合物：Boc-Gln-D-Trp-Phe-NH₂

目的化合物：H-Gln-D-Trp-Phe-NH₂

mp：～269℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1670（broad），1640，1535cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.3-2.2（6H，m），2.6-3.4（5H，m），4.2-4.6（2H，m），6.6（1H，br s），6.7-7.5（3H，m），7.9（1H，broad），8.24（1H，d，J＝9Hz），10.64（1H，s）.

元素分析：计算C₂₅H₃₀N₆O₄·1/4H₂O：

C    62.16，H    6.36，N    17.40

测定：C    62.23，H    6.19，N    17.24

（3）

起始化合物：Boc-D-Trp-D-Trp-Phe-OBzl

目的化合物：HCl·H-D-Trp-D-Trp-Phe-OBzl

（4）

mp：137℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1730（sh），1710，1630cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，d，J＝6Hz），2.77，2.87（s），and 2.5-3.0（m）（7H），3.87（1H，m），4.1-4.25（1H，m），4.35-5.1（5H，m），6.9-7.4（9H，m），7.2（5H，s），7.6（1H，m），7.95-8.3（3H，m），8.6（1H，m），9.2（1H，br）

（5）

mp：～120℃

IR（液体石蜡）：3280，1760，1710（h），1695（sh），1670，1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.87（3H，d，J＝6Hz），1.87（3H，s），2.83（3H，s），2.6-3.0（4H，m），3.67（2H，s），

4.28    and    4.63（2H，ABq，J＝15Hz），4.95（2H，m），4.5（2H，m），6.9-7.3（13H，m），7.47（1H，m），7.67（1H，m），8.02（1H，d，J＝7Hz），8.29（4H，br），8.70（1H，d，J＝7Hz），9.25（1H，br）

（6）

IR（液体石蜡）：3250，1740，1710，1660（sh），1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.87（3H，d，J＝7Hz），1.87（3H，s），2.56（2H，t，J＝7Hz），2.87（3H，s），2.7-3.15（4H，m），4.30 and 4.63（2H，ABq，J＝15Hz），4.4-5.1（4H，m），7.0-7.4（14H，m），7.58（1H，br s），7.75（1H，m），8.1（3H，m），8.48（1H，d，J＝8Hz），8.76（1H，m），9.3（1H，br s）

（7）

mp：～205℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1715，1640，1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.82（2H，m），3.05（2H，m），3.17（2H，s），3.30（2H，s），4.4-4.9（2H，m），

5.16（2H，s），7.26（5H，s），7.37（5H，s），7.2-7.5（4H，m），7.65（1H，m），8.2（1H，br），8.32（1H，d，J＝8Hz），8.87（1H，d，J＝8Hz），9.25（1H，br    s）

元素分析：计算C₃₂H₃₂N₄O₇：

C    65.74，H    5.52，N    9.58

测定：C    64.21，H    5.35，N    9.17

（8）

mp：～200℃（分解）

IR（液体石蜡）：3270，2600-2700，1710（sh），1680（sh），1695cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.78（2H，m），3.03（2H，m），3.58（2H，s），4.02（2H，s），4.4-4.9（2H，m），5.13（28H，s），7.25（5H，s），7.36（5H，s），7.44（5H，s），7.2-7.7（4H，m），8.15（1H，br），8.81（1H，d，J＝8Hz），8.96（1H，d，J＝8Hz），9.4（2H，br）

元素分析：计算C₃₇H₃₇N₄O₅Cl：

C    68.04，H    5.71，N    8.58，Cl    5.43

测定：C    65.21，H    5.47，N    7.94，Cl    2.47

实例66

在50℃下，将0.48克HCl·H-Gln-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl在25毫升AcOH中的混合物搅拌8小时。蒸发后，残留物中加水研磨。滤出白色固体，依次用2%盐酸、水、2%碳酸氢钠和水洗涤，干燥。将得到的粉末溶于DMF中，加乙酸乙酯使之再沉淀。滤出沉淀，干燥，得0.35克pGlu-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl。

mp：205-209℃

IR（液体石蜡）：3300，1710，1640，1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.3-1.8（1H，m），1.8-2.3（3H，m），2.6-3.3（4H，m），3.9-4.1（1H，m），4.4-4.9（2H，m），5.10（2H，s），7.1-7.5（3H，m），7.17（5H，s），7.29（5H，s），7.5-7.8（2H，m），8.08（2H，br d，J＝9Hz），8.72（1H，d，J＝8Hz），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₃H₃₂N₄O₆：

C    68.26，H    5.55，N    9.65

测定：C    67.96，H    5.57，N    9.61

实例67

在冰冷却下，往0.33克HCl·H-Gln-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl和0.35克甲酸钠在21毫升甲酸中的溶液里滴加7毫升Ac₂O。室温下搅拌混合物3.5小时。混合物中加入10毫升水，然后蒸发。残留物中加入水并蒸发。残留物中加水研磨并过滤。将固体溶于DMF中，加乙酸乙酯再沉淀，过滤并干燥，得0.27克HCO-Gln-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl。

mp：～217℃（分解）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1660，1640，1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.3-2.2（4H，m），2.6-3.2（4H，m），4.1-4.9（3H，m），5.14（2H，s），6.7（1H，br s），7.0-7.8（5H，m），7.21（5H，s），7.32（5H，s），7.9-8.5（4H，m），8.73（1H，br d，J＝8Hz），9.3（1H，broad）

实例68

往0.40克Boc-Glu（OTce）-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl在10毫升90%AcOH中的溶液里加入0.20克锌。室温下搅拌混合物4.5小时。过滤并蒸发后，残留物用乙酸乙酯提取。有机层用水和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后的残留物用20克硅胶进行柱层析，用氯仿和甲醇（30∶1至9∶1）混合物进行梯度洗脱。合并并蒸发含目的化合物的级份。残留物中加正己烷研磨，过滤并干燥，得0.27克Boc-Glu-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl。

mp：172-175℃

IR（液体石蜡）：3320，1720，1710，1690，1640，1545，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.32（9H，s），1.5-2.3（4H，m），2.6-3.4（5H，m），3.8-4.2（1H，m），4.4-4.9（2H，m），5.12（2H，s），6.7-7.0（1H，m），7.1-7.8（4H，m），7.25（5H，s），7.35（5H，s），7.9-8.4（2H，m），8.6-8.9（1H，m），9.3（1H，broad）

元素分析：计算C₃₈H₄₂N₄O₉·1/2H₂O：

C    64.49，H    6.12，N    7.92

测定：C    64.48，H    5.98，N    7.87

实例69

起始化合物：

目的化合物：Boc-Gln-D-Trp-Phe-OH

将1.2克Boc-Gln-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl和3.6毫升1N氢氧化钠在30毫升THF、10毫升甲醇和5毫升水的混合物中的混合物搅拌1.5小时。加入10毫升水后，蒸发有机溶剂。所得水溶液用乙醚洗涤，用10%柠檬酸溶液酸化，在冰箱中放置过夜。滤出沉淀，用水洗涤，用乙醇和水混合物重结晶，得0.80克Boc-Gln-D-Trp-Phe-OH。

mp：168-170℃

IR（液体石蜡）：3320，1715，1690，1645，1545，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33（9H，s），1.4-2.2（4H，m），2.6-3.5（4H，m），3.7-4.1（1H，m），4.3-4.8（2H，m），6.6-7.6（13H，m），7.86（1H，d，J＝8Hz），8.36（1H，d，J＝9Hz），10.70（1H，s），12.7（1H，broad）

元素分析：计算C₃₀H₃₇N₅O₇·1/2H₂O：

C    61.21，H    6.51，N    11.90

测定：C    61.42，H    6.31，N    11.90

实例70

按照类似于实例71的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

起始化合物：

目的化合物：Boc-Gln-D-Trp-Phe-NH₂

mp：210-212℃

IR（液体石蜡）：3420，3300，3220，1690，1640，1540，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33（9H，s），1.4-2.1（4H，m），2.6-3.2（4H，m），3.7-4.1（1H，m），4.3-4.7（2H，m），6.6-7.6（10H，m），7.22（5H，s），7.7-8.0（1H，m），8.1-8.4（1H，m），10.73（1H，s）

元素分析：计算C₃₀H₃₈N₆O₆：

C    62.27，H    6.62，N    14.52

测定：C    62.03，H    6.59，N    14.36

实例71

起始化合物：Boc-D-Trp-Phe-OBzl

目的化合物：Boc-D-Trp-Phe-NH₂

使1.0克Boc-D-Trp-Phe-OBzl和20毫升24%氨的甲醇溶液的混合物在密封管中室温下静置18小时。蒸发后，收集残留的晶体，用水和乙醇的混合物重结晶，得0.63克Boc-D-Trp-Phe-NH₂。

mp：204-206℃

IR（液体石蜡）：3430，3350，1675，1640，1550，1535cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.30（9H，s），2.5-3.4（4H，m），3.9-4.6（2H，m），6.68（1H，br d，J＝8Hz），6.8-7.6（12H，m），8.13（1H，br d，J＝9Hz），10.63（1H，s）

元素分析：计算C₂₅H₃₀N₄O₄：

C    66.65，H    6.71，N    12.44

测定：C    66.92，H    6.72，N    12.33

实例72

依次按照类似于实例4和实例13的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

mp：169-173℃

IR（液体石蜡）：3300，1710，1690，1645，1540cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.6-3.3（6H，m），4.1-5.0（3H，m），4.94（2H，s），5.13（2H，s），6.7-7.8（25H，m），8.0-8.4（2H，m），8.74（1H，d，J＝8Hz），9.2（1H，broad）

元素分析：计算C₄₇H₄₃N₅O₇：

C    71.47，H    5.49，N    8.87

测定：C    71.61，H    5.37，N    8.87

实例73

按照类似于实例69的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

起始化合物：

目的化合物：Z-D-Trp-D-Trp-Phe-OH

mp：153-160℃（分解）

IR（液体石蜡）：3600，3400，3300，1740，1670，1640，1565，1540cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.6-3.2（6H，m），3.2-3.6（3H，broad），4.1-4.9（3H，m），4.93（2H，s），6.8-7.5（19H，m），7.5-7.7（2H，m），7.9-8.2（1H，m），8.43（1H，d，J＝9Hz），10.74（2H，s）

元素分析：计算C₃₉H₃₇N₅O₆·H₂O：

C    67.91，H    5.70，N    10.15

测定：C    67.99，H    5.58，N    10.16

实例74

先后按照类似于实例15和实例17的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

mp：112-116℃

IR（液体石蜡）：3400，3250，1660（sh），1640，1170cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.78（3H，d，J＝6Hz），1.97（3H，s），2.27（3H，s），2.80（3H，s），2.6-3.1（4H，m），3.75（1H，m），4.1（1H，m），4.3-5.0（5H，m），6.9-7.35（14H，m），7.5-7.9（6H，m），8.05（1H，d，J＝6Hz），8.60（1H，t，J＝6Hz）

元素分析：计算C₄₁H₄₅N₅O₇S：

C    65.49，H    6.03，N    9.31

测定：C    64.80，H    6.03，N    9.24

实例75

在常压下将560毫克Z-Gly-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl在30毫升乙醇和10毫升乙酸的混合溶剂中的溶液用350毫克10%钯/碳氢化2小时。滤掉催化剂并进行蒸发后，将残留物溶于50毫升水中，冻干后得230毫克H-Gly-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl·AcOH。

IR（液体石蜡）：3300，1720（sh），1690（sh），1660（sh），1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆/D₂O，δ）：0.80（3H，d，J＝6Hz），2.80 and 2.97（3H，s），2.6-3.0（4H，m），3.27（2H，m），4.3-5.1（5H，m），7.20（5H，s），6.8-7.6（10H，m），8.0（1H，br），9.1（1H，br）

实例76

按照类似于实例79的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

IR（液体石蜡）：3300，1710，1685，1660，1640cm^-1

NMR（D₂O，δ）：1.03（3H，d，J＝6Hz），2.37 and 2.63（3H，s），2.5（2H，m），2.9（2H，m），3.7（1H，m），4.0-4.3（2H，m），5.4（1H，m），6.6-7.4（14H，m），8.9（1H，m），9.8（1H，br s）

实例77

在室温下往1.07克Ac-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl、0.36克Boc-Gly-OH和125.3克4-二甲氨基吡啶在16毫升DMF中的溶液里加入392毫克WSC·HCl。将溶液搅拌过夜，然后向其中加入175毫克Boc-Gly-OH和191毫克WSC·HCl，再搅拌溶液18小时。真空浓缩溶液，用乙酸乙酯提取产品。提取液依次用水、稀碳酸氢钠溶液、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。粗产品用25克硅胶进行柱层析纯化，用氯仿-甲醇（100∶2至100∶2.5）洗脱，得1.26克Ac-Thr（Boc-Gly）-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl，为无定形固体。

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，d，J＝6Hz），1.37（9H，s），1.83（3H，s），2.83（3H，s），2.7-3.1（4H，m），3.55（2H，d，J＝6Hz），4.28 and 4.63（2H，ABq，J＝15Hz），4.4-5.1（4H，m），6.9-7.5（14H，m），7.77（1H，m），8.0（1H，t，J＝7Hz），8.15（1H，m），8.30（1H，d，J＝7Hz），8.67（1H，m），9.30（1H，br s）

实例78

按照类似于实例77的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.83（3H，d，J＝7Hz），1.37（9H，s），1.87（3H，s），2.24（2H，t，J＝7Hz），2.87（3H，s），2.6-3.0（4H，m），3.05（2H，m），4.30 and 4.68（2H，ABq，J＝15Hz），4.4-5.1（4H，m），6.67（1H，m），6.95-7.55（14H，m），7.6（1H，m），7.90（1H，d，J＝8Hz），8.1（1H，m），8.34（1H，d，J＝8Hz），8.70（1H，m），9.25（1H，br s）

实例79

在室温下，将482毫克Ac-Thr（CO（CH₂）₂CO₂H）-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl溶于10毫升丙酮和111毫克2-乙基己酸钠中。在此温度下搅拌混合物20分钟，收集沉淀，用丙酮洗涤，真空干燥，得300毫克Ac-Thr（CO（CH₂）₂CO₂Na）-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。

IR（液体石蜡）：3250，1740（sh），1710，1640，1590cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，d，J＝6Hz），1.85（3H，s），2.25（4H，s），2.78 and 2.81（3H，s），2.85-3.1（4H，m），4.2-5.0（6H，m），6.95-7.4（13H，m），7.6（2H，m），8.1（2H，m），8.9（1H，d，J＝7Hz），9.2（1H，m）

实例80

按照类似于实例64的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

IR（液体石蜡）：3270，3180，1705，1790，1660，1630cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.80（2H，s），2.88（3H，s），2.7-2.9（2H，m），3.47（2H，s），4.33 and 4.63（2H，ABq，J＝15Hz），4.65（1H，m），5.04（1H，m），6.73（1H，s），7.0-7.5（14H，m），7.67（1H，m），8.20（1H，d，J＝8Hz），8.45（1H，s），8.78（1H，m），9.25（1H，br），12.1（1H，br）

实例81

往800毫克HCl·H-D-Trp（CHO）-Phe-OBzl和162毫克NMM在15毫升DMF中的冰冷的溶液中加入618毫克

。

在冰冷却下搅拌溶液2小时，再在室温下搅拌2.5小时，往此反应混合物中加入72毫克NMM和50毫克活性酯。再搅拌3小时后，加入3滴N，N-二甲基-1，3-丙二胺，再搅拌混合物1小时。浓缩后，用乙酸乙酯提取产物，提取液依次用水、稀碳酸氢钠溶液、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。粗产物用30克硅胶进行柱层析纯化，用氯仿-甲醇（100∶1）洗脱，得到纯化产物，用异丙醚结晶，得0.90克

。

mp：126-127℃

IR（液体石蜡）：3300，1740，1710，1690，1670，1650cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.30，1.36 and 1.46（18H，s），3.0-3.4（4H，m），3.6-4.2（4H，m），4.7-5.0（2H，m），5.10（2H，s），7.9（1H，m），7.1-7.5（14H，m），7.6（1H，m），8.4（1H，d，J＝7Hz），9.1（1H，br s）

实例82

按照类似于实例58的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

起始化合物：Z-D-Trp-Phe-OBzl

目的化合物：H-D-Trp-Phe-OH

mp：～249℃（分解）

IR（液体石蜡）：3250，1690，1605，1535cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.6-3.3（4H，m），3.7-4.0（1H，m），4.2-4.6（1H，m），6.53（3H，br s），6.9-7.3（8H，m），7.23-7.5（1H，m），7.5-7.8（1H，m），8.3（1H，broad），10.95（1H，s）

元素分析：计算C₂₀H₂₁N₃O₃：

C    68.36，H    6.02，N    11.96

测定：C    68.25，H    5.93，N    12.01

（2）

起始化合物：Boc-D-Trp-Phe-OBzl

目的化合物：Boc-D-Trp-Phe-OH

mp：190-200℃

IR（液体石蜡）：3400，3300，1720，1680，1650，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.29（9H，s），2.5-3.2（4H，m），3.27（4H，broad，overlapped with H₂O），4.0-4.6（2H，m），6.51（1H，br d，J＝8Hz），6.8-7.0（3H，m），7.0-7.6（2H，m），7.17（5H，s），8.11（1H，br d，J＝8Hz），10.62（1H，s）

元素分析：计算C₂₅H₂₉N₃O₅：

C    66.50，H    6.47，N    9.31

测定：C    66.13，H    6.39，N    9.32

实例83

按照类似于实例8的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

mp：216-218℃

IR（液体石蜡）：3360，1720，1705，1655，1630，1515cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.06（s）and 1.26（s）（9H），2.5-3.1（6H，m），3.5-3.7（1H，m），3.7-3.9（1H，m），4.1-4.3（1H，m），4.4-4.8（2H，m），5.0-5.2（1H，m），6.8-7.0（1H，m），7.0-8.3（14H，m），8.5-8.8（1H，m），9.22（s）and 9.61（s）（1H）

元素分析：计算C₃₅H₃₈N₄O₅：

C    70.69，H    6.44，N    9.42

测定：C    70.33，H    6.46，N    9.32

实例84

按照类似于制备1-（1）的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

IR（CH₂Cl₂）：3490，3400，3350，1710，1695，1670（sh），1640cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.29（9H，s），2.65-3.05（4H，m），2.78 and 2.88（3H，s），4.23（1H，m），4.41 and 4.57（2H，ABq，J＝14Hz），4.68（2H，s），4.9-5.1（1H，m），6.6-6.75（1H，m），6.9-7.4（16H，m），7.6-7.8（1H，m），8.5-8.7（1H，m）

实例85

依次按照类似于实例4和实例13的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1655-1625cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.7-1.9（3H，m），1.34（9H，s），2.5-3.1（6H，m），3.4-3.6（1H，m），3.6-3.9（3H，m），4.4-4.8（4H，m），5.0-5.1（1H，m），6.32（1H，d，J＝8Hz），7.1-7.7（13H，m），7.9-8.3（2H，m），8.5-8.8（1H，m），9.13（s）and 9.61（s）（1H）

（2）

IR（液体石蜡）：3300，1710（sh），1690（sh），1680（sh），1630cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.84（3H，d，J＝5.6Hz），1.37（9H，s），2.76 and 2.84（3H，s），2.6-3.0（4H，m），3.7-3.95（2H，m），4.27-4.78（6H，m），4.85-5.0（1H，m），6.3（1H，m），6.95-7.4（16H，m），7.5-7.6（1H，m），7.9-8.0（1H，m），8.5-8.65（1H，m）

元素分析：计算C₃₉H₄₈N₆O₇·H₂O：

C    64.09，H    6.90，N    11.50

测定：C    64.17，H    6.70，N    11.35

实例86

按照类似于实例23的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

IR（液体石蜡）：3270，1705，1640，1545cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.74（3H，d，J＝5Hz），1.84（3H，s），2.5-3.1（6H，m），3.4-3.6（1H，m），3.6-3.9（2H，m），4.0-4.1（1H，m），4.4-4.8（4H，m），4.95-5.1（1H，m），7.1-7.5（12H，m），7.5-7.8（2H，m），7.9-8.3（2H，m），8.6-8.8（1H，m），9.14（s）and 9.60（s）（1H）

实例87

按照类似于实例13的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1690，1670，1655（sh），1640，1630，1545cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.34 and 1.36（9H，s），2.7-3.1（7H，m），4.3-4.5（1H，m），4.6-4.8（2H，m），4.9-5.2（1H，m），5.24（1H，d，J＝8Hz），6.68（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.4（15H，m），7.64（1H，m），8.22（1H，m），8.44 and 8.49（1H，s），8.7-9.2（1H，m），12.2-12.4（1H，m）

（2）

IR（液体石蜡）：3300，1710，1640，1535cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.71（3H，br），2.80 and 2.89（3H，s），2.6-3.1（4H，m），3.18（1H，br），3.86（2H，s），4.1-4.2（1H，m），4.5-4.8（2H，m），4.82-5.05（2H，m），5.7（1H，br），7.0-7.4（13H，m），7.4-7.6（1H，m），7.7（1H，br），7.9-8.3（2H，m），8.70 and 8.80（1H，d，J＝8Hz），9.15 and 9.60（1H，s）

实例88

依次按照类似于实例2和实例17的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

（1）

该产物为两种对映异构体的混合物，不必分离而用于下一步反应。

将该粗产物悬浮于乙酸乙酯中，水浴加热回流。冷却至室温后，收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到对映异构体中的一种（HPLC    RT＝4.7分，异构体A）。将滤液加到硅胶柱上，用氯仿-甲醇（100∶3）洗脱，得到另一种对映异构体（HPLC    RT＝5.1分，异构体B），将其和异丙醚一起研制。

异构体A

mp：218-220℃

IR（液体石蜡）：3280，1690，1670（sh），1645（sh），1632，1535cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.845（3H，s），2.82 and 2.92（3H，s），2.6-3.1（4H，m），4.33-4.40 and 4.53-4.80（3H，m），5.0（1H，m），5.50（1H，d，J＝8Hz），6.5-6.75（1H，m），7.0-7.4（13H，m），7.68（1H，br s），7.9-8.4（3H，m），8.44（1H，s），8.79 and 8.88（1H，d，J＝8Hz），9.05 and 9.58（1H，br s），12.21（1H，s）

异构体B

IR（3288-16）：3280，1715-1610，1550-1510cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.88（3H，s），2.81 and 2.89（3H，s），2.7-3.1（4H，m），

（3288-15）    4.3-4.8（3H，m），4.9-5.1（1H，m），5.56（1H，d，J＝8Hz），7.0-7.4（13H，m），7.5-7.7（2H，m），8.0-8.8，9.17    and    9.62（5H，m），12.41    and    12.80（1H，m）

（2）

mp：230-232℃（分解）

IR（液体石蜡）：3390，3290，1680，1670（sh），1635，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.8（3H，m），1.87（3H，s），2.77 and 2.85（3H，s），2.7-3.14（4H，m），3.8（1H，m），4.1（1H，m），4.3-4.8（6H，m），4.85-5.0（1H，m），6.95-7.4（17H，m），7.6（1H，m），7.8-8.0（2H，m），8.5-8.7（1H，m）

元素分析：计算C₃₀H₄₂N₆O₆·H₂O：

C    64.27，H    6.59，N    12.49

测定：C    64.69，H    6.60，N    12.64

实例89

在干冰-四氯化碳浴冷却下，往0.94克HCl·H-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl和0.153克三乙胺在12毫升乙腈中的溶液里加入0.214克异氰酸氯磺酰基酯。在此温度下搅拌溶液1小时，然后在冰冷却下搅拌。在此温度下加入0.214克异氰酸氯磺酰基酯，搅拌15分钟后，加入3毫升水。用碳酸氢钠调pH至pH4，搅拌混合物1小时。蒸除乙腈后，用氯化钠饱和，用乙酸乙酯提取产物。有机层用氯化钠溶液洗涤并浓缩。残留物溶于20毫升CH₃CN-H₂O（8∶2）中，在

TOYO PEARL HW-40柱（直径26毫米，400毫升）上层析，用CH₃CN-H₂O（7∶3）洗脱，分级分离。收集主级份，蒸除乙腈后，加入正丁醇和乙酸乙酯，分出有机层并浓缩，得600毫克H₂NCO-Thr-D-Trp（CHO）-Phe-NMeBzl。

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.6-0.8（3H，m），2.83 and 2.92（3H，s），2.7-3.1（4H，m），3.84（1H，d，J＝5Hz），4.1-4.4 and 4.5-5.1（4H，m），7.0-7.4（15H，m），7.5-7.9（1H，m），8.2-8.6（3H，m），8.9-9.6（1H，m）

柱：Lichrosob    RP-18（4    x    250nm），

洗脱剂：MeOH-H₂O（75∶25）0.1% 三氟乙胺

流速：1.5ml/min，检测：UV    254nm

实例90

按照类似于实例13的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

IR（液体石蜡）：3450（sh），3260，1720（sh），1698，1660（sh），1645-1620（broad），1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，d，J＝6Hz），1.87（3H，s），2.80（s）and 2.87（s）（3H），2.6-3.2（4H，m），3.6-3.9（1H，m），3.95-4.3（1H，m），4.3-5.2（5H，m），6.95-7.8（15H，m），7.8-8.3（2H，m），8.5-8.75（1H，m），9.0-9.7（1H，br s）

实例91

依次按照类似于实例13和实例71的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

IR（液体石蜡）：3450（sh），3260，1720（sh），1698，1660（sh），1645-1620（broad），1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，d，J＝6Hz），1.87（3H，s），2.80（s）and 2.87（s）（3H），2.6-3.2（4H，m），3.6-3.9（1H，m），3.95-4.3（1H，m），4.3-5.2（5H，m），6.95-7.8（15H，m），7.8-8.3（2H，m），8.5-8.75（1H，m），9.0-9.7（1H，br s）

实例92

依次按照类似于实例23和实例71的方法，由相应的起始化合物制得下述目的化合物。

IR（液体石蜡）：3450（sh），3260，1720（sh），1698，1660（sh），1645-1620（broad），1550cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：0.80（3H，d，J＝6Hz），1.87（3H，s），2.80（s）and 2.87（s）（3H），2.6-3.2（4H，m），3.6-3.9（1H，m），3.95-4.3（1H，m），4.3-5.2（5H，m），6.95-7.8（15H，m），7.8-8.3（2H，m），8.5-8.75（1H，m），9.0-9.7（1H，br s）

Claims (2)

1、下式所示化合物或其可药用的盐的制备方法。

R¹-A-D-Trp(R²)-Phe-R³

其中R¹是氢或一个氨基保护基，

R²是氢、一个氨基保护基、氨甲酰基(低级)烷基、羧基(低级)烷基或被护的羧基(低级)烷基，

R³是芳(低级)烷基，下式所示的基团：

其中R⁴和R⁵各自为氢、芳基或可以有适当取代基的低级烷基，或

R⁴和R⁵连在一起形成与苯稠合的低级亚烷基，或

R³是-OR⁶所示的基团，

其中R⁶是氢、芳基或可以有适当取代基的低级烷基，

A是单键或一个或两个氨基酸残基，

条件是当A是一个氨基酸残基-D-Trp-时，则R⁴不是氢，该方法包括

(1)使下式所示化合物

R¹ _a-A-D-Trp(R²)-OH

式中R²和A各自的定义同上，

R¹ _a是一个氨基保护基，

或其羧基活化衍生物或其盐，与式H-Phe-R³所示化合物(R³的定义同上)或其氨基活化衍生物或其盐反应，生成下式所示化合物或其盐：

R¹ _a-A-D-Trp(R²)-phe-R³

其中R¹ _a、R²、R³和A各自的定义同上，或

(2)使下式所示化合物或其盐

R¹ _a-A-D-Trp(R²)-phe-R³

式中R¹ _a、R²、R³和A各自的定义同上，进行脱除氨基保护基的反应，得到下式所示化合物或其盐，

H-A-D-Trp(R²)-phe-R³

式中R²、R³和A各自的定义同上，或

(3)使下式所示化合物或其氨基活化衍生物或其盐，

H-D-Trp(R²)-phe-R³

式中R²和R³各自的定义同上，

与下式所示化合物或其羧基活化衍生物或其盐反应，

R¹ _a-A¹-OH

式中R¹ _a的定义同上，A¹是一个或两个氨基酸残基，生成下式所示的化合物或其盐，

R¹ _a-A¹-D-Trp(R²)-phe-R³

式中R¹ _a、R²、R³和A¹各自的定义同上，或

(4)使下式所示化合物或其氨基活化衍生物或其盐进行引入氨基保护基的反应，

H-A-D-Trp(R²)-Phe-R³

式中R²、R³和A各自的定义同上，

生成下式所示化合物或其盐，

R¹ _a-A-D-Trp(R²)-phe-R³

式中R¹ _a、R²、R³和A各自的定义同上，或

(5)瓜率剿净衔锘蚱浒被罨苌锘蚱溲?

H-A²-D-Trp(R²)-Phe-R³

式中R²和R³各自的定义同上，A²是一个氨基酸残基，与下式所示化合物或其羧基活化衍生物或其盐反应，

R¹ _a-A³-OH

式中R¹ _a的定义同上，A³是一个氨基酸残基，生成下式所示化合物或其盐，

R¹ _a-A³-A²-D-Trp(R²)-Phe-R³

式中R¹ _a、R²、R³、A²和A³各自的定义同上，或

(6)使下式所示化合物或其盐进行脱除羧基保护基的反应

R¹-A-D-Trp(R² _a)-phe-R³

式中R¹、R³和A各自的定义同上，R² _a是被护的羧基(低级)烷基，

生成下式所示化合物或其盐，

R¹-A-D-Trp(R² _b)-Phe-R³

式中R¹、R³和A各自的定义同上，R² _b是羧基(低级)烷基，或

(7)使下式所示化合物或其盐进行脱除氨基、羟基或羧基保护基的反应

R¹-A⁴-D-Trp(R²)-phe-R³

式中R¹、R²和R³各自的定义同上，A⁴是一个或二个含有被护的羟基、被护的氨基或被护的亚氨基的氨基酸残基，

生成下式所示的化合物或其盐，

R¹-A⁵-D-Trp(R²)-Phe-R³

式中R¹、R²和R³各自的定义同上，A⁵是一个或二个含有羟基、氨基或亚氨基的氨基酸残基，

(8)使下式所示化合物或其盐进行脱除氨基保护基的反应，

R¹-A-D-Trp(R² _c)-phe-R³

式中R¹、R³和A各自的定义同上，R² _c是氨基保护基，生成下式所示化合物或其盐，

R¹-A-D-Trp-phe-R³

式中R¹、R³和A各自的定义同上，或

(9)使下式所示化合物或其盐进行脱除R⁶ _a的反应

R¹-A-D-Trp(R²)-phe-OR⁶ _a

式中R¹、R²和A各自的定义同上，R⁶ _a是可以有适当取代基的低级烷基，

生成下式所示化合物或其盐，

R¹-A-D-Trp(R²)-phe-OH

式中R¹、R²和A各自的定义同上，或

(10)使下式所示化合物或其盐进行脱除羟基保护基的反应，

式中R¹、R²、R⁵和A各自的定义同上，R⁴ _a是被护的羟基(低级)烷基，

生成下式所示化合物或其盐，

式中R¹、R²、R⁵和A各自的定义同上，R⁴ _b是羟基(低级)烷基，或

(11)使下式所示化合物或其盐与化合物

(R⁴和R⁵各自的定义同上)反应，

R¹-A-D-Trp(R²)-phe-OR⁶

式中R¹、R²、R⁶和A各自的定义同上，生成下式所示化合物或其盐，

式中R¹、R²、R⁴、R⁵和A各自的定义同上，或

(12)使下式所示化合物或其盐进行脱除羧基保护基的反应，

R¹ _b-A-D-Trp(R²)-phe-R³

式中R²、R³和A各自的定义同上，R¹ _b是含有一个被护羧基的氨基保护基，生成下式所示化合物或其盐，

R¹ _c-A-D-Trp(R²)-phe-R³

式中R²、R³和A各自的定义同上，R¹ _c是含有羧基的氨基保护基，或

(13)使下式所示化合物或其盐进行引入氨基、羟基或羧基保护基的反应

R¹-A⁵-D-Trp(R²)-Phe-R³

式中R¹、R²、R³和A⁵各自的定义同上，生成下式所示化合物或其盐

R¹-A⁴-D-Trp(R²)-Phe-R³

式中R¹、R²、R³和A⁴各自的定义同上，或

(14)使下式所示化合物或其盐进行脱除氨基保护基的反应，

R¹-A⁶-D-Trp(R²)-phe-R³

式中R¹、R²和R³各自的定义同上，A⁶是一个或两个被含有被护氨基的酰基取代的氨基酸残基，生成下式所示化合物或其盐

R¹-A⁷-D-Trp(R²)-Phe-R³

式中R¹、R²和R³各自的定义同上，A⁷是一个或两个被含有被护氨基的酰基取代的氨基酸残基，或

(15)使下式所示化合物或其盐进行脱除氨基和/或羧基保护基的反应，

R¹ _d-A-D-Trp(R²)-Phe-R³

式中R²、R³和A各自的定义同上，R¹ _d是一个含有氨基的氨基保护基，该氨基被一个氨基保护基和另外一个被护羧基(低级)烷基或一个芳(低级)烷基取代，生成下式所示化合物或其盐

R¹ _e-A-D-Trp(R²)-Phe-R³

式中R²、R³和A各自的定义同上，R¹ _e是一个含有氨基的氨基保护基，该氨基被一个羧基(低级)烷基或一个芳(低级)烷基取代，或

(16)使下式所示化合物或其盐进行闭环反应，

H-Gln-D-Trp(R²)-Phe-R³

式中R²和R³各自的定义同上，

生成下式所示化合物或其盐

pGlu-D-Trp(R²)-Phe-R³

式中R²和R³各自的定义同上，或

(17)使下式所示化合物或其盐与氨反应，

R¹-A-D-Trp(R² _b)-Phe-R³

式中R¹、R² _b、R³和A各自的定义同上，

生成下式所示化合物或其盐

R¹-A-D-Trp(R² _d)-Phe-R³

式中R¹、R³和A各自的定义同上，R² _d是氨甲酰(低级)烷基。

2、一种药物组合物，其中包括一种活性成分，即权利要求1的化合物或其可药用的盐与可药用的载体相混合。