RU2358736C2 - Стойкая лекарственная форма из производных фенилаланина - Google Patents
Стойкая лекарственная форма из производных фенилаланина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2358736C2 RU2358736C2 RU2007115064/15A RU2007115064A RU2358736C2 RU 2358736 C2 RU2358736 C2 RU 2358736C2 RU 2007115064/15 A RU2007115064/15 A RU 2007115064/15A RU 2007115064 A RU2007115064 A RU 2007115064A RU 2358736 C2 RU2358736 C2 RU 2358736C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- solution
- active substance
- urokinase
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 91
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 106
- -1 amidino- Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 17
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims abstract description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 26
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 24
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 claims description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 9
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- KIPIDQBXOKPNDP-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[(diaminomethylideneamino)-hydroxyamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NC(N)=NN(O)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KIPIDQBXOKPNDP-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 abstract description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 abstract 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 abstract 1
- ISJSHQTWOHGCMM-NDEPHWFRSA-N ethyl 4-[(2s)-3-(3-carbamimidoylphenyl)-2-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfonylamino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=1C(=CC(=CC=1C(C)C)C(C)C)C(C)C)CC1=CC=CC(C(N)=N)=C1 ISJSHQTWOHGCMM-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 102000009816 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Human genes 0.000 description 10
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Chemical group CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Chemical group CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 4
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- MJIDYLIDXWGFRN-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[2-(diaminomethylidene)hydrazinyl]-3-phenylpropanoic acid Chemical class NC(=N)NN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJIDYLIDXWGFRN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyguanidine Chemical group NC(=N)NO WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- MVTHUEOHHHQQKY-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(diaminomethylideneamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NC(N)=N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MVTHUEOHHHQQKY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NIOKQPJRXDRREF-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-carbamimidoylphenyl)propanoic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C(N)=N)=C1 NIOKQPJRXDRREF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZIHWPYSIZIGNDJ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[3-(diaminomethylideneamino)phenyl]propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 ZIHWPYSIZIGNDJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004179 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000614 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FMHIVIJVVYYSRN-JCOPYZAKSA-N ethyl 4-[(2s)-3-(3-carbamimidoylphenyl)-2-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfonylamino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=1C(=CC(=CC=1C(C)C)C(C)C)C(C)C)CC1=CC=CC(C(N)=N)=C1 FMHIVIJVVYYSRN-JCOPYZAKSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- DOGXZGWWONUGJF-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-[[amino-(hydroxyamino)methylidene]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound ONC(=N)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DOGXZGWWONUGJF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CPNZFDAMPAYWBD-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;carbamimidoylazanium Chemical class NC([NH3+])=N.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CPNZFDAMPAYWBD-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ANXOZVKTXWJGOY-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanone Chemical compound NC[C]=O ANXOZVKTXWJGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 0 CCC(*)NCC Chemical compound CCC(*)NCC 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 101000760337 Homo sapiens Urokinase plasminogen activator surface receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 102100039419 Plasminogen activator inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024689 Urokinase plasminogen activator surface receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010037111 plasminogen proactivator Proteins 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 1
- 230000002760 pro-activator Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010065822 urokinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с урокиназным активатором плазминогена (u-РА) и/или с рецептором активатора плазминогена урокиназного типа (u-PAR), содержащей: (i) производное амидино-, гидроксиамидино-, гуанидино- и/или гидроксигуанидинофенилаланина в качестве активного вещества, (ii) смесь спирта и полиола и (iii) водную фазу, содержащую буферный раствор. Также раскрыт способ стабилизации фармацевтической композиции. Композиции по изобретению обладают физико-химической стойкостью. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл.
Description
Уровень техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к улучшенным стойким фармацевтическим композициям из производных фенилаланина и их применению в качестве ингибиторов урокиназы, в частности, при лечении злокачественных опухолей и опухолевых метастаз.
Уровень техники
Способность солидных опухолей к распространению и метастазированию в окружающей ткани связана с распадом или перестройкой внеклеточной матрицы (опухолевой стромы) в окружении опухолевой клетки или с ее способностью к прониканию в базальную мембрану. И хотя (пато-) биохимические взаимосвязи окончательно еще не выяснены, однако существенную роль при этом играют активатор плазминогена урокиназы (uPA) и рецептор урокиназы (uPAR). uPA вызывает протеолитическое расщепление плазминогенов с образованием плазмина. Плазмин же, в свою очередь, является протеазой с широким спектром действия, которая в состоянии непосредственно расщеплять компоненты внеклеточной матрицы, такие как фибрин, фибронектин, ламинин, а также белковый скелет протеогликанов. Кроме того, плазмин способен активировать «латентные» металлопротеазы и неактивный профермент активатора и проактиватора плазминогена урокиназы (pro-uPA).
Опухолевые клетки и незлокачественные клетки опухолевой стромы синтезируют и выделяют ферментативно неактивный профермент pro-uPA. Протеазы, как, например, плазмин или катепзин В и L, расщепляют pro-uPA в результате ограниченного протеолиза с образованием активной сериновой протеазы HMW-uPA (HMW=high molecular weight: большой молекулярный вес). Pro-uPA и активная протеаза HMW-uPA связаны с поверхностным рецептором клетки uPAR (CD87). Плазминоген также связан со специфичными рецепторами на плазменной мембране опухолевой клетки, в результате чего происходит фокусирование и усиление активации плазминогена в непосредственном окружении опухолевой клетки. Следовательно, инвазионные клетки получают в результате этого возможность разрушения внеклеточной матрицы без необходимости удаления нижних слоев посредством протеолиза, необходимых для направленного движения.
В разных посвященных биологии клетки работах было показано, что особое значение имеет связанная с клеткой система активатора плазминогена в пределах каскадных путей реакции связанных с опухолью систем протеолиза (Wilhelm и др., The Urokinase/Urokinase receptor system: A new target for cancer therapy. См.: Schmitt M., Graeff H., Kindermann G. (под редакцией): Prospects in Diagnosis and Treatment of Cancer. International Congress Series, Excerpta Medica 1050, г.Амстердам, Elsevier (1994), стр.145-156). На примере культур раковых клеток толстой кишки человека было отмечено, что их способность проникать через внеклеточную матрицу зависит от степени насыщения рецепторов uPA активным uPA (Hollas и др., Cancer Res. 51 (1991), стр.3690-3695). Также на модели клеточной культуры наблюдалось снижение инвазивного потенциала клеток в том случае, когда протеолитическая активность uPA снижалась посредством PAI-1 (Cajot и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 (1990), стр.6939-6943) или PAI-2 (Baker и др., Cancer Res. 50 (1990), стр.4676-4684). Сопоставимый эффект был достигнут при ингибировании связывания uPA с поверхностью клетки путем блокирования рецептора с помощью протеолитически неактивных вариантов uPA (Cohen и др., Blood 78 (1991), стр.479-487; Kobayashi и др., Br. J. Cancer 67 (1993), стр.537-544). Также и трансфекция эпидермальных раковых клеток посредством плазмиды, вызывающей экспрессию десенсибилизирующего транскрипта по отношению к части uPAR, приводит в результате подавления синтеза uPAR к снижению инвазивности указанных клеток (Kook, EMBO J. 13 (1994), стр.3983-3991). Действующие против uPA и PAI-1 антитела снижают инвазивный потенциал раковых клеток легких in vitro (Lieu и др., Int. J. Cancer 60 (1995), стр.501-506).
Влияние системы активатора плазминогена на процесс метастазирования был подтвержден и на моделях опухолей животных. Так, например, почти полностью было предупреждено образование метастаз в легких куриных эмбрионов, вызванное раковыми клетками человека, посредством введения антител против uPA (Ossowski и Reich, Cell 35 (1983), стр.611-619). Метастазирующие раковые клетки человека были трансфицированы экспрессионной плазмидой, кодировавшей протеолитически неактивные, но связывающие uPAR мутанты uPA. На модели мыши было установлено, что раковые клетки, синтезирующие неактивный uPA, после их инъекции вызвали образование значительно меньшего количества метастаз по сравнению с нетрансфицированными клетками (Crowley и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993), стр.5021-51025). После введения антисмысловых uPA олигонеклеотидов наблюдалась, кроме того, задержка внутрибрюшинного распространения раковых клеток яичников человека в «голых» мышах (Wilhelm и др., Clin. Exp.Metast. 13 (1995), стр.296-302).
В последние годы ведутся широкие исследования клинической актуальности факторов системы активатора плазмиды (uPA, uPAR, PAI-1, PAI-2) для прогнозирования пациентов с солидными злокачественными опухолями. При этом содержание антигена uPA в разных опухолях (например, опухолях груди, яичника, желудка, легких, почек и пр.) оказалось эффективным прогнозирующим фактором как при выживании с отсутствием рецидивов, так и при летальном исходе (см., например, Schmitt и др., J. Obstet. Gynaecol. 21 (1995), стр.151-165); Jaenicke и др., Breast Cancer Res. Treat. 24 (1993), стр.195-208; Kuhn и др., Gynecol. Oncol. 55 (1994), стр.401-409; Nekarda и др., Lancet 343 (1994), стр.117; Pedersen и др., Cancer Res. 54 (1994), стр.4671-4675). Также коррелируется с низким прогнозом повышенные концентрации uPAR в раковых тканях легких (Pedersen и др., а также упомянутые выше авторы) и груди (Duggan и др., Int. J. Cancer 61 (1995), стр.597-600; Ronne и др., Breast Cancer Res. Treat. 33 (1995), стр.199-207), а также при раке желудка, как в самой опухолевой ткани (Heiss и др., J. Clin. Oncol. 13 (1995), стр.2084-2093), так и в опухолевых клетках, рассеянных в костном мозге (Heiss и др., Nature Medicine, 1 (1995), стр.1035-1039).
Также было установлено, что производные 3-амидинофенилаланина, замещенные в положении 2 фенильным остатком, представляют собой селективные и эффективные in vivo ингибиторы по отношению к uPA (EP 1098651). Применение этих соединений в эксперименте с животными происходило в виде водных растворов.
В WO 02/074756 и WO 03/103644 раскрыто применение других ингибиторов урокиназы на основе фенилаланина, а также применение производных 3-гуанидинофенилаланина в качестве ингибиторов урокиназы.
В ходе первых клинических испытаний указанных соединений выяснилось, что их введение в виде водного маннитола, например, D-маннитола, без добавки органических растворителей и пропиленгликоля/этанола, а также содержащих поваренную соль растворов сопряжено с недостатками. Так, например, ни в растворах поваренной соли, ни в случае применения маннитола для придания изотоничности не удается получить стойкого концентрированного раствора активного вещества, который не осаждался бы и не образовывал осадка. Например, в пятипроцентных растворах маннитола после длительного хранения образуется осадок из добавленного активного вещества. Также мало пригодными оказались композиции, состоящие из чисто органических растворителей, так как активное вещество не обладает в них необходимой химической стойкостью и предрасположено к разложению. Так, через около 1,5 месяцев начинается разложение активного вещества путем перехода амидина в сложный эфир, при этом раствор активного вещества становится непригодным.
В WO 2004/011004 описана композиция для стабилизации водных растворов, содержащих ингибитор урокиназы на основе фенилаланина в виде так называемых липосом, смешанных мицелл, состоящих из разных фосфолипидов. Однако такая форма стабилизации не является достаточной для всех случаев применения, в частности, после восстановления с помощью физиологических буферных растворов химическая стойкость композиции с содержанием липосом уже не была достаточной.
Во время предварительных опытов по созданию новых композиций была обнаружена очень высокая растворимость активного вещества N-α-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-амидин-(L)-фенилаланин-4-этокси-карбонилпиперазида (WX-UK1) в полиолах, например, диолах, а также в смесях из полиола, спирта и воды (таблица 1).
Эти данные показывают, что смеси из полиола и спирта, например пропиленгликоля (PG) и этанола (EtoH), являются хорошими растворителями для жидкой композиции. Дополнительно оба эти растворителя пригодны для парентерального введения активных веществ.
При хранении разных композиций, например,
a) WX-UK1, 60 мг/мл в смеси пропиленгликоль/этанол/вода, 40/10/50,
b) WX-UK1, 50 мг/мл в смеси пропиленгликоль/этанол/вода, 40/10/50,
c) WX-UK1, 40 мг/мл в смеси пропиленгликоль/этанол/вода, 40/10/50,
d) WX-UK1, 20 мг/мл в смеси пропиленгликоль/этанол/вода, 10/10/80,
e) WX-UK1, 4 мг/мл в воде (контрольная композиция),
f) WX-UK1, 4 мг/мл в 5%-ном D-маннитоле (контрольная композиция),
при температуре от двух до восьми градусов Цельсия (2-8°С) было установлено, что в композициях (е) и (f) уже через несколько часов образуется осадок в виде игольчатых кристаллов. Через четверо (4) суток хранения при температуре от двух до восьми градусов Цельсия (2-8°С) в композиции (d) образовался осадок аналогичного внешнего вида.
В композициях (а) и (b) после хранения в течение 16 и 22 суток при температуре от двух до восьми градусов Цельсия (2-8°С) осадок отсутствовал.
При исследовании стойкости при 2-8°С, 25°С / 60% относительной влажности воздуха и 40°С / 75% относительной влажности воздуха композиция (с) обнаружила при температуре менее 40°С уже через 6 недель около 4%, через 8 недель около 23% и через 12 недель около 38% примесей по сравнению с около 0,5% в начале исследования. Одновременно показатель рН композиции на протяжении 12 недель возрос с 5,1 до 8,7 (фиг.1).
Рост показателя рН вероятно объясняется распадом WX-UK1. На фиг.2 показана возможная реакция распада активного вещества WX-UK1 в водных средах: на первом этапе WX-UK1 распадается с образованием соответствующего амида WX-UK1, причем происходит выделение аммиака, улавливаемого, разумеется, присутствующим WX-UK1 в качестве гидрохлорида в виде хлорида аммония. На втором этапе распада амид WX-UK1 вступает в реакцию со спиртом с выделением дополнительного аммиака и образованием соответствующего сложного эфира WX-UK1. Выделение аммиака вероятно и приводит к увеличению показателя рН.
Благодаря знаниям о процессе распада во внимание были приняты преимущественно безводные композиции для предупреждения разложения активного вещества водой. Однако относительно высокая вязкость чисто органических растворителей создает в повседневной клинической практике трудности в обращении с вязкотекучими концентратами. Кроме того, высокая гигроскопичность полиолов вызывает поглощение воды, что снова ведет к распаду активного вещества. Также с трудом достигается и буферность с помощью органических буферных растворов, таких, например, как триэтаноламин/HCl, пиперазин/HCl, пропионовая кислота/пропионат, которые не все являются физиологически приемлемыми.
Опыты по стабилизации водных растворов добавкой поверхностно-активных веществ, как, например, Pluronic F68 или Tween 80, или стабилизаторов, как, например, альбумин сыворотки человека, оказались безуспешными. Добавки сорастворителей, например, полиэтиленгликолена, а также композиции из активного вещества в смешанные мицеллы, содержавшие желчную соль гликохолатмоногидрат и фосфолипид фосфатидилхолина яйца, также не придали достаточной стойкости.
Поэтому возникла необходимость в создании новых фармацевтических композиций с содержанием активных веществ с группами амидина и/или гуанидина, которые обладают физическо-химической стойкостью, могут порционно и/или в виде концентрата храниться и с которыми просто обращаться во время приготовления стойких фармацевтических препаратов, например физиологических растворов для вливания, являющихся стойкими благодаря соответствующим средствам для придания изотоничности, совместимыми и высокоэффективными.
Раскрытие изобретения
Эта задача решается согласно изобретению посредством фармацевтической композиции по п.1 формулы изобретения, включающей в себя (i) производное амидино-, гидроксиамидино-, гуанидино- и/или гидроксигуанидинофенилаланина в качестве активного вещества, (ii) спирт или полиол или их смесь и (iii) водную фазу с буферным раствором.
В качестве активного вещества применяется преимущественно производное фенилаланина, являющееся эффективным ингибитором серинпротеазы, в частности, урокиназы. Предпочтительными активными веществами являются соединения амидинофенилаланин и гуанидинофенилаланин, раскрытые в ЕР-А-1 098 651, WO 02/074756 и WO 03/103644. Также предпочтительными являются соединения гидроксиамидинофенилаланин и гидроксигуанидинофенилаланин, описанные в РСТ/ЕР2004/005682. В качестве активных веществ для фармацевтической композиции согласно изобретению служат, в частности, производные 3-амидинофенилаланина или 3-гуанидинофенилаланина новые ингибиторы урокиназы общей формулы I:
которые присутствуют в виде рецематов соединений в виде L- или D-конфигураций, при этом:
Х означает группу амидина или гуанидина или гидроксиамидина или гидроксигуанидина,
R1 означает:
a) ОН или OR4, причем R4 означает замещенный при необходимости, например, гидроксилом, карбоксилом, сульфонилом, нитро, циано, оксо или/и галогеном, разветвленный или неразветвленный (C1-C8) алкил, (С3-С8)циклоалкил или аралкил, например, бензил или фенилэтил,
b) группу формулы:
где R5 и R6 означают любые совместимые с общей структурой остатки, в частности,
(i) R5 и R6 означают Н,
(ii) R5 означает Н, R6 означает при необходимости замещенный, например, гидроксилом, карбоксилом, сульфонилом, нитро, циано, оксо или/и галогеном разветвленный или неразветвленный (C1-C8) алкил, аралкил, например, бензил или фенилэтил или (C5-C8) циклоалкил,
(iii) R5 и R6 означают, независимо друг от друга, замещенный при необходимости, например, гидроксилом или/и галогеном неразветвленный или разветвленный (C1-C4) алкил или
(iv) R5 означает Н, R6 означает -NH2 или, в частности, замещенную арилом или гетероарилом аминогруппу,
(v) R5 означает Н или замещенный при необходимости, например, гидроксилом или/и галогеном неразветвленный или разветвленный (C1-C4) алкил, R6 означает остаток аминокислоты, например, α-, β- или ω-карбоновой или сульфоновой аминокислоты, или остаток пептида, например, длиной до 50 аминокислот или остаток полипептида, например, длиной от более 50 до 1000 аминокислот,
(с) группу формулы:
в которой m означает число 1 или 2 и в которой одна или несколько метиленовых групп замещены при необходимости, например, остатком гидроксила, карбоксила, (C1-C4) алкила или аралкила, например, бензила или фенилэтила, причем группа (с) является рацемической D или L-конфигурацией, при этом R7 имеет значение, приведенное для R в пунктах (а), (b) и (f),
(d) группу формулы:
в которой p=r=1, p=1, r=2 или р=2, r=1 и в которой одна или несколько метиленовых групп замещены при необходимости, например, гидроксильным, карбоксильным,
(C1-C4) алкильным или аралкильным остатком, например, бензилом или фенилэтилом, при этом R7 имеет значение, указанное для R1 в пунктах (а), (b) и (f),
(е) группу пепиредила, которая при необходимости замещена в одном из положений 2, 3 или 4, например, остатком (C1-C4) алкила, остатком (C1-С3) алкокси или остатком гидроксила, причем при необходимости гетероциклоалифатические кольца формул (с), (d) и (е) сконденсированы дополнительно с ароматическим или циклоалифатическим кольцом, предпочтительно фенилом или циклогексилом, в положении 2, 3 или 3, 4 по отношению к гетероатому,
(f) группу формулы:
в которой R8 означает:
(i) замещенный при необходимости, например, (C1-С6) алкилом, (C1-С3) алкокси, гидроксилом, карбоксилом, сульфонилом, нитро, циано, оксо или/и галогеном (C1-С6) алкильный остаток, такой, как, например, этоксикарбонил, или арильный остаток, как, например, фенил, п-галогенфенил, нафтил,
(ii) насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный остаток (C1-С6) алкокси или
(iii) остаток фенокси или бензилоксикарбонила, замещенный при необходимости, например, (C1-C8) алкилом, (C1-С3) алкокси, гидроксилом, карбоксилом, сульфонилом, нитро, циано, оксо или/и галогеном,
(g) ацильный остаток формулы СОХ, причем Х означает:
(i) H, замещенный при необходимости, например, гидроксилом, карбоксилом, сульфонилом, нитро, циано, оксо или/и галогеном неразветвленный или разветвленный алкильный остаток, предпочтительно остаток (C1-С6) алкила, в частности, метил,
(ii) замещенный при необходимости, например, (C1-С6) алкилом, (C1-С3) алкокси, гидроксилом, карбоксилом, сульфонилом, нитро, циано, оксо или/и галогеном арильный или гетероарильный остаток, как, например, фенил, п-галогенфенил, тиенил или
(iii) замещенный при необходимости, например, гидроксилом, карбоксилом, сульфонилом, нитро, циано, оксо или/ гелогеном остаток циклоалкила, предпочтительно остаток (С3-С10) циклоалкила,
(h) алкильный остаток, например, бензил или фенилэтил, в котором ароматический остаток замещен при необходимости, например, атомом галогена, группой (C1-С6) алкила, (C1-С3) алкокси, гидрокси, циано, карбоксила, сульфонила или нитро,
(i) амидный остаток карбоновой кислоты формулы -CONR'R", амидный остаток тиокарбоновой кислоты - CSNR'R" или амидный остаток уксусной кислоты -СН2-CONR'R", причем
(i) R' и R'' означают H,
(ii) R' и R'', независимо друг от друга, означают (C1-C4) алкил,
(iii) R' означает H, R'' означает (C1-C4) алкил,
(iv) R' означает H, R'' означает арил, например, фенил или
(v) R' и R'' образуют с атомом азота 5-7-членное гетероциклоароматическое кольцо, которое может нести дополнительный гетероатом, например, N, О или/и S,
(j) остаток SO2-Y, в котором Y означает:
(i) (C1-C8) алкил замещенный при необходимости, например, гидроксилом, карбоксилом, сульфонилом, нитро, циано, оксо или/и гелогеном, предпочтительно метил, трифторметил, трихлорметил,
(ii) замещенный при необходимости, например, (C1-С6) алкилом, (C1-С3) алкокси, гидроксилом, карбоксилом, сульфонилом, нитро, пиано, оксо или/и галогеном, арил или гетероарил, такой как, например, фенил, 4-метилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 4-метокси-2, 3,6-триметилфенил, 2,2-диметил-6-метокси-хроманил, 2,2.5,7,8-пентаметилхроманил, антрахинонил, нафтил или хинолил или 0-арил, предпочтительно O-фенил или O-гетероарил или
(iii) -NR'R'', причем R', R'', независимо друг от друга, означают Н или (C1-С3) алкил,
(к) циклоалифатическое кольцо с 5-8 атомами углерода, которое при необходимости замещено, например, группой (C1-С6) алкила, группой (C1-С3) алкокси, группой галогена или/и группой окси,
(l) замещенный при необходимости, например, (C1-С6) алкилом, (C1-С3) алкокси, гидроксилом, карбоксилом, сульфонилом, нитро, циано, оксо или/и галогеном, остаток гетероарила, такого как, например, пиридил или пиримидил, или гетероциклоалифатический остаток, например, N-метилпиперидил,
(m) функциональный алкильный остаток формулы -(СН2)n-Х, при этом алкильная цепочка является неразветвленной или разветвленной, n=1-8, функциональный остаток Х означает:
(i) гидроксильную группу, атом водорода которой при необходимости замещен группой (C1-C4) алкила, группой аралкила, например, бензилом или фенилэтиленом, группой арила, например, фенилом, группой (C1-C4) гидроксиалкила, группой ацила, СО-алкилом (C1-С6),
(ii) атом галогена,
(iii) третичную аминогруппу формулы -N(Alk)2, причем (C1-С3) алкильные группы имеют преимущественно одинаковое значение, при этом атом азота при необходимости относится к 5-7-членному гетероциклоалифатическому кольцу, которое способно нести дополнительный гетероатом, например, N, О или/и S,
R2 означает замещенный при необходимости, например, (C1-С6) алкилом, (C1-С3) алкокси, гидроксилом, карбоксилом, сульфонилом, нитро, циано, оксо или/и галогеном, фенильный остаток такой, как, например, фенил, 4-метилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил,4-метокси-2,3,6-триметилфенил,
R3 означает атом водорода или разветвленный или неразветвленный (C1-C4) алкил, n означает 0 или 1,
Z означает N или CR9, причем R9 означает атом водорода или разветвленный или неразветвленный (C1-C4) алкил.
Соединениями могут также служить соли, предпочтительно физиологически совместимые соли кислот, например, соли минеральных кислот, в частности, предпочтительными являются гидрохлориды, водородсульфаты, сульфаты или соли соответствующих органических кислот.
Среди охарактеризованных в общих пунктах формулы изобретения соединений особое значение имеют такие, в которых R1 соответствует группе формул (b), (d) и (f), R2 означает простой, двойной или тройной замещенный алкилом фенильный остаток, в частности, 2,4,6-замещенный фенильный остаток, например, остаток 2,4,6-триизопропилфенила, n=0. Также предпочтительными являются соединения, в которых Z означает СН или N.
Из соединений формулы (I) особо предпочтительны соединения Na-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-амидин-(D,L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазид, Nα-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гуанидин-(D,L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазид или их L-энтантиомер или фармацевтически совместимая соль этих соединений.
Как упоминалось выше, в качестве активных веществ пригодными являются также соответствующие гидроксисоединения производных амидино- и гуанидинофенилаланина, например, такие, как описанные в РСТ/ЕР2004/005682, в частности, соединения общей формулы II или/и III:
где Е означает группу, состоящую из:
где В означает -SO2- или -СО-,
Х означает -NR1 или -CHR1,
Z означает - R4, -OR4 или -NH-R4,
Y означает -OR2 или -NHR2,
R1 означает независимо замещенные или незамещенные -Н, (C1-С6) алкил, (С2-С6) алкенил или (С3-С6) алкинил,
R2 означает -Н, OR1, -COR', -COOR1 или CON(R1)2,
R3 означает -Н, (C1-С6) алкил, (С2-С6) алкенил или (С2-С6) алкинил, замещенные или незамещенные, или -COR6 или -COOR6 или остаток олиго или полиалкиленокси, например, с 2-50 (C2-C4) алкиленокси, например, остатками этиленокси,
R4 означает -Н, (C1-С6) алкил, (С2-С6) алкенил или (С2-С6) алкинил, замещенные или незамещенные, или циклический остаток,
R5 означает, замещенные или незамещенные, -OR6, -N(R6)2, (C1-С6) алкил, (С2-С6) алкенил или (С2-С6) алкинил,
R6 означает -Н, (C1-С6) алкил, (С2-С6) алкенил или (С2-С6) алкинил, замещенные или незамещенные, или циклический остаток,
причем каждый циклический остаток может нести один или несколько заместителей, выбранных, например, из (C1-С3) алкила, -OR6 (например, -ОН или (C1-С3) алкокси), галогена, -О, -NO2, -CN, -COOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2, -OCOR6,
при этом каждый алкил, алкенил или алкинил может быть неразветвленным или разветвленным и нести один или несколько заместителей, выбранных, например, из галогена (F, Cl, Br, I), -OR6, -OCOR6, N(R6)2, -NR6COR6, -COOR6, -NR6COR6 или циклического остатка,
или соли этих соединений, а также при необходимости фармацевтически традиционные носители, разбавители или/и вспомогательные вещества.
Предпочтительными являются соединения общей формулы IV:
где X, R1, R3, R4 и R6 имеют значения, указанные выше,
или их соли.
Группа Е располагается преимущественно в позиции «пара» фенильного кольца в соединениях I и II. Особо предпочтительными являются соединения общей формулы I, в которой Е означает Am.
Соединения согласно изобретению обладают модифицированной функцией Е амидина или гуанидина, преимущественно функцией гидроксигуанидина или гидроксиамидина. Такие модификации были известны лишь в виде синтезированных промежуточных продуктов при получении ингибиторов урокиназы типа гуанидин или амидин. До настоящего времени фармацевтическая эффективность не предполагалась.
Соединения могут иметь вид солей, преимущественно физиологически совместимых солей кислот, например минеральных кислот, особо предпочтительными являются гидрохлориды или водородсульфаты, или солей соответствующих органических кислот, например органических карбоновых или сульфоновых кислот, таких как, например, тартраты, мезилаты или безилаты. Особо предпочтительными являются водородсульфаты. Соединения могут применяться в виде оптически чистых соединений или в виде смесей энантиомеров или/и диастереомеров.
Циклические остатки могут содержать в себе одно или несколько насыщенных или ненасыщенных колец. Предпочтительными примерами циклических остатков могут служить циклоалкильные остатки, арильные остатки, гетероарильные остатки и бициклические остатки. Особо предпочтительными являются моно- или бициклические остатки. Циклические остатки содержат преимущественно 4-30, в частности 5-10 атомов углерода и гетероатомов, в качестве кольцевых атомов, а также при необходимости один или несколько заместителей, как указано выше. Гетероциклические системы содержат преимущественно один или несколько атомов кислорода, серы или/и азота. Предпочтительными бициклическими кольцевыми системами являются системы с остатком -СО.
Алкильные, алкенильные и алкинильные группы содержат преимущественно до 4 атомов углерода. R означает преимущественно Н или при необходимости замещенный (C1-C4) алкильный остаток, например, -СН3 или (C1-С6) алкиларильный остаток, вследствие чего -CO-X-NR1 может означать, например, остаток глицила, аланила, фенилаланила или гомофенилаланила. Особо предпочтительно, чтобы R2 означало Н или (C1-С3) алкильный остаток, вследствие чего Y может означать, например, (O-C1-С3) алкильный остаток или ОН. Особо предпочтительно, чтобы R3 означало Н. В соединениях I R5 означает предпочтительно -NHR6, особо предпочтительно -NH(С1-С5)-алкил, незамещенный или замещенный, например, -NHC2H5 или -OR6, особо предпочтительно -O(С1-С3)-алкил, незамещенный или замещенный, например, этилокси или бензилокси, или O-арил, например, фенилокси. В соединениях II и III R6 означает преимущественно атом водорода или (C1-С3) алкил.
Предпочтительными являются соединения, в которых структурный элемент Z означает R4, при этом R4 означает алкильный остаток с циклическим заместителем, например, при необходимости с замещенным фенильным остатком или бициклическим остатком, как, например,
Особо предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R4 означает замещенный или незамещенный (C1-С3) алкиларильный остаток, например, бензиловый остаток, который может быть замещен при необходимости в позиции мета или пара галогеном или/и -NO2, причем галоген выбирается из F, Cl, Br и I, особо предпочтительными являются Cl и Br.
Наиболее предпочтительными соединениями являются:
N-α-(2,4,6-триизопропилфенил-сульфонил)-3-гидроксиамидин-(L)-фенилаланин-4-этокси-карбонилпиперазид (WX-671);
N-α-(2,4,6-триизопропил-фенилсульфонил)-3-гидроксиамидин-(D)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазид;
N-α-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гидроксиамидин-(D,L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазид;
N-α-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гидроксигуанидин-(L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазид (WX-683);
N-α-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гидроксигуанидин-(D)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазид;
N-α-(2,4,б-триизопропилфенилсульфонил)-3-гидроксигуанидин-(D,L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазид;
N-α-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гидроксигуанидин-(L)-фенилаланин-4-этиламинокарбонилпиперазид (WX-685);
N-α-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гидроксигуанидин-(D)-фенилаланин-4-этиламинокарбонилпиперазид;
N-α-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гидроксигуанидин-(D,L)-фенилаланин-4-этиламинокарбонилпиперазид;
Бензилсульфонил-(D)-Ser-Glu-(4-гидроксигуанидинбензил)амид (WX-678);
4-хлорбензилсульфонил-(S)-Ser-N-Ме-Ala-(4-гидроксигуанидинбензил)амид,
4-хлорбензилсульфонил-(S)-Ser-Glu-(4-гидроксигуанидинбензил)амид,
Бензилсульфонил-(D)-Ser-N-Ме-Glu-(4-гидроксигуанидинбензил)амид,
4-хлорбензилсульфонил-(D)-Ser-Ala-(4-гидроксигуанидинбензил)амид,
а также их соли, например водородсульфаты, такие как WX-671.HSO4.
Композиции согласно изобретению содержат в себе терапевтически эффективное количество активного вещества на основе производного фенилаланина, физиологически совместимое количество спирта и/или полиола, водную фазу с буферными компонентами, а также при необходимости средства для придания изотоничности и другие вспомогательные вещества, взятые в отдельности или в их смесях или комбинациях.
Композиции согласно изобретению содержат активное вещество в количестве 0,5-10 вес.%, предпочтительно 1-9 вес.%, особо предпочтительно 2-5 вес.%, от общего веса композиции.
Предпочтительно, чтобы активное вещество содержалось в концентрации до 100 мг/мл, предпочтительно до 80 мг/мл, предпочтительно до 60 мг/мл, предпочтительно до 50 мг/мл, более предпочтительно до 40 мг/мл, еще более предпочтительно до около 30 мг/мл, еще более предпочтительно до около 20 мг/мл, еще более предпочтительно до около 10 мг/мл, еще более предпочтительно до около 4 мг/мл, еще более предпочтительно до около 1 мг/мл, преимущественно до около 0,1 мг/мл. При необходимости композиция может дополнительно разбавляться перед применением.
Спирт или полиол в смысле настоящего изобретения включает в себя физиологически совместимые одно- или многоатомные спирты. Под полиолом в данном случае понимается многоатомный спирт. В частности им может служить двухатомный спирт (диол) или трехатомный спирт (триол) или даже многоатомный спирт.
В качестве одноатомного спирта предпочтительным является, например, этанол. Однако могут применяться и другие физиологически совместимые спирты.
В качестве полиолов могут применяться, в частности, физиологически совместимые диолы и триолы, предпочтительным является триол, например, глицерин. Согласно изобретению приемлемыми являются также гликоли. Примерами последних могут служить гликоль, пропиленгликоль, полиэителенгликоль.
Спирт и/или полиол содержится в фармацевтической композиции согласно изобретению в таком количестве, чтобы данный компонент составлял около 20-60%, предпочтительно 40-60%, более предпочтительно 45-55%, наиболее предпочтительно около 50% от всего объема композиции.
Особо предпочтительной является смесь из полиола и спирта. Соотношение между полиолом и спиртом здесь составляет предпочтительно 2:1-10:1, более предпочтительно 3:1-8:1, еще более предпочтительно 4:1-6:1 и наиболее предпочтительно 4:1.
Эта смесь представляет собой преимущественно смесь из гликоля и этанола. Особо предпочтительной является смесь из пропиленгликоля и этанола, а также из полиэтиленгликоля и этанола.
Водная фаза с содержанием буфера выбирается преимущественно из группы физиологически совместимых буферных растворов, в частности из ацетатного, цитратного, фосфатного и др. буферных растворов, предпочтительным компонентом буферного раствора является ацетат натрия. Однако могут применяться и другие ацетатные буферы, например буферы из ацетата калия или ацетата кальция. Средний специалист в состоянии выбрать необходимый буфер из физиологически совместимых буферов, в частности, ацетатных.
Предпочтительно, чтобы водная фаза присутствовала в количестве до 70% от общего объема композиции, предпочтительно до 60%, более предпочтительно до около 50%. Само собой разумеется, что при необходимости фармацевтическая композиция может быть разбавлена перед применением. Предпочтительно разбавлять композицию непосредственно перед применением преимущественно с помощью вещества для придания изотоничности или изотонической жидкости, в связи с чем предпочтительно приготовить соответствующий изотонический раствор для инфузии или инъекции.
Концентрация буферного раствора составляет преимущественно до 1000 мМ, предпочтительно до 500 мМ, более предпочтительно до 250 мМ, более предпочтительно до 200 мМ и еще более предпочтительно до около 100 мМ.
Дополнительно композиция согласно изобретению может содержать средство для придания изотоничности и/или другие вспомогательные вещества, которые специалисту известны.
Средством для придания изотоничности является преимущественно сахар или преимущественно средство, выбранное, например, из глюкозы, рибозы, сахарозы, сорбитола, маннитола, лактозы, декстрозы, трегалозы, глицерина и их смесей. Предпочтительно, чтобы средство для придания изотоничности присутствовало в виде раствора. Предпочтительно применять средство для придания изотоничности в виде приблизительно 1-10%-ного, предпочтительно 2-7%-ного, особо предпочтительно 5%-ного раствора. Особо предпочтительным является раствор глюкозы.
Кроме того, в композиции согласно изобретению могут содержаться вспомогательные вещества, которые специалист может легко определить.
Также предпочтительно, чтобы композиция согласно изобретению - по меньшей мере, ее водная фаза - имела показатель рН 3,5-9,0, предпочтительно 4-7, особо предпочтительно 4,5-5,5.
Композиция согласно изобретению может вводиться разными путями, например, в виде жидкой композиции - парентерально, в виде средства инфузии - внутримышечно, внутривенно, подкожно и пр.
Преимущественно композиция вводится внутривенно или внутримышечно. Необходимые для этого вспомогательные вещества специалист в этой области может легко определить.
При необходимости композиция согласно изобретению может применяться в сочетании с другими активными веществами, например, цитостатическими или цитотоксическими веществами, например, такими, как доксорубицин, цис-платина, 5-фтор-упацил или антитела и пептиды.
Композиция согласно изобретению может применяться для парентеральных целей, например, для внутривенной или внутримышечной инъекции или/и для вливания. Суточная доза составляет преимущественно 5-250 мг, особо предпочтительно 20-120 мг при подкожном или внутримышечном введении и 10-500 мг, особо предпочтительно 50-250 мг при внутривенном введении соответственно при среднем весе тела 70 кг. Введение проводится преимущественно от одного раза в сутки до одного раза в неделю.
Еще одним предметом изобретения является концентрат композиции согласно изобретению, причем активное вещество в концентрате составляет до 100 мг/мл, предпочтительно до 80 мг/мл, более предпочтительно до 50 мг/мл и еще более предпочтительно до около 40 мг/мл. Концентрация буфера составляет преимущественно до 1000 мМ, предпочтительно до 500 мМ, более предпочтительно до 250 мМ, еще более предпочтительно до около 100 мМ.
Особо предпочтительным является концентрат, в котором содержание активного вещества составляет 40 мг/мл при концентрации буферного раствора 100 мМ.
Концентраты и композиции согласно изобретению могут храниться без значительного снижения степени чистоты и содержания активного вещества длительное время, как правило, при температуре от двух до 8 градусов Цельсия (2-8°С), но также и при повышенной температуре, например при 40°С.
Соединения активных веществ предназначены для лечения болезней, связанных с патологической сверхэкспрессией uPA или/и рецептора активатора плазминогена урокиназы (uPAR). Так, например, они способны высокоэффективно задерживать рост или/и распространение злокачественных опухолей, а также метастазирование опухолей. При этом, в случае необходимости, ингибиторы uPA могут применяться вместе с другими противоопухолевыми средствами или другими способами лечения, например, с облучением или хирургическим вмешательством. Кроме того, ингибиторы оказываются эффективными и в отношении заболеваний, связанных с другими uPA или/и uPAR.
Эти соединения способны очень сильно задерживать рост или/и распространение злокачественных опухолей, например, распространение опухоли при раке поджелудочной железы, рост опухоли при раке молочной железы и метастазирование опухолей.
Кроме того, ингибиторы согласно изобретению являются эффективными при других заболеваниях, связанных с uPA, например, при лечении таких заболеваний, как артрит, воспаления, остеопороз, ретинопатии, например, возрастные дегенеративные изменения в области желтого пятна, для предупреждения образования пузырей при кожной болезни Pemphigus vulgaris.
Введение проводится преимущественно совместно, например, в виде предшествующего или/и последующего лечения, а также одновременно с лечением в связи с хирургическим вмешательством, лучевой или/и химической терапией.
Другим предметом изобретения является применение концентрата согласно изобретению для приготовления раствора активного вещества для инъекций или вливаний путем разбавления соответствующим средством для придания изотоничности, причем преимущественно применяется 5%-ный раствор глюкозы при концентрации активного вещества предпочтительно до 1 мг/мл.
Композиция согласно изобретению применяется при лечении обусловленных урокиназой заболеваний, в частности, при лечении опухолей, например, при лечении карциномы молочной железы и карциномы поджелудочной железы или/и при образовании метастаз.
Еще одним предметом изобретения является способ стабилизации фармацевтических композиций, содержащих соединение с группой амидина, гидроксиамидина, гуанидина и/или гидроксигуанидина, преимущественно производные амидина и/или гуанидин-фенилаланина или их гидроксисоединения, введением соответствующего количества полиола или спирта или их смеси и водной фазы с содержанием буферного раствора. Предпочтительно дополнительно вводить средство для придания изотоничности.
Спирт, полиол, буферный раствор и средство для придания изотоничности применяются, как они описаны выше.
В качестве активного вещества используется преимущественно производное амидино- и/или гуанидино-фенилаланина, являющееся эффективным ингибитором урокиназы, как описано выше.
Ниже изобретение поясняется подробнее с помощью примеров, не являющихся ограничительными.
Краткое описание чертежей и таблиц
В таблице 1 показана максимальная растворимость активного вещества WX-UK1 в разных растворителях и их смесях.
Фиг.1 - кривая степени чистоты активного вещества WX-UK1 и показателя рН при температуре 40°С в смеси из пропиленгликоля, этанола и воды (4/1/5);
фиг.2 - потенциальный механизм распада активного вещества WX-UK1 в водном растворе;
фиг.3 - зависимость распада активного вещества WX-UK1 от показателя рН при 60°С, наблюдавшаяся в течение 48 часов;
фиг.4 - стойкость отдельных композиций с содержанием активного вещества WX-UK1 при 60°С;
фиг.5 - стойкость композиций с содержанием активного вещества WX-UK1 с буфером по сравнению с раствором без буфера;
фиг.6 - степень чистоты и содержание активного вещества WX-UK1 в композициях при хранении в течение 5 месяцев при 40°С.
Примеры
Пример 1. Зависимость распада активного вещества от показателя рН
Для исследования зависимости распада активного вещества (WX-UK1) от трех разных показателей рН при температуре 60°С в 1 мл смеси этанол/вода (1:1 в объемном отношении) растворили 2,5 мг WX-UK1. Раствор распределили между тремя сосудами в аликвотных долях. Одну аликвотную долю довели до рН 2 добавкой 20 мкл соляной кислоты 1 N, вторую аликвотную долю довели до рН 11 добавкой 20 мкл едкого щелока 2 N и третью аликвотную долю сохранили при нейтральном рН. После инкубации в течение определенного времени (0, 5, 12, 48 часов) растворы проанализировали методом жидкостной хроматографии с высоким разрешением и индикацией стойкости. Было установлено, что в течение исследуемого промежутка времени WX-UK1 сохранялся стойким при кислом значении рН. Однако при нейтральном и основном значениях рН распад WX-UK1 происходил от умеренного до быстрого (фиг.3).
Пример 2. Стойкость активного вещества в композиции с содержанием полиола и этанола
К 40 мг активного вещества WX-UK1 последовательно добавили 0,4 мл пропиленгликоля (PG) и 0,1 мл этанола. В раствор влили 0,3 мл воды и размешивали до тех пор, пока активное вещество WX-UK1 не растворилось и раствор не приобрел слабую опалесценцию. После этого добавили остаточную воду (около 0,2 мл). Затем раствор хранили при 40°С и анализировали его на показатель рН и степень чистоты через 2, 4, 6, 8 и 12 недель. Для этого 250 мкл раствора с содержанием WX-UK1 перевели в мерную колбу объемом 100 мл и дополнили до отметки смесью вода/ацетонитрил (50:50 в объемном отношении) (концентрация: около 0,1 мг/мл WX-UK1). Затем методом жидкостной хроматографии с высоким разрешением и индикацией стойкости проанализировали 20 мкл этого раствора. Анализ на показатель рН раствора активного вещества WX-UK1 проводился потенциометрическим способом при 20-25°С. Было установлено, что активное вещество WX-UK1 распадается тем быстрее, чем выше значение рН раствора.
Пример 3. Альтернативные буферные композиции с содержанием WX-UK1
Были приготовлены растворы (а)-(е) по 5 мл каждый. Затем эти растворы выдержали при 60°С и анализировали показатель рН и степень чистоты растворов через 0, 12, 24, 48 часов. Для этого 250 мкл раствора с содержанием WX-UK1 перевели в мерную колбу объемом 100 мл и дополнили до отметки смесью вода/ацетонитрил (50:50 в объемном отношении) (концентрация: около 0,1 мг/мл WX-UK1). Затем 20 мкл этого раствора WX-UK1 анализировали методом жидкостной хроматографии с высоким разрешением и индикацией стойкости.
a) 1 мг/мл WX-UK1 в воде (измерение рН);
b) 40 мг/л WX-UK1 в смеси пропиленгликоль/этанол/вода, 4:1:5 (измерение рН);
c) 40 мг/мл WX-UK1 в безводной смеси 1,2-пропандиол/этанол;
d) 40 мг/мл WX-UK1 в смеси пропиленгликоль/этанол/ цитрат натрия 40 мМ, 4:1:5 (значение рН задали равным его значению в растворе (b));
e) 40 мг/мл WX-UK1 в смеси пропиленгликоль/этанол/ буфер из ацетат натрия 40 мМ, 4:1:5 (значение рН установили равным его значению в растворе (b)).
Для приготовления буфера из цитрата натрия 80 мМ (рН, как указано выше) 1,68 г моногидрата лимонной кислоты ввели в 8 мл гидроксида натрия IN и дополнили водой до 100 мл. Показатель рН задали гидроксидом натрия 80 мМ. Буфер 1 мМ приготовили разбавлением в пропорции 1/80 с последующим заданием рН.
Ацетат натрия и цитрат натрия были выбраны при рН 5 в качестве перентерально совместимой системы для придания буферности композиции с активным веществом WX-UK1, которую испытывали на химическую и физическую стойкость по сравнению с композицией без буфера и с безводной композицией. Фосфатная буферность во внимание принята не была, так как из предыдущих исследований было известно, что в растворах WX-UK1 при добавке фосфатного буфера образуется осадок. Исследование на стойкость проводилось при 60°С для достижения быстрого распада активного вещества WX-UK1. В растворе WX-UK1 с цитратным буфером очень быстро образовался осадок, помимо стойкости, раствор исследовали также и на чистоту активного вещества WX-UK1. Из-за недостаточной физической стойкости раствора с буфером из цитрата натрия, а также из-за недостаточной химической стойкости исследуемой композиции исследование на стойкость данных композиций прервали через четверо суток. Наибольшую физическую и химическую стойкость проявила композиция с активным веществом WX-UK1 и буфером из ацетата натрия. Были проанализированы активные вещества WX-UK1 с определением реакционной поверхности в процентах с помощью метода жидкостной хроматографии с высоким разрешением и индикацией стойкости (фиг.4).
Пример 4. Стойкость растворов с буфером из ацетата натрия
На основе полученных результатов выбрали ацетат натрия с разной молярностью и рН 5 в качестве парентерально совместимой системы для придания буферности композиции из WX-UK1, при этом дополнительно провели тест на химическую стойкость по сравнению с композицией без буфера. Исследование на стойкость проводилось при 60°С для обеспечения ускоренного распада WX-UK1 (фиг.5). Были проанализированы активные вещества WX-UK1 с определением реакционной поверхности в процентах с помощью метода жидкостной хроматографии с высоким разрешением и индикацией стойкости.
Результат: благодаря буферности композиции распад активного вещества WX-UK1 может быть существенно задержан.
Пример 5. Исследование стойкости композиции с буфером из ацетата натрия в течение нескольких месяцев
Приготовление буфера из ацетата натрия 200 мМ
821 мг ацетата натрия растворили в 50 мл воды, задали рН 5 добавкой концентрированной уксусной кислоты и профильтровали готовый буферный раствор через шприцевой микропорный фильтр Millex GV 0,22 мкм.
Приготовление композиции из WX-UK1 с буфером из ацетата натрия 100 мМ
960 мг WX-UK1 поместили в сосуд, добавили 9,6 мл пропиленгликоля и 2,4 мл этанола. Раствор дополнили добавкой 7 мл раствора ацетата натрия 200 мМ и размешивали до перехода активного вещества WX-UK1 в раствор и приобретения раствором слабой опалесценции. После этого добавили остаточное количество (5 мл) буфера их ацетата натрия. Растворы разделили на аликвотные части по 1 мл каждая и хранили при температуре 40°С. Анализ на чистоту и содержание WX-UK1 в растворе проводился соответственно через 2, 4, 6, 8 и 12 недель. Для этого 250 мкл раствора WX-UK1 перевели в мерную колбу емкостью 100 мл и дополнили до отметки смесью вода/ацетонитрил (50:50 в объемном отношении) (концентрация: около 0,1 мг/мл WX-UK1). 20 мкл разбавленного раствора WX-UK1 анализировали методом жидкостной хроматографии с высоким разрешением и индикацией стойкости.
Содержание активного вещества WX-UK1 определяли в сравнении с двумя стандартными растворами WX-UK1 по следующей формуле:
где AreaPL - поверхность испытательного раствора (WX-UK1 Peak) [mAU*s]
AreaSt1 - поверхность стандартного раствора I (WX-UK1 Peak) [mAU*s]
AreaSt2 - поверхность стандартного раствора II (WX-UK1 Peak) [mAU*s]
WSt1 - навеска стандартного раствора I [мг]
WSt2 - навеска стандартного раствора II [мг]
СSt - содержание в стандартном растворе [%]
VPL - объем раствора для инъекции [мл].
На фиг.6 показаны во времени степень чистоты композиций и содержание в них активного вещества WX-UK1. На ней можно видеть, что чистота и содержание WX-UK1 в композиции с буфером сохраняются очень стойкими в противоположность композиции без буфера (фиг.6).
Пример 6. Приготовление композиции с содержанием WX-UK1 (40 мг/мл) по следующей схеме:
WX-UK1 | 40 мг |
Пропиленгликоль | 0,4 мл |
Этанол абсолютный | 0,1 мл |
Вода | до 1 мл. |
Навеску активного вещества WX-UK1 поместили в сосуд и добавили пропиленгликоль и затем этанол. В полученный раствор влили 0,3 мл воды и размешивали до перехода WX-UK1 в раствор и приобретения им слабой опалесценции. После этого добавили остаточное количество воды.
Пример 7. Приготовления композиции из WX-UK1 (40 мг/мл) с буфером из ацетата натрия по следующей схеме:
WX-UK1 | 40 мг |
Пропиленгликоль | 0,4 мл |
Этанол, абсолютный | 0,1 мл |
Буфер из ацетата | |
натрия (200 мМ) | до 1 мл. |
Навеску активного вещества WX-UK1 поместили в сосуд и добавили пропиленгликоль и затем этанол. В полученный раствор ввели 0,3 мл ацетата натрия 200 мМ и перемешивали до полного перехода WX-UK1 в раствор и приобретения им слабой опалесценции. После этого добавили остаточное количество ацетатного буфера.
Пример 8. Метод жидкостной хроматографии с высоким разрешением и индикацией стойкости для проверки стойкости композиций с содержанием WX-UK1
Аппаратура и условия | Установка для жидкостной хроматографии с высоким разрешением | Agilent 1100 LUNA C8(2), 5 мкм, 250 мм, 4,6 мм ID или | |||
Тип колонки: | Kromasil 100 С18,5 мкм, 250 мм, 4 мм ID | ||||
Длина волны обнаружения: | ультрафиолетовый свет 205 нм | ||||
Температура дозатора: | 4°С | ||||
Температура колонки: | 40°С | ||||
Объем впрыска: | 20 мкл | ||||
Тип системы: | градиентная | ||||
Скорость истечения: | 1 мл/мин | ||||
Время действия: | 44 мин | ||||
Растворитель: | Буфер, рН=5,00±0,05 | ||||
А: (фосфат натрия 25 мМ) | |||||
В: ацетонитрил | |||||
Градиент: | Время, мин | А, % | В, % | ||
0 | 75 | 25 | |||
30 | 28 | 72 | |||
31 | 10 | 90 | |||
36 | 10 | 90 | |||
37 | 75 | 25 | |||
44 | 75 | 25 | |||
Окончание | |||||
Применяемые материалы: | Вода для хроматографии; градиент в градусах; | ||||
ацетонитрил для хроматографии; ортофосфорная кислота с содержанием 85% сверхчистого ди-водородфосфата натрия для анализа (>99,99%). | |||||
Буфер из фосфата натрия 25 мМ, рН=5,00±0,05 (в 3,55 г Na2HPO4 добавили воду до 1000 мл. Показатель рН 5,00±0,05 задали с помощью Н3PO4). | |||||
Подготовка проб: Испытатель ный раствор WX-UK1: |
25 мкл (40 мг/мл) концентрата WX-UK1 разбавили 975 мкл смеси вода/ацетонитрил (50:50 в объемном отношении), 100 мкл разбавленного раствора разбавили 900 мкл смеси вода/ацетонитрил (50:50 в объемном отношении) (конечная концентрация составляет около 0,1 мг/мл WX-UK1). |
Пример 9. Метод жидкостной хроматографии высокого разрешения и масс-спектрометрии для определения продуктов распада композиций с содержанием WX-UK1
Аппаратура и условия: | Установка для жидкостной хроматографии высокого разрешения. | Waters Alliance: 2695 Separation Module; 2487 UV-VIS Detektor Micromass ZQ: Single Quadrupol MS-Detektor | ||||||
Детектор для масс-спектроскопии | ||||||||
Тип колонки: | Symmetry С 18 3,5 мкм 2,1×100 мм | |||||||
Длина волны обнаружения: | Ультрафиолетовый свет 215 нм | |||||||
Температура дозатора: | 4°С | |||||||
Температура колонки: | 35°С | |||||||
Объем впрыска: | 20 мкл | |||||||
Тип системы: | градиентная | |||||||
Скорость истечения: | 0,5 мл/мин | |||||||
Время действия: | 16 мин | |||||||
NH4Ac-буфер/CAN 72/25 | ||||||||
Растворитель: | А: | |||||||
(в объемном отношении) NH4Ac-буфер/CAN 30/70 | ||||||||
В: (в объемном отношении) С: метанол |
||||||||
Градиент: | Время, мин | А,% | В,% | С, % | ||||
0 | 100 | 0 | 0 | |||||
10 | 0 | 100 | 0 | |||||
11 | 0 | 20 | 80 | |||||
12 | 0 | 20 | 20 | |||||
13 | 100 | 0 | 0 | |||||
16 | 100 | 0 | 0 | |||||
Окончание | ||||||||
Применяемые материалы: | Вода для хроматографии; (градиент в градусах); | |||||||
ацетонитрил для хроматографии; (градиент в градусах); | ||||||||
метанол (ЖХВР, градиент в градусах); | ||||||||
ледяной уксус (сверхчистый); | ||||||||
ацетат аммония (ЖХВР, градиент в градусах); | ||||||||
NH4Ac 50 мМ: 3,85 г NH4Ac довели до 1000 мл добавкой воды. Показатель рН установили равным 5 ледяным уксусом. |
Таблица 1 | |
Растворители | Растворимость WX-UK1, мг/мл |
Вода | 5,2 |
5%-ная глюкоза D | 6,6 |
0,9%-ный раствор NaCl | 1,3 |
Пропиленгликоль | >100 |
Полиэтиленгликоль 400 | >100 |
10%-ный раствор пропиленгликоля в воде | 16 |
40%-ный раствор полиэтиленгликоля в воде | 78 |
10%-ный раствор этанола в воде | 22 |
Пропиленгликоль/этанол/вода, 60/15/25 | >108 |
Пропиленгликоль/этанол/вода, 40/10/50, | >100 |
Пропиленгликоль/этанол/вода, 20/5/75 | 47 |
Пропиленгликоль/этанол/вода, 10/10/80 | 38 |
Claims (25)
1. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с урокиназным активатором плазминогена (u-РА) и/или с рецептором активатора плазминогена урокиназного типа (u-PAR), содержащая:
(i) производное амидино-, гидроксиамидино-, гуанидино- и/или гидроксигуанидинофенилаланина в качестве активного вещества,
(ii) смесь спирта и полиола и
(iii) водную фазу, содержащую буферный раствор.
(i) производное амидино-, гидроксиамидино-, гуанидино- и/или гидроксигуанидинофенилаланина в качестве активного вещества,
(ii) смесь спирта и полиола и
(iii) водную фазу, содержащую буферный раствор.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где заболевание, связанное с урокиназным активатором плазминогена (u-РА) и/или с рецептором активатора плазминогена урокиназного типа (u-PAR) связано с патологической сверхэкспрессией урокиназного активатора плазминогена (u-РА) и/или рецептора активатора плазминогена урокиназного типа (u-PAR).
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой буферный раствор является ацетатным.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой буферным раствором является раствор ацетата натрия.
5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой концентрация буферного раствора составляет до 1000 мМ.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой в качестве спирта применяется этанол.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой полиол выбирается из глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой спирт и/или полиол содержится в количестве до около 20-60% от всего количества композиции.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой компонент (ii) представляет собой смесь из полиола и спирта в соотношении 2:1-10:1.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой дополнительно содержится средство для придания изотоничности и/или другие вспомогательные вещества или их комбинации.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой средство для придания изотоничности выбрано из группы, состоящей из глюкозы, рибозы, сахарозы, сорбита, лактозы, декстрозы, трегалозы, глицерина, маннита и их смесей.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой средство для придания изотоничности представляет собой 1-10%-й, в частности, 5%-й раствор.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой показатель рН при комнатной температуре составляет от около 4,0 до около 7,0, предпочтительно от около 4,5 до около 5,5.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой активное вещество выбрано из Nα-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-амидино-(D,L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазида, Nα-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гуанидино-(D,L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазида или их L-энтантиомеров и фармацевтически совместимых солей этих соединений, в частности, активное вещество выбрано из Nα-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-амидино-(L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазида, хлорида, водородсульфата или/и его сульфатной соли.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой концентрация активного вещества составляет до 100 мг/мл и концентрация буферного раствора - до 1000 мМ.
16. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой концентрация активного вещества составляет до 40 мг/мл и концентрация буферного раствора - до 100 мМ.
17. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для лечения заболеваний, связанных с урокиназой.
18. Фармацевтическая композиция из пп.1-17 для лечения опухолей, профилактики опухолей, лечения или/и профилактики образования метастаз.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17 для лечения и/или профилактики рака молочной железы, поджелудочной железы или/и образования метастаз.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17 для лечения и/или профилактики артрита, воспалений, остеопороза, ретинопатий, например, возрастных дегенеративных изменений в области желтого пятна, для предупреждения образования пузырей при кожной болезни Pemphigus vulgaris.
21. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для приготовления раствора для введения в виде инъекции или вливания путем ее разбавления соответствующим изотоническим агентом для придания изотоничности, при этом максимальная концентрация активного вещества составляет до 1 мг/мл.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, в которой указанный изотонический агент представляет собой 1-10%-ный раствор глюкозы, в частности, 5%-ный раствор глюкозы.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17 в сочетании с цитостатическими или/и цитотоксическими средствами.
24. Способ стабилизации фармацевтической композиции, охарактеризованной в пп.1-23, включающий добавление к активному ингредиенту, представляющему собой производное амидино-, гидроксиамидино-, гуанидино-, и/или гидроксигуанидинофенилаланина, полиола, спирта или их смеси и водной фазы, содержащей буферное вещество.
25. Способ по 24, в котором смесь полиола и спирта присутствует в количестве приблизительно 20-60% относительно веса всей композиции и в котором водная фаза присутствует в количестве до 70% относительно общего объема композиции и в котором буфер имеет концентрацию до 1000 мМ.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102004045720.4 | 2004-09-21 | ||
DE102004045720A DE102004045720A1 (de) | 2004-09-21 | 2004-09-21 | Stabile Dosierungsform von Phenylalanin-Derivaten |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007115064A RU2007115064A (ru) | 2008-10-27 |
RU2358736C2 true RU2358736C2 (ru) | 2009-06-20 |
Family
ID=35429536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007115064/15A RU2358736C2 (ru) | 2004-09-21 | 2005-09-20 | Стойкая лекарственная форма из производных фенилаланина |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9089532B2 (ru) |
EP (1) | EP1799265B1 (ru) |
JP (1) | JP5054529B2 (ru) |
KR (1) | KR101228385B1 (ru) |
CN (1) | CN1993144B (ru) |
AT (1) | ATE480260T1 (ru) |
AU (1) | AU2005287582B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0515533B8 (ru) |
CA (1) | CA2580639C (ru) |
DE (2) | DE102004045720A1 (ru) |
ES (1) | ES2347670T3 (ru) |
MX (1) | MX2007000399A (ru) |
RU (1) | RU2358736C2 (ru) |
WO (1) | WO2006032461A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004057195A1 (de) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Wilex Ag | Kristalline Modifikationen von N-Alpha-(2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonylpiperazid und/oder Salzen davon |
CA3174438A1 (en) | 2020-03-10 | 2021-09-16 | Redhill Biopharma Ltd. | Treatment of coronavirus infection |
US11471448B2 (en) | 2020-12-15 | 2022-10-18 | Redhill Biopharma Ltd. | Sphingosine kinase 2 inhibitor for treating coronavirus infection in moderately severe patients with pneumonia |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA986594B (en) * | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Abbott Lab | Urokinase inhibitors |
ATE230599T1 (de) * | 1998-07-20 | 2003-01-15 | Wilex Ag | Neue urokinase-inhibitoren |
DE50209313D1 (de) * | 2001-12-12 | 2007-03-08 | Wilex Ag | Selektive arylguanidinpeptide als urokinaseinhibitoren |
AU2003219039A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-22 | Curacyte Ag | Urokinase inhibitors, production and use thereof |
DE10225876A1 (de) * | 2002-06-11 | 2003-12-24 | Wilex Ag | Guanidinophenylalaninverbindungen als Urokinase-Inhibitoren |
WO2004011449A2 (de) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Wilex Ag | Verfahren zur herstellung von phenylalanin-derivaten |
DE10323898A1 (de) * | 2003-05-26 | 2004-12-23 | Wilex Ag | Hydroxyamidin- und Hydroxyguanidin-Verbindungen als Urokinase-Hemmstoffe |
-
2004
- 2004-09-21 DE DE102004045720A patent/DE102004045720A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-09-20 US US11/631,891 patent/US9089532B2/en active Active
- 2005-09-20 BR BRPI0515533A patent/BRPI0515533B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-20 CN CN2005800256252A patent/CN1993144B/zh active Active
- 2005-09-20 RU RU2007115064/15A patent/RU2358736C2/ru active
- 2005-09-20 AT AT05786251T patent/ATE480260T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-09-20 KR KR1020077005447A patent/KR101228385B1/ko active IP Right Grant
- 2005-09-20 CA CA2580639A patent/CA2580639C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-20 DE DE502005010237T patent/DE502005010237D1/de active Active
- 2005-09-20 EP EP05786251A patent/EP1799265B1/de not_active Not-in-force
- 2005-09-20 JP JP2007532821A patent/JP5054529B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-20 ES ES05786251T patent/ES2347670T3/es active Active
- 2005-09-20 WO PCT/EP2005/010143 patent/WO2006032461A1/de active Application Filing
- 2005-09-20 AU AU2005287582A patent/AU2005287582B2/en not_active Ceased
- 2005-09-20 MX MX2007000399A patent/MX2007000399A/es active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0515533B8 (pt) | 2021-05-25 |
MX2007000399A (es) | 2008-03-11 |
CN1993144A (zh) | 2007-07-04 |
DE102004045720A1 (de) | 2006-03-23 |
JP5054529B2 (ja) | 2012-10-24 |
ATE480260T1 (de) | 2010-09-15 |
US20070244127A1 (en) | 2007-10-18 |
CA2580639C (en) | 2013-04-23 |
AU2005287582A1 (en) | 2006-03-30 |
EP1799265A1 (de) | 2007-06-27 |
JP2008513529A (ja) | 2008-05-01 |
RU2007115064A (ru) | 2008-10-27 |
BRPI0515533A (pt) | 2008-07-29 |
WO2006032461A1 (de) | 2006-03-30 |
DE502005010237D1 (de) | 2010-10-21 |
ES2347670T3 (es) | 2010-11-03 |
BRPI0515533B1 (pt) | 2020-12-08 |
KR101228385B1 (ko) | 2013-02-04 |
KR20070054197A (ko) | 2007-05-28 |
CA2580639A1 (en) | 2006-03-30 |
CN1993144B (zh) | 2012-05-30 |
US9089532B2 (en) | 2015-07-28 |
EP1799265B1 (de) | 2010-09-08 |
AU2005287582B2 (en) | 2010-08-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5377968B2 (ja) | 癌治療のために単独で用いるまたは化学療法薬と併用するヒストンデアセチラーゼ(hdac)阻害剤 | |
EP1098651B1 (de) | Neue urokinase-inhibitoren | |
EP0642353A1 (en) | Treatment of vascular leakage syndrome and collagenase induced disease by administration of matrix metalloproteinase inhibitors | |
US20190328734A1 (en) | Use of Sanglifehrin Macrocyclic Analogues as Anticancer Compounds | |
RU2358736C2 (ru) | Стойкая лекарственная форма из производных фенилаланина | |
US7342018B2 (en) | Urokinase inhibitors and uses thereof | |
US12042499B2 (en) | Administration of aurora kinase inhibitor and chemotherapeutic agents | |
EP2353599A1 (en) | 8-hydroxyquinolines as inhibitors of cathepsin B | |
EP3307263A1 (en) | Pharmaceutical combinations of organo-arsenoxide compounds and mtor inhibitors | |
JPS6248622A (ja) | 癌転移抑制剤 | |
US20240190894A1 (en) | Citrate salt, pharmaceutical compositions, and methods of making and using the same | |
US20050181034A1 (en) | Formulation of liposomal derivatives of phenylalanine | |
US20080213275A1 (en) | Use of mtki 1 for treating or preventing bone cancer | |
NZ723402A (en) | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof | |
JPWO2002074299A1 (ja) | TNFα産生抑制剤 | |
AU2007310845A1 (en) | Use of MTKI 1 for treating or preventing bone cancer |