JP6652923B2 - クロロトキシンコンジュゲート及びその使用方法 - Google Patents
クロロトキシンコンジュゲート及びその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6652923B2 JP6652923B2 JP2016543978A JP2016543978A JP6652923B2 JP 6652923 B2 JP6652923 B2 JP 6652923B2 JP 2016543978 A JP2016543978 A JP 2016543978A JP 2016543978 A JP2016543978 A JP 2016543978A JP 6652923 B2 JP6652923 B2 JP 6652923B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- item
- cancer
- alkylene
- composition
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N chlorotoxin Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H]4CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CCSC)C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC4=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C1=CC=C(O)C=C1 QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N 0.000 title claims description 289
- 101710164760 Chlorotoxin Proteins 0.000 title claims description 286
- 229960005534 chlorotoxin Drugs 0.000 title claims description 286
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 231
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 304
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 268
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 223
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 222
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 199
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 177
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 146
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 141
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 119
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 81
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 69
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 52
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 48
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 44
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 42
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 39
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 38
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 37
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 32
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 30
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 23
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 22
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 15
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 6
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007369 choroid plexus cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 3
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims description 3
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 3
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 claims description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 claims description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 claims description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 claims description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 claims description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 claims 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 247
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 134
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 109
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 102
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 82
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 82
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 75
- -1 citrulline amino acid Chemical class 0.000 description 75
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 64
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 63
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 60
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 52
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 48
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 43
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 35
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 34
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 29
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 22
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 20
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 20
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 20
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 20
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 19
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 17
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 15
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 15
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 14
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 14
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 14
- LWXYOERUKGQNKQ-IQDTYCCDSA-N 4-[2-[(1E,3E,5E,7Z)-7-[3-[6-[4-[(1R,4R,5aR,8aS,9R,12S,17aS,18S,20aS,21R,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42S,45S,48S,51S,54R,59R,62S,65S,74S,77R,80S,86S,92S)-9-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-39,62-bis(3-amino-3-oxopropyl)-24-benzyl-5a-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]carbamoyl]-48,51,86,92-tetrakis(3-carbamimidamidopropyl)-17a,20a,33-tris(carboxymethyl)-27,30-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-74-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-36-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-45-methyl-8a-(2-methylpropyl)-12,42-bis(2-methylsulfanylethyl)-a,3,7a,10,10a,13,15a,18a,19,21a,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,61,64,70,73,76,79,82,85,88,91,94,97-tritriacontaoxo-2a,3a,6,7,12a,13a,56,57-octathia-2,6a,9a,11,14,16a,19a,20,22a,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,60,63,69,72,75,78,81,84,87,90,93,96,99-tritriacontazahexacyclo[57.41.10.84,54.421,77.014,18.065,69]docosahectan-80-yl]butylamino]-6-oxohexyl]-1,1-dimethylbenzo[e]indol-2-ylidene]hepta-1,3,5-trienyl]-1,1-dimethylbenzo[e]indol-3-ium-3-yl]butane-1-sulfonate Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]3CSSC[C@@H]4NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]5CCCN5C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc5ccc(O)cc5)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]5CCCN5C(=O)[C@H](CCSC)NC1=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]cn1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N3)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)CCCCCN1\C(=C/C=C/C=C/C=C/C3=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)c5ccc6ccccc6c5C3(C)C)C(C)(C)c3c1ccc1ccccc31)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC4=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC2=O LWXYOERUKGQNKQ-IQDTYCCDSA-N 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 13
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 13
- 229910021386 carbon form Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 12
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 12
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 12
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 208000037845 Cutaneous squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 9
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 9
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 9
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 9
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 9
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 9
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 9
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 125000005884 carbocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 8
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 7
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 7
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 5
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- BAQMYDQNMFBZNA-UHFFFAOYSA-N N-biotinyl-L-lysine Natural products N1C(=O)NC2C(CCCCC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O)SCC21 BAQMYDQNMFBZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAQMYDQNMFBZNA-MNXVOIDGSA-N biocytin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O)SC[C@@H]21 BAQMYDQNMFBZNA-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 description 4
- 125000004968 halobutyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M merocyanine Chemical compound [Na+].O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CN)=CC2=C1 AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-benzopyran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(O)=CC2=C1 MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKYJCHYORFJFRR-UHFFFAOYSA-N Alexa Fluor 350 Chemical compound O=C1OC=2C=C(N)C(S(O)(=O)=O)=CC=2C(C)=C1CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O IKYJCHYORFJFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 2
- WHVNXSBKJGAXKU-UHFFFAOYSA-N Alexa Fluor 532 Chemical compound [H+].[H+].CC1(C)C(C)NC(C(=C2OC3=C(C=4C(C(C(C)N=4)(C)C)=CC3=3)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=C2C=3C(C=C1)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O WHVNXSBKJGAXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAINTDRBUHCDPZ-UHFFFAOYSA-M Alexa Fluor 546 Chemical compound [H+].[Na+].CC1CC(C)(C)NC(C(=C2OC3=C(C4=NC(C)(C)CC(C)C4=CC3=3)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=C2C=3C(C(=C(Cl)C=1Cl)C(O)=O)=C(Cl)C=1SCC(=O)NCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZAINTDRBUHCDPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012110 Alexa Fluor 594 Substances 0.000 description 2
- 239000012112 Alexa Fluor 633 Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 102100039511 Chymotrypsin-C Human genes 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000889306 Homo sapiens Chymotrypsin-C Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058900 Thyroid mass Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 2
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGLGAKMTYHWWKW-UHFFFAOYSA-N acridine yellow Chemical compound [H+].[Cl-].CC1=C(N)C=C2N=C(C=C(C(C)=C3)N)C3=CC2=C1 BGLGAKMTYHWWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001425 deferoxamine mesylate Drugs 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N desferrioxamine B mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L lucifer yellow dye Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C(N(C(=O)NN)C2=O)=O)=C3C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC3=C1N DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical group 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000001022 rhodamine dye Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000004447 silicone coating Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 239000001018 xanthene dye Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLCLIOISYBHYDZ-UHFFFAOYSA-N 1,4,4-triphenylbuta-1,3-dienylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)=CC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLCLIOISYBHYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYZYNUQMTZWZAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethynyl)anthracene Chemical compound C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12 DYZYNUQMTZWZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IMMCAKJISYGPDQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-9,10-bis(phenylethynyl)anthracene Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#CC=2C=CC=CC=2)=C2C(Cl)=CC=CC2=C1C#CC1=CC=CC=C1 IMMCAKJISYGPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 188Re Chemical compound [188Re] WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[bis(carboxymethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GFZFAQOKWZGMQL-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)CC#N)=CC(C(F)(F)F)=C1 GFZFAQOKWZGMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOFHELUDYDYMX-UHFFFAOYSA-N 3-imino-4h-chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(=N)CC2=C1 XFOFHELUDYDYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWAUSMGZOHPBJJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1N=NO2 UWAUSMGZOHPBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWBXQDNGHQLAMB-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanyl-3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound SC1=CSC(=S)N1 KWBXQDNGHQLAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUHYGBCAEPBUNA-UHFFFAOYSA-N 5,12-bis(phenylethynyl)naphthacene Chemical compound C1=CC=CC=C1C#CC(C1=CC2=CC=CC=C2C=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1C#CC1=CC=CC=C1 OUHYGBCAEPBUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NASQJISZQAKPTC-UHFFFAOYSA-N ATTO 610-7 Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=C2CCC[N+](CCCC(=O)NCCCCCNC(=O)CCCCC3C4NC(=O)NC4CS3)=C2C=C2C1=CC1=CC=C(N(C)C)C=C1C2(C)C NASQJISZQAKPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012109 Alexa Fluor 568 Substances 0.000 description 1
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 1
- 239000012115 Alexa Fluor 660 Substances 0.000 description 1
- 239000012116 Alexa Fluor 680 Substances 0.000 description 1
- 239000012117 Alexa Fluor 700 Substances 0.000 description 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039206 Biotinidase Proteins 0.000 description 1
- 102100026044 Biotinidase Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010867 Hoechst staining Methods 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AMHAQOBUZCQMHN-UHFFFAOYSA-N Indo-1 dye Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C=2NC3=CC(=CC=C3C=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 AMHAQOBUZCQMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000239268 Leiurus quinquestriatus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N N-phenylhydroxylamine Chemical class ONC1=CC=CC=C1 CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- IXQIUDNVFVTQLJ-UHFFFAOYSA-N Naphthofluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C(C=CC=1C3=CC=C(O)C=1)=C3OC1=C2C=CC2=CC(O)=CC=C21 IXQIUDNVFVTQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWZJFZMWSUBJAJ-UHFFFAOYSA-N OG-514 dye Chemical compound OC(=O)CSC1=C(F)C(F)=C(C(O)=O)C(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)=C1F AWZJFZMWSUBJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N Phosphorus-32 Chemical compound [32P] OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N Proflavine Chemical compound C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRRMZXFOOGQMFA-UHFFFAOYSA-J YoYo-1 Chemical compound [I-].[I-].[I-].[I-].C12=CC=CC=C2C(C=C2N(C3=CC=CC=C3O2)C)=CC=[N+]1CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C1=CC=CC=C11)=CC=C1C=C1N(C)C2=CC=CC=C2O1 GRRMZXFOOGQMFA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEAFLBOWLRRIHV-UHFFFAOYSA-N [Na].[P] Chemical compound [Na].[P] HEAFLBOWLRRIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical compound [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SMZVEGAKSTTZDO-QYIPWQSGSA-N atto 680-biotin Chemical compound C1([C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCCC(=O)NCCCCCNC(=O)CCCN1C(C)(C)C=C(CS([O-])(=O)=O)C2=C1C=C1OC3=CC4=[N+](CC)CCCC4=CC3=NC1=C2 SMZVEGAKSTTZDO-QYIPWQSGSA-N 0.000 description 1
- JPIYZTWMUGTEHX-UHFFFAOYSA-N auramine O free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=N)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 JPIYZTWMUGTEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005875 benzo[b][1,4]dioxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005876 benzo[b][1,4]oxazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005873 benzo[d]thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005878 benzonaphthofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-AKLPVKDBSA-N bismuth-212 Chemical compound [212Bi] JCXGWMGPZLAOME-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N bismuth-213 Chemical compound [213Bi] JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001201 calcium disodium ethylene diamine tetra-acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011188 calcium disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl-(carboxylatomethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- SQWPPESXJVQAIB-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;2-[bis[2-[carboxylatomethyl-[2-(2-methoxyethylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound [Na+].[Ca+2].COCCNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NCCOC SQWPPESXJVQAIB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000029499 cancer-related condition Diseases 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000000298 carbocyanine Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N cascade blue Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(NCC)=CC=1C(C=1C=CC(=CC=1)N(CC)CC)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N chembl402140 Chemical compound Cl.C1=2C=C(C)C(NCC)=CC=2OC2=C\C(=N/CC)C(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- XVLXYDXJEKLXHN-UHFFFAOYSA-M dioc6 Chemical compound [I-].O1C2=CC=CC=C2[N+](CCCCCC)=C1C=CC=C1N(CCCCCC)C2=CC=CC=C2O1 XVLXYDXJEKLXHN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N dysprosium(3+) Chemical compound [Dy+3] IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMBMIMLVFMXRW-LYYFRFARSA-N epicocconone Chemical compound C1=C2C[C@@H](CO)OC=C2C(=O)[C@]2(C)C1=C(C(/O)=C/C(=O)/C=C/C=C/C=C/C)C(=O)O2 JKMBMIMLVFMXRW-LYYFRFARSA-N 0.000 description 1
- JKMBMIMLVFMXRW-UHFFFAOYSA-N epicocconone Natural products C1=C2CC(CO)OC=C2C(=O)C2(C)C1=C(C(O)=CC(=O)C=CC=CC=CC)C(=O)O2 JKMBMIMLVFMXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010049444 fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002344 fibroplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- TWYVVGMYFLAQMU-UHFFFAOYSA-N gelgreen Chemical compound [I-].[I-].C1=C(N(C)C)C=C2[N+](CCCCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)CCCCC[N+]3=C4C=C(C=CC4=CC4=CC=C(C=C43)N(C)C)N(C)C)=C(C=C(C=C3)N(C)C)C3=CC2=C1 TWYVVGMYFLAQMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBUYEVOKHLFID-UHFFFAOYSA-N gelred Chemical compound [I-].[I-].C=1C(N)=CC=C(C2=CC=C(N)C=C2[N+]=2CCCCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)CCCCC[N+]=3C4=CC(N)=CC=C4C4=CC=C(N)C=C4C=3C=3C=CC=CC=3)C=1C=2C1=CC=CC=C1 JGBUYEVOKHLFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000182 glucono-delta-lactone Substances 0.000 description 1
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001046 green dye Substances 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- JGIDSJGZGFYYNX-YUAHOQAQSA-N indian yellow Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(OC=2C(=C(O)C=CC=2)C2=O)C2=C1 JGIDSJGZGFYYNX-YUAHOQAQSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 1
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NCCNC1=CC=CC=C1 NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXOKQKTZJXHHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-iminobenzo[a]phenoxazin-9-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=[NH2+])C2=C1 SHXOKQKTZJXHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N nile red Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=O)C2=C1 VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- GHTWDWCFRFTBRB-UHFFFAOYSA-M oxazine-170 Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.N1=C2C3=CC=CC=C3C(NCC)=CC2=[O+]C2=C1C=C(C)C(N(C)CC)=C2 GHTWDWCFRFTBRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005528 peripheral nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004786 perivascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVKCHTBDSMQENH-UHFFFAOYSA-L phloxine B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 GVKCHTBDSMQENH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N phosphoramidous acid Chemical group NP(O)O SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 229940097886 phosphorus 32 Drugs 0.000 description 1
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M pinacyanol iodide Chemical compound [I-].C1=CC2=CC=CC=C2N(CC)C1=CC=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=[N+]1CC QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960000286 proflavine Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- KXXXUIKPSVVSAW-UHFFFAOYSA-K pyranine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=C2C(O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C=C3)C2=C2C3=C(S([O-])(=O)=O)C=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 KXXXUIKPSVVSAW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003220 pyrenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- XFKVYXCRNATCOO-UHFFFAOYSA-M rhodamine 6G Chemical compound [Cl-].C=12C=C(C)C(NCC)=CC2=[O+]C=2C=C(NCC)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC XFKVYXCRNATCOO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYMBJDOZVAITBP-UHFFFAOYSA-N rubrene Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1 YYMBJDOZVAITBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M sodium thioglycolate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CS GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940046307 sodium thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- VIMFRQPQNUFOEQ-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfate;propan-2-one Chemical compound [Na+].CC(C)=O.OS([O-])(=O)=O VIMFRQPQNUFOEQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOFZZTBWWJNFCA-UHFFFAOYSA-N texas red-X Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(=O)(=O)NCCCCCC(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 QOFZZTBWWJNFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005985 thienyl[1,3]dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000025443 tumor of adipose tissue Diseases 0.000 description 1
- 239000011125 type II (treated soda lime glass) Substances 0.000 description 1
- 239000011124 type III (regular soda lime glass) Substances 0.000 description 1
- 239000011126 type IV (general purpose soda lime glass) Substances 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003170 water-soluble synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003732 xanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 108091005957 yellow fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/43504—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates
- C07K14/43513—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from arachnidae
- C07K14/43522—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from arachnidae from scorpions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/5743—Specifically defined cancers of skin, e.g. melanoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Description
本願は、2013年9月17日に出願された米国仮特許出願第61/879,096号明細書、2014年5月7日に出願された米国仮特許出願第61/990,101号明細書、及び2013年9月17日に出願された米国仮特許出願第61/879,108号明細書の利益を主張し、これらの出願はあらゆる目的のために全体として参照により本明細書に援用される。
本発明は、契約番号HHSN261201200054Cに基づき、国立癌研究所(National Cancer Institute)、国立衛生研究所(National Institutes of Health)、保健社会福祉省(Department of Health and Human Services)による米国政府の支援を受けて行われた。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、且つA1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R3、R4、R5、R6、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R21及びR22は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、スルホネートから選択されるか、又はR21及びR22は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員アリールを形成し;
R23及びR24は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、スルホネートから選択されるか、又はR23及びR24は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員アリールを形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、A1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;及び
A4は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R3は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R5は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A2は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
A3は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、−(L5)−アリール−A5、又は−(L5)−ヘテロアリール−A5であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
A4は、水素、−COOH、又はスルホネートであり;及び
A5は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が各々参照によって援用されることを具体的且つ個々に示されたものとみなすのと同程度に参照により本明細書に援用される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I):
[式中:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 15 、及びR 16 は、各々独立
に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキレン−COOH、スルホネート、−C
OOH、−SO 2 −NH 2 、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 10 アルキレン−(C(=
O)) x −、C 1 〜C 10 アルキレン−(C(=O)) x −O−、又はC 1 〜C 10 アル
キレン−(C(=O)) x −NR 10 −から選択され;
R 9 は、水素、スルホネート、−COOH、C 1 〜C 10 アルキレン−(C(=O))
x −、C 1 〜C 10 アルキレン−(C(=O)) x −O−、又はC 1 〜C 10 アルキレン
−(C(=O)) x −NR 10 −であり;
L 1 は、C 3 〜C 6 アルキレンであり;
L 2 は、C 1 〜C 10 アルキレンであり;
L 3 は、結合、−O−、−NR 10 −、−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−、−O−
NR 10 −、−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−(O−C 1 〜C 6 アルキレン) n −、
−NR 10 −L 4 −、−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−NR 11 −(C(=O)−C
1 〜C 6 アルキレン−O−) m −、又は−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−NR 10 −
C 1 〜C 6 アルキレン−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−であり;
L 4 は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C 1 〜C 6 アルキレン−
であり;
R 10 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 11 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 12 及びR 13 は、各々独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、又は
R 12 及びR 13 は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環
又は複素環を形成し;
R 14 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキレン、−(L 5 )−アリール、−(L 5 )−アリ
ール−A 5 、−(L 5 )−ヘテロアリール、−(L 5 )−ヘテロアリール−A 5 、−NR
17 R 18 であるか、R 14 及びR 19 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になっ
て5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR 14 及びR 20 が、それらが結合
する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L 5 は、結合、C 1 〜C 10 アルキレン、−O−、又は−NR 10 −であり;
R 17 及びR 18 は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R 19 及びR 20 は、各々独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、R 1
4 及びR 19 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は
複素環を形成するか、又はR 14 及びR 20 が、それらが結合する他の原子と共に一緒に
なって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRC
DDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポ
リペプチド又はその断片であり、且つA 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 の他のものは、
各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目2)
式(II):
の構造を有する項目1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目3)
式(III):
[式中:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 15 、及びR 16 は、各々独立
に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキレン−COOH、スルホネート、−C
OOH、−SO 2 −NH 2 、又はC 1 〜C 6 アルコキシから選択され;
R 9 は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L 1 は、C 3 〜C 6 アルキレンであり;
L 2 は、C 1 〜C 10 アルキレンであり;
L 3 は、結合、−O−、−NR 10 −、−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−、−O−
NR 10 −、−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−(O−C 1 〜C 6 アルキレン) n −、
−NR 10 −L 4 −、−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−NR 11 −(C(=O)−C
1 〜C 6 アルキレン−O−) m −、又は−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−NR 10 −
C 1 〜C 6 アルキレン−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−であり;
L 4 は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C 1 〜C 6 アルキレン−
であり;
R 10 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 11 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 12 及びR 13 は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、又はR 1
2 及びR 13 は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は
複素環を形成し;
R 14 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキレン、−(L 5 )−アリール、−(L 5 )−ヘテ
ロアリール、−NR 17 R 18 であるか、R 14 及びR 19 が、それらが結合する他の原
子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR 14 及びR 2
0 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形
成し;
L 5 は、結合、C 1 〜C 10 アルキレン、−O−、−NR 10 −であり;
R 17 及びR 18 は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R 19 及びR 20 は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、R 14 及
びR 19 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素
環を形成するか、又はR 14 及びR 20 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になっ
て5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;及び
A 4 は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLC
Rと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目4)
式(IV):
[式中:
R 1 、R 2 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 15 、及びR 16 は、各々独立に、水
素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH
、−SO 2 −NH 2 、又はC 1 〜C 6 アルコキシから選択され;
R 3 は、C 1 〜C 10 アルキレン−(C(=O)) x −、C 1 〜C 10 アルキレン−(
C(=O)) x −O−、又はC 1 〜C 10 アルキレン−(C(=O)) x −NR 10 −か
ら選択され;
R 9 は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC 1 〜C 10 アルキルであり;
L 1 は、C 3 〜C 6 アルキレンであり;
L 2 は、C 1 〜C 10 アルキレンであり;
L 3 は、水素、スルホネート、−COOH、C 1 〜C 10 アルキルであり;
L 4 は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C 1 〜C 6 アルキレン−
であり;
R 10 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 11 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 12 及びR 13 は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、又はR 1
2 及びR 13 は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は
複素環を形成し;
R 14 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキレン、−(L 5 )−アリール、−(L 5 )−ヘテ
ロアリール、−NR 17 R 18 であるか、R 14 及びR 19 が、それらが結合する他の原
子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR 14 及びR 2
0 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形
成し;
L 5 は、結合、C 1 〜C 10 アルキレン、−O−、−NR 10 −であり;
R 17 及びR 18 は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R 19 及びR 20 は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、R 14 及
びR 19 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素
環を形成するか、又はR 14 及びR 20 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になっ
て5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A 1 は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLC
Rと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目5)
式(V):
[式中:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 6 、R 7 、R 8 、R 15 、及びR 16 は、各々独立に、水
素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH
、−SO 2 −NH 2 、又はC 1 〜C 6 アルコキシから選択され;
R 5 は、C 1 〜C 10 アルキレン−(C(=O)) x −、C 1 〜C 10 アルキレン−(
C(=O)) x −O−、又はC 1 〜C 10 アルキレン−(C(=O)) x −NR 10 −か
ら選択され;
R 9 は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC 1 〜C 10 アルキルであり;
L 1 は、C 3 〜C 6 アルキレンであり;
L 2 は、C 1 〜C 10 アルキレンであり;
L 3 は、水素、スルホネート、−COOH、又はC 1 〜C 10 アルキルであり;
L 4 は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C 1 〜C 6 アルキレン−
であり;
R 10 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 11 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 12 及びR 13 は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、又はR 1
2 及びR 13 は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は
複素環を形成し;
R 14 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキレン、−(L 5 )−アリール、−(L 5 )−ヘテ
ロアリール、−NR 17 R 18 であるか、R 14 及びR 19 が、それらが結合する他の原
子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR 14 及びR 2
0 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形
成し;
L 5 は、結合、C 1 〜C 10 アルキレン、−O−、−NR 10 −であり;
R 17 及びR 18 は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R 19 及びR 20 は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、R 14 及
びR 19 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素
環を形成するか、又はR 14 及びR 20 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になっ
て5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A 2 は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLC
Rと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目6)
式(VI):
[式中:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 15 、及びR 16 は、各々独立
に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキレン−COOH、スルホネート、−C
OOH、−SO 2 −NH 2 、又はC 1 〜C 6 アルコキシから選択され;
R 9 は、C 1 〜C 10 アルキレン−(C(=O)) x −、C 1 〜C 10 アルキレン−(
C(=O)) x −O−、又はC 1 〜C 10 アルキレン−(C(=O)) x −NR 10 −か
ら選択され;
L 1 は、C 3 〜C 6 アルキレンであり;
L 2 は、C 1 〜C 10 アルキレンであり;
L 3 は、水素、スルホネート、−COOH、又はC 1 〜C 10 アルキルであり;
L 4 は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C 1 〜C 6 アルキレン−
であり;
R 10 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 11 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 12 及びR 13 は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、又はR 1
2 及びR 13 は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は
複素環を形成し;
R 14 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキレン、−(L 5 )−アリール、−(L 5 )−ヘテ
ロアリール、−NR 17 R 18 であるか、R 14 及びR 19 が、それらが結合する他の原
子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR 14 及びR 2
0 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形
成し;
R 17 及びR 18 は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R 19 及びR 20 は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、R 14 及
びR 19 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素
環を形成するか、又はR 14 及びR 20 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になっ
て5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
L 5 は、結合、C 1 〜C 10 アルキレン、−O−、−NR 10 −であり;
A 3 は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLC
Rと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目7)
式(III):
[式中:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 15 、及びR 16 は、各々独立
に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキレン−COOH、スルホネート、−C
OOH、−SO 2 −NH 2 、又はC 1 〜C 6 アルコキシから選択され;
R 9 は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L 1 は、C 3 〜C 6 アルキレンであり;
L 2 は、C 1 〜C 10 アルキレンであり;
L 3 は、結合、−O−、−NR 10 −、−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−、−O−
NR 10 −、−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−(O−C 1 〜C 6 アルキレン) n −、
−NR 10 −L 4 −、−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−NR 11 −(C(=O)−C
1 〜C 6 アルキレン−O−) m −、又は−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−NR 10 −
C 1 〜C 6 アルキレン−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−であり;
L 4 は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C 1 〜C 6 アルキレン−
であり;
R 10 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 11 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 12 及びR 13 は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、又はR 1
2 及びR 13 は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は
複素環を形成し;
R 14 は、−(L 5 )−アリール−A 5 、又は−(L 5 )−ヘテロアリール−A 5 であ
り;
L 5 は、結合、C 1 〜C 10 アルキレン、−O−、−NR 10 −であり;
R 17 及びR 18 は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R 19 及びR 20 は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、R 14 及
びR 19 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素
環を形成するか、又はR 14 及びR 20 が、それらが結合する他の原子と共に一緒になっ
て5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
A 4 は、水素、−COOH、又はスルホネートであり;及び
A 5 は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLC
Rと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目8)
A 1 、A 2 、及びA 3 が存在しない、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
A 5 が水素である、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 3 、R 4 、R 5 、及びR 6 が、各々独立に、C 1 〜C 6 アルキルである、項目1〜
9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 が、各々独立に、メチルである、項目1〜9のいずれか一項
に記載の化合物。
(項目12)
R 1 、R 2 、R 7 、R 8 、R 15 、及びR 16 が、各々独立に、水素又はスルホネート
から選択される、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 1 、R 2 、R 7 、R 8 、R 15 、及びR 16 が、各々独立に、水素である、項目1
〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 12 、R 13 、R 14 、R 19 、R 20 が、各々独立に、水素である、項目1〜1
3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 12 及びR 13 が、それらが結合する原子と共に一緒になって6員炭素環を形成する
、項目1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 12 及びR 13 が、それらが結合する原子と共に一緒になって5員炭素環を形成する
、項目1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 14 及びR 19 が、それらが結合する原子と共に一緒になって6員炭素環を形成する
、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 14 及びR 20 が、それらが結合する原子と共に一緒になって6員炭素環を形成する
、項目1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
L 1 がC 3 〜C 6 アルキレンである、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
L 1 がC 3 〜C 5 アルキレンである、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
L 1 がプロピレンである、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
L 1 がブチレンである、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
L 1 がペンチレンである、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
L 2 がC 3 〜C 6 アルキレンである、項目1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
L 2 がプロピレンである、項目1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
L 2 がブチレンである、項目1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
L 2 がペンチレンである、項目1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R 9 がスルホネートである、項目1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R 9 が水素である、項目1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
R 14 が水素である、項目1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
R 14 が−(L 5 )−アリールである、項目1〜29のいずれか一項に記載の化合物
。
(項目32)
R 14 が−(L 5 )−アリール−A 5 である、項目1〜29のいずれか一項に記載の
化合物。
(項目33)
R 1 が水素である、項目1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
R 2 が水素である、項目1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
R 3 がメチルである、項目1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
R 4 がメチルである、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
R 5 がメチルである、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
R 6 がメチルである、項目1〜37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
R 7 が水素である、項目1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
R 8 が水素である、項目1〜39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
R 12 が水素である、項目1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
R 13 が水素である、項目1〜41のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
R 14 が水素である、項目1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
R 19 が水素である、項目1〜43のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
R 20 が水素である、項目1〜44のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
R 17 及びR 18 が、独立に、フェニルである、項目1〜45のいずれか一項に記載
の化合物。
(項目47)
L 3 が、結合、−O−、−NR 10 −、−NR 10 −C 1 〜C 6 アルキレン−、−O−
NR 10 −、又は−NR 10 −L 4 −から選択される、項目1〜46のいずれか一項に
記載の化合物。
(項目48)
L 3 が結合である、項目1〜47のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
R 10 が水素である、項目1〜48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
L 4 が、−ヘテロシクリル−又は−ヘテロシクリル−C 1 〜C 6 アルキレン−である、
項目1〜49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
L 4 が、−ピペリジニル−(C 1 〜C 6 アルキレン)−である、項目1〜50のいず
れか一項に記載の化合物。
(項目52)
L 4 が
である、項目1〜51のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
R 11 が水素である、項目1〜52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
pが1である、項目1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
qが1である、項目1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
(項目56)
式(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII
)、又は(XIV):
のいずれか1つの構造を有する項目1又は2に記載の化合物。
(項目57)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARR
CDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも87%の配列同一性を有する
ポリペプチド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARR
CDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも90%の配列同一性を有する
ポリペプチド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARR
CDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも92%の配列同一性を有する
ポリペプチド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARR
CDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも95%の配列同一性を有する
ポリペプチド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目61)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARR
CDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも97%の配列同一性を有する
ポリペプチド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目62)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARR
CDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと100%の配列同一性を有するポリペプ
チド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 のうちの1つが、配列MCMPCFTTDHQMA
RRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRを有するポリペプチド又はその断片で
ある、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目64)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 の前記断片が少なくとも25アミノ酸残基の長さを
有する、項目1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目65)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 の前記断片が少なくとも27アミノ酸残基の長さを
有する、項目1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目66)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 の前記断片が少なくとも29アミノ酸残基の長さを
有する、項目1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目67)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 の前記断片が少なくとも31アミノ酸残基の長さを
有する、項目1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目68)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 の前記断片が少なくとも33アミノ酸残基の長さを
有する、項目1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目69)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 のうちの1つが、天然クロロトキシンの腫瘍細胞結
合親和性を有するMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQ
CLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請
求項1〜68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目70)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 のうちの1つが、天然クロロトキシンと本質的に同
じ腫瘍細胞結合親和性を有するMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRG
KCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断
片である、項目1〜68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目71)
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 のうちの1つが、天然クロロトキシンの腫瘍細胞結
合親和性を有するMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQ
CLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、A
1 、A 2 、A 3 、A 4 、又はA 5 のうちの1つは配列番号1〜481から選択される配列
を有する、項目1〜70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
前記ポリペプチドが少なくとも1つのリジンアミノ酸残基を含む、項目1〜71のい
ずれか一項に記載の化合物。
(項目73)
前記ポリペプチドが単一のリジンアミノ酸残基を含む、項目1〜72のいずれか一項
に記載の化合物。
(項目74)
前記ポリペプチドが1つ、2つ、又は3つのリジンアミノ酸残基を含む、項目1〜7
2のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのK−27に対応する位置にリジン残基を含
む、項目1〜74のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのK−23に対応する位置にリジン残基を含
む、項目1〜75のいずれか一項に記載の化合物。
(項目77)
前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのK−15に対応する位置にリジン残基を含
む、項目1〜76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目78)
前記ポリペプチドのアミノ酸の1つ以上が、天然に存在しないアミノ酸残基で置換され
ている、項目1〜77のいずれか一項に記載の化合物。
(項目79)
リジンが天然に存在しないアミノ酸で置換されている、項目1〜78のいずれか一項
に記載の化合物。
(項目80)
前記天然に存在しないアミノ酸残基がシトルリンアミノ酸残基である、項目78に記
載の化合物。
(項目81)
L 3 が前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基でA 4 に結合する、項目80に記
載の化合物。
(項目82)
L 3 が前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基でA 4 に結合する、項目1〜81のい
ずれか一項に記載の化合物。
(項目83)
L 3 が前記ポリペプチドのN末端でA 4 に結合する、項目1〜81のいずれか一項に
記載の化合物。
(項目84)
L 3 が前記ポリペプチドのC末端でA 4 に結合する、項目1〜81のいずれか一項に
記載の化合物。
(項目85)
前記R 3 が、前記ペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミ
ノ酸残基、前記ポリペプチドのN末端、又は前記ポリペプチドのC末端でA 1 に結合する
、項目1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目86)
前記R 5 が、前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリン
アミノ酸残基、前記ポリペプチドのN末端、又は前記ポリペプチドのC末端でA 2 に結合
する、項目1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目87)
前記R 9 が、前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリン
アミノ酸残基、前記ポリペプチドのN末端、又は前記ポリペプチドのC末端でA 3 に結合
する、項目1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目88)
前記アリールが、前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトル
リンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのN末端、又は前記ポリペプチドのC末端でA 5 に
結合する、項目1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目89)
表2〜13に示すとおりの化合物1〜720のいずれか1つの構造を有する、項目1
〜88のいずれか一項に記載の化合物。
(項目90)
ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコー
ル、水溶性ポリマー、双性イオン水溶性ポリマー、水溶性ポリ(アミノ酸)、アルブミン
誘導体、又は脂肪酸にコンジュゲートされる、項目1〜89のいずれか一項に記載の化
合物。
(項目91)
前記ポリペプチドが7.5〜9.0の等電点を有する、項目1〜90のいずれか一項
に記載の化合物。
(項目92)
前記ポリペプチドが8.0〜9.0の等電点を有する、項目1〜90のいずれか一項
に記載の化合物。
(項目93)
前記ポリペプチドが8.5〜9.0の等電点を有する、項目1〜90のいずれか一項
に記載の化合物。
(項目94)
前記ポリペプチドが少なくとも8つのシステインアミノ酸残基を含む、項目1〜93
のいずれか一項に記載の化合物。
(項目95)
前記ポリペプチドが8つのシステインアミノ酸残基を含む、項目1〜93のいずれか
一項に記載の化合物。
(項目96)
前記ポリペプチドが4つのジスルフィド結合を含む、項目1〜95のいずれか一項に
記載の化合物。
(項目97)
前記ポリペプチドが6〜7つのシステインアミノ酸残基を含む、項目1〜93のいず
れか一項に記載の化合物。
(項目98)
前記ポリペプチドが3つのジスルフィド結合を含む、項目1〜93のいずれか一項に
記載の化合物。
(項目99)
前記ポリペプチドが塩基性であり、且つ7.5より高い等電点を有する、項目1〜9
8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目100)
前記ポリペプチド中の前記システインアミノ酸残基間の間隔が天然クロロトキシンと本
質的に同じである、項目1〜99のいずれか一項に記載の化合物。
(項目101)
前記ポリペプチドの表面上の電荷分布が天然クロロトキシンと本質的に同じである、請
求項1〜100のいずれか一項に記載の化合物。
(項目102)
メチオニンアミノ酸残基の1つ以上が、イソロイシン、スレオニン、バリン、ロイシン
、セリン、グリシン、アラニン、又はそれらの組み合わせから選択されるアミノ酸残基で
置換される、項目1〜101のいずれか一項に記載の化合物。
(項目103)
血液脳関門を通過する能力を有する、項目1〜102のいずれか一項に記載の化合物
。
(項目104)
Aに結合した治療剤をさらに含む、項目1〜103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目105)
前記治療剤が細胞傷害剤である、項目104に記載の化合物。
(項目106)
項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む組
成物。
(項目107)
非経口投与用に製剤化される、項目106に記載の組成物。
(項目108)
静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、又はそれらの組み合わせ用に製剤化される、請求
項106又は107に記載の組成物。
(項目109)
前記薬学的に許容可能な担体がオスモライトを含む、項目106〜108のいずれか
一項に記載の組成物。
(項目110)
前記オスモライトが、糖、糖アルコール、又はそれらの組み合わせを含む、項目10
9に記載の組成物。
(項目111)
前記糖アルコールが、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、キシリトール及び
グリセロール、又はそれらの組み合わせから選択される、項目110に記載の組成物。
(項目112)
前記糖アルコールがマンニトールを含む、項目110又は111に記載の組成物。
(項目113)
2%〜20%(wt/vol%)のマンニトールを含む、項目111又は112に記
載の組成物。
(項目114)
2%〜10%(wt/vol%)のマンニトールを含む、項目111又は112に記
載の組成物。
(項目115)
本質的に5%(wt/vol%)のマンニトールを含む、項目111又は112に記
載の組成物。
(項目116)
前記糖が、トレハロース、ラクトース、スクロース、グルコース、ガラクトース、マル
トース、マンノース、フルクトース、デキストロース、又はそれらの組み合わせから選択
される、項目110に記載の組成物。
(項目117)
前記糖が、トレハロース、スクロース、又はそれらの組み合わせから選択される、請求
項110に記載の組成物。
(項目118)
1%〜40%(wt/vol%)のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとス
クロースとの組み合わせを含む、項目116又は117に記載の組成物。
(項目119)
1%〜20%(wt/vol%)のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとス
クロースとの組み合わせを含む、項目116又は117に記載の組成物。
(項目120)
2%(wt/vol%)のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロース
との組み合わせを含む、項目116又は117に記載の組成物。
(項目121)
前記オスモライトが、グリシン、カルニチン、エタノールアミン、そのリン酸塩、単糖
類、又はそれらの組み合わせから選択される、項目96に記載の組成物。
(項目122)
等張性である、項目106〜121のいずれか一項に記載の組成物。
(項目123)
本質的に等張性である、項目106〜121のいずれか一項に記載の組成物。
(項目124)
前記組成物のイオン強度が50mM未満である、項目106〜123のいずれか一項
に記載の組成物。
(項目125)
前記組成物のイオン強度が10mM未満である、項目106〜123のいずれか一項
に記載の組成物。
(項目126)
前記薬学的に許容可能な担体が緩衝液を含む、項目106〜125のいずれか一項に
記載の組成物。
(項目127)
前記緩衝液が、トリス、HEPES、ヒスチジン、エチレンジアミン、又はそれらの組
み合わせから選択される、項目126に記載の組成物。
(項目128)
前記緩衝液が、トリス、ヒスチジン、又はそれらの組み合わせから選択される、項目
126に記載の組成物。
(項目129)
前記緩衝液がヒスチジンを含む、項目126に記載の組成物。
(項目130)
ヒスチジンがL−ヒスチジンである、項目129に記載の組成物。
(項目131)
少なくとも100mMヒスチジンを含む、項目129又は130に記載の組成物。
(項目132)
少なくとも50mMのヒスチジンを含む、項目129又は130に記載の組成物。
(項目133)
少なくとも20mMのヒスチジンを含む、項目129又は130に記載の組成物。
(項目134)
10〜100mMのヒスチジンを含む、項目129又は130に記載の組成物。
(項目135)
10〜20mMのヒスチジンを含む、項目129又は130に記載の組成物。
(項目136)
前記薬学的に許容可能な担体が、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、消光剤、抗酸化相
乗剤又はそれらの組み合わせを含む、項目106〜135のいずれか一項に記載の組成
物。
(項目137)
前記抗酸化剤が、メチオニン、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニ
ソール、没食子酸プロピル、又はそれらの組み合わせから選択される、項目136に記
載の組成物。
(項目138)
前記抗酸化剤がメチオニンを含む、項目137に記載の組成物。
(項目139)
前記メチオニンがL−メチオニンである、項目138に記載の組成物。
(項目140)
少なくとも20mMのメチオニンを含む、項目137〜139のいずれか一項に記載
の組成物。
(項目141)
少なくとも10mMのメチオニンを含む、項目137〜139のいずれか一項に記載
の組成物。
(項目142)
前記薬学的に許容可能な担体が界面活性剤を含む、項目106〜141のいずれか一
項に記載の組成物。
(項目143)
前記界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80、プルロニック、モノオ
レイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリエチレン、N−オクチルグ
ルコシド、又はそれらの組み合わせから選択される、項目142に記載の組成物。
(項目144)
前記界面活性剤がポリソルベート20である、項目142に記載の組成物。
(項目145)
0.0001%〜0.1%(wt/vol%)のポリソルベート20を含む、項目1
43又は144に記載の組成物。
(項目146)
前記薬学的に許容可能な担体がシクロデキストリンを含む、項目106〜145のい
ずれか一項に記載の組成物。
(項目147)
前記シクロデキストリンが(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンであ
る、項目146に記載の組成物。
(項目148)
前記薬学的に許容可能な担体が再構成安定剤を含む、項目106〜147のいずれか
一項に記載の組成物。
(項目149)
前記再構成安定剤が水溶性ポリマーを含む、項目148に記載の組成物。
(項目150)
前記水溶性ポリマーが、ポラキサマー、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリビ
ニルアルコール、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポリビニルピロリデンポリ
(アクリル酸)、又はそれらの組み合わせから選択される、項目149に記載の組成物
。
(項目151)
金属キレート剤をさらに含む、項目106〜150のいずれか一項に記載の組成物。
(項目152)
前記金属キレート剤が、EDTA、メシル酸デフェロキサミン、EGTA、フマル酸、
及びリンゴ酸、それらの塩、又はそれらの組み合わせから選択される、項目151に記
載の組成物。
(項目153)
前記金属キレート剤がEDTA又はその塩を含む、項目151又は152に記載の組
成物。
(項目154)
約0.0001mg/ml〜約0.01mg/mlのEDTA濃度を有する、項目1
53又は154に記載の組成物。
(項目155)
6〜7.5のpHを有する、項目106〜154のいずれか一項に記載の組成物。
(項目156)
6.5〜7.0のpHを有する、項目106〜154のいずれか一項に記載の組成物
。
(項目157)
前記化合物の濃度が1mg/mL〜40mg/mLである、項目106〜155のい
ずれか一項に記載の組成物。
(項目158)
前記化合物の濃度が1mg/mL〜20mg/mLである、項目106〜155のい
ずれか一項に記載の組成物。
(項目159)
前記化合物の濃度が4mg/mL〜10mg/mLである、項目106〜155のい
ずれか一項に記載の組成物。
(項目160)
前記化合物の濃度が5mg/mL〜8mg/mLである、項目106〜155のいず
れか一項に記載の組成物。
(項目161)
前記化合物の濃度が5mg/mL〜6mg/mLである、項目106〜155のいず
れか一項に記載の組成物。
(項目162)
前記薬学的に許容可能な担体が、トリス、D−マンニトール、及び本質的に6.8のp
Hを含む、項目106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
(項目163)
前記薬学的に許容可能な担体が、トリス、D−マンニトール、及び6.8のpHから本
質的になる、項目106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
(項目164)
前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、L−メチオニン
、及び本質的に6.8のpHを含む、項目106〜161のいずれか一項に記載の組成
物。
(項目165)
前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、L−メチオニン
、及び6.8のpHから本質的になる、項目106〜161のいずれか一項に記載の組
成物。
(項目166)
前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、ポリソルベート
20、及び本質的に6.8のpHを含む、項目106〜161のいずれか一項に記載の
組成物。
(項目167)
前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、及び本質的に6
.8のpHを含む、項目106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
(項目168)
前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、ポリソルベート
20、トレハロース、及び本質的に6.8のpHを含む、項目106〜161のいずれ
か一項に記載の組成物。
(項目169)
凍結乾燥される、項目106〜168のいずれか一項に記載の組成物。
(項目170)
項目169に記載の組成物の作製方法であって、
前記組成物を提供するステップと;
前記組成物を凍結乾燥させ、それにより前記凍結乾燥組成物を作製するステップと
を含む方法。
(項目171)
凍結乾燥形態から再構成される、項目106〜170のいずれか一項に記載の組成物
。
(項目172)
項目171に記載の組成物の作製方法であって、
項目169に記載の凍結乾燥組成物を提供するステップと;
前記組成物を溶液と再構成して、再構成された組成物を作製するステップと
を含む方法。
(項目173)
溶液が水を含む、項目171に記載の組成物。
(項目174)
蛍光色素及びヒスチジンにコンジュゲートしたポリペプチドを含む組成物。
(項目175)
前記ヒスチジンがL−ヒスチジンである、項目174に記載の組成物。
(項目176)
少なくとも50mMのヒスチジンを含む、項目174又は175に記載の組成物。
(項目177)
少なくとも20mMのヒスチジンを含む、項目174又は175に記載の組成物。
(項目178)
10〜100mMのヒスチジンを含む、項目174又は175に記載の組成物。
(項目179)
10〜20mMのヒスチジンを含む、項目174又は175に記載の組成物。
(項目180)
前記蛍光色素にコンジュゲートした前記ポリペプチドが、項目1〜105のいずれか
一項に記載の化合物である、項目174〜179のいずれか一項に記載の組成物。
(項目181)
流体を収容するように構成された容器と;
前記容器内に含まれる項目106〜180のいずれか一項に記載の組成物と;
前記容器に装着されるエラストマークロージャと
を含むキット。
(項目182)
遮光体をさらに含む、項目181に記載のキット。
(項目183)
前記遮光体が、前記容器への入射光の少なくとも一部を前記組成物から遮るように構成
された物理的障壁である、項目182に記載のキット。
(項目184)
前記物理的障壁が不透明又は半透明材料を含む、項目183に記載のキット。
(項目185)
前記容器がガラスバイアルである、項目181〜184のいずれか一項に記載のキッ
ト。
(項目186)
前記ガラスバイアルが透明又は琥珀色ガラスを含む、項目185に記載のキット。
(項目187)
前記ガラスバイアルが未処理ガラス容器である、項目181〜186のいずれか一項
に記載のキット。
(項目188)
前記ガラスバイアルがUSPタイプI、タイプII、タイプIII、又はタイプIVガ
ラスを含む、項目185〜187のいずれか一項に記載のキット。
(項目189)
前記容器の内側部分がシリカ(SiO 2 )コーティング又はシリコーンコーティングを
さらに含む、項目181〜188のいずれか一項に記載のキット。
(項目190)
前記未処理ガラス容器が、アンプル、バイアル、即時使用可能なシリンジ、又はカープ
ルから選択される、項目187〜189のいずれか一項に記載のキット。
(項目191)
前記エラストマークロージャがハロブチルゴムクロージャである、項目181〜19
0のいずれか一項に記載のキット。
(項目192)
前記ハロブチルゴムクロージャが、クロロブチルゴムクロージャ又はブロモブチルゴム
クロージャから選択される、項目191に記載のキット。
(項目193)
前記エラストマークロージャが、Fluorotec、B2、又はそれらの組み合わせ
でコーティングされる、項目181〜192のいずれか一項に記載のキット。
(項目194)
前記容器を取り囲む不透明な二次包装をさらに含む、項目181〜193のいずれか
一項に記載のキット。
(項目195)
前記不透明な二次包装が、不透明な箱、不透明なアルミニウム箔パウチ、又はそれらの
組み合わせを含む、項目194に記載のキット。
(項目196)
前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも90%を前記組成物から遮
るように構成される、項目194又は195に記載のキット。
(項目197)
前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも95%を前記組成物から遮
るように構成される、項目194又は195に記載のキット。
(項目198)
前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも99%を前記組成物から遮
るように構成される、項目194又は195に記載のキット。
(項目199)
前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも99.9%を前記組成物か
ら遮るように構成される、項目194又は195に記載のキット。
(項目200)
前記容器が、前記組成物と接触した減酸素環境を含む、項目181〜199のいずれ
か一項に記載のキット。
(項目201)
前記容器が、前記組成物と接触した不活性ガスを含む、項目181〜200のいずれ
か一項に記載のキット。
(項目202)
前記組成物が不活性ガスでスパージされ、それにより前記容器に前記減酸素環境が生じ
る、項目200又は201に記載のキット。
(項目203)
前記不活性ガスが窒素又はアルゴンを含む、項目201又は202に記載のキット。
(項目204)
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少な
くとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物を含む組成物
であって、前記組成物を1mg〜30mgの用量でヒト対象に静脈内投与すると、前記組
成物が前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110n
g/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均C max )を生じる、組
成物。
(項目205)
前記化合物が、項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物を含む、項目188
に記載の組成物。
(項目206)
項目106〜180のいずれか一項に記載の組成物を含む、項目204又は205
に記載の組成物。
(項目207)
ヒト対象に組成物を投与する方法であって、
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少な
くとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜3
0mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/
mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均C max )を生じさせるステ
ップと
を含む方法。
(項目208)
ヒト対象における癌細胞を検出する方法であって、
検出可能標識にコンジュゲートしたMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGR
GRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又は
その断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステッ
プと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/
mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均C max )を生じさせるステ
ップと;
前記ヒト対象における前記検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって
、前記検出可能標識の存在が前記癌細胞の存在を示す、ステップと
を含む方法。
(項目209)
ヒト対象における癌を診断する方法であって、
検出可能標識にコンジュゲートしたMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGR
GRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又は
その断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステッ
プと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/
mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均C max )を生じさせるステ
ップと;
前記ヒト対象における前記検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって
、前記検出可能標識の存在が癌の診断を示す、ステップと
を含む方法。
(項目210)
ヒト対象における癌を治療する方法であって、
治療剤にコンジュゲートしたMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRG
KCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断
片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/
mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均C max )を生じさせるステ
ップと;
前記ヒト対象における癌に関連する症状又は病態を低減又は改善するステップと
を含む方法。
(項目211)
項目210に記載の方法であって、前記ヒト対象がそれを必要としている、方法。
(項目212)
前記化合物の治療有効用量を前記ヒト対象に投与するステップを含む、項目210又
は211に記載の方法。
(項目213)
ヒト対象に組成物を投与する方法であって、
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少な
くとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜3
0mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において図27の薬物動態プロファイルを生じさせるステップと
を含む方法。
(項目214)
ヒト対象に組成物を投与する方法であって、
項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト
対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/
mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均C max )を生じさせるステ
ップと
を含む方法。
(項目215)
前記平均C max に達する平均時間(平均T max )が前記化合物の投与後5±4分の
時点である、項目207〜214のいずれか一項に記載の方法。
(項目216)
前記平均血漿中化合物濃度が前記平均C max の75%(平均C 75 )に達する平均時
間(平均T 75 )が前記化合物の投与後8±5分の時点である、項目207〜215の
いずれか一項に記載の方法。
(項目217)
前記平均血漿中化合物濃度が前記平均C max の50%(平均C 50 )に達する平均時
間(平均T 50 )が前記化合物の投与後20±8分の時点である、項目207〜216
のいずれか一項に記載の方法。
(項目218)
前記平均血漿中化合物濃度が前記平均C max の25%(平均C 25 )に達する平均時
間(平均T 25 )が前記化合物の投与後30±12分の時点である、項目207〜21
7のいずれか一項に記載の方法。
(項目219)
前記ヒト対象において投与クロロトキシンポリペプチドの各1mg投薬量当たり50h
r・ng/mL〜120hr・ng/mLの平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線
下面積(平均AUC)を生じさせるステップをさらに含む、項目207〜218のいず
れか一項に記載の方法。
(項目220)
前記ヒト対象において投与クロロトキシンポリペプチドの各1mg投薬量当たり60h
r・ng/mL〜110hr・ng/mLの平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線
下面積(平均AUC)を生じさせるステップをさらに含む、項目219に記載の方法。
(項目221)
前記平均AUCの75%が前記化合物の投与後40±15分以内に起こる、項目22
0に記載の方法。
(項目222)
前記平均AUCの50%が前記化合物の投与後21±8分以内に起こる、項目220
又は221に記載の方法。
(項目223)
前記平均AUCの25%が前記化合物の投与後9±5分以内に起こる、項目220〜
222のいずれか一項に記載の方法。
(項目224)
前記化合物が、項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物を含む、項目207
〜223のいずれか一項に記載の方法。
(項目225)
前記組成物が、項目106〜180のいずれか一項に記載の組成物を含む、項目2
07〜223のいずれか一項に記載の方法。
(項目226)
対象における癌細胞の検出方法であって、
項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップと;
前記対象における前記化合物の存在又は非存在を検出するステップであって、前記化合
物の存在が癌細胞の存在を示す、ステップと
を含む方法。
(項目227)
項目106〜180のいずれか一項に記載の組成物の一部として前記化合物を投与す
るステップをさらに含む、項目226に記載の方法。
(項目228)
前記癌が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫
、腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉
腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、癌腫、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫
、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、喉頭癌、多発性骨髄腫、前
立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される、項目20
7又は227に記載の方法。
(項目229)
前記癌が、神経膠腫、髄芽腫、肉腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、又は腸癌から選択される
、項目207又は227に記載の方法。
(項目230)
前記癌細胞が、天然クロロトキシンが結合する部位を発現する、項目207〜229
のいずれか一項に記載の方法。
(項目231)
蛍光イメージングによって前記化合物を検出するステップを含む、項目207〜23
0のいずれか一項に記載の方法。
(項目232)
天然クロロトキシンが結合する部位を発現する癌の病巣を非新生物組織と識別するステ
ップをさらに含む、項目207〜230のいずれか一項に記載の方法。
(項目233)
検出された癌細胞を前記対象から外科的に取り除くステップをさらに含む、項目20
7〜232のいずれか一項に記載の方法。
(項目234)
前記対象から前記癌細胞を外科的に取り除く前に、前記対象から癌前記細胞を外科的に
取り除いている最中に、前記対象から前記癌細胞を取り除いた後に、又はそれらの組み合
わせにおいて、前記対象における癌細胞の位置を決定するステップをさらに含む、項目
207〜233のいずれか一項に記載の方法。
(項目235)
前記化合物が前記癌細胞に結合する、項目207〜234のいずれか一項に記載の方
法。
(項目236)
前記対象がヒト対象である、項目207〜235のいずれか一項に記載の方法。
(項目237)
前記検出がインビボ又はエキソビボで実施される、項目208〜236のいずれか一
項に記載の方法。
(項目238)
項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与する方法であって、前記
化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
(項目239)
項目207〜238のいずれか一項に記載の方法であって、前記対象がそれを必要と
している、方法。
(項目240)
治療有効量が、前記対象において癌細胞を検出するのに十分な投薬量である、項目2
38又は239に記載の方法。
(項目241)
前記投薬量が0.1mg〜100mgである、項目207〜240のいずれか一項に
記載の方法。
(項目242)
前記投薬量が1mg〜30mgである、項目207〜240のいずれか一項に記載の
方法。
(項目243)
前記投薬量が3mg〜30mgである、項目207〜240のいずれか一項に記載の
方法。
(項目244)
治療する方法を必要としている対象を治療する方法であって、項目104又は105
に記載の組成物を前記対象における癌を治療するのに十分な量で前記対象に投与するステ
ップを含む方法。
(項目245)
前記癌が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫
、頭頸部癌、肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイ
ング肉腫、癌腫、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌
、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精
巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される、項目244に記載の方法。
(項目246)
前記癌細胞が、神経膠腫、髄芽腫、肉腫、前立腺癌、又は腸癌から選択される、項目
244に記載の方法。
(項目247)
前記癌細胞が、天然クロロトキシンが結合する部位を発現する、項目207〜246
のいずれか一項に記載の方法。
(項目248)
前記結合が選択的である、項目247に記載の方法。
(項目249)
前記化合物が非経口投与される、項目207〜248のいずれか一項に記載の方法。
(項目250)
前記化合物が静脈内投与される、項目226〜249のいずれか一項に記載の方法。
(項目251)
前記化合物が皮下投与される、項目226〜249のいずれか一項に記載の方法。
(項目252)
個体における軟部組織肉腫を検出する方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロ
ロトキシンコンジュゲートが前記軟部組織肉腫に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分
析するステップと
を含む方法。
(項目253)
前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、項目252に記載の方法。
(項目254)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジ
ュゲートを光学的に可視化するステップを含む、項目252に記載の方法。
(項目255)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボ
でイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、項目252に記載の方法
。
(項目256)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記肉腫を光学的にイメー
ジングするステップを含む、項目255に記載の方法。
(項目257)
前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、項目252に記載
の方法。
(項目258)
前記標識薬剤が蛍光部分を含む、項目257に記載の方法。
(項目259)
前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、項目258に記載の方法。
(項目260)
前記標識薬剤が放射性核種を含む、項目257に記載の方法。
(項目261)
前記軟部組織肉腫が皮下脂肪組織にある、項目252に記載の方法。
(項目262)
前記検出が手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、項目252に記載の
方法。
(項目263)
個体における軟部組織肉腫を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロ
ロトキシンコンジュゲートが扁平上皮癌又は皮膚細胞癌に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分
析するステップと、
c)前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。
(項目264)
個体における皮膚扁平上皮癌を検出する方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロ
ロトキシンコンジュゲートが皮膚扁平上皮癌に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分
析するステップと
を含む方法。
(項目265)
前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、項目264に記載の方法。
(項目266)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジ
ュゲートを光学的に可視化するステップを含む、項目264に記載の方法。
(項目267)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボ
でイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、項目266に記載の方法
。
(項目268)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記皮膚扁平上皮癌を光学
的にイメージングするステップを含む、項目267に記載の方法。
(項目269)
前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、項目264に記載
の方法。
(項目270)
前記標識薬剤が蛍光部分を含む、項目269に記載の方法。
(項目271)
前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、項目270に記載の方法。
(項目272)
前記標識薬剤が放射性核種を含む、項目269に記載の方法。
(項目273)
個体における皮膚扁平上皮癌を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロ
ロトキシンコンジュゲートが前記皮膚扁平上皮癌に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分
析するステップと、
c)前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。
(項目274)
前記皮膚扁平上皮癌、又はその一部が、手術の間に又はそれに関連して取り除かれる、
項目273に記載の方法。
(項目275)
個体における低悪性度腫瘍を検出する方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロ
ロトキシンコンジュゲートが前記低悪性度腫瘍に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分
析するステップと
を含む方法。
(項目276)
前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、項目275に記載の方法。
(項目277)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジ
ュゲートを光学的に可視化するステップを含む、項目275に記載の方法。
(項目278)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボ
でイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、項目277に記載の方法
。
(項目279)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記低悪性度腫瘍を光学的
にイメージングするステップを含む、項目278に記載の方法。
(項目280)
前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、項目275に記載
の方法。
(項目281)
前記標識薬剤が蛍光部分を含む、項目280に記載の方法。
(項目282)
前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、項目281に記載の方法。
(項目283)
前記標識薬剤が放射性核種を含む、項目280に記載の方法。
(項目284)
前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、項目275に記載
の方法。
(項目285)
個体における低悪性度腫瘍を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロ
ロトキシンコンジュゲートが前記低悪性度腫瘍に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分
析するステップと、
前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。
(項目286)
前記低悪性度腫瘍が、
a)脳組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍;
b)皮下脂肪組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍;及び
c)乳房又は乳腺組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍
からなる群から選択される、項目275に記載の方法。
(項目287)
個体における腫瘍の検出方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロ
ロトキシンコンジュゲートが前記腫瘍に結合し、及び前記クロロトキシンコンジュゲート
が約3mg〜約6mgの量で投与される、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分
析するステップと
を含む方法。
(項目288)
前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、項目287に記載の方法。
(項目289)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジ
ュゲートを光学的に可視化するステップを含む、項目288に記載の方法。
(項目290)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボ
でイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、項目289に記載の方法
。
(項目291)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記腫瘍を光学的にイメー
ジングするステップを含む、項目289に記載の方法。
(項目292)
前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、項目287に記載
の方法。
(項目293)
前記標識薬剤が蛍光部分を含む、項目292に記載の方法。
(項目294)
前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、項目293に記載の方法。
(項目295)
前記標識薬剤が放射性核種を含む、項目292に記載の方法。
(項目296)
前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、項目287に記載
の方法。
(項目297)
前記腫瘍、又はその一部が、手術の間に又はそれに関連して取り除かれる、項目29
6に記載の方法。
(項目298)
個体における腫瘍を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロ
ロトキシンコンジュゲートが前記腫瘍に結合し、及び前記クロロトキシンコンジュゲート
が約0.9mg/m 2 〜約1.1mg/m 2 の量で投与される、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分
析するステップと、
c)前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。
(項目299)
個体における腫瘍を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロ
ロトキシンコンジュゲートが前記腫瘍に結合し、及び前記クロロトキシンコンジュゲート
が約3mg〜約6mgの量で投与される、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分
析するステップと、
c)前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。
(項目300)
前記クロロトキシンコンジュゲートがクロロトキシンと検出可能標識とを含む、項目
1〜299のいずれか一項に記載の方法。
(項目301)
前記クロロトキシンが、MCMPCFTTDHQMARXCDDCCGGXGRGXC
YGPQCLCR(式中、Xは、K、A及びRから選択される)の配列と少なくとも85
%の配列同一性を有する配列を含む、項目300に記載の方法。
(項目302)
前記検出可能標識が蛍光部分を含む、項目300又は301に記載の方法。
(項目303)
前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、項目302に記載の方法。
(項目304)
前記検出可能標識が放射性核種を含む、項目300に記載の方法。
(項目305)
前記検出可能標識が近赤外色素を含む、項目300に記載の方法。
(項目306)
前記検出可能標識がシアニン色素を含む、項目300に記載の方法。
(項目307)
前記近赤外色素が、Cy5.5、DyLight 750、インドシアニングリーン(
ICG)及びIRdye 800からなる群から選択される、項目305に記載のペプ
チド。
(項目308)
前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、項目1〜307のいずれか一項
に記載の方法。
(項目309)
前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析す
るステップが、試料に対して実施される、項目252〜308のいずれか一項に記載の
方法。
(項目310)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジ
ュゲートを光学的に可視化するステップを含む、項目252〜309のいずれか一項に
記載の方法。
(項目311)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記腫瘍を光学的にイメー
ジングするステップを含む、項目252〜310のいずれか一項に記載の方法。
(項目312)
前記腫瘍が肉腫である、項目311に記載の方法。
(項目313)
前記肉腫が軟部組織肉腫である、項目312に記載の方法。
(項目314)
前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、項目252〜31
3のいずれか一項に記載の方法。
(項目315)
前記軟部組織肉腫が皮下脂肪組織にある、項目313に記載の方法。
(項目316)
前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、項目252〜31
5のいずれか一項に記載の方法。
(項目317)
前記腫瘍を隣接組織又は非病変部組織と約90%の感度及び約90%の特異性で識別す
ることができる、項目252〜316のいずれか一項に記載の方法。
(項目318)
前記腫瘍を隣接組織又は非病変部組織と少なくとも94%の感度及び約100%の特異
性で識別することができる、項目252〜317のいずれか一項に記載の方法。
(項目319)
前記腫瘍が肉腫である、項目317又は318に記載の方法。
(項目320)
前記肉腫が軟部組織肉腫である、項目319に記載の方法。
(項目321)
前記腫瘍が、
a)脳組織にある又はそれに由来する腫瘍;
b)皮下脂肪組織にある又はそれに由来する腫瘍;及び
c)乳房又は乳腺組織にある又はそれに由来する腫瘍
からなる群から選択される、項目252〜320のいずれか一項に記載の方法。
(項目322)
前記a)、b)又はc)の腫瘍が低悪性度腫瘍である、項目321に記載の方法。
(項目323)
前記クロロトキシンコンジュゲートがクロロトキシンと検出可能標識とを含む、項目
252〜322のいずれか一項に記載の方法。
(項目324)
前記クロロトキシンが、MCMPCFTTDHQMARXCDDCCGGXGRGXC
YGPQCLCR(式中、Xは、K、A及びRから選択される)の配列と少なくとも85
%の配列同一性を有する配列を含む、項目323に記載の方法。
(項目325)
前記検出可能標識が蛍光部分を含む、項目323に記載の方法。
(項目326)
前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、項目325に記載の方法。
(項目327)
前記検出可能標識が放射性核種を含む、項目323に記載の方法。
(項目328)
前記検出可能標識が近赤外色素を含む、項目323に記載の方法。
(項目329)
前記検出可能標識がシアニン色素を含む、項目323に記載の方法。
(項目330)
前記近赤外色素が、Cy5.5、DyLight 750、インドシアニングリーン(
ICG)及びIRdye 800からなる群から選択される、項目328に記載のペプ
チド。
(項目331)
前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、項目252〜330のいずれか
一項に記載の方法。
(項目332)
前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析す
るステップが、試料に対して実施される、項目252〜331のいずれか一項に記載の
方法。
(項目333)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジ
ュゲートを光学的に可視化するステップを含む、項目252〜332のいずれか一項に
記載の方法。
(項目334)
前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、項目252〜33
3のいずれか一項に記載の方法。
(項目335)
前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、項目252〜33
4のいずれか一項に記載の方法。
(項目336)
個体における軟部組織肉腫を検出する方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロ
ロトキシンコンジュゲートが、検出可能薬剤と、MCMPCFTTDHQMARXCDD
CCGGXGRGXCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するクロロ
トキシンポリペプチドとを含む、ステップと;
b)前記クロロトキシンコンジュゲートを前記軟部組織肉腫に結合させるステップと;
c)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートを検出するステップであって、結合し
たクロロトキシンコンジュゲートのレベルの上昇が軟部組織肉腫の存在を示す、ステップ
と
を含む方法。
(項目337)
前記クロロトキシンコンジュゲートの投与が前記腫瘍の拡散又は転移を予防する、請求
項252に記載の方法。
(項目338)
前記クロロトキシンコンジュゲートが化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む、項目
253に記載の方法。
(項目339)
前記クロロトキシンコンジュゲートが、中心腫瘍又は原発腫瘍を検出することと併せて
投与される、項目252に記載の方法。
(項目340)
前記クロロトキシンコンジュゲートの投与が前記腫瘍の拡散又は転移を予防する、請求
項256に記載の方法。
(項目341)
前記クロロトキシンコンジュゲートが化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む、項目
257に記載の方法。
(項目342)
前記クロロトキシンコンジュゲートが、中心腫瘍又は原発腫瘍を検出することと併せて
投与される、項目256に記載の方法。
(項目343)
前記クロロトキシンコンジュゲートの投与が前記腫瘍の拡散又は転移を予防する、請求
項261に記載の方法。
(項目344)
前記クロロトキシンコンジュゲートが化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む、項目
261に記載の方法。
(項目345)
前記クロロトキシンコンジュゲートが、中心腫瘍又は原発腫瘍を検出することと併せて
投与される、項目261に記載の方法。
本開示は、癌性細胞及び組織に選択的に結合する化合物を提供する。様々な態様において、本開示の化合物は、一体にコンジュゲートしたペプチド部分と検出可能薬剤とを含む。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、A1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R3、R4、R5、R6、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R21及びR22は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、スルホネートから選択されるか、又はR21及びR22は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員アリールを形成し;
R23及びR24は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、スルホネートから選択されるか、又はR23及びR24は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員アリールを形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、A1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;及び
A4は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R3は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R5は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A2は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
A3は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、−(L5)−アリール−A5、又は−(L5)−ヘテロアリール−A5であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
A4は、水素、−COOH、又はスルホネートであり;及び
A5は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
である。
のいずれか1つの構造を有する。
様々な態様において、本開示は、上述の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を提供する。一部の態様において、組成物は非経口投与用に製剤化される。さらなる態様において、組成物は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、又はそれらの組み合わせ用に製剤化される。
一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは製剤化後に容器内に置かれる。多くの場合に容器としては、例として、及び限定なしに、ガラス、例えば琥珀色ガラス又は無色ガラスが挙げられる。容器は、多くの場合に、例として、及び限定なしに、当業者に公知のプラスチック、ゴム、金属、生分解性材料などを含み、任意の色、無色、不透明又は透明である。一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは、製剤化後にシールされる容器内に置かれる。多くの場合にシールはキャップであり、例えばキャップは当業者に公知のプラスチック、ゴム、金属、生分解性材料、組み合わせなどであり、任意の色、無色、不透明又は透明で、時にフィルムである。一部の態様において、多くの場合にクロロトキシンコンジュゲートの安定性を高め又はクロロトキシンコンジュゲートが酸素と接触することを防止するため、容器にガスが含められる。例えば、ガスとしては、例として、及び限定なしに、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス、時に希ガスが挙げられ、任意の好適な濃度で使用される。
散剤、凍結乾燥組成物などの製剤を生じさせるための加工方法及び/又はパラメータによってもたらされる製品又は投薬形態特性としては、限定はされないが、密度、含水量、摩損度、崩壊、1つ又は複数の溶解プロファイル、形状、サイズ、重量、粒子の均一性及び組成が挙げられる。これらの製品特性は、多くの場合にいくつかの方法で調節され、製剤の最終的なインビトロ及び/又はインビボパフォーマンスに影響を及ぼす。製品又は投薬形態特性は、多くの場合に、賦形剤の選択、賦形剤の組成、適用される製造方法又はこれらのいずれかの組み合わせの帰結である。賦形剤並びに最終投薬形態の製品特性(加工方法又は加工パラメータを含む)の組み合わせが、最終的にインビボでの活性成分の薬物動態プロファイルを決定し得る。投与される本明細書に記載のクロロトキシンコンジュゲート製剤は、多くの場合に、例えば、混合方法(篩サイズ、rpm、及び粉砕を含む)、乾燥時間、条件、環境パラメータ(例えば、温度及び湿度)及びそれらの組み合わせ)など、それら自体がインビボでのクロロトキシン組成物の薬物動態プロファイルを調節する(即ち、平均Cmax又はAUCを増加させる)特定の条件下で加工又は製造される。ある製剤を別の製剤と定量的に比較するため、通常、これらの製品又は投薬形態特性のいくつかが計測される。これはまた、複数のバッチを複製しようとする場合にも必要である。
本明細書に記載される方法及び組成物は、対象へのクロロトキシンコンジュゲートの静脈内投与の薬物動態に関する。薬物動態は、多くの場合にモデル、例えばコンパートメントモデル又はノンコンパートメントモデルを使用して記述される。コンパートメントモデルには、限定はされないが、単一コンパートメントモデル、2コンパートメントモデル、マルチコンパートメントモデルなどが含まれる。モデルは多くの場合に種々のコンパートメントに分割され、対応するスキームによって記述される。例えば、1つのスキームは、吸収、分布、代謝及び排泄(ADME)スキームである。別の例として、別のスキームは、放出、吸収、分布、代謝及び排泄(LADME)スキームである。一部の態様では、代謝と排泄とが、排出コンパートメントと称される1つのコンパートメントにまとめられる。例えば、放出は、送達系からの組成物の有効部分の放出を含み、吸収は、対象による組成物の有効部分の吸収を含み、分布は、血漿を介した種々の組織への組成物の分布を含み、代謝、これには組成物の代謝又は不活性化が含まれ、及び最後に排泄、これには組成物又は組成物の代謝産物の排泄又は排出が含まれる。多くの場合に、対象に静脈内投与される組成物は、限定はされないが、組織分布及び代謝/排泄の側面を含む多相性の吸収に供される。そのため、組成物の血漿中濃度の低下は多くの場合に、例えばα相及びβ相を含む二相性であり、時にγ相、δ相又は他の相が観察される。一部の態様において、本明細書に記載される組成物のバイオアベイラビリティは絶対的バイオアベイラビリティであり、多くの場合に静脈内投与が1又は100%とされる。
一部の態様において、薬物動態プロファイルの決定に有用なパラメータを取得するため試料が分析される。多くの場合に試料は、例えば本明細書に定義するとおりの緩衝液又は薬学的に許容可能な担体を使用して希釈される。
本開示は、限定はされないが、癌性組織の術中可視化を可能にする蛍光イメージングによって検出可能なクロロトキシンコンジュゲートによる腫瘍の術中イメージング及び切除方法、クロロトキシンコンジュゲートを含む組成物、及びクロロトキシンコンジュゲートの使用方法を提供する。クロロトキシンは、コンジュゲートを目的の組織に仕向けるターゲティング剤である。一態様において、本開示のクロロトキシンコンジュゲートは1つ以上の標識薬剤を含む。さらなる態様において、標識薬剤は、クロロトキシンに共有結合的にカップリングした蛍光部分(例えば、赤色又は近赤外発光蛍光部分)を含む。別の態様において、標識薬剤は放射性核種を含む。
対象には、限定はされないが、ヒト、非ヒト霊長類、サル、雌ウシ、イヌ、ウサギ、ブタ、モルモット、ラット、マウス及びゼブラフィッシュが含まれる。
本発明のさらなる態様において、クロロトキシンコンジュゲートの使用方法が提供される。一実施形態において、本発明は、クロロトキシンによってイメージング可能な組織のイメージング方法を提供する。この方法では、クロロトキシンによってイメージング可能な組織をクロロトキシンコンジュゲートと接触させる。一実施形態において、このイメージング方法は蛍光イメージング方法である。蛍光クロロトキシンコンジュゲートの代表的な作製及び使用方法は、米国特許出願公開第20080279780 A1号明細書、Fluorescent Chlorotoxin Conjugate and Method for Intra−Operative Visualization of Cancer、及び米国特許出願公開第20130195760号明細書、Chlorotoxin Variants,Conjugates,And Methods For Their Use(これらは両方とも全体として参照により本明細書に明示的に援用される)に記載される。
酢酸アンモニウム塩による化合物16の安定性
この例は、化合物16の生成及び様々なpH及び温度貯蔵条件下における経時的な安定性を実証する。
様々な緩衝液中及び様々なpHにおける化合物16の安定性の評価
この例は、pHに関する化合物16の安定性を明らかにし、代替的な緩衝液並びに様々な賦形剤及び構成の使用の評価を提供する。
種々のバイアルタイプ及び雰囲気におけるクロロトキシンコンジュゲートの安定性の評価
この例は、異なるバイアルタイプ及び異なる大気(ヘッドスペース)環境における化合物16の安定性を記載する。
凍結乾燥コンジュゲート用候補製剤の開発
この例は、化合物16の様々な凍結乾燥条件を示す。
神経膠腫腫瘍組織の標的化のための化合物の調製及び使用
この例は、正常組織と比較した腫瘍組織の標的化におけるICGのパフォーマンスを、多くの場合に対象への注射後24時間のICGコンジュゲートのシグナル/ノイズ比及び体内分布として示す。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の投与及び神経膠腫腫瘍組織の標的化
この例は、対象への注射後24時間のクロロトキシンコンジュゲート化合物1〜720のシグナル/ノイズ比及び体内分布としての、正常組織と比較した腫瘍組織の標的化における化合物1〜720の使用を示す。
モデルにおける神経膠腫腫瘍の検出のための化合物16を使用した投与間隔及びイメージング間隔
この例は、マウスにおける化合物16の最適なイメージング時間及び用量を示し、さらに、化合物16がマウスの脳に移植されたU87ヒト神経膠腫細胞を標的化することを示す。全組織イメージング及びスライス組織解析の両方を使用して、化合物16の腫瘍対正常脳シグナル(シグナル対ノイズ比、SNR)を皮下U87側腹部異種移植片において計算されるSNRと比較した。
モデルにおける神経膠腫腫瘍検出のための他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用した投与間隔及びイメージング間隔
この例は、マウスにおける化合物1〜720の最適なイメージング時間及び用量を評価し、さらに、化合物1〜720がマウスの脳に移植したU87ヒト神経膠腫細胞を標的化することを示す。全組織イメージング及びスライス組織解析の両方を使用して、化合物1〜720の腫瘍対正常脳シグナル(SNR)を、皮下U87側腹部異種移植片で計算されるSNRと比較する。
エキソビボ画像解析及びイヌにおけるイメージングの最適用量の決定
この例は、自然発生腫瘍を有するイヌにおいて最適なBLZ−100イメージング用量の決定を記載する。この分析は、実施例19に記載する試験に登録されたイヌ由来の組織を使用して行った。最適臨床イメージング用量は腫瘍の総蛍光強度の関数であり、これが、検出し易さ、及び腫瘍組織における、それが存在する正常組織と比較したシグナルの比に影響を与える。肉眼的腫瘍及び切片に対するエキソビボイメージングを使用して、腫瘍強度及びシグナル対バックグラウンドの比較を実施した。
化合物16を使用したエキソビボ画像解析及びイメージングの最適用量の決定
この例は、自然発生腫瘍を有するイヌにおいて最適なクロロトキシンコンジュゲート化合物16イメージング用量の決定を記載する。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したエキソビボ画像解析及びイメージングの最適用量の決定
この例は、自然発生腫瘍を有するイヌにおける化合物1〜720の最適なイメージング用量の決定を記載する。
腫瘍タイプ別の蛍光定量化
この例は、BLZ−100で標識された様々な腫瘍タイプの蛍光を定量化する方法を記載する。この試験では、特定の腫瘍タイプが他と比べてクロロトキシンコンジュゲートによるイメージングに一層適しているかどうかを決定し、且つ様々な解剖学的部位及び組織型に生じる腫瘍で幅広い経験を得るため、複数のイヌ腫瘍タイプを調査した。
クロロトキシンコンジュゲート化合物16を使用した腫瘍タイプ別の蛍光の定量化
この例は、クロロトキシンコンジュゲート化合物16で標識された様々な腫瘍タイプの蛍光を定量化する方法を記載する。複数のイヌ腫瘍タイプを調べた。0.8mg/m2以上の用量で処置した全ての症例について、軟部組織肉腫(全てのサブタイプ)及び癌腫(腺癌及び扁平上皮癌)の強度値を比較した。この分析から、軟部組織肉腫間でのばらつき、及び癌腫間での低いながらも比較的一貫した強度が明らかである(図19)。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用した腫瘍タイプ別の蛍光の定量化
この例は、化合物1〜720で標識された様々な腫瘍タイプの蛍光を定量化する方法を記載する。この試験では、特定の腫瘍タイプが他と比べてクロロトキシンコンジュゲートによるイメージングに一層適しているかどうかを決定し、且つ様々な解剖学的部位及び組織型に生じる腫瘍で幅広い経験を得るため、複数の腫瘍タイプを調査する。
正常マウスにおける化合物16の忍容性
この例は、正常CD−1マウスにおける化合物16の忍容性の実験的分析を示す。
正常マウスにおける他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の忍容性
この例は、正常CD−1マウスにおける化合物1〜720の忍容性の実験的分析を示す。
髄芽腫腫瘍を有するND2:SmoA1マウスにおける化合物16のイメージング
この例は、化合物16を使用したND2:SmoA1マウスモデルにおける髄芽腫腫瘍及び細胞の標的化及び照明を示し、さらに、高用量の化合物16の臨床的及び病理学的効果を示す。
髄芽腫腫瘍を有するND2:SmoA1マウスにおける他のクロロトキシンコンジュゲート化合物のイメージング
この例は、化合物1〜720を使用したND2:SmoA1マウスモデルにおける髄芽腫腫瘍及び細胞の標的化及び照明を示し、さらに、高用量の化合物1〜720の臨床的及び病理学的効果を示す。
イヌにおける自然発生固形腫瘍の検出
この例は、蛍光標識クロロトキシンコンジュゲート、BLZ−100を使用したイヌの自然発生固形腫瘍の検出方法を記載する。
計画的固形腫瘍切除を受ける28匹のイヌをこの試験に登録した。全ての選択肢を検討し、承認されたIACUCプロトコルに基づきクライエントの同意を得た。イヌは、局所疾患を制御し又は治癒させることを目的とする腫瘍切除を含む標準治療を受けた。イヌには手術の24〜48時間前にBLZ−100を静脈内投与し、術後に組織をエキソビボでイメージングした。エキソビボイメージングは肉眼的組織標本に対してIVIS Spectrum(PerkinElmer)及びOdyssey NIRスキャナ(Li−Cor)を使用して実施し、腫瘍の総シグナル及び肉眼的シグナル対バックグラウンドを決定した。組織はOCTに包埋し、クライオスタットで切片化し、Odysseyでスキャンした。連続切片をH&Eで染色し、蛍光スキャンとの比較を用いて腫瘍組織に対するBLZ−100の特異性を検証した。いくつかの場合にプロトタイプオープンNIRイメージング機器を使用して術中イメージングを実施した。
BLZ−100は製剤化緩衝液(100mMヒスチジン/5%デキストロース、10mMトリス/5%デキストロース、又は10mMトリス/5%マンニトール)中に調製した。全ての用量バッチについて、凍結乾燥コンジュゲートを製剤化緩衝液中に懸濁した。材料を滅菌シリンジに引き込み、次に滅菌0.44ミクロンフィルタに通して、予めキャップが取り付けられた滅菌琥珀色ガラスバイアル中にアリコートを分けた。バイアルは−20℃に貯蔵し、ドライアイスに載せて試験サイトに発送した。
この試験には、自然に生じる固形腫瘍を有する28匹のイヌが登録された。腫瘍タイプには、肉腫のいくつかのサブタイプ;口腔及び皮膚扁平上皮癌;肥満細胞腫;肺腺癌、乳腺腺癌、及び甲状腺癌を含む腺癌;及び脳髄膜腫が含まれた。
用量投与後の諸時点で血清試料を採取した。蛍光アッセイを用いて血清中BLZ−100濃度を計算した。データは、組織中への急速な分布と、続く緩徐な排出相を示す。これらのデータは、実験用マウス、ラット、イヌ、及び非ヒト霊長類から得られるデータと同様である。
クロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したイヌにおける自然発生固形腫瘍の検出
この例は、化合物16を使用したイヌにおける自然発生固形腫瘍の検出方法を記載する。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したイヌにおける自然発生固形腫瘍の検出
この例は、化合物1〜720を使用したイヌにおける自然発生固形腫瘍の検出方法を記載する。
化合物16の薬物動態及び忍容性
この例は、マウス、ラット、イヌ、及びサルにおける単回静脈内(IV)注射後の化合物16の薬物動態(PK)プロファイルを実証する。4種全てで実施したパイロット試験を用いて曝露量を推定し、最終的なGLP試験の試験計画に情報を提供した。これらの試験からのPK試料をリサーチベースの方法を用いて分析した。ラット及びサルにおいてGLP単回投与毒性試験の一環としてIV投与後の化合物16のPKを評価した。GLP試験では、バリデートされたLC/MSベースの方法を用いて血清中化合物16濃度を決定した。
CD1マウスにおける化合物16及び非コンジュゲート化合物16のパイロット忍容性。この例の目的は、雌CD−1群において化合物16の忍容性を評価することであった。マウス(n=3匹のマウス/群/時点)に、0.01、0.1又は1mgの固定用量レベル(これは、マウスにおける腫瘍イメージング用量の1、10及び100倍当量であった)で化合物16の単回IVボーラス注射を投与した。いくつかの主要臓器の臨床所見、血清化学及び組織病理学によって忍容性を評価した。動物は試験3日目及び14日目に安楽死させた。
雄ラット(n=3/群)に、0.03、0.3、又は1.5mgのいずれかの固定用量レベルで化合物16の単回ボーラス注射を静脈内投与した。ラットは投与後48時間まで観察し、試験3日目に安楽死させた。臨床所見、血液学、血清化学及び肉眼的病理学によって忍容性を評価した。
前臨床種における化合物16の分析的定量化方法。血清中の化合物16の定量化には、2つの主な手法を用いている。マウス、イヌ、及びサルにおける非GLP試験の裏付けには、蛍光に基づく方法を使用した。この方法は研究目的に限ることが意図され、方法のバリデーションには供しなかった。試料は96ウェルフォーマットで分析し、試料の蛍光計測値を標準曲線と比較することによって定量化を達成した。試料及び標準からのシグナルは800nmチャンネル(785nm励起)を用いたOdyssey CLx近赤外スキャナ(Li−Cor Biosciences)を使用して計測した。この方法を用いた試験を表42に掲載する。
雌CD−1マウスにおける化合物16の静脈内投与の薬物動態。雌マウスに0.02mgの単回固定用量の化合物16を静脈内投与又は皮下投与した。化合物16は10mMトリス/5%デキストロース中に製剤化した。投与後0.25、2、6及び24時間の時点でマウスから血清を採取した(図22)。蛍光に基づく方法を用いて化合物16の血清中濃度を計測した。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の薬物動態学
この例は、マウス、ラット、イヌ、及びサルにおける単回静脈内(IV)注射後の化合物1〜720の薬物動態(PK)プロファイルを実証する。
ヒトにおける化合物16の薬物動態
この例は、非黒色性皮膚癌のヒト対象における化合物16の薬物動態を実証する。本試験の主目的は、化合物16の単回IV投与の安全性及び忍容性を評価することであった。
ヒトにおけるクロロトキシンコンジュゲート化合物の薬物動態
この例は、ヒト対象におけるクロロトキシンコンジュゲートの薬物動態を実証する。
対象に、1mg、3mg、12mg又は30mgの化合物16などのクロロトキシンコンジュゲートの静脈内(IV)ボーラス注射を投与する。注射前(時間=0時間)並びに注射後30、60、90、120、180及び240分の時点で血液試料を採取する。試料は蛍光ベースの方法及び液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)法で分析し、ヒトにおけるクロロトキシンコンジュゲートの薬物動態プロファイルを決定する(図27)。
術中イメージング及び腫瘍同定
この例は、BLZ−100の腫瘍結合特異性及びBLZ−100による腫瘍結合とバックグラウンド結合との比を記載する。
実施例9に記載される試験の患者17〜28に対し、プロトタイプ術中イメージングシステムを利用した。手術中にこれを使用することにより、腫瘍床並びにインサイチュの腫瘍及び切除直後の腫瘍のイメージングが可能となった。データは、概して肉眼的腫瘍と周囲組織との間の良好な判別を示す。腫瘍周囲の皮膚はバックグラウンド蛍光を有する傾向があった一方、非病変部皮膚は蛍光がより低かった。粘膜組織もまたバックグラウンド蛍光を示し、患者17において特異性の欠如及び残留非腫瘍蛍光をもたらした。腫瘍床イメージングでは、気管、筋肉、及び脂肪などの「内部」組織にバックグラウンド染色がほとんど又は全くないことが示された。術中イメージングは、Odysseyスキャナを使用して行われる定量的エキソビボ画像解析との良好な主観的一致を示した。エキソビボで全体的に高い強度及び良好な腫瘍対正常比を有した腫瘍はまたハイコントラストも示し、術中の検出が容易であった(表49)。
患者19は前肢にグレードII軟部組織肉腫を有した。腫瘍は無処置で数ヵ月間臨床的に明らかであった。腫瘍周囲の皮膚は腫脹して潰瘍化していた(図28A)。インサイチュの腫瘍の術中イメージングでは腫瘍に様々な蛍光が見られ、一部の蛍光は腫脹して潰瘍化した腫瘍周囲の皮膚にあり、他の領域にはバックグラウンド蛍光はほとんど又は全くなかった(図28B、図28C)。切除直後の腫瘍のイメージングでは、腫瘍内で蛍光強度に約8倍のばらつきが見られた(図28D、図28E)。この腫瘍内でのばらつきは、腫瘤の約50%が好酸性のデブリに置き換わる(壊死)という病理学的報告と一致する。腫瘍床のイメージングでは腫瘍周囲の皮膚に蛍光が示された;この皮膚の試料を切除し、さらなるイメージング及び組織病理検査に送った。腫瘍床又は周囲の非病変部皮膚に残存蛍光はなかった(図28F)。切除した腫瘍周囲の皮膚の試料をさらなるイメージング及び組織病理検査に送ったところ、新生物の浸潤がないことが確認された。
患者22は再発性乳腺腺癌を有した。腫瘍を、覆っている皮膚及び周囲の脂肪組織と共に一塊で取り除いた。腫瘍の底側からのイメージングでは、約0.5cmの正常脂肪組織を介して塊を検出可能であることが示された(図29A)。拡散した蛍光像は放射光の組織散乱に起因する。皮膚側からさらなるイメージング用のスライスを取り除くと、バルク状の塊及び周囲組織が露出した状態となった。介在組織がないため、腫瘍と周囲組織とのコントラストが改善される(図29B、図29C)。
患者23は尾の皮膚扁平上皮癌を有した。病変部は皮膚が浸潤しており、皮膚が肉眼的に腫脹して潰瘍化していた(図30A)。病変部は漿液細胞性の痂皮に覆われていた。術前蛍光イメージングは、蛍光が漿液細胞性の痂皮をほとんど透過しないことを示し、一方、腫瘍周囲の皮膚は比較的明るい染色を示した(図30B)。蛍光の2つの「フィンガー」が認められ、これは尾の反対側まで延びていた(図30C)。
患者20は甲状腺癌を有した。甲状腺全体を、腫大したリンパ節と共に摘出した。甲状腺の術中イメージングでは、腺の大部分が蛍光であり、全体にわたり信号強度に約2倍のばらつきがあることが示された(図31)。リンパ節は原発腫瘍と同等の蛍光領域を有した。腫瘍床は残存蛍光を有しなかった。加えて、気管、神経、及び動脈を含めた内部構造に顕著な非特異的バックグラウンド蛍光は観察されなかった。組織病理により、甲状腺は腫瘍によって95%消失したことが示され、広い範囲の血液の充満した腔及び壊死を有した。これらが原発腫瘍に見られる染色のばらつきの原因であり得る。リンパ節は転移性疾患を含むことが確認された。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の特異性及び腫瘍対バックグラウンド比
この例は、化合物1〜720の腫瘍結合特異性及び化合物1〜720による腫瘍結合とバックグラウンド結合との比を記載する。
使用した方法及び材料は実施例26に記載されるとおりであり、但し化合物1〜720による。プロトタイプ術中イメージングシステムを利用する。手術中にこれを使用することにより、腫瘍床並びにインサイチュの腫瘍及び切除直後の腫瘍のイメージングが可能となる。データは、概して肉眼的腫瘍と周囲組織との間の良好な判別を示す。腫瘍周囲の皮膚はバックグラウンド蛍光を有する傾向がある一方、非病変部皮膚は蛍光がより低い。腫瘍床イメージングでは、気管、筋肉、及び脂肪などの「内部」組織にバックグラウンド染色がほとんど又は全くないことが示される。術中イメージングは、Odysseyスキャナを使用して行われる定量的エキソビボ画像解析との良好な主観的一致を示す。エキソビボで全体的に高い強度及び良好な腫瘍対正常比を有する腫瘍はまたハイコントラストも示し、術中の検出が容易である。
組織病理学的スコアリング、感度及び特異性
この例は、癌細胞に対するBLZ−100などのクロロトキシンコンジュゲートの感度及び特異性を評価するための細胞レベルでの腫瘍及び隣接組織の評価を記載する。
クロロトキシンコンジュゲート化合物の組織病理学的スコアリング、感度及び特異性
この例は、癌細胞に対する化合物16などのクロロトキシンコンジュゲートの感度及び特異性を評価するための細胞レベルでの腫瘍及び隣接組織の評価を記載する。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の組織病理学的スコアリング、感度及び特異性
この例は、癌細胞に対する化合物1〜720などのクロロトキシンコンジュゲートの感度及び特異性を評価するための細胞レベルでの腫瘍及び隣接組織の評価を記載する。
さらなる腫瘍タイプの標識
この例は、前出の例に記載されない他の種々の腫瘍タイプを標識するためのBLZ−100の使用を記載する。上述の腫瘍タイプに加え、有意味な感度及び特異性分析を行うには患者数が不十分ないくつかの腫瘍タイプがあった。それらには、肥満細胞腫(有効用量でN=1)、肺癌(N=1)、及び髄膜腫(N=1)が含まれる。30ミクロン切片のシグナルが低過ぎて分析不可能であった甲状腺癌が2例あった。口腔腫瘍は肉眼的イメージングで非特異的と判断された。
クロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したさらなる腫瘍タイプの標識
この例は、他の腫瘍タイプを標識するための化合物16の使用を記載する。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したさらなる腫瘍タイプの標識
この例は、肥満細胞腫、肺癌、髄膜腫、甲状腺癌、及び口腔腫瘍などの種々の腫瘍タイプを標識するための化合物1〜720の使用を記載する。
1.Deroose,J.P.,Burger,J.W.A.,van Geel,A.N.,den Bakker,M.A.,de Jong,J.S.,Eggermont,A.M.M.,and Verhoef,C.(2011)Radiotherapy for soft−tissue sarcomas after isolated limb perfusion and surgical resection:Essential for local control in all patients? Annals of Surgical Oncology 18,321−327.
2.Paoloni,M.C.,and Khanna,C.(2007)Comparative oncology today.Vet Clin North Am Small Anim Pract 37,1023−v
3.Gordon,I.,Paoloni,M.,Mazcko,C.,and Khanna,C.(2009)The Comparative Oncology Trials Consortium:Using spontaneously occurring cancers in dogs to inform the cancer drug development pathway.PLoS Med 6,e1000161
4.Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics.,McGraw−Hill
5.Hargis,A.,and Thomassen,R.(1979)Animal model:Solar dermatosis(keratosis)and solar dermatosis with squamous cell carcinoma.Am J Pathol 94,193−196
6.Culard,J.−F.,Basset−Seguin,N.,Calas,B.,Guilhou,J.−J.,and Martin,F.(1992)Characterization and subcellular localization of calcium−dependent phospholipid binding proteins(annexins)in normal human skin and reconstituted epidermis.J Invest Dermatol 98,436−441
7.Munz,B.,Gerke,V.,Gillitzer,R.,and Werner,S.(1997)Differential expression of the calpactin I subunits annexin II and p11 in cultured keratinocytes and during wound repair.J Invest Dermatol 108,307−312
8.Vail,D.M.(2004)Veterinary Co−operative oncology group.Vet Comp Oncol 2,194−213
9.Dernell,W.S.,Withrow,S.J.,Kuntz,C.A.,and Powers,B.E.(1998)Principles of treatment for soft−tissue sarcoma.Clinical Techniques in Small Animal Practice 13,59−64
10.Motta,L.,Mandara,M.T.,and Skerritt,G.C.(2012)Canine and feline intracranial meningiomas:An updated review.The Veterinary Journal 192,153−165
11.Lyons,S.A.,O’Neal,J.,and Sontheimer,H.(2002)Chlorotoxin,a scorpion−derived peptide,specifically binds to gliomas and tumors of neuroectodermal origin.Glia 39,162−173
12.Stroud,M.R.,Hansen,S.J.,and Olson,J.M.(2011)In vivo bio−imaging using chlorotoxin−based conjugates.Curr.Pharm.Des.17,4362−4371
13.Veiseh,M.,Gabikian,P.,Bahrami,S.−B.,Veiseh,O.,Zhang,M.,Hackman,R.C.,Ravanpay,A.C.,Stroud,M.R.,Kusuma,Y.,Hansen,S.J.,Kwok,D.,Munoz,N.M.,Sze,R.W.,Grady,W.M.,Greenberg,N.M.,Ellenbogen,R.G.,and Olson,J.M.(2007)Tumor Paint:A chlorotoxin:Cy5.5 bioconjugate for intraoperative visualization of cancer foci.Cancer Res.67,6882−6888
14.Veiseh,O.,Sun,C.,Fang,C.,Bhattarai,N.,Gunn,J.,Kievit,F.,Du,K.,Pullar,B.,Lee,D.,Ellenbogen,R.G.,Olson,J.,and Zhang,M.(2009)Specific targeting of brain tumors with an optical/magnetic resonance imaging nanoprobe across the blood−brain barrier.Cancer Res.69,6200−6207
15.Hockaday,D.C.,Shen,S.,Fiveash,J.,Raubitschek,A.,Colcher,D.,Liu,A.,Alvarez,V.,and Mamelak,A.N.(2005)Imaging glioma extent with 131I−TM−601.The Journal of Nuclear Medicine 46,580−586
16.Mamelak,A.N.,Rosenfeld,S.,Bucholz,R.,Raubitschek,A.,Nabors,L.B.,Fiveash,J.B.,Shen,S.,Khazaeli,M.B.,Colcher,D.,Liu,A.,Osman,M.,Guthrie,B.,Schade−Bijur,S.,Hablitz,D.M.,Alvarez,V.L.,and Gonda,M.A.(2006)Phase I single−dose study of intracavitary−administered iodine−131−TM−601 in adults with recurrent high−grade glioma.Journal of Clinical Oncology 24,3644−3650
Claims (23)
- 式(III):
R1、R2、R7、R8、R12、R13、R14、R15、R16、R19及びR20は、各々独立に、水素であり;
R3、R4、R5、及びR6は、各々独立に、メチルであり;
R9は、スルホネートであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合であり;及び
A4は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCR(配列番号9)と少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、前記ポリペプチド又はその断片は、腫瘍及び/又は癌性細胞に結合する]
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - L1がブチレンであり、かつ、L2がペンチレンである、
請求項1に記載の化合物。 - 式(IX):
- 前記ポリペプチドが、7.5より高い等電点及び3つもしくは4つのジスルフィド結合を含むか;
リジンが天然に存在しないアミノ酸で置換されているか;
A4の前記断片が少なくとも25アミノ酸残基又は少なくとも31アミノ酸残基の長さを有するか;
前記ポリペプチドの1つ以上のメチオニン残基が、他のアミノ酸残基で置換されているか;
前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのK−27、天然クロロトキシンのK−23、天然クロロトキシンのK−15又はそれらの組み合わせに対応する位置にリジン残基を含むか;あるいは
それらの組み合わせである、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - L3が前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基でA4に結合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、水溶性ポリマー、双性イオン水溶性ポリマー、水溶性ポリ(アミノ酸)、アルブミン誘導体、又は脂肪酸にコンジュゲートされている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- A4に結合した治療剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記治療剤が、放射性同位体、毒素、細胞傷害剤、酵素、感作薬物、核酸、干渉性RNA、抗体、抗血管新生剤、シスプラチン、抗代謝産物、有糸分裂阻害薬、成長因子阻害薬、パクリタキセル、テモゾロミド、トポテカン、フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、アルトレタミン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、アザシチジン、エトポシド、テニポシド、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、タモキシフェン、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アムサクリン、アスパラギナーゼ、ミトキサントロン、ミトタン、アミホスチン又はそれらの組み合わせから選択される、請求項7に記載の化合物。
- 血液脳関門を通過する能力を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 対象における癌の治療のための組成物の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記癌が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、神経芽細胞腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される、対象における癌の治療のための組成物の製造における、請求項10に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、対象における癌性組織又は癌細胞を検出するための組成物であって、対象に投与されることを特徴とし、そして、
対象の組織又は細胞における前記化合物の存在又は非存在が検出され、ここで、前記化合物の前記組織又は細胞における存在が、癌性組織又は癌細胞の存在を示すことを特徴とする、組成物。 - 前記化合物の存在又は非存在が、
蛍光イメージング;
エキソビボで実施される検出;又は
それらの組み合わせ
によって検出される、請求項12に記載の組成物。 - 検出された前記癌性組織又は癌細胞が取り除かれることを特徴とする、請求項12又は13のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象における癌の治療のための治療有効量の組成物の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
- 静脈内投与、静脈内ボーラス投与、静脈内注入投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与、経口投与、局所投与、経皮投与、病巣内投与又はそれらの組み合わせ用に製剤化されている、請求項16に記載の組成物。
- 前記組成物が6〜7.5のpHを含むか;
前記組成物のイオン強度が50mM未満であるか;
前記組成物が凍結乾燥固体として貯蔵されるか;あるいは
それらの組み合わせである、請求項16又は17のいずれか一項に記載の組成物。 - ヒスチジン、トリス、HEPES、エチレンジアミン、又はそれらの組み合わせから選択される緩衝液;
糖アルコール;
10mM〜100mMのヒスチジン;
2%〜10%(wt/vol%)のマンニトール;あるいは
それらの組み合わせ
をさらに含む、請求項16〜18のいずれか一項に記載の組成物。 - ヒト対象の治療のための組成物の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記組成物は、前記化合物の1mg〜30mgの用量を含み、前記組成物は前記ヒト対象に静脈内投与されることを特徴とし、
前記組成物は、前記ヒト対象において、投与される前記化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせる、使用。 - 対象における癌の治療のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 前記癌が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、神経芽細胞腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される、請求項21に記載の組成物。
- ヒト対象の治療における使用のための組成物であって、前記組成物は、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の1mg〜30mgの用量を含み、前記組成物は前記ヒト対象に静脈内投与されることを特徴とし、前記組成物は、前記ヒト対象において、投与される前記化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせる、組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361879096P | 2013-09-17 | 2013-09-17 | |
US201361879108P | 2013-09-17 | 2013-09-17 | |
US61/879,108 | 2013-09-17 | ||
US61/879,096 | 2013-09-17 | ||
US201461990101P | 2014-05-07 | 2014-05-07 | |
US61/990,101 | 2014-05-07 | ||
PCT/US2014/056177 WO2015042202A1 (en) | 2013-09-17 | 2014-09-17 | Chlorotoxin conjugates and methods of use thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019172922A Division JP6994011B2 (ja) | 2013-09-17 | 2019-09-24 | クロロトキシンコンジュゲート及びその使用方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016534147A JP2016534147A (ja) | 2016-11-04 |
JP2016534147A5 JP2016534147A5 (ja) | 2017-11-02 |
JP6652923B2 true JP6652923B2 (ja) | 2020-02-26 |
Family
ID=52689364
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016543978A Active JP6652923B2 (ja) | 2013-09-17 | 2014-09-17 | クロロトキシンコンジュゲート及びその使用方法 |
JP2019172922A Active JP6994011B2 (ja) | 2013-09-17 | 2019-09-24 | クロロトキシンコンジュゲート及びその使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019172922A Active JP6994011B2 (ja) | 2013-09-17 | 2019-09-24 | クロロトキシンコンジュゲート及びその使用方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20160096869A1 (ja) |
EP (1) | EP3046572A4 (ja) |
JP (2) | JP6652923B2 (ja) |
CN (1) | CN105813648A (ja) |
AU (4) | AU2014323563B9 (ja) |
BR (1) | BR112016005802A2 (ja) |
CA (1) | CA2924521A1 (ja) |
IL (1) | IL244665B (ja) |
WO (1) | WO2015042202A1 (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010101628A2 (en) | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products for in vivo enzyme profiling |
WO2012125808A1 (en) | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Multiplexed detection with isotope-coded reporters |
CN105813648A (zh) * | 2013-09-17 | 2016-07-27 | 光明之火生物科学公司 | 氯毒素缀合物及其使用方法 |
US11559580B1 (en) | 2013-09-17 | 2023-01-24 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
EP3313427A4 (en) * | 2015-06-26 | 2018-12-26 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Therapeutic peptides and methods of use thereof |
CA3020324A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods to specifically profile protease activity at lymph nodes |
WO2017180789A2 (en) | 2016-04-12 | 2017-10-19 | Blaze Bioscience, Inc. | Methods of treatment using chlorotoxin conjugates |
EP3442555A4 (en) * | 2016-04-15 | 2020-04-01 | Blaze Bioscience, Inc. | METHODS OF TREATING BREAST CANCER |
AU2017250359B2 (en) * | 2016-04-15 | 2022-06-16 | Blaze Bioscience, Inc. | Methods of treating breast cancer |
EP3452407B1 (en) | 2016-05-05 | 2024-04-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and uses for remotely triggered protease activity measurements |
RU2638805C1 (ru) * | 2016-11-23 | 2017-12-15 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Смоленский государственный медицинский университет" министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ дифференциальной диагностики аденомы с дисплазией iii степени и ранней аденокарциномы толстой кишки |
WO2018119001A1 (en) * | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Peptide-antibody compositions and methods of use thereof |
WO2018187688A1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods to spatially profile protease activity in tissue and sections |
US11292778B2 (en) | 2017-06-05 | 2022-04-05 | The Regents Of The University Of California | Heterocyclyl polymethine IR chromophores |
CA3086040A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Blaze Bioscience, Inc. | Tumor homing and cell penetrating peptide-immuno-oncology agent complexes and methods of use thereof |
CN109342414B (zh) * | 2018-11-22 | 2021-06-01 | 江苏师范大学 | 一种可视化传感阵列芯片及其制备方法 |
US11835522B2 (en) | 2019-01-17 | 2023-12-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Sensors for detecting and imaging of cancer metastasis |
US20220346650A1 (en) * | 2019-10-02 | 2022-11-03 | Blaze Bioscience, Inc. | Systems and methods for vascular and structural imaging |
US20230117827A1 (en) * | 2020-01-17 | 2023-04-20 | Fluoguide A/S | Composition comprising a fluorophore labelled upar-targeting peptide conjugate |
JP2024502586A (ja) | 2020-12-30 | 2024-01-22 | ヴェーエルゲー セラピューティクス コルラートルト フェレレーシュシェーギュー タールシャシャーグ | クロロトキシン誘導体およびその使用 |
CN113447583A (zh) * | 2021-06-25 | 2021-09-28 | 河北冀安检测服务有限公司 | 一种盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材相容性的检测方法 |
CN113861717A (zh) * | 2021-11-09 | 2021-12-31 | 西安康福诺生物科技有限公司 | 一种用于荧光标记的水溶性吲哚菁绿染料及其合成方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3669752B2 (ja) * | 1995-01-30 | 2005-07-13 | 第一化学薬品株式会社 | 診断用マーカー |
CN1093768C (zh) * | 1995-01-30 | 2002-11-06 | 第一化学药品株式会社 | 诊断用标记物 |
US8053415B2 (en) * | 2005-01-21 | 2011-11-08 | Washington University In St. Louis | Compounds having RD targeting motifs |
DE602006020710D1 (de) * | 2005-04-22 | 2011-04-28 | Fred Hutchinson Cancer Res Foundation | Fluoreszentes chlorotoxinkonjugat und verfahren zur intraoperativen sichtbarmachung von krebs |
EP2531206B1 (en) * | 2010-02-04 | 2017-05-31 | Morphotek, Inc. | Chlorotoxin polypeptides and conjugates and uses thereof |
JP2013532126A (ja) * | 2010-05-11 | 2013-08-15 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | クロロトキシン変異体、コンジュゲート、およびそれらを使用する方法 |
WO2012039855A1 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Ph-sensitive compositions for delivery of beta lapachone and methods of use |
CN105813648A (zh) * | 2013-09-17 | 2016-07-27 | 光明之火生物科学公司 | 氯毒素缀合物及其使用方法 |
-
2014
- 2014-09-17 CN CN201480061624.2A patent/CN105813648A/zh active Pending
- 2014-09-17 JP JP2016543978A patent/JP6652923B2/ja active Active
- 2014-09-17 CA CA2924521A patent/CA2924521A1/en active Pending
- 2014-09-17 EP EP14846407.6A patent/EP3046572A4/en active Pending
- 2014-09-17 BR BR112016005802A patent/BR112016005802A2/pt active Search and Examination
- 2014-09-17 AU AU2014323563A patent/AU2014323563B9/en active Active
- 2014-09-17 WO PCT/US2014/056177 patent/WO2015042202A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-09-15 US US14/855,355 patent/US20160096869A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-03-17 IL IL244665A patent/IL244665B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-09-24 JP JP2019172922A patent/JP6994011B2/ja active Active
- 2019-12-05 US US16/704,955 patent/US20200188536A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-01-08 AU AU2020200116A patent/AU2020200116B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-04 AU AU2021202814A patent/AU2021202814B2/en active Active
-
2023
- 2023-04-19 AU AU2023202389A patent/AU2023202389A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2014323563A1 (en) | 2016-04-14 |
AU2021202814A1 (en) | 2021-05-27 |
US20200188536A1 (en) | 2020-06-18 |
AU2023202389A1 (en) | 2023-07-06 |
BR112016005802A2 (pt) | 2017-09-12 |
EP3046572A4 (en) | 2017-06-28 |
CN105813648A (zh) | 2016-07-27 |
AU2020200116A1 (en) | 2020-01-30 |
AU2014323563B2 (en) | 2019-10-10 |
IL244665B (en) | 2019-03-31 |
JP6994011B2 (ja) | 2022-02-03 |
CA2924521A1 (en) | 2015-03-26 |
AU2014323563B9 (en) | 2019-10-24 |
AU2021202814B2 (en) | 2023-02-02 |
US20160096869A1 (en) | 2016-04-07 |
EP3046572A1 (en) | 2016-07-27 |
JP2020019779A (ja) | 2020-02-06 |
AU2020200116B2 (en) | 2021-02-25 |
IL244665A0 (en) | 2016-04-21 |
JP2016534147A (ja) | 2016-11-04 |
WO2015042202A1 (en) | 2015-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6652923B2 (ja) | クロロトキシンコンジュゲート及びその使用方法 | |
US20230257428A1 (en) | Methods of treatment using chlorotoxin conjugates | |
AU2017250359B2 (en) | Methods of treating breast cancer | |
US8568693B2 (en) | Therapy selection method | |
US20230211000A1 (en) | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof | |
CN107847554A (zh) | 治疗性肽及其使用方法 | |
US20210170039A1 (en) | Dendrimer compositions and methods for drug delivery to the eye | |
US20230037660A1 (en) | Methods of treating vascular lesions and malformations | |
EP3442555A1 (en) | Methods of treating breast cancer | |
JP2024518097A (ja) | 刷子縁膜酵素切断可能リンカーを持つ葉酸受容体標的コンジュゲート並びにガンのイメージング及び治療における使用方法 | |
EP4337265A2 (en) | Folate receptor-targeted conjugates with brush border membrane enzyme-cleavable linkers and methods of use in imaging and treating cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170919 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170919 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180906 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20181205 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190523 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190924 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20191107 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20191101 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20191107 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20191126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200122 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200124 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6652923 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |