JPH08119912A - 安息香酸誘導体中間体およびベンゾチオフェン薬剤の製法 - Google Patents
安息香酸誘導体中間体およびベンゾチオフェン薬剤の製法Info
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- JPH08119912A JPH08119912A JP7223184A JP22318495A JPH08119912A JP H08119912 A JPH08119912 A JP H08119912A JP 7223184 A JP7223184 A JP 7223184A JP 22318495 A JP22318495 A JP 22318495A JP H08119912 A JPH08119912 A JP H08119912A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 式Ｉ：
〔式中、ＲはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ１とＲ２
とは各々独立にＣ１〜Ｃ４−アルキルまたは結合してピ
ペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、ジメチ
ルピロリジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノまたは１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２
または３である〕で示される化合物を対応するヒドロキ
シ安息香酸エステルのフェノール基のヒドロキシアルキ
ルエーテル化と生成したアルコール基のアミノ置換とに
よって製造する。 【効果】 効率的で危険の少ないベンゾチオフェン薬剤
合成用新規中間体の製法である。
とは各々独立にＣ１〜Ｃ４−アルキルまたは結合してピ
ペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、ジメチ
ルピロリジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノまたは１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２
または３である〕で示される化合物を対応するヒドロキ
シ安息香酸エステルのフェノール基のヒドロキシアルキ
ルエーテル化と生成したアルコール基のアミノ置換とに
よって製造する。 【効果】 効率的で危険の少ないベンゾチオフェン薬剤
合成用新規中間体の製法である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬および有機化学の分
野に属し、式Ｉ：
野に属し、式Ｉ：
【化８】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ1とＲ2とは
各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは結合してピペリジニ
ル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロ
リジニル、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノまたは１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２また
は３である］で示される化合物またはその医薬的に許容
される塩、および式ＩＩ：
各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは結合してピペリジニ
ル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロ
リジニル、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノまたは１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２また
は３である］で示される化合物またはその医薬的に許容
される塩、および式ＩＩ：
【化９】 ［式中、Ｒ3とＲ4とは各々Ｈまたはヒドロキシ保護基で
あり、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記と同意義である］で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容される塩の新規製法
を提供する。
あり、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記と同意義である］で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容される塩の新規製法
を提供する。
【０００２】
【従来の技術】式ＩＩで示される化合物、殊にＲ1およ
びＲ2が結合してピペリジニル基を形成し、Ｒ3とＲ4と
が各々Ｈであり、ｎが２であるラロキシフェンは、医薬
分野では、例えば骨粗鬆症を含むある種の病状の処置用
活性を持つことでよく知られている。典型的には式Ｉで
示される化合物は、例えばβ−クロロエチルピペリジン
塩酸塩と４−ヒドロキシ安息香酸エチルとをメチルエチ
ルケトン中で、炭酸カリウム存在下に反応させて製造さ
れる（米国特許４４１８０６８号参照）。しかしなが
ら、引用合成経路はいくつかの望ましくない側面を持っ
ている。第一に、溶媒メチルエチルケトンは危険で高価
な取扱と廃棄操作を要する。第二にこの溶媒の使用には
エステル化の間の反応温度に８０℃という限界があるの
で炭酸カリウム触媒アルキル化反応速度が限定される。
さらにエステルを含む有機層は水酸化ナトリウム水とメ
タノールに溶解する前に油状になるまで濃縮しなければ
ならない。この油状物製造段階は時間を浪費し、大量生
産では最終収率を低下させることがある。
びＲ2が結合してピペリジニル基を形成し、Ｒ3とＲ4と
が各々Ｈであり、ｎが２であるラロキシフェンは、医薬
分野では、例えば骨粗鬆症を含むある種の病状の処置用
活性を持つことでよく知られている。典型的には式Ｉで
示される化合物は、例えばβ−クロロエチルピペリジン
塩酸塩と４−ヒドロキシ安息香酸エチルとをメチルエチ
ルケトン中で、炭酸カリウム存在下に反応させて製造さ
れる（米国特許４４１８０６８号参照）。しかしなが
ら、引用合成経路はいくつかの望ましくない側面を持っ
ている。第一に、溶媒メチルエチルケトンは危険で高価
な取扱と廃棄操作を要する。第二にこの溶媒の使用には
エステル化の間の反応温度に８０℃という限界があるの
で炭酸カリウム触媒アルキル化反応速度が限定される。
さらにエステルを含む有機層は水酸化ナトリウム水とメ
タノールに溶解する前に油状になるまで濃縮しなければ
ならない。この油状物製造段階は時間を浪費し、大量生
産では最終収率を低下させることがある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】そこで、式Ｉで示され
る化合物および究極的には式ＩＩで示される化合物の効
率的で廉価な製法は、特にその効率的製法が危険な溶媒
を要しないだけでも、現技術水準より有意義で望ましい
進歩である。本発明はそのような製法を提供するもので
ある。同様にしてＹｏｓｈｉｎｏなど、Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ・Ｓｏｃｉｅｔｙ
・ｏｆ・Ｊａｐａｎ、４６巻：５５３〜５５６頁（１９
７３年）はハロゲン化テトラエチルアンモニウムまたは
水素化リチウムまたは水素化ナトリウムのような水素化
金属の存在下での炭酸エチレンと種々のフェノールとの
縮合を開示している。これらの反応は一般にジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）溶媒の存在下に行われ、この存在
はかなりの限定を発生する。最重要な点は、ＤＭＦの使
用は後続工程開始前に本発明の製法により製造された各
中間体の単離を必要とする。各中間体を単離せずに本製
法の各段階を実施できる溶媒によるＤＭＦの交換は現在
技術に明確な進歩を与えると思われる。この進歩が本製
法により提供される。
る化合物および究極的には式ＩＩで示される化合物の効
率的で廉価な製法は、特にその効率的製法が危険な溶媒
を要しないだけでも、現技術水準より有意義で望ましい
進歩である。本発明はそのような製法を提供するもので
ある。同様にしてＹｏｓｈｉｎｏなど、Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ・Ｓｏｃｉｅｔｙ
・ｏｆ・Ｊａｐａｎ、４６巻：５５３〜５５６頁（１９
７３年）はハロゲン化テトラエチルアンモニウムまたは
水素化リチウムまたは水素化ナトリウムのような水素化
金属の存在下での炭酸エチレンと種々のフェノールとの
縮合を開示している。これらの反応は一般にジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）溶媒の存在下に行われ、この存在
はかなりの限定を発生する。最重要な点は、ＤＭＦの使
用は後続工程開始前に本発明の製法により製造された各
中間体の単離を必要とする。各中間体を単離せずに本製
法の各段階を実施できる溶媒によるＤＭＦの交換は現在
技術に明確な進歩を与えると思われる。この進歩が本製
法により提供される。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は式Ｉ：
【化１０】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ1とＲ2とは
各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは結合してピペリジニ
ル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、ジメチルピロリ
ジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノま
たは１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２または３
である］で示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩の製法であって、 イ）４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステ
ルと炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンとを縮合触媒お
よび中庸に極性の高沸点を持つ非親水性溶媒の存在下に
縮合させること、 ロ）段階イ）の生成物である式ＩＩＩ：
各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは結合してピペリジニ
ル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、ジメチルピロリ
ジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノま
たは１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２または３
である］で示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩の製法であって、 イ）４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステ
ルと炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンとを縮合触媒お
よび中庸に極性の高沸点を持つ非親水性溶媒の存在下に
縮合させること、 ロ）段階イ）の生成物である式ＩＩＩ：
【化１１】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義である］で示される
化合物と脱離基供与体とを反応させること、および ハ）段階ロ）の反応生成物である式ＩＶ：
化合物と脱離基供与体とを反応させること、および ハ）段階ロ）の反応生成物である式ＩＶ：
【化１２】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義であり、Ｘは脱離基
である］で示される化合物とピペリジン、ピロリジン、
メチルピロリジン、ジメチルピロリジン、モルホリン、
ジメチルアミン、ジエチルアミンおよび１−ヘキサメチ
レンイミンから構成される群から選択した塩基とと反応
させること、を含む新規製法に関する。
である］で示される化合物とピペリジン、ピロリジン、
メチルピロリジン、ジメチルピロリジン、モルホリン、
ジメチルアミン、ジエチルアミンおよび１−ヘキサメチ
レンイミンから構成される群から選択した塩基とと反応
させること、を含む新規製法に関する。
【０００５】本発明はさらに式ＩＩ：
【化１３】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ1およびＲ2
は各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは結合してピペリジ
ニル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、ジメチルピロ
リジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
または１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２または
３である］で示される化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩の製法であって、 イ）４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステ
ルと炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンとを縮合触媒お
よび中庸に極性の高沸点を持つ非親水性溶媒の存在下に
縮合させること、 ロ）段階イ）の生成物である式ＩＩＩ：
は各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは結合してピペリジ
ニル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、ジメチルピロ
リジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
または１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２または
３である］で示される化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩の製法であって、 イ）４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステ
ルと炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンとを縮合触媒お
よび中庸に極性の高沸点を持つ非親水性溶媒の存在下に
縮合させること、 ロ）段階イ）の生成物である式ＩＩＩ：
【化１４】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義である］で示される
化合物と脱離基供与体とを反応させること、 ハ）段階ロ）の反応生成物である式ＩＶ：
化合物と脱離基供与体とを反応させること、 ハ）段階ロ）の反応生成物である式ＩＶ：
【化１５】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義であり、Ｘは脱離基
である］で示される化合物をピペリジン、ピロリジン、
メチルピロリジン、ジメチルピロリジン、モルホリン、
ジメチルアミン、ジエチルアミンおよび１−ヘキサメチ
レンイミンから構成される群から選択した塩基と反応さ
せること、 ニ）段階ハ）の生成物と式ＩＶ：
である］で示される化合物をピペリジン、ピロリジン、
メチルピロリジン、ジメチルピロリジン、モルホリン、
ジメチルアミン、ジエチルアミンおよび１−ヘキサメチ
レンイミンから構成される群から選択した塩基と反応さ
せること、 ニ）段階ハ）の生成物と式ＩＶ：
【化１６】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義である］で示され
る化合物またはその医薬的に許容しうる塩とを反応させ
ること、 ホ）所望により段階ニ）の生成物のヒドロキシ保護基を
除去すること、および ヘ）所望により段階ニ）または段階ホ）のいずれかの反
応生成物の塩を形成させることを含む新規製法に関す
る。
る化合物またはその医薬的に許容しうる塩とを反応させ
ること、 ホ）所望により段階ニ）の生成物のヒドロキシ保護基を
除去すること、および ヘ）所望により段階ニ）または段階ホ）のいずれかの反
応生成物の塩を形成させることを含む新規製法に関す
る。
【０００６】さらに前記式ＩＩで示される化合物製造用
中間体として有用な式Ｉで示される新規化合物を提供す
る。
中間体として有用な式Ｉで示される新規化合物を提供す
る。
【０００７】本発明の一側面は式Ｉ：
【化１７】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ1およびＲ2
は各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは結合してピペリジ
ニル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、ジメチルピロ
リジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
または１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２または
３である］で示される化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩の製法であって、 イ）４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステ
ルと炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンとを縮合触媒お
よび中庸に極性の高沸点を持つ非親水性溶媒の存在下に
縮合させること、 ロ）段階イ）の生成物である式ＩＩＩ：
は各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは結合してピペリジ
ニル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、ジメチルピロ
リジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
または１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２または
３である］で示される化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩の製法であって、 イ）４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステ
ルと炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンとを縮合触媒お
よび中庸に極性の高沸点を持つ非親水性溶媒の存在下に
縮合させること、 ロ）段階イ）の生成物である式ＩＩＩ：
【化１８】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義である］で示される
化合物を脱離基供与体と反応させること、 ハ）段階ロ）の反応生成物である式ＩＶ：
化合物を脱離基供与体と反応させること、 ハ）段階ロ）の反応生成物である式ＩＶ：
【化１９】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義であり、Ｘは脱離基
である］で示される化合物をピペリジン、ピロリジン、
メチルピロリジン、ジメチルピロリジン、モルホリン、
ジメチルアミン、ジエチルアミンおよび１−ヘキサメチ
レンイミンから構成される群から選択した塩基と反応さ
せることを含む製法を提供する。
である］で示される化合物をピペリジン、ピロリジン、
メチルピロリジン、ジメチルピロリジン、モルホリン、
ジメチルアミン、ジエチルアミンおよび１−ヘキサメチ
レンイミンから構成される群から選択した塩基と反応さ
せることを含む製法を提供する。
【０００８】ここに化学式の記載に用いる一般用語はそ
の通常の意味を持つ。例えば、用語「Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル」は炭素原子１個から４個を持つ直線状または分枝状
鎖を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｎ−ブチルおよびイソブチルを含む。用語「ハ
ロ」はブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードを含む。
式ＩＩで示される化合物において、Ｒ3とＲ4とがＨ以外
であるＲ3およびＲ4ヒドロキシ保護基は一般に最終の治
療的に活性な化合物には見いだされないが、合成過程の
一部に作為的に導入されて、そうしなければ化学的操作
の過程内で反応するかもしれない基を保護するもので、
合成の後の段階で除去される基を示す。このような保護
基を持つ化合物は化学的中間体として一次的重要性があ
る（誘導体の中には生物学的作用を示すものもあるが）
ので、それらの詳細な構造は重要な問題ではない。その
ような保護基の形成と除去のための多数の反応が、例え
ば「有機化学における保護基」、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅ
ｓｓ（ＬｏｎｄｏｎとＮｅｗ・Ｙｏｒｋ、１９７３
年）；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．、「有機合成における保護
基」、Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、１９８１年）、
「ペプチド」、Ｉ輯、ＳｃｈｒｏｏｄｅｒとＬｕｂｋ
ｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ・Ｐｒｅｓｓ（ＬｏｎｄｏｎとＮ
ｅｗ・Ｙｏｒｋ、１９６５年）を含む多数の標準的著作
に記載されている。代表的なヒドロキシ保護基は、例え
ばＣ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル）、−ＳＯ2−（Ｃ4〜Ｃ6−アルキル）およびＡｒが
置換されていてもよいフェニルである−ＣＯ−Ａｒを含
む。用語「置換フェニル」はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1
〜Ｃ5−アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フ
ルオロおよびトリ（クロロまたはフルオロ）メチルから
構成される群から選択した置換基１個またはそれ以上を
持つフェニル基を示す。用語「Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシ」
は酸素橋を経て結合するＣ1〜Ｃ5−アルキル基、例えば
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ
などのような基である。好適なＲ3およびＲ4ヒドロキシ
保護基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、殊にメチルである。
の通常の意味を持つ。例えば、用語「Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル」は炭素原子１個から４個を持つ直線状または分枝状
鎖を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｎ−ブチルおよびイソブチルを含む。用語「ハ
ロ」はブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードを含む。
式ＩＩで示される化合物において、Ｒ3とＲ4とがＨ以外
であるＲ3およびＲ4ヒドロキシ保護基は一般に最終の治
療的に活性な化合物には見いだされないが、合成過程の
一部に作為的に導入されて、そうしなければ化学的操作
の過程内で反応するかもしれない基を保護するもので、
合成の後の段階で除去される基を示す。このような保護
基を持つ化合物は化学的中間体として一次的重要性があ
る（誘導体の中には生物学的作用を示すものもあるが）
ので、それらの詳細な構造は重要な問題ではない。その
ような保護基の形成と除去のための多数の反応が、例え
ば「有機化学における保護基」、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅ
ｓｓ（ＬｏｎｄｏｎとＮｅｗ・Ｙｏｒｋ、１９７３
年）；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．、「有機合成における保護
基」、Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、１９８１年）、
「ペプチド」、Ｉ輯、ＳｃｈｒｏｏｄｅｒとＬｕｂｋ
ｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ・Ｐｒｅｓｓ（ＬｏｎｄｏｎとＮ
ｅｗ・Ｙｏｒｋ、１９６５年）を含む多数の標準的著作
に記載されている。代表的なヒドロキシ保護基は、例え
ばＣ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル）、−ＳＯ2−（Ｃ4〜Ｃ6−アルキル）およびＡｒが
置換されていてもよいフェニルである−ＣＯ−Ａｒを含
む。用語「置換フェニル」はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1
〜Ｃ5−アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フ
ルオロおよびトリ（クロロまたはフルオロ）メチルから
構成される群から選択した置換基１個またはそれ以上を
持つフェニル基を示す。用語「Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシ」
は酸素橋を経て結合するＣ1〜Ｃ5−アルキル基、例えば
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ
などのような基である。好適なＲ3およびＲ4ヒドロキシ
保護基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、殊にメチルである。
【０００９】本新規製法においては、４−ヒドロキシ安
息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステルを炭酸エチレンまた
は炭酸プロピレン、好ましくは前者、と適当な縮合触媒
および高沸点を持つ中庸に極性で非親水性溶媒の存在下
に縮合させる。本製法の第一段階［段階イ）］で使用す
る出発物質は商業的に購入できるかまたは当業者公知の
操作で製造することができる。この反応に使用される反
応物の量は縮合を行うに必要なものである。典型的には
当量、好ましくは僅かに過剰量、の炭酸エチレンまたは
炭酸プロピレンを各当量の４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル基質、好ましくは４−ヒドロキシ安息
香酸エチル、に対して使用する。適当な縮合触媒はハロ
ゲン化テトラ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−アンモニウムお
よび、例えば水素化リチウムのような水素化金属であ
る。４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基質の
当量が好ましい。本反応で採用する溶媒は中庸に極性
で、高沸点を持つ非親水性溶媒である。用語「中庸に極
性」はエステル、エーテルまたはハロゲン官能基を持つ
溶媒を意味し、例えば酢酸アミル、ジエトキシエタン、
クロロベンゼン、安息香酸メチルおよびアニソールを含
む。これらの中で、アニソールが特に好適である。用語
「高沸点を持つ」は中庸に極性で非親水性溶媒であっ
て、１００℃以上の沸点を持つものを意味する。本製法
および本製法の各反応段階は最低約１００℃から所与反
応混合物の還流温度までの範囲の温度で進行させるの
で、選択した溶媒の上限温度は溶媒の沸点が１００℃以
上でありさえすれば非限定的である。しかしながら、好
適な溶媒であるアニソールを採用する時には、本反応の
第一段階を温度範囲約１３０℃から約１５０℃までで行
うのが好適である。本工程で使用する溶媒は先行技術ケ
トンおよびＤＭＦのような高極性溶媒よりも明瞭な利点
を提供する。メチルエチルケトンのようなケトン溶媒と
比べて本製法で使用する溶媒は廉価な取扱と廃棄操作で
十分である。同様に重要なのは、本製法で使用する溶媒
は製法の段階を先行技術よりも高温で進行させることで
ある。さらに、ＤＭＦのような高極性溶媒よりも本工程
の溶媒は各工程で各中間体の単離なしに行えるようにす
る。かくして、本製法で使用する溶媒は類似反応の先行
文献で検討された溶媒とは異なる期待できなかった利点
を提供する。この反応が進行するための時間の長さは所
期中間体が製造されるにに必要なものである。典型的に
は、この製法の第一反応段階は約１５時間から約６０時
間までを要する。最適な時間は反応進行を薄層クロマト
グラフィーのような常用のクロマトグラフィー技術で観
察して決定する。さらにその上に本工程の各段階を、例
えばアルゴンまたは、殊に窒素のような不活性気体下に
維持するのは好適である。
息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステルを炭酸エチレンまた
は炭酸プロピレン、好ましくは前者、と適当な縮合触媒
および高沸点を持つ中庸に極性で非親水性溶媒の存在下
に縮合させる。本製法の第一段階［段階イ）］で使用す
る出発物質は商業的に購入できるかまたは当業者公知の
操作で製造することができる。この反応に使用される反
応物の量は縮合を行うに必要なものである。典型的には
当量、好ましくは僅かに過剰量、の炭酸エチレンまたは
炭酸プロピレンを各当量の４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル基質、好ましくは４−ヒドロキシ安息
香酸エチル、に対して使用する。適当な縮合触媒はハロ
ゲン化テトラ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−アンモニウムお
よび、例えば水素化リチウムのような水素化金属であ
る。４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基質の
当量が好ましい。本反応で採用する溶媒は中庸に極性
で、高沸点を持つ非親水性溶媒である。用語「中庸に極
性」はエステル、エーテルまたはハロゲン官能基を持つ
溶媒を意味し、例えば酢酸アミル、ジエトキシエタン、
クロロベンゼン、安息香酸メチルおよびアニソールを含
む。これらの中で、アニソールが特に好適である。用語
「高沸点を持つ」は中庸に極性で非親水性溶媒であっ
て、１００℃以上の沸点を持つものを意味する。本製法
および本製法の各反応段階は最低約１００℃から所与反
応混合物の還流温度までの範囲の温度で進行させるの
で、選択した溶媒の上限温度は溶媒の沸点が１００℃以
上でありさえすれば非限定的である。しかしながら、好
適な溶媒であるアニソールを採用する時には、本反応の
第一段階を温度範囲約１３０℃から約１５０℃までで行
うのが好適である。本工程で使用する溶媒は先行技術ケ
トンおよびＤＭＦのような高極性溶媒よりも明瞭な利点
を提供する。メチルエチルケトンのようなケトン溶媒と
比べて本製法で使用する溶媒は廉価な取扱と廃棄操作で
十分である。同様に重要なのは、本製法で使用する溶媒
は製法の段階を先行技術よりも高温で進行させることで
ある。さらに、ＤＭＦのような高極性溶媒よりも本工程
の溶媒は各工程で各中間体の単離なしに行えるようにす
る。かくして、本製法で使用する溶媒は類似反応の先行
文献で検討された溶媒とは異なる期待できなかった利点
を提供する。この反応が進行するための時間の長さは所
期中間体が製造されるにに必要なものである。典型的に
は、この製法の第一反応段階は約１５時間から約６０時
間までを要する。最適な時間は反応進行を薄層クロマト
グラフィーのような常用のクロマトグラフィー技術で観
察して決定する。さらにその上に本工程の各段階を、例
えばアルゴンまたは、殊に窒素のような不活性気体下に
維持するのは好適である。
【００１０】本製法の第一段階は式ＩＩＩ：
【化２０】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義である］で示される
化合物を準備し、次にこれを脱離基供与体と反応させ
る。典型的にはＲが好ましくはエチルである式ＩＩＩで
示される化合物のヒドロキシ基の水素を、例えばメタン
スルホネート、４−ブロモベンゼンスルホネート、トル
エンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロパン
スルホネート、４−メトキシベンゼンスルホネート、４
−ニトロベンゼンスルホネート、２−クロロベンゼンス
ルホネート、トリフレートなどのスルホネート、ヨー
ド、ブロモのようなハロゲンおよび他の関連脱離基のよ
うな脱離基で置換する。ここで、脱離基供与体は式ＩＩ
Ｉで示される化合物を脱離基で置換して式ＩＶ：
化合物を準備し、次にこれを脱離基供与体と反応させ
る。典型的にはＲが好ましくはエチルである式ＩＩＩで
示される化合物のヒドロキシ基の水素を、例えばメタン
スルホネート、４−ブロモベンゼンスルホネート、トル
エンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロパン
スルホネート、４−メトキシベンゼンスルホネート、４
−ニトロベンゼンスルホネート、２−クロロベンゼンス
ルホネート、トリフレートなどのスルホネート、ヨー
ド、ブロモのようなハロゲンおよび他の関連脱離基のよ
うな脱離基で置換する。ここで、脱離基供与体は式ＩＩ
Ｉで示される化合物を脱離基で置換して式ＩＶ：
【化２１】 ［式中、Ｘは脱離基である］で示される化合物を提供す
るものである。本反応段階では、脱離基供与体、好まし
くは塩化スルホニル、の当量、好ましくは僅かに過剰
量、を式ＩＩＩで示される化合物の当量に対して使用す
る。反応は一般的にはピリジンのような適当な塩基の存
在下に不活性気中で進行させる。本反応は約６０℃から
約９０℃までの温度、好ましくは約７５℃、で比較的短
時間、典型的には約半時間から２時間進行させうる。勿
論、常用のクロマトグラフィー技術を使用して反応進行
を観測しうる。式ＩＶで示される付加的化合物は前記加
熱時間後、反応混合物をさらに約６から１８時間放置
し、式ＩＩＩで示される基質１当量に対して所期脱離基
供与体半当量を添加し、約半時間から約２時間加熱し、
室温まで放冷すれば得られる。
るものである。本反応段階では、脱離基供与体、好まし
くは塩化スルホニル、の当量、好ましくは僅かに過剰
量、を式ＩＩＩで示される化合物の当量に対して使用す
る。反応は一般的にはピリジンのような適当な塩基の存
在下に不活性気中で進行させる。本反応は約６０℃から
約９０℃までの温度、好ましくは約７５℃、で比較的短
時間、典型的には約半時間から２時間進行させうる。勿
論、常用のクロマトグラフィー技術を使用して反応進行
を観測しうる。式ＩＶで示される付加的化合物は前記加
熱時間後、反応混合物をさらに約６から１８時間放置
し、式ＩＩＩで示される基質１当量に対して所期脱離基
供与体半当量を添加し、約半時間から約２時間加熱し、
室温まで放冷すれば得られる。
【００１１】本発明の第３段階では式ＩＶで示される化
合物を適当な塩基の存在下に公知の操作によりピペリジ
ン、ピロリジン、メチルピロリジン、ジメチルピロリジ
ン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミンおよ
び１−ヘキサメチレンイミンから構成される群から選択
される塩基少なくとも２当量を式ＩＶで示される化合物
当量に対して反応させる。適当な塩基は有機および無機
塩基を含むが、無機塩基、殊に炭酸または重炭酸塩基が
好適である。これらの中で、粉末炭酸カリウムが特に好
適である。さらに、本反応段階を、例えばアルゴンまた
は、殊に窒素のような不活性気体下に維持するのは好適
である。本反応は約６０℃から約１００℃までの温度で
進行させうる。好ましくは、この反応は約８０℃で実施
する。典型的には、この反応は約２から約１８時間、進
行させ、反応の進行は標準的なクロマトグラフィー技術
を用いて監視することができる。本製法の生成物は、殊
に以下に記載するような当業者によく公知の操作を用い
て単離精製する。本製法の段階イ）およびロ）からの反
応生成物は本製法の次段または、好ましくは同一反応容
器内で各段階イ）、ロ）およびハ）を始める前に標準技
術により単離精製しうる。
合物を適当な塩基の存在下に公知の操作によりピペリジ
ン、ピロリジン、メチルピロリジン、ジメチルピロリジ
ン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミンおよ
び１−ヘキサメチレンイミンから構成される群から選択
される塩基少なくとも２当量を式ＩＶで示される化合物
当量に対して反応させる。適当な塩基は有機および無機
塩基を含むが、無機塩基、殊に炭酸または重炭酸塩基が
好適である。これらの中で、粉末炭酸カリウムが特に好
適である。さらに、本反応段階を、例えばアルゴンまた
は、殊に窒素のような不活性気体下に維持するのは好適
である。本反応は約６０℃から約１００℃までの温度で
進行させうる。好ましくは、この反応は約８０℃で実施
する。典型的には、この反応は約２から約１８時間、進
行させ、反応の進行は標準的なクロマトグラフィー技術
を用いて監視することができる。本製法の生成物は、殊
に以下に記載するような当業者によく公知の操作を用い
て単離精製する。本製法の段階イ）およびロ）からの反
応生成物は本製法の次段または、好ましくは同一反応容
器内で各段階イ）、ロ）およびハ）を始める前に標準技
術により単離精製しうる。
【００１２】本製法の生成物である式Ｉで示される化合
物は新規であって、医薬的に活性な式ＩＩで示される化
合物製造用中間体として有用である。
物は新規であって、医薬的に活性な式ＩＩで示される化
合物製造用中間体として有用である。
【００１３】本発明の別の側面は式ＩＩ：
【化２２】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ1とＲ2とは
各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは結合してピペリジニ
ル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、ジメチルピロリ
ジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノま
たは１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２または３
である］で示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩の製法であって、 イ）４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステ
ルと炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンとを縮合触媒お
よび中庸に極性の高沸点を持つ非親水性溶媒の存在下に
縮合させること、 ロ）段階イ）の生成物である式ＩＩＩ：
各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは結合してピペリジニ
ル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、ジメチルピロリ
ジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノま
たは１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２または３
である］で示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩の製法であって、 イ）４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステ
ルと炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンとを縮合触媒お
よび中庸に極性の高沸点を持つ非親水性溶媒の存在下に
縮合させること、 ロ）段階イ）の生成物である式ＩＩＩ：
【化２３】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義である］で示される
化合物と脱離基供与体とを反応させること、 ハ）段階ロ）の反応生成物である式ＩＶ：
化合物と脱離基供与体とを反応させること、 ハ）段階ロ）の反応生成物である式ＩＶ：
【化２４】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義であり、Ｘは脱離基
である］で示される化合物とピペリジン、ピロリジン、
メチルピロリジン、ジメチルピロリジン、モルホリン、
ジメチルアミン、ジエチルアミンおよび１−ヘキサメチ
レンイミンから構成される群から選択した塩基とを反応
させること、 ニ）段階ハ）の生成物と式ＩＶ：
である］で示される化合物とピペリジン、ピロリジン、
メチルピロリジン、ジメチルピロリジン、モルホリン、
ジメチルアミン、ジエチルアミンおよび１−ヘキサメチ
レンイミンから構成される群から選択した塩基とを反応
させること、 ニ）段階ハ）の生成物と式ＩＶ：
【化２５】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義である］で示され
る化合物またはその医薬的に許容しうる塩とを反応させ
ること、 ホ）所望により段階ニ）の生成物のヒドロキシ保護基を
除去すること、および ヘ）所望により段階ニ）または段階ホ）のいずれかの反
応生成物の塩を形成させることを含む製法に関する。
る化合物またはその医薬的に許容しうる塩とを反応させ
ること、 ホ）所望により段階ニ）の生成物のヒドロキシ保護基を
除去すること、および ヘ）所望により段階ニ）または段階ホ）のいずれかの反
応生成物の塩を形成させることを含む製法に関する。
【００１４】新規な本製法の段階イ）、ロ）およびハ）
は前記製法の段階イ）、ロ）およびハ）と同一であり、
これに段階ニ）（式Ｖで示される化合物の式Ｉで示され
る化合物によるアシル化）、段階ホ）（ヒドロキシ保護
基の所望による除去）および段階ヘ）（式ＩＩで示され
る保護または脱保護化合物の所望による塩形成）をプラ
スする。
は前記製法の段階イ）、ロ）およびハ）と同一であり、
これに段階ニ）（式Ｖで示される化合物の式Ｉで示され
る化合物によるアシル化）、段階ホ）（ヒドロキシ保護
基の所望による除去）および段階ヘ）（式ＩＩで示され
る保護または脱保護化合物の所望による塩形成）をプラ
スする。
【００１５】段階ニ）では段階ハ）の反応生成物を、好
ましくはこの段階の前に単離精製した後に、式Ｖ：
ましくはこの段階の前に単離精製した後に、式Ｖ：
【化２６】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義である］で示され
る化合物と反応させる。
る化合物と反応させる。
【００１６】式Ｖで示される化合物は当業者公知であっ
て、例えばＰｅｔｅｒｓ、米国特許４３８０６３５号ま
たはＪｏｎｅｓなど、米国特許４１３３８１４号および
米国特許４４１８０６８号に記載されているようにして
製造するが、これらは参考として引用をするものであ
る。保護基Ｒ3とＲ4とはこの段階では不必要で、Ｒ3と
Ｒ4とがＨである式Ｖで示される化合物をＲ3とＲ4とが
Ｈである式Ｉで示される化合物でアシル化するが、当業
者はヒドロキシ保護基、殊にメチルが好適であると認識
すると思われる。本アシル化反応のための好適な式Ｉで
示される化合物ではＲ1およびＲ2は結合してピペリジニ
ルであり、ｎは２である。段階ニ）のアシル化、段階
ホ）の所望による脱保護、段階ヘ）の所望による塩形
成、および式ＩＩで示される化合物の単離および精製の
ための試薬および全てのパラメータは前記引用米国特許
に記載されている。そこで、その酸付加塩を含む式Ｖで
示される医薬的活性化合物は本発明のこの製法を経て製
造される。
て、例えばＰｅｔｅｒｓ、米国特許４３８０６３５号ま
たはＪｏｎｅｓなど、米国特許４１３３８１４号および
米国特許４４１８０６８号に記載されているようにして
製造するが、これらは参考として引用をするものであ
る。保護基Ｒ3とＲ4とはこの段階では不必要で、Ｒ3と
Ｒ4とがＨである式Ｖで示される化合物をＲ3とＲ4とが
Ｈである式Ｉで示される化合物でアシル化するが、当業
者はヒドロキシ保護基、殊にメチルが好適であると認識
すると思われる。本アシル化反応のための好適な式Ｉで
示される化合物ではＲ1およびＲ2は結合してピペリジニ
ルであり、ｎは２である。段階ニ）のアシル化、段階
ホ）の所望による脱保護、段階ヘ）の所望による塩形
成、および式ＩＩで示される化合物の単離および精製の
ための試薬および全てのパラメータは前記引用米国特許
に記載されている。そこで、その酸付加塩を含む式Ｖで
示される医薬的活性化合物は本発明のこの製法を経て製
造される。
【００１７】
【実施例】以下の実施例は本発明の例示を目的として提
供するものであって、本発明の範囲を限定することは意
図していない。
供するものであって、本発明の範囲を限定することは意
図していない。
【００１８】実施例１ ４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸エチル
【化２７】 機械的な撹拌器、コンデンサー及び加熱マントルに温度
調節器を介して接続した耐熱性装置（ＲＴＤプローブ）
を備えた２５０ｍｌの３つ首フラスコに窒素条件下にお
いて以下のものを加える：４−ヒドロキシ安息香酸エチ
ル（８.３１ｇ）、炭酸エチレン（４.８４ｇ）、ヨウ化
テトラブチルアンモニウム（０.０５ｇ）及びアニソー
ル（６０ｍｌ）。この混合物を約４８時間、１４０℃に
まで加熱した。薄膜クロマトグラフィー（酢酸エチル溶
媒系にて実施）によると出発物質は少量のみ存在するこ
とが分かった。
調節器を介して接続した耐熱性装置（ＲＴＤプローブ）
を備えた２５０ｍｌの３つ首フラスコに窒素条件下にお
いて以下のものを加える：４−ヒドロキシ安息香酸エチ
ル（８.３１ｇ）、炭酸エチレン（４.８４ｇ）、ヨウ化
テトラブチルアンモニウム（０.０５ｇ）及びアニソー
ル（６０ｍｌ）。この混合物を約４８時間、１４０℃に
まで加熱した。薄膜クロマトグラフィー（酢酸エチル溶
媒系にて実施）によると出発物質は少量のみ存在するこ
とが分かった。
【００１９】得られた溶液（１１ｍｌ）［４−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）安息香酸エチルを約１０.０ｍｍｏ
ｌ含有している］にピリジン（１.７８ｍｌ、２２ｍｍ
ｏｌ）及び塩化スルホニルメタン（０.８５ｍｌ、１１
ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。この混合物を２４時間、
７５℃にまで加熱した。次にさらに塩化スルホニルメタ
ン（０.０４ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続け
た。１時間後、混合物を周囲温度にまで冷却し、水（１
０ｍｌ）を加えた後酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。
層を分離し、水層を捨てた。ＮＭＲ分析によると有機層
は４−（２−メタンスルホニルエトキシ）安息香酸エチ
ルを含んでいることが分かった。
ドロキシエトキシ）安息香酸エチルを約１０.０ｍｍｏ
ｌ含有している］にピリジン（１.７８ｍｌ、２２ｍｍ
ｏｌ）及び塩化スルホニルメタン（０.８５ｍｌ、１１
ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。この混合物を２４時間、
７５℃にまで加熱した。次にさらに塩化スルホニルメタ
ン（０.０４ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続け
た。１時間後、混合物を周囲温度にまで冷却し、水（１
０ｍｌ）を加えた後酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。
層を分離し、水層を捨てた。ＮＭＲ分析によると有機層
は４−（２−メタンスルホニルエトキシ）安息香酸エチ
ルを含んでいることが分かった。
【００２０】磁石撹拌器及びコンデンサーを備えた丸底
フラスコ（２５ｍｌ）に窒素下に以下のものを加えた：
４−（２−メタンスルホニルエトキシ）安息香酸エチル
（約１０.０ｍｍｏｌ）を含んでいるステップ２からの
溶液、ピペリジン（２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）及びＫ2Ｃ
Ｏ3（１.５ｇ）。この混合物を２４時間、８０℃にまで
加熱し、次にさらに２４時間、１２５℃にまで加熱して
生成物を得た。収率は９０％以上であると評価された。
クロマトグラフィー及び1Ｈ−ＮＭＲによるとこの生成
物は公開された方法によって発見された生成物と同一で
あった。
フラスコ（２５ｍｌ）に窒素下に以下のものを加えた：
４−（２−メタンスルホニルエトキシ）安息香酸エチル
（約１０.０ｍｍｏｌ）を含んでいるステップ２からの
溶液、ピペリジン（２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）及びＫ2Ｃ
Ｏ3（１.５ｇ）。この混合物を２４時間、８０℃にまで
加熱し、次にさらに２４時間、１２５℃にまで加熱して
生成物を得た。収率は９０％以上であると評価された。
クロマトグラフィー及び1Ｈ−ＮＭＲによるとこの生成
物は公開された方法によって発見された生成物と同一で
あった。
【００２１】実施例２ （２−ピペリジノエトキシ）安息香酸メチル
【化２８】 磁石撹拌器及びコンデンサーを備えた丸底フラスコ（２
５０ｍｌ）に窒素雰囲気下に以下のものを加えた：４−
ヒドロキシ安息香酸メチル（７.６１ｇ、０.０５ｍｏ
ｌ）、炭酸エチレン（５.３２ｇ、０.０６ｍｏｌ）、ヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム（０.０５ｇ、１.４ｍｍ
ｏｌ）及びアニソール（６０ｍｌ）。この混合物を約４
８時間、１４７℃にまで加熱した。このフラスコを周囲
温度にまで冷却後、以下のものを加えた：（８.９ｍ
ｌ、０.１１ｍｏｌ）及び塩化スルホニルメタン（６.２
５ｍｌ、０.０８ｍｏｌ）。得られた混合物を２０時
間、７５℃にまで加熱し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を
加えた。この混合物を水（１００ｍｌ）を用いて２回洗
浄し、その後硫酸マクネシウム上にて乾燥した。
５０ｍｌ）に窒素雰囲気下に以下のものを加えた：４−
ヒドロキシ安息香酸メチル（７.６１ｇ、０.０５ｍｏ
ｌ）、炭酸エチレン（５.３２ｇ、０.０６ｍｏｌ）、ヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム（０.０５ｇ、１.４ｍｍ
ｏｌ）及びアニソール（６０ｍｌ）。この混合物を約４
８時間、１４７℃にまで加熱した。このフラスコを周囲
温度にまで冷却後、以下のものを加えた：（８.９ｍ
ｌ、０.１１ｍｏｌ）及び塩化スルホニルメタン（６.２
５ｍｌ、０.０８ｍｏｌ）。得られた混合物を２０時
間、７５℃にまで加熱し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を
加えた。この混合物を水（１００ｍｌ）を用いて２回洗
浄し、その後硫酸マクネシウム上にて乾燥した。
【００２２】機械的な撹拌器、コンデンサー及び加熱マ
ントルに温度調節器を介して接続したＲＴＤプローブを
備えた２５０ｍｌの３つ首フラスコにフラスコの内容物
を移した。炭酸カリウム（７.５ｇ）及びピペリジン
（１０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を
約８５℃まで約５日間加熱し、次に得られた混合物を水
を用いて冷却し、２つの明確な層が現れるまで酢酸エチ
ルを加えた。水層を分離して捨て、有機層を塩水で２回
洗浄した。得られた有機層を硫酸マクネシウム上にて乾
燥し、溶媒を減圧下に除去し、アニソール中の標題の生
成物の溶液を得た。1Ｈ−ＮＭＲクロマトグラフィーに
よって所望の生成物の存在が確認された。収率は理論上
の９５％よりも高かった。
ントルに温度調節器を介して接続したＲＴＤプローブを
備えた２５０ｍｌの３つ首フラスコにフラスコの内容物
を移した。炭酸カリウム（７.５ｇ）及びピペリジン
（１０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を
約８５℃まで約５日間加熱し、次に得られた混合物を水
を用いて冷却し、２つの明確な層が現れるまで酢酸エチ
ルを加えた。水層を分離して捨て、有機層を塩水で２回
洗浄した。得られた有機層を硫酸マクネシウム上にて乾
燥し、溶媒を減圧下に除去し、アニソール中の標題の生
成物の溶液を得た。1Ｈ−ＮＭＲクロマトグラフィーに
よって所望の生成物の存在が確認された。収率は理論上
の９５％よりも高かった。
【００２３】実施例３ 塩酸４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸エチル
【化２９】 実施例１からの生成物溶液に８Ｎ塩酸（２５ｍｌ）を加
え、得られた層を分離する。次に水層を９５℃から還流
温度の間にて約４時間から約２４時間加熱する。この溶
液を約０℃から５℃にまで冷却し、結晶生成物を濾過に
より集め乾燥する。
え、得られた層を分離する。次に水層を９５℃から還流
温度の間にて約４時間から約２４時間加熱する。この溶
液を約０℃から５℃にまで冷却し、結晶生成物を濾過に
より集め乾燥する。
【００２４】実施例４ 塩酸６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンジル］ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン
−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンジル］ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン
【化３０】 窒素雰囲気下、塩酸４−（２−ピペリジノエトキシ）安
息香酸エチル（３ｇ）、ジメチルホルムアミド（２
滴）、塩化チオニル（２.５ｍｌ）及びクロロベンゼン
（４０ｍｌ）の混合物を約１時間、約７０℃にまで加熱
する。次に過剰の塩化チオニル及び溶媒約１５ｍｌから
約２０ｍｌを蒸留する。残った懸濁液を周囲温度にまで
冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、６−メトキシ
−２−（４−メトキシフェニルベンゾ［ｂ］チオフェン
（２.７ｇ）（上記の挿入された米国特許に開示の方法
にて調製されたもの）及び塩化アルミニウム（１０ｇ）
をそれに加える。
息香酸エチル（３ｇ）、ジメチルホルムアミド（２
滴）、塩化チオニル（２.５ｍｌ）及びクロロベンゼン
（４０ｍｌ）の混合物を約１時間、約７０℃にまで加熱
する。次に過剰の塩化チオニル及び溶媒約１５ｍｌから
約２０ｍｌを蒸留する。残った懸濁液を周囲温度にまで
冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、６−メトキシ
−２−（４−メトキシフェニルベンゾ［ｂ］チオフェン
（２.７ｇ）（上記の挿入された米国特許に開示の方法
にて調製されたもの）及び塩化アルミニウム（１０ｇ）
をそれに加える。
【００２５】その溶液を約１時間撹拌し、エタンチオー
ル（７.５ｍｌ）を加え、この混合物をさらに４５分間
撹拌する。次にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加
え、その後２０％塩酸（１５ｍｌ）を加え、加熱還流す
る。水（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２
５ｍｌ）を加える。この混合物を撹拌し周囲温度にまで
冷却させる。沈殿物を濾過によって集め、連続的に、水
（３０ｍｌ）、２５％テトラヒドロフラン水溶液（４０
ｍｌ）及び再び水（３５ｍｌ）によって洗浄する。次に
固体を４０℃にて減圧下に乾燥し、標題の生成物を得
る。
ル（７.５ｍｌ）を加え、この混合物をさらに４５分間
撹拌する。次にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加
え、その後２０％塩酸（１５ｍｌ）を加え、加熱還流す
る。水（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２
５ｍｌ）を加える。この混合物を撹拌し周囲温度にまで
冷却させる。沈殿物を濾過によって集め、連続的に、水
（３０ｍｌ）、２５％テトラヒドロフラン水溶液（４０
ｍｌ）及び再び水（３５ｍｌ）によって洗浄する。次に
固体を４０℃にて減圧下に乾燥し、標題の生成物を得
る。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年１０月２７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】本発明の別の側面は式ＩＩ：
【化２２】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ1とＲ2とは
各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは結合してピペリジニ
ル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、ジメチルピロリ
ジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノま
たは１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２または３
である］で示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩の製法であって、 イ）４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステ
ルと炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンとを縮合触媒お
よび中庸に極性の高沸点を持つ非親水性溶媒の存在下に
縮合させること、 ロ）段階イ）の生成物である式ＩＩＩ：
各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルまたは結合してピペリジニ
ル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、ジメチルピロリ
ジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノま
たは１−ヘキサメチレンイミノであり、ｎは２または３
である］で示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩の製法であって、 イ）４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステ
ルと炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンとを縮合触媒お
よび中庸に極性の高沸点を持つ非親水性溶媒の存在下に
縮合させること、 ロ）段階イ）の生成物である式ＩＩＩ：
【化２３】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義である］で示される
化合物と脱離基供与体とを反応させること、 ハ）段階ロ）の反応生成物である式ＩＶ：
化合物と脱離基供与体とを反応させること、 ハ）段階ロ）の反応生成物である式ＩＶ：
【化２４】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義であり、Ｘは脱離基
である］で示される化合物とピペリジン、ピロリジン、
メチルピロリジン、ジメチルピロリジン、モルホリン、
ジメチルアミン、ジエチルアミンおよび１−ヘキサメチ
レンイミンから構成される群から選択した塩基とを反応
させること、 ニ）段階ハ）の生成物と式ＩＶ：
である］で示される化合物とピペリジン、ピロリジン、
メチルピロリジン、ジメチルピロリジン、モルホリン、
ジメチルアミン、ジエチルアミンおよび１−ヘキサメチ
レンイミンから構成される群から選択した塩基とを反応
させること、 ニ）段階ハ）の生成物と式ＩＶ：
【化２５】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義である］で示され
る化合物またはその医薬的に許容しうる塩とを反応させ
ること、 ホ）所望により段階ニ）の反応生成物のＲ3およびＲ4ヒ
ドロキシ保護基を除去すること、および ヘ）所望により段階ニ）または段階ホ）のいずれかの反
応生成物の塩を形成させることを含む製法に関する。
る化合物またはその医薬的に許容しうる塩とを反応させ
ること、 ホ）所望により段階ニ）の反応生成物のＲ3およびＲ4ヒ
ドロキシ保護基を除去すること、および ヘ）所望により段階ニ）または段階ホ）のいずれかの反
応生成物の塩を形成させることを含む製法に関する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 // Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＢＪ 9455−4Ｃ 31/445 ＡＤＴ
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、 Ｒ1とＲ2とは各々独立にＣ1〜Ｃ4−アルキルまたは結合
してピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジノ、
ジメチルピロリジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイミノであり、 ｎは２または３である］で示される化合物または医薬的
に許容しうる塩の製法であって、 イ）４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステ
ルと炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンとを縮合触媒お
よび中庸に極性の高沸点を持つ非親水性溶媒の存在下に
縮合させること、 ロ）段階イ）の生成物である式ＩＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義である］で示される
化合物と脱離基供与体とを反応させること、および ハ）段階ロ）の反応生成物である式ＩＶ： 【化３】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義であり、 Ｘは脱離基である］で示される化合物とピペリジン、ピ
ロリジン、メチルピロリジン、ジメチルピロリジン、モ
ルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミンおよび１−
ヘキサメチレンイミンから構成される群から選択した塩
基とを反応させること、を含む製法。 - 【請求項２】 式Ｉで示される化合物がｎが２であり、
Ｒ1およびＲ2が結合してピペリジニルを形成する化合物
であるか、その医薬的に許容しうる塩である請求項１の
製法。 - 【請求項３】 式ＩＩ： 【化４】 ［式中、Ｒ1とＲ2とは各々独立にＣ1〜Ｃ4−アルキルま
たは結合してピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロ
リジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイミノ
であり、Ｒ3およびＲ4は各々Ｈまたはヒドロキシ保護基
であり、 ｎは２または３である］で示される化合物またはその医
薬的に許容しうる塩の製法であって、 イ）４−ヒドロキシ安息香酸Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステ
ルと炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンとを縮合触媒お
よび中庸に極性の高沸点の非親水性溶媒の存在下に縮合
させること、 ロ）段階イ）の生成物である式ＩＩＩ： 【化５】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義である］で示される
化合物と脱離基供与体とを反応させること、 ハ）段階ロ）の反応生成物である式ＩＶ： 【化６】 ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義であり、 Ｘは脱離基である］で示される化合物とピペリジン、ピ
ロリジン、メチルピロリジン、ジメチルピロリジン、モ
ルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミンおよび１−
ヘキサメチレンイミンから構成される群から選択した塩
基とを反応させること、 ニ）段階ハ）の生成物と式ＩＶ： 【化７】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義である］で示され
る化合物またはその医薬的に許容しうる塩とを反応させ
ること、 ホ）所望により段階ニ）の生成物のＲ3およびＲ4ヒドロ
キシ保護基を除去すること、および ヘ）所望により段階ニ）または段階ホ）のいずれかの反
応生成物の塩を形成することを含む製法。 - 【請求項４】 ｎが２であり、 Ｒ1およびＲ2が結合してピペリジニルを形成し、 Ｒ3およびＲ4が各々メトキシである式ＩＩの化合物また
はその医薬的に許容しうる塩の製法であって、Ｒ3およ
びＲ4ヒドロキシ保護基は除去し、段階ホ）の反応生成
物の塩酸塩を形成させる請求項３の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US298891 | 1994-08-31 | ||
| US08/298,891 US5731436A (en) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08119912A true JPH08119912A (ja) | 1996-05-14 |
Family
ID=23152424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7223184A Withdrawn JPH08119912A (ja) | 1994-08-31 | 1995-08-31 | 安息香酸誘導体中間体およびベンゾチオフェン薬剤の製法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5731436A (ja) |
| EP (1) | EP0699673B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08119912A (ja) |
| KR (1) | KR960007544A (ja) |
| AT (1) | ATE165356T1 (ja) |
| BR (1) | BR9503847A (ja) |
| CA (1) | CA2157235A1 (ja) |
| DE (1) | DE69502153T2 (ja) |
| DK (1) | DK0699673T3 (ja) |
| ES (1) | ES2114722T3 (ja) |
| FI (1) | FI954068A (ja) |
| GR (1) | GR3026743T3 (ja) |
| HU (1) | HUT73136A (ja) |
| IL (3) | IL126593A0 (ja) |
| TW (1) | TW368497B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009256646A (ja) * | 2008-03-26 | 2009-11-05 | Teijin Ltd | 植物由来成分を有するポリエステルおよびその製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5731436A (en) * | 1994-08-31 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents |
| CA2213810C (en) * | 1996-08-29 | 2006-06-06 | Lewis Dale Pennington | Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
| US5948796A (en) * | 1996-10-10 | 1999-09-07 | Eli Lilly And Company | Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| AU6959898A (en) | 1997-04-11 | 1998-11-11 | David J. Grainger | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies |
| US6017914A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| FR2817865B1 (fr) * | 2000-12-11 | 2005-02-18 | Sanofi Synthelabo | Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| AU2003266940B2 (en) | 2002-09-30 | 2007-02-08 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these |
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| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
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-
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- 1995-08-28 IL IL12659395A patent/IL126593A/xx active IP Right Grant
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- 1998-04-28 GR GR980400936T patent/GR3026743T3/el unknown
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