HUT73136A - Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents - Google Patents
Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73136A HUT73136A HU9502539A HU9502539A HUT73136A HU T73136 A HUT73136 A HU T73136A HU 9502539 A HU9502539 A HU 9502539A HU 9502539 A HU9502539 A HU 9502539A HU T73136 A HUT73136 A HU T73136A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- product
- formula
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A gyógyszer- és szerves kémia területére tartozó talámány új eljárást nyújt az (I) általános képletű - ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen piperidinil-, pirrolidinil-, metil-pirrolidinil-, dimetil-pirrolidinil-, morfolino-, -dimetil-amino-, dietil-amino- vagy 1-hexametilén-imino-csoportot képeznek; és n jelentése 2 vagy 3 vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója és a (II) általános képletű - ahol
R2 és R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő csoport;
R2, R2 és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója előállítására .
A (II) általános képletű vegyületek, különösen a raloxifen, ahol R2 és R2 közösen egy piperidinil-csoportot képez, R2 és R4 jelentése hidrogénatom és n jelentése 2, jól ismertek a gyógyszertudomány területén, mint bizonyos betegségek - ideértve például a csontritkulást (osteoporosis) - kezelésére alkalmas hatóanyagok .
Az (I) általános képletű vegyületet általában úgy állítják elő, hogy β-klór-etil-piperidin-hidrokloridot és etil-(4-hidroxi-benzoát)-ot reagáltatnak metil-etil-ketonban kálium-karbonát jelenlétében (lásd: 4 418 068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom). Az említett előállítási mód azonban bizonyos nem-kí vánatos tényezőkkel jár. Előszöris a metil-etil-keton oldószer veszélyes, továbbá költséges kezelést és megsemmisítő eljárásokat igényel. Másodszor, az oldószer az észterképződés alatt a reakcióhőmérséklet 80°C-nál történő korlátozását jelenti, így korlátozza a kálium-karbonáttal katalizált alkilezési reakció sebességét. Továbbá az észtert tartalmazó szerves fázist olajos maradékig be kell párolni, mielőtt ezt az olajat feloldanánk nátrium-hidroxid vizes oldata és metanol elegyében. Ez a bepárlási lépés időigényes, és nagyméretű eljárásnál a végső hozam csökkenését eredményezheti.
Ezért a jelenlegi állapotokhoz képest egy jelentős és kívánatos előrelépést jelentene egy hatékonyabb, kevésbé költséges eljárás az (I) általános képletű és végülis a (II) általános képletű vegyületek előállítására, különösen, ha ez az eredményes eljárás nem igényli veszélyes oldószerek alkalmazását. A jelen találmány egy ilyen eljárást nyújt.
Ettől eltérő eljárásként Yoshino és munkatársai [Bulletin of the Chemical Society olf Japan, 46:553-556 (1973)] olyan módszert írnak le, ahol etilén-karbonát és különféle fenolok kondenzációs reakcióját alkalmazzák tetraetil-ammónium-halogenidek vagy fém-hidrid, például lítium-hidrid vagy nátrium-hidrid jelenlétében. A reakciót általában dimetil-formamid (DMF) oldószerben végzik, ami jelentős korlátozásokat jelent. A leglényegesebb, hogy a DMF alkalmazása megkövetelné, hogy a jelen találmány szerinti eljárás minden egyes köztestermékét kinyerjük a következő reakciólépést megelőzően. A DMFnek olyan más oldószerrel való helyettesítése, mely lehetővé tenné, hogy a jelen eljárást a köztestermékek • · * izolálása nélkül hajtsuk végre, jelentős előrelépést jelentene az eddigi eljáráshoz képest. A jelen eljárás egy ilyen előrelépést j elent.
A jelen találmány tárgya, eljárás az (I) általános képletú ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R^· és R^ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt piperidinil-, pirrolidinil-, metil-pirrolidino-, dimetil-pirrolidino-, morfolino-, dimetil-amino- vagy 1-hexametil-amino-csoportot képeznek; és n jelentése 2 vagy 3 vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója előállítására, mely abból áll, hogy
a) egy alkil-(4-hidroxi-benzoát)-ot, melyen belül az alkilcsoport 1-4 szénatomos, etilén-karbonáttal vagy propilén-karbonáttal reagáltatunk kondenzációs katalizátor és egy mérsékelten poláris, vízzel nem-elegyedő, magas forráspontú oldószer jelenlétében;
b) az a) lépés (III) általános képletú termékét - ahol
R és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal egy leváló csoport donorjával reagáltatjuk; és
c) a b) lépés (IV) általános képletú termékét - ahol
R és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; és
X jelentése leváló csoport az alábbi bázisok valamelyikével reagáltatjuk: piperidin, pirrolidin, metil-pirrolidin, dimetil-pirrolidin, morfolin, dimetil-amin, dietil-amin vagy 1-hexametilén-imin.
A találmány másik tárgya, eljárás a (II) általános képletú ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy piperidinil-, pirrolidinil-, metil-pirrolidino-, dimetil-pirrolidino-, morfolino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy 1-hexametilén-imino-csoportot képeznek; és n jelentése 2 vagy 3 vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója előállítására, ami abból áll, hogy
a) az alkil-(4-hidroxi-benzoát)-ot, melyen belül az alkilcsoport 1-4 szénatomos, etilén-karbonáttal vagy propilén-karbonáttal kondenzáljuk egy kondenzációs katalizátor és egy mérsékelten poláris, vízzel nem-elegyedő, magas forráspontú oldószer jelenlétében;
b) az a) lépés (III) általános képletű - ahol
R és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - reakcióterméket egy leváló csoport donorjával reagáltatjuk;
c) a b) lépés (IV) általános képletű - ahol
R és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; és
X jelentése leváló csoport reakcióterméket az alábbi bázisok valamelyikével reagáltatjuk: piperidin, pirrolidin, metil-pirrolidin, dimetil-pirrolidin, morfolin, dimetil-amin, dietil-amin vagy 1-hexametilén-imin;
d) a c) reakciólépés termékét az (V) általános képletű - ahol
R2 és R4 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyülettel vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójával reagáltatjuk;
• ·
e) adott esetben a d) reakciólépés termékéről eltávolítjuk a hidroxilcsoportot védő csoportot; és
f) adott esetben a d) vagy e) reakciólépés termékének sóját képezzük.
A találmány továbbá olyan új (I) általános képletü vegyületekkel szolgál, melyek alkalmas köztestermékek a fenti (II) általános képletü vegyületek előállításánál.
A jelen találmány egyik megvalósítási módja, eljárás az (I) általános képletü - ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 és R^ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt piperidinil-, pirrolidinil-, metil-pirrolidino-, dimetil-pirrolidino-, morfolino-, dimetil-amino- vagy 1-hexametil-amino-csoportot képeznek; és n jelentése 2 vagy 3 vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója előállítására, mely abból áll, hogy
a) egy alkil-(4-hidroxi-benzoát)-ot, melyen belül az alkilcsoport 1-4 szénatomos, etilén-karbonáttal vagy propilén-karbonáttal reagáltatjuk kondenzációs katalizátor és egy mérsékelten poláris, vízzel nem-elegyedő, magas forráspontú oldószer jelenlétében;
b) az a) lépés (III) általános képletü termékét - ahol
R és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal egy leváló csoport donorjával reagáltatjuk; és
c) a b) lépés (IV) általános képletü termékét - ahol
R és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; és
X jelentése leváló csoport az alábbi bázisok valamelyikével reagálhatjuk: piperidin, pirrolidin, metil-pirrolidin, dimetil-pirrolidin, morfolin, dimetil-amin, dietil-amin vagy 1-hexametilén-imin.
A kémiai képletek leírásánál használt általános kifejezések a szokásos jelentésúek. Például az 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés 1-4 szénatomból álló, egyenes vagy elágazó szánláncot jelent, ideértve a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, n-butil- és izobutil-csoportot.
A halogénatom kifejezés jelentése bróm-, klór-, fluor- és jódatomot foglal magába.
A (II) általános képletű vegyületeknél, ha R3 és R4 jelentése nem hidrogénatom, a jelentésük olyan hidroxilcsoportot védő csoport, mely a gyógyászati célra felhasznált, végső hatóanyagon már általában nincs meg, de amelyet szándékosan viszünk fel a szintetikus eljárás egy adott szakaszára, hogy védjük az olyan csoportot, mely különben reakcióba léphetne a kémiai eljárások folyamán. A szintézis egy későbbi szakaszán azután a védőcsoportot eltávolítjuk. Minthogy az ilyen védőcsoporttal rendelkező vegyületek elsősorban mint köztestermékek jelentősek (noha némelyik ilyen származék biológiai aktivitást is mutat), meghatározott szerkezetük nem döntő. A védőcsoportok felvételére és eltávolítására számos reakciót leírtak, például Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London és New York, 1973), Green T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981), The Peptides, I. kötet, Schrooder és Lubke, Academic Press (London és New York, 1965) .
Reprezentatív hidroxilcsoportot védő csoportok például az
1-4 szénatomos alkilcsoportok, a -C0-(1-6 szénatomos alkil), -SO2-(4-6 szénatomos alkil) és a -CO-Ar általános képletű csoportok, melyen belül Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport. A helyettesített fenilcsoport kifejezés olyan fenilcsoportot jelent, mely 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, nitro-, triklór-metil-, trifluor-metil-csoport, klór- vagy brómatom. Az 1-5 szénatomos alkoxicsoport olyan 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, mely egy oxigénhídon keresztül kapcsolódik, mint például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxicsoport, stb. Előnyös és R4 hidroxilcsoportot védő csoport az l-4szénatomos alkilcsoport, különösen a metilcsoport.
A jelen találmány szerinti új eljárásban 1-4 szénatomos alkil-(hidroxi-benzoát)-ot kondenzálunk etilén-karbonáttal vagy propilén-karbonáttal - előnyösen az etilén-karbonáttal - megfelelő kondenzáló katalizátor és egy mérsékelten poláris, vízzel nem elegyedő, magas forráspontú oldószer jelenlétében. A jelen eljárás első lépésénél (a) lépés) használt kiindulási anyagok mindegyike kereskedelmi forgalomból beszerezhető vagy jól ismert módon előállítható.
A reakcióban használt reaktánsokból olyan mennyiségekre van szükség, melyekkel a kapcsolás eredményesen elvégezhető. Általában az 1-4 szénatomos alkil-(4-hidroxi-benzoát)-tál, előnyösen az etil-(4-hidroxi-benzoát)-tál egyenértéksúlynyi - vagy előnyösen kis feleslegben alkalmazott - etilén-karbonátot vagy propilén• ·
-karbonátot használunk.
Alkalmas kondenzáló katalizátor a tetraalkil-ammónium-halogenid, melyen belül az alkilcsoport 1-4 szénatomos vagy egy fémhidrid, például lítium-hidrid. Előnyös az alkil-(4-hidroxi-benzoát)-nak ekvivalens mennyiségét használni.
A reakciónál használt oldószer mérsékelten poláris, vízzel nem elegyedő és magas forráspontú. A mérsékelten poláris azt jelenti, hogy az oldószernek funkcionális észter-, éter- vagy halogéncsoportja van; ilyen például az amil-acetát, dietoxi-etán, klór-benzol, metil-benzoát és az anizol. Ezek közül különösen előnyös az anizol. A magas forráspontú oldószer azokat a mérsékelten poláris, vízzel nem elegyedő oldószereket jelenti, melyek forráspontja 100°C felett van. Minthogy az eljárás minden reakciólépése elvégezhető visszafolyató hútő alatti forralás és 100°C feletti hőmérséklettartományban, ha a kiválasztott oldószer forráspontja 100°C-nál magasabb, a hőmérséklettartomány felső határa nem korlátozott. Ha azonban oldószerként anizolt használunk, előnyös a jelen reakció első lépését 130°C és 150°C között végezni.
A jelen eljárásnál használt oldószerek előnyösebbek az előzőleg használt keton és erősen poláris oldószereknél, mint amilyen a DMF. A ketonokhoz - például a metil-etil-ketonhoz viszonyítva a jelen eljárásnál használt oldószerek kevésbé költséges kezelési és felhasználási eljárásokat igényelnek. Ugyanennyire lényeges, hogy a jelen eljárásnál használt oldószerek lehetővé teszik, hogy a reakciókat a korábbi eljárásoknál alkalmazott magasabb hőmérsékleten hajtsuk végre. Továbbá, szemben az erősen poláris oldószerekkel - péládul DMF a jelen eljárásban használt oldószerek lehetővé teszik a reakciólépések elvégzését anélkül, hogy az egyes köztestermékeket ki kellene nyerni. Ezek szerint a jelen eljárásnál alkalmazott oldószerek határozott és váratlan előnyökkel rendelkeznek azokkal az oldószerekkel szemben, melyeket korábban az analóg reakciókhoz használtak.
A reakció idejének hosszát az az időtartam határozza meg, ami a kívánt köztestermék előállításához szükséges. A jelen eljárás első reakciólépése általában 15-60 órát vesz igénybe. Az optimális időt a reakció előrehaladtának nyomonkövetésével határozhatjuk meg, amihez a szokásos kromatográfiás módszereket, például vékonyréteg-kromatográfiát használunk.
Előnyös a folyamat minden reakcióját közömbös légtérben, például argongáz vagy különösen nitrogéngáz alatt végezni.
A folyamat első lépése (III) általános képletű vegyületet nyújt - ahol R és n jelentése a fentiekben meghatározott -, amit azután egy leváló csoportot szolgáltató donorral reagáltatunk a jól ismert eljárások valamelyikének felhasználásával. Tipikusan, a (III) általános képletű - ahol R jelentése előnyösen etilcsoport - vegyület hidroxilcsoportjának hidrogénatomját leváló csoporttal helyettestjük; így például szulfonátokhoz jutunk, mint amilyen a metánszulfonát, 4-bróm-benzolszulfonát, toluolszulfonát, etánszulfonát, izopropánszulfonát, 4-metoxi-benzolszulfonát, 4-nitro-benzolszulfonát, 2-klór-benzolszulfonát, triflát vagy hasonló származékok; a leválócsoport lehet továbbá halogénatom, mint amilyen a jód- vagy brómatom; vagy más hasonló csoport.
A leváló csoport-donor tehát egy olyan vegyület, amelyik a (III) általános képletű vegyületet szubsztituálja, a (IV) általános képletű vegyületet eredményezve, ahol X jelentése leváló csoport.
A reakciónál a leváló csoportot szolgáltató donort egyenértéksúlynyi mennyiségben vagy - előnyösen - kis feleslegben alkalmazzuk. A leváló csoport-donor előnyösen egy szulfonil-klorid. A reakciót általában egy megfelelő bázis - például piridin - jelenlétében és közömbös légtérben hajtjuk végre.
Az adott reakciót 60°C és 90°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 75 °C körül végezzük. A reakcióidő viszonylag rövid, általában 0,5-2 óra. A reakció előrehaladtának nyomonkövetésére természetesen a szokásos kromatográfiás eljárások alkalmazhatók. További (IV) általános képletű vegyülethez juthatunk, ha a fenti melegítés után a reakcióelegyet 6-18 órán át hagyjuk állni, majd egy egyenértéksúlynyi (III) általános képletű vegyületre 0,5 egyenértéksúlynyi leváló csoport-donort adunk a reakcióelegyhez, 0,5-2 órán át melegítjük és hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.
A folyamat harmadik reakciólépésében egy egyenértéksúlynyi (IV) általános képletű vegyületet legalább 2 egyenértéksúlynyi mennyiségű bázissal reagáltatunk, mely bázis lehet: piperidin, pirrolidin, metil-pirrolidin, dimetil-pirrolidin, morfolin, dimetil-amin, dietil-amin vagy 1-hexametilén-imin. A reakciót megfelelő bázis jelenlétében végezzük a jól ismert eljárások szerint.
A megfelelő bázis lehet szerves vagy szervetlen, de a szervetlen bázisok - főként a karbonátok és hidrogén-karbonátok előnyösebbek. Ezek közül is különösen előnyös az elporított
- 12 kálium-karbonát.
Előnyös a reakciót közömbös légtérben, például argongáz vagy
- különösen - nitrogéngáz alatt végezni.
A reakciót 60-100°C között, előnyösen 80°C körül hajtjuk végre.
A reakció általában 2-18 órát vesz igénybe, előrehaladtát a szokásos kromatográfiás eljárásokkal vizsgáljuk.
A reakcióterméket a jól ismert eljárások valamelyikével előnyösen az alábbiakban leírt módon - elkülönítjük és tisztítjuk.
Az a) és b) reakciólépések termékei a szokásos módon kinyerhetők és tisztíthatok, mielőtt a következő lépésnél felhasználnánk vagy - előnyösen - az a), b) és c) reakciólépést ugyanabban az edényben játszatjuk le.
Az eljárás (I) általános képletű terméke új és alkalmas köztestermék a gyógyászati szempontból aktív (II) általános képletű vegyületek előállításához.
A jelen talámány egy másik kivitelezési módja, eljárás a (II) általános képletű - ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 és R^ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen egy piperidinil-, pirrolidinil-, metil-pirrolidino-, dimetil-pirrolidino-, morfolino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy 1-hexametilén-imino-csoportot képeznek;
n jelentése 2 vagy 3 vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója előállí13
tására, mely abból áll, hogy
a) az 1-4 szénatomos alkil-(4-hidroxi-benzoát)-ot etilén-karbonáttal vagy propilén-karbonáttal kondenzáljuk kondenzáló katalizátor jelenlétében, mérsékelten poláris, vízzel nem elegyedő, magas forráspontú oldószerben;
b) az a) reakciólépés (III) általános képletű termékét - ahol R és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - egy leváló csoportot szolgáltató donorral reagáltatjuk;
c) a b) reakciólépés (IV) általános képletű termékét - ahol R és n jelentése a fentiekben meghatározott és X jelentése leváló csoport - az alábbi bázisok valamelyikével reagáltatjuk: piperidin, pirolidin, metil-pirrolidin, dimetil-pirrolidin, morfolin, dimetil-amin, dietil-amin vagy 1-hexametilén-imin;
d) a c) reakciólépés termékét (V) általános képletű -ahol R3 és R4 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - vegyúlettel vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójával reagáltat juk;
e) adott esetben a d) reakciólépés termékéről eltávolítjuk az R3 és R4 hidroxilcsoportot védő csoportokat; és
f) adott esetben a d) vagy e) reakciólépés termékének sóját képezzük.
A jelenlegi, új eljárás a), b) és c) reakciólépése azonos a fent leírt eljárás a), b) és c) reakciólépésével és kiegészül további d) (az (V) általános képletű vegyület acilezése az (I) általános képletű vegyülettel), e) (adott esetben a hidroxilcsoportot védő csoport eltávolítása) és f) reakciólépéssel (adott esetben a védett vagy nem védett (II) általános képletű vegyület sójának képzése).
A d) reakciólépésnél a c) reakciólépés termékét, melyet előnyösen előzetesen kinyerünk és tisztítunk, (V) általános képletű - ahol R3 és R4 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - vegyülettel reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű vegyület ismert, és előállítható például Peters 4 380 635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmában vagy Jones és munkatársai 4 133 814 és 4 418 068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmaiban leírtak alapján, mely szabadalmak referenciaként a jelen találmányba beépítettek. Noha a reakciónál nem szükséges az R3 és R4 védőcsoportok jelenléte, így az (I) általános képletű vegyülettel acilezendő (V) általános képletű vegyületben R3 és R4 jelentése lehet hidrogénatom, a szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy előnyös, ha a hidroxilcsoport védve van, különösen, ha a védőcsoport metilcsoport. Az acilezési reakcióhoz előnyös az az (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 együttesen egy piperidinilcsoportot képez és n jelentése 2.
A reagensek és a reakciókörülmények adatai, melyek a d) acilezési reakcióhoz, a védőcsoportot eltávolító e) reakcióhoz, az f) sóképzéshez és a (II) általános képletű vegyület kinyeréséhez és tisztításához szükségesek, a fent megnevezett amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban leírtak. Az (V) általános képletű, gyógyászati szempontból aktív vegyületeket, beleértve a savaddíciós sóikat is, a jelen találmány közvetlen eljárása útján állítjuk elő.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk • ·
meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa
Etil-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoát] (VI)
250 ml-es háromnyakú lombikba, amit mechanikai keverővei, hűtővel és hőszabályzón keresztül fútőköpennyel egybekötött ellenálláshőmérővel (RTD) láttunk el, nitrogéngáz alatt bemérünk 8,31 g etil-(4-hidroxi-benzoát)-ot, 4,84 g etilén-karbonátot, 0,05 g tetrabutil-ammónium-jodidot és 60 ml anizolt. A reakcióelegyet 140°C hőmérsékleten melegítjük 48 órán át. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (eluens: etil-acetátos oldószerrendszer) szerin csak kis mennyiségű kiindulási anyag van jelen.
A 11 ml nyert oldathoz, ami 10,0 mmól körüli etil-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benzoát]-ot tartalmaz, nitrogéngáz alatt hozzáadunk 1,78 ml (22 mmól) piridint és 0,85 ml (11 mmól) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 75°C hőmérsékleten melegítjük 24 órán át. További 0,04 ml (5 mmól) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, és a melegítést folytatjuk. Egy óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hútjük, és 10 ml vizet, majd 10 ml etil-acetátot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist eldobjuk. Az NMR analízis szerint a szerves fázis etil-[4-(2-metánszulfonil-etoxi)-benzoát]-ot tartalmaz.
ml-es gömblombikba, amit mágneses keverővei és hűtővel láttunk el, nitrogéngáz alatt bevisszük a 2. reakciólépés 10,0 mmól etil-[4-(2-metánszulfonil-etoxi)-benzoát]-ot tartalmazó oldatát, 2 ml (20 mmól) piperidint és 1,5 g kálium-karbonátot. A reakciókeveréket 80°C hőmérsékleten melegítjük 24 órán át, majd 125°C hőmérsékleten további 24 órán keresztül. A termék hozama több, mint 90 %. A terméket kromatográfiával és -^H-NMR analízissel azonosítjuk.
2. példa
Metil- [ (2-piperidino-etoxi)-benzoát] (VII)
250 ml gömblombikba, melyet mágneses keverővei és hűtővel láttunk el, nitrogéngáz alatt bemérünk 7,61 g (0,05 mól) métáiéi -hidroxi -benzoát ) -ot , 5,32 g (0,06 mól) etilén-karbonátot, 0,05 g (1,4 mmól) tetrabutil-ammónium-jodidot és 60 ml anizolt. A reakcióelegyet 147°C hőmérsékleten melegítjük 48 órán át. Miután a lombik szobahőmérsékletre hűlt, hozzáadunk 8,9 ml (0,11 mól) és 6,25 ml (0,08 mól) metán-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 75°C hőmérsékleten melegítjük 20 órán át, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2x100 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Az edény tartalmát átvisszük egy 250 ml-es, háromnyakú lombikba, amit mechanikai keverővei, hűtővel és hőmérsékletszabályzónk keresztül a fútőköpennyel összekötött ellenálláshőmérővel láttunk el. 7,5 g kálium-karbonátot és 10 ml (100 mmól) piperidint adunk a reakcióelegyhez, és 85°C hőmérsékleten melegítjük 5 órán át. A reakciót vízzel leállítjuk és annyi etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, hogy két fázisra váljon szét. A szerves fázist elválasztjuk és sóoldattal kétszer mossuk, magnézium17
-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk. A kívánt termék anizolos oldatához jutunk. Az ^H-NMR analízis és a kromatográfás vizsgálatok bizonyítják a kívánt termék jelenlétét. A hozam az elméleti hozam 95 %-ánál több.
3. példa [4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav]-hidroklorid (VIII)
Az 1. példában nyert termékoldathoz hozzáadunk 25 ml 8 n sósavat, és a keletkezett fázisokat elválasztjuk. A vizes savas fázist visszafolyató hűtő alatt 95°C és a forráspont között tart juk 4-24 órán át. Az oldatot 0-5°C hőmérsékletre hútjük, a kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk.
4. példa
6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi) -benzil] -benzo [b]tiofén-hidroklorid (IX)
Nitrogéngáz alatt 3 g etil-4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav -hidrokloridot, 2 csepp dimetil-formamidot, 2,5 ml tionil-kloridot és 40 ml klór-benzolt tartalmazó reakcióelegyet 70°C hőmérsékleten melegítünk egy órán át. A tionil-klorid felesleget és kb. 15-20 ml oldószert ledesztillálunk az elegyből. A visszamaradt szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml diklór-metánt, 2,7 g 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b] tiofént (előállítva a fentebb megnevezett amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban leírtak alapján) és 10 g alumínium-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át kevertetjük, 7,5 ml etántiolt adunk hozzá, és a kevertetést további 45 percen át folytatjuk. 40 ml tetrahidrofurán, majd 15 ml 20 %-os sósav hozzáadása után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 50 ml vizet és 25 ml nátrium-klorid telített vizes oldatot adunk hozzá, kevertetünk és hagyjuk szobahőmérsékletre hülni. A csapadékot szűréssel kinyerjük, és egymást követően 30 ml vízzel, 40 ml 25 %-os vizes tetrahidrofuránnal és 35 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot 40°C hőmérsékleten szárítjuk, hozzájutva a kívánt termékhez.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletü - aholR jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen egy piperidinil-, pirrolidinil-, metil-pirrolidino-, dimetil-pirrolidino-, morfolino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy 1-hexametilén-imino-csoportot képeznek; és n jelentése 2 vagy 3 vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy alkil-(4-hidroxi-benzoát)-ot, melyen belül az alkilcsoport 1-4 szénatomos, etilén-karbonáttal vagy propilén-karbonáttal kondenzálunk kondenzáló katalizátor jelenlétében, mérsékelten poláris, vízzel nem elegyedő, magas forráspontú oldószerben ;b) az a) reakció (III) általános képletü - ahol R és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - termékét leváló csoportot szolgáltató donorral reagáltatjuk; ésc) a b) reakció (IV) általános képletü - ahol R és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal és X jelentése leváló csoport - terméket az alábbi bázisok valamelyikével reagáltatjuk: piperidin, pirrolidin, metil-pirrolidin, dimetil-pirrolidin, morfolin, dimetil-amin, dietil-amin vagy 1-hexametilén-imin.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett leváló csoport donorja egy szulfonil-klorid, és a nevezett karbonát etilén-karbonát.
- 3. Az 1-2. igénypont bármelyike szerinti eljárás, ahol a nevezett oldószer az anizol.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az (I) általános képletű vegyületben vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójában n jelentése 2; R1 és R2 együttesen egy pipieridinil-csoportot képez.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a reakciófolyamatot ugyanabban az edényben játszatjuk le.
- 6. Eljárás a (II) általános képletű - aholR jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen egy piperidinil-, pirrolidinil-, metil-pirrolidino-, dimetil-pirrolidino-, morfolino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy 1-hexametilén-imino-csoportot képeznek; és n jelentése 2 vagy 3 vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy alkil-(4-hidroxi-benzoát)-ot, melyen belül az alkilcsoport 1-4 szénatomos, etilén-karbonáttal vagy propilén-karbonáttal kondenzálunk kondenzáló katalizátor jelenlétében, mérsékelten poláris, vízzel nem elegyedő, magas forráspontú oldószerben ;b) az a) reakció (III) általános képletű - ahol R és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - termékét leváló csoportot szolgáltató donorral reagáltatjuk; és ···· ···· *··ί • · · · _c) a b) reakció (IV) általános képletű - ahol R és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal és X jelentése leváló csoport - terméket az alábbi bázisok valamelyikével reagáltatjuk: piperidin, pirrolidin, metil-pirrolidin, dimetil-pirrolidin, morfolin, dimetil-amin, dietil-amin vagy 1-hexametilén-imin;d) a c) reakció termékét (V) általános képletű - ahol R3 és R4 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - vegyülettel vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójával reagáltatjuk;e) adott esetben a d) reakció termékéről eltávolítjuk a hidroxilcsoportot védő R3 és R4 csoportokat; ésf) adott esetben a d) vagy e) reakció termékének sóját képezzük.
- 7. A 6.igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett leváló csoport donorja egy szulfonil-klorid és a nevezett karbonát etilén-karbonát.
- 8. A 6-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a nevezett oldószer anizol.
- 9. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a (II) általános képletű vegyületnél vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójánál n jelentése 2; R1 és R2 együttesen egy piperidinilcsoportot képez; és R3 és R4 jelentése metoxicsoport.
- 10. A 6-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a hidroxilcsoportot védő R3 és R4 csoportot eltávolítjuk és az e) reakció termékének hidrokloridsóját képezzük.
- 11. A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az a), b) és c) reakciókat egyetlen edényben játszatjuk le.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/298,891 US5731436A (en) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502539D0 HU9502539D0 (en) | 1995-10-30 |
| HUT73136A true HUT73136A (en) | 1996-06-28 |
Family
ID=23152424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502539A HUT73136A (en) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5731436A (hu) |
| EP (1) | EP0699673B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08119912A (hu) |
| KR (1) | KR960007544A (hu) |
| AT (1) | ATE165356T1 (hu) |
| BR (1) | BR9503847A (hu) |
| CA (1) | CA2157235A1 (hu) |
| DE (1) | DE69502153T2 (hu) |
| DK (1) | DK0699673T3 (hu) |
| ES (1) | ES2114722T3 (hu) |
| FI (1) | FI954068A (hu) |
| GR (1) | GR3026743T3 (hu) |
| HU (1) | HUT73136A (hu) |
| IL (3) | IL126593A0 (hu) |
| TW (1) | TW368497B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5731436A (en) * | 1994-08-31 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents |
| CA2213810C (en) * | 1996-08-29 | 2006-06-06 | Lewis Dale Pennington | Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
| US5948796A (en) * | 1996-10-10 | 1999-09-07 | Eli Lilly And Company | Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| AU6959898A (en) | 1997-04-11 | 1998-11-11 | David J. Grainger | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies |
| US6017914A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| FR2817865B1 (fr) * | 2000-12-11 | 2005-02-18 | Sanofi Synthelabo | Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| AU2003266940B2 (en) | 2002-09-30 | 2007-02-08 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these |
| JP5603019B2 (ja) * | 2008-03-26 | 2014-10-08 | 帝人株式会社 | 植物由来成分を有するポリエステルおよびその製造方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3864501A (en) * | 1973-10-10 | 1975-02-04 | Us Agriculture | Method of enhancing coloration of fruits and vegetables with a dialhylamino-alkoxybenzene |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| IL65379A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| DE3889545T2 (de) * | 1987-10-20 | 1994-10-13 | Otsuka Pharma Co Ltd | Phenylcarbonsäure-abkömmlinge. |
| JPH02101048A (ja) * | 1988-10-07 | 1990-04-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | サリチル酸誘導体の製造方法 |
| US5731436A (en) * | 1994-08-31 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents |
-
1994
- 1994-08-31 US US08/298,891 patent/US5731436A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-28 IL IL12659398A patent/IL126593A0/xx unknown
- 1995-08-28 IL IL11509195A patent/IL115091A/xx active IP Right Grant
- 1995-08-28 IL IL12659395A patent/IL126593A/xx active IP Right Grant
- 1995-08-30 FI FI954068A patent/FI954068A/fi unknown
- 1995-08-30 KR KR1019950027530A patent/KR960007544A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-30 TW TW084109068A patent/TW368497B/zh active
- 1995-08-30 EP EP95306053A patent/EP0699673B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 BR BR9503847A patent/BR9503847A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-30 HU HU9502539A patent/HUT73136A/hu unknown
- 1995-08-30 CA CA002157235A patent/CA2157235A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-30 AT AT95306053T patent/ATE165356T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 DK DK95306053T patent/DK0699673T3/da active
- 1995-08-30 DE DE69502153T patent/DE69502153T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 ES ES95306053T patent/ES2114722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 JP JP7223184A patent/JPH08119912A/ja not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-01-30 US US09/016,761 patent/US5955608A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 GR GR980400936T patent/GR3026743T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL126593A0 (en) | 1999-08-17 |
| FI954068A0 (fi) | 1995-08-30 |
| EP0699673A1 (en) | 1996-03-06 |
| FI954068A (fi) | 1996-03-01 |
| HU9502539D0 (en) | 1995-10-30 |
| ES2114722T3 (es) | 1998-06-01 |
| BR9503847A (pt) | 1996-09-17 |
| ATE165356T1 (de) | 1998-05-15 |
| EP0699673B1 (en) | 1998-04-22 |
| GR3026743T3 (en) | 1998-07-31 |
| DE69502153D1 (de) | 1998-05-28 |
| DK0699673T3 (da) | 1998-10-07 |
| TW368497B (en) | 1999-09-01 |
| IL115091A (en) | 2000-08-31 |
| DE69502153T2 (de) | 1998-09-17 |
| KR960007544A (ko) | 1996-03-22 |
| CA2157235A1 (en) | 1996-03-01 |
| US5955608A (en) | 1999-09-21 |
| US5731436A (en) | 1998-03-24 |
| JPH08119912A (ja) | 1996-05-14 |
| IL115091A0 (en) | 1995-12-08 |
| IL126593A (en) | 2000-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100367376B1 (ko) | 신규한비용매화결정질6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜하이드로클로라이드 | |
| EP0062505B1 (en) | A process for preparing acylated benzothiophenes | |
| JP2004515536A (ja) | ２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン塩酸塩およびその製造 | |
| US5808061A (en) | Intermediates and processes for preparing benzothiophene compounds | |
| HUT73136A (en) | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents | |
| IE43970B1 (en) | 2-aroyl-3-phenyl-benzothiophene derivatives | |
| KR100359959B1 (ko) | 벤조산유도체중간체및벤조티오펜약제의제조방법 | |
| JP2015532309A (ja) | オスペミフェンの製造方法 | |
| JP3999128B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法 | |
| KR20000053333A (ko) | 벤조티오펜의 합성 방법 | |
| KR20010020379A (ko) | 치환된 벤조[ｂ]티오펜을 제조하기 위한 레지오선택적 알킬화 방법 | |
| EP0830356B1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO(b)THIOPHENES | |
| EP0835866B1 (en) | Process for preparation of 3-piperazinylbenzisothiazoles | |
| JP2000506885A (ja) | ３―［４―（２―アミノエトキシ）ベンゾイル］―２―アリール―６―ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成 | |
| US6252092B1 (en) | Process for synthesis of 5-alkylbenzodioxoles | |
| JPH11506789A (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェン類の合成方法 | |
| JP3118596B2 (ja) | アリールジアルキルチオカルバマート、２−メルカプトベンズアルデヒドおよび２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造方法 | |
| JP4759500B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法 | |
| KR19990022362A (ko) | 비닐 술폭시드 및 그의 합성 방법 | |
| JPH1180062A (ja) | ビス｛β−（ｐ−メトキシフェノキシ）エチル｝エーテルの製造方法 | |
| JP2006348041A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |