JPH11506789A

JPH11506789A - ベンゾ［ｂ］チオフェン類の合成方法

Info

Publication number: JPH11506789A
Application number: JP9501555A
Authority: JP
Inventors: エイキンズ，ジェイムズ・エイ; ツァン，トニー・ワイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 1999-06-15
Also published as: PL323909A1; CN1086699C; HUP9900912A3; GR3032666T3; EP0859770A1; PT859770E; US5606076A; NO975582D0; AU702928B2; WO1996040676A1; IL122378A0; EA000466B1; NZ310180A; CZ382797A3; ES2140859T3; HUP9900912A2; KR19990022502A; EP0859770B1; IL122378A; ATE187450T1

Abstract

(57)【要約】本発明は２−アリールベンゾ[b]チオフェン類の合成法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾ[b]チオフェン類の合成方法本発明はベンゾ[b]チオフェン類、特に２−アリール−ベンゾ[b]チオフェン類の新規合成方法に関する。ベンゾ[b]チオフェン類は種々の異なった合成ルートによって製造されている。最も広く使用されている方法の１つは、o−メルカプト桂皮酸の酸化的閉環である。このルートはベンゾ[b]チオフェン−２−カルボン酸エステルの製法に限定されている。２−フェニルベンゾ[b]チオフェン類は２−フェニルチオアセトアルデヒドジアルキルアセタールの酸−触媒閉環によって製造される。非置換ベンゾ[b]チオフェン類はスチレンとイオウの触媒下縮合によって製造される。３ −置換ベンゾ[b]チオフェン類は、アリールチオメチルケトン類の酸−触媒閉環によって製造される。しかし、このルートは３−アルキルベンゾ[b]チオフェン類の製法に限定される。コンペイグネ著“チオフェン類とそれらのベンゾ誘導体 : (iii)合成と応用”、コンプリヘンシブヘテロサイクリックケミストリー(カトリッキイとリー編)、４巻、III部、８６３−９３４頁(１９８４年)参照)。３ −クロロ−２−フェニルベンゾ[b]チオフェンは二塩化イオウとジフェニルアセチレンの反応によって製造されている(バートンとジカ著、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.、３５、１７２９−１７３３(１９７０))。ベンゾ[b]チオフェン類は、また、スチリルスルホキサイド類の熱分解で製造されている。しかし、収率が低く、極度な高温を必要とするため、工業的製法としては適していない。アンド著、Ｊ．Ｃhe m．Ｓoc.、Ｃhem．Ｃomm.、７０４−７０５(１９７５)参照。６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン類は米国特許第４,１３３,８１４及び４,３８０,６３５に記載されている。これらの特許に記載されている１つの方法は、α−(３−メトキシフェニルチオ)−４−メトキシアセトフェノンの酸−触媒分子内閉環／転位である。純粋なポリリン酸中でのこの出発原料の反応は、約８５〜９０℃で行なわれ、約３:１の位置異性体(re gioisometric products): ６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b ]チオフェンと４−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェンを与える。これらの異性体(ベンゾ[b]チオフェン)は、反応混合物から共沈し、両化合物を含んだ混合物の形で製造される。単一な異性体を得るには、クロマトグラフィーや、分別再結晶により両化合物を分離しなければならない。従って、容易に入手しうる出発原料から２−アリールベンゾ[b]チオフェン類の効率的で、位置特異性のある合成法の必要性が現在、存する。本発明は、ジアリールビニルスルホキサイド類から、２−アリールベンゾ[b]チオフェン類の効率的で、位置特異性をのある合成法を提供する。本発明は、ベンゾ[b]チオフェン類の合成方法に関する。特に、本発明は下記式で示される化合物 (式中、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロゲンまたはアミノを、Ｒ₂は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アリールオルコキシ、ハロゲンまたはアミノを、Ｒ₃は熱分解性もしくは酸分解性Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄ 〜Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール(Ｃ₁〜Ｃ₁₀)をそれぞれ意味する。) を酸触媒の存在下閉環することからなる下記式で表される化合物 (式中、Ｒ₁およびＲ₂は前掲と同じ。) の製造法に関する。本発明の他の方法は、(a)下記式で表される化合物 (式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は前掲と同じ。) を酸触媒の存在下閉環させ、下記式で表されるベンゾ[b]チオフェン化合物 (式中、Ｒ₁およびＲ₂は前掲と同じ。) を製造し、(Ｂ)上記ベンゾチオフェン化合物を下記式で表されるアシル化剤 (式中、Ｒ₅とＲ₆は独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルを意味し、Ｒ₅とＲ₆は隣接する窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノから選ばれる異項環を形成していてもよく、Ｒ₇はクロル、ブロムまたは水酸基を、ＨＸは塩酸または臭化水素酸を意味する。) で、ＢＸ'₃(Ｘ'はクロルまたはブロムである。)の存在下アシル化し、(c)上記(b )工程のアシル化物において、Ｒ₁および／またはＲ₂がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシの場合、更なるＢＸ'₃(Ｘ'は上掲と同じ。)と反応させ、そのアシル化物の１個以上のフェノール性基を脱アルキル化し、ついで(d)下記式で表される化合物 (式中、Ｒ₈は水素、ハロゲン、アミノまたは水酸基を、Ｒ₉は水素、ハロゲン、アミノまたは水酸基をそれぞれ意味し、Ｒ₅、Ｒ₆およびＨＸは前掲と同じ。) を単離する工程からなる上記化合物(ＸＩＩ)の合成方法に関する。用語“酸触媒”とは、ルイス酸またはブレンステッド酸を意味する。代表的ルイス酸は塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウムである。代表的ブレンステッド酸は硫酸、リン酸のごとき無機酸; 酢酸、トリフルオロ酢酸のごときカルボン酸; メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸、１−ヘキサンスルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、１−オクタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、めに使用される好適な酸は、スルホン酸あるいは重合スルホン酸である。更に好ましくは、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のごときスルホン酸類である。最も好ましい触媒はp−トルエンスルホン酸である。用語“Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ”はメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシなどの基を意味する。用語“ハロゲン”はフッ素、クロル、ブロム、臭素である。用語“Ｃ₁〜Ｃ₆”アルキルは炭素数１〜６の直鎖または分枝アルキルを意味する。代表的Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルには、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、 n−ヘキシル、２−メチルペンチルなどを含む。用語“Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル”は炭素数１〜４の直鎖または分枝アルキルを意味し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、i−ブチル、t−ブチルなどが含まれる。用語“アリール”は、フェニル、置換フェニルを意味する。用語“置換フェニル”はハロゲン、水酸基、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリクロロメチルおよびトリフルオロメチルから選ばれる１個以上の基で置換されているフェニル基を意味する。置換フェニルの例としては、４−クロロフェニル、２,６−ジクロロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３,４ −ジブロモフェニル、３,４−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２,４−ジヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２,４−ジニトロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４ −プロピルフェニル、４−n−ブチルフェニル、４−t−ブチルフェニル、３−フルオロ−２,４−メチルフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２,６−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、２−メチル−４−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニルなどである。用語“アリールアルキル”とは、１個以上のアリール基を有するＣ₁〜Ｃ₄アルキルを意味する。この代表的基としては、ベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル(p−クロロベンジル、p−ブロモベンジル、p− ヨードベンジルのごとき)、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、２−メチル−２−フェニルプロピル、( ２,６−ジクロロフェニル)メチル、ビス(２,６−ジクロロフェニル)メチル、(４ − ヒドロキシフェニル)メチル、(２,４−ジニトロフェニル)メチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、(p−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、ビス(p −メトキシフェニル)メチル、ビス(２−ニトロフェニル)メチルなどを含む。用語“アリールアルコキシ”とは、１個以上のアリールを有するＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを意味する。この代表的基には、ベンジルオキシ、o−ニトロベンジルオキシ、p−ニトロベンジルオキシ、p−ハロベンジルオキシ(ｐ−クロロベンジルオキシ、p−ブロモベンジルオキシ、p−ヨードベンジルオキシのごとき)、１− フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、２−メチル−２−フェニルブロポキシ、(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ、ビス(２,６−ジニトロフェニル)メトキシ、(２,４−ジニトロフェニル)メトキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシ、(p−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ、ビス(p−メトキシフェニル)メトキシ、ビス(２− ニトロフェニル)メトキシなどが含まれる。用語“熱分解性(labile)もしくは酸分解性Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール(Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル)”とは、スルホキシド(ＳＯ)基から加熱または酸触媒で処理することによって、容易に除去される基を意味する。この熱分解性または酸分解性Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキルは、炭素数２〜１０を有し、少なくともβ位に１つの水素原子を有する直鎖または分枝アルキルである。代表的熱分解性または酸分解性Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキルには、エチル、n−プロピル、i−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、１,１ −ジメチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−メチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,４−ジメチルブチル、３, ３−ジメチルブチル、n−ペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、n−ヘキシルなどが含まれる。熱分解性または酸分解性Ｃ₄〜Ｃ₁₀アルケニルは、炭素数４〜１０で、少なくとも１箇所は不飽和結合を有し、β位かΔ位のいずれかに１つの水素原子を有する直鎖または分枝アルケニルを意味する。代表的熱または酸分解性Ｃ₄〜Ｃ₁₀アルケニルには、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル −２−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３ −ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３ −メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３ −ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが含まれる。用語“熱分解性または酸分解性アリール(Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル)”は、熱分解性または酸分解性Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキルに１個以上のアリールを更に有する基およびアリール置換ベンジル基を意味する。代表的アリール(Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル)には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、p−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルなどが含まれる。用語“イオウ原子に隣接した３級炭素原子を有する熱分解性もしくは酸分解性Ｃ₂〜Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール(Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル)”には、これらに限定されないが、t−ブチル、１,１−ジメチルプロピル、１,１−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１,１−ジメチルペンチル、１− エチル−１−メチルブチル、１,１−ジエチルプロピル、１,１−ジメチルヘキシル、トリフェニルメチルなどが含まれる。用語“酸クロライド”には、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライドのごときアシルクロライド; メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、１−ブタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソプロピルスルホニルクロライド、p−トルエンスルホニルクロライドのごときスルホニルクロライド; メトキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライドのごときアルコキシカルボニルクロライド; Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルクロライドのごときジアルキルアミノカルボニルクロライドが含まれる。好ましい酸クロライドはスルホニルクロライドである。更に好ましい酸クロライドは、メタンスルホニルクロライドである。本発明方法に用いられる原料物質は種々のルートから製造しうる。式[II]の化合物を製造するための１つの方法は、下記スキーム１で示される。スキーム１一般的に、式[IX]の化合物は、ルイス酸の存在下、式ＨＳＲ₃で表されるメルカプタンと反応させることによって、スチリルサルファイドに変換される。式[I II]の化合物はついで酸化されて、スチリルスルホキサイド、即ち、式[II]の化合物になる。更に詳しくは、式[IX]の化合物(式中、Ｒ₁およびＲ₂は前掲の通り。)は、チタニウム(IV)クロライドのごときルイス酸で処理される。この反応は乾燥テトラヒドロフランのごとき無水有機溶媒中約０〜３５℃の温度で遂行される。約１５分〜約１時間後、反応混液をアミン塩基と式ＨＳＲ₃(式中Ｒ₃は前掲と同じ。)で示されるメルカプタンで処理される。好ましくは、メルカプタンとアミン塩基は反応溶媒中に溶液として加えられる。代表的アミン塩基はトリエチルアミンである。メルカブタンとアミン塩基の添加の後、反応を一般的には約３５〜約６５℃、好ましくは約５０℃に加熱する。この反応産物は再結晶やクロマトグラフィーのごとき化学分野で公知の技術を用いて精製される。式[III]の化合物(式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は前掲と同じ。)は次いで酸化され、式[II]の化合物を製造する。この反応に好適な酸化剤は、過酢酸、m−クロロ過安息香酸のごとき過酸および過酸化水素である。この酸化反応は典型的には、トルエン、メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素のごとき有機溶媒中で行われる。過酸が酸化剤として用いられるとき、反応は一般的には約−３０〜約１５℃、好ましくは約−２０℃で行われる。反応産物は容易に再結晶で精製される。Ｒ₃がt−ブチルのとき、この反応系の結晶産物は式[II]のＥ位置異性体(reg ioisomer)である。Ｒ₃がイオウ原子に隣接する３級炭素を有していれば、式[II]化合物のＺ位置異性体がスキーム２で示されるように、第２ルートで選択的に製造されうる。スキーム２一般的には、ベンジルアルコール、即ち式[Ｖ]の化合物を式Ｒ₃ＳＨで示されるメルカプタンと反応させ、ベンジルスルファイド、即ち式[VI]の化合物を与える。このベンジルスルファイドは強塩基と反応させ、ベンジリックアニオンを形成させ、ベンズアルデヒドと縮合される。この縮合産物を酸クロライドと反応させ、生じる中間体エステルを２級強塩基と処理し、スチリルサルファイド、即ち式[IIIＺ]の化合物を与える。このスチリルサルファイドはついで酸化剤で酸化され、式[IIＺ]の化合物を与える。Ｚスチリルスルホキサイドの合成の最初の工程はベンジルアルコールのベンジルサルファイド、即ち式[VI]の化合物への変換である。式[Ｖ]の化合物(式中、Ｒ₂は前掲と同じ。)と式Ｒ₃ＳＨ(式中、Ｒ₃は熱分解性もしくは酸分解性Ｃ₂〜Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール(Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル)で、これはイオウ原子に隣接して３級炭素原子を有する基を意味する。)で示されるメルカプタンとをルイス酸の存在下反応させると、ベンジルサルファイド、即ち、式 [VI]の化合物を与える。この変換のための好適なルイス酸は、臭化亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第二鉄、チタニウム(IV)クロライド、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウムであり、好ましくはヨウ化亜鉛である。この反応は１,２ −ジクロロエタン、メチレンクロライドのごとき有機溶媒中で、一般的に行われる。反応は室温で行うと、約１８時間後に反応が完結する。ベンジルサルファイドは強塩基と反応され、ベンジリックアニオンを形成する。この反応に好ましい強塩基にはナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、リチウムエトキサイド、リチウムt−ブトキサイド、カリウムt−ブトキサイドのごとき金属アルコキサイド; 水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、t− ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、メチルリチウムのごときアルキルリチウムが含まれる。この反応のため好ましい強塩基はn−ブチルリチウムである。この反応のための好ましい溶媒は乾燥テトロヒドロフランである。強塩基として、n−ブチルリチウムを使用したとき、反応は、約−３５〜約−１５℃の温度で行われる。ベンジリックアニオンはベンズアルデヒドと縮合され、中間的縮合物を与える。このベンズアルデヒドは一般式Ｒ₁(Ｃ₆Ｈ₄)ＣＨＯ(式中、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ基を意味する。) で示される。好ましくはベンジリックアニオンが形成され、そして縮合産物がベンジリックアニオンの冷溶液にベンズアルデヒドを加えることによって形成される。縮合産物は、酸クロライドと処理されて、中間体エステルを生成する。代表的酸クロライドには、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライドのごときアシルクロライド; メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、１ −ブタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソプロピルスルホニルクロライド、p−トルエンスルホニルクロライドのごときスルホニルクロライド、メトキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライドのごときアルコキシカルボニルクロライド; Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルクロライドのごときジアルキルアミノカルボニルクロライド; 好ましくはスルホニルクロライドが含まれる。好ましくは、縮合産物の形成後まもなく反応混合物にメタンスルホニルクロライドが添加される。この中間体エステルが２級強塩基と反応されて、スチリルサルファイド、即ち、式[IIIＺ]の化合物(Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は前掲と同じ。)を与える。この反応に好適な強塩基はナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、リチウムエトキサイド、リチウムt−ブトキサイド、カリウムt-ブトキサイドのごとき金属アルコキサイド; 水素化ナトリウム; n−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、sec −ブチルリチウム、メチルリチウムのごときアルキルリチウム; ナトリウムアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのごとき金属アミドが含まれる。この反応の好ましい強塩基はカリウムt−ブトキサイドである。一般的には、この反応は約１５℃から室温まで、好ましくは室温下で行われる。スチリルサルファイドは酸化され、対応するスチリルスルホキサイドを与える。適切なこの反応のための酸化剤は、過酢酸、m−クロロ過安息香酸のごとき過酸; t−ブチルパーオキサイドのごとき有機パーオキサイド; および過酸化水素である。好ましい酸化剤は過酢酸である。この酸化は典型的には、トルエン、ベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、メチルアセテート、エチルアセテート、メチレンクロライド、１,２−ジクロロエタン、クロロホルムなどの有機溶媒中で、好ましくはメチレンクロライド中で行われる。この酸化は約−４０℃ 〜約０℃で行うことができる。他に、Ｒ₃がイオウ原子と隣接する３級炭素を有するときには、ベンジルサルファイド中間体(式[VI]の化合物)がスチリルスルホキサイドのＥとＺの異性体の混合物を製するために使用されうる。この合成の概要はスキーム３に示される。スキーム３上記のようにして製造したベンジルサルファイドは酸化され、対応するベンジルスルホキサイドを与える。このベンジルスルホキサイドが強塩基と反応され、生じたアニオンがベンズアルデヒドと縮合される。縮合産物が酸クロライドと反応され、生じた中間体エステルが２級強塩基と反応され、スチリルスルホキサイドを与える。ベンジルサルファイド、式[VI]の化合物(式中、Ｒ₂は前掲と同じ、Ｒ₃はイオウ原子に隣接した３級炭素を有する熱分解性もしくは酸分解性Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール(Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル)を意味する。)が酸化され対応するベンジルスルホキサイド、式[Ｘ]の化合物を与える。適切なこの反応のための酸化剤は過酢酸、m−クロロ過安息香酸のごとき過酸; t−ブチルパーオキサイドのごとき有機パーオキサイド; 過酸化水素であり、好ましい酸化剤は過酢酸である。この酸化は、典型的にはトルエン、ベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、メチルアセテート、エチルアセテート、メチレンクロライド、１,２−ジクロロエタン、クロロホルムのごとき有機溶媒中、好ましくは約−３０℃〜約５℃で行われる。ベンジルスルホキサイド、即ち、式[Ｘ]の化合物(式中、Ｒ₂、Ｒ₃は前掲と同じ。)が強塩基と反応されベンジリックアニオンを与える。この反応のための適切な強塩基には、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、リチウムエトキサイド、リチウムt−ブトキサイド、カリウムt−ブトキサイドのごとき金属アルコキサイド; 水素化ナトリウム; n−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、メチルリチウムのごときアルキルリチウム; ナトリウムアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのごとき金属アミドが含まれる。この転移反応のための好ましい塩基はn−ブチルリチウムである。この脱プロトン化反応はテトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンのような乾燥有機溶媒中で、約−２５ ℃の温度で行われる。ベンジリックアニオンは単離することなく、式p−Ｒ₁(Ｃ₆Ｈ₄)ＣＨＯで示されるベンズアルデヒド化合物(式中、Ｒ₁は前掲と同じ。)と縮合される。好ましくは、ベンズアルデヒドの１当量が上に記述したように調製された冷溶液に加えられる。縮合産物のジアステレオミック混合物を単離してもよく、または好ましくは単離することなく、次の工程に使用される。縮合産物は必要に応じ、n−ブチルリチウムのごとき塩基と処理し、次いで酸クロライドと反応させる。代表的酸クロライドには、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライドのごとき酸クロライド; メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、１−ブタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソプロピルスルホニルクロライド、p−トルエンスルホニルクロライドのごときスルホニルクロライド; メトキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライドのごときアルコキシカルボニルクロライド; Ｎ, Ｎ−ジメチルアミノカルボニルクロライドのごときジアルキルアミノカルボニルクロライド; 好ましくはスルホニルクロライドが含まれる。酸クロライドは冷反応溶液に加えられ、生じた混合物を室温まで加温する。好ましくは、メタンスルホニルクロライドが、縮合物の生成後まもなくこの反応混合物に加えられる。このようにすることにより追加の塩基を加える必要性がなくなる。生じた中間体エステルが２級強塩基と反応され、ＥおよびＺスチリルスルホキサイド、即ち、式[II]の化合物(式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は前掲と同じ。)を生成する。この反応のための代表的２級強塩基には、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、リチウムエトキサイド、リチウムt−ブトキサイド、カリウムt−ブトキサイドのごとき金属アルコキサイド; 水素化ナトリウム; n−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、メチルリチウムのごときアルキルリチウム; ナトリウムアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのごとき金属アミドが含まれる。この反応の好ましい塩基はカリウムt−ブトキサイドである。好ましくは１.２当量のごとき２０％過剰量の２級塩基が添加される。一般的には、この反応は約１５℃から室温、好ましくは室温で行われる。中間体のスチリルスルホキサイドはスキーム４に示すように、２−アリールベンゾ[b]チオフェンの合成に有用である。スキーム４一般的には、中間体のスチリルスルホキサイドは加熱され、酸触媒で処理され、式[Ｉ]の化合物を与える。この反応の適切な酸触媒にはルイス酸あるいはブレンステッド酸を含む。代表的ルイス酸は塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウムである。代表的ブレンステッド酸は硫酸、リン酸の如き無機酸; 酢酸、トリフルオロ酢酸のごときカルボン酸; メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸、１−ヘキサンスルホン酸、１,５ −ナフタレンジスルホン酸、１−オクタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のごときスルホン酸類; Ｎれる。更に好ましい酸触媒はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸のごときスルホン酸である。最も好ましい酸触媒はp−トルエンスルホン酸である。典型的には、トルエン、ベンゼン、キシレンのごとき有機溶媒、または１,１,２−トリクロロエタンのごとき高沸点ハロゲン化炭化水素溶媒に酸触媒を溶かし、約８０℃から約１４０℃に加熱し、同じ溶媒に溶かしたスチリルスルホキサイド溶液と処理される。酸触媒の過剰量、好ましくは２当量の酸が用いられる。最良の結果を得るために、出発物質の最終濃度が約０.０１Ｍ〜約０.２Ｍ、好ましくは０.０５Ｍである。更には、スチリルスルホキサイドを徐々に加熱酸溶液に約２０分から約３時間かけて添加するとき、最高の収率が達成される。最良の結果を得るためにＤean−Ｓtarkトラップやソックスレー抽出器を用いて、反応溶液から残留水を除去し、そして反応は精製窒素で浄化される。式[Ｉ]の化合物は、３−アロイル−２−アリールベンゾ[b]チオフェンのシリーズを合成する中間体として有用である。米国特許第４,１３３,８１４号および第４,４１８,０６８号は引例としてここに合体され、そこには、式[Ｉ]の化合物からこれら３−アロイル−２−アリールベンゾ[b]チオフェンの製造法のみならず、これら３−アロイル−２−アリールベンゾ[b]チオフェンを記載している。式[Ｉ]の化合物(式中、Ｒ₁およびＲ₂は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシを意味する。)からこれら３−アロイル−２−アリールベンゾ[ b]チオフェンの改良製法はスキーム５に概説する。スキーム５式[Ｉ]のベンゾチオフェン(式中、Ｒ₁およびＲ₂は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシを意味する。)が式[XI]の化合物(式中、Ｒ₇はクロルまたは水酸基を意味する。)で、三塩化ホウ素または三臭化ホウ素(三塩化ホウ素が好ましい。)の存在下、アシル化される。反応はクロロホルム、メチレンクロライド、１,２−ジクロロエタン、１,２,３−トリクロロプロパン、１,１, ２,２−テトラクロロエタン、１,２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼンのごとき種々の有機溶媒中で行われる。この合成のための好ましい溶媒は１,２−ジクロロエタンである。反応は約−１０℃〜約２５℃、好ましくは０℃で行われる。この反応は式[Ｉ]のベンゾチオフェンの約０.２Ｍから約１. ０Ｍの濃度で行うのが最良である。このアシル化反応は約２時間〜約８時間で完結する。Ｒ₁および／またはＲ₂がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、そのアシル化ベンゾチオフェンは、式[XI]の化合物(式中、Ｒ₈および／またはＲ₉は水酸基である。)に、アシル化反応による産物を単離することなく、変換される。この変換は三塩化ホウ素または三臭化ホウ素を更に加え、加熱することによって達成される。好ましくは２〜５モル当量の三塩化ホウ素、最も好ましくは３モル当量、この反応混液に加えられる。この反応は約２５℃〜約４０℃、好ましくは３５℃で行われ、一般的には４〜４８時間で反応は完結する。このアシル化反応またはアシル化／脱アルキル化反応は、アルコールかアルコール混液で終結される。この反応を終結させるに適切なアルコールには、メタノール、エタノール、イソプロパノールが含まれる。好ましくは、このアシル化／脱アルキル化反応混液がエタノールとメタノール混液(９５：５)(３Ａエタノール)に加えられる。この３Ａエタノールは室温かあるいは還流温度まで、好ましくは還流温度まで加熱される。反応終結はこのように遂行されると、式[XII]の化合物は首尾よく生じたアルコール混液から再結晶化される。一般的には、出発物質ベンゾフェノンミリモル当り、１.２５mlから３.７５mlのアルコールが用いられる。以下の実施例は更に本発明を説明する。この実施例はいかなる点においても、本発明の範囲を限定するつもりでなく、そして、そのように解釈されるべきでない。全ての実験は乾燥窒素の陽圧下行った。全ての溶媒と試薬は入手しうるものを使用した。パーセンテージは重量(w／w)ベースで一般的に計算した。但し、高速液クロ(ＨＰＬＣ)の溶媒は容量(v／v)ベースで計算した。プロトン核磁気共鳴 (¹ＨＮＭＲ)スペクトルと¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル(¹³ＣＮＭＲ)はＢrucker ＡＣ−３００ＦＴＮＭＲスペクトルメーター(３００.１３５ＭＨzにおける) またはＧＥＱＥ−３００スペクトロメーター(３００.１５ＭＨzにおける)で得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーがＳilica Ｇel ６０(２３０−４００メッシュ、Ｅ．メルク)を用いるＳtillらに記載されているようにして行った(ＳtillらＪ．Ｏrg．Ｃhem.、４３、２９２３(１９７８))。炭素、水素、窒素原子の元素分析はＣontrol Ｅquipment Ｃorporation ４４０Ｅlemental Ａna lyzer で測定した。イオウに関する元素分析は、Ｂrinkman Ｃolorimetric Ｅ lemental Ａnalyzer で測定した。融点は開封ガラスキャピラリー中で、Ｍel− ＴempII融点測定器またはＭettler ＦＰ６２Ａutomatic instrument を用いて測定し、未補正である。フィールド脱着マススペクトル(ＦＤＭＳ)はＶarian Ｉnstruments ＶＧ７０−ＳＥまたはＶＧＺＡＢ−３Ｆマススペクトルメーターを用いて得られた。高分解能フリーアトム衝撃マススペクトル(ＦＡＢＭＳ)がＶarian Ｉnstruments ＶＧＺＡＢ−２ＳＥマススペクトルメーターを用いて得られた。６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェンの本来の収率は公知の合成ルートによって合成したこの化合物の基準サンプルと比較して、ＨＰＬＣで決定した。米国特許第４,１３３,８１４号参照のこと。一般的には、反応混合物の試料をアセトニトリルで希釈し、この希釈試料をＵＶ検知器(２８０nm)を有するＺorbax ＲＸ−Ｃ８カラム(４.６mm×２５cm)を用いてＨＰＬＣで検定した。次の線形勾配系はこの分析のために使用した。勾配溶媒系６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]−ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩の結晶状態での量(パーセンテージ)は、次の方法で決定した。この結晶性個体(５mg)の試料を秤り１００mＬのフラスコに入れ、７５mＭリン酸カリウム緩衝液(pＨ２.０)とアセトニトリルの混液(７０:３０(v／v))に溶かした。この溶液(１０μl)をＵＶ検知器を有するＺorbox Ｒx−Ｃ８カラム(２５cm×４.６mm ＩＤ、５μパーティクル)を用いてＨＰＬＣで検定した。次の勾配溶媒系を用いた。勾配溶媒系(ポテンシィ) ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩の試料中のパーセンテージは、下記計算式の検量線のピーク領域、傾斜(m)および切片(intercept)(b)を用いて計算した。結晶物質に存する１,２−ジクロロエタンのごとき溶媒の量(％)はガスクロで決定した。結晶固体(５０mg)を秤り、１０mlのフラスコに入れ、ジメチルスルホキサイドに溶かした２−ブタノール溶液(０.０２５mg／ml)に溶解した。この溶液を１０ml／minカラムフロウとイオン検知器を有するＤＢＷax column(３０m ×０.５３mmＩＤ、１μパーティクル)を使用するガスクロで分析した。カラム温度は３５℃から２３０℃まで１２分間かけて加熱した。溶媒の量は内部標準(２ −ブタノール)と比較して決定した。実施例１Ｅ−t−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキサイドＡ．Ｅ−t−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルサルファイドの製法テトラヒドロフラン(１００mＬ)中のデスオキシアニソイン(１２.８２g)の溶液をチタニウム(ＩＶ)クロライド(１０.４３g)と処理した。チタニウム(ＩＶ)クロライドの滴下中に反応混液を冷却し、３５℃以下に保った。滴下終了すると、混液を３０℃で撹拌した。更なる３０分後、この混液をテトラヒドロフラン(１５mＬ)中の２−メチル−２−プロパンチオール(６.７６mＬ)とトリエチルアミン (１６.７０mＬ)の溶液で処理した。生じた混液を５０℃で撹拌した。２時間後、混液を１０％炭酸ナトリウム(５００mＬ)に加えた。生じた混液をメチレンクロライドで抽出した。メチレンクロライド抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮して、１７.２gの油を得た。これを室温に冷却して結晶化させ、これを温エタノールから再結晶して、表題の化合物１２.３gを得た。mp：７１〜７３℃。元素分析値: Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₂Ｓ : Ｃ,７３.１３; Ｈ,７.３６; Ｓ,９.７６．測定値: Ｃ,７３.３７; Ｈ,７.５１; Ｓ,９.８７．Ｂ．Ｅ−t−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキサイドの製法実施例１Ａに記述のようにして合成した結晶化合物をトルエン(１５０ml)に溶かし、生じた溶液を約−２０℃まで冷却した。冷溶液を過酢酸(３２％ w／w 希酢酸中、１.２４g)で１０分以上処理し、生じた混合物を飽和亜硫酸ナトリウムと塩水で抽出した。有機相を減圧下濃縮し、残渣をエチルアセテート／ヘプタンから再結晶して、１４.１１gの表題の化合物を得た。mp：１０４℃(分解)。元素分析値: Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₃Ｓ：Ｃ,６９.７４; Ｈ,７.０２; Ｓ,９.３１．測定値: Ｃ,６９.４７; Ｈ,７.０４; Ｓ,９.５４．実施例２Ｚ−t−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキサイドＡ．t−ブチル４−メトキシベンジルサルファイドの製法１,２−ジクロロエタン(１２０ml)中の４−メトキシベンジルアルコール(１０ . １３g)とヨウ化亜鉛(１１.７g)の混合物を１部の２−メチル−２−プロパンチオール(９.９２mＬ)で処理し、生じた混液を室温で撹拌した。約１８時間後、反応物を水(１００mＬ)とメチレンクロライド(１００mＬ)で希釈し、有機相を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮して１４.４gの油を得た。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃): δ７.２８(d,２Ｈ)，６.８５(d,２Ｈ)，３.７７(s,３Ｈ)，３.７３(s,２Ｈ)，１.３６(s,９Ｈ)． ¹³ＣＮＭＲ(ＣＤＣl₃): δ１３０，１１４，５６，３５，３２．元素分析値: Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＯＳ；Ｃ,６８.５２; Ｈ,８.６３．測定値: Ｃ,６８.８; Ｈ,８.６７．Ｂ．Ｚ−t−ブチル４,４'−ジメチルスチルベニルサルファイドの製法テトラヒドロフラン(５０mＬ)中の実施例２Ａで記載のようにして合成した化合物(２.５１g)の溶液を約−２０℃まで冷却した。この冷溶液を１０分間かけてヘキサン中のn−ブチルリチウム(１.６Ｍ，７.４７mＬ)の溶液で処理し、生じた溶液を３５分間以上かけて約０℃に加温した。この冷溶液をp−アニスアルデヒド(１.４６mＬ)で処理した。更なる１５分後、反応溶液をメタンスルホニルクロライド(０.９５mＬ)で処理、生じた反応液を室温に加温した。更なる４５分後、反応混液をテトラヒドロフラン中のカリウムt-ブトキサイド(１.０Ｍ、１２.０m Ｌ)で処理した。更なる４５分後、反応を１Ｎ塩酸(１２.０mＬ)を加えて完結させた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮してオイル( ４.４g)を得た。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃): δ７.９５(d,Ｈ)，７.０５(s,Ｈ)，６.９(d,Ｈ)，６. ８(dd,２Ｈ)，３.７５(s,３Ｈ)，０.９５(s,９Ｈ)． ¹³ＣＮＭＲ(ＣＤＣl₃): δ１５３，１３９，１３７，１１４，５６，３２．Ｃ．Ｚ−t−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキサイドの製法実施例２Ｂからの化合物を実施例１Ｂに記載と実質的に同じ方法を用いて表題の化合物に変換した。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃): δ７.６１(d,Ｈ)，７.５６(d,Ｈ)，７.１(s,Ｈ)，６. ９(dd,２Ｈ)，３.８３(s,３Ｈ)，１.０５(s,９Ｈ)． ¹³ＣＮＭＲ(ＣＤＣl₃): δ１４２，１３２.５，１３１，１１８，１１７，５６，２４．元素分析値: Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₃Ｓ；Ｃ,６９.７４; Ｈ,７.０２．測定値: Ｃ,６９.９８; Ｈ,６.９４．実施例３ＥおよびＺ−t−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキサイドＡ．t−ブチル４−メトキシジベンジルサルファイドの製法１,２−ジクロロエタン(１２０mＬ)中のメトキシベンジルアルコール(１０.１３g)とヨウ化亜鉛(１１.７g)の混合物を１部分の２−メチル−２−プロパンチオール(９.９２mＬ)で処理し、生じた混液を室温で撹拌した。約１８時間後、水( １００mＬ)とメチレンクロライド(１００mＬ)で希釈し、有機相を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、オイル(１４.４g)を得た。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃): δ７.２８(d,２Ｈ)，６.８５(d,２Ｈ)，３.７７(s,３Ｈ)，３.７３(s,２Ｈ)，１.３６(s,９Ｈ)． ¹³ＣＮＭＲ(ＣＤＣl₃): δ１３０，１１４，５６，３５，３２．元素分析値: Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＯＳ：Ｃ,６８.５２; Ｈ,８.６３．測定値: Ｃ,６８.８; Ｈ,８.６７．Ｂ．t−ブチル４−メトキシベンジルスルホキサイドの製法１,２−ジクロロエタン(５０mＬ)中実施例３Ａで記載した方法で合成した化合物(１４.４g)の溶液を約５℃に冷却し、この冷溶液を過酢酸(３２％ w／w 希酢酸中、１４.２mＬ)で３０分以上かけて処理した。過酢酸の添加を終了後、塩水と炭酸水素ナトリウムで処理し、有機相を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色沈澱物を得た。この残渣をヘキサン(１００mＬ)で処理し、生じた混液を室温で撹拌した。約１８時間後、混液を濾過し、固体をヘキサン (１００mＬ)で洗浄し、減圧下乾燥して表題の化合物(１４.０７g)を得た。mp：１２４〜１２６℃。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃): δ７.２６(d,２Ｈ)，６.８９(d,２Ｈ)，３.７９(d,Ｈ )，３.７８(s,３Ｈ)，３.５８(d,Ｈ)，１.３(s,９Ｈ)． ¹³ＣＮＭＲ(ＣＤＣl₃): δ１３２，１１４，５６，５３，２３．元素分析値: Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｏ₂Ｓ：Ｃ,６３.６８; Ｈ,８.０２．測定値: Ｃ,６３.７２; Ｈ,７.９３．Ｃ．ＥおよびＺ−t−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキサイドの製法テトラヒドロフラン(１４０mＬ)中の実施例３Ｂに記載の方法で合成した化合物(１０.０g)の溶液を約−３０℃〜−２５℃(ドライアイス／アセトン浴)に冷却し、この冷溶液をシクロヘキサン中のn−ブチルリチウム(１.６Ｍ、２７.６５m Ｌ)で２５分間以上かけて処理した。３５分間撹拌後、反応混液をp−アニスアルデヒド(５.４mＬ)で処理した。乾燥アイス／アセトン浴をはずし、反応液を約２０℃に加温した。この混合物をメタンスルホニルクロライド(３.５mＬ)で処理した。反応温度を約２０℃から約３５℃にメタンスルホニルクロライドを加えるときに上げた。混液を約２５℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のカリウムt−ブトキサイド(１Ｍ、５０.９mＬ)で処理した。更なる３５分の撹拌後、反応を１Ｎ塩酸(５１.０mＬ)で処理し、相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油(１６.６７g)を得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。炭素およびプロトンＮＭＲは実施例１および２に記載の方法で製造した化合物で得たそれと同様であった。実施例４Ｚ−t−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキサイドテトラヒドロフラン(４０mＬ)中の実施例３Ｂで合成した化合物(３.０g)の溶液を約−１５℃まで冷却した。この冷溶液をシクロヘキサン中n−ブチルリチウム(１.６Ｍ、８.３mＬ)で１５分間かけて処理した。１０分間撹拌後、反応混液を０℃に上げ、p−アニスアルデヒド(１.６１mＬ)で処理した。氷浴をはずし、室温まで加温した。この混合物を酢酸クロライド(０.９５mＬ)で処理し、約１時間後、反応混液をテトラヒドロフラン中のカリウムt−ブトキサイド（１Ｍ、１６.０mＬ)で処理した。更に１.５時間撹拌後、１Ｎ塩酸(１７.０mＬ)で処理した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油(５.２６g)を得た。この物質を更なる精製することなく使用した。炭素およびプロトンＮＭＲスペクトルは、実施例２で合成したものと類似していた。実施例５６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェントルエン(６０mＬ)中のp−トルエンスルホン酸モノ水和物(２.２５g)の溶液を加熱還流させ、水をＤean−Ｓtarkトラップに集めるようにして、水を除去した。コンデンサーの上端に穴をあけた窒素ガスパージを用いて、実施例１で合成した化合物(２.０４g)のトルエン(３３mＬ)の溶液を１.５時間以上かけて還流中の酸溶液に加えた。生じた混液を窒素ガスパージ下約５℃まで冷却し、次いで水( ８mＬ)で処理した。生じたスラリーを３時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、結晶産物を水(８mＬ)とアセトン(８mＬ)で洗浄した。結晶産物を減圧下４０℃で約１８時間乾燥して表題の化合物(１.３０g)を淡黄褐色固体として得た。この化合物は公知のルートで合成した化合物と同一であった。mp．１９６〜１９９℃。実施例６６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェントルエン(１０８mＬ)中のp−トルエンスルホン酸モノ水和物(２.４９g)の溶液を加熱還流し、水をＤean−Ｓtarkトラップに集めるようにして除去した。トルエン(３２mＬ)中の実施例１で合成した化合物(９.００g)の溶液を６時間かけて還流中の酸溶液に加えた。添加終了と共に無水エタノール(３５mＬ)を反応混液に加え、生じた混液を室温に冷却し、約１８時間後、生じた沈澱を濾取した。この沈澱をトルエン／無水エタノール(４:１、２９mＬ)で洗い、減圧下４０℃で約１８時間乾燥し、４.８６gの固体を得た。この化合物は公知のルートで合成した化合物と同じであった。mp．１９９〜２００℃。実施例７６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩・１,２−ジクロロエタン溶媒和物Ａ．エチル４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾエートの製法４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル(８.３１g)、１−(２−クロロエチル) ピペリジンモノ塩酸塩(１０.１３g)、炭酸カリウム(１６.５９g)およびメチルエチルケトン(６０mＬ)の混合物を８０℃に加熱した。１時間後、混合物を約５５ ℃まで冷却し、更なる１−(２−クロロエチル)ピペリジンモノ塩酸塩(０.９２g) で処理した。生じた混合物を８０℃に加熱した。反応はシリカゲルプレートとエチルアセテート／アセトニトリル／トリエチルアミン(１０:６:１、v／v)を使用した薄層クロマト(ＴＬＣ)でモニターした。１−(２−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩の追加部を、原料物質の４−ヒドロキシ安息香酸エステルが消費されるまで加える。反応完了後、反応混合物を水(６０mＬ)で処理し、室温まで冷却した。水層を棄て、有機層を４０℃で４０mmＨg下濃縮した。生じた油を更なる精製をすることなく、次の工程に用いた。Ｂ．４−(２−ピペリジノエトキシ)安息香酸塩酸塩の製法メタノール(３０mＬ)中の実施例７Ａで合成した化合物(約１３.８７g)の溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム(１５mＬ)で処理し、４０℃に加熱した。生じた混合物を５〜１０℃に冷却し、濃塩酸(１８mＬ)を徐々に加えた。表題の化合物が酸性化途上で結晶化した。この結晶を濾取し、減圧下４０〜５０℃で乾燥し、８３％の収率で表題の化合物を得た。mp．２７０〜２７１℃。Ｃ．４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイルクロライド塩酸塩の製法メチレンクロライド(５００mＬ)中の実施例７Ｂで合成した化合物(３０.０１g )とジメチルホルムアミド(２mＬ)の溶液をシュウ酸クロライド(１０.５mＬ)で３０〜３５分間かけて処理した。約１８時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析により反応の完了を確認した。原料のカルボン酸が存するならば、更なるシュウ酸クロライドを加えてもよい。反応が完了すると共に、反応溶液を減圧下蒸発乾固し、残渣をメチレンクロライド(２００mＬ)に溶解し、生じた溶液を蒸発乾固した。この溶解／蒸発操作を繰り返し、表題の化合物を固体として得た。この表題の化合物は固体として保存してもよいし、メチレンクロライド(５００mＬ)の０.２Ｍ溶液としてでもよい。Ｄ．６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩・１,２−ジクロロエタン溶媒和物の製法実施例５または６で合成した化合物(２.９２g)、実施例７Ｃで合成した化合物 (３.４５g)および１,２−ジクロロエタン(５２mＬ)の混合物を約０℃まで冷却した。三塩化ホウ素ガス(２.８mＬ)を冷却した目盛付シリンダーに濃縮し、これを上記の冷混合物に加えた。０℃に保ち８時間後、反応混合物を更なる三塩化ホウ素(２.８mＬ)で処理した。生じた溶液を３５℃に加熱し、１６時間後に反応が完了した。反応混合物にメタノール(３０mＬ)を２０分以上かけて加え、還流させる。生じたスラリーを２５℃で撹拌し、１時間後、生じた結晶を濾取、冷メタノール( ８mＬ)で洗い、減圧下４０℃で乾燥して表題の化合物(５.１４g)を得た。mp：２２５℃。ポテンシィ: ８６％１,２−ジクロロエタン: ６.５％(ガスクロマト)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式で表される化合物 (式中、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロゲンまたはアミノを、Ｒ₂は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロゲンまたはアミノを、Ｒ₃は熱分解性もしくは酸分解性Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄ 〜Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール(Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル)をそれぞれ意味する。) を酸触媒の存在下閉環することからなる下記式で表される化合物 (式中、Ｒ₁およびＲ₂は前掲と同じ。) の製造法。２．Ｒ₁が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシで、Ｒ₂が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシである請求項１の製造法。３．酸触媒がメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸、１−ヘキサンスルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、１−オクタンスルホン酸、カンファスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエる触媒である請求項２の製造法。４．酸触媒がメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファスルホン酸、群から選ばれる触媒である請求項３の製造法。６．Ｒ₃が熱分解性もしくは酸分解性Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキルまたはアリール(Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル)である請求項５の製造法。７．Ｒ₃が熱分解性または酸分解性Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキルである請求項６の製造法。８．Ｒ₁が水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシで、Ｒ₂が水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシである請求項７の製造法。９．Ｒ₁およびＲ₂がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシである請求項８の製造法。１０．Ｒ₃がt−ブチルである請求項９の製造法。１１．酸触媒がp-トルエンスルホン酸である請求項１０の製造法。１２．Ｒ₁およびＲ₂がメトキシである請求項１１の製造法。１３．(a)下記式で表される化合物 (式中、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロゲンまたはアミノを、Ｒ₂は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アリールオルコキシ、ハロゲンまたはアミノを、Ｒ₃は熱分解性もしくは酸分解性Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄ 〜Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール(Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル)をそれぞれ意味する。) を酸触媒の存在下閉環させ、下記式で表されるベンゾチオフェン化合物 (式中、Ｒ₁およびＲ₂は前掲と同じ。) を製造し、(b)上記ベンゾチオフェン化合物を下記式で表されるアシル化剤 (式中、Ｒ₅とＲ₆は独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルを意味し、Ｒ₅とＲ₆は隣接する窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノから選ばれる異項環を形成していてもよく、Ｒ₇はクロル、ブロムまたは水酸基を、ＨＸは塩酸または臭化水素酸を意味する。) で、ＢＸ'₃(Ｘ'はクロルまたはブロムである。)の存在下アシル化し、(c)上記(b )工程のアシル化物において、Ｒ₁および／またはＲ₂がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシの場合、更なるＢＸ'₃(Ｘ'は上掲と同じ。)と反応させ、そのアシル化物の１個以上のフェノール性基を脱アルキル化する工程からなる下記式で表される化合物 (式中、Ｒ₈は水素、ハロゲン、アミノまたは水酸基を、Ｒ₉は水素、ハロゲン、アミノまたは水酸基をそれぞれ意味し、Ｒ₅、Ｒ₆およびＨＸは前掲と同じ。)の製造法。