CZ382797A3 - Způsob syntézy benzo[b]thiofenů - Google Patents
Způsob syntézy benzo[b]thiofenů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ382797A3 CZ382797A3 CZ973827A CZ382797A CZ382797A3 CZ 382797 A3 CZ382797 A3 CZ 382797A3 CZ 973827 A CZ973827 A CZ 973827A CZ 382797 A CZ382797 A CZ 382797A CZ 382797 A3 CZ382797 A3 CZ 382797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- group
- alkoxy
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title abstract description 11
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 benzothiophene compound Chemical class 0.000 claims description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 17
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001843 C4-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 6
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WJIWPVDNHDRFJL-WHYMJUELSA-N CC(C1=C(C=CC(=C1S(=O)C2=C(C=CC(=C2C(C)(C)C)OC)/C=C\C3=CC=C(C=C3)OC)/C=C\C4=CC=C(C=C4)OC)OC)(C)C Chemical compound CC(C1=C(C=CC(=C1S(=O)C2=C(C=CC(=C2C(C)(C)C)OC)/C=C\C3=CC=C(C=C3)OC)/C=C\C4=CC=C(C=C4)OC)OC)(C)C WJIWPVDNHDRFJL-WHYMJUELSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2S1 HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- HTMQZWFSTJVJEQ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfinylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CS(=O)CC1=CC=CC=C1 HTMQZWFSTJVJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N magnesium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)[Mg]N(C(C)C)C(C)C XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWWPNYJVBBEWCN-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylsulfanylmethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CSC(C)(C)C)C=C1 DWWPNYJVBBEWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940015297 1-octanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WJIWPVDNHDRFJL-JYFOCSDGSA-N CC(C1=C(C=CC(=C1S(=O)C2=C(C=CC(=C2C(C)(C)C)OC)/C=C/C3=CC=C(C=C3)OC)/C=C/C4=CC=C(C=C4)OC)OC)(C)C Chemical compound CC(C1=C(C=CC(=C1S(=O)C2=C(C=CC(=C2C(C)(C)C)OC)/C=C/C3=CC=C(C=C3)OC)/C=C/C4=CC=C(C=C4)OC)OC)(C)C WJIWPVDNHDRFJL-JYFOCSDGSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SICBLYCPRWNHHP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 SICBLYCPRWNHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APMJBTGDXWLDED-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCl.C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 APMJBTGDXWLDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- CNJULPHJOVELAY-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylsulfinylmethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CS(=O)C(C)(C)C)C=C1 CNJULPHJOVELAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-benzothiophene Chemical class S1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethial Chemical compound S=CCC1=CC=CC=C1 ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- CMJCKTXYMMDNCW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-phenyl-1-benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 CMJCKTXYMMDNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OCCN1CCCCC1 WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006483 4-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1I)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KSPMZOIHTPOBNW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=CC=C2S1 KSPMZOIHTPOBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKIBXMNKFSRTSS-WHYMJUELSA-N C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC=C1OC)\C=C/C1=CC=C(C=C1)OC)SC1=C(C=CC(=C1C(C)(C)C)OC)\C=C/C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC=C1OC)\C=C/C1=CC=C(C=C1)OC)SC1=C(C=CC(=C1C(C)(C)C)OC)\C=C/C1=CC=C(C=C1)OC HKIBXMNKFSRTSS-WHYMJUELSA-N 0.000 description 1
- HKIBXMNKFSRTSS-JYFOCSDGSA-N C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC=C1OC)\C=C\C1=CC=C(C=C1)OC)SC1=C(C=CC(=C1C(C)(C)C)OC)\C=C\C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC=C1OC)\C=C\C1=CC=C(C=C1)OC)SC1=C(C=CC(=C1C(C)(C)C)OC)\C=C\C1=CC=C(C=C1)OC HKIBXMNKFSRTSS-JYFOCSDGSA-N 0.000 description 1
- PQYPXBFLSAAJOV-UHFFFAOYSA-N ClCCCl.OC=1C=CC2=C(SC(=C2C(C2=CC=C(C=C2)OCCN2CCCCC2)=O)C2=CC=C(C=C2)O)C1 Chemical compound ClCCCl.OC=1C=CC2=C(SC(=C2C(C2=CC=C(C=C2)OCCN2CCCCC2)=O)C2=CC=C(C=C2)O)C1 PQYPXBFLSAAJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGLQNMQHOAIJQ-UHFFFAOYSA-N Cl[S](Cl)Cl Chemical compound Cl[S](Cl)Cl FNGLQNMQHOAIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N biphenylacetylene Chemical group C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1CCCCC1 GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1CCCCC1 CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- MDGWZLQPNOETLH-UHFFFAOYSA-N raloxifene core Chemical class C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2S1 MDGWZLQPNOETLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu syntézy benzo[b]thiofenů, zvláště 2-aryl-benzo[b]thiofenů.
Dosavadní stav techniky
Benzo[b]thiofeny se přepravuji řadou rozdílných způsobů syntézy. Jednou z nejrozšířenějšich metod je oxidativni cyklizace o-merkaptoskořicových kyselin. Tato cesta je omezena na přípravu benzo[b]thiofen-2-karboxylátů. 2-Fenylbenzo[b]-thiofeny jsou připravovány kysele katalyzovanou cyklizací 2fenylthioacetaldehydových dialkylacetalů. Nesubstituované benzo[b]thiofeny jsou připravovány katalytickou kondenzací styrenu a síry. 3-Substituované benzo[b]thiofeny jsou připravovány kysele katalyzovanou cyklizací arylthiomethylketonu, avšak tato cesta je omezena na přípravu 3-alkylbenzo[b]thiofenů (viz Campaigne, „Thiophenes and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications, v „Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Katritzky a Rees, vyd.), svazek IV, část III, 863-934 (1984)). 3-Chlor-2-fenylbenzo[b]thiofen je připravován reakcí difenylacetylenu s chloridem sirnatým (Bartoň a Zika, J. Org. Chem. , 35, 1729- 1733 (1970)). Benzo [b] thiofeny byly také připraveny pyrolýzou styrylsulfoxidů. Avšak nízké výtěžky a extrémně vysoké teploty zapříčiňují, že tato cesta je nevhodná pro syntézy v průmyslovém měřítku (viz Ando, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 704-705 (1975)).
Příprava 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofenů byla popsána v patentových spisech US 4 133 814 a 4 380 635. Jedním ze • · · · : , • ·» · · · • · e · · · · • · · * * _ M · · · ·« »'’* ·* způsobů popsaných v těchto patentech je kysele katalyzovaná intramolekulárni cyklizace/přesmyk oc-(3-methoxyfenylthio)-4methoxyacetofenonu. Reakce výchozí sloučeniny v čisté polyfosforečné kyselině při teplotě asi 85 až přibližně 90 °C dává směs dvou regioisomerních produktů:
6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu a 4-methoxy-2-(4methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu přibližně v poměru 3:1. Tyto isomerni benzo[b]thiofeny se koprecipituji z reakční směsi za vzniku směsi obsahující obě sloučeniny. Pro získání jednoho regioisomeru musí být regioisomery odděleny, například pomocí chromatografie nebo frakční krystalizace. Proto v současnosti existuje potřeba účinné a regiospecifické syntézy 2-arylbenzo[b]thiofenů z běžně dostupných výchozích látek. Tento vynález poskytuje účinnou a regiospecifickou syntézu 2arylbenzo[b]thiofenů z diarylvinylsulfoxidů.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu syntézy benzo[b]thiofenů. Zvláště je tento vynález zaměřen na způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém • ·
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a
R_· je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, který zahrnuje cylizaci sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém
Ri a R_ mají stejný význam, jak je uveden výše a
R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, v přítomnosti kyselého katalyzátoru.
Jiným znakem tohoto vynálezu je způsob syntézy sloučeniny obecného vzorce XII • · ·
ve kterém
R8 je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupina,
Re, je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupina,
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R5 a R6 spolu se sousedním atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový a morfolinový kruh a
HX je HC1 nebo Hbr, zahrnující kroky:
a) cyklizace sloučeniny vzorce II
O
II ve kterém
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina,
R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a
Rí je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku benzothiofenové sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R’_ a R, mají význam jaký je definován výše,
b) acylace této benzothiofenové sloučeniny acylačním činidlem vzorce
ve kterém
R., R(. a HX mají význam jaký je definován dříve a • ·
R-7 je chlor, brom, nebo hydroxyskupina, v přítomnosti BX'3, kde X' je atom chloru nebo bromu,
c) když Ri a/nebo R2 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, dealkylace jedné nebo více fenolových skupin acylačniho produktu z kroku b) reakci s dalším BX'3, kde X' má výzanm jak je definován výše, a
d) izolace sloučeniny vzorce XII.
Pojem „kyselý katalyzátor představuje Lewisovu kyselinu nebo Bronstedovu kyselinu. Reprezentativním příkladem Lewisovy kyseliny jsou chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý. Reprezentativní příklady Bronstedových kyselin zahrnují anorganické kyseliny, jako jsou kyselina sírová a fosforečná; karboxylové kyseliny, jako jsou kyselina octová nebo trifluoroctová; sulfonové kyseliny, jako jsou kyselina methansulfonová, benzensulfonová, 1-naftalensulfonová, 1butansulfonová, ethansulfonová, 4-ethylbenzensulfonová, 1hexansulfonová, 1,5-naftalen-disulfonová, 1-oktansulfonová, kafrsulfonová, trifluor-methansulfonová a p-toluensulfonová; a polymerní arylsulfonové kyseliny, jako jsou Nafion®, Amberlysť® nebo Amberlite®. Výhodnými kyselinami pro použití ke katalýze při způsobech podle vynálezu jsou kyseliny sulfonové nebo polymerní sulfonové kyseliny. Zvláště výhodně jsou kyselými katalyzátory sulfonové kyseliny, jako jsou methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina a ptoluensulfonová kyselina. Nejvýhodnějším katalyzátorem je ptoluensulfonová kyselina.
Ί
Ppjem „alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku představuje skupiny, jako jsou methoxylová, ethoxylová, npropoxylová, isopropoxylová, n-butoxylová, terč.-butoxylová a podobné skupiny. Pojem „atom halogenu představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu.
Pojem „alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující jeden až šest atomů uhlíku. Typickými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl,
2- methylpentyl a podobně. Pojem „alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl a terč.-butyl.
Pojem „aryl představuje skupinu, jako je fenyl a substituovaný fenyl. Pojem „substituovaný fenyl představuje fenylovou skupinu substituovanou jednou skupinou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trichlormethylovou a trifluormethylovou skupinu. Příklady substituovaných fenylových skupin zahrnuji 4-chlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl,
3.4- dichlorfenyl, 3-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,4dibromfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-hydroxyfenyl,
3- hydroxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl,
2.4- dinitrofenyl, 4-methylfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4propylfenyl, 4-n-butylfenyl, 4-terč.-butylfenyl, 3-fluor-2methylfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6- dimethylfenyl, 2-fluor—5-methylfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2trifluormethylfenyl, 2-chlor-5-trifluormethylfenyl, 3,5• · bis(trifluormethyl)fenyl, 2-methoxyfenyl,3-methoxyfenyl, 3,5dimethoxyfenyl, 4-hydroxy-3-methylfenyl, 3,5-dimethyl-4hydroxyfenyl, 2-methyl-4~nitrofenyl, 4-methoxy-2-nitrofenyl a podobně.
Pojem „aralkyl” představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která nese jednu nebo více arylových skupin. Jako příklad této skupiny je možno uvést benzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halogenbenzyl (jako je p-chlorbenzyl, pbrombenzyl, p-jodbenzyl), 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, 3fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 2-methyl-2-fenylpropyl, (2,6dichlorfenyl)methyl, bis(2,6-dichlorfenyl)methyl, (4hydroxyfenyl)methyl, (2,4-dinitrofenyl)methyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, (p-methoxyfenyl)difenylmethyl, bis(pmethoxyfenyl)methyl, bis(2-nitrofenyl)methyl a podobně.
Pojem „arylalkoxylová skupina” přestavuje alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která nese jednu nebo více arylových skupin. Příklady této skupiny zahrnuji benzyloxylovou, o-nitrobenzyloxylovou, p-nitrobenzyloxylovou, p-halogenbenzyloxylovou skupinu (jako je p-chlorbenzyloxy-lová, pbrombenzyloxylová a p-jodbenzyloxylová skupina), 1fenylethoxylovou, 2-fenylethoxylovou, 3-fenylpropoxylovou, 4fenylbutoxylovou, 2-methyl-2-fenylpropoxylovou, (2,6dichlorfenyl)methoxylovou, bis(2,6-dichlorfenyl)methoxylovou, (4 hydroxyfenyl)methoxylovou, (2,4-dinitrofenyl)methoxylovou, difenylmethoxylovou, trifenylmethoxylovou, (p-methoxyfenyl)difenylmethoxylovou, bis(p-methoxyfenyl)methoxylovou, bis (2nitrofenyl)methoxylovou skupinu a podobně.
• ·
Pojem „termolabilni nebo acidolabilni alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části představuje skupinu, která se snadno uvolní ze sulfoxidové skupiny (SO) po zahřátí nebo zpracování s kyselým katalyzátorem. Termolabilni nebo acidolabilni alkylové skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku jsou přímé nebo rozvětvené alkylové řetězce, které mají od dvou do deseti atomů a mají alespoň jeden β-vodíkový atom. Příklady termolabilních nebo acidolabilních alkylových skupin obsahujících 2 až 10 atomů uhlíku zahrnují ethyl, n-propyl, isopropyl, 1,1dimethylpropyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, 1,1dimethylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1,2dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,4-dimethylbutyl, 3,3dimethylbutyl, n-pentyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3methylpentyl, 4-methylpentyl, n-hexyl a podobně. Termolabilni nebo acidolabilni alkenylové skupiny obsahující 4 až 10 atomů uhlíku jsou přímé nebo rozvětvené alkenylové řetězce mající od čtyř do deseti atomů uhlíku, alespoň jedno místo nenasycené a buď β-vodíkový nebo δ-vodíkový atom. Representativní termolabilni nebo acidolabilni alkenylové skupiny obsahující od 4 až do 10 atomů uhlíku zahrnují 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-butenyl,
3- methyl-2-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl,
4- pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl,
4-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 2-hexenyl,
3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl a podobně. Pojem termolabilni nebo acidolabilni aralkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části představuje termolabilni nebo acidolabilni alkylové skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, které dále
obsahují jednu nebo více arylových skupin a arylsubstituovaných methylových skupin. Representativní aralkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části zahrnují benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, p-methoxybenzyl, 2-fenylethyl, 2fenylpropyl, 3-fenylpropyl a podobně. Výraz „termolabilní nebo acidolabilní alkylové skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry zahrnuje takové skupiny, jako je terc.-butyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1-ethyl-l-methylpropyl, 1,1-dimethylpentyl, 1ethyl-l-methylbutyl, 1,1-diethylpropyl, 1,1-dimethylhexyl, trifenylmethyl a podobné skupiny, na které však výčet není omezen.
Pojem „chlorid kyseliny zahrnuje acylchloridy, jako je acetylchlorid a benzoylchlorid; sulfonylchloridy, jako je methansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, 1-butansulfony1chlorid, ethansulfony1chlorid, isopropylsulfonylchlorid, a p-toluensulfonylchlorid; alkoxykarbonylchloridy, jako je methoxykarbonylchlorid a benzyloxykarbonylchlorid; a dialkylaminokarbonylchloridy, jako je N,N-dimethylaminokarbonylchlorid. Výhodně je chloridem kyseliny sulfonylchlorid. Zvláště výhodně je chloridem kyseliny methansulfonylchlorid.
Výchozí sloučeniny pro způsoby podle tohoto vynálezu mohou být připraveny řadou způsobů. Jeden ze způsobů přípravy sloučeniny vzorce II je uveden na schématu 1.
Schéma 1 • ·
Obecně se sloučenina vzorce IX přeměňuje na styrylsulfid reakci s merkaptanem obecného vzorce HSR3 v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Sloučenina vzorce III je potom oxidována na styrylsulfoxid, sloučeninu vzorce II.
Konkrétně, sloučenina obecného vzorce IX, kde Ri a R: mají výše uvedený význam, se zpracovává s Lewisovou kyselinou jako je chlorid titaničitý. Tato reakce se provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je suchý tetrahydrofuran, při teplotě od asi 0 do přibližně 35 °C. Po asi 15 minutách až asi jedné hodině je reakční směs zpracována aminovou bázi a merkaptanem obecného vzorce HSR3, kde R3 je definována výše. Výhodně je přidán merkaptan a aminová báze jako roztok v reakčním rozpouštědle. Reprezenativnim příkladem aminové báze je triethylamin. Po přídavku merkaptanu a aminové báze se reakční směs obecně zahřívá na teplotu od přibližně 35 do asi 65 °C, výhodně na zhruba 50 °C. Produkty této reakce mohou být přečištěny za použití v oblasti chemie dobře známých technik, jako je krystalizace nebo chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce III, kde Ri, R? a R3 mají význam jaký je definován výše, je poté oxidována za vzniku sloučenin obecného vzorce II. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a kyselina mchlorperoxybenzoová, a peroxid vodíku. Tato oxidační reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan. Pokud je jako oxidantu použito peroxy-kyseliny, je reakce obecně prováděna při teplotě od asi -30 °C do zhruba 15 °C, výhodně při asi -20 °C. Reakční produkty se snadno přečistí rekrystalizací. Pokud je R3 terc.-butyl, krystalický produkt tohoto sledu reakcí je E regioisomer obecného vzorce II.
Pokud má R3 terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, může být Z regoisomer sloučenin obecného vzorce II připraven selektivně druhou cestou uvedenou na schématu 2.
Schéma 2
IIIZ
IIZ • · • · • ·
Obecně se benzylalkohol, sloučenina obecného vzorce V, podrobí reakci s merkaptanem obecného vzorce R3SH za vzniku benzylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce VI. Tento benzylsulfid se podrobí reakci se silnou bází tvořící benzylový aniont, který je kondenzován s benzaldehydem. Tento kondenzační produkt se podrobí reakci s chloridem kyseliny a výsledný esterový meziprodukt se zpracuje s druhou silnou bází za vzniku styrylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce IIIZ. Styrylsulfid je potom oxidován oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IIZ.
Prvním krokem v syntéze Z styrylsulfoxidových sloučenin je konverze benzylalkoholu na benzylsulfid, sloučeninu obecného vzorce VI. Reakce sloučeniny obecného vzorce V, kde R2 má význam jaký je definován výše, s merkaptanem obecného vzorce R3SH, kde R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomu uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, v přítomnosti Lewisovy kyseliny dává vzniknout benzylsulfidu, sloučenině obecného vzorce VI. Vhodnými Lewisovými kyselinami pro tuto transformaci jsou bromid zinečnatý, chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid železitý, chlorid titaničitý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý, výhodně jodid zinečnatý. Reakce se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jako je 1,2dichlorethan nebo methylenchlorid. Když se reakce provádí při teplotě místnosti, je dokončena po asi 18 hodinách.
Benzylsulfid reaguje se silnou bázi za vzniku benzylového aniontu. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnují alkoxidy kovu, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid litný, • · • · terč.-butoxid lithný a terč.-butoxid draselný; natriumhydrid; a alkyllithia, jako je n-butyllithium, terč.-butyllithium, sek.butyllithium a methyllithium. Výhodnou silnou bázi pro tuto reakci je n-butyllithium. Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je suchý tetrahydrofuran. Pokud je jako silné báze použito nbutyllithia, reakce se provádí při teplotě asi -35 až přibližně 15 °C.
Benzylový aniont je podroben kondenzaci s benzaldehydem za vzniku kondenzačního meziproduktu. Benzaldehyd má obecný vzorec Ri (C6H4)CHO, ve kterém Rr je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina. Výhodně je benzylový aniont připravován a kondenzační produkt tvořen in šitu přídavkem benzaldehydu do chladného roztoku benzylového aniontu.
Kondenzační produkt reaguje s chloridem kyselliny za vzniku esterového meziproduktu. Jako reprezentativní příklad chloridů kysedliny lze uvést acylchloridy, jako je acetylchlorid a benzoylchlorid; sulfonylchloridy, jako je methansulfonylchlorid, benzensulfonylchořid, 1-butan-sulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, isopropylsulfonyl-chlorid a ptoluensulfonylchlorid; alkoxykarbonylchloridy, jako je methoxykarbonylchlorid a benzyloxykarbonylchlorid; a dialkylaminokarbonylchloridy, jako je N,N-dimethylaminokarbonylchlorid; výhodně sulfonylchiorid. S výhodou je přidán methansulfonylchlorid k reakční směsi krátce po tvorbě kondenzačního produktu.
Tento meziprodukt se nechá reagovat s druhou silnou bází za vzniku styrylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce IIIZ, ve kterém Ri, R. a R, mají význam jako je definován výše. Vhodné silné báze • · • · : :-. . : : · -i:’*:
............
pro tuto reakci zahrnuji alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, terč.-butoxid lithný a terc.butoxid draselný; natriumhydrid; alkyllithia, jako jsou nbutyllithium, terč.-butyllithium, sek.-butyl-lithium a methyllithium; a amidy kovů, jako je natriumamid, magnesiumdiisopropylamid a lithiumdiisopropylamid. Výhodnou silnou bázi pro tuto reakci je terč.-butoxid draselný. Obecně se tato reakce provádí při zhruba 15 °C až asi teplotě místnosti, výhodně při teplotě místnosti.
Styrylsulfid je oxidován za vzniku odpovídajícího styrylsulfoxidu. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a kyselina mchlorperoxybenzoová; organické peroxidy, jako je terc.butylperoxid; a peroxid vodíku. Výhodně je oxidačním činidlem kyselina peroctová. Tato oxidace se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen, methanol, ethanol, methylacetát, ethylacetát, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform; výhodně methylenchlorid. Tato oxidace může být prováděna při teplotě od asi -40 °C do zhruba 0 °C.
Alternativně, pokud R3 má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, benzylsulfidový meziprodukt (sloučenina obecného vzorce VI) může být použit k výrobě směsi E a Z isomerú styrylsulfoxidů, sloučenin obecného vzorce II. Tato syntéza je naznačena na schématu 3.
Schéma 3 • ·
Benzylsulfid, jehož příprava je popsána výše, se oxiduje za vzniku odpovídajícího benzylsulfoxidu. Tento benzylsulfoxid se podrobí reakci se silnou bází a výsledný aniont dále kondenzaci s benzaldehydem. Kondenzační produkt se nechá reagovat s chloridem kyseliny a výsledný meziprodukt se nechá reagovat s druhou silnou bází za vzniku styrylsulfoxidu.
Benzylsulfid, sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém R2 má význam jako je definován výše a R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomu uhlíku v alkylové části, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, se oxiduje za vzniku odpovídajícího benzylsulfoxidu, sloučeniny obecného vzorce X. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a mchlorperoxybenzoová; organické peroxidy, jako je terc.butylperoxid; a peroxid vodíku. Výhodně je oxidačním činidlem • · ···· ·♦ · · * ·· ·· ·Φ· · · · ··»· · .····· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·· kyselina peroctová. Tato oxidace se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen, methanol, ethanol, methylacetát, ethylacetát, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform; výhodně při teplotě od přibližně -30 °C až do asi 5 °C.
Benzylsulfoxid, sloučenina obecného vzorce X, ve kterém R2 a R3 mají význam jako je definován výše, se podrobí reakci se silnou bází za vzniku benzylového aniontu. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnuji alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, terč.-butoxid lithný a terč.-butoxid draselný; natriumhydrid; alkyllithia, jako jsou n-butyllithium, terč.-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium; a amidy kovů, jako je natriumamid, magnesiumdiisopropylamid a lithiumdiisopropylamid. Výhodnou bází pro tuto transformaci je n-butyllithium. Tato deprotonační reakce je prováděna v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotě asi -25 °C.
Benzylový aniont se podrobuje bez izolace kondenzační reakci s benzaldehydem obecného vzorce p-Ri (Ce.Hí) CHO, ve kterém R; má význam jako je definován výše. Výhodně je přidán asi jeden ekvivalent benzaldehydu do chladného roztoku připraveného postupem popsaným v předchozím odstavci. Výsledná diastereomerní směs kondenzačních produktů může být izolována nebo výhodně použita v dalším kroku bez izolace.
Kondenzační produkt je případně zpracován bází, jako je nbutyllíthium, a podroben reakci s chloridem kyseliny. Příklady chloridu kyselin zahrnují acylchloridy, jako je acetylchlorid a benzoylchlorid; sulfonylchloridy, jako je methansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, 1-butan-sulfonylchlorid, ethansulfonyl-
chlorid, isopropyl-sulfonylchlorid, a p-toluensulfonylchlorid; alkoxykarbonylchloridy, jako je methoxykarbonylchlorid a benzyloxykarbonylchlorid; a dialkylaminokarbonylchloridy, jako je N,N-dimethylaminokarbonylchlorid; výhodně sulfonylchlorid. Chlorid kyseliny se přidává do chladné reakční směsi a potom se výsledná směs ponechá ohřát na teplotu místnosti. Výhodně je přidán methansulfonylchlorid k reakční směsi krátce po tvorbě kondenzačního produktu, což eliminuje potřebu přidávat další bázi .
Výsledný esterový meziprodukt se podrobí reakci s druhou silnou bází za vzniku E a Z styrylsulfoxidů, sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Rlř R2 a Rj mají význam jako je definován výše. Reprezentativně příklady druhých silných bází pro tuto eliminační reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, terč.-butoxid lithný a terc.butoxid draselný; natriumhydrid; alkyllithia, jako jsou nbutyllithium, terč.-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium; a amidy kovů, jako je natriumamid, magnesiumdiisopropylamid a lithiumdiisopropylamid. Výhodnou bází pro tuto transformaci je terč.-butoxid draselný. Výhodně je druhá báze přidána v asi 20% přebytku, jako je 1,2 ekvivalentu. Obecně se tato reakce provádí při teplotě asi 15 °C až kolem teploty místnosti, výhodně při teplotě místnosti.
Styrylsulfoxidové meziprodukty jsou vhodné pro syntézu 2arylbenzo[b]thiofenů, jak je uvedeno na schématu 4.
Schéma 4 • *1
Obecně se styrylsulfoxidové meziprodukty zahřívají a zpracovávají s kyselými katalyzátory za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Vhodné kyselé katalyzátory pro tuto reakci zahrnují Lewisovy kyseliny nebo Bronstedovy kyseliny. Reprezentativní příklady Lewisových kyselin zahrnují chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý. Jako reprezentativní příklady Brcnstedových kyselin lze uvést anorganické kyseliny, jako jsou kyselina sírová a fosforečná; karboxylové kyseliny, jako jsou kyselina octová nebo trifluoroctová; sulfonové kyseliny jako jsou kyselina methansulfonová, benzensulfonová, 1naftalensulfonová, 1-butansulfonová, ethansulfonová, 4ethylbenzensulfonová, 1-hexansulfonová, 1,5-naftalendisulfonová, 1-oktansulfonová, kafrsulfonová, trifluormethansulfonová a ptoluensulfonová; a polymerni arylsulfonové kyseliny, jako jsou Nafion, Amberlysť9 nebo Amberlite. Zvláště výhodnými kyselými katalyzátory jsou kyseliny sulfonové, jako je methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, kafrsulfonová kysellina a ptoluensulfonová kyselina. Nejvýhodnějšim katalyzátorem je ptoluensulfonová kyselina. Obvykle je roztok kyselého katalyzátoru v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen, nebo ve vysokovroucím halogenovaném uhlovodí-kovém rozpouštědle, jako je
1,1,2-trichlorethan, zahříván na teplotu od asi 80 až do zhruba 140 °C, a dále je přidán roztok styrylsufoxidu ve stejném rozpouštědle. Je použito přebytku kyselého katalyzátoru, výhodně • 9
.....
dva ekvivalenty kyseliny. Pro lepši výsledky, je vhodná konečná koncentrace výchozí sloučeniny asi 0,01 až asi 0,2 M, výhodně 0,05 M. Lepších výsledků je dosaženo ještě v případě, že styrylsulfoxid je pomalu přidáván do zahřátého roztoku kyseliny během asi 20 minut až asi tři hodin. Za účelem dosažení lepších výsledků je voda odstraňována z reakčniho roztoku za použiti Dean-Starkova odlučovače nebo Soxhletova extraktoru, a reakční roztok je profukován přečištěným dusíkem.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jako mezi-produkty při syntéze řady 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiofenů. US patentové spisy č. 4 133 814 a 4 418 068, na které se tímto odkazuje jako na literární odkazy, popisují tyto 3-aroyl-2arylbenzo[b]thiofeny, stejně jako způsoby jejich přípravy ze sloučenin obecného vzorce I. Zlepšený způsob syntézy skupiny těchto 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiofenů ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 jsou atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, je uveden na schématu 5.
Schéma 5
Benzothiofenová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R; a Rj jsou atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, je acylována sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R? je atom chloru nebo hydroxy-skupina, v přítomnosti chloridu boritého nebo bromidu boritého, přičemž výhodný je chlorid boritý. Reakce může být prováděna v různých organických rozpouštědlech, jako je chloroform, methylenchlorid,
1.2- dichlorethan, 1,2,3-di-chlorpropan, 1,1,2,2-tetrachlorethan,
1.2- dichlorbenzen, chlorbenzen a fluorbenzen. Výhodným rozpouštědlem pro tuto syntézu je 1,2-dichlorethan. Reakce se • · provádí při teplotě asi -10 až asi 25 °C, výhodně při 0 °C. Nejlépe se reakce provádí při koncentraci benzothiofenu obecného vzorce I asi 0,2 až asi 1,0 M. Acylační reakce je obecně dokončena po asi 2 až asi 8 hodinách.
Když je Rj a/nebo R: alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, acylovaný benzothiofen se přednostně převede na sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R8 a/nebo R9 jsou hydroxyskupiny, bez izolace produktu z acylační reakce. Tato konverze je prováděna přídavkem dalšího halogenidu boritého nebo bromidu boritého a zahřátím reakční směsi. Výhodně jsou přidány do reakční směsi dva až pět molárních ekvivalentů halogenidu boritého, nej výhodněji tři molární ekvivalenty. Tato reakce se provádí při teplotě asi 25 až asi 40 °C, výhodně při 35 °C. Reakce je obecně dokončena po asi 4 až asi 48 hodinách.
Acylační reakce nebo acylační/dealkylační reakce se zastavuje alkoholem nebo směsí alkoholů. Vhodné alkoholy pro použití k zastavení reakce zahrnují methanol, ethanol a isopropanol. Výhodně se acylační/dealkylační reakční směs přidá do směsi ethanolu a methanolu v poměru 95 : 5 (3A ethanol). Tento 3A ethanol může být o teplotě místnosti nebo zahříván k refluxu, výhodně při varu pod zpětným chladičem. Pokud se zastavení provede tímto způsobem, sloučenina obecného vzorce XII snadno krystalizuje z výsledné směsi alkoholů. Obecně se jako výchozího materiálu používá 1,25 až 3,75 ml alkoholu na milimol benzothiofenu, použitého jako výchozí látka.
Následující příklady provedení dále ilustrují tento vynález. Příklady v žádném případě nemají omezovat rozsah vynálezu a nesmí tak být chápány. Všechny pokusy byly provedeny za přetlaku suchého dusíku. Všechna rozpouštědla a reagenty byly použity tak, jak byly získány. Procenta jsou obecné vztažena na hmotnostní základ (hmotnost/hmotnost) , s výjimkou roztoků pro vysokoúčinnou kapalinovou chromato-grafii (HPLC), která jsou vztažena na objemový základ (objem/objem). Spektra protonové nukleární magnetické resonance ÚH NMR) a spektra 1 ’C nukleární magnetické resonance (13C NMR) byla získána na spektrometru Bruker AC-300 FTNMR při 300,135 MHz nebo na spektrometru GE QE-300 při 300,15 MHz. Velmi rychlá chromatografie na silikagelu se provedla, jak popsal Still a kol. za použití silikagelu Silica Gel 60 (230-400 mesh, rozměř částice 0,038 až 0,066 mm, E. Měrek), viz Still a kol., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Elementární analýzy pro uhlík, vodík a dusík byly provedeny na přístroji Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. Elementární analýzy pro síru byly provedeny na Brinkmanově kolorimetrickém analyzátoru. Teploty tání byly zjištěny v otevřených skleněných kapilárách na přístroji Mel-Temp II nebo Mettler FP62 Automatic a nejsou korigované. Desorpční hmotnostní spektra (field desorption mass spectra - FDMS) byla získána za použití hmotnostních spektrometrů Varian Instruments VG 70-SE nebo VG ZAB-3F. Vysokorozlišovací hmotnostní spektra s bombardováním rychlými atomy (free atom bombardment mass spectra - FABMS) byla získána za použití hmotnostního spektrometru Varian Instruments VG ZAB2SE.
Výtěžky 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu in šitu byly stanoveny vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) ve srovnání s autentickým vzorkem této sloučeniny připravené publikovanými způsoby syntézy (viz US patent číslo 4 133 814). Obecně byly vzorky reakční směsi zředěny acetonitrilem a zředěný vzorek byl testován HPLC za použití kolony Zorbax” RX-C8 (4,6 mm x 25 cm) a UV detekce (280 nm). Pro tuto analýzu bylo použito následujícího rozpouštědlového systému s lineárním gradientem:
« ·
Gradientový rozpouštědlový systém
| (min) | A (%) | B (% |
| 0 | 50 | 50 |
| 2 | 50 | 50 |
| 20 | 20 | 80 |
| 35 | 20 | 80 |
| 37 | 50 | 50 |
| 45 | 50 | 50 |
A: 0,01 M vodný fosforečnan sodný (pH 2,0)
B: acetonitril
Množství (procentické) hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo-[b]thiofenu v krystalickém materiálu (síla) bylo zjištěno následující metodou. Vzorek krystalické pevné látky (5 mg) byl zvážen v 100 ml odměrné baňce a rozpuštěn v 70/30 (objem/objem) směsi 75 mM pufru na bázi fosfátu draselného (pH 2,0) a acetonitrilu. Alikvotní díl tohoto roztoku (10 μΐ) byl analyzován vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií za použití kolony Zorbax® RX-C8 (vnitřní rpůměr 25 cm x 4,6 mm, 5pm částice) a UV detekce (280 nm). Bylo použito tohoto gradientového rozpouštědlového systému:
Gradientový rozpouštědlový systém (síla) čas (min)A (7)B ( 7 )
| 0 | 70 | 30 |
| 12 | 70 | 30 |
| 14 | 25 | 75 |
| 16 | 70 | 30 |
| 25 | 70 | 30 |
A: 75 mM KH2PO4 pufru (pH 2,0)
B: acetonitril
Procentické zastoupení hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4• ·
-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo-[b]thiofenu ve vzorku bylo vypočteno z plochy piku, sklonu (m) a úseku (b), který vytiná kalibrační křivka, použitím následující rovnice:
plocha píku - b objem vzorku (ml) síla = -------------------- x ----------------------m hmotnost vzorku (mg)
Množství (procentické) rozpouštědla, jako je 1,2dichlorethan, přítomného v krystalickém materiálu bylo stanoveno plynovou chromatografií. Vzorek krystalické pevné látky (50 mg) byl zvážen v 10 ml odměrné baňce a rozpuštěn v roztoku 2-butanolu (0,025 mg/ml) v dimethylsulfoxidu. Vzorek tohoto roztoku byl analyzován na plynovém chromatografu za použití kolony DB Wax (vnitřní průměr 30 m x 0,53 mm, lpm částice), s průtokem kolonou 10 ml/min a plamenově ionizační detekcí. Teplota kolony vzrostla po zahřátí z 35 na 230 °C během 12 minut. Množství rozpouštědla bylo určeno porovnáním s vnitřním standardem (2-butanol).
Příklady provedení vynálezu)
Přiklad 1
E-terč.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid
A. Příprava E-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfidu
K roztoku desoxyanisoinu (12,82 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán chlorid titaničitý (10,43 g). Během přikapávání chloridu titaničitého byla reakční směs chlazena tak, aby se teplota udržovala pod 35 °C. Po dokončení přidávání byla výsledná ♦ · reakční směs míchána při teplotě 30 °C. Po dalších 30 minutách byl do této směsi přidán roztok 2-methyl-2-propanthiolu (6,76 ml) a triethylaminu (16,70 ml) v tetra- hydrofuranu (15 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě 50 °C. Po dvou hodinách byla směs přidána k desetiprocentnímu uhličitanu sodnému (500 ml). Výsledná směs byla podrobena extrakci methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty byly vysušeny síranm hořečnatým, přefiltrovány odpařeny za sníženého tlaku za vzniku 17,2 g oleje, který krystalizoval po ochlazení na teplotu místnosti. Tento krystalický materiál byl překrystalizován z horkého ethanolu za vzniku 12,3 g titulní sloučeniny. Teplota tání odpovídá 71 až 73 °C.
Analytické hodnoty vypočtené pro CjoH^OjS (¾) : C, 73,13; H, 7,36; S, 9,76. Nalezeno: C, 73,37; H, 7,51; S 9,87.
B. Příprava E-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxidu
Krystalická sloučenina připravená způsobem podle příkladu 1A byla rozpuštěna v toluenu (150 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu asi -20 °C. Chladný roztok byl zpracován kyselinou peroctovou (32 % hmotnostních, ve zředěné kyselině octové, 1,24 g) po dobu deseti minut. Výsledná směs byla extrahována nasyceným siřičitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalizován z ethylacetátu a heptanu za vzniku 14,11 g titulní sloučeniny. Teplota táni odpovídá 104 °C (za rozkladu).
Analytické hodnoty vypočtené pro CjoH^O.iS (%) : C, 69, 74; H, 7,02; S, 9,31. Nalezeno: C, 69,47; H, 7,04; S 9,54.
Příklad 2 • · • · • · · · · · · · ···· · ··· ··· ··· ··* *’ ** ·*·* * * ·*
Z-terč.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid
A. Příprava terč.-butyl-4-methoxybenzylsulfidu
Ke směsi 4-methoxybenzylalkoholu (10,13 g) a jodidu zinečnatého (11,7 g) v 1,2-dichlorethanu (120 ml) byl přidán 2methyl-2-propanthiol (9,92 ml) v jedné dávce. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a methylenchloridem (100 ml). Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku za vzniku 14,4 g oleje.
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 7,28 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3,77 (s, 3H) ,
3,73 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
13C NMR (CDCI3) : δ 130, 114, 56, 35, 32.
Analytické hodnoty vypočtené pro CuHjhOS (?>) : C, 68,52; H,
8,63. Nalezeno: C, 68,8; H, 8,67.
B. Příprava Z-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenyl-sulfidu
Roztok sloučeniny připravené jak popsáno v příkladu 2A (2,51 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl ochlazen na teplotu přibližně -20 °C. Tento chladný roztok byl zpracováván s roztokem n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 7,47 ml) po dobu 10 minut. Výsledný roztok byl ponechán ohřát na teplotu přibližně 0 °C během doby 35 minut. Tento chladný roztok byl podroben reakci s p-anisaldehydem (1,46 ml). Po dalších 15 minutách byl k reakčnimu roztoku přidán methansulfonylchlorid (0,95 ml). Výsledná reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti. Po dalších 45 minutách byl k reakční směsi přidán roztok terc.butoxidu draselného v tetrahydrofuranu (1,0 M, 12,0 ml). Po • · « »·♦ ···
...............
dalších 45 minutách byla reakce ukončena přídavkem 1N kyseliny chlorovodíkové (12,0 ml). Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena na olej (4,4 g).
lH NMR (CDC1.J : δ 7,95 (d, H) , 7,05 (s, H) , 6,9 (d, H) , 6,8 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H), 0,95 (s, 9H).
13C NMR (CDC13) : δ 153, 139, 137, 114, 56, 32.
C. Příprava Z-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxidu
Sloučenina z příkladu 2B byla převedena na titulní sloučeninu způsobem, který jev zásadě popsán v příkladu 1B.
;H NMR (CDCI3) : δ 7,61 (d, H) , 7,56 (d, H) , 7,1 (s, H) , 6,9 (dd, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).
!'C NMR (CDC1.0 : δ 142, 132,5, 131, 118, 117, 56, 24.
Analytické hodnoty vypočtené pro C;.>H-O3S (i): C, 69, 74; H, 7,02. Nalezeno: C, 69,98; H, 6,94.
Příklad 3
E a Z-terc.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid
A. Příprava terč.-butyl-4-methoxybenzylsulfidu
Ke směsi 4-methoxybenzylalkoholu (10,13 g) a jodidu zinečnatého (11,7 g) v 1,2-dichloroethanu (120 ml) byl přidán 2methyl-2-propanthiol (9,92 ml) v jedné dávce. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a methylchloridem (100 ml). Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku za vzniku 14,4 g oleje.
··· · · · · ···· ! ... · · · · · ·· :: : · : : .· ' ’*·· *
...............
Έ NMR (CDC13) : δ 7,28 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3,77 (s, 3H) ,
3,73 (s, 2H) , 1,36 (s, 9H) .
13C NMR (CDCI3) : δ 130, 114, 56, 35, 32.
Analytické hodnoty vypočtené pro Ci2Hi8OS (%): C, 68, 52; H,
8,63. Nalezeno: C, 68,8; H, 8,67.
B. Příprava terč.-butyl-4-methoxybenzylsulfoxidu
Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 3A (14,4 g) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) byl ochlazen na teplotu asi 5 °C a studený roztok byl zpracováván s kyselinou peroctovou (32 % hmotnostních, ve zředěné kyselině octové, 14,2 ml) po dobu 30 minut. Po dokončení přídavku peroctové kyseliny byla reakční směs zpracována s roztokem chloridu sodného a hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena na žlutý precipitát. K tomuto odparku byl přidán hexan (100 ml) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla směs přefiltrována a pevná látka promyta hexanem (100 ml). Pevná látka byla vysušena vakuově za vzniku 14,07 g titulní sloučeniny. Teplota tání činí 124 až 126 °C.
M NMR (CDC1J : δ 7,26 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 3,79 (d, Η) , 3,78 (s, 3H) , 3,58 (d, Η) , 1,3 (s, 9H) .
13C NMR (CDClj) : δ 132, 114, 56, 53, 23.
Analytické hodnoty vypočtené pro Ci2Hi8O;S (1) : C, 63, 68; H, 8,02. Nalezeno: C, 63,72; H, 7,93.
C. Příprava E a Z-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenyl- sulfoxidu
Roztok sloučeniny připravené v přikladu 3B (10,0 g) v tetrahydrofuranu (140 ml) byl ochlazen na teplotu od asi -30 do až -25 °C (lázeň suchý led/aceton). Do tohoto chladného roztoku bylo přidáváno n-butyllithium v cyklohexanu (1,6 M, 27,65 ml) po dobu 25 minut. Po míchání po dobu 35 minut byl k reakční směsi přidán p-anisaldehyd (5,4 ml). Lázeň suchý led/aceton byla odstraněna a reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu asi 20 °C. K této směsi byl přidán methansulfonylchlorid (3,5 ml). Teplota reakční směsi vzrostla po přidáni methansulfonylchloridu z asi 20 °C na přibližně 35 °C. Směs byla ochlazena na asi 25 °C a poté byl přidán terč.-butoxid draselný v tetrahydrofuranu (1 M, 50,9 ml). Po míchání po dobu dalších 35 minut byla k reakční směsi přidána IN kyselina chlorovodíková (51,0 ml). Fáze byly odděleny, organická vrstva byla vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena na olej (16,67 g). Tato látka byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištěni. Uhlíková a protonová NMR spektra jsou podobná těm, která byla získána u sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladech 1 a 2 .
Příklad 4
Z-terc.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid
Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 3B (3,0 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) byl ochlazen na teplotu zhruba -15 °C. K tomuto chladnému roztoku byl přidán n-butylithium v cyklohexanu (1,6 M, 8,3 ml) během 15 minut. Po míchání po dobu 10 minut, byla reakční směs ohřátá na teplotu 0 °C a byl přidán panisaldehyd (1,61 ml). Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti. K této směsi byl přidán acetylchlorid (0,95 ml). Po asi jedné hodině byl k reakční směsi přidán terč.-butoxid draselný v tetrahydrofuranu (1 M, 16,0 ml). Po mícháni po dobu další 1,5 hodiny byla k reakční směsi přidána IN kyselina chlorovodíková (17,0 ml). Fáze byly odděleny, organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena na olejovitou látku (5,26 g). Tato látka byla použita bez dalšího přečištěni. Uhlíková a protonová NMR spektra jsou podobná těm, která byla získána u sloučeniny připravené jak je popsáno v přikladu 2.
Příklad 5
6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen
Roztok monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (2,25 g) v toluenu (60 ml) byl zahřát k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Za profukování přečištěného plynného dusíku, vháněného horní částí chladiče, byl během 1,5 hodiny přidáván do refluxovaného roztoku kyseliny roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v přikladu 1 (2,04 g) v toluenu (33 ml). Výsledná směs byla ochlazena na teplotu asi 5 °C při profukována dusíkem a poté byla ke směsi přidána voda (8 ml). Výsledná kaše byla míchána po dobu tři hodin. Kaše byla přefiltrována a krystalický produkt byl promyt vodou (8 ml) a acetonem (8 ml). Krystalický produkt byl vakuově sušen při 40 °C pod dobu asi 18 hodin, čímž bylo získáno 1,30 g titulní sloučeniny jako světle žlutohnědé pevné látky. Tato sloučenina byla stejná, jako sloučenina připravená zveřejněným způsobem. Teplota tání odpovídá 196 až 199 °C.
Příklad 6
6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen
Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (2,49 g) v toluenu (108 ml) byl zahříván k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v přikladu 1 (9,00 g) v toluenu (32 ml) byl přidán k refluxovanému roztoku kyseliny během šesti hodin. Po dokončení přídavku byl přidán k reakční roztoku absolutní ethanol (35 ml) a výsledná směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti. Po asi 18 hodinách byl izolován precipitát pomocí filtrace. Tento precipitát byl promyt toluenem s absolutním ethanolem (poměr 4:1, 29 ml) a vakuově sušen při 40 °C po dobu asi 18 hodin, čímž bylo získáno 4,86 g pevné látky. Tato sloučenina je stejná, jako sloučenina připravená zveřejněným způsobem. Teplota tání odpovídá 199 až 200 °C.
Příklad 7
1,2-Dichlorethanový solvát hydrochloridu 6-hydroxy-2- (4hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenů
A. Příprava ethyl-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoátu]
Směs ethyl-4-hydroxybenzoátu (8,31 g) , monohydrochloridu 1(2-chlorethyl)piperidinu (10,13 g), uhličitanu draselného (16,59 g) a methylethylketonu (60 ml) byla zahřáta na 80 °C. Po jedné hodině byla směs ochlazena na teplotu asi 55 °C a byl přidán další monohydrochlorid 1-(2-chlorethyl)piperidinu (0,92 g). Výsledná směs byla zahřáta na 80 °C. Reakce byla monitorována pomoci tenkovrstevné chromatografie (TLC), za použití silikagelových desek a systému ethylacetát/acetonitril/ triethylamin (v poměru 10:6:1, objemové díly). Další dávky monohydrochloridu 1-(2-chlorethyl)piperidinu byly přidávány tak dlouho, dokud nebyl spotřebován výchozí ester 4-hydroxybenzoátu.
·· ·· • · • ··» · · · · Λ • · ··· · v · ·· ··· »·· ··· ·· ·· ···· ··
Po dokončeni reakce byla k reakční směsi přidána voda (60 ml) a směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti. Vodná vrstva byla odstraněna a organická vrstva byla odpařena za sníženého tlaku při 40 °C a 40 mm Hg (5,33 kPa). Výsledný olej byl použit v dalším kroku bez dalšího přečištění.
B. Příprava hydrochloridu 4-(2-piperidinoethoxy)benzoové kyseliny
K roztoku sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 7A (asi 13,87 g) v methanolu (30 ml) byl přidán 5N roztok hydroxidu sodného (15 ml) a vše bylo zahřáto na 40 °C. Po 4,5 hodinách byla přidána voda (40 ml). Výsledná směs byla ochlazena na teplotu 5 až 10 °C a pomalu byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (18 ml). Během okyselování krystalizovala titulní sloučenina. Získaný krystalický produkt byl oddělen filtrací a vakuově vysušen při 40 až 50 °C, čímž bylo dosaženo 83% výtěžnosti titulní sloučeniny. Teplota tání činí 270 až 271 °C.
C. Příprava hydrochloridu 4-(2- piperidinoethoxy)benzoylchloridu
Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 7B (30,01 g) a dimethylformamidu (2 ml) v methylenchloridu (500 ml) byl zpracován oxalylchloridem (10,5 ml) během doby 30 až 35 minut. Po míchání po dobu 18 hodin byla reakční směs analyzována pomoci HPLC za účelem zjištění, zda je reakce završena. Je-li přítomna výchozí karboxylová kyselina, může být do reakční směsi přidán další oxalylchlorid. Po dokončení byl reakční roztok vakuově odpařen dosucha. Odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu (200 ml) a výsledný roztok byl odpařen do sucha. Tato procedura rozpuštění/odpaření byla opakována za vzniku titulní sloučeniny jako pevné látky. Titulní sloučenina byla skladována jako pevná látka nebo jako 0,2 M roztok v methylenchloridu (500 ml).
D. Příprava 1,2-dichlorethanového solvátu hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenu
Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 5 nebo 6 (2,92 g), sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 7C (3,45 g), a 1,2-dichlorethanu (52 ml) byla ochlazena na teplotu asi 0 °C. Plynný chlorid boritý byl zkondenzován v chladném odměrném válci (2,8 ml) a přidán do výše popsané studené směsi. Po osmi hodinách při 0 °C byl do reakční směsi přidán další chlorid boritý (2,8 ml). Výsledný roztok byl zahřát na 35 °C. Po 16 hodinách byla reakce dokončena.
Methanol (30 ml) byl smíchán s výše uvedenou reakční směsí během 20 minut, což způsobilo reflux methanolu. Výsledná kašovitá směs byla míchána při 25 °C. Po jedné hodině byl krystalický produkt odfiltrován, promyt studeným methanolem (8 ml) a vysušen za vakua při 40 °C, čímž bylo získáno 5,14 g titulní sloučeniny. Teplota tání odpovídá 225 °C.
Síla (HPLC): 86,8 1.
1,2-Dichlorethan (plynová chromatografie): 6,5 %.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I ve kterémRi je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina aR2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, vyznačuj ící se t í m , že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IIO ive kterémR] a Rj máji stejný význam, jak je uveden výše aRj je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující
- 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, v přítomnosti kyselého katalyzátoru.
2. Způsob podle nároku 1, , v y z n a č u j i c i s e tím, že Ri je atom vodíku, alkoxyskupina uhlíku nebo arylalkoxyskupina a obsahuj ící 1 až 4 atomy R2 je atom vodíku, alkoxyskupina uhlíku nebo arylalkoxyskupina. obsahuj ící 1 až 4 atomy - 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselý katalyzátor je zvolen ze souboru, který tvoří kyselina methansulfonová, benzensulfonová, 1-naftalensulfonová, 1-butansulfonová, ethansulfonová, 4-ethylbenzensulfonová, 1hexansulfonová, 1,5-naftalendisulfonová, 1-oktansulfonová, kafrsulfonová, trifluormethansulfonová, p-toluensulfonová a Nafion®, Amberlyst® a Amberlite®.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že kyselý katalyzátor je zvolen ze souboru, který tvoří kyselina methansulfonová, benzensulfonová, kafrsulfonová, trifluormethansulfonová, p-toluensulfonová a Nafion®, Amberlysťw a Amberlite'J.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící s e • · • · tím, že kyselý katalyzátor je zvolen ze souboru, který tvoří kyselina methansulfonová, p-toluensulfonová a Nafion®, Amberlyst® a Amberlite®.
- 6. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.
- 8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, žeRi je atom vodíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku aR: je atom vodíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že Ri a R jsou alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že R3 je terč.-butyl.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že katalyzátorem je kyselina p-toluensulfonová.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící s e • · • · tím, že Ri a R2 jsou methoxyskupiny.
- 13. Způsob syntéze sloučeniny obecného vzorce XII ve kterémR8 je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupina,R, je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupina,R5 a R6 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo RB a R6 dohromady se sousedním atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový a morfolinový kruh aHX je HC1 nebo HBr, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje krokya) cyklizace sloučeniny obecného vzorce II • · · ve kterém . >Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina,R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina aR.s je termolabilni nebo acidolabilni alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylové skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku benzothiofenové sloučeniny obecného vzorce I ve kterémR; a R mají význam jako je definován výše, • ·b) acylace benzothiofenové sloučeniny acylačním činidlem obecného vzorce ve kterémR5, R6 a HX mají význam jako je definován výše aR7 je atom chloru, atom bromu nebo hydroxyskupina, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce BX'3, ve kterémX' je atom chloru nebo bromu,c) když Ri a/nebo R2 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, dealkylace jedné nebo většího * počtu fenolových skupin acylačního produktu z kroku b) reakcí s * další sloučeninou obecného vzorce ΒΧ'«,I zve kterém tX' má význam jako je definován výše.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/484,536 US5606076A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ382797A3 true CZ382797A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=23924560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973827A CZ382797A3 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Způsob syntézy benzo[b]thiofenů |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5606076A (cs) |
| EP (1) | EP0859770B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11506789A (cs) |
| KR (1) | KR19990022502A (cs) |
| CN (1) | CN1086699C (cs) |
| AT (1) | ATE187450T1 (cs) |
| AU (1) | AU702928B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609062A (cs) |
| CA (1) | CA2223096A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ382797A3 (cs) |
| DE (1) | DE69605573T2 (cs) |
| EA (1) | EA000466B1 (cs) |
| ES (1) | ES2140859T3 (cs) |
| GR (1) | GR3032666T3 (cs) |
| HU (1) | HU219735B (cs) |
| IL (1) | IL122378A (cs) |
| NO (1) | NO975582D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ310180A (cs) |
| PL (1) | PL323909A1 (cs) |
| PT (1) | PT859770E (cs) |
| TR (1) | TR199701527T1 (cs) |
| UA (1) | UA46027C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996040676A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA978372B (en) * | 1996-09-25 | 1999-03-17 | Lilly Co Eli | Process for the synthesis of benzothiophenes |
| ZA9710262B (en) * | 1996-11-19 | 1999-05-13 | Lilly Co Eli | Process for the synthesis of benzothiophenes |
| EP1826205A1 (en) | 2002-09-30 | 2007-08-29 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene succinic acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these |
| US8344149B2 (en) * | 2006-10-17 | 2013-01-01 | Cipla Limited | Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| IL65379A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
| JP2873898B2 (ja) * | 1992-04-13 | 1999-03-24 | 富山化学工業株式会社 | ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/484,536 patent/US5606076A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-04 EP EP96918212A patent/EP0859770B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 HU HU9900912A patent/HU219735B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 ES ES96918212T patent/ES2140859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 TR TR97/01527T patent/TR199701527T1/xx unknown
- 1996-06-04 WO PCT/US1996/009167 patent/WO1996040676A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-04 CZ CZ973827A patent/CZ382797A3/cs unknown
- 1996-06-04 AU AU60921/96A patent/AU702928B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 AT AT96918212T patent/ATE187450T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 EA EA199800040A patent/EA000466B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 PT PT96918212T patent/PT859770E/pt unknown
- 1996-06-04 CA CA002223096A patent/CA2223096A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-04 BR BR9609062A patent/BR9609062A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 KR KR1019970708983A patent/KR19990022502A/ko active IP Right Grant
- 1996-06-04 IL IL12237896A patent/IL122378A/xx active IP Right Grant
- 1996-06-04 NZ NZ310180A patent/NZ310180A/xx unknown
- 1996-06-04 CN CN96195943A patent/CN1086699C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 JP JP9501555A patent/JPH11506789A/ja not_active Ceased
- 1996-06-04 DE DE69605573T patent/DE69605573T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 PL PL96323909A patent/PL323909A1/xx unknown
- 1996-06-04 UA UA97125863A patent/UA46027C2/uk unknown
-
1997
- 1997-12-03 NO NO975582A patent/NO975582D0/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-14 GR GR20000400364T patent/GR3032666T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE187450T1 (de) | 1999-12-15 |
| PT859770E (pt) | 2000-05-31 |
| EP0859770A4 (cs) | 1998-10-07 |
| US5606076A (en) | 1997-02-25 |
| CN1086699C (zh) | 2002-06-26 |
| EP0859770A1 (en) | 1998-08-26 |
| NO975582L (no) | 1997-12-03 |
| BR9609062A (pt) | 1999-01-26 |
| CN1192211A (zh) | 1998-09-02 |
| EA000466B1 (ru) | 1999-08-26 |
| DE69605573D1 (de) | 2000-01-13 |
| HUP9900912A3 (en) | 2000-03-28 |
| CA2223096A1 (en) | 1996-12-19 |
| EA199800040A1 (ru) | 1998-08-27 |
| UA46027C2 (uk) | 2002-05-15 |
| AU6092196A (en) | 1996-12-30 |
| PL323909A1 (en) | 1998-04-27 |
| AU702928B2 (en) | 1999-03-11 |
| HU219735B (hu) | 2001-07-30 |
| EP0859770B1 (en) | 1999-12-08 |
| JPH11506789A (ja) | 1999-06-15 |
| KR19990022502A (ko) | 1999-03-25 |
| TR199701527T1 (xx) | 1998-02-21 |
| ES2140859T3 (es) | 2000-03-01 |
| NO975582D0 (no) | 1997-12-03 |
| IL122378A0 (en) | 1998-06-15 |
| HUP9900912A2 (hu) | 1999-07-28 |
| NZ310180A (en) | 1999-07-29 |
| IL122378A (en) | 2001-03-19 |
| WO1996040676A1 (en) | 1996-12-19 |
| DE69605573T2 (de) | 2000-05-25 |
| GR3032666T3 (en) | 2000-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5659087A (en) | Diarylvinyl sulfoxides | |
| US5606075A (en) | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes | |
| CZ382797A3 (cs) | Způsob syntézy benzo[b]thiofenů | |
| EP0830356B1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO(b)THIOPHENES | |
| US5514826A (en) | Vinyl sulfenic acid derivatives | |
| US5512701A (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives | |
| AU697352B2 (en) | Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis | |
| US6372945B1 (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfoxides | |
| KR19990022503A (ko) | 비닐 술펜산 유도체의 제조 방법 | |
| MXPA97009239A (en) | Process for the synthesis of benzo [b] tiofe | |
| MXPA97009129A (es) | Proceso para la sintesis de benzo[b]tiofenos | |
| MXPA97009548A (es) | Sulfoxidos de vinilo y un proceso para su sintesis | |
| MXPA97009672A (en) | Process for the synthesis of benzo [b] tiofe | |
| MXPA97009130A (en) | Process for the synthesis of acid derivatives vinilsulfen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |