EA000466B1

EA000466B1 - СПОСОБ СИНТЕЗА БЕНЗО/b/ТИОФЕНОВ

Info

Publication number: EA000466B1
Application number: EA199800040A
Authority: EA
Inventors: Джеймс А. Айкинс; Тони Й. Занг
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 1999-08-26
Also published as: ATE187450T1; PT859770E; EP0859770A4; US5606076A; CN1086699C; EP0859770A1; CZ382797A3; NO975582L; BR9609062A; CN1192211A; DE69605573D1; HUP9900912A3; CA2223096A1; EA199800040A1; UA46027C2; AU6092196A; PL323909A1; AU702928B2; HU219735B; EP0859770B1

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза бензо/Ь/тиофенов, в частности, 2-арилбензо/ /Ь/тиофенов.

Бензо/Ь/тиофены получают с помощью ряда различных синтетических способов. Один из наиболее широко применяемых способов представляет собой окислительную циклизацию омеркаптоциннамовых кислот. Данный путь лимитирован получением бензо/Ь/тиофен-2карбоксилатов. 2-Фенилбензо/Ь/тиофены получают катилизируемой кислотой циклизацией диалкилацеталей 2-фенилтиоацетальдегида. Незамещенные бензо/Ь/тиофены получают каталитической конденсацией стирола и серы. 3Замещеныне бензо/Ь/тиофены получают катализируемой кислотой циклизацией арилтиометилкетонов, однако, данный способ лимитирован получением 3-алкилбензо/Ь/тиофенов. Смотри Campaigne,Thiophenes and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications, B Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Katritzky and Rees, eds.), том IV, часть III, 863-934 (1984). 3Хлор-2-фенилбензо/Ь/тиофен получают взаимодействием дифенилацетилена с дихлоридом серы. Barton and Zika, J. Org. Chem., 35, 17291733 (1970). Бензо/Ь/тиофены также получали пиролизом стирилсульфоксидов. Однако низкий выход и чрезвычайно высокие температуры делают данный способ неприменимым для синтеза в промышленных масштабах. См. Ando, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 704-705 (1975).

Получение 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо/Ь/тиофенов описано в патентах США № 4133814 и 4380635. Один способ, описанный в данных патентах, представляет собой катализируемую кислотой внутримолекулярную циклизацию/перегруппировку а-(3-метоксифенилтио)-4-метоксиацетофенона. Реакция данного исходного соединения в чистой полифосфорной кислоте при температуре в интервале от приблизительно 85 до приблизительно 90°С дает приблизительно 3: 1 смесь двух региоизомерных продуктов: 6-метокси-2-(4-метоксифенил) бензо/Ь/тиофена и 4-метокси-2-(4-метоксифенил) бензо/Ь/тиофена. Данные изомерные бензо/Ь/тиофены соосаждают из реакционной смеси, получая смесь, содержащую оба соединения. Для получения одного региоизомера региоизомеры должны быть разделены, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией. Таким образом, в настоящее время существует потребность в эффективном и региоспецифичном синтезе 2-арилбензо/Ь/тиофенов из легкодоступных исходных продуктов. Настоящее изобретение описывает эффективный и региоспецифичный синтез 2-арилбензо/Ь/ тиофенов из диарилвинилсульфоксидов.

Настоящее изобретение относится к способу синтеза бензо/Ь/тиофенов. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы

где R₁ представляет собой водород, С₁-С₄ алкокси, арилалкокси, галоген или амино; и

R₂ представляет собой водород, С₁-С₄ алкокси, арилалкокси, галоген или амино; который включает циклизацию в присутствии кислотного катализатора соединения формулы

где R1 и R2 определены выше, и

R3 представляет собой термо-кислотонеустойчивую С₂-^₀ алкильную, C₄-C₁₀ алкенильную или арилЩгЦо алкильную) группу.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ синтеза соединения формулы

где R₈ представляет собой водород, галоген, амино или гидроксил;

R9 представляет собой водород, галоген, амино или гидроксил;

R₅ и R₆ независимо представляют собой С₁-С₄ алкил или R₅ и R5 вместе с соседним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидино, пиперидино, гексаметиленимино и морфолино; и

НХ представляет собой НО или НВг; включающий стадии:

(а) циклизации в присутствии кислотного катализатора соединения формулы

где R₁ представляет собой водород, С₁-С₄ алкокси, арилалкокси, галоген или амино;

R₂ представляет собой водород, C₁-C₄ алкокси, арилалкокси, галоген или амино; и

R₃ представляет собой термо- или кислотонеустойчивую C₂-Cio алкильную, C₄-Ci₀ алкенильную или арил (С₁-С₁₀ алкильную) группу; с получением бензотиофенового соединения формулы

где R₁ и R₂ определены выше;

(б) ацилирования указанного бензотиофенового соединения ацилирующим агентом формулы

где R₅, R₆ и НХ определены выше; и

R₇ представляет собой хлор, бром или гидроксил; в присутствии ВХ'₃, где Х' представляет собой хлор или бром;

(в) если R₁ и/или R₂ представляют собой С₁-С₄ алкокси или арилалкокси, деалкилирование одной или более фенольных групп продукта ацилирования со стадии (б) взаимодействием с дополнительным количеством ВХ'3, где Х' определен выше; и (г) выделение соединения формулы ХП.

Термин кислотный катализатор обозначает кислоту Льюиса или кислоту Бренстеда. Примерами кислот Льюиса являются хлорид цинка, иодид цинка, хлорид алюминия и бромид алюминия. Примеры кислот Бренстеда включают: неорганические кислоты, такие как серная и фосфорная кислоты; карбоновые кислоты, такие как уксусная и трифторуксусная кислоты; сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, 1-нафталинсульфоновая, 1бутансульфоновая, этансульфоновая, 4этилбензолсульфоновая, 1 -гексансульфоновая, 1,5-нафталиндисульфоновая, 1 -октансульфоновая, камфорсульфоновая, трифторметансульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты; и полимерные арилсульфоновые кислоты, такие как Nafion®, Amberlyst® или Amberlite®. Предпочтительными кислотами для применения для катализа в способах по настоящему изобретению являются сульфоновые или полимерные арилсульфоновые кислоты. Более предпочтительно, кислотными катализаторами являются сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, камфорсульфоновая и птолуолсульфоновая кислоты. Наиболее предпочтительным кислотным катализатором является п-толуолсульфоновая кислота.

Термин С₁-С₄ алкокси обозначает группы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси и подобные группы. Термин галоген относится к группам фтор, хлор, бром или иод.

Термин C₁-C₆ алкил обозначает прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода. Типичные C₁-C₆ алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, 2-метилпентил и тому подобное.

Термин С₁-С₄ алкил обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, и включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил и третбутил.

Термин арил обозначает группы, такие как фенил и замещенный фенил. Термин замещенный фенил обозначает фенильную группу, замещенную одним или более радикалами, выбранными из группы, содержащей галоген, гидрокси, нитро, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, трихлорметил и трифторметил. Примеры замещенной фенильной группы включают 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4фторфенил, 2-фторфенил, 4-гидроксифенил, 3гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, 3нитрофенил, 4-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4пропилфенил, 4-н-бутилфенил, 4-третбутилфенил, 3-фтор-2-метилфенил, 2,3-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилфенил, 2фтор-5-метилфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-трифторметилфенил, 2-хлор-5-трифторметилфенил, 3,5-бис(трифторметил) фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 4гидрокси-3-метилфенил, 3,5-диметилфенил, 4гидроксифенил, 2-метил-4-нитрофенил, 4метокси-2-нитрофенил и подобные.

Термин арилалкил обозначает С₁-С₄ алкильную группу, замещенную одной или более арильными группами. Примеры соединений данной группы включают бензил, онитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил (такой как п-хлорбензил, п-бромбензил, пиодбензил), 1 -фенилэтил, 2-фенилэтил, 3фенилпропил, 4-фенилбутил, 2-метил-2фенилпропил, (2,6-дихлорфенил)метил, бис(2,6дихлорфенил) метил, (4-гидроксифенил) метил, (2,4-динитрофенил) метил, дифенилметил, трифенилметил, (п-метоксифенил) дифенилметил, бис(п-метоксифенил)метил, бис(2-нитрофенил) метил и подобные.

Термин арилалкокси обозначает С₁-С₄алкоксигруппу, замещенную одной или более арильными группами. Примеры соединений данной группы включают бензилокси, онитробензилокси, п-нитробензилокси, пгалогенбензилокси (такой как п-хлорбензилокси, п-бромбензилокси, п-иодбензилокси), 1 фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 3-фенилпропокси,

4-фенилбутокси, 2-метил-2-фенилпропокси, (2,6-дихлорфенил) метокси, бис(2,6-дихлорфенил) метокси, (4-гидроксифенил) метокси, (2,4-динитрофенил) метокси, дифенилметокси, трифенилметокси, (п-метоксифенил) дифенилметокси, бис(п-метоксифенил) метокси, бис(2нитрофенил) метокси и подобные.

Термин термо- или кислотонеустойчивая С₂-Сю алкильная, С₄-С₁₀ алкенильная или арил(С1-Сю алкильная) группа обозначает группу, которая легко удаляется из сульфоксидной (SO) группы при нагревании или при обработке кислотным катализатором. Термо- или кислотонеустойчивые С₂-С₁₀ алкильные группы представляют собой прямые или разветвленные алкильные цепи, содержащие от двух до десяти атомов углерода и имеющие, по крайней мере, один бета-водородный атом. Типичные термоили кислотонеустойчивые С₂-С₁₀ алкильные группы включают этил, н-пропил, изопропил,

1,1-диметилпропил, н-бутил, втор-бутил, третбутил, 1,1-диметилбутил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 1 -метилбутил, 1 ,2-диметилбутил, ,3-диметилбутил, 2,4-диметилбутил, 3,3диметилбутил, н-пентил, 1 -метилпентил, 2метилпентил, 3 -метилпентил, 4-метилпентил, нгексил и подобные. Термо- или кислотонеустойчивые С₄-С1₀ алкенильные группы представляют собой прямые или разветвленные алкильные цепи, содержащие от двух до десяти атомов углерода и имеющие, по крайней мере, один бета-водородный атом. Типичные термоили кислотонеустойчивые С₄-С₁₀ алкенильные группы включают 2-бутенил, 3-бутенил, 2метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-метил-3бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил2-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3пентенил, 4-метил-3-пентенил, 2-метил-4пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5гексенил и подобные. Термин термо- или кислотонеустойчивые арил(С₁-С₁₀ алкильные) группы обозначает термо- или кислотонеустойчивые С2-С10 алкильные группы, дополнительно содержащие одну или более арильных групп или арилзамещенные метильные группы. Типичные термо- или кислотонеустойчивые арил(С₁-С₁₀ алкильные) группы включают бензил, дифенилметил, трифенилметил, пметоксибензил, 2-фенилэтил, 2-фенилпропил, 3фенилпропил и тому подобное. Термин термоили кислотонеустойчивая С₂-С₁₀ алкильная, С₄С₁₀ алкенильная или арил (С₁-С₁₀ алкильная) группа, имеющая третичный атом углерода, соседний с атомом серы включает, но не ограничивается ими, такие группы как трет-бутил, 1 ,1 -диметилпропил, 1 ,1 -диметилбутил, 1 -этил-1 метилпропил, 1 ,1 -диметилпентил, 1 -этил-1 метилбутил, 1 ,1 -диэтилпропил, 1 ,1 диметилгексил, трифенилметил и подобные.

Термин хлорангидрид кислоты включает ацилхлориды, такие как ацетилхлорид и бензоилхлорид; сульфонилхлориды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1 бутансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, изопропилсульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид; алкоксикарбонилхлориды, такие как метоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонилхлорид; и диалкиламинокарбонилхлориды, такие как Ν,Ν-диметиламинокарбонилхлорид. Предпочтительно, хлорангидрид кислоты представляет собой сульфонилхлорид. Более предпочтительно, хлорангидрид кислоты представляет собой метансульфонилхлорид.

Исходные соединения для способов по настоящему изобретению могут быть получены рядом методов. Один способ получения соединений формулы II показан на схеме 1.

В общем, соединение формулы IX превращают в стирилсульфид взаимодействием с меркаптаном формулы HSR₃ в присутствии кислоты Льюиса. Соединение формулы III затем окисляют до стирилсульфоксида формулы II.

Более конкретно, соединение формулы IX, где R₁ и R₂ определены выше, обрабатывают кислотой Льюиса, такой как хлорид титана (IV). Данную реакцию проводят в безводном органическом растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 35°С. Через приблизительно от 1 5 мин до 1 ч реакционную смесь обрабатывают аминным основанием и меркаптаном формулы 4SR₃, где R₃ определен выше. Предпочтительно, меркаптан и аминное основание добавляют в виде раствора в реакционном растворителе. Типичным аминным основанием является триэтиламин. После добавления меркаптана и аминного основания смесь обычно нагревают до температуры от приблизительно 35 до приблизительно 65°С, предпочтительно до приблизительно 50°С. Продукты данной реакции могут быть очищены с помощью методик, хорошо известных в области химии, как, например, кристаллизацией или хроматографией.

Соединение формулы III, где R₁, R₂ и R₃определены выше, затем окисляют с получением соединений формулы II. Подходящими окислителями для данной реакции являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и мхлорпероксибензойная кислота, и пероксид во000466 дорода. Данную реакцию окисления обычно проводят в органическом растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод. Когда в качестве окислителя применяют перкислоту, реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -30°С до приблизительно 15°С, предпочтительно при приблизительно -20°С. Продукты данной реакции легко очищают перекристаллизацией. Если R₃ представляет собой трет-бутил, кристаллический продукт данной реакционной последовательности представляет собой Ерегиоизомер формулы II.

Если R₃ представляет собой третичный атом углерода, соседний с атомом серы, Zрегиоизомер соединений формулы II может быть получен избирательно по второму пути, который показан на схеме 2.

Схема 2.

В общем бензиловый спирт формулы V взаимодействует с меркаптаном формулы R₃SH с получением бензилсульфида формулы VI. Данный бензилсульфид взаимодействует с сильным основанием, образуя бензильный анион, который конденсируют с бензальдегидом. Данный продукт конденсации взаимодействует с хлорангидридом кислоты и полученный промежуточный сложный эфир обрабатывают вторым сильным основанием с получением стирилсульфида формулы IIIZ. Затем данный стирилсульфид окисляют окислителем с получением соединения формулы IIZ.

Первая стадия синтеза Z-стирилсульфоксидных соединений представляет собой превращение бензилового спирта в бензилсульфид формулы VI. Реакция соединения формулы V, где R₂ определен выше, с меркаптаном формулы R₃S4, где R₃ представляет собой термоили кислотонеустойчивую С₂-С₁₀ алкильную, C4-C10 алкенильную или арил(С₁-С₁₀ алкильную) группу, имеющую третичный атом углерода, соседний с атомом серы, в присутствии кислоты Льюиса дает бензилсульфид формулы VI. Подходящие для данного превращения кислоты Льюиса представляют собой бромид цинка, хлорид цинка, иодид цинка, хлорид железа (II), хлорид титана (IV), трихлорид алюминия и трибромид алюминия, предпочтительно иодид цинка. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе, таком как 1 ,2-дихлорэтан или метиленхлорид. Если реакцию проводят при комнатной температуре, реакция завершается через приблизительно 18 ч.

Бензилсульфид взаимодействует с сильным основанием с образованием бензильного аниона. Подходящие для данной реакции сильные основания включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и третбутоксид калия; гидрид натрия; и алкиллития, такие как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, вторбутиллитий и метиллитий. Предпочтительным сильным основанием для данной реакции является н-бутиллитий. Предпочтительным растворителем для данной реакции является сухой тетрагидрофуран. Если в качестве сильного основания используют н-бутиллитий, реакцию проводят при температуре в интервале от приблизительно -35°С до приблизительно -15°С.

Бензильный анион конденсируют с бензальдегидом с получением промежуточного продукта конденсации. Бензальдегид имеет общую формулу R₁(C₆H₄)CHO, где R₁ представляет собой водород, С₁-С₄ алкокси, арилалкокси, галоген или амино. Предпочтительно получают бензильный анион и продукт конденсации образуется in situ при добавлении бензальдегида к холодному раствору бензильного аниона.

Продукт конденсации обрабатывают хлорангидридом кислоты с получением промежуточного сложного эфира. Типичные хлорангидриды кислоты включают ацилхлориды, такие как ацетилхлорид и бензоилхлорид; сульфонилхлориды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1 -бутансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, изопропилсульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид; алкоксикарбонилхлориды, такие как метоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонилхлорид; и диалкиламинокарбонилхлориды, такие как N,Nдиметиламинокарбонилхлорид, предпочтительно сульфонилхлорид, Предпочтительно метансульфонилхлорид добавляют к реакционной смеси вскоре после образования продукта конденсации.

Промежуточный сложный эфир взаимодействует со вторым сильным основанием с получением стирилсульфида формулы IIIZ, где R₁, R₂ и R₃ определены выше. Подходящие для данной реакции сильные основания включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, третбутоксид лития и трет-бутоксид калия; гидрид натрия; алкиллития, такие как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным сильным основанием для данной реакции является трет-бутокси калия. Обычно данную реакцию проводят при температуре в интервале от приблизительно

15°С до приблизительно комнатной температуры.

Стирилсульфид окисляют с получением соответствующего стирилсульфоксида. Подходящими окислителями для данной реакции являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и м-хлорпероксибензойная кислота; органические пероксиды, такие как третбутилпероксид; и пероксид водорода. Предпочтительным окислителем является перуксусная кислота. Окисление обычно проводят в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол, метанол, этанол, метилацетат, этилацетат, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан или хлороформ; предпочтительно в метиленхлориде. Окисление может быть проведено при температуре от приблизительно -40 до приблизительно 0°С.

Альтернативно, если R₃ представляет собой третичный атом углерода, соседний с атомом серы, бензилсульфидный промежуточный продукт (соединение формулы VI) может быть использован для получения смеси Е- и Zизомеров стирилсульфоксидов формулы II. Данный синтез показан на схеме 3.

Схема 3.

выше, окисляют с получением соответствующего бензилсульфоксида. Данный бензилсульфоксид взаимодействует с сильным основанием, и полученный анион конденсируют с бензальдегидом. Продукт конденсации взаимодействует с хлорангидридом кислоты и полученный промежуточный сложный эфир взаимодействует со вторым сильным основанием с получением стирилсульфоксида.

Бензилсульфид формулы VI, где R₂ определен выше и R3 представляет собой термо- или кислотонеустойчивую C₂-C₁₀ алкильную, С₄-С₁₀алкенильную или арил(С₁-С₁₀ алкильную) группу, имеющую третичный атом углерода, соседний с атомом серы, окисляют с получением соответствующего бензилсульфоксида формулы X. Подходящими окислителями для данной реакции являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и м-хлорпероксибензойная кислота; органические пероксиды, такие как третбутилпероксид; и пероксид водорода. Предпочтительно, окислителем является перуксусная кислота. Окисление обычно проводят в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол, метанол, этанол, метилацетат, этилацетат, метиленхлорид, 1 ,2-дихлорэтан или хлороформ; предпочтительно, при температуре от приблизительно -30 до приблизительно 5°С.

Бензилсульфоксид, соединение формулы X, где R₂ и R₃ определены выше, взаимодействует с сильным основанием с образованием бензильного аниона. Подходящие для данной реакции сильные основания включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и трет-бутоксид калия; гидрид натрия; алкиллития, такие как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным основанием для данной реакции является н-бутиллитий. Реакцию депротонирования проводят в сухом органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1 ,2димеоксиэтан, при температуре приблизительно -25°С.

Бензильный анион конденсируют без выделения с бензальдегидным соединением формулы n-R₁(C₆H₄)CHO, где R₁ определен выше. Предпочтительно, к холодному раствору, приготовленному как описано в предыдущем абзаце, добавляют приблизительно один эквивалент бензальдегида.

Полученная диастереомерная смесь продуктов конденсации может быть выделена или, предпочтительно, использована на следующей стадии без выделения.

Продукт конденсации необязательно обрабатывают основанием, таким как н-бутиллитий, и проводят реакцию с хлорангидридом кислоты. Типичные хлорангидриды кислоты включают ацилхлориды, такие как ацетилхлорид и бензоилхлорид; сульфонилхлориды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1 бутансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, изопропилсульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид; алкоксикарбонилхлориды, такие как метоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонилхлорид; и диалкиламинокарбонилхлориды, такие как Н^диметиламинокарбонилхлорид, предпочтительно сульфонилхлорид. Хлорангидрид кислоты добавляют к холодной реакционной смеси и полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Предпочтительно метансульфонилхлорид добавляют к реакционной смеси вскоре после образования продукта конденсации, что снимает необходимость в добавлении дополнительного основания.

Полученный промежуточный сложный эфир взаимодействует со вторым сильным основанием с получением Е- и Z-стирилсульфоксидов формулы II, где R₁, R₂ и R₃ определены выше. Типичные вторые сильные основания для данной реакции отщепления включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, третбутоксид лития и трет-бутоксид калия; гидрид натрия; алкиллитии, такие как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным сильным основанием для данной реакции является трет-бутоксид калия. Предпочтительно, добавляют 20% избыток, такой как 1,2 эквивалента. Обычно данную реакцию проводят при температуре от приблизительно 15°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.

Промежуточные стирилсульфоксиды используют в синтезе 2-арилбензо/Ь/тиофенов, как показано на схеме 4.

Схема 4.

В общем промежуточные стирилсульфоксидные соединения нагревают и обрабатывают кислотными катализаторами с получением соединений формулы I. Подходящие для данной реакции кислотные катализаторы включают кислоты Льюиса или кислоты Бренстеда. Типичными кислотами Льюиса являются хлорид цинка, иодид цинка, хлорид алюминия и бромид алюминия. Типичные кислоты Бренстеда включают: неорганические кислоты, такие как серная и фосфорная кислоты; карбоновые кислоты, такие как уксусная и трифторуксусная кислоты; сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, 1 -нафталинсульфоновая, 1 -бутансульфоновая, этансульфоновая, 4-этилбензолсульфоновая, 1 -гексансульфоновая, 1,5-нафталиндисульфоновая, 1октансульфоновая, камфорсульфоновая, трифторметансульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты; и полимерные арилсульфоновые кислоты, такие как Nafion®, Amberlyst® или Amberlite®. Более предпочтительными кислотными катализаторами являются сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, камфорсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты. Наиболее предпочтительным кислотным катализатором является птолуолсульфоновая кислота. Обычно раствор кислотного катализатора в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол, или в высококипящих галогенированных углеводородных растворителях, таких как 1 ,1 ,2трихлорэтан, нагревают до температуры от приблизительно 80 до приблизительно 140°С и обрабатывают раствором стирилсульфоксида в том же растворителе. Применяют избыточное количество кислотного катализатора, предпочтительно два эквивалента кислоты. Для получения наилучших результатов конечная концентрация исходного соединения составляет от приблизительно 0,01М до приблизительно 0,2 М, предпочтительно 0,05 М. Более того, наибольший выход получают, когда стирилсульфоксид медленно добавляют к нагретому раствору кислоты в течение от приблизительно 20 мин до приблизительно 3 ч. Для получения наилучших результатов оставшуюся воду удаляют из реакционного раствора, применяя ловушку Дина-Старка или экстрактор Soxhlet и реакционную смесь продувают очищенным азотом.

Соединения формулы I используют в качестве промежуточных продуктов для синтеза ряда 3-ароил-2-арил-бензо/b/тиофенов. В патентах США № 4133814 и 4418068, которые включены сюда в качестве ссылки, описаны данные 3-ароил-2-арилбензо/b/тиофены, а также способы их получения из соединений формулы I. На схеме 5 показан усовершенствованный способ синтеза группы 3-ароил-2-арилбензо/Ытиофенов из соединений формулы I, где Ri и R₂ представляет собой водород, С₁-С₄ алкокси или арилалкокси.

Бензотиофеновое соединение формулы I, где R₁ и R₂ представляют собой водород, С₁-С₄алкокси или арилалкокси, ацилируют соединением формулы XI, где R₇ представляет собой хлор или гидрокси, в присутствии трихлорида бора или трибромида бора; предпочтительным является трихлорид бора. Реакция может быть проведена в различных органических растворителях, таких как хлороформ, метиленхлорид,

1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан, 1,1,2,2тетрахлорэтан, 1 ,2-дихлорбензол, хлорбензол и фторбензол. Предпочтительным растворителем для данного синтеза является 1 ,2-дихлорэтан. Реакцию проводят при температуре от приблизительно -1 0 до приблизительно 25°С, предпочтительно при приблизительно 0°С. Реакция наилучшим образом протекает при концентрации бензотиофенового соединения формулы I от приблизительно 0,2 М до приблизительно 1 ,0 М. Реакция ацилирования обычно завершается за промежуток времени от приблизительно 2 до приблизительно 8 ч.

Если R₁ и/или R₂ представляют собой С₁С4 алкокси или арилалкоксигруппу, ацилированный бензотиофен превращают в соединение формулы XI, где R₈ и/или R₉ представляет собой гидрокси, без выделения продукта реакции ацилирования. Данное превращение проводят добавлением дополнительного количества трига13 логенида бора или трибромида бора и нагревания реакционной смеси. Предпочтительно, в реакционную смесь добавляют от двух до пяти эквивалентов тригалогенида бора, наиболее предпочтительно три молярных эквивалента. Данную реакцию проводят при температуре в интервале от приблизительно 25 до приблизительно 40°С, предпочтительно при приблизительно 35°С. Данная реакция обычно завершается за промежуток времени приблизительно от 4 до 48 ч.

Реакцию ацилирования или ацилирования/деалкилирования останавливают спиртом или смесью спиртов. Подходящими спиртами для остановки реакции являются метанол, этанол или изопропанол. Предпочтительно, реакционную смесь, в которой протекает реакция ацилирования/деалкилирования, добавляют к 95:5 смеси этанола и метанола (этанол 3А). Этанол ЗА может быть комнатной температуры или нагретым до температуры кипения, предпочтительно нагретым до температуры кипения. Если остановку проводят данным способом, соединение ХП, обычно, кристаллизуется из оставшейся спиртовой смеси. Обычно, применяют от 1,25 мл до 3,75 мл спирта на миллимоль бензотиофенового исходного материала.

Следующие далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Примеры не направлены на ограничение объема изобретения в какомлибо отношении и не должны быть истолкованы таким образом. Все эксперименты проводились при положительном давлении сухого азота. Все растворители и реагенты использовали в том виде, как они получены. Процентные отношения, главным образом, рассчитаны по массе (мас./мас.) за исключением растворителей для жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), в котором они рассчитаны по объему (об./об.). Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (¹Н ЯМР) и спектры ¹³С ядерного магнитного резонанса (¹³С ЯМР) получали на спектрометре Bruker AC-300 FTNMR при 300,135 МГц или на спектрометре GE QE300 при 300,15 МГц. Флэш-хроматографию на силикагеле проводили, как описано Still et al., применяя Silica Gel 60 (230-400 меш, E.Merck). Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Элементные анализы на содержание углерода, водорода и азота проводили на элементном анализаторе Control Equipment Corporation 440. Элементные анализы на содержание серы проводили на колориметрическом элементном анализаторе Brinkman. Температуры плавления определяли в открытых стеклянных капиллярах на приборе для определения температуры плавления Mel-Temp 11 или на автоматическом приборе Mettler FP62 и не корректировали. Массспектры полевой десорбции (FDMS, МСПД) получали с помощью масс-спектрометра Varian Instruments VG 70-SE или VG ZAB-3F. Массспектры с бомбардировкой свободными атомами высокого разрешения (FABMS, МСБСА) получали с помощью масс-спектрометра Varian Instruments VG ZAB-2SE.

Выходы 6-метокси-2-(4-метоксифенил) бензоФ/тиофена in situ определяли методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) в сравнении с аутентичным образцом данного соединения, полученным в соответствии с опубликованными синтетическими способами (см. патент США № 4133814). В общем, образцы реакционной смеси разводили ацетонитрилом и разведенный образец анализировали ЖХВР, применяя колонку Zorbax RX-C8 (4,6 мм х 25 см) с определением в ультрафиолетовой области (280 нм). Для данного анализа применяли следующую линейно-градиентную систему растворителей:

Градиентная система растворителей

Время, мин	А, %	Б, %
0	50	50
2	50	50
20	20	80
35	20	80
37	50	50
45	50	50

А: 0,01 М водный фосфат натрия (рН 2,0); Б: ацетонитрил.

Количество (процентное) 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил/бензоФ/тиофенгидрохлорида в кристаллическом продукте (содержание) определяли по следующей методике. Образец кристаллического твердого вещества (5 мг) взвешивали в мерной колбе емкостью 100 мл и растворяли в 70/30 (об./об.) смеси 75 мМ калийфосфатного буфера (рН 2,0) и ацетонитрила. Аликвоту данного раствора (10 мкл) анализировали методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, применяя колонку Zorbax Rx-C8 (25 см х 4,6 мм ВД, частицы 5 мкм) с определением в ультрафиолетовой области (280 нм).

Для данного анализа применяли следующую градиентную систему растворителей.

Градиентная система растворителей (степень разведения)

Время, мин	А, %	Б, %
0	70	30
12	70	30
14	25	75
16	70	30
25	70	30

А: 75 мМ КН₂РО₄ буфер (рН 2,0); Б: ацетонитрил

Процентное содержание 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил/бензоФ/тиофенгидрохлорида в образце рассчитывали по площади пика, наклону ( m ) и проекции ( b ) калибровочной кривой, применяя следующее уравнение:

площадь пика - b объем образца (мл) % содержание =----------------------х------------------------m масса образца (мл)

Количество (процентное) растворителя, такого как 1,2-дихлорэтан, присутствующего в кристаллическом твердом веществе, определяли методом газовой хроматографии, образец кристаллического твердого вещества (50 мг) взвешивали в мерной колбе емкостью 10 мл и растворяли в растворе 2-бутанола (0,025 мг/мл) в диметилсульфоксиде. Образец данного раствора анализировали на газовом хроматографе, применяя колонку DB Wax (30 мл х 0,53 мм ВД, частицы 1 мкм) со скоростью элюции 10 мл/мин и с пламенно-ионизационной детекцией. Температуру колонки повышали от 35 до 230°С в течение 12 мин. Количество растворителя определяли по сравнению с внутренним стандартом (2бутанолом).

Пример 1. Е-Трет-бутил-4,4’-диметоксистильбенилсульфоксид.

А. Получение Е-трет-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфида.

Раствор дезоксианизоина (12,82 г) в тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывали хлоридом титана (IV) (10,43 г). В течение добавления по каплям хлорида титана (IV) реакционную смесь охлаждали, поддерживая температуру ниже 35°С. По завершении добавления полученную смесь перемешивали при 30°С. Через 30 мин смесь обрабатывали раствором 2-метил-2пропантиола (6,76 мл) и триэтиламина (16,70 мл) в тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь перемешивали при 50°С. Через 2 ч смесь добавляли к 10% карбонату натрия (500 мл). Полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 17,2 г масла, которое кристаллизовалось при охлаждении до комнатной температуры. Кристаллический продукт перекристаллизовывали из горячего этанола с получением 12,3 г указанного в заголовке соединения. Температура плавления 71-73°С.

Элементный анализ.

Рассчитано для СгоЩЮгБ: С 73,13; Н 7,36; S 9,76.

Найдено: С 73,37; Н 7,51; S 9,87.

Б. Получение Е-трет-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксида.

Кристаллическое соединение, полученное по методике примера 1А, растворяли в толуоле (150 мл) и полученный раствор охлаждали приблизительно до -20°С. Холодный раствор обрабатывали перуксусной кислотой (32 мас.% в разбавленной уксусной кислоте, 1,24 г) в течение 1 0 мин. Полученную смесь экстрагировали насыщенным сульфитом натрия и солевым раствором. Органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гептан с получением 14,11 г указанного в заголовке соединения. Температура плавления 104°С (разложение).

Элементный анализ.

Рассчитано для С₂₀Н₂₄ОзS: С 69,74; Н 7,02; S 9,31.

Найдено: С 69,47; Н 7,04; S 9,54.

Пример 2. Z-Трет-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксид.

A. Получение Е-трет-бутил-4-метоксибензилсульфида.

Смесь 4-метоксибензилового спирта (10,13 г) и иодида цинка (11,7 г) в 1,2-дихлорэтане (120 мл) обрабатывали одной порцией 2-метил-2пропантиола (9,92 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч реакцию разбавляли водой (100 мл) и метиленхлоридом (1 00 мл). Органическую фазу удаляли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 14,4 г масла.

Ή ЯМР (СВС1₃), δ 7,28 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 1,36 (с, 9 Н).

¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 130, 114, 56, 35, 32.

Элементный анализ.

Рассчитано для C₁₂H₁₈OS: С 68,52; Н 8,63.

Найдено: С 68,8; Н 8,67.

Б. Получение Z-трет-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфида.

Раствор соединения, полученного по методике примера 2А, (2,51 г), в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали приблизительно до -20°С. Холодный раствор обрабатывали раствором нбутиллития в гексане (1,6 М, 7,47 мл) в течение 1 0 мин. Полученному раствору давали нагреться до приблизительно 0°С в течение 35 мин. Холодный раствор обрабатывали панизальдегидом (1,46 мл). Еще через 15 мин реакционный раствор обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,95 мл). Полученной реакционной массе давали нагреться до комнатной температуры. Еще через 45 мин реакционную смесь обрабатывали раствором трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (1,0 М, 12,0 мл). Еще через 45 мин реакцию останавливали добавлением 1н соляной кислоты (12,0 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла (4,4 г).

¹H ЯМР (CDCl3): δ 7,95 (д, Н), 7,05 (с, Н), 6,9 (д, Н), 6,8 (дд, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 0,95 (с, 9 Н).

¹³C ЯМР (СВС1₃): δ 153, 139, 137, 114, 56, 32.

B. Получение Z-трет-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксида.

Соединение примера 2Б превращали в указанное в заголовке соединение, по существу, применяя методику, описанную в примере 1Б.

¹H ЯМР (CDCl3): δ 7,61 (д, Н), 7,56 (д, Н), 7,1 (с, Н), 6,9 (дд, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 1,05 (с, 9 Н).

¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 142, 132,5, 131, 118, 117, 56, 24.

Элементный анализ.

Рассчитано для C₂₀H₂₄O₃S: С 69,74; Н 7,02.

Найдено: С 69,98; Н 6,94.

Пример 3. Е- и Z-Трет-бутил-4,4-диметоксистильбенилсульфоксид.

Смесь 4-метоксибензилового спирта (10,13 г) и иодида цинка (11,7 г) в 1,2-дихлорэтане (120 мл) обрабатывали одной порцией 2-метил-2пропантиола (9,92 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и метиленхлоридом (100 мл). Органическую фазу удаляли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 14,4 г масла.

'll ЯМР (СВС1з): δ 7,28 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 1,36 (с, 9 Н).

¹³С ЯМР (СВСД): δ 130, 114, 56, 35, 32.

Элементный анализ.

Рассчитано для ^H^OS: С 68,52; Н 8,63.

Найдено: С 68,8; Н 8,67.

Б. Получение трет-бутил-4-метоксибензилсульфоксида.

Раствор соединения, полученного по методике примера 3А, (14,4 г) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) охлаждали приблизительно до 5°С и холодный раствор обрабатывали перуксусной кислотой (32 ма^% в разбавленной уксусной кислоте, 14,2 мл) в течение 30 мин. По завершении добавления перуксусной кислоты реакцию обрабатывали солевым раствором и бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого осадка. Остаток обрабатывали гексаном (1 00 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через приблизительно 1 8 ч смесь фильтровали и твердые вещества промывали гексаном (100 мл). Твердый продукт сушили в вакууме с получением 14,07 г указанного в заголовке соединения. Температура плавления 124-126°С.

'll ЯМР (СВС1з): δ 7,26 (д, 2Н), 6,89 (д, 2Н), 3,79 (д, Н), 3,78 (с, 3Н), 3,58 (д, Н), 1,3 (с, 9Н).

¹³С ЯМР (CDCl₃): δ 132, 114, 56, 53, 23.

Элементный анализ.

Рассчитано для C_!2H₁₈O₂S: С 63,68; Н 8,02.

Найдено: С 63,72; Н 7,93.

B. Получение Е- и Z-трет-бутил-4,4'диметоксистильбенилсульфоксида.

Раствор соединения, полученного как описано в примере 3Б, (10,0 г), в тетрагидро фуране (1 40 мл) охлаждали до температуры приблизительно от -30 до -25°С (баня сухой лед/ацетон). Данный холодный раствор обрабатывали нбутиллитием в циклогексане (1,6 М, 27,65 мл) в течение 25 мин. После перемешивания в течение 35 мин реакционную смесь обрабатывали панизальдегидом (5,4 мл). Баню сухой лед/ацетон удаляли и реакции давали нагреться приблизительно до 20°С. Смесь обрабатывали метансульфонилхлоридом (3,5 мл). После добавления метансульфонилхлорида температура реакции возрастала от приблизительно 20 до приблизительно 35°С. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С, затем обрабатывали третбутоксидом калия в тетрагидрофуране (1 М, 50,9 мл). После перемешивания в течение еще 35 мин реакцию обрабатывали 1н соляной кислотой (51,0 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением масла (16,67 г). Данный продукт применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки. Спектры углеродного и протонного ЯМР были схожи с таковыми, полученными для соединения, полученного, как описано в примерах 1 и 2.

Пример 4. Z-Трет-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксид.

Раствор соединения, полученного как описано в примере ЗБ, (3,0 г) в тетрагидро фуране (40 мл) охлаждали до приблизительно -15°С. Холодный раствор обрабатывали нбутиллитием в циклогексане (1,6 М, 8,3 мл) в течение 1 5 мин. После перемешивания в течение 1 0 мин реакционную смесь нагревали до 0°С и обрабатывали п-анизальдегидом (1,61 мл). Ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться приблизительно до комнатной температуры. Смесь обрабатывали ацетилхлоридом (0,95 мл). Через 1 ч смесь обрабатывали трет-бутоксидом калия в тетрагидрофуране (1 М, 16,0 мл). После перемешивания в течение еще 1,5 ч реакцию обрабатывали 1н соляной кислотой (17,0 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением масла (5,26 г). Данный продукт применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки. Спектры углеродного и протонного ЯМР были схожи с таковыми, полученными для соединения, полученного, как описано в примере 2.

Пример 5. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензоФ/тиофен.

Раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (2,25 г) в толуоле (60 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и воду удаляли, собирая ее в ловушке Дина-Старка. К кипящему с обратным холодильником раствору кислоты в течение 1,5 ч добавляли раствор соединения, полученного, как описано в примере 1, (2,04 г) в толуоле (33 мл), проводя продувку газообразным азотом через верхнюю часть холодильника. Полученную смесь охлаждали до приблизительно 5°С при пропускании азота, затем обрабатывали водой (8 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч. Суспензию фильтровали и кристаллический продукт промывали водой (8 мл) и ацетоном (8 мл). Кристаллический продукт сушили в вакууме при 40°С в течение приблизительно 18 ч с получением 1,30 г указанного в заголовке соединения в виде светлокоричневого твердого вещества. Данное соединение было идентично соединению, полученному в соответствии с опубликованным способом. Температура плавления 196-199°С.

Пример 6. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо/Ь/тиофен.

Раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (2,49 г) в толуоле (108 мл) нагревали до кипения обратным холодильником и воду удаляли, собирая ее в ловушку ДинаСтарка. К кипящему с обратным холодильником раствору кислоты в течение 6 ч добавляли раствор соединения, полученного как описано в примере 1 (9,00 г), в толуоле (32 мл). По завершении добавления в реакционный раствор добавляли абсолютный этанол (35 мл) и полученной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Приблизительно через 1 8 ч осадок выделяли фильтрованием. Осадок промывали толуолом/абсолютным этанолом (4:1, 29 мл) и сушили в вакууме при 40°С в течение приблизительно 18 ч с получением 4,86 г твердого вещества. Полученное соединение было идентично соединению, полученному в соответствии с опубликованным способом. Температура плавления 199-200°С.

Пример 7. 1,2-Дихлорэтановый сольват 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил/бензо/Ь/тиофенгидрохлорида.

А. Получение этил-4-(2-пиперидиноэтокси)бензоата.

Смесь этил-4-гидроксибензоата (8,31 г), 1(2-хлор-этил)пиперидинмоногидрохлорида (10,13 г), карбоната калия (16,59 г) и метилэтилкетона (60 мл) нагревали до 80°С. Через 1 ч смесь охлаждали приблизительно до 55°С и обрабатывали дополнительным количеством 1-(2хлорэтил)пиперидинмоногидрохлорида (0,92 г). Полученную смесь нагревали до 80°С. За ходом реакции следили с помощью метода тонкослойной хроматографии (ТСХ), применяя силикагелевые пластины и этилацетат/ацетонитрил/ триэтиламин (10:6:1, по объему). Дополнительные порции 1 -(2-хлорэтил) пиперидинмоногидрохлорида добавляли до тех пор, пока не был израсходован исходный сложный эфир 4гидроксибензоата. По завершении реакции реакционную смесь обрабатывали водой (60 мл) и давали охладиться до комнатной температуры. Водный слой сливали, а органический слой концентрировали в вакууме при 40°С и 40 мм рт.ст. Полученное масло использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Б. Получение гидрохлорида 4-(2пиперидиноэтокси)бензойной кислоты.

Раствор соединения, полученного как описано в примере 7 А, (приблизительно 13,87 г) в метаноле (30 мл) обрабатывали 5н гидроксидом натрия (15 мл) и нагревали до 40°С. Через 4,5 ч добавляли воду (40 мл) . Полученную смесь охлаждали до 5-10°С и медленно добавляли концентрированную соляную кислоту (18 мл). Указанное в заголовке соединение при подкислении кристаллизовалось. Данный кристаллический продукт собирали фильтрованием и сушили в вакууме при 40-50°С с получением указанного в заголовке соединения с выходом 83%. Температура плавления 270-271 °С.

В. Получение 4-(2-пиперидиноэтокси) бензоилхлоридгидрохлорида.

Раствор соединения, полученного по методу примера 7Б, (30,01 г) и диметилформамида (2 мл) в метиленхлориде (500 мл) в течение 30-35минутного промежутка времени обрабатывали оксалилхлоридом (10,5 мл). После перемешивания в течение приблизительно 1 8 ч реакцию анализировали на предмет завершения по методу ЖХВР. Если присутствует исходная карбоновая кислота, может быть добавлено дополнительное количество оксалилхлорида. По завершении реакции реакционный раствор выпаривали в вакууме досуха. Остаток растворяли в метиленхлориде (200 мл) и полученный раствор выпаривали досуха. Данную процедуру растворения/выпаривания повторяли с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Указанное в заголовке соединение может храниться в виде твердого вещества либо в виде 0,2 М раствора в метиленхлориде (500 мл).

Г. Получение 1,2-дихлорэтанового сольвата 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2пиперидиноэтокси)бензоил/бензо/Ь/тиофенгидрохлорида.

Смесь соединения, полученного по методике примера 5 или 6 (2,92 г), соединения, полученного по методике примера 7В (3,45 г), и

1,2-дихлорэтана (52 мл) охлаждали приблизительно до 0°С. Газообразный трихлорид бора конденсировали в холодном градуированном цилиндре (2,8 мл) и добавляли к описанной выше холодной смеси. Через 8 ч при 0°С реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством трихлорида бора (2,8 мл). Полученный раствор нагревали до 35°С. Реакция завершалась через 1 6 ч.

Метанол (30 мл) обрабатывали вышеуказанной реакционной смесью в течение 20 мин, что приводило к закипанию метанола. Полученную суспензию перемешивали при 25°С. Через 1 ч кристаллический продукт фильтровали, промывали холодным метанолом (8 мл) и сушили в вакууме при 40°С с получением 5,14 г указанного в заголовке соединения. Температура плавления 225°С. Чистота: 86,8%. 1,2Дихлорэтан: 6,5% (по данным газовой хроматографии).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы где Ri представляет собой водород, С_ГС₄ алкокси, арилалкокси, галоген или амино; и

R₂ представляет собой водород, Q-Q алкокси, арилалкокси, галоген или амино; который включает циклизацию в присутствии кислотного катализатора соединения формулы

II где R₁ и R₂ определены выше; и

R3 представляет собой термо- или кислотонеустойчивую C₂-C₁₀ алкильную, C₄-C₁₀ алкенильную или арил (C₁-C₁₀ алкильную) группу.
2. Способ по п.1 , в котором R1 представляет собой водород, С1-С4 алкокси или арилалкокси и R₂ представляет собой водород, С₁-С₄ алкокси или арилалкокси.
3. Способ по п.2, в котором кислотный катализатор выбирают из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, 1 -нафталинсульфоновой кислоты, 1 бутансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, 4-этилбензолсульфоновой кислоты, 1гексансульфоновой кислоты, 1 ,5-нафталиндисульфоновой кислоты, 1 -октансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, Nafion®, Amberlyst®, Amberlite®.
4. Способ по п.3, в котором кислотный катализатор выбирают из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, Nafion^®,

Amberlyst®, Amberlite®.
5. Способ по п.4, в котором кислотный катализатор выбирают из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, Nafion®, Amberlyst®, Amberlite®.
6. Способ по п.5, в котором R₃ представляет собой термо или кислотонеустойчивую С2-С10 алкильную или арил (С₁-С₁₀ алкильную) группу.
7. Способ по п.6, в котором R₃ представляет собой термо- или кислотонеустойчивую C₂C₁₀ алкильную группу.
8. Способ по п.7, в котором R₁ представляет собой водород или С₁-С₄ алкокси и R₂ представляет собой водород или С₁-С₄ алкокси.
9. Способ по п.8, в котором R₁ и R₂ представляют собой C₁-C₄ алкокси.
10. Способ по п.9, в котором R₃ представляет собой трет-бутил.
11. Способ по п.10, в котором кислотный катализатор представляет собой птолуолсульфоновую кислоту.
12. Способ по п.11, в котором R₁ и R₂представляет собой метокси.
1 3. Способ синтеза соединения формулы где R₈ представляет собой водород, галоген, амино или гидроксил;

R9 представляет собой водород, галоген, амино или гидроксил;

R5 и R6 независимо представляет собой C1C4 алкил или R5 и R6 вместе с соседним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидино, пиперидино, гексаметиленимино и морфолино; и

НХ представляет собой НЩ или НВг; включающий стадии:

(а) циклизации в присутствии кислотного катализатора соединения формулы о

II где R1 представляет собой водород, С1-С4 алкокси, арилалкокси, галоген или амино;

R2 представляет собой водород, C1-C4 алкокси, арилалкокси, галоген или амино; и

R3 представляет собой термо- или кислотонеустойчивую C₂-C₁₀ алкильную, С₄-С₁₀ алкенильную или арил^-^ алкильную) группу; с получением бензотиофенового соединения формулы где R₁ и R₂ определены выше;

(б) ацилирования указанного бензотиофенового соединения ацилирующим реагентом формулы где R₅, R₆ и HX определены выше; и

R₇ представляет собой хлор, бром или гидроксил;

в присутствии ВХ'₃, где X' представляет собой хлор или бром;

(в) если R и/или R₂ представляют собой Сх-С₄ алкокси или арилалкокси, деалкилирования одной или более фенольных групп продукта ацилирования со стадии (б) взаимодействием с дополнительным количеством ВХ'₃, где X' определен выше.